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課題

消化管障害治療及び予防における、新しいインビトロ放出プロファイルを有する製剤の提供。

解決手段

コア及びコーティングを含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相及び分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記コーティングは、前記コアの0.5〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、医薬製剤

概要

背景

薬学的有効成分を患者への投与に適した形態に製することは、科学の先進領域である。また、それは、薬の効果にとって重要な考慮すべき事項である。薬その他の有効成分の製剤方法には多くの例がある。これらの製剤の目的はさまざまであり、体内吸収を増加させることから、新たな投与経路を可能にすること、バイオアベイラビリティを向上させること、有効成分の代謝を減少させること、または望ましくない投与経路を回避することに及びうる。

特許文献1は、少なくとも結腸においてシクロスポリンを放出する修正放出特性を有する経口シクロスポリン小カプセル組成物を開示する。特許文献2は、油滴が分散している水溶性ポリマーマトリックスを含み、修飾放出コーティングを含む組成物を開示する。また、開示された組成物は、有効成分を含有する。

概要

消化管障害治療及び予防における、新しいインビトロ放出プロファイルを有する製剤の提供。コア及びコーティングを含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相及び分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記コーティングは、前記コアの0.5〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、医薬製剤。なし

目的

有効成分の放出量および/または放出率の増大は、コーティングを有しない同じ製剤と比較して、新しいインビトロ放出プロファイル(およびその結果として新しい生体内薬物動態プロファイル)を有する製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記コーティングは、前記コアの0.5〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、医薬製剤

請求項2

前記コーティングは、厚さが1μm〜1mmである、請求項1に記載の医薬製剤。

請求項3

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、前記コーティングは、厚さが1μm〜1mmである、医薬製剤。

請求項4

前記コーティングは、厚さが1〜500μmである、請求項3に記載の医薬製剤。

請求項5

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の前記薬学的有効成分の溶液中%を測定する溶出試験の開始から1時間で前記薬学的有効成分の溶液中%が60%を超える量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。

請求項6

前記溶液中%は、60〜90%、65〜85%、68〜83%、68〜73%、72〜78%、または77〜83%の範囲から選択されうる、請求項5に記載の医薬製剤。

請求項7

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の前記薬学的有効成分の溶液中%を測定する溶出試験の開始から0.5時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の溶液中%が前記コーティングのない製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。

請求項8

前記薬学的有効成分の前記より高い溶液中%は、0.5時間、ならびに、20分、40分、1時間、および1.5時間から選択される時点、ならびにこれらの任意の組み合わせで得られる、請求項7に記載の医薬製剤。

請求項9

前記薬学的有効成分の前記より高い溶液中%は、前記溶出試験の開始から1.5時間までの期間の間、得られる、請求項7または請求項8に記載の医薬製剤。

請求項10

前記コーティングは、前記コアの1〜9重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、請求項5〜9のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項11

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から12時間で前記薬学的有効成分の溶液中%が75%を超える量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。

請求項12

前記溶出試験の開始から24時間での前記薬学的有効成分の溶液中%は、50%を超える、請求項11に記載の医薬製剤。

請求項13

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分、任意選択的に疎水性の有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から12時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の溶液中%が前記コーティングのない製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。

請求項14

前記コーティングは、10〜16時間、10〜18時間、10〜24時間、12〜18時間、12〜22時間、12〜24時間、および4〜24時間の範囲から選択される1つの期間の間、前記薬学的有効成分の溶液中%がより高くなる量で存在する、請求項13に記載の医薬製剤。

請求項15

前記薬学的有効成分は、疎水性の有効成分である、請求項11〜14のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項16

コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から8〜16時間の期間の間、前記薬学的有効成分の溶液中%の減少が、15以下、任意選択的に10以下、となる量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。

請求項17

前記コーティングは、8〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、請求項13〜15のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項18

前記医薬製剤は、遅延放出ポリマーを含む又はである第2のコーティングを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項19

コア、第1のコーティング、および前記第1のコーティングの外の第2のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第1のコーティングは、溶出試験の開始から12時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の放出%が前記コーティングのない対応する医薬製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。

請求項20

前記第1のコーティングは、6〜22時間の期間の間、前記薬学的有効成分の放出%がより高くなる量で存在する、請求項19に記載の医薬製剤。

請求項21

コア、第1のコーティング、および前記第1のコーティングの外の第2のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第1のコーティングは、2段階溶出試験の開始から12時間で前記薬学的有効成分の放出%が70%を超える量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。

請求項22

前記第1のコーティングは、12時間で前記薬学的有効成分の80%以上の放出を可能にする量で存在する、請求項21に記載の医薬製剤。

請求項23

前記第1のコーティングは、12時間で前記薬学的有効成分の放出%が80〜95%または85〜95%となる量で存在する、請求項21または請求項22に記載の医薬製剤。

請求項24

前記第1のコーティングは、前記2段階溶出試験の開始から6時間で前記薬学的有効成分の放出%が45%を超える量で、任意選択的に45〜65%となる量で存在する、請求項21〜23のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項25

前記第1のコーティングは、前記溶出試験の開始から4時間で前記薬学的有効成分の放出%が25%を超える量で、任意選択的に25〜40%となる量で存在する、請求項21〜24のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項26

前記第1のコーティングは、6時間で前記薬学的有効成分の放出%が25%を超える量で、任意選択的に25〜35%となる量で存在する、請求項21〜23のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項27

コア、第1のコーティング、および前記第1のコーティングの外の第2のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第1のコーティングは、溶出試験の開始から6時間で前記薬学的有効成分の放出%が70%を超える量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。

請求項28

前記第1のコーティングは、6時間で前記薬学的有効成分の放出%が75〜95%または80〜90%となる量で存在する、請求項27に記載の医薬製剤。

請求項29

コア、第1のコーティング、および前記第1のコーティングの外の第2のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第1のコーティングは、溶出試験の開始から12時間で前記薬学的有効成分の放出%が40%を超える量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。

請求項30

前記薬学的有効成分は、親水性の有効成分である、請求項29に記載の医薬製剤。

請求項31

前記第1のコーティングは、12時間で前記有効成分の40〜80%の放出を可能にする量で存在する、請求項30に記載の医薬製剤。

請求項32

前記第1のコーティングは、前記コアと接触している、請求項18〜31のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項33

前記第2のコーティングは、前記第1のコーティング上にある、請求項18〜32のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項34

前記第2のコーティングは、2〜40%の第2のコーティングによる重量増加に対応する量で存在し、任意選択的に、前記第2のコーティングによる重量増加は、4〜30%、4〜7%、7〜40%、7〜30%、8〜25%、8〜20%、2〜25%、2〜20%、4〜25%、4〜20%、4〜15%、4〜13%、7〜15%、7〜13%、8〜12%、9〜12%、および20〜25%の範囲から選択される、請求項18〜33のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項35

前記遅延放出ポリマーは、腸溶性ポリマー、pH非依存性ポリマー、pH依存性ポリマー、および胃腸管において細菌酵素による分解が起こりやすいポリマーから選択され、または、2つ以上のそのようなポリマーの組み合わせである、請求項18〜34のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項36

前記遅延放出ポリマーは、pHが6.5を超える水媒体中水溶性または透水性である、請求項18〜35のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項37

前記遅延放出ポリマーは、pH非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースである又は含む、請求項18〜36のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項38

前記水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロースヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの任意の1つまたは組み合わせから選択される、請求項1〜37のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項39

前記水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項38に記載の医薬製剤。

請求項40

前記第1のコーティングは、前記コアの0.5〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、請求項3〜9、11〜16、または18〜39のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項41

前記コーティングによる重量増加は、0.5〜15%、1〜15%、1〜12%、1〜10%、1〜8%、1〜6%、1〜4%、2〜10%、2〜8%、2〜6%、2〜4%、4〜8%、4〜7%、5〜7%、7〜20%、7〜16%、9〜20%、9〜16%、1〜15%、および12〜16%から選択される範囲にある、請求項1〜9、11〜16、または18〜40のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項42

前記薬学的有効成分は、疎水性の薬学的有効成分または親水性の薬学的有効成分である、請求項1〜14、16〜29、または31〜41のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項43

前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含む、請求項5〜42のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項44

任意選択的に、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コロイドガム、またはキトサンである又は含む、請求項1〜4、または43のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項45

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、可逆性親水コロイド、任意選択的に、熱可逆性ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む、請求項44のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項46

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、不可逆性親水コロイドである又は含む、請求項44に記載の医薬製剤。

請求項47

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチン寒天ポリエチレングリコールデンプンカゼイン、キトサン、大豆蛋白質ベニバナタンパク質アルギン酸塩ジェランガムカラギーナンキサンタンガムフタル化ゼラチン、コハク化ゼラチンフタル酸酢酸セルロース、オレオレジンポリ酢酸ビニルアクリル酸もしくはメタクリル酸エステル重合物ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、または、このようなポリマーの2種類以上の混合物、である又は含む、請求項1〜4、43、または44のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項48

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天またはそれらの組み合わせ、から選択される親水コロイドであり又は含み、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、請求項1〜4、43〜47のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項49

前記ヒドロゲル形成ポリマーは、さらに、可塑剤、任意選択的には、グリセリンポリオール(例えば、ソルビトール)、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、から選択される可塑剤、特にソルビトールを含む、請求項47または請求項48に記載の医薬製剤。

請求項50

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、任意選択的にアルギン酸架橋塩から選択される、非親水コロイドガムである又は含む、請求項44のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項51

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、キトサンである又はを含む、請求項44に記載の医薬製剤。

請求項52

前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、前記有効成分をカプセル化する、請求項1〜4、43、または51のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項53

前記分散相は、疎水性相である又は含む、請求項1〜52のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項54

前記分散相は、液体脂質および任意選択的に前記液体脂質と混和する溶媒である又は含む、請求項1〜53のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項55

前記分散相は、グリセリド組成物であり又は含み、任意選択的に、前記分散相は、脂肪酸モノグリセリドジグリセリド、もしくはトリグリセリド、もしくはそれらの組み合わせであり又は含み、または、前記分散相は、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド組成物である又は含む、請求項53に記載の医薬製剤。

