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技術 抗線維化材料のための修飾されたアルギネートおよび用途

出願人 マサチューセッツインスティテュートオブテクノロジーザチルドレンズメディカルセンターコーポレーション
発明者 アルトゥーロジェイ.ベガスジョシュアシー.ドロフオミドベイセフミンリンマロバートエス.ランガーダニエルジー.アンダーソン
出願日 2019年11月15日 (7ヶ月経過) 出願番号 2019-207245
公開日 2020年2月13日 (4ヶ月経過) 公開番号 2020-023582
状態 未査定
技術分野 動物,微生物物質含有医薬 多糖類及びその誘導体 医療用材料 化合物または医薬の治療活性 微生物、その培養処理 高分子組成物 ペプチド又は蛋白質 医薬品製剤
主要キーワード 幾可学的形状 外部モールド フィリグリー 構造的フィーチャ ささえる 見える線 材料カプセル 連結ピース
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (17)

課題

製品デバイス、および表面のコーティング細胞カプセル化および埋込みに適したポリマーを提供することであり、これらのポリマーは、埋込みに続いてより長期間の生体適合性、または、少ない異物応答、を有する。

解決手段

本発明は、カプセルを含む組成物であって、前記カプセルは、架橋したヒドロゲルを含み150μm〜5cmの平均直径を有し、かつ生体材料をカプセル化しており、前記架橋したヒドロゲルは、1種もしくは複数の式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーを含む修飾されたアルギネートポリマーを含む、組成物を提供する。

概要

背景

発明の背景
異物応答は、埋め込まれた生物医学的デバイスの正確さに影響を与える免疫介在性の反応である(Andersonら、Semin. Immunol.、20巻:86〜100頁(2008年);Langer、Adv. Mater.、21巻:3235〜3236頁(2009年);Ward,J.、Diabetes Sci. Technol. Online、2巻:768〜777頁(2008年);HardingおよびReynolds、TrendsBiotechnol.、32巻:140〜146頁(2014年))。これらのデバイスにおける生体材料表面のマクロファージ認識は、炎症性事象カスケードを開始させ、これによってこれらの外来性材料の線維性およびコラーゲン性カプセル化がもたらされる(Andersonら(2008年);Ward(2008年);HardingおよびReynolds(2014年);Grainger、Nat.Biotechnol.、31巻:507〜509頁(2013年);Williams、Biomaterials、29巻:2941〜2953頁(2008年))。このカプセル化は、経時的にデバイスの機能不全をもたらすことが多く、レシピエント不快感をもたらし得る(Andersonら(2008年);HardingおよびReynolds(2014年);Williams(2008年))。これらの有害な転帰によって、異物応答を引き出さず、長期間の生物医学的デバイスの機能に対するこの重大な挑戦を克服する、生体材料についての重大な必要性が強調される。

埋め込まれた生体材料に対する異物応答は、埋込体のカプセル化をもたらす炎症性事象および創傷治癒プロセス頂点である(Andersonら(2008年))。この応答の最終的な病的産物は線維症であり、線維症は、炎症の部位における過剰な細胞外マトリックス蓄積によって特性決定され、かつ細胞およびコラーゲン性の沈着物がデバイスを宿主から隔離するので、埋め込み可能な医療デバイスについての主要な障害である(Andersonら(2008年);Wickら、Annu.Rev. Immunol.、31巻:107〜135頁(2013年);WynnおよびRamalingam、Nat. Med.、18巻:1028〜1040頁(2012年))。このデバイスの隔離は宿主環境の感知を妨げ得、有痛性組織の変形、栄養分の分断(生きている細胞成分を含有する埋込体について)をもたらし得、最終的にデバイスの機能不全をもたらし得る。医療デバイス製造のために今日一般に使用される材料は異物応答を引き出し、それは埋め込まれた材料の線維性のカプセル化をもたらす(Langer(2009年);Ward(2008年);HardingおよびReynolds(2014年);Williams(2008年);Zhangら、Nat.Biotechnol.、31巻:553〜556頁(2013年))。埋め込まれたデバイスに対する異物応答を克服することによって、新たな医学的進歩を遂行するための道を開くことができ、抗炎症性および抗線維化特性の両方を有する材料の開発が決定的な医学上の必要性となっている(Andersonら(2008年);Langer(2009年);HardingおよびReynolds(2014年))。

マクロファージは材料認識の主要な成分であり、異物の表面に活発接着する(Andersonら(2008年);Ward(2008年);Grainger、Nat.Biotechnol.、31巻:507〜509頁(2013年);Sussmanら、Ann. Biomed. Eng.、1〜9頁(2013年)(doi:10.1007/s10439−013−0933−0))。マクロファージの食作用にとって大き過ぎる物体は、異物巨細胞中へのマクロファージの融合をもたらすプロセスを開始させる。これらの多核体は、サイトカインおよびケモカイン分泌することによって免疫応答増幅させ、これによって線維芽細胞動員がもたらされ、これはマトリックスを活発に堆積して、外来性材料を隔離する(Andersonら(2008年);Ward(2008年);Rodriguezら、J.Biomed. Mater. Res. A、89巻:152〜159頁(2009年);Hetrickら、Biomaterials、28巻:4571〜4580頁(2007年))。この応答は、アルギネートキトサンデキストランコラーゲンヒアルロナンポリエチレングリコール)(PEG)、ポリ(メタクリル酸メチル)(PMMA)、ポリ(メタクリル酸2−ヒドロキシエチル)(PHEMA)、ポリウレタンポリエチレンシリコーンゴム、Teflon(登録商標)、金、チタンシリカ、およびアルミナを含めた、広範囲物理化学的特性包含する天然および合成の両方の起源の材料について記載されてきた(Ward(2008年);Ratner,J.、Controlled Release、78巻:211〜218頁(2002年))。

同じ種の遺伝的に同一でないメンバーから(すなわち、同種移植)または他の種から(すなわち、異種移植)のホルモン分泌細胞またはタンパク質分泌細胞の移植は、多くの疾患および障害の処置のための有望な戦略である。免疫隔離を実現するアルギネートマイクロカプセルを使用して、ホルモン分泌細胞またはタンパク質分泌細胞を、免疫抑制剤による広範囲の処置の必要性を伴わずに患者に移植することができる。この原理は、糖尿病ラットモデルにおけるアルギネートでカプセル化した膵臓のβ−細胞の移植によって首尾よく示されてきた(Lim, F.およびSun, A. M.、Science.、210巻、908〜910頁(1980年))。アルギネートゲル中に生体材料をカプセル化する方法は、例えば、Limへの米国特許第4,352,883号に記載されている。Limのプロセスにおいて、カプセル化されるべき生体材料を含有する水溶液を、水溶性ポリマー溶液に懸濁させる。懸濁液を液滴に形成させるが、これは多価カチオン、例えば、Ca2+との接触によって個別のマイクロカプセルへと構成される。マイクロカプセルの表面をそれに続いてポリアミノ酸架橋させ、カプセル化された材料の周り半透膜を形成させる。

Limの方法は、細胞のその後の生存および機能に悪影響を与えることなく細胞をカプセル化するのに十分に穏やかな条件を用いる。このように得られたアルギマイクロカプセルは半透性であり、栄養素廃棄物、ならびにカプセル化された細胞から分泌されたホルモンおよび/またはタンパク質が、マイクロカプセル中におよびマイクロカプセルから自由に拡散することを可能とする十分な多孔性を有し、動物宿主中に埋め込まれたとき、アルギン酸マイクロカプセルは、宿主の免疫系から、カプセル化された細胞を効果的に隔離させる。Vacantiらへの米国特許第7,807,150号をまた参照されたい。

Hubbellへの米国特許第6,129,761号およびAebischerら、JBiomech Eng.、1991年5月、113巻(2号):178〜83頁によって報告されているように、ブロックコポリマー、例えば、ポリエチレングリコールジアクリレートポリマーポリアクリレート、および熱可塑性ポリマーを含めた多くの他の合成材料が試みられてきた。これらの材料の概説については、Lesney、ModernDrug Discovery、4巻(3号)、45〜46頁、49頁、50頁(2001年)を参照されたい。

Limがカプセル化された細胞の移植について最初に報告して以来、他の多くの者は、血管新生非存在下でカプセル化材料を通した栄養素、気体および廃棄物の拡散によって細胞の生存率を維持することができ、かつ依然として異質細胞および材料に対する体の免疫防御から細胞を保護する、細胞のための「バイオリアクター」を生じさせることを試みてきた。残念ながら、これらの治療ヒト対象に変換する努力は、困難であると証明されてきた。例えば、1型糖尿病を患っているヒト対象に移植したアルギン酸でカプセル化したブタ島細胞は、最初に有意な改善を示し、減少したインスリン投与を必要とした。しかし、第49週までに、患者のインスリン用量移植前のレベルに戻った(Elliot, R. B.ら、Xenotransplantation.、2007年;14巻(2号):157〜161頁)。

米国特許第6,060,053号に記載されているように、およびその後に膀胱尿管逆流の処置のために米国食品医薬品局によって承認されているように、場合によって、例えば、細胞がかさ増し材料として埋め込まれるとき、線維症を引き出すことが望ましい。

時間がたつにつれての埋め込まれた細胞の有効性の減少は、アルギネートカプセルの線維芽細胞の過成長の結果である。アルギネートゲルマトリックスは、埋込みによって炎症応答を引き起こし、線維性組織によるアルギネートマトリックスのカプセル化をもたらす。アルギネートカプセル表面上の線維性組織は、カプセル化された細胞への栄養素および酸素の拡散を低減させ、これらの死亡をもたらす。より良好な結果は他の材料で得られてこなかった。

したがって、本発明の目的は、製品、デバイス、および表面をコーティングするのに適したポリマーを提供することであり、これらのポリマーは、製品、デバイス、および表面の埋込みに続いてより長期間の生体適合性を有する。

本発明の目的はまた、製品、デバイス、および表面をコーティングするのに適したポリマーを提供することであり、これらのポリマーは、製品、デバイス、および表面の埋込みに続いてより少ない異物応答を有する。

本発明の目的はまた、細胞のカプセル化および埋込みに適したポリマーを提供することであり、これらのポリマーは、埋込みに続いてより長期間の生体適合性を有する。

本発明の目的はまた、細胞のカプセル化および埋込みに適したポリマーを提供することであり、これらのポリマーは、埋込みに続いてより少ない異物応答を有する。

本発明の目的はまた、ゲル定性孔径、および疎水性親水性を含めた、改善された生体適合性および目的に合わせた生理化学的特性を伴う、化学修飾されたイオン架橋可能なアルギネートを提供することである。

本発明の目的はまた、より少ない異物応答を伴う化学修飾されたイオン架橋可能なアルギネートを提供することである。

本発明の目的はまた、修飾されたアルギネートポリマーを使用した製品、デバイス、および表面のコーティングのための方法を提供することである。

本発明の目的はまた、修飾されたアルギネートポリマーを使用した細胞のカプセル化のための方法を提供することである。

本発明の目的はまた、修飾されたアルギネートポリマーでコーティングした製品、デバイス、および表面を移植または埋め込むことによって、ヒトまたは動物患者において障害または疾患を処置する方法を提供することである。

本発明の目的はまた、修飾されたアルギネートポリマー中にカプセル化された外来性の生体材料を移植することによって、ヒトまたは動物患者において障害または疾患を処置する方法を提供することである。

本発明の目的はまた、修飾されたアルギネートポリマーの特性決定のためのハイスループット方法を提供することである。

概要

製品、デバイス、および表面のコーティング、細胞のカプセル化および埋込みに適したポリマーを提供することであり、これらのポリマーは、埋込みに続いてより長期間の生体適合性、または、少ない異物応答、を有する。本発明は、カプセルを含む組成物であって、前記カプセルは、架橋したヒドロゲルを含み150μm〜5cmの平均直径を有し、かつ生体材料をカプセル化しており、前記架橋したヒドロゲルは、1種もしくは複数の式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーを含む修飾されたアルギネートポリマーを含む、組成物を提供する。なし

目的

本発明の目的は、製品、デバイス、および表面をコーティングするのに適したポリマーを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

カプセルを含む組成物であって、前記カプセルは、架橋したヒドロゲルを含み、150μm〜5cmの平均直径を有し、かつ生体材料カプセル化しており、前記架橋したヒドロゲルは、1種もしくは複数の式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーを含む修飾されたアルギネートポリマー[式中、Xは、酸素硫黄、またはNR4であり、R1は、独立に、水素アルキル置換アルキルアルケニル置換アルケニルアルキニル置換アルキニルアリール置換アリールヘテロアリール置換ヘテロアリールアルコキシ置換アルコキシアロキシ、置換アロキシアルキルチオ、置換アルキルチオアリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ置換アミノアミド置換アミドスルホン酸ホスホリル置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環アミノ酸ポリエチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、R1は、独立に、少なくとも1つの共有結合的に修飾されたモノマーにおいてであり、式XおよびXIIの化合物について、zは、0〜5の整数であり、kは、1〜10の整数であり、Xdは、非存在、OまたはSであり、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、RaおよびRcは、独立に、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノジアルキルアミノヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはそれらが付着している炭素原子一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環複素環式環またはを形成し、式中、R8、R9、または両方は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、、カルビノール、であり、式中、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、yは、0〜11の整数であり、Reは、独立に、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、およびポリペプチド基であるか、あるいはそれらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R18、R19、R20、R21、R22、およびR23は、独立に、C、O、N、またはSであり、隣接するR18〜R23の間の結合は、原子価によって二重または一重であり、R18〜R23は、原子価によって0個、1個、または2個の水素に結合し、R24は、独立に、−(CR25R25)p−または−(CR25R25)p−Xb−(CR25R25)q−であり、式中、pおよびqは、独立に、0〜5の整数であり、Xbは、非存在、−O−、−S−、−SO2−、またはNR4’であり、各R25は、独立に、非存在、水素、=O、=S、−OH、−SH、−NR4’であり、R4’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、または置換複素環であり、R1が式Xであるとき、少なくとも1個のRaが、式XIIIによって定義され、またはR1が式XIIであるとき、少なくとも1個のRcが、式XIIIによって定義され、Y1およびY2は、独立に、水素または−PO(OR5)2であるか、あるいはY2は、非存在であり、Y1は、Y1およびY2が付着している2個の酸素原子と一緒に、式IIにおいて示すような環状構造を形成し、式中、R2およびR3は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R4およびR5は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、X*は、酸素または硫黄であり、RおよびR*は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、または−(CH2)m’−R”であり;R”は、ヒドロキシ基、置換もしくは非置換カルボニル基、アリール、シクロアルキル環シクロアルケニル環、複素環、または多環を表し;m’は、0または1〜8の範囲の整数であり、−R6−Rbについて、R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル置換カルボニルカルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、Rbは、である]を含む、組成物。