請求項56

前記分散相は、植物油および石油化学油から選択される油である又は含む、請求項53又は54に記載の医薬製剤。

請求項57

前記分散相は、例えば、オメガ3油、例えば、エイコサペンタエン酸ドコサヘキサエン酸、α−リノール酸、および共役リノール酸、から選択される、ポリ不飽和脂肪酸である又は含む、請求項53又は54に記載の医薬製剤。

請求項58

前記分散相は、オリーブ油ゴマ油ヤシ油パーム核油、およびニーム油から選択される油である又は含む、請求項53又は54に記載の医薬製剤。

請求項59

前記分散相は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールカプリレート/ジカプレートから選択される油相である又は含む、請求項53又は54に記載の医薬製剤。

請求項60

前記分散相は、リノレオイルマクロゴールグリセリドポリオキシルグリセリド)およびカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから選択される油相である又は含む、請求項53又は54に記載の医薬製剤。

請求項61

前記分散相は、HLBが0〜10の油相である又は含む、請求項53〜60のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項62

前記分散相は、さらに溶媒であり又は含み、前記溶媒は、前記分散相および水と混和し、任意選択的に、前記溶媒は、2−(2−エトキシエトキシエタノールおよびポリエチレングリコール)から選択され、特に、前記溶媒は、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールである、請求項53〜60のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項63

前記溶媒は、平均分子量が約200〜約400のPEG、例えば、PEG200またはPEG400、から選択されるポリ(エチレングリコール)である又は含む、請求項62に記載の医薬製剤。

請求項64

前記分散相は、前記コアの乾燥重量で、10〜85%、例えば、20〜30%を示す油相である又は含む、請求項53〜63のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項65

前記分散相は、中鎖トリグリセリドポリエトキシル化ヒマシ油、および2−(エトキシエトキシ)エタノールを含む油相である又は含む、請求項53に記載の医薬製剤。

請求項66

前記有効成分は、前記連続相もしくは前記分散相中に溶解または懸濁している、請求項53〜65のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項67

前記有効成分は、a.前記分散相中に溶解している、b.前記連続相中に溶解している、c.前記分散相中に懸濁している、またはd.前記連続相中に懸濁している、請求項66のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項68

前記有効成分は、疎水性の有効成分であり、前記分散相中に溶解しもしくは前記連続相中に懸濁しており、または、親水性の有効成分であり、前記分散相中に懸濁しもしくは前記連続相中に溶解している、請求項66に記載の医薬製剤。

請求項69

前記コアは、界面活性剤をさらに含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、任意選択的にアルキル硫酸塩カルボン酸塩、もしくはリン脂質から選択される、陰イオン界面活性剤、または、任意選択的にソルビタン系界面活性剤、PEG脂肪酸、もしくはグリセリル脂肪酸から選択される、非イオン界面活性剤、または、ポロキサマー、または、それらの組み合わせ、である、請求項1〜68のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項70

前記コアは、少なくとも前記連続相に存在する界面活性剤をさらに含み、前記界面活性剤は、HLB値が少なくとも10であり、例えば、20よりも大きい、請求項1〜69のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項71

前記連続相中の前記界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムである、請求項70に記載の医薬製剤。

請求項72

前記分散相は、非イオン界面活性剤である又は含む、請求項53〜71のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項73

前記分散相は、HLB値が1〜20、例えば、1〜15、1〜10、10〜20、10〜15、1〜5の範囲である界面活性剤をさらに含む、請求項1〜72のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項74

前記界面活性剤は、HLB値が、8以下、7以下、1〜8、1〜7、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、5〜8、6〜8、および6〜7から選択される、請求項73に記載の医薬製剤。

請求項75

前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記分散相は、油および界面活性剤を含む油相を含み、前記油および前記界面活性剤は両方とも、HLBが0〜10の範囲である、請求項1〜74のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項76

前記油は、HLBが1〜5であり、前記界面活性剤は、HLBが2〜8、任意選択的に、3〜7、2〜6、または3〜4である、請求項75に記載の医薬製剤。

請求項77

前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリドポリエチレングリコール脂肪酸エステルプロピレングリコール脂肪酸エステル脂肪酸乳酸エステルショ糖脂肪酸エステルソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテルエチレンオキシドプロピレンオキシドブロック共重合体、およびポリオキシエチレンエーテルから選択される界面活性剤であり又は含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、またはショ糖脂肪酸エステルから選択される界面活性剤であり又は含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、および脂肪酸乳酸エステルから選択される界面活性剤であり又は含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリドであり又は含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノ脂肪酸エステルソルビタンジ脂肪酸エステル、またはソルビタントリ脂肪酸エステルである又は含む、請求項72〜76のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項78

前記界面活性剤は、以下から選択される、オレオイルマクロゴールグリセリド、リネオイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリドプロピレングリコールモノカプリレートプロピレングリコールモノラウレートプロピレングリコールモノヘプタノアート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、ポリエチレングリコールセチルエーテル、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、ポリエチレングリコールオレオイルエーテル、ポリエチレングリコールラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルソルビタントリオレエートソルビタンモノパルミテート、ソルビタンラウレート、ソルビパルミチン酸ステアリン酸ソルビタンオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、およびナトリウムステアロイル−2−ラクチラート、請求項72〜76のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項79

前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート(スパン85)、ソルビタンモノパルミテート(スパン40);ポリグリセリル−3ジオレエート(PlurolOleiqueCC497)およびオレオイルマクロゴール6グリセリド(ラブラフィルM1944CS)から選択され、任意選択的に、前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート(スパン85)およびソルビタンモノパルミテート(スパン40)から選択される、請求項72〜76のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項80

前記油相は、トリグリセリドであり又は含み、任意選択的に、前記油は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリドから選択されるトリグリセリドである又は含む、請求項75〜79のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項81

前記分散相は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、およびポリエトキシル化ヒマシ油から選択される油相を含む、請求1〜52のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項82

前記分散相は、溶媒、例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールをさらに含む、請求項1〜81のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項83

前記医薬製剤は、界面活性剤、可溶化剤透過性促進剤、崩壊剤結晶化抑制剤pH調整剤安定化剤、またはそれらの組み合わせから選択される賦形剤をさらに含む、請求項1〜82のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項84

前記第2のコーティングは、細孔形成剤をさらに含む、請求項18〜83のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項85

前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーおよび細孔形成剤を含み、任意選択的に、ポリマー:細孔形成剤の比率が、80:20〜99.5:0.5、90:10〜99.5:0.5、95:5〜99.5:0.5、97:3〜99:1で存在し、任意選択的に、前記比率は、98:2である、請求項84に記載の医薬製剤。

請求項86

前記細孔形成剤は、細菌分解性ポリマーであり、任意選択的に、細菌分解性多糖類である、請求項85または請求項86に記載の医薬製剤。

請求項87

前記分散相は、薬学的有効成分、例えば、シクロスポリンヒドララジン、またはメサラミン中鎖モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、非イオン界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、および溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)、であり又は含み、前記連続相は、陰イオン界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、ならびに任意選択的に、可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特にソルビトール、である又は含む、請求項88に記載の医薬製剤。

請求項88

前記コアは、300〜700mg/gの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、または中鎖トリグリセリドを、20〜200mg/gの量でさらに含み、前記医薬製剤は、以下の成分、つまり、150〜250mg/gの量の共溶媒、80〜200mg/gの量の非イオン界面活性剤、15〜50mg/gの量の陰イオン界面活性剤、をさらに含む、請求項1〜87のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項89

前記製剤は、ミニビーズの形態である、請求項1〜88のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項90

コアの最大断面寸法は、約0.01〜約5mmであり、任意選択的に、前記製剤は、ミニビーズの形態である、請求項1〜89のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項91

前記ミニビーズは、回転楕円体であり、縦横比が、1.5以下、例えば、1.1〜1.5である、請求項89または請求項90に記載の医薬製剤。

請求項92

請求項89〜91のいずれかに記載のミニビーズを多数含む医薬製剤。

請求項93

前記製剤は、経口投与用である、請求項1〜92のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項94

前記コアは、前記分散相を前記連続相と混合してコロイドを形成することによって形成されたコアの特性を有し、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相であり、前記分散相は、疎水性相であり、前記薬学的有効成分は、前記連続相または前記分散相中にあり、前記コロイドは、前記コアを形成するためにゲル化されている、請求項1〜93のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項95

前記分散相は、請求項53〜65または72〜82のいずれかで定義された通りである、請求項94に記載の医薬製剤。

請求項96

前記ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、から選択される1つ以上のヒドロゲル形成ポリマーである又は含む、請求項94または請求項95に記載の医薬製剤。

請求項97

前記連続相は、陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、をさらに含む、請求項94〜96のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項98

前記医薬製剤は、前記第1のコーティングでコアをコーティングすることによって形成される医薬製剤の特性を有する、請求項94〜97のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項99

前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散した疎水性相を含み、前記コアは、ゼラチン、SDS、ソルビトール、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、2−(エトキシエトキシ)エタノールであり又は含み、前記水溶液(i)は、ゼラチン、ソルビトール、およびSDSであり又は含み、前記分散相(ii)は、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、2−(エトキシエトキシ)エタノール、およびシクロスポリンAである又は含む、請求項94に記載の医薬製剤。

請求項100

前記製剤は、0.1〜1000mg、任意選択的には、1〜500mg、例えば、10〜300mgまたは25〜250mg、適切には、約25mg、35mg、約75mg、約180mg、約210mg、または約250mgの薬学的有効成分を含む経口投与用の単位剤形に製剤化される、請求項1〜99のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項101

前記有効成分は、免疫抑制剤ヒドロキシラーゼ阻害剤、または抗炎症剤であり、任意選択的に、有効成分は、シクロスポリンA、ヒドララジン、メサラジン、またはセレコキシブである、請求項1〜100のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項102

前記溶出試験は、2段階溶出試験であり、前記2段階溶出試験は、第1の段階および第2の段階からなり、前記第1の段階は、前記製剤を入れる750mlの0.1N塩酸の溶出媒体を有し、前記第2の段階は、2時間で開始して、2%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する250mlの0.2M三リン酸ナトリウムを前記溶出媒体に添加してpHを6.8に調整する、請求項19〜101のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項103