請求項2

R8およびR9は、両方ともには水素ではない、請求項1に記載の組成物。

請求項3

前記カプセルが、1mm〜8mmの直径を有する、請求項1または2に記載の組成物。

請求項4

前記カプセルが、1mm〜4mmの直径を有する、請求項1または2に記載の組成物。

請求項5

前記生体材料が、細胞である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。

請求項6

前記細胞が、異種組織からの細胞、屍体からの細胞、幹細胞、幹細胞に由来する細胞、細胞系からの細胞、初代細胞初期化された細胞、初期化された幹細胞、初期化された幹細胞に由来する細胞、遺伝子操作された細胞、またはこれらの組合せを含む、請求項5に記載の組成物。

請求項7

前記細胞が、ヒト細胞である、請求項5または6に記載の組成物。

請求項8

前記細胞が、インスリン産生細胞である、請求項5から7のいずれか一項に記載の組成物。

請求項9

前記細胞が、膵島細胞である、請求項5から8のいずれか一項に記載の組成物。

請求項10

前記修飾されたアルギネートが、イオン架橋されているか、またはイオン架橋されておりかつ共有結合的に架橋されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。

請求項11

前記ヒドロゲルが、修飾されていないアルギネートをさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。

請求項12

前記ヒドロゲルが、アルギネートではない、修飾されていないヒドロゲル形成ポリマーをさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。

請求項13

前記カプセルが、1.0mm〜1.5mmの直径を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。

請求項14

前記カプセルが、1mm〜2mmの直径を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。

請求項15

前記カプセルが、1.5mm〜3mmの直径を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。

請求項16

前記ヒドロゲルが、イオン架橋されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。

請求項17

前記カプセルが、1mm〜3mmの直径を有し、かつ前記ヒドロゲルが、前記修飾されたアルギネートポリマーと未修飾のアルギネートとの混合物から調製される、請求項1から11または16のいずれか一項に記載の組成物。

請求項18

前記修飾されていないアルギネートが、約50,000Da〜約150,000Daの分子量を有する、請求項11または17に記載の組成物。

請求項19

前記1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーにおいて、R1が、独立に、または−R6−Rbである、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。

請求項20

R6が、−CH2−アリール−または−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)3−であり、R4が、水素であり、R8が、水素、メチル、または−CH2−OHであり、R9が、メチル、−COCH3、−CH2−N(CH2−CH3)2、である、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。

請求項21

R8が、水素であり、R9が、である、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。

請求項22

R8が、水素であり、R9が、、メチル、−COCH3、または−CH2−N(CH2−CH3)2である、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。

請求項23

Xが酸素またはNR4であり、R4が、水素、メチル、または−CH2−CH3である、請求項22に記載の組成物。

請求項24

前記1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーが、である、請求項21に記載の組成物。

請求項25

前記1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーが、である、請求項24に記載の組成物。

請求項26

前記カプセルが、哺乳動物への投与または埋込み後、2週間またはそれよりも長く、線維化効果が実質的にない、請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物。

請求項27

前記カプセルが、哺乳動物への投与または埋込み後、3カ月またはそれよりも長く、線維化効果が実質的にない、請求項26に記載の組成物。

請求項28

ヒトまたは動物患者における疾患または障害処置のための、請求項1から27のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物が、前記ヒトまたは動物患者に埋め込まれるか、または移植されることを特徴とする、組成物。

請求項29

1種もしくは複数の式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーを含む修飾されたアルギネートポリマー[式中、Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、R1は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、R1は、独立に、少なくとも1つの共有結合的に修飾されたモノマーにおいてであり、式XおよびXIIの化合物について、zは、0〜5の整数であり、kは、1〜10の整数であり、Xdは、非存在、OまたはSであり、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、RaおよびRcは、独立に、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはそれらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環、複素環式環またはを形成し、式中、R8、R9、または両方は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、、カルビノール、であり、式中、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、yは、0〜11の整数であり、Reは、独立に、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、およびポリペプチド基であるか、あるいはそれらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R18、R19、R20、R21、R22、およびR23は、独立に、C、O、N、またはSであり、隣接するR18〜R23の間の結合は、原子価によって二重または一重であり、R18〜R23は、原子価によって0個、1個、または2個の水素に結合し、R24は、独立に、−(CR25R25)p−または−(CR25R25)p−Xb−(CR25R25)q−であり、式中、pおよびqは、独立に、0〜5の整数であり、Xbは、非存在、−O−、−S−、−SO2−、またはNR4’であり、各R25は、独立に、非存在、水素、=O、=S、−OH、−SH、−NR4’であり、R4’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、または置換複素環であり、R1が式Xであるとき、少なくとも1個のRaが、式XIIIによって定義され、またはR1が式XIIであるとき、少なくとも1個のRcが、式XIIIによって定義され、Y1およびY2は、独立に、水素または−PO(OR5)2であるか、あるいはY2は、非存在であり、Y1は、Y1およびY2が付着している2個の酸素原子と一緒に、式IIにおいて示すような環状構造を形成し、式中、R2およびR3は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R4およびR5は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、X*は、酸素または硫黄であり、RおよびR*は独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、または−(CH2)m’−R”であり;R”は、ヒドロキシ基、置換もしくは非置換カルボニル基、アリール、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、または多環を表し;m’は、0または1〜8の範囲の整数であり、−R6−Rbについて、R6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、Rbは、である]を合成する方法であって、修飾されていないアルギネートポリマーと、アミンおよびアルコールからなる群から選択される官能基を含む化合物とを反応させて、修飾されたアルギネートポリマーを生成することを含む、方法。

請求項30

R8およびR9は、両方ともには水素ではない、請求項29に記載の方法。

請求項31

Xは、酸素、またはNR4であり、R6が、−CH2−アリール−または−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)3−であり、R7が、水素であり、R8が、水素、メチル、または−CH2−OHであり、R9が、メチル、−COCH3、−CH2−N(CH2−CH3)2、である、請求項29または30に記載の方法。

請求項32

R8が、水素であり、R9が、である、請求項29または30に記載の方法。

請求項33

前記修飾されたアルギネートポリマーが、からなる群より選択される1種もしくは複数の修飾されたモノマーを含む、請求項29または30に記載の方法。

技術分野

0001

連邦政府助成を受けた研究であることの記載
本発明は、米国国立衛生研究所(NIH)によって授与された助成金EB000244、EB000351、DE013023およびCA151884、ならびに国防総省DOD)によって授与された助成金W81XWH−13−1−0215の下で政府支援により行われた。政府は本発明において特定の権利を有する。

0002

発明の分野
本発明は、その生体適合性および抗線維化特性を増進させるように化学修飾されたアルギネートの使用;材料、製品、およびデバイス、例えば、細胞、埋込体、および医療デバイスコーティングまたはカプセル化するためのこれらの使用;ならびに修飾されたアルギネート、および修飾されたアルギネートでコーティングまたはカプセル化した材料の埋込みによって糖尿病を含めた疾患または障害処置する方法に関する。

背景技術

0003

発明の背景
異物応答は、埋め込まれた生物医学的デバイスの正確さに影響を与える免疫介在性の反応である(Andersonら、Semin. Immunol.、20巻:86〜100頁(2008年);Langer、Adv. Mater.、21巻:3235〜3236頁(2009年);Ward,J.、Diabetes Sci. Technol. Online、2巻:768〜777頁(2008年);HardingおよびReynolds、TrendsBiotechnol.、32巻:140〜146頁(2014年))。これらのデバイスにおける生体材料表面のマクロファージ認識は、炎症性事象カスケードを開始させ、これによってこれらの外来性材料の線維性およびコラーゲン性のカプセル化がもたらされる(Andersonら(2008年);Ward(2008年);HardingおよびReynolds(2014年);Grainger、Nat.Biotechnol.、31巻:507〜509頁(2013年);Williams、Biomaterials、29巻:2941〜2953頁(2008年))。このカプセル化は、経時的にデバイスの機能不全をもたらすことが多く、レシピエント不快感をもたらし得る(Andersonら(2008年);HardingおよびReynolds(2014年);Williams(2008年))。これらの有害な転帰によって、異物応答を引き出さず、長期間の生物医学的デバイスの機能に対するこの重大な挑戦を克服する、生体材料についての重大な必要性が強調される。

0004

埋め込まれた生体材料に対する異物応答は、埋込体のカプセル化をもたらす炎症性事象および創傷治癒プロセス頂点である(Andersonら(2008年))。この応答の最終的な病的産物は線維症であり、線維症は、炎症の部位における過剰な細胞外マトリックス蓄積によって特性決定され、かつ細胞およびコラーゲン性の沈着物がデバイスを宿主から隔離するので、埋め込み可能な医療デバイスについての主要な障害である(Andersonら(2008年);Wickら、Annu.Rev. Immunol.、31巻:107〜135頁(2013年);WynnおよびRamalingam、Nat. Med.、18巻:1028〜1040頁(2012年))。このデバイスの隔離は宿主環境の感知を妨げ得、有痛性組織の変形、栄養分の分断(生きている細胞成分を含有する埋込体について)をもたらし得、最終的にデバイスの機能不全をもたらし得る。医療デバイス製造のために今日一般に使用される材料は異物応答を引き出し、それは埋め込まれた材料の線維性のカプセル化をもたらす(Langer(2009年);Ward(2008年);HardingおよびReynolds(2014年);Williams(2008年);Zhangら、Nat.Biotechnol.、31巻:553〜556頁(2013年))。埋め込まれたデバイスに対する異物応答を克服することによって、新たな医学的進歩を遂行するための道を開くことができ、抗炎症性および抗線維化特性の両方を有する材料の開発が決定的な医学上の必要性となっている(Andersonら(2008年);Langer(2009年);HardingおよびReynolds(2014年))。

0005

マクロファージは材料認識の主要な成分であり、異物の表面に活発接着する(Andersonら(2008年);Ward(2008年);Grainger、Nat.Biotechnol.、31巻:507〜509頁(2013年);Sussmanら、Ann. Biomed. Eng.、1〜9頁(2013年)(doi:10.1007/s10439−013−0933−0))。マクロファージの食作用にとって大き過ぎる物体は、異物巨細胞中へのマクロファージの融合をもたらすプロセスを開始させる。これらの多核体は、サイトカインおよびケモカイン分泌することによって免疫応答増幅させ、これによって線維芽細胞動員がもたらされ、これはマトリックスを活発に堆積して、外来性材料を隔離する(Andersonら(2008年);Ward(2008年);Rodriguezら、J.Biomed. Mater. Res. A、89巻:152〜159頁(2009年);Hetrickら、Biomaterials、28巻:4571〜4580頁(2007年))。この応答は、アルギネート、キトサンデキストランコラーゲンヒアルロナンポリエチレングリコール)(PEG)、ポリ(メタクリル酸メチル)(PMMA)、ポリ(メタクリル酸2−ヒドロキシエチル)(PHEMA)、ポリウレタンポリエチレンシリコーンゴム、Teflon(登録商標)、金、チタンシリカ、およびアルミナを含めた、広範囲物理化学的特性包含する天然および合成の両方の起源の材料について記載されてきた(Ward(2008年);Ratner,J.、Controlled Release、78巻:211〜218頁(2002年))。

0006

同じ種の遺伝的に同一でないメンバーから(すなわち、同種移植)または他の種から(すなわち、異種移植)のホルモン分泌細胞またはタンパク質分泌細胞の移植は、多くの疾患および障害の処置のための有望な戦略である。免疫隔離を実現するアルギネートマイクロカプセルを使用して、ホルモン分泌細胞またはタンパク質分泌細胞を、免疫抑制剤による広範囲の処置の必要性を伴わずに患者に移植することができる。この原理は、糖尿病ラットモデルにおけるアルギネートでカプセル化した膵臓のβ−細胞の移植によって首尾よく示されてきた(Lim, F.およびSun, A. M.、Science.、210巻、908〜910頁(1980年))。アルギネートゲル中に生体材料をカプセル化する方法は、例えば、Limへの米国特許第4,352,883号に記載されている。Limのプロセスにおいて、カプセル化されるべき生体材料を含有する水溶液を、水溶性ポリマー溶液に懸濁させる。懸濁液を液滴に形成させるが、これは多価カチオン、例えば、Ca2+との接触によって個別のマイクロカプセルへと構成される。マイクロカプセルの表面をそれに続いてポリアミノ酸架橋させ、カプセル化された材料の周り半透膜を形成させる。

0007

Limの方法は、細胞のその後の生存および機能に悪影響を与えることなく細胞をカプセル化するのに十分に穏やかな条件を用いる。このように得られたアルギマイクロカプセルは半透性であり、栄養素廃棄物、ならびにカプセル化された細胞から分泌されたホルモンおよび/またはタンパク質が、マイクロカプセル中におよびマイクロカプセルから自由に拡散することを可能とする十分な多孔性を有し、動物宿主中に埋め込まれたとき、アルギン酸マイクロカプセルは、宿主の免疫系から、カプセル化された細胞を効果的に隔離させる。Vacantiらへの米国特許第7,807,150号をまた参照されたい。

0008

Hubbellへの米国特許第6,129,761号およびAebischerら、JBiomech Eng.、1991年5月、113巻(2号):178〜83頁によって報告されているように、ブロックコポリマー、例えば、ポリエチレングリコールジアクリレートポリマーポリアクリレート、および熱可塑性ポリマーを含めた多くの他の合成材料が試みられてきた。これらの材料の概説については、Lesney、ModernDrug Discovery、4巻(3号)、45〜46頁、49頁、50頁(2001年)を参照されたい。

0009

Limがカプセル化された細胞の移植について最初に報告して以来、他の多くの者は、血管新生非存在下でカプセル化材料を通した栄養素、気体および廃棄物の拡散によって細胞の生存率を維持することができ、かつ依然として異質細胞および材料に対する体の免疫防御から細胞を保護する、細胞のための「バイオリアクター」を生じさせることを試みてきた。残念ながら、これらの治療ヒト対象に変換する努力は、困難であると証明されてきた。例えば、1型糖尿病を患っているヒト対象に移植したアルギン酸でカプセル化したブタ島細胞は、最初に有意な改善を示し、減少したインスリン投与を必要とした。しかし、第49週までに、患者のインスリン用量移植前のレベルに戻った(Elliot, R. B.ら、Xenotransplantation.、2007年;14巻(2号):157〜161頁)。

0010

米国特許第6,060,053号に記載されているように、およびその後に膀胱尿管逆流の処置のために米国食品医薬品局によって承認されているように、場合によって、例えば、細胞がかさ増し材料として埋め込まれるとき、線維症を引き出すことが望ましい。

0011

時間がたつにつれての埋め込まれた細胞の有効性の減少は、アルギネートカプセルの線維芽細胞の過成長の結果である。アルギネートゲルマトリックスは、埋込みによって炎症応答を引き起こし、線維性組織によるアルギネートマトリックスのカプセル化をもたらす。アルギネートカプセル表面上の線維性組織は、カプセル化された細胞への栄養素および酸素の拡散を低減させ、これらの死亡をもたらす。より良好な結果は他の材料で得られてこなかった。

0012

したがって、本発明の目的は、製品、デバイス、および表面をコーティングするのに適したポリマーを提供することであり、これらのポリマーは、製品、デバイス、および表面の埋込みに続いてより長期間の生体適合性を有する。

0013

本発明の目的はまた、製品、デバイス、および表面をコーティングするのに適したポリマーを提供することであり、これらのポリマーは、製品、デバイス、および表面の埋込みに続いてより少ない異物応答を有する。

0014

本発明の目的はまた、細胞のカプセル化および埋込みに適したポリマーを提供することであり、これらのポリマーは、埋込みに続いてより長期間の生体適合性を有する。

0015

本発明の目的はまた、細胞のカプセル化および埋込みに適したポリマーを提供することであり、これらのポリマーは、埋込みに続いてより少ない異物応答を有する。

0016

本発明の目的はまた、ゲル定性孔径、および疎水性親水性を含めた、改善された生体適合性および目的に合わせた生理化学的特性を伴う、化学修飾されたイオン架橋可能なアルギネートを提供することである。

0017

本発明の目的はまた、より少ない異物応答を伴う化学修飾されたイオン架橋可能なアルギネートを提供することである。

0018

本発明の目的はまた、修飾されたアルギネートポリマーを使用した製品、デバイス、および表面のコーティングのための方法を提供することである。

0019

本発明の目的はまた、修飾されたアルギネートポリマーを使用した細胞のカプセル化のための方法を提供することである。

0020

本発明の目的はまた、修飾されたアルギネートポリマーでコーティングした製品、デバイス、および表面を移植または埋め込むことによって、ヒトまたは動物患者において障害または疾患を処置する方法を提供することである。

0021

本発明の目的はまた、修飾されたアルギネートポリマー中にカプセル化された外来性の生体材料を移植することによって、ヒトまたは動物患者において障害または疾患を処置する方法を提供することである。

0022

本発明の目的はまた、修飾されたアルギネートポリマーの特性決定のためのハイスループット方法を提供することである。

0023

米国特許第4,352,883号明細書
米国特許第7,807,150号明細書
米国特許第6,129,761号明細書
米国特許第6,060,053号明細書

先行技術

0024

Andersonら、Semin. Immunol.、20巻:86〜100頁(2008年)
Langer、Adv. Mater.、21巻:3235〜3236頁(2009年)
Ward, J.、Diabetes Sci. Technol. Online、2巻:768〜777頁(2008年)
HardingおよびReynolds、Trends Biotechnol.、32巻:140〜146頁(2014年)
Grainger、Nat. Biotechnol.、31巻:507〜509頁(2013年)
Williams、Biomaterials、29巻:2941〜2953頁(2008年)
Wickら、Annu. Rev. Immunol.、31巻:107〜135頁(2013年)
WynnおよびRamalingam、Nat. Med.、18巻:1028〜1040頁(2012年)
Zhangら、Nat. Biotechnol.、31巻:553〜556頁(2013年)
Grainger、Nat. Biotechnol.、31巻:507〜509頁(2013年)
Sussmanら、Ann. Biomed. Eng.、1〜9頁(2013年)
Rodriguezら、J. Biomed. Mater. Res. A、89巻:152〜159頁(2009年)
Hetrickら、Biomaterials、28巻:4571〜4580頁(2007年)
Ratner, J.、Controlled Release、78巻:211〜218頁(2002年)
Lim, F.およびSun, A. M.、Science.、210巻、908〜910頁(1980年)
Aebischerら、J Biomech Eng.、1991年5月、113巻(2号):178〜83頁
Lesney、Modern Drug Discovery、4巻(3号)、45〜46頁、49頁、50頁(2001年)
Elliot, R. B.ら、Xenotransplantation.、2007年;14巻(2号):157〜161頁

課題を解決するための手段

0025

特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
項目1)
式IIIによる構造を有する多重修飾されたアルギネートポリマー



[式中、
Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、
R1、R6、R7、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状分岐状、もしくは環状の構造的フォーマット有機基であり、代表的な有機基は、アルキル置換アルキルアルケニル置換アルケニルアルキニル置換アルキニルフェニル置換フェニルアリール置換アリールヘテロアリール置換ヘテロアリールアルコキシ置換アルコキシフェノキシ置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシアルキルチオ、置換アルキルチオフェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル置換カルボニルカルボキシル、置換カルボキシル、アミノ置換アミノアミド置換アミドスルホニル置換スルホニルスルホン酸ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、
Y1およびY2は、独立に、水素または−PO(OR5)2であるか、あるいは
Y2は、非存在であり、Y1は、Y1およびY2が付着している2個の酸素原子一緒に、式IVにおいて示すような環状構造を形成し、



式中、
R2およびR3は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR2およびR3基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいは
R2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、
R4およびR5は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR4およびR5基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である]。
(項目2)
R1が、独立に、



または−R6−Rbであり、
式中、aは、1〜30の整数であり、zは、0〜5の整数であり、nは、1〜12の整数であり、mは、3〜16の整数であり、Raは、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノジアルキルアミノヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基から独立に選択され、Rbは、



であり、式中、R6、R7、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である、項目1に記載の多重修飾されたアルギネートポリマー。
(項目3)
R6が、−CH2−Ar−または−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)3−であり、
R7が、水素であり、
R8が、水素、メチル、または−CH2−OHであり、
R9が、メチル、−COCH3、−CH2−N(CH2−CH3)2、



である、項目1に記載の多重修飾されたアルギネートポリマー。
(項目4)
R8が、水素であり、
R9が、



である、項目3に記載の多重修飾されたアルギネートポリマー。
(項目5)
R8が、水素であり、
R9が、



である、項目3に記載の多重修飾されたアルギネートポリマー。
(項目6)
R9が、メチル、−COCH3、または−CH2−N(CH2−CH3)2である、項目3に記載の多重修飾されたアルギネートポリマー。
(項目7)
Xが、酸素またはNR4であり、式中、R4は、水素、メチル、または−CH2−CH3であり、
R1が、−CH2−CH2−CH2−CH2−OH、−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−O−CH3[式中、mは、3〜16の整数である]、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH、−(CH2−CH2)3−NH−CH3、



である、項目1から6のいずれか一項に記載の多重修飾されたアルギネートポリマー。
(項目8)
1種もしくは複数の式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーを含む修飾されたアルギネート



[式中、
Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、
R1は、前記1種もしくは複数の修飾されたモノマーにおいて独立に、






または−R6−Rbであり、
式中、aは、1〜30の整数であり、zは、0〜5の整数であり、nは、1〜12の整数であり、mは、3〜16の整数であり、Raは、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基から独立に選択され、Rbは、



であり、式中、
Y1およびY2は、独立に、水素または−PO(OR5)2であるか、あるいは
Y2は、非存在であり、Y1は、Y1およびY2が付着している2個の酸素原子と一緒に、式IIにおいて示すような環状構造を形成し、



式中、
R2およびR3は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR2およびR3基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいは
R2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、
R4およびR5は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、
R6、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である]。
(項目9)
R6が、−CH2−Ar−または−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)3−であり、
R4が、水素であり、
R8が、水素、メチル、または−CH2−OHであり、
R9が、メチル、−COCH3、−CH2−N(CH2−CH3)2、



である、項目8に記載の修飾されたアルギネートポリマー。
(項目10)
R8が、水素であり、
R9が、



である、項目9に記載の修飾されたアルギネートポリマー。
(項目11)
R8が、水素であり、
R9が、



である、項目9に記載の修飾されたアルギネートポリマー。
(項目12)
R9が、メチル、−COCH3、または−CH2−N(CH2−CH3)2である、項目9に記載の修飾されたアルギネートポリマー。
(項目13)
Xが、酸素またはNR4であり、式中、R4は、水素、メチル、または−CH2−CH3であり、
R1が、−CH2−CH2−CH2−CH2−OH、−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−O−CH3[式中、mは、3〜16の整数である]、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH、−(CH2−CH2)3−NH−CH3、



である、項目8に記載の修飾されたアルギネートポリマー。
(項目14)
1種もしくは複数の修飾されたモノマーが、



である、項目8に記載の修飾されたアルギネートポリマー。
(項目15)
Y1およびY2が、水素である、項目1から14のいずれか一項に記載の修飾されたアルギネートポリマー。
(項目16)
イオン架橋された、項目1から15のいずれか一項に記載の修飾されたアルギネートポリマー中にカプセル化された生体材料を含む組成物
(項目17)
前記組成物が、同様のイオン架橋された修飾されていないアルギネートポリマー中にカプセル化された生体材料より低い異物応答を誘発する、項目16に記載の組成物。
(項目18)
前記生体材料が、細胞である、項目16または17に記載の組成物。
(項目19)
前記細胞が、異種組織からの細胞、屍体からの細胞、幹細胞、幹細胞に由来する細胞、細胞系からの細胞、初代細胞初期化された細胞、初期化された幹細胞、初期化された幹細胞に由来する細胞、遺伝子操作された細胞、またはこれらの組合せを含む、項目18に記載の組成物。
(項目20)
前記細胞が、ヒト細胞である、項目18または19に記載の組成物。
(項目21)
前記細胞が、インスリン産生細胞である、項目18から20のいずれか一項に記載の組成物。
(項目22)
前記細胞が、膵島細胞である、項目18から21のいずれか一項に記載の組成物。
(項目23)
前記修飾されたアルギネートが、さらに共有結合的に架橋されている、項目16から22のいずれか一項に記載の組成物。
(項目24)
前記修飾されたアルギネートが、修飾されていないアルギネートをさらに含む、項目16から23のいずれか一項に記載の組成物。
(項目25)
前記生体材料が、前記修飾されたアルギネートを含むカプセル中にカプセル化されている、項目16から24のいずれか一項に記載の組成物。
(項目26)
前記カプセルが、1.0mm〜1.5mmの直径を有する、項目25に記載の組成物。
(項目27)
医療製品の全てもしくは一部が、イオン架橋された、項目1から15のいずれか一項に記載の修飾されたアルギネートポリマー、または
1種もしくは複数の式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーを含む修飾されたアルギネート



[式中、
Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、
R1は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、
Y1およびY2は、独立に、水素または−PO(OR5)2であるか、あるいは
Y2は、非存在であり、Y1は、Y1およびY2が付着している2個の酸素原子と一緒に、式IIにおいて示すような環状構造を形成し、