前記溶出試験は、水にリン酸二水素カリウムおよび水酸化ナトリウムを溶解して調製した0.05MのpH7.5のリン酸緩衝液1000mlからなる溶出媒体からなる、請求項19〜101のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項104

消化管の状態を治療するのに使用される、請求項1〜103のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項105

前記消化管の状態は、炎症性腸疾患過敏性腸疾患クローン病潰瘍性大腸炎セリアック病移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎十二指腸炎空腸炎回腸炎消化性潰瘍カーリング潰瘍虫垂炎大腸炎偽膜性大腸炎憩室症憩室炎子宮内膜症結腸直腸癌、および腺癌から選択される、請求項105に記載の医薬製剤。

請求項106

小腸の状態、例えば、セリアック病、GVHD、またはクローン病を治療するのに使用される、請求項5〜9のいずれかに記載の医薬製剤。

請求項107

医薬製剤を作製する方法であって、HPMCを含むコーティングでコアをコーティングする工程を含み、前記コーティングによる重量増加は、前記医薬製剤の0.5〜20重量%である、前記方法。

請求項108

前記コアを製造することをさらに含み、前記コアを製造することは、非水相を水相と混合して固体コロイドを形成する工程と、水相または非水相の少なくとも一方は、薬学的有効成分を含み、(a)非水相は、界面活性剤を含み、(b)水相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、その後、エマルション固化させる工程と、を含む、請求項107に記載の方法。

請求項109

請求項1〜103のいずれかに記載の医薬製剤を作製するための請求項107または請求項108に記載の方法。

請求項110

コア、第1のコーティング、および前記第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む多様な固体単位剤形を2バッチ以上製造する方法であって、前記コアは、有効成分およびヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、さらに、前記第1のコーティングは、前記2バッチ以上のそれぞれに時間に対する有効成分の放出%の計画をもたらす量で存在し、前記計画のどの時点でも放出%の差は5単位未満であり、前記方法は、前記コアのバッチを形成し、0.5〜20%のコーティングによる重量増加をもたらす量の前記第1のコーティングで前記コアをコーティングし、前記第2のコーティングで前記コアをコーティングして、前記1バッチ以上を提供する、前記方法。

技術分野

0001

本発明は、薬学的有効成分およびコーティングを含む製剤に関する。また、本発明は、消化管障害治療および予防における前記製剤の使用に関する。また、前記製剤を調合する方法が開示される。

背景技術

0002

薬学的有効成分を患者への投与に適した形態に製することは、科学の先進領域である。また、それは、薬の効果にとって重要な考慮すべき事項である。薬その他の有効成分の製剤方法には多くの例がある。これらの製剤の目的はさまざまであり、体内吸収を増加させることから、新たな投与経路を可能にすること、バイオアベイラビリティを向上させること、有効成分の代謝を減少させること、または望ましくない投与経路を回避することに及びうる。

0003

特許文献1は、少なくとも結腸においてシクロスポリンを放出する修正放出特性を有する経口シクロスポリン小カプセル組成物を開示する。特許文献2は、油滴が分散している水溶性ポリマーマトリックスを含み、修飾放出コーティングを含む組成物を開示する。また、開示された組成物は、有効成分を含有する。

0004

WO2008/122965
WO2010/133609
米国特許第4,502,888号
米国特許第4,123,403号
米国特許第3,845,770号
米国特許第3,916,899号
米国特許第3,536,809号
米国特許第3,598,123号
米国特許第4,008,719号
米国特許第5,674,533号
米国特許第5,059,595号
米国特許第5,591,767号
米国特許第5,120,548号
米国特許第5,073,543号
米国特許第5,639,476号
米国特許第5,354,556号
米国特許第5,733,566号
米国特許出願公開第2005/0220878号
米国特許出願公開第2006/0029660号
米国特許第4,659,700号

先行技術

0005

"Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems," in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, pg 109-114
Kumar Majeti N.V. Ravi in Reactive and Functional Polymers, 46, 1, 2000
Paul et al. in ST.P. Pharma Science, 10, 5, 2000
Development of a Self Micro-Emulsifying Tablet of Cyclosporine- A by the Liquisolid Compact Technique, Zhao et al (International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2011, Vol. 2(9), 2299-2308)
USP General Test <786> Method I (USP 24−NF 18, (U.S. Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2000), pp. 1965-1967).

発明が解決しようとする課題

0006

驚いたことに、水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングを有する医薬製剤は、コーティングを有しない製剤と比較して、本製剤からの有効成分の総放出量が多いこと、および/または、有効成分の放出率が高いこと、が分かった。この膜(coat)は、第1のコーティングを構成する。また、第1のコーティングは、サブコート(subcoat)とも呼ばれうる。有効成分の放出量および/または放出率の増大は、コーティングを有しない同じ製剤と比較して、新しいインビトロ放出プロファイル(およびその結果として新しい生体内薬物動態プロファイル)を有する製剤を提供する。インビトロ溶出試験によって、本発明に係る製剤はインビトロ放出プロファイルのバッチ間変動を減少させることが分かった。したがって、本製剤は、コーティングがない製剤と比較して、患者間および/または患者内の変動の減少を示すことが期待される。

課題を解決するための手段

0007

本製剤は、本製剤からの有効成分(例えば、シクロスポリンAメサラジン、およびヒドララジン)の放出を制御または調節する第2のコーティングを含みうる。有利には、コーティングは、本製剤からの有効成分(例えば、シクロスポリンA、メサラジン、またはヒドララジン)を遅延放出および/または持続放出させるポリマーコーティングである。適切なこのようなコーティングは、以下でより詳細に記載されており、放出制御ポリマー持続放出ポリマー腸溶性ポリマー、pH非依存性ポリマー、pH依存性ポリマー、および消化管において細菌酵素による分解が起こりやすいポリマー、または、2つ以上のこのようなポリマーの組み合わせ、から選択されたコーティングである又は含むコーティングを有する。特定の実施形態において、第2のコーティングは、pH非依存性ポリマー(例えば、エチルセルロースである又は含むコーティング)である又は含む。さらなる特定の実施形態において、第2のコーティングは、pH非依存性ポリマー(例えば、エチルセルロース)および水溶性多糖類(例えば、ペクチンもしくはキトサン)、またはこれらの組み合わせ(特にペクチン)である又は含む。第1のコーティングおよび第2のコーティングのそれぞれのポリマーは異なる。多くの場合、第2のコーティングは、第1のコーティングに含まれているポリマーを有しない。例えば、第1のコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む(例えば、である)場合、第2のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。さらに、第1のコーティングが水溶性エーテルまたはセルロースエーテルエステルであり又は含み、第2のコーティングの主成分(複数可)(例えば、50%を超える)が第1のコーティングの主成分と異なるポリマーである又は含むという状況が考えられる。したがって、第1のコーティングおよび第2のコーティングは、組成物の一部として2つの材料層を適切に提供する。当然のことながら、第2のコーティングが成分の混合物を含む場合、外側の第2のコーティングの微量成分は、サブコーティングの材料と同じでありうる。例として、第1のコーティングがHPMCであり又は含み、第2のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロースは、任意選択的に、少量(例えば、50%、40%、30%、または20%未満)の第1のコーティング材料(この例ではHPMC)をさらに含みうる。このような実施形態において、第1のコーティングおよび第2のコーティングは、異なるものと考えられる。

0008

本発明の一実施形態によれば、有効成分は、任意選択的に、シクロスポリンA、ヒドララジン、またはメサラジンであり又は含み、水溶性セルロースエーテルである又は含む前記コーティングは、第1のコーティングであり、本製剤は、その第1のコーティングの外側に第2のコーティングをさらに含む。第2のコーティングは、本製剤からの有効成分の放出を制御または調節するためのコーティング(適切には、ポリマーコーティング)である又は含む。ポリマーコーティングは、本明細書の他の箇所にさらに記載されている通りのものでありうる。

0009

本発明において、第1のコーティングは、適切には、水溶性セルロースエーテルである又は含む。水溶性セルロースエーテルは、任意のセルロースエーテルまたはその誘導体、例えば、水溶性である、セルロースエーテルのエステルでありうる。したがって、水溶性セルロースエーテルは、アルキルセルロースヒドロキシアルキルセルロースヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースから選択されうる。適切には、第1のコーティングは、メチルセルロースヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにそれらの組み合わせから選択される1種以上の水溶性セルロースエーテルである又は含む。特定の実施形態において、第1のコーティングは、水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロースである又は含む。第1のコーティング(サブコート)中に存在する水溶性セルロースエーテルおよびそれらの水溶性誘導体(例えば、セルロースエーテルの水溶性エステル)は、好適には、第1のコーティングの乾燥重量の少なくとも20重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、85重量%、または90重量%を形成する。

0010

本発明の製剤は、コアと、このコアの外側の第1のコーティング(この第1のコーティングは、上記のおよび本明細書の他の箇所に記載された水溶性セルロースエーテルである)と、第1のコーティングの外側の第2のコーティングとを含みうる。コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分、任意選択的に、疎水性または親水性の有効成分(例えば、シクロスポリンA、ヒドララジン、またはメサラジン)を含む。

0011

本発明によれば、コアおよびコーティングを含む医薬製剤が提供される。ここで、コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、コーティングは、コアの0.5〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する。

0012

本発明のコーティングは、本製剤からの有効成分の放出を変更する。製剤上のコーティングによって製剤中の有効成分の放出速度が遅くなるという期待がある。これを、追加の材料で本製剤をコーティングすることによって、本製剤中の有効成分と接触する溶出媒体に対する追加の障壁が提供されるものとして、合理的に予想する人がいるかもしれない。この予想される結果とは対照的に、本発明は、驚くべきことに、コーティングを有しない製剤と比較して、有効成分の放出速度を増加させる水溶性セルロースエーテルを含む又はであるコーティングを有する製剤を提供する。加えて、本発明のコーティングは、有効成分を溶液中に維持するという有益な効果を有する一方で、本発明のコーティングを欠いている同等な製剤は、時間が進むにつれて溶液中の有効成分が減少する。理論に縛られることは望まないが、本コーティングによって溶液からの有効成分の沈殿が妨げられ、その結果、有効成分が溶液中にたくさん維持されるものと考えられる。

0013

本願を通して、有効成分(active ingredient)、有効成分(active)、および薬学的有効成分(pharmaceutically active ingredient)は、互換的に用いられ、すべて同じ主題について述べている。
本発明の製剤は、当業者に知られている任意の形態をとりうる。好ましくは、本製剤は、経口製剤である。本製剤は、単一ミニビーズ(minibead)または複数ミニビーズの形態でありうる。

0014

本製剤は、0.5〜15%、1〜15%、1〜12%、1〜10%、1〜8%、1〜6%、1〜4%、2〜10%、2〜8%、2〜6%、2〜7%、2〜4%、4〜8%、4〜7%、4〜6%、5〜7%、7〜20%、7〜16%、9〜20%、9〜16%、10〜15%、および12〜16%の範囲から選択されるコーティングによる重量増加に対応する量で存在するコーティングを含みうる。

0015

本発明の製剤は、厚さが1μm〜1mmのコーティングを含みうる。したがって、上記指定のコーティングによる重量%の増加は、1μm〜1mmの厚さに対応しうる。
また、本発明は、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアがヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、コーティングの厚さが1μm〜1mmであるものを提供する。

0016

コーティングは、1〜500μm、10〜250μm、10〜100μm、10〜50μm、10〜20μm、50〜100μm、100〜250μm、100〜500μm、50〜500μm、50〜250μm、100μm〜1mm、および500μm〜1mmの範囲から選択される厚さを有しうる。本段落で開示された厚さを有するコーティングは、本願における任意のコーティングでありうる。特に、本段落で述べたコーティングは、水溶性セルロースエーテルのコーティングでありうる。

0017

本発明のいかなる医薬製剤も、さらなる、つまり、第2の、コーティングを含みうる。第2のコーティングは、第1のコーティングの外側にありうる。第2のコーティングは、遅延放出ポリマーであり又は含みうる。本発明の製剤が第2のコーティングを含む場合、上述のコーティングは、第1のコーティングと呼ばれうる。また、第2のコーティングに関する下記のあらゆる開示は、本段落で述べた第2のコーティングにも適用可能である。どの実施形態および本発明のどの態様においても、第1および第2のコーティングは異なりうる。

0018

したがって、本発明は、コアと、第1のコーティングと、第1のコーティングの外側の第2のコーティングとを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、第2のコーティングが遅延放出ポリマーを含み又はであり、第1のコーティングがコアの0.5〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在するものを企図する。コアは、任意選択的に、ヒドロゲル形成ポリマーをさらに含みうる。

0019

加えて、本発明は、コアと、第1のコーティングと、第1のコーティングの外側の第2のコーティングとを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、第2のコーティングが遅延放出ポリマーを含み又はであり、第1のコーティングが1μm〜1mmの厚さを有するものを提供する。コアは、任意選択的に、ヒドロゲル形成ポリマーをさらに含みうる。

0020

本発明に含まれるのは、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものである。コーティングは、水からなる溶出媒体中の薬学的有効成分の溶液中%を測定する溶出試験の開始から0.5時間で本製剤の薬学的有効成分の溶液中%が本コーティングのない製剤よりも高くなる量で存在する。溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、溶出媒体の温度が37±0.5℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される。あるいは、本製剤の有効成分のより高い溶液中%は、0.5時間に代えて、溶出試験の開始から20分、40分、1時間、または1.5時間で得られうる。加えて、本製剤の有効成分のより高い溶液中%は、20分および40分、0.5時間および1時間、1時間および1.5時間、または、0.5時間、1時間、および1.5時間から選択される時点で得られうる。本製剤の有効成分の溶液中%は、0〜0.5時間、0〜1時間、0〜1.5時間、または、0.5〜1.5時間に及ぶ期間の1つから選択される期間に対して高くなりうる。好ましくは、本発明の製剤の薬学的有効成分の溶液中%は、溶出試験の開始から1.5時間までの期間の間、本コーティングのない製剤よりも高い。

0021

複数の実施形態において、薬学的有効成分のより高い溶液中%は、0.5時間、ならびに20分、40分、1時間、および1.5時間から選択される時点、ならびにそれらの任意の組み合わせで得られる。複数の実施形態において、薬学的有効成分のより高い溶液中%は、溶出試験の開始から1.5時間までの期間の間、得られうる。

0022

コーティングを有する本発明の製剤の有効成分の溶液中%は、特定の時点で、0.5時間で10以上、15以上、20以上、30以上、40以上、または45以上、1時間で10以上、15以上、または20以上、および/または、1.5時間で3以上、5以上、8以上、または10以上、コーティングなしの製剤よりも高くなりうる。本明細書に記載された溶液中%のより高い値は、単一の時点が指定されたとき、複数の時点が指定されたとき、または、期間が指定されている場合に、達成されうる。

0023

例えば、コーティングを有する本発明の製剤は、0.5時間で10以上、1時間で10以上、および1.5時間で5以上高い溶液中%を生み出しうる。
コーティングが、さらに、コアの1〜15%、1〜12%、2〜15%、2〜12%、1〜9%、2〜8%、2〜3%、2〜5%、5〜7%、4〜6.5%、6〜7%、または2〜7%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、1〜9%、2〜8%、4〜6.5%、2〜5%、または2〜7%、任意選択的には、4〜6.5%、2〜5%、または2〜7%の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量%増加は、指定されたより高い溶液中%のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。

0024

例えば、コーティングは、0.5時間で薬学的有効成分の溶液中%が30、任意選択的には35、高くなる量で存在し、かつ、コーティングは、コアの2〜7%、任意選択的には2〜4%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティングは、0.5時間で薬学的有効成分の溶液中%が40、任意選択的には45、高くなる量で存在し、かつ、コーティングは、コアの4〜7%、任意選択的には5〜7%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうる。

0025

また、本発明は、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものを企図する。コーティングは、水からなる溶出媒体中の薬学的有効成分の溶液中%を測定する溶出試験の開始から1時間で薬学的有効成分の溶液中%が60%を超える量で存在する。溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、溶出媒体の温度が37±0.5℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される。あるいは、有効成分の溶液中%は、65%、70%、75%を超えうる。また、溶液中%は、60〜90%、65〜85%、68〜83%、68〜73%、72〜78%、75〜85%、または77〜83%、68〜78%、好ましくは68〜83%の範囲から選択されうる。

0026

前段落に開示された溶液中%のいずれかの量と組み合わせてまたは代わりに、コーティングは、溶液中%が、追加的にまたは選択的に、溶出試験の開始から0.5時間で35%、38%、48%、50%、60%、65%、70%、または75%を超える量、および/または、1.5時間で75%を超える量で存在しうる。

0027

コーティングが、さらに、コアの1〜15%、1〜12%、2〜15%、2〜12%、1〜9%、2〜8%、2〜3%、2〜5%、5〜7%、4〜6.5%、6〜7%、または2〜7%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、1〜9%、2〜8%、4〜6.5%、2〜5%、または2〜7%、任意選択的には、4〜6.5%、2〜5%、または2〜7%の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量%増加は、指定された溶液中%のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。

0028

例えば、コーティングは、1時間で薬学的有効成分の溶液中%が70%を超える量、任意選択的には75%を超える量、または、70〜90%もしくは75〜85%の量で存在し、かつ、コーティングは、コアの2〜7%、任意選択的には2〜4%または5〜6%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティングは、1時間で薬学的有効成分の溶液中%が65%を超える量、任意選択的には68%を超える量、または、65〜90%もしくは68〜78%の量で存在し、かつ、コーティングは、コアの9〜20%、任意選択的には9〜16%または10〜15%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうる。

0029

また、本発明によって企図されるのは、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分、任意選択的には疎水性の有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものである。コーティングは、水からなる溶出媒体における溶出試験の開始から12時間で薬学的有効成分の溶液中%が75%、任意選択には80%を超える量で存在する。溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、溶出媒体の温度が37±0.5℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される。12時間で薬学的有効成分の溶液中%が75%を超える量で存在するコーティングに代えてまたは加えて、コーティングは、薬学的有効成分の溶液中%が、14時間で70%を超える(例えば、75%もしくは80%を超える)、16時間で60%を超える(例えば、65%、70%、もしくは75%を超える)、18時間で50%を超える(例えば、55%、60%、65%、もしくは70%を超える)、20時間で40%を超える(例えば、45%、50%、55%、60%、65%、もしくは70%を超える)、22時間で40%を超える(例えば、45%、50%、55%、60%、65%、もしくは70%を超える)、または、24時間で35%を超える(例えば、40%、45%、50%、55%、60%、もしくは65%)を超える量で存在しうる。一実施形態において、コーティングは、本段落で指定された時点の1つ以上で、本段落で指定された溶液中%を提供する量で存在する。

0030

例えば、一実施形態において、溶液中%は、12時間で75%を超え、24時間で35%、任意選択的には50%を超える。あるいは、溶液中%は、12時間で80%を超え、24時間で50%を超える。溶液中%は、12時間で75%を超え、14時間で70%を超えうる。溶液中%は、12時間で75%を超え、16時間で60%を超えうる。溶液中%は、12時間で75%を超え、18時間で50%を超えうる。溶液中%は、12時間で75%を超え、20時間で40%を超えうる。溶液中%は、12時間で75%を超え、22時間で40%を超えうる。溶液中%は、12時間で75%を超え、16時間で60%を超え、24時間で35%を超えうる。溶液中%は、12時間で75%を超え、14時間で70%を超え、16時間で60%を超え、18時間で50%を超え、20時間で40%を超え、22時間で40%を超え、24時間で35%を超えうる。

0031

コーティングが、さらに、コアの7〜20%、8〜20%、9〜20%、8〜17%、8〜16%、9〜16%、10〜15%、12〜17%、8〜12%、または9〜12%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、9〜16%、10〜15%、12〜17%、8〜12%、または9〜12%、任意選択的には、9〜16%または10〜15%の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量%増加は、指定された溶液中%のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。