式中、
R2およびR3は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR2およびR3基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいは
R2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、
R4およびR5は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である]
でコーティングされている、医療製品。
(項目28)
前記医療製品が、同様のイオン架橋された修飾されていないアルギネートポリマーでコーティングされた同様の医療製品より低い異物応答を誘発する、項目27に記載の医療製品。
(項目29)
前記医療製品が、埋め込み可能なデバイス、心臓ペースメーカーカテーテルニードル注射カテーテル血餅フィルター、血管移植体、バルーンステント移植体、胆管ステント、腸ステント気管支ステント、食道ステント、尿管ステント動脈瘤充填コイルもしくは他のコイルデバイス、外科修復メッシュ、経心筋血行再建デバイス、経皮的心筋血行再建デバイス、プロテーゼ器官、血管、大動脈心臓弁チューブ、器官置換パーツ(organreplacement parts)、埋込体、繊維、中空繊維、膜、織物保存血液血液容器タイタープレート吸着媒体透析器連結ピース(connectingpiece)、センサー、弁、内視鏡フィルターポンプチャンバー、または血液適合特性を有することを意図する別の医療デバイスである、項目27または28に記載の医療製品。
(項目30)
ヒトまたは動物患者に、項目16から26のいずれか一項に記載の組成物、または項目28から30のいずれか一項に記載の医療デバイスを埋め込むか、または移植することを含む、ヒトまたは動物患者において疾患または障害を処置する方法。
(項目31)
修飾されたアルギネートポリマーを合成する方法であって、
修飾されていないアルギネートポリマーと、アミンおよびアルコールからなる群から選択される官能基を含む第1の化合物とを反応させて、単一修飾されたアルギネートポリマーを生成することと、
前記単一修飾されたアルギネートポリマーと、ハロゲン化物およびアジドからなる群から選択される官能基を含む第2の化合物とを反応させて、多重修飾されたプレポリマーを生成することと、
前記多重修飾されたプレポリマーと、アルキン官能基を含む第3の化合物とを反応させて、多重修飾されたアルギネートポリマーを生成することと
を含む、方法。
生体適合性および物理的特性を目的に合わせるために、化学修飾されたアルギネートが開発されてきた。本明細書に記載されている修飾されたアルギネートは、修飾されていないアルギネートに対して増進された特性を実現する。さらに、出発材料、および化学修飾され反応した材料を徹底的に精製して、カプセル化を防止するために埋込み前に汚染物質を除去しなければならないという発見に基づけば、これらの材料が埋込みに続いて線維性カプセル形成を引き出す可能性は高くない。

0026

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式Iによって定義される1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有するアルギネートポリマーであり、



式中、
Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、
R1は、水素、または任意の数の炭素原子、好ましくは、1〜30個の炭素原子、より好ましくは、1〜20個の炭素原子、より好ましくは、1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR1基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ(aroxy)、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル(phosphonyl)、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、
Y1およびY2は、独立に、水素または−PO(OR5)2であるか、あるいは
Y2は、非存在であり、Y1は、Y1およびY2が付着している2個の酸素原子と一緒に、式IIにおいて示すような環状構造を形成し、



式中、
R2およびR3は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、好ましくは、1〜30個の炭素原子、より好ましくは、1〜20個の炭素原子、より好ましくは、1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR2およびR3基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいは
R2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、
R4およびR5は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、好ましくは、1〜30個の炭素原子、より好ましくは、1〜20個の炭素原子、より好ましくは、1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR4およびR5基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0027

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式Iによって定義される1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有するアルギネートポリマーであり、



式中、
Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、
R1は、1種もしくは複数の修飾されたモノマーにおいて独立に、



または−R6−Rbであり、
式中、aは、1〜30の整数であり、zは、0〜5の整数であり、nは、1〜12の整数であり、mは、3〜16の整数であり、RaおよびRbは、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基から独立に選択され、あるいはそれらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、
Y1およびY2は、独立に、水素または−PO(OR5)2であるか、あるいは
Y2は、非存在であり、Y1は、Y1およびY2が付着している2個の酸素原子と一緒に、式IIにおいて示すような環状構造を形成し、



式中、
R2およびR3は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR2およびR3基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいは
R2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、
R4、R5、R6、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0028

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式Iによって定義される1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有するアルギネートポリマーであり、



式中、
Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、
R1は、1種もしくは複数の修飾されたモノマーにおいて独立に、



であり、式中、kは、1〜10の整数であり、zは、0〜5の整数であり、wは、0〜4の整数であり、Xdは、非存在、OまたはSであり、
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R39、R40、およびR41は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、
R37は、CまたはSiであり、
XgおよびR38は、独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキレン置換アルキレン、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、
RaおよびRcは、独立に、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはそれらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環、複素環式環または



を形成し、式中、R8、R9、または両方は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、カルボニル、置換カルボニル、カルビノール



であり、式中、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、
yは、0〜11の整数であり、RdおよびReは、それぞれ独立に、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、およびポリペプチド基であるか、あるいはそれらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、
R18、R19、R20、R21、R22、およびR23は、独立に、C、O、N、またはSであり、隣接するR18〜R23の間の結合は、原子価によって二重または一重であり、R18〜R23は、原子価によって0個、1個、または2個の水素に結合し、
R24は、独立に、−(CR25R25)p−または−(CR25R25)p−Xb−(CR25R25)q−であり、式中、pおよびqは、独立に、0〜5の整数であり、Xbは、非存在、−O−、−S−、−SO2−、またはNR4であり、各R25は、独立に、非存在、水素、=O、=S、−OH、−SH、−NR4であり、R4は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、
R8、およびR9は、両方ともには水素ではなく、少なくとも1個のRbまたはRcは、式XIIIによって定義され、
Y1およびY2は、独立に、水素または−PO(OR5)2であるか、あるいは
Y2は、非存在であり、Y1は、Y1およびY2が付着している2個の酸素原子と一緒に、式IIにおいて示すような環状構造を形成し、



式中、
R2およびR3は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR2およびR3基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいは
R2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、
R4およびR5は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0029

一部の実施形態では、式IX中のyは、0〜3の整数であり、Reは、独立に、アミノ、ヒドロキシルチオールオキソ、または置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、またはC1〜C6アルキルチオであり、
R18、R19、R20、R21、R22、およびR23は、独立に、C、O、N、またはSであり、隣接するR18〜R23の間の結合は、原子価によって二重または一重であり、R18〜R23は、原子価によって0個、1個、または2個の水素に結合し、
R24は、独立に、−(CR25R25)p−または−(CR25R25)p−Xb−(CR25R25)q−であり、式中、pおよびqは、独立に、0から3までの整数であり、Xbは、非存在、−O−、−S−、−SO2−、またはNR4であり、各R25は、独立に、非存在、水素、=O、=S、−OH、−SH、−NR4であり、R4は、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、またはC1〜C6アルキルチオである。

0030

一部の実施形態では、式IX中のyは、2であり、R18は、Nであり、R19、R20、R21、R22、またはR23は、Sであり、両方のReは、オキソであり、かつSに結合しており、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。

0031

一部の実施形態では、式IX中のyは、2であり、両方のReは、オキソであり、かつR21に結合しており、R18は、Nであり、R21は、Sであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。

0032

一部の実施形態では、式IX中のyは、2であり、両方のReは、オキソであり、かつR21に結合しており、R18は、Nであり、R21は、Sであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重であり、Xbは、非存在であり、qは、0であり、pは、1であり、各R25は、水素である。

0033

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、アミノであり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重である。

0034

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、アミノであり、かつR21に結合しており、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重である。

0035

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、アミノであり、かつR21に結合しており、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重であり、Xbは、非存在であり、pは、0であり、qは、0である。

0036

一部の実施形態では、式IX中のyは、0であり、R19、R20、R21、R22、またはR23は、Oであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。

0037

一部の実施形態では、式IX中のyは、0であり、R19は、Oであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。

0038

一部の実施形態では、式IX中のyは、0であり、R19は、Oであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重であり、Xbは、酸素であり、pは、1であり、qは、0であり、各R25は、水素である。

0039

一部の実施形態では、式IXのR19およびR23は、Oであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。

0040

一部の実施形態では、式IXのR19およびR23は、Oであり、R18およびR19の間、およびR21およびR22の間の結合は、二重結合であり、環中の結合の残りは、単結合である。

0041

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、アルコキシであり、かつR19、R20、R21、R21、R22、またはR23に結合しており、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重である。

0042

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、アルコキシであり、かつR19に結合しており、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重である。

0043

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、メトキシであり、かつR19に結合しており、R18〜R23は、炭素原子であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重であり、Xbは、非存在であり、pは、0であり、qは、0である。

0044

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、ヒドロキシルである。

0045

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、メチレン基に対してパラ位において結合しているヒドロキシルである。

0046

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、下記に示す式XIIIであり、



式中、R8は置換アルキルであり、R9はジアルキルアミノであるか、またはR8はジアルキルアミノであり、R9は置換アルキルであり、この置換アルキルは、ヒドロキシメチルであり、このジアルキルアミノは、N,N−ジエチルアミノである。

0047

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は下記に示す式IXであるか、



またはR8は式IXであり、R9は水素である。一部の実施形態では、式IX中のyは、0であり、R19、R20、R21、R22、またはR23は、Oであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。一部の実施形態では、式IX中のyは、0であり、R19は、Oであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。一部の実施形態では、式IX中のyは、0であり、R19は、Oであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重であり、Xbは、酸素であり、pは、1であり、qは、0であり、各R25は、水素である。

0048

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、式XIIIであり、R8は、水素であり、R9は、下記に示す式VIIまたは式VIIIであり、



式中、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0049

一部の実施形態では、式VIIのR31は、アルキルである。一部の実施形態では、R31は、メチルである。

0050

一部の実施形態では、式VIIのR31は、メチルであり、R32およびR33は、水素である。

0051

一部の実施形態では、式IX中のyは、1であり、Reは、パラ位においてメチレン基に結合しているヒドロキシルである。

0052

式XIIの一部の実施形態では、kは、1であり、Rcは、ヒドロキシルである。

0053

式XIIの一部の実施形態では、kは、1であり、Rcは、ヒドロキシルであり、Xdは、非存在である。

0054

式XIIの一部の実施形態では、kは、1であり、Rcは、ヒドロキシルであり、Xdは、非存在であり、R10〜R17は、水素である。

0055

式XIIの一部の実施形態では、Rcは、アルコキシである。

0056

式XIIの一部の実施形態では、Rcは、メトキシであり、Xdは、Oである。

0057

式XIIの一部の実施形態では、Rcは、メトキシであり、Xdは、Oであり、R10〜R17は、水素である。

0058

式XIIの一部の実施形態では、kは、2であり、Rcは、アルキルアミノである。

0059

式XIIの一部の実施形態では、kは、2であり、Rcは、メチルアミノであり、Xdは、非存在である。

0060

式XIIの一部の実施形態では、kは、2であり、Rcは、メチルアミノであり、Xdは、非存在であり、R10〜R17は、水素である。

0061

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Xdは、Oであり、Rcは、下記に示す式XIIIであり、



式中、R8およびR9は、アルキルである。

0062

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Xdは、Oであり、Rcは、式XIIIであり、R8およびR9は、メチルである。

0063

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Xdは、Oであり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9はカルボニルであるか、またはR8はカルボニルでありR9は、水素である。

0064

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Xdは、Oであり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9はアセチルであるか、またはR8はアセチルであり、R9は水素である。

0065

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は下記に示す式IXであるか、



またはR8は水素であり、R9は式IXである。

0066

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、2であり、R18は、Nであり、R19、R20、R21、R22、またはR23は、Sであり、両方のReは、オキソであり、かつSに結合しており、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。

0067

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、2であり、両方のReは、オキソであり、かつR21に結合しており、R18は、Nであり、R21は、Sであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。

0068

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、2であり、両方のReは、オキソであり、かつR21に結合しており、R18は、Nであり、R21は、Sであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重であり、Xbは、非存在であり、qは、0であり、pは、1であり、各R25は、水素である。

0069

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、1であり、Reは、アミノであり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重である。

0070

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、1であり、Reは、アミノであり、かつR21に結合しており、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重である。

0071

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、1であり、Reは、アミノであり、かつR21に結合しており、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重であり、Xbは、非存在であり、pは、0であり、qは、0である。

0072

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、0であり、R19、R20、R21、R22、またはR23は、Oであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。

0073

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、0であり、R19は、Oであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重である。

0074

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、0であり、R19は、Oであり、隣接するR18〜R23の間の結合の全ては、一重であり、Xbは、酸素であり、pは、1であり、qは、0であり、各R25は、水素である。

0075

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、1であり、Reは、アルコキシであり、かつR19、R20、R21、R21、R22、またはR23に結合しており、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重である。

0076

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、1であり、Reは、アルコキシであり、かつR19に結合しており、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重である。

0077

式XIIの一部の実施形態では、kは、3であり、Rcは、式XIIIであり、R8は水素であり、R9は式IXであるか、またはR8は水素であり、R9は式IXであり、式IX中のyは、1であり、Reは、アルコキシ、例えば、メトキシであり、かつR19に結合しており、R18〜R23は、炭素原子であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、二重であり、隣接するR18〜R23の間の結合のうちの3つは、一重であり、Xbは、非存在であり、pは、0であり、qは、0である。

0078

一部の実施形態では、式XIV中のyは、0であり、R19、R20、R21、R21、またはR22は、Oであり、原子価が許容すれば、隣接するR18〜R22の間の結合のうちの2つは、二重結合であり、隣接するR18〜R22の間の結合のうちの3つは、単結合である。

0079

一部の実施形態では、式XIV中のyは、0であり、R19は、Oであり、R18、R20、R21およびR22は、Cであり、R18およびR22の間、およびR20およびR21の間の結合は、二重結合であり、環中の結合の残りは、単結合である。

0080

一部の実施形態では、式XIV中のyは、0であり、R19は、Oであり、R18、R20、R21およびR22は、Cであり、R18およびR22の間、およびR20およびR21の間の結合は、二重結合であり、環中の結合の残りは、単結合であり、Xbは、非存在であり、pは、1であり、qは、0であり、各R25は、水素である。

0081

一部の実施形態では、式XIV中のyは、0であり、R19、R20、R21、またはR22は、Oであり、隣接するR18〜R22の間の結合は、単結合である。

0082

一部の実施形態では、式XIV中のyは、0であり、R19は、Oであり、R18、R20、R21およびR22は、Cであり、隣接するR18〜R22の間の結合は、単結合である。