0032

例えば、コーティングは、12時間で薬学的有効成分の溶液中%が70%を超える量、任意選択的には75%または80%を超える量で存在し、かつ、コーティングは、コアの9〜16%、10〜15%、12〜17%、8〜12%、または9〜12%、任意選択的には9〜16%または10〜15%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティングは、薬学的有効成分の溶液中%が、12時間で70%を超える量、任意選択的には75%または80%を超える量、および、16時間で50%を超える量、任意選択的には50%、55%、65%、70%、または75%を超える量で存在し、かつ、コーティングは、コアの9〜16%、10〜15%、12〜17%、8〜12%、または9〜12%、任意選択的には9〜16%または10〜15%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうる。さらに、本発明によって、特徴の同様の組み合わせがき考えられる。

0033

また、本発明によって企図されるのは、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分、任意選択的には疎水性の有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものである。コーティングは、水からなる溶出媒体における溶出試験の開始から12時間で本製剤の薬学的有効成分の溶液中%が本コーティングのない対応する製剤よりも高くなる量で存在する。溶出試験は、USP<711溶出に従って、パドル速度が75rpm、溶出媒体の温度が37±0.5℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される。12時間で薬学的有効成分の溶液中%がより高くなる量で存在するコーティングに代えてまたは加えて、本製剤の薬学的有効成分の溶液中%がより高くなるのは、溶出試験の開始から10、11、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24時間、または、これらの1つ以上の組み合わせでありうる。

0034

疎水性の有効成分は、ほとんど水に溶けない任意の有効成分である。有効成分は、ある程度水への溶解度を有しうる。したがって、疎水性の有効成分は、水とは対照的に、非水相に容易に溶けやすいものである。加えて、疎水性の有効成分は、生物薬剤学分類システム(Biopharmaceutics Classification System)のクラスIIまたはクラスIVに含まれる有効成分でありうる。これらのクラスは、それぞれ、透過性が高く溶解度が低い薬物および透過性が低く溶解度も低い薬物を包含する。本発明の化合物(例えば、活性実体機能性成分など)の溶媒(例えば、水)中の溶解度は、次の表1のように定義しうる。溶解度は25℃で測定され、部は重量による。

0035

0036

複数の実施形態において、コーティングは、本製剤の薬学的有効成分の溶液中%が、本コーティングのない対応する製剤に対して、以下の組み合わせ、つまり、12時間と10時間、12時間と14時間、12時間と14時間と16時間、12時間と14時間と16時間と18時間、および12時間と14時間と16時間と18時間と20時間、から選択される時点で高くなる量で存在する。

0037

複数の実施形態において、コーティングは、本製剤の薬学的有効成分の溶液中%が、本コーティングのない対応する製剤に対して、8〜16時間、10〜16時間、10〜18時間、10〜24時間、12〜18時間、12〜22時間、12〜24時間、4〜24時間、および0〜24時間、好ましくは12〜24時間に及ぶ期間の1つから選択される期間の間、高くなる量で存在する。

0038

加えて、本コーティングを有する製剤に対する溶液中%は、本コーティングなしの対応する製剤に対して、特定の時点で、12時間で5または10、14時間で5、10、または15、16時間で5、10、15、20、または25、18時間で5、10、15、20、25、または30、20時間で5、10、15、20、25、30、または35、22時間で5、10、15、20、25、30、または35、および/または、24時間で5、10、15、20、25、30、35、または40を超えて、高くなりうる。本明細書に記載された溶液中%のより高い値は、単一の時点が指定されたとき、複数の時点が指定されたとき、または、期間が指定された場合に、達成されうる。

0039

例えば、本コーティングを有する製剤に対する溶液中%は、本コーティングのない対応する製剤に対して、12時間で5(任意選択的に10)、または、12時間で5(任意選択的に10)および14時間で10(任意選択的に15)、または、12時間で5(任意選択的に10)、14時間で10(任意選択的に15)、16時間で15(任意選択的に20)、または、12時間で5(任意選択的に10)、14時間で10(任意選択的に15)、16時間で15(任意選択的に20)、および18時間で20(任意選択的に25)、または、12時間で5(任意選択的に10)、14時間で10(任意選択的に15)、16時間で15(任意選択的に20)、18時間で20(任意選択的に25)、および20時間で25(任意選択的に30)、または、12時間で5(任意選択的に10)、14時間で10(任意選択的に15)、16時間で15(任意選択的に20)、18時間で20(任意選択的に25)、20時間で25(任意選択的に30)、および22時間で20(任意選択的に25)、または、12時間で5(任意選択的に10)、14時間で10(任意選択的に15)、16時間で15(任意選択的に20)、18時間で20(任意選択的に25)、20時間で25(任意選択的に30)、22時間で20(任意選択的に25)、および24時間で20(任意選択的に30)を超えて、高くなりうる。例として、本発明の製剤によって達成される溶液中%は、12時間で50%でありうるが、本コーティングのない対応する製剤によって達成される溶液中%は、12時間で40%でありうる。この場合、本コーティングを有する製剤の溶液中%は、本コーティングのない製剤よりも10だけ高い。

0040

コーティングが、さらに、コアの5〜20%、7〜20%、8〜20%、9〜20%、8〜17%、8〜16%、5〜16%、9〜16%、10〜15%、12〜17%、8〜12%、または9〜12%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、9〜16%、10〜15%、12〜17%、8〜12%、または9〜12%、任意選択的には、9〜16%または10〜15%の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量%増加は、指定された溶液中%のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。

0041

例えば、コーティングは、12時間で薬学的有効成分の溶液中%が5、任意選択的には10、高くなる(つまり、本コーティングのない対応する製剤によって達成される溶液中%よりも高い溶液中%)量で存在し、かつ、コーティングは、コアの9〜16%、10〜15%、12〜17%、8〜12%、または9〜12%、任意選択的には9〜16%または10〜15%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティングは、薬学的有効成分の溶液中%が、12時間で5、任意選択的には10、および、12時間で5、任意選択的には10、15、20、または25、高くなる量で存在し、かつ、コーティングは、コアの9〜16%、10〜15%、12〜17%、8〜12%、または9〜12%、任意選択的には9〜16%または10〜15%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうる。

0042

本発明は、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものを企図する。コーティングは、水からなる溶出媒体における溶出試験の開始から10〜16時間の期間で薬学的有効成分の溶液中%が(本コーティングのない対応する製剤と比較して)15以下減少する量で存在する。溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、溶出媒体の温度が37±0.5℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される。

0043

あるいは、上記期間は、8〜16時間、6〜16時間、4〜16時間、8〜14時間、6〜14時間、4〜14時間、および、8〜18時間、6〜18時間、または4〜16時間の期間から選択されうる。溶液中%の減少は、10以下、8以下、5以下、または3以下でありうる。溶液中%の減少は、指定された任意の時点で、15以下、10以下、または5以下から選択される任意の量でありうる。

0044

例えば、溶液中%の減少は、8〜16時間の間、10以下でありうる。溶液中%の減少は、4〜18時間の間、15以下でありうる。溶液中%の減少は、4〜18時間の間、10以下でありうる。溶液中%の減少は、4〜18時間の間、8以下でありうる。溶液中%の減少は、4〜16時間の間、10以下でありうる。溶液中%の減少は、4〜16時間の間、8以下でありうる。溶液中%の減少は、6〜12時間の間、3以下でありうる。溶液中%の減少は、6〜16時間の間、15以下でありうる。溶液中%の減少は、6〜16時間の間、10以下でありうる。溶液中%の減少は、6〜16時間の間、5以下でありうる。

0045

コーティングが、さらに、コアの5〜20%、7〜20%、8〜20%、9〜20%、8〜17%、8〜16%、9〜16%、5〜16%、10〜15%、12〜17%、8〜12%、または9〜12%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、9〜16%、10〜15%、12〜17%、8〜12%、または9〜12%、任意選択的には、9〜16%または10〜15%の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量%増加は、指定された溶液中%のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。

0046

本願の開示を通して、溶液中%のあらゆる変化、例えば、溶液中%がある値だけ高いと言われたり、溶液中%がある値だけ減少したりした場合、その変化の値は数字として与えられている。この数字は、溶液中%が変化した絶対量を表す。例えば、本コーティングを有する本発明の製剤の有効成分の溶液中%が本コーティングのない製剤よりも10を超えて高いと言われる場合、本コーティングのない製剤の溶液中%が50%のとき、本発明の製剤の溶液中%が60%を超えることを意味する。

0047

また、本発明によって企図されるのは、コア、第1のコーティング、およびこの第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、第2のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものである。第1のコーティングは、溶出試験の開始から12時間で本医薬製剤の薬学的有効成分の放出%がこの第1のコーティングのない対応する医薬製剤よりも高くなる量で存在する。

0048

特に断りのない限り、本発明のどの態様の溶出試験に使用される溶出媒体も、本製剤が使用されるインビボ(in-vivo)媒体を代表する溶出媒体でありうる。具体的には、第1のコーティングおよび第2のコーティングが存在する本発明の態様。このような実施形態において、溶出試験は、消化管に相当する当業者に公知の任意の溶出試験でありうる。好ましくは、溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、関連溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される。

0049

本発明の実施形態において、溶出試験は、2段階の溶出試験でありうる。この2段階の溶出試験は、本製剤を入れる750mlの0.1NのHClの溶出媒体を有する第1段階と、その溶出媒体に、2%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する250mlの0.2M三リン酸ナトリウムが添加されて、pHが6.8に調整される、2時間で始まる第2段階とからなりうる。この溶解試験は、本製剤からの疎水性有効成分(例えば、シクロスポリン)の放出を測定するのに特に適切でありうる。

0050

他の実施形態において、溶出試験は、水にリン酸二水素カリウム水酸化ナトリウムを溶解して作成した1000mlの0.05M、pH7.5のリン酸緩衝液からなる溶出媒体からなりうる。この溶解試験は、本製剤からの親水性有効成分(例えば、ヒドララジンおよびメサラミン)の放出を測定するのに特に適切でありうる。特に、その溶解試験は、以下に記載された溶出試験でありうる。すなわち、水に6.8gのリン酸二水素カリウムと1gの水酸化ナトリウムを溶解して作成した0.05M、pH7.5のリン酸緩衝液を使用して1000mLの溶液を作り、10Nの水酸化ナトリウムで7.5±0.05のpHに調整する。そして、900mLを、パドル速度が75rpm、溶出媒体の温度が37±0.5℃のUSP装置2に使用する。

0051

特に、2段階の溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、溶出媒体の温度が37±0.5℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施された。試験の第1段階において、溶出媒体は、環境をシミュレートする750mlの0.1NのHClである。試験の開始時(t=0)に試料を溶出媒体に入れる。2時間で溶出試験の第2段階が始まる。第2段階では、2%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する250mlの0.2Mの三リン酸ナトリウムを溶出媒体に添加し、必要に応じて2NのNaOHまたは2NのHClを用いてpHを6.8±0.05に調整する。

0052

第1のコーティングおよび第2のコーティングを含む製剤のいずれにおいても、第1のコーティングは、溶出試験の開始から3時間後の任意の時点で薬学的有効成分の放出%がより高くなる量で存在しうる。例えば、そのより高い放出%は、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、または24時間後でありうる。より高い放出%は、1つ以上の時点、好ましくは1つ以上の連続した時点でありうる。

0053

例えば、より高い放出%は、3時間および4時間後、3時間、4時間、および5時間後、3時間、4時間、5時間、11時間、12時間、および13時間後、11時間、12時間、および13時間後、または、11時間、12時間、13時間、14時間、20時間、21時間、22時間、および24時間後でありうる。
より高い放出%は、11〜12時間、11〜13時間、12〜13時間、11〜14時間、10〜14時間、18〜22時間、20〜24時間、4〜8時間、3〜8時間、3〜12時間、3〜6時間、8〜14時間、8〜18時間、8〜22時間、6〜22時間、8〜24時間、4〜14時間、4〜18時間、4〜22時間、4〜24時間、3〜20時間、3〜22時間、または3〜24時間の期間の1つまたは組み合わせから選択される期間の間でありうる。

0054

より高い放出%は、16時間、17時間、および18時間後、または、14時間、15時間、16時間、17時間、および18時間後でありうる。より高い放出%は、18〜22時間または20〜24時間の期間の間でありうる。任意選択的に、溶出媒体は、脱イオン水である。

0055

加えて、本コーティングを有する製剤に対する溶液中%は、本コーティングなしの対応する製剤に対して、特定の時点で、12時間で5、10、15、20、または25、14時間で5、10、15、または20、16時間で5、10、15、または20、18時間で5、10、15、または20、20時間で5、10、または15、22時間で5または10、24時間で5または10、10時間で5、10、15、20、または25、8時間で5、10、15、または20、6時間で5、10、15、または20、4時間で5または10を超えて、高くなりうる。本明細書に記載された溶液中%のより高い値は、単一の時点が指定されたとき、複数の時点が指定されたとき、または、期間が指定された場合に、達成されうる。

0056

例えば、本コーティングを有する製剤に対する溶液中%は、本コーティングのない対応する製剤に対して、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、または、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)および14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、または、10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)および12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、または、8時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、および12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、または、6時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、8時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)もしくは10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、および12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、または、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、および16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、または、10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、および14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、または、10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、および16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、または、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、および18時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、または、10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、および18時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、または、8時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、および18時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、または、6時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、8時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、および18時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、または、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、18時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、および20時間で5(任意選択的に10もしくは15)、または、10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、18時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、および20時間で5(任意選択的に10もしくは15)、または、8時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、18時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、および20時間で5(任意選択的に10もしくは15)、または、6時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、8時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、10時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、18時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、および20時間で5(任意選択的に10もしくは15)、または、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、18時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、20時間で5(任意選択的に10もしくは15)、および22時間で5(任意選択的に10もしくは15)、または、12時間で5(任意選択的に10、15、20、もしくは25)、14時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、16時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、18時間で5(任意選択的に10、15、もしくは20)、20時間で5(任意選択的に10もしくは15)、22時間で5(任意選択的に10)、および24時間で5(任意選択的に10)、または、12時間で5(任意選択的に10)、14時間で10(任意選択的に15)、16時間で15(任意選択的に20)、18時間で20(任意選択的に25)、20時間で25(任意選択的に30)、および22時間で20(任意選択的に25)、または、12時間で5(任意選択的に10)、14時間で10(任意選択的に15)、16時間で15(任意選択的に20)、18時間で20(任意選択的に25)、20時間で25(任意選択的に30)、22時間で20(任意選択的に25)、および24時間で20(任意選択的に30)を超えて、高くなりうる。

0057

また、本発明は、コア、第1のコーティング、およびこの第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、第2のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものを企図する。第1のコーティングは、溶出試験の開始から12時間で薬学的有効成分の放出%が50%を超える、任意選択的には55%および60%を超える(例えば、65%、70%、75%、80%、85%、または90%を超える)量で存在する。

0058

第1のコーティングは、12時間で薬学的有効成分の放出%が、70〜95%、75〜95%、70〜90%、75〜90%、70〜85%、70〜80%、または75〜85%、好ましくは、75〜95%、80〜95%、または85〜95%となる量で存在しうる。

0059

第1のコーティングは、12時間で薬学的有効成分の放出%が55%〜80%となる量で存在しうる。

0060

第1のコーティングは、さらに、溶出試験の開始から6時間または4時間で薬学的有効成分の放出%が40%を超える(任意選択的には45%を超えるまたは50%を超える)量で存在しうる。薬学的有効成分の%放出は、溶出試験の開始から6時間または4時間で40〜65%(任意選択的には45〜65%)の量でありうる。任意選択的に、第1のコーティングは、1〜20%の重量増加で存在し、第2のコーティングは、4〜25%、任意選択的には4〜15%、4〜12%、15〜25%、4〜6%、または8〜13%の重量増加で存在しうる。放出%が4時間で20%以上(任意選択的に45%以上)である場合、好ましくは、第2のコーティングは、少なくとも4%、好ましくは25%以下、任意選択的には4〜6%の重量増加で存在する。放出%が6時間で40%以上(任意選択的に45%以上)である場合、好ましくは、第2のコーティングは、少なくとも4%、好ましくは25%以下、任意選択的には8〜13%の重量増加で存在する。

0061

第1のコーティングは、さらにまたは代替的に、溶出試験の開始から4時間で薬学的有効成分の放出%が15%を超える(例えば、20%、25%、28%、または30%を超える)量、任意選択的には25〜40%または25〜35%の量で存在しうる。任意選択的に、第1のコーティングは、1〜20%の重量増加で存在し、第2のコーティングは、4〜15%、任意選択的には4〜6%または8〜13%の重量増加で存在しうる。

0062

第1のコーティングは、6時間で薬学的有効成分の放出%が25%を超える量、任意選択的には25〜40%または25〜35%の量で存在しうる。任意選択的に、第1のコーティングは、1〜20%の重量増加で存在し、第2のコーティングは、4〜15%、任意選択的には4〜6%または8〜13%の重量増加で存在しうる。有効成分の放出%が6時間で25%を超える、任意選択的には25〜40%または25〜35%である場合、その有効成分は、任意選択的に分散相中に懸濁している親水性の有効成分(例えば、メサラミン)でありうる。分散相は、以下に、より詳細に述べられる。

0063

複数の実施形態において、12時間後の放出%は、80%を超えうる。第1のコーティングは、1〜20%の重量増加で存在し、第2のコーティングは、4〜15%、任意選択的には4〜6%または8〜13%の重量増加で存在しうる。

0064

複数の実施形態において、有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンAである。複数の実施形態において、有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンAであり、放出%は、12時間で70%(任意選択的には75%または80%)を超える。任意選択的に、第1のコーティングは、コアの0.5〜20重量%(任意選択的には1〜16重量%、4〜16重量%、4〜12重量%、または3〜6重量%)のコーティングによる重量増加に対応する量で存在しえ、および/または、第2のコーティングは、2〜20重量%(任意選択的には4〜20重量%、4〜15重量%、8〜18重量%、または8〜12重量%)の第2のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する。

0065

第1のコーティングは、12時間で薬学的有効成分の放出%が55%〜80%となり、6時間で薬学的有効成分の放出%が25%〜40%となり、4時間で薬学的有効成分の放出%が15%を超える量で存在しうる。

0066

本発明の任意の態様および任意の実施形態において、コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、後述の通りでありうる。

0067

本発明の任意の態様または実施形態の医薬製剤のコアは、固体コロイドの形態でありうる。本コロイドは、連続相および分散相を含む。コアの形成に使用されうる適切な連続相および分散相は、以下に本発明の詳細な説明でより詳細に定義される。連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み又はでありうる。したがって、連続相がヒドロゲル形成ポリマーマトリックスである場合、本発明の製剤は、分散相を含む固形単位のヒドロゲル形成ポリマーの形態をとりうる。分散相は、連続相、つまりヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散された液滴でありうる。分散相は、疎水i)性相を含み又はでありうる。

0068

固体コロイドコアの連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスである又は含む。複数の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コロイドのガムまたはキトサンである又は含む。特定の一実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチン寒天ポリエチレングリコールデンプンカゼイン、キトサン、大豆蛋白質ベニバナタンパク質アルギン酸塩ジェランガムカラギーナンキサンタンガムフタル化ゼラチン、コハク化ゼラチンフタル酸酢酸セルロース含油樹脂ポリ酢酸ビニルアクリル酸もしくはメタクリル酸エステル重合物ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、または、上記ポリマーの2種類以上の混合物である又は含む。さらなる一実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイドまたはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイドまたはその組み合わせである又は含む。特に、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む。一実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、セルロースセルロース誘導体も含まない、例えば、セルロースエーテルを含まない。

0069

本発明の本態様において、コアは、固体コロイドの形態でありうる。本コロイドは、連続相および分散相を含み、薬学的有効成分は、溶液中に存在しまたは分散相中に懸濁してうる。例えば、有効成分は、分散相中の溶液中疎水性有効成分、または、分散相中に懸濁している親水性有効成分でありうる。

0070

本発明の本態様の実施形態において、有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンでありうる。また、有効成分は、分散相中の溶液中に存在しうる。第1のコーティングは、0.5〜20%の重量増加で存在し、第2のコーティングは、8〜12%の重量増加で存在しうる。また、第1のコーティングは、放出%が80%以上になる量で存在する。任意選択的に、水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースでありうる。