0083

一部の実施形態では、式XIV中のyは、0であり、R19は、Oであり、R18、R20、R21およびR22は、Cであり、隣接するR18〜R22の間の結合は、単結合であり、Xbは、非存在であり、pは、1であり、qは、0であり、各R25は、水素である。

0084

一部の実施形態では、式XIV中のyは、0であり、R19およびR22は、Oであり、隣接するR18〜R22の間の結合は、単結合である。

0085

一部の実施形態では、式XIV中のyは、0であり、R19およびR22は、Oであり、R18、R21およびR22は、Cであり、隣接するR18〜R22の間の結合は、単結合である。

0086

一部の実施形態では、式XIV中のyは、0であり、R19およびR22は、Oであり、R18、R21およびR22は、Cであり、隣接するR18〜R22の間の結合は、単結合であり、Xbは、非存在であり、pは、1であり、qは、0であり、各R25は、水素である。

0087

一部の実施形態では、式XVのR37は、Siであり、Xgは、アルキニルである。

0088

一部の実施形態では、式XVのR37は、Siであり、Xgは、エチニルであり、R38は、アルキレンである。

0089

一部の実施形態では、式XVのR37は、Siであり、Xgは、エチニルであり、R38は、メチレンであり、R39、R40、およびR41は、アルキルである。

0090

一部の実施形態では、式XVのR37は、Siであり、Xgは、エチニルであり、R38は、メチレンであり、R39、R40、およびR41は、メチルである。

0091

修飾されたアルギネートは、単一修飾されたアルギネートポリマーまたは多重修飾されたアルギネートポリマーのいずれでもよい。単一修飾されたアルギネートポリマーは、共有結合的に修飾されたモノマーの実質的に全てが同じ共有結合的修飾を有する、1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有するアルギネートポリマーである(すなわち、ポリマーは、1つの「タイプ」または種の共有結合的に修飾されたモノマーを含有する)。多重修飾されたアルギネートポリマーは、共有結合的に修飾されたモノマーの実質的に全てが同じ共有結合的修飾を有さない、共有結合的に修飾されたモノマーを含有するアルギネートポリマーである(すなわち、ポリマーは、2つもしくはそれ超の「タイプ」または種の共有結合的に修飾されたモノマーを含有する)。

0092

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートポリマーは、単一修飾されたアルギネートポリマーである。一部の実施形態では、修飾されたアルギネートポリマーは、下に示す単一修飾されたアルギネートポリマーのうちの1つである。

0093

好ましい実施形態では、修飾されたアルギネートポリマーは、マンヌロネートモノマー、グルロネートモノマー、式Iによって定義される第1の種もしくはタイプの共有結合的に修飾されたモノマー、および式Iによって定義される第2の種もしくはタイプの共有結合的に修飾されたモノマーを含有する多糖類骨格を有する多重修飾されたアルギネートポリマーである。一部の実施形態では、修飾されたアルギネートポリマーは、下記に示す多重修飾されたアルギネートポリマーのうちの1つである。

0094

一部の実施形態では、多重修飾されたアルギネートは、式IIIによる構造を有する、1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有するアルギネートポリマーであり、



式中、
Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、
R1、R6、R7、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、
Y1およびY2は、独立に、水素または−PO(OR5)2であるか、あるいは
Y2は、非存在であり、Y1は、Y1およびY2が付着している2個の酸素原子と一緒に、式IVにおいて示すような環状構造を形成し、



式中、
R2およびR3は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR2およびR3基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいは
R2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、
R4およびR5は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR4およびR5基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0095

一部の実施形態では、R8、R9、または両方は、独立に、水素、



であり、式中、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0096

一部の実施形態では、R1は、



であり、式中、kは、独立に、1〜30の整数であり、zは、0〜4の整数であり、Xdは、OまたはSであり、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、RaおよびRcは、独立に、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはそれらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環、複素環式環または



を形成し、式中、R8、R9、または両方は、独立に、水素、



であり、式中、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0097

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式I、式II、式III、または式IVによって記載される1つもしくは複数の共有結合的に修飾されたアルギネート単位を含有するアルギネートポリマーであり、各式について、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R1は、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基でなく、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0098

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式I、式II、式III、または式IVによって記載される1つもしくは複数の共有結合的に修飾されたアルギネート単位を含有するアルギネートポリマーであり、各式について、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R2は、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基でなく、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0099

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式I、式II、式III、または式IVによって記載される1つもしくは複数の共有結合的に修飾されたアルギネート単位を含有するアルギネートポリマーであり、各式について、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R3は、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基でなく、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0100

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式I、式II、式III、または式IVによって記載される1つもしくは複数の共有結合的に修飾されたアルギネート単位を含有するアルギネートポリマーであり、各式について、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R4は、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基でなく、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0101

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式I、式II、式III、または式IVによって記載される1つもしくは複数の共有結合的に修飾されたアルギネート単位を含有するアルギネートポリマーであり、各式について、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R5は、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基でなく、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0102

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式I、式II、式III、または式IVによって記載される1つもしくは複数の共有結合的に修飾されたアルギネート単位を含有するアルギネートポリマーであり、各式について、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R6は、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基でなく、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0103

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式I、式II、式III、または式IVによって記載される1つもしくは複数の共有結合的に修飾されたアルギネート単位を含有するアルギネートポリマーであり、各式について、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R7は、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基でなく、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0104

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式I、式II、式III、または式IVによって記載される1つもしくは複数の共有結合的に修飾されたアルギネート単位を含有するアルギネートポリマーであり、各式について、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR9は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R8は、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基でなく、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0105

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートは、式I、式II、式III、または式IVによって記載される1つもしくは複数の共有結合的に修飾されたアルギネート単位を含有するアルギネートポリマーであり、各式について、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいはR2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、R9は、水素、または任意の数の炭素原子、1〜30個の炭素原子、1〜20個の炭素原子、もしくは1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基でなく、代表的な有機基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0106

修飾されたアルギネートポリマーは、任意の比のマンヌロネートモノマー、グルロネートモノマー、および共有結合的に修飾されたモノマーを含有することができる。好ましい実施形態では、修飾されたアルギネートポリマー中のモノマーの5%超、10%超、15%超、20%超、より好ましくは、25%超、最も好ましくは、30%超は、共有結合的に修飾されたモノマーである。

0107

好ましい実施形態では、多価イオン、例えば、Ca2+、Sr2+、またはBa2+を使用して、修飾されたアルギネートポリマーをイオン架橋させて、ヒドロゲルを形成させることができる。修飾されたアルギネートが生理学的条件中で安定なヒドロゲルを形成する能力は、本明細書に記載されているヒドロゲル形成アッセイを使用して定量化することができる。好ましい実施形態では、修飾されたアルギネートポリマーは、本明細書に記載されているハイスループットアッセイを使用して測定した蛍光強度が、15,000〜55,000、好ましくは、20,000〜55,000、より好ましくは、25,000〜55,000であるような、ヒドロゲルを形成する。

0108

好ましい実施形態では、修飾されたアルギネートは生体適合性であり、修飾されていないアルギネートより低い異物応答を誘発する。修飾されたアルギネートの生体適合性は、本明細書に記載されているin vivo生体適合性アッセイを含めた当技術分野において公知のin vitroおよびin vivoアッセイを使用して定量的に決定することができる。好ましい実施形態では、修飾されたアルギネートポリマーは、本明細書に記載されているin vivo生体適合性アッセイを使用して測定した修飾されていないアルギネートに正規化した蛍光応答が、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、または50%未満であるように、生体適合性である。また記載されているのは、修飾されたアルギネートポリマーの特性決定のためのアッセイである。

0109

修飾されたアルギネートポリマーがヒドロゲルを形成する能力を特性決定するのに有用なハイスループットアッセイをまた記載する。一部の実施形態では、本明細書に記載されているヒドロゲル形成アッセイを使用して、アルギネートまたは修飾されたアルギネートから形成されたヒドロゲルの安定性を定量化する。好ましい実施形態では、本明細書に記載されているヒドロゲル形成アッセイをスクリーニングツールとして使用して、安定なヒドロゲルを形成することができる修飾されたアルギネートを同定する。本明細書に記載されているin vivoハイスループット生体適合性アッセイを使用して、修飾されていないアルギネートより低い異物応答を誘発する修飾されたアルギネートを同定する。修飾されたアルギネートの生体適合性を定量化するためのアッセイをまた提供する。

0110

本明細書にさらに記載されているのは、修飾されたアルギネートポリマーを使用して医療製品、デバイス、および表面をコーティングする方法である。特定の実施形態では、本明細書に記載されている修飾されたアルギネートポリマーは、ヒトまたは動物患者において疾患または障害を処置する方法において使用するための製品、デバイス、および表面をコーティングするために使用される。一部の実施形態では、ヒトまたは動物患者における疾患または障害は、修飾されたアルギネートポリマーでコーティングした製品、デバイス、および表面を移植または埋め込むことによって処置される。特定の実施形態では、ヒトまたは動物患者における疾患または障害は、修飾されたアルギネートポリマーでコーティングした製品、デバイス、および表面を移植または埋め込むことによって処置される。

0111

本明細書にさらに記載されているのは、修飾されたアルギネートポリマーを使用して生体材料をカプセル化する方法である。特定の実施形態では、ヒトまたは動物患者における疾患または障害を処置する方法において使用するために、本明細書に記載されている修飾されたアルギネートポリマーを使用して、細胞をカプセル化する。一部の実施形態では、ヒトまたは動物患者における疾患または障害は、修飾されたアルギネートポリマー中にカプセル化した外来性生体材料を移植することによって処置される。特定の実施形態では、ヒトまたは動物患者における疾患または障害は、修飾されたアルギネートポリマー中にカプセル化された細胞を移植することによって処置される。より特定の実施形態では、糖尿病は、修飾されたアルギネートポリマー中にカプセル化された膵島細胞を移植することによって処置される。

0112

カプセル化および移植に適した細胞は、好ましくは、分泌もしくは代謝細胞(すなわち、これらは治療因子を分泌するか、もしくは毒素を代謝するか、もしくは両方である)または構造細胞(例えば、皮膚、筋肉、血管)、または代謝細胞(例えば、これらは毒性物質を代謝する)である。一部の実施形態では、細胞は、天然に分泌性、例えば、インスリンを天然に分泌する島細胞、または天然に代謝性、例えば、天然に解毒および分泌する肝細胞である。一部の実施形態では、細胞をバイオ工学処理して、組換えタンパク質、例えば、分泌されたタンパク質または代謝酵素発現させる。細胞型によって、細胞は、単一の細胞、細胞集合体球状体、またはそれどころか天然もしくはバイオ工学処理した組織として組織化し得る。

図面の簡単な説明

0113

図1は、実施例1に記載したコンビナトリアル合成アプローチを使用して得た修飾されたアルギネートの一般構造を示す。それぞれの一般構造を有する、調製されるアルギネートの数を、下に示す。

0114

図2は、実施例2に記載したヒドロゲル形成アッセイから得たプロットである。修飾されたアルギネートについて測定した平均蛍光強度値をプロットする。15,000未満の蛍光値を生じさせる修飾されたアルギネートは、ヒドロゲル形成が重大な意味を持つ用途(すなわち、細胞のカプセル化)のために使用不能とみなした。

0115

図3は、陽性対照(アルギネートなし)と比較した、HeLa細胞系の生存率に対する選択した修飾されたアルギネートの効果を示すプロットである。アルギネート(Alg)は、53%の生存率を有する。いくつかのポリマーはAlgより細胞毒性であることが示されるが、ライブラリーの大部分は、Algと同じか、またはより良好に機能する。

0116

図4は、実施例5に記載したin vivo方法を使用して得たプロットであり、これは選択した修飾されたアルギネートの生体適合性を定量化する。蛍光応答%に関して修飾されたアルギネートの生体適合性を定量化するために、実施例5に記載したin vivo方法を使用して修飾されたアルギネートについて得た蛍光応答を、修飾されていないアルギネートを使用して測定した蛍光応答に正規化した。

0117

図5は、選択した修飾されたアルギネートならびに2つの異なる修飾されていないアルギネート(CMITおよびCJOS)中にカプセル化したラット膵島を移植したマウスの血中グルコース値を詳述するプロットである。破線は、マウスにおける正常血糖を表す。埋込みの5日後に、287_F4、CJOS、287_B4、263_C12、およびCMITは破線より上であり、一方、その他は線の下である。埋込みの205日後に、線は、上から下に、CJOS、287_G3、287_F4、287B_B4、CMIT、287B_B8、263_C12、263_C6、287_B3、287_D3、および263_A7である。

0118

図6は、修飾されたアルギネート(修飾されていないアルギネートと合わせた)に応じた炎症応答(VLVGに正規化した蛍光によって測定した)を示す棒グラフである。

0119

図7は、アルギネートの化学修飾のために使用されるアミン、アルコール、アジド、およびアルキンの構造のダイアグラムである。「N」の記号表示は、アミド化試薬を示し、「O」の記号表示は、エステル化試薬を示し、「Y」の記号表示は、クリック試薬を示す。

0120

図8は、C57BL/6マウスのIP空間において14日後に回収したZ2−Y12、Z1−Y15、Z1−Y19、SLG20、およびV/Sカプセルから単離したマクロファージ(CD11b+、CD68+)および好中球(CD11b+、Ly6g+)のFACS分析グラフである。***=p<0 0001、ns=有意差なし。

0121

図9は、774のアルギネート類似体の合成のためのスキームのダイアグラムである。
図9は、774のアルギネート類似体の合成のためのスキームのダイアグラムである。

0122

図10は、STZ−C57BL/6Jから回収した埋込体から単離したα−SMAタンパク質のウエスタンブロット定量化のグラフである。

0123

図11は、300μmのカプセルとして配合された、最初のスクリーニングからの上位70の修飾されたアルギネートの二次カテプシン評価を示すグラフである。VLVGカプセルの蛍光に正規化したデータ。最も低いカテプシンレベルを有する10のアルギネート類似体カプセルは、より明るいシェーディングを伴って右側にある。

0124

図12は、14日後のC57BL/6マウスのIP空間から回収した上位10のアルギネート類似体カプセルおよび対照アルギネートカプセル(SLG20、V/S)の300μmのカプセルから抽出したタンパク質のサイトカインパネル分析(Elispot)のグラフである。各コホートについて、n=5である。#は、p<0.01における、平均間の有意差を示す。

0125

図13は、トリアゾールチオモルホリンジオキシド(TMTD)アルギネートの化学構造である。

0126

図14は、マクロファージおよび好中球を示す、C57BL/6におけるIPにおいて14日後に回収されたカプセル化されたヒト細胞埋込体のFACS分析のグラフである。

0127

図15は、B細胞およびCD8T細胞を示す、C57BL/6におけるIPにおいて14日後に回収されたカプセル化されたヒト細胞埋込体のFACS分析のグラフである。

0128

図16は、STZ−C57BL/6Jから回収した埋込体からのタンパク質分離物において検出したタンパク質のプロテオミクス定量化のヒートマップである。ヒートマップにおける各カラムは、それぞれのコホートからの個々のSTZ−C57BL/6マウスである。

0129

発明の詳細な説明
アルギネートは、1−4−グリコシド連結β−D−マンヌロネート(M)およびそのC−5エピマーであるα−L−グルロネート(G)から形成される直鎖状多糖類コポリマーの1クラスである。アルギネートは、褐藻類ならびに少なくとも2つの属の細菌(PseudomonasおよびAzotobacter)を含めた種々の生物から産生される、天然に生じる生体ポリマーである。典型的には、市販のアルギネートは、Macrocystis pyrifera、Ascophyllum nodosum、および様々なタイプのLaminariaを含めた海藻類から単離する。

0130

3タイプの一次構造が、アルギネートの多糖類骨格を規定する。連続的グルロネートモノマーのホモポリマー領域(G−ブロック)、連続的マンヌロネートモノマーのホモポリマー領域(M−ブロック)、ならびに交互のマンヌロネートモノマーおよびグルロネートモノマーを含有する領域(MG−ブロック)。モノマーブロックは、可撓性の伸長した構造(M−ブロック)から剛性コンパクトな構造(G−ブロック)までの範囲の、溶液中で異なる高次構造を有する。G−ブロックの場合、コンパクトな高次構造は、多価イオン、特に、Ca2+イオンキレート化を促進し、1つのアルギネート鎖中のG−ブロックを、別のアルギネート鎖中のG−ブロックとイオン架橋させ、安定なゲルを形成することができる。その結果、モノマーブロックの割合、長さ、および分布は、アルギネートポリマーの生理化学的特性に影響を与える。

0131

藻類から得た商業的に生産されたアルギネートの場合、分子量、一次構造、および全体的なアルギネートポリマー中のウロン酸モノマーのモル比(M/G比)は、アルギネートを産生する種、種を集める時期、ならびに藻類の藻体の場所および齢を含めたいくつかの因子によって決まる。その結果、一連の生理化学的特性、例えば、分子量および粘度を有するアルギネートが市販されている。

0132

アルギン酸は、室温および中性pHでイオン架橋して、ヒドロゲルを形成することができる。生理学的に適合性の条件において安定なゲルを形成するアルギン酸の能力によって、いくつかの生物医学的用途においてアルギン酸ゲルは有用なものとなる。例えば、アルギン酸ゲルは、治療剤診断用剤、および予防剤薬物動態モジュレートする薬物送達のためのマトリックスとして使用されてきた。

0133

I.定義
「アルギネート」は、本明細書において使用する場合、任意のM/G比のβ−D−マンヌロネートおよびα−L−グルロネートから形成される直鎖状多糖類、およびその塩ならびに誘導体を指すために使用される集合用語である。用語「アルギネート」は、本明細書において使用する場合、下記の構造を有する任意のポリマー、およびその塩を包含する。

0134

「生体適合性」は、本明細書において使用する場合、生物中に導入されたとき、天然細胞、組織、または器官に対してかなりの炎症応答、免疫原性、または細胞毒性を誘発することなく、その所望の機能を遂行する材料を指す。生体適合性は、本明細書において使用する場合、実施例5において本明細書に記載されているin vivo生体適合性アッセイを使用して定量化することができる。

0135

「異物応答」は、本明細書において使用する場合、組織中の任意の外来性材料の存在に対する生物組織の免疫応答を指し、これは、タンパク質吸着、マクロファージ、多核異物巨細胞、線維芽細胞、および血管形成を含むことができる。

0136

「化学修飾されたアルギネート」または「修飾されたアルギネート」は本明細書において互換的に使用され、1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有するアルギネートポリマーを指す。

0137

「共有結合的に修飾されたモノマー」は、本明細書において使用する場合、化学的プロセスによってマンヌロネートモノマーおよび/またはグルロネートモノマーから得た、マンヌロネートモノマーおよび/またはグルロネートモノマーの類似体または誘導体であるモノマーを指す。

0138

「接触させること」は、コーティングとの関連において本明細書において使用する場合、ポリマー、例えば、本明細書において開示されている修飾されたアルギネートポリマーを基材または表面上にコーティングするための任意の方法を指す。接触させることは、これらに限定されないが、手術中に行うディップコーティング噴霧ウェッティング、浸漬、ディッピング、塗布、結合もしくは接着、段階的表面誘導体化、または別の方法で基材もしくは表面に疎水性ポリカチオン性ポリマーを有する化合物を提供することを含むことができる。ポリマーは、基材または表面に共有結合的または非共有結合的に付着させることができる。一部の実施形態では、ポリマーは、表面と非共有結合的に会合している。

0139

「コーティング」は、本明細書において使用する場合、任意の一時的、半永久的または永久的な層、被覆または表面を指す。コーティングは、気体、蒸気液体ペースト半固体、または固体として付着させることができる。さらに、コーティングを液体として付着させ、ハードコーティングへと凝固させることができる。コーティング中に弾性を工学処理し、コーティングされるべき基材または表面の可撓性、例えば、膨張または縮み適応させることができる。好ましいコーティングは、本明細書において開示されている修飾されたアルギネートポリマーである。

0140

「独立に」は、化学式との関連において本明細書において使用する場合(および文脈によって明らかにそれ以外のことを示さない限り)、言及した群の各実体例が、その群の他の実体例とは独立に選択されることを意味する。例えば、群の各実体例は、群の全ての他の実体例、もしくはいくつかの他の実体例と異なってもよく、または他の実体例と異ならなくてもよい。複数の群が言及される場合、「独立に」は、それぞれの所与の群の各実体例が、それぞれの群の他の実体例とは独立に選択され、群のそれぞれが、他の群とは独立に選択されることを意味する。例えば、第1の群の各実体例は、第2の群(または第3の群、もしくは第4の群など)の全ての実体例、もしくはいくつかの他の実体例と異なってもよく、または他の実体例と異ならなくてもよい。

0141

「成分」は、医療製品、例えば、医療デバイスとの関連において本明細書において使用する場合、製品と構造的に統合しているその製品のパーツである。成分は、製品の基材もしくは表面に付着され得るか、製品の物質内に含有され得るか、製品の内部内に保持され得るか、または任意の他の配置であってもよく、それによってそのパーツは、製品の構造と一体的な要素である。一例として、ペースメーカー機械的パーツを囲んでいるシリコーン被覆は、ペースメーカーの成分である。成分は、製品の管腔であり得、ここで管腔は、製品の全体的な機能に不可欠である何らかの機能を行う。組織拡張器ポートの管腔は、組織拡張器の成分である。成分は、製品の表面への流体送達のために特に適合された製品内のレザバーまたは個別の領域を指すことができる。埋め込み可能な薬物送達デバイス内のレザバーは、そのデバイスの成分である。

0142

語句「有効量」は、コーティングとの関連において本明細書において使用する場合、1つもしくは複数の臨床的測定可能エンドポイント、例えば、コーティングされていない埋込体、修飾されていないコーティングでコーティングされた埋込体、または別の適切な対照と比較して、低減した異物応答を実現するために、埋込体に付着されるコーティングの量を一般に指す。語句「有効量」は、細胞、カプセル、デバイス、組成物、または化合物との関連において本明細書において使用する場合、細胞、カプセル、デバイス、組成物、または化合物の、所望の結果を実現する、無毒性ではあるが、十分な量を指す。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態;処置されている疾患の重症度;使用される特定の細胞、カプセル、デバイス、組成物、または化合物;その投与のモード;ならびに他の慣用的変数によって対象毎に変化し得る。適当な有効量は、慣用的な実験法だけを使用して当業者が決定することができる。

0143

「表面(複数可)」は、本明細書において使用する場合、ガラスプラスチック、金属、およびポリマーなどを含めた任意の固体または半固体材料の任意の表面を指す。これは、コーティングされた表面を含めた複数の材料から構築された表面を含む。

0144

「単一修飾されたアルギネートポリマー」は、本明細書において使用する場合、1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有する修飾されたアルギネートを指し、共有結合的に修飾されたモノマーの実質的に全ては、同じ共有結合的修飾を有する(すなわち、ポリマーは、1つの「タイプ」または種の共有結合的に修飾されたモノマーを含有する)。単一修飾されたアルギネートポリマーは、例えば、修飾されたアルギネートポリマーを含み、修飾されたアルギネートポリマー中のモノマーの実質的に全ては、マンヌロネートモノマー、グルロネートモノマー、および式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーによって表される。モノマーの全ては、必ずしも共有結合的に修飾されていない。

0145

「カプセル」は、本明細書において使用する場合、1つもしくは複数のポリマーシェルによって囲まれた架橋ヒドロゲルコアを有するか、1つもしくは複数の架橋ヒドロゲル層を有するか、架橋ヒドロゲルコーティングを有するか、またはこれらの組合せである、架橋ヒドロゲルで形成されている約150μm〜約5cmの平均直径を有する粒子を指す。カプセルは、例えば、細胞カプセル化に適した任意の形状を有し得る。カプセルは、架橋ヒドロゲルに分散した1個もしくは複数の細胞を含有し、それによって細胞を「カプセル化」し得る。本明細書において「カプセル」への言及は、文脈によって明らかにそれ以外のことを示さない限り、マイクロカプセルを指し、含む。好ましいカプセルは、約150μm〜約8mmの平均直径を有する。

0146

「マイクロカプセル」および「マイクロゲル」は、本明細書において使用する場合、互換的に使用されて、約150μm〜約1000μmの平均直径を有する粒子またはカプセルを指す。

0147

「生体材料」は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、組織、細胞、生体マイクロ分子、例えば、ヌクレオチド、アミノ酸、補因子、およびホルモン、生体高分子、例えば、核酸、ポリペプチド、タンパク質(例えば、酵素受容体分泌タンパク質、構造およびシグナル伝達タンパク質、ホルモン、リガンドなど)、多糖類、ならびに/または任意のこれらの組合せを含めた任意の生体物質を指す。

0148

「細胞」は、本明細書において使用する場合、特に明示しない限り、個々の細胞、細胞系、初代培養物、またはこのような細胞に由来する培養物を指す。「培養物」は、本明細書において使用する場合、同じまたは異なるタイプの単離した細胞を含む組成物を指す。「細胞系」は、本明細書において使用する場合、適当な新鮮培地および空間を与えられると無制限に増殖し、それによって細胞系を「不死」とする、永久樹立細胞培養物を指す。「細胞株」は、本明細書において使用する場合、培養するように適合された複数の細胞を有するが、有限分裂能を有する細胞培養物を指す。「細胞培養物」は、本明細書において使用する場合、培地、例えば、寒天上で成長する細胞の集団である。

0149

細胞は、例えば、異種、自己、または同種異系でよい。細胞はまた、初代細胞でよい。細胞はまた、対象から得た細胞の培養および拡大に由来する細胞でよい。例えば、細胞はまた、幹細胞または幹細胞由来でよい。細胞はまた、不死化細胞でよい。細胞をまた遺伝子操作して、タンパク質、核酸、または他の産物を発現させることができる。

0150

哺乳動物細胞」は、本明細書において使用する場合、哺乳動物対象に由来する任意の細胞を指す。

0151

「自己」は、本明細書において使用する場合、同じ個体から採取した移植した生体材料、例えば、細胞を指す。

0152

「同種異系」は、本明細書において使用する場合、同じ種の異なる個体から採取した移植した生体材料、例えば、細胞を指す。

0153

「異種」は、本明細書において使用する場合、異なる種から採取した移植した生体材料、例えば、細胞を指す。

0154

内分泌細胞」は、本明細書において使用する場合、内分泌系の細胞を指す。「分泌性内分泌細胞」は、本明細書において使用する場合、1種もしくは複数のホルモンを分泌する内分泌細胞を指す。

0155

「島細胞」は、本明細書において使用する場合、哺乳動物の膵臓に由来する内分泌細胞を指す。島細胞は、グルカゴンを分泌するアルファ細胞、インスリンおよびアミリンを分泌するベータ細胞ソマトスタチンを分泌するデルタ細胞、膵臓ポリペプチドを分泌するPP細胞、またはグレリンを分泌するイプシロン細胞を含む。この用語は、これらの細胞の均質および不均質な集団を含む。好ましい実施形態では、島細胞の集団は、少なくともベータ細胞を含有する。