0071

さらなる態様において、本発明は、コア、第1のコーティング、およびこの第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、第2のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものを企図する。第1のコーティングは、溶出試験の開始から6時間で薬学的有効成分の放出%が70%を超える(例えば、75%または80%を超える)量で存在する。溶出試験は、上記の通りである。

0072

複数の実施形態において、第1のコーティングは、6時間で薬学的有効成分の放出%が75〜95%または80〜90%となる量で存在する。
第2のコーティングは、2〜20%、5〜15%、8〜12%、2〜8%、3〜7%、または4〜6%の重量増加となる量で存在しうる。
有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンAでありうる。有効成分は、分散相中の溶液中にありうる。

0073

また、本発明は、コア、第1のコーティング、およびこの第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分、任意選択的には親水性の有効成分を含み、第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、第2のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものを企図する。第1のコーティングは、溶出試験の開始から12時間で薬学的有効成分の放出%が30%を超える(例えば、35%、40%、45%、50%、55%、または60%を超える)量で存在する。溶出試験は、上記の通りである。

0074

第1のコーティングは、12時間で有効成分の30〜80%、任意選択的には30〜70%、35〜70%、40〜70%、40〜50%、または60〜70%、の放出を許容する量で存在しうる。

0075

第1のコーティングは、1〜20%、4〜7%、5〜7%、4〜15%、4〜12%、および8〜12%の範囲から選択される重量増加で存在しうる。第2のコーティングは、8〜12%の範囲から選択される重量増加で存在しうる。

0076

有効成分は、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態である本製剤の連続相中の溶液中にありうる。有効成分は、連続相中の溶液中にある親水性の有効成分(例えば、メサラジンまたはヒドララジン)でありうる。複数の実施形態において、有効成分は、連続相中の溶液中の親水性有効成分であり、第1のコーティングは、放出%が35〜50%、重量増加が4〜7%となる量で存在し、第2のコーティングは、8〜12%の重量増加で存在する。他の実施形態において、有効成分は、連続相中の溶液中の親水性有効成分であり、第1のコーティングは、放出%が55〜75%、重量増加が8〜12%となる量で存在し、第2のコーティングは、8〜12%の重量増加で存在する。

0077

当然のことながら、上記各実施形態を1つ以上の上記他の実施形態と組み合わせて、例えば、時点や期間、溶液中%、放出%、溶液中%の増加量、放出%の増加量などに対する1つ以上の実施形態の組み合わせによって定義される本発明のさらなる実施形態を提供しうる。

0078

第1のコーティングは、コアと接触しうる。第2のコーティングは、第1のコーティング上にありうる。複数の実施形態において、第1のコーティングは、コアと接触し、第2のコーティングは、第1のコーティング上にある。

0079

第2のコーティングは、遅延放出ポリマーであり又は含みうる。遅延放出ポリマーは、腸溶性ポリマー、pH非依存性ポリマー、pH依存性ポリマー、および消化管において細菌酵素による分解が起こりやすいポリマー、または、2つ以上のそのようなポリマーの組み合わせ、から選択されうる。したがって、第2のコーティングは、上記遅延放出ポリマーのいかなるものでもありうる、つまり、いずれも、下記の遅延放出ポリマーに関して述べた特徴であり又は有しうる。

0080

複数の実施形態において、遅延放出ポリマーは、pHが6.5よりも高い水媒体中で水溶性または透水性でありうる。遅延放出ポリマーは、pH非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロース、であり又は含みうる。

0081

本発明の任意の態様および任意の実施形態において、水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、のいずれか1つまたは組み合わせから選択されうる。水溶性セルロースエーテルは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースでありうる。

0082

複数の実施形態において、第1のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり又は含みうる、また、第2のコーティングは、エチルセルロースである又は含みうる。

0083

第1のコーティングおよび第2のコーティングが存在する任意の態様または実施形態において、第1のコーティングが、コアに対して0.5〜20%の重量%増加で存在しうることは、その態様または実施形態内であると考えられる。加えて、第1のコーティングは、0.5〜15%、1〜15%、1〜12%、1〜10%、1〜8%、1〜6%、1〜4%、2〜10%、2〜8%、2〜6%、2〜7%、2〜4%、4〜8%、4〜7%、4〜6%、5〜7%、7〜20%、7〜16%、9〜20%、9〜16%、10〜15%、および12〜16%の範囲から選択されるコーティングによる重量増加に対応する量で存在しうる。

0084

第1のコーティングおよび第2のコーティングが存在する任意の態様または実施形態において、第2のコーティングが、2〜40%の重量%増加で存在しうることは、その態様または実施形態内であると考えられる。加えて、第2のコーティングは、4〜30%、4〜7%、7〜40%、7〜30%、8〜25%、8〜20%、2〜25%、2〜20%、4〜25%、4〜20%、4〜15%、4〜13%、7〜15%、7〜13%、8〜12%、9〜12%、および20〜25%の範囲から選択されるコーティングによる重量増加に対応する量で存在しうる。

0085

本願の開示を通して、第1のコーティングの重量増加は、コアの重量%として与えられ、第2のコーティングの重量増加は、第2のコーティングによってコーティングされた製剤(例えば、コアおよび第1のコーティング)の重量%として与えられる。

0086

本発明の任意の態様および実施形態において、第1のコーティングは、コアに対して0.5〜20%、好ましくは、1〜16%または4〜16%、の重量%増加で存在しうる、また、第2のコーティングは、4〜24%、7〜24%、22〜24%、7〜15%、または8〜12%、好ましくは、22〜24%、7〜15%、または8〜12%の重量%増加で存在しうる。

0087

ヒドロゲル形成ポリマーは、親水コロイド、非親水コロイドのガムまたはキトサンであり又は含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーは、可逆性親水コロイド、例えば、熱可逆性親水コロイドまたは熱可逆性ヒドロゲル形成ポリマーでありうる。あるいは、ヒドロゲル形成ポリマーは、不可逆性親水コロイドであり又は含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、オレオレジン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、または、このようなポリマーの2種類以上の混合物、であり又は含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天またはそれらの組み合わせ、から選択される親水コロイドであり又は含みうる、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、任意選択的にアルギン酸架橋塩から選択される、非親水コロイドガムである又は含む。好適な実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンである又は含む。

0088

複数の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、さらに、可塑剤、任意選択的には、グリセリンポリオール(例えば、ソルビトール)、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、から選択される可塑剤、特にソルビトールを含む。

0089

ポリマーマトリックスを形成するヒドロゲルは、有効成分をカプセル化しうる。有効成分は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中または溶液中の懸濁液としてカプセル化されうる。有効成分は、溶液中に存在し、または、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスによってカプセル化もされた製剤の他の成分(例えば、他の箇所で論じられた疎水性相または分散相)中に懸濁してうる。

0090

本発明の医薬製剤のコアは、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態であって、連続相が、任意選択的に、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含むものでありうる。したがって、本発明の全ての態様の医薬製剤は、少なくとも、以下の特徴、つまり、コアおよび第1のコーティングを含むこと、コアが、有効成分を含み、かつ、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態であること、ならびに、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであること、を含みうる。連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスで形成されうる。

0091

複数の実施形態において、有効成分は、コアの分散相にある又は含まれる。複数の実施形態において、有効成分は、コアの連続相に含まれる。複数の実施形態において、第1の有効成分は、コアの分散相にあり又は含まれ、第2の有効成分は、コアの連続相に含まれる。

0092

分散相は、固体、半固体、または液体でありうる。特に、分散相は、液体でありうる。他の特定の場合において、分散相は半固体でありうる、例えば、それはワックス状でありうる。

0093

分散相は、疎水性相、例えば、固体、半固体、または液体である疎水性相でありうる。適切には、分散相は、液体脂質および任意選択的にはそれと混和する溶媒である又は含む。

0094

有効成分は、分散相に溶解されうる。有効成分は、分散相中に懸濁されうる。分散相は、本明細書の他の箇所に記載された通りでありうる、例えば、直前の2つの段落に記載された通りでありうる。

0095

特定の一実施形態において、分散相は、液体脂質および溶媒であり又は含み、その溶媒は、その液体脂質および水と混和し、任意選択的には、その溶媒は、2−(2−エトキシエトキシエタノールおよびポリエチレングリコール)から選択され、特に、その溶媒は、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールである。さらなる一実施態様において、分散相は、中鎖モノグリセリドジグリセリド、またはトリグリセリド(特に中鎖脂肪酸トリグリセリド)、ポリエトキシル化ヒマシ油、および2−(エトキシエトキシ)エタノールを含む油相である又は含む。本段落に記載された分散相は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンA、または、疎水性の有効成分、例えば、メサラジン、を含有しうる。

0096

複数の実施形態において、本製剤は、さらに、1つまたはそれ以上の界面活性剤を含む。適切な界面活性剤は、本発明の詳細な説明においてより詳細に記載されている。本製剤が固体コロイドの形態であるコアを含み、そのコロイドが連続相および分散相を含み、その連続相がヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含む実施形態において、界面活性剤は、連続相中に、分散相中に、または連続相中と分散相中の両方に存在しうる。したがって、一実施形態において、コアは、さらに、少なくとも連続相中に存在し、かつ、HLB値が10よりも大きい、例えば、20よりも大きい、界面活性剤を含む。さらなる一実施形態において、分散相は、さらに、HLB値が1〜10、例えば、1〜5、の範囲にある界面活性剤を含む。

0097

コアは、分散相を連続相と混ぜてコロイドを形成することによって形成されたコアの特徴を有する。ここで、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相であり、分散相は、疎水性相であり、薬学的有効成分は、連続相中または分散相中にあり、コロイドは、ゲル化してコアを形成している。

0098

有効成分は、疎水性の有効成分または親水性の有効成分でありうる。有効成分は、溶解状態または浮遊状態でコアの中に存在しうるが、これは、分散相または連続相が有効成分を含む場合にも当てはまる。有効成分が疎水性の有効成分である実施形態において、有効成分は、分散相(例えば、分散相は、疎水性相、液体脂質、油、多価不飽和脂肪酸、もしくは溶媒である又は含む)中に溶解し、または、連続相中に懸濁してうる。有効成分が親水性の有効成分である実施形態において、有効成分は、分散相(例えば、分散相は、疎水性相、液体脂質、油、多価不飽和脂肪酸、もしくは溶媒である又は含む)中に懸濁し、または、連続相中に溶解してうる。