0156

「ホルモン産生細胞」は、本明細書において使用する場合、1種もしくは複数のホルモンを産生する細胞を指す。好ましいホルモン産生細胞は、生理的刺激、例えば、ホルモンを天然に分泌する内分泌細胞からのホルモンの分泌をもたらす生理的刺激に応答してホルモンを産生する。分泌性内分泌細胞、幹細胞に由来するホルモン産生細胞、およびホルモンを産生するように遺伝子操作された細胞は、ホルモン産生細胞の例である。

0157

「インスリン産生細胞」は、本明細書において使用する場合、インスリンを産生する細胞を指す。好ましいインスリン産生細胞は、グルコースレベルに応答してインスリンを産生する。膵島ベータ細胞、幹細胞に由来するインスリン産生細胞、およびインスリンを産生するように遺伝子操作された細胞は、インスリン産生細胞の例である。

0158

「移植」は、本明細書において使用する場合、別の源からの対象への細胞、組織、または器官の移動を指す。この用語は、特定のモードの移動に限定されない。カプセル化された細胞は、任意の適切な方法によって、例えば、注射または外科的埋込みによって移植し得る。

0159

「初代細胞」、「初代細胞系」および「初代培養物」は、本明細書において使用する場合、互換的に使用されて、対象に由来しており、培養物の限定された数の継代、すなわち、分裂のためにin vitroでの成長を可能とする、細胞および細胞培養物を指す。

0160

間葉系幹細胞」または「MSC」は、本明細書において使用する場合、骨芽細胞軟骨細胞、および脂肪細胞を含めた種々の細胞型に分化することができる間葉組織中に存在するか、または間葉組織に由来する複能性幹細胞を指す。

0161

「由来する」は、細胞に関して本明細書において使用する場合、組織から得られる細胞、細胞系、または次いで、培養され、継代され、分化され、誘発されるなどして、由来細胞(derived cell)を産生する細胞を指す。例えば、人工多能性幹細胞は、体細胞に由来する。

0162

多能性」は、本明細書において使用する場合、生物において複数のタイプの細胞に分化する細胞の能力を指す。「多能性幹細胞」とは、自己再生および分化して、生物において全てのタイプの細胞を産生することができる細胞を意味する。「複能性」とは、生物において全てではないが、いくつかのタイプの細胞に、典型的には、特定の組織または細胞系統の細胞に分化する細胞の能力を意味する。

0163

「複能性細胞」および「成体幹細胞」は、本明細書において使用する場合、または胎仔に由来せず、一般に新規な細胞型を生じさせる限定された能力を有し(「複能性」と称される)、特定の系統傾倒している任意のタイプの幹細胞を指す。

0164

「人工多能性幹細胞」は、本明細書において使用する場合、胚性ES)細胞のように、生物において全てのタイプの細胞に分化する能力を維持する一方で、長期間に亘り培養することができるが、ES細胞胚盤胞内部細胞塊に由来する)とは異なり、体細胞に由来する多能性幹細胞を包含する。

0165

本明細書において考察の明確化のために、単一修飾されたアルギネートは、骨格中に組み込まれる共有結合的に修飾されたモノマーの構造を例示し、かつマンヌロネートモノマーおよびグルロネートモノマーを省略する式を使用して定義される。例えば、マンヌロネートモノマー、グルロネートモノマー、および式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーから構成される単一修飾されたアルギネートポリマー(Xは、NR4であり、R1は、メチルであり、R4、Y1、およびY2は、水素である)は、本明細書において下記の構造によって例示される。

0166

「多重修飾されたアルギネートポリマー」は、本明細書において使用する場合、共有結合的に修飾されたモノマーの実質的に全てが同じ共有結合的修飾を有さない、共有結合的に修飾されたモノマーを含有する修飾されたアルギネートを指す(すなわち、ポリマーは、2つもしくはそれ超の異なる「タイプ」または種の共有結合的に修飾されたモノマーを含有する)。多重修飾されたアルギネートポリマーは、例えば、修飾されたアルギネートポリマー中のモノマーの実質的に全てが、マンヌロネートモノマー、グルロネートモノマー、および式Iによって定義される2つもしくはそれ超の異なるタイプの共有結合的に修飾されたモノマーによって表される、修飾されたアルギネートポリマーを含む。この文脈において使用されるように、ある「タイプ」または「種」の共有結合的に修飾されたモノマーは、全ての可能性のある可変の位置が化学的に定義されている、式Iによって定義される共有結合性モノマーを指す。全てのモノマーが、共有結合的に修飾されているとは限らない。

0167

本明細書において考察の明確化のために、修飾されたアルギネートは、骨格中に組み込まれた共有結合的に修飾されたモノマーを例示し、かつマンヌロネートモノマーおよびグルロネートモノマーを省略する式を使用して定義される。例えば、マンヌロネートモノマー、グルロネートモノマー、および2つの異なるタイプの共有結合的に修飾されたモノマー(第1のタイプの共有結合的に修飾されたモノマーは、XがNR4であり、R1がメチルであり、R4、Y1、およびY2が水素である、式Iによって定義され、第2のタイプの共有結合的に修飾されたモノマーは、Xが酸素であり、R1がエチルであり、Y1およびY2が水素である、式Iによって定義される)から構成される多重修飾されたアルギネートポリマーは、下記の構造によって例示される。

0168

「類似体」および「誘導体」は、化合物との関連において、本明細書において互換的に使用され、親化合物の構造と同様の構造を有するが、1つもしくは複数の特定の成分における差異によって親化合物とは異なる化合物を指す。類似体または誘導体は、他の原子、基、または部分構造で置き換えられている、1個もしくは複数の原子、官能基、または部分構造が親化合物とは異なる。類似体または誘導体は、少なくとも理論的に、何らかの化学的または物理的プロセスによって親化合物から形成されると想像することができる。類似体および誘導体という用語は、親化合物と同じ基礎環構造を保持するが、環(複数可)上に1個もしくは複数の異なる置換基を有する化合物を包含する。例えば、マンヌロネートまたはグルロネートの類似体または誘導体は、モノマーのコア、例えば、ピラノース環を保持するが、環上の1個もしくは複数の置換基において異なる化合物を指す。

0169

「マンヌロネート」および「マンヌロネートモノマー」は、本明細書において使用する場合、マンヌロン酸モノマー、およびその塩を指す。

0170

「グルロネート」および「グルロネートモノマー」は、本明細書において使用する場合、グルロン酸モノマー、およびその塩を指す。

0171

「実質的に」は、本明細書において使用する場合、95%もしくはそれ超、96%もしくはそれ超、97%もしくはそれ超、98%もしくはそれ超、または99%もしくはそれ超の量を特定する。

0172

ガラス転移温度」(Tg)は、本明細書において使用する場合、硬く、相対的に脆性の状態から融解またはゴム様状態への可逆的転移アモルファス材料において観察される温度を指す。アルギネートポリマーについてのTg値は、示差走査熱量測定法DSC、10K/分の速度で加熱および冷却)を使用して実験的に決定することができる。本明細書において全ての場合において、Tgの値は、粉末ポリマー試料を使用して測定する。

0173

クリックケミストリー」は、本明細書において使用する場合、2つの化合物を一緒にカップリングするために使用される化学反応を指し、これは高収率であり、範囲が広範であり、クロマトグラフィーを伴わずに除去することができる副生成物のみを生じさせ、立体特異的であり、遂行することが簡単であり、容易に除去可能であるか、または害のない溶媒中で行うことができる。これらの判断基準を満たす反応の例は、エポキシドおよびアジリジン求核開環ヒドラゾンおよび複素環の形成を含めた非アルドールタイプカルボニル反応マイケル付加、および環化付加反応、例えば、1,3−双極環化付加反応(すなわち、ヒュゲン環化付加反応)を含めた炭素炭素多重結合への付加を含む。例えば、MosesおよびMoorhouse、Chem Soc. Rev.、36巻:1249〜1262頁(2007年);KolbおよびSharpless、DrugDiscovery Today.、8巻(24号):1128〜1137頁(2003年);およびKolbら、Angew. Chem. Int. Ed.、40巻:2004〜2021頁(2001年)を参照されたい。

0174

「多価カチオン」は、本明細書において使用する場合、1超の正の電荷を有するカチオンを指す。例には、これらに限定されないが、Ca2+、Ba2+、およびSr2+が含まれる。

0175

「置換されている」は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されている化合物または官能基の全ての許容できる置換基を指す。最も広範な意味において、許容できる置換基は、有機化合物非環式および環式、分岐状および枝分かれしていない、炭素環式および複素環式芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基には、これらに限定されないが、ハロゲンヒドロキシル基、または任意の数の炭素原子、好ましくは、1〜14個の炭素原子を含有し、1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの任意の他の有機基が含まれる。代表的な置換基には、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ペプチド、およびポリペプチド基が含まれる。

0176

ヘテロ原子、例えば、窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基、および/または本明細書に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有し得る。「置換」または「置換されている」は、このような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従っていること、およびこの置換が、安定な化合物、すなわち、例えば、転位環化、脱離などによって転換自発的に受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解される。

0177

「アリール」は、本明細書において使用する場合、C5〜C10員の芳香環系複素環式環系縮合された芳香環系、縮合された複素環式環系、ビ芳香環系、またはビ複素環式環系を指す。広範に定義すると、「アリール」は、本明細書において使用する場合、0〜4個のヘテロ原子を含み得る5員、6員、7員、8員、9員、および10員の単環芳香族基、例えば、ベンゼンピロールフランチオフェンイミダゾールオキサゾールチアゾール、トリアゾール、ピラゾールピリジンピラジンピリダジンおよびピリミジンなどを含む。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族化合物」と称し得る。芳香環は、1つもしくは複数の環位置において、これらに限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ(または四級化されたアミノ)、ニトロ、スルフヒドリルイミノ、アミド、ホスホネートホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリルエーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミドケトンアルデヒドエステルヘテロシクリル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−CF3、−CN;およびこれらの組合せを含めた1個もしくは複数の置換基で置換することができる。

0178

「アリール」は、2個もしくはそれ超の炭素が2個の隣接している環に共通している2つもしくはそれ超の環式環(すなわち、「縮合環」)を有する多環式環系をさらに包含し、これらの環のうちの少なくとも1つは、芳香族であり、例えば、他の環式環(複数可)は、シクロアルキル、シクロアルケニルシクロアルキニル、アリールおよび/または複素環でよい。複素環式環の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリルベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニルベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニルカルバゾリル、4aHカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニルシンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3 b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリルインドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイルイソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニルモルホリニルナフチリジニルオクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニルオキサゾリルオキシンドリルピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニルピペリジニルピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニルプリニル、ピラニル、ピラジニルピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリルピリダジニルピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニルピリジル、ピリミジニル、ピロリジニルピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニルチエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが含まれる。環のうちの1つまたは複数は、「アリール」について上記に定義されているように置換することができる。

0179

「アルキル」は、本明細書において使用する場合、直鎖のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基分岐鎖のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル基、およびシクロアルキル置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基を含めた、飽和または不飽和脂肪族基ラジカルを指す。他に示さない限り、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に30個もしくはそれ未満(例えば、直鎖についてC1〜C30、分岐鎖についてC3〜C30)、好ましくは、20個もしくはそれ未満、より好ましくは、10個もしくはそれ未満、最も好ましくは、6個もしくはそれ未満の炭素原子を有する。アルキルが不飽和である場合、このアルキル鎖は一般に、鎖中に2〜30個の炭素、好ましくは、鎖中に2〜20個の炭素、より好ましくは、鎖中に2〜10個の炭素を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、これらの環構造中に3〜20個の炭素原子、好ましくは、これらの環構造中に3〜10個の炭素原子、最も好ましくは、環構造中に5個、6個または7個の炭素を有する。

0180

用語「アルケニル」および「アルキニル」は、長さおよび可能性のある置換において上記のアルキルと類似しているが、それぞれ、少なくとも1個の二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。

0181

「アルキル」は、炭化水素ラジカルの1個もしくは複数の炭素原子において1つもしくは複数の置換、およびヘテロアルキルを含む。適切な置換基には、これらに限定されないが、ハロゲン、例えば、フッ素塩素臭素、またはヨウ素;ヒドロキシル;−NRR’(式中、RおよびR’は、独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、窒素原子は、任意選択で四級化されている);−SR(式中、Rは、水素、アルキル、またはアリールである);−CN;−NO2;−COOH;カルボキシレート;−COR、−COOR、または−CON(R)2(式中、Rは、水素、アルキル、またはアリールである);アジド、アラルキル、アルコキシル、イミノ、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、エーテル、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−−CF3;−CN;−NCOCOCH2CH2;−NCOCOCHCH;−NCS;およびこれらの組合せが含まれる。

0182

「アミノ」および「アミン」は、本明細書において使用する場合、当技術分野において承認されており、置換および非置換両方のアミン、例えば、一般式



によって表すことができる部分を指し、式中、R、R’、およびR’’は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボニル、−(CH2)m−R’’’を表すか、あるいはRおよびR’は、それらが付着しているN原子と一緒になって、環構造中に3〜14個の原子を有する複素環を完成し、R’’’は、ヒドロキシ基、置換もしくは非置換カルボニル基、アリール、シクロアルキル環シクロアルケニル環、複素環、または多環を表し、mは、0または1〜8の範囲の整数である。好ましい実施形態では、RおよびR’のうちの1つのみは、カルボニルでよく、例えば、RおよびR’は、窒素と一緒になって、イミドを形成しない。好ましい実施形態では、RおよびR’(ならびに任意選択でR’’)は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または−(CH2)m−R’’’を表す。このように、用語「アルキルアミン」は、本明細書において使用する場合、そこに付着した置換もしくは非置換アルキルを有する上記に定義されているようなアミン基を指す(すなわち、R、R’、またはR’’の少なくとも1つは、アルキル基である)。

0183

「カルボニル」は、本明細書において使用する場合、当技術分野において承認されており、一般式:



によって表されることができるような部分(式中、Xは、結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、Rは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、−(CH2)m−R’’を表す)、もしくは薬学的に許容される塩を含み、R’は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、または−(CH2)m−R’’を表し、R’’は、ヒドロキシ基、置換もしくは非置換カルボニル基、アリール、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、または多環を表し、mは、0または1〜8の範囲の整数である。Xが、酸素であり、Rが、上記のように定義されている場合、この部分はまた、カルボキシル基と称される。Xが、酸素であり、Rが、水素であるとき、この式は、「カルボン酸」を表す。Xが、酸素であり、R’が、水素である場合、この式は、「ホルメート」を表す。一般に、上記の式の酸素原子が硫黄原子で置き換えられている場合、この式は、「チオカルボニル」基を表す。Xが、硫黄であり、RまたはR’が、水素でない場合、この式は、「チオエステル」を表す。Xが、硫黄であり、Rが、水素である場合、この式は、「チオカルボン酸」を表す。Xが、硫黄であり、R’が、水素である場合、この式は、「チオホルメート」を表す。Xが、結合であり、Rが、水素でない場合、上記の式は、「ケトン」を表す。Xが、結合であり、Rが、水素である場合、上記の式は、「アルデヒド」を表す。

0184

「ヘテロアルキル」は、本明細書において使用する場合、少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、直鎖状もしくは分岐鎖状もしくは環状の炭素含有ラジカル、またはこれらの組合せを指す。適切なヘテロ原子には、これらに限定されないが、O、N、Si、PおよびSが含まれ、窒素、リンおよび硫黄原子は、任意選択で酸化されており、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されている。

0185

飽和炭化水素ラジカルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、t−ブチルイソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、ならびに例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルn−オクチル相同体および異性体が含まれる。不飽和アルキル基の例には、これらに限定されないが、ビニル、2−プロペニルクロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、ならびに3−ブチニルが含まれる。

0186

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」は、本明細書においてこれらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に付着しているアルキル基を指す。

0187

アルキルアリール」は、本明細書において使用する場合、アリール基(例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基)で置換されているアルキル基を指す。

0188

「複素環」または「複素環の」は、本明細書において使用する場合、炭素、ならびにそれぞれが、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびN(Y)(式中、Yは、非存在であるか、またはH、O、C1〜C10アルキル、フェニルもしくはベンジルである)からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子からなる3〜10個の環原子、好ましくは、5〜6個の環原子を含有し、かつ1〜3個の二重結合を任意選択で含有し、かつ1個もしくは複数の置換基で任意選択で置換されている、単環式または二環式環の環炭素または窒素を介して付着している環状ラジカルを指す。複素環式環の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが含まれる。複素環基は、アルキルおよびアリールについて上記に定義されているような1個もしくは複数の置換基で任意選択で置換することができる。

0189

「ハロゲン」は、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。

0190

II.修飾されたアルギネート
本明細書に記載されているのは、化学修飾されてそれらの生体適合性および物理的特性が変化したアルギネートポリマー、ならびにこれを作製する方法である。

0191

A.修飾されたアルギネートポリマーの構造
修飾されたアルギネートは、式Iによって定義される1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有し、



式中、
Xは、酸素、硫黄、またはNR4であり、
R1は、水素、または任意の数の炭素原子、好ましくは、1〜30個の炭素原子、より好ましくは、1〜20個の炭素原子、より好ましくは、1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR1基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であり、
Y1およびY2は、独立に、水素または−PO(OR5)2であるか、あるいは
Y2は、非存在であり、Y2は、Y1およびY2が付着している2個の酸素原子と一緒に、式IIにおいて示すような環状構造を形成し、



式中、
R2およびR3は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、好ましくは、1〜30個の炭素原子、より好ましくは、1〜20個の炭素原子、より好ましくは、1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR2およびR3基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基であるか、あるいは
R2およびR3は、それらが付着している炭素原子と一緒に、3〜8員の非置換または置換されている炭素環式環または複素環式環を形成し、
R4およびR5は、独立に、水素、または任意の数の炭素原子、好ましくは、1〜30個の炭素原子、より好ましくは、1〜20個の炭素原子、より好ましくは、1〜14個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、もしくは窒素基を任意選択で含む、直鎖状、分岐状、もしくは環状の構造的フォーマットの有機基であり、代表的なR4およびR5基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、ポリアリール、置換ポリアリール、C3〜C20環、置換C3〜C20環、複素環、置換複素環、アミノ酸、ポリ(エチレングリコール)、ペプチド、またはポリペプチド基である。

0192

一部の実施形態では、修飾されたアルギネートポリマーは、単一修飾されたアルギネートポリマーである。特定の実施形態では、単一修飾されたアルギネートポリマーは、R1が、アジド基アルキン基、または1,2,3−トリアゾール環を含む、式Iによって定義される1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有する。ある特定の実施形態では、単一修飾されたアルギネートポリマーは、Xが酸素でなく、R1が、非置換C1〜C18アルキル基、ポリ(エチレングリコール)鎖、またはコレステリル部分ではない、式Iによって定義される1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有する。ある特定のさらなる実施形態では、単一修飾されたアルギネートポリマーは、XがNR4ではなく、R1が、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル基、またはポリ(エチレングリコール)鎖ではない、式Iによって定義される1種もしくは複数の共有結合的に修飾されたモノマーを含有する。

0193

代わりの実施形態では、修飾されたアルギネートポリマーは、多重修飾されたアルギネートポリマーである。好ましい実施形態では、多重修飾されたアルギネートポリマーは、マンヌロネートモノマー、グルロネートモノマー、式Iによって定義される第1の種もしくはタイプの共有結合的に修飾されたモノマー、および式Iによって定義される第2の種もしくはタイプの共有結合的に修飾されたモノマーを含有する多糖類骨格を含む。他の実施形態では、多重修飾されたアルギネートポリマーは、マンヌロネートモノマー、グルロネートモノマー、および式Iによって定義される3種もしくはそれ超の異なるタイプの共有結合的に修飾されたモノマーを含有する多糖類骨格を含む。

0194

一部の実施形態では、多重修飾されたアルギネートポリマーは、式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーの2つの異なる種を含有し、モノマーの両方の種において、Xは、NR4である。他の実施形態では、多重修飾されたアルギネートポリマーは、式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーの2つの異なる種を含有し、モノマーの両方の種において、Xは、酸素である。さらなる実施形態では、多重修飾されたアルギネートポリマーは、式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーの2つの異なる種を含有し、1つの種のモノマーにおいて、Xは、酸素であり、第2の種のモノマーにおいて、Xは、NR4である。

0195

一部の実施形態では、多重修飾されたアルギネートポリマーは、式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーの2つの異なる種を含有し、少なくとも1つの種のモノマーにおいて、R1は、1つもしくは複数の環状部分を含む。好ましい実施形態では、多重修飾されたアルギネートポリマーは、式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーの2つの異なる種を含有し、少なくとも1つの種のモノマーにおいて、R1は、フェニル環フラン環オキソラン環ジオキソラン環、または1,2,3−トリアゾール環を含む。

0196

ある特定の実施形態では、多重修飾されたアルギネートポリマーは、式Iによって定義される共有結合的に修飾されたモノマーの2つの異なる種を含有し、少なくとも1つの種のモノマーにおいて、R1は、1個もしくは複数のハロゲン部分、アジド基、またはアルキンを含む。

0197

好ましい実施形態では、多重修飾されたアルギネートポリマーは、下記に示す多重修飾されたアルギネートポリマーのうちの1つである。

0198

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルアミノ、C1〜C10アルキルチオ、C1〜C9アルキル、C1〜C9アルコキシ、C1〜C9アルキルアミノ、C1〜C9アルキルチオ、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルアミノ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7アルキルアミノ、C1〜C7アルキルチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C5アルキルチオ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C3アルキルチオ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2アルキルチオ、C10アルキル、C10アルコキシ、C10アルキルアミノ、C10アルキルチオ、C9アルキル、C9アルコキシ、C9アルキルアミノ、C9アルキルチオ、C8アルキル、C8アルコキシ、C8アルキルアミノ、C8アルキルチオ、C7アルキル、C7アルコキシ、C7アルキルアミノ、C7アルキルチオ、C6アルキル、C6アルコキシ、C6アルキルアミノ、C6アルキルチオ、C5アルキル、C5アルコキシ、C5アルキルアミノ、C5アルキルチオ、C4アルキル、C4アルコキシ、C4アルキルアミノ、C4アルキルチオ、C3アルキル、C3アルコキシ、C3アルキルアミノ、C3アルキルチオ、C2アルキル、C2アルコキシ、C2アルキルアミノ、C2アルキルチオ、C1アルキル、C1アルコキシ、C1アルキルアミノ、またはC1アルキルチオである。

0199

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルアミノ、またはC1〜C10アルキルチオである。

0200

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C9アルキル、C1〜C9アルコキシ、C1〜C9アルキルアミノ、またはC1〜C9アルキルチオである。

0201

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルアミノ、またはC1〜C8アルキルチオである。

0202

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7アルキルアミノ、またはC1〜C7アルキルチオである。

0203

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、またはC1〜C6アルキルチオである。

0204

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5アルキルアミノ、またはC1〜C5アルキルチオである。

0205

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルアミノ、またはC1〜C4アルキルチオである。

0206

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルアミノ、またはC1〜C3アルキルチオである。

0207

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルアミノ、またはC1〜C2アルキルチオである。

0208

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C10アルキル、C10アルコキシ、C10アルキルアミノ、またはC10アルキルチオである。

0209

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C9アルキル、C9アルコキシ、C9アルキルアミノ、またはC9アルキルチオである。

0210

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C8アルキル、C8アルコキシ、C8アルキルアミノ、またはC8アルキルチオである。

0211

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C7アルキル、C7アルコキシ、C7アルキルアミノ、またはC7アルキルチオである。

0212

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C6アルキル、C6アルコキシ、C6アルキルアミノ、またはC6アルキルチオである。

0213

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C5アルキル、C5アルコキシ、C5アルキルアミノ、またはC5アルキルチオである。

0214

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C4アルキル、C4アルコキシ、C4アルキルアミノ、またはC4アルキルチオである。

0215

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C3アルキル、C3アルコキシ、C3アルキルアミノ、またはC3アルキルチオである。

0216

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C2アルキル、C2アルコキシ、C2アルキルアミノ、またはC2アルキルチオである。

0217

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、水素、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1アルキル、C1アルコキシ、C1アルキルアミノ、またはC1アルキルチオである。

0218

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルアミノ、C1〜C10アルキルチオ、C1〜C9アルキル、C1〜C9アルコキシ、C1〜C9アルキルアミノ、C1〜C9アルキルチオ、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルアミノ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7アルキルアミノ、C1〜C7アルキルチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C5アルキルチオ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C3アルキルチオ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2アルキルチオ、C10アルキル、C10アルコキシ、C10アルキルアミノ、C10アルキルチオ、C9アルキル、C9アルコキシ、C9アルキルアミノ、C9アルキルチオ、C8アルキル、C8アルコキシ、C8アルキルアミノ、C8アルキルチオ、C7アルキル、C7アルコキシ、C7アルキルアミノ、C7アルキルチオ、C6アルキル、C6アルコキシ、C6アルキルアミノ、C6アルキルチオ、C5アルキル、C5アルコキシ、C5アルキルアミノ、C5アルキルチオ、C4アルキル、C4アルコキシ、C4アルキルアミノ、C4アルキルチオ、C3アルキル、C3アルコキシ、C3アルキルアミノ、C3アルキルチオ、C2アルキル、C2アルコキシ、C2アルキルアミノ、C2アルキルチオ、C1アルキル、C1アルコキシ、C1アルキルアミノ、またはC1アルキルチオである。

0219

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルアミノ、またはC1〜C10アルキルチオである。

0220

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C9アルキル、C1〜C9アルコキシ、C1〜C9アルキルアミノ、またはC1〜C9アルキルチオである。

0221

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルアミノ、またはC1〜C8アルキルチオである。

0222

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C7アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7アルキルアミノ、またはC1〜C7アルキルチオである。

0223

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、またはC1〜C6アルキルチオである。

0224

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5アルキルアミノ、またはC1〜C5アルキルチオである。

0225

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルアミノ、またはC1〜C4アルキルチオである。

0226

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルアミノ、またはC1〜C3アルキルチオである。

0227

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルアミノ、またはC1〜C2アルキルチオである。

0228

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C10アルキル、C10アルコキシ、C10アルキルアミノ、またはC10アルキルチオである。

0229

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C9アルキル、C9アルコキシ、C9アルキルアミノ、またはC9アルキルチオである。

0230

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C8アルキル、C8アルコキシ、C8アルキルアミノ、またはC8アルキルチオである。

0231

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C7アルキル、C7アルコキシ、C7アルキルアミノ、またはC7アルキルチオである。

0232

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C6アルキル、C6アルコキシ、C6アルキルアミノ、またはC6アルキルチオである。

0233

一部の実施形態では、R1〜R17、R31〜R36、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、または置換もしくは非置換C5アルキル、C5アルコキシ、C5アルキルアミノ、またはC5アルキルチオである。

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