0099

本製剤のコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、以下のプロセスによって得られるコアの特徴を有しうる。
(i)ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解して水溶液を形成する
(ii)有効成分を液体中に溶解または分散させて有効成分の液体(油相)溶液または分散(特に溶液)を形成する
(iii)水溶液(i)と溶液または分散(ii)とを混合してコロイドを形成する
(iv)ノズルを通してコロイドを排出して液滴を形成する
(V)ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを形成する
(Vi)固体を乾燥させる

0100

溶液または分散(ii)(油相)は、シクロスポリンAを適切な疎水性液体中に溶解または分散させることによって調製されうる。疎水性液体は、例えば、本明細書に記載の油または液体脂質のいずれでもありうる。例として、疎水性液体は、飽和もしくは不飽和脂肪酸、もしくはトリグリセリド、または、それらとポリエチレングリコールとのエステルもしくはエーテル、であり又は含みうる。油相用の特定の油は、トリグリセリド(例えば、中鎖トリグリセリドを含む油)であり又は含み、任意選択的には、油は、6、7、8、9、10、11、または12個の炭素原子を有する脂肪酸(例えば、C8−C10脂肪酸)から選択される少なくとも1つの脂肪酸のトリグリセリドを含む。

0101

一変形例において、本製剤のコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、以下のプロセスによって得られるコアの特徴を有しうる。
(i)水性液体にヒドロゲル形成ポリマーおよび有効成分を溶解して水溶液を形成する
(ii)水溶液(i)と第2の液体(油相)とを混合してコロイドを形成する
(iii)ノズルを通してコロイドを排出して液滴を形成する
(iv)ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを形成する
(v)固体を乾燥させる

0102

本明細書に記載された全ての方法に使用される有効成分は、本明細書に記載されたものでありうる。例えば、それは、親水性のもの、または、疎水性のものでありうる。それは、本明細書に記載された親水性有効成分から選択されうる。それは、本明細書に記載された疎水性有効成分から選択されうる。

0103

適切には、水相プレミックス(i)は、さらに、例えば、本明細書の他の箇所に記載され陰イオン界面活性剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS))を含む。

0104

一実施形態において、上記プロセスによって得られたコアの特徴を有するコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよびこのヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散した非水相を含むコアである。ここで、コアは、ゼラチン、SDS、ソルビトール、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド、2−(エトキシエトキシ)エタノールであり又は含み、水溶液(i)は、ゼラチン、ソルビトール、およびSDSであり又は含み、溶液または分散(ii)は、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、2−(エトキシエトキシ)エタノール、および有効成分である又は含む。

0105

あるいは、本製剤のコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、以下のプロセスによって得られるコアの特徴を有しうる。
(a)ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解して水溶液を形成する
(b)ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解する前、溶解中、または溶解した後に、水性液体に有効成分を入れて混ぜ合わせる
(C)その後、ノズルを通してヒドロゲル形成ポリマーおよび有効成分を含む水性液体を排出して液滴を形成する
(d)ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを形成する
(e)固体を乾燥させる

0106

直前の段落の方法において、有効成分は、水性液体に溶解されうる、または、例えば、それは、粒子状の水性液体に分散されうる。

0107

上記プロセスによって得られるコアの特徴を有するコア、例えば、上記プロセスによって得られたコアは、水溶性セルロースエーテルを含む又はであるコーティングを、任意選択的に、放出を制御または変更する第2のコーティング(好ましくは、上記のように本明細書に記載されたポリマーコーティング)と共に、提供するために、コーティングされる。コーティングされた製剤は、コアにコーティングを施す、例えば、上記のようにコアに第1のコーティングおよび第2のコーティングを施すことによって得られうる。コーティングが施される前に、コアは、上記の(i)〜(vi)、(i)〜(v)、または(a)〜(e)の工程を有するプロセスによって作られうる。コーティング(複数可)を施すための適切な方法は、以下に記載されており、コーティング配合物スプレーコーティングすることによってコア上にコーティングを施すことを含む。工程(i)〜(vi)、(i)〜(v)、または(a)〜(e)を有するプロセスそれ自体は、本発明の態様を形成する。

0108

組成物の製造の際に特定の界面活性剤を使用することは、水溶液(i)と、疎水性の有効成分(例えば、シクロスポリンA)を含む油相(ii)とを混合することによって生じるコロイド(例えば、エマルション)を安定させるのに特に効果的であることが判明した。コロイドが水中油型エマルションを含む場合、油相における、HLBが10以下(特に8以下)である界面活性剤の存在が、組成物の調製の際にエマルションを安定させるのに特に効果的であることが判明した。このような界面活性剤の存在は、コロイド(水中油エマルション)の形成後に、疎水性の有効成分(例えば、シクロスポリンA)の結晶の形成を阻害することが判明した。HLBが10以下の界面活性剤の存在は、製造の際に油相において疎水性の有効成分(例えば、シクロスポリンA)を溶液中に維持し、また、対象への組成物の経口投与後にその組成物からの可溶化形態での疎水性有効成分(例えば、シクロスポリンA)の良好な放出をもたらしうる。少なくとも油相においてHLBが10以下の界面活性剤を含む組成物は、油相においてHLB値がより高い界面活性剤を使用した場合と比較して、組成物からの疎水性有効成分(例えば、シクロスポリンA)の高い放出率および/または放出量を示しうる。組成物における少なくとも油相におけるHLBが10以下の界面活性剤の存在は、組成物からの疎水性有効成分(例えば、シクロスポリンA)の放出後に、疎水性有効成分(例えば、シクロスポリンA)の沈殿を阻害し、それによって、GI管内(例えば、結腸内)においてより高い濃度の有効成分を可溶化形態で保持しうる。本明細書に記載された組成物(本組成物は、油相およびHLBが10以上の界面活性剤を含む)は、本発明の他の独立した態様を形成する。

0109

したがって、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが、薬学的有効成分を含むとともに、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態をしており、連続相が、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、分散相が、HLB値が1〜10(例えば、1〜5)の範囲にある界面活性剤を含み、コーティングが、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、コーティングが、コアの0.5〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在するもの、が提供される。

0110

同様に、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが、薬学的有効成分を含むとともに、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態をしており、連続相が、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、分散相が、HLB値が1〜10(例えば、1〜5)の範囲にある界面活性剤を含み、コーティングが、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、コーティングの厚さが、1μm〜1mmであるもの、が提供される。

0111

分散相は、油相を含みうる。一実施形態において、油相は、油および界面活性剤(適切には、非イオン界面活性剤)を含み、油および界面活性剤は両方とも、HLBが0〜10の範囲にある。したがって、本発明のコアは、薬学的有効成分を含みうるととに、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態でありうる。ここで、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、分散相は、油および界面活性剤(適切には、非イオン界面活性剤)を含み、油および界面活性剤は両方とも、HLBが0〜10の範囲にある。例えば、油は、HLBが1〜5(例えば、1〜4または1〜2)であり、界面活性剤は、HLBが2〜8(例えば、3〜7、2〜6、または3〜4)である。

0112

油相中に存在する界面活性剤は、HLB値が10以下である本明細書に記載された任意の界面活性剤でありうる。油相中に存在する界面活性剤は、8以下、7以下、1〜8、1〜7、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、5〜8、6〜8、および6〜7から選択されるHLB値を有しうる。適切には、油相中に存在する界面活性剤は、上記のHLB値を有する非イオン界面活性剤である。

0113

油は、本明細書に記載された任意の油でありうる。適切には、油は、それ自体界面活性剤ではない。しかし、特定の油、特に天然資源由来する油は、表面活性特性を有しうる成分を含む。例えば、多くのトリグリセリド油は、モノグリセリドおよびジグリセリドの成分をも含み、したがって、界面活性剤のような特性をいくつか示しうる。したがって、油は、適切には、0〜10のHLB値を有する。しかし、適切には、油は、0に近いHLB、例えば、0〜3(任意選択的には、約0、約1、または約2)のHLBを有する。

0114

油および油相中に存在する界面活性剤は、両方が独立して0〜10のHLB値を有しうる。油は、1〜5のHLBを有しうる。界面活性剤は、2〜8(任意選択的には3〜7、2〜6、または3〜4)のHLBを有しうる。適切には、油と界面活性剤とは異なる。

0115

有効成分は、疎水性の有効成分(例えば、シクロスポリンA)でありうるとともに、油に可溶でありうる。疎水性の有効成分(例えば、シクロスポリンA)は、油相で使用される界面活性剤に可溶でありうる。適切には、疎水性の有効成分(例えば、シクロスポリンA)は、油と界面活性剤の両方に可溶である。適切には、ほとんど全てのシクロスポリンAが油相に溶解しうる。

0116

油相は、さらに、溶媒を含みうる。この溶媒は、分散相および水と混ざり合う。任意選択的には、溶媒は、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびポリ(エチレングリコール)から選択される。特に、溶媒は、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールである。

0117

コアのヒドロゲル形成ポリマーは、本明細書に記載された任意のヒドロゲル形成ポリマーでありうる。

0118

組成物は、さらに、上述した界面活性剤(つまり、分散相または油相に存在する界面活性剤)に加えて、追加の界面活性剤を含みうる。特に、ヒドロゲル形成ポリマーを含む連続相は、さらに、1つ以上の界面活性剤を含みうる。連続相の中に存在しうる界面活性剤は、組成物の水相(連続相)の中に含めるのに適したものとして、本明細書に記載された任意の界面活性剤である。適切には、連続相は、1種類以上の陰イオン界面活性剤(例えば、脂肪酸塩アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤)を含み、特に連続相の中の界面活性剤は、アルキル硫酸塩(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)である又は含む。

0119

有効成分は、免疫抑制剤ヒドロキシラーゼ阻害剤、または抗炎症剤でありうる。任意選択的には、有効成分は、シクロスポリンA、ヒドララジン、またはメサラジンである。シクロスポリンまたはメサラミンは、例えば、上記の工程(i)〜(vi)を有するプロセスに便利に使用されうる。ヒドララジンは、例えば、上記の工程(i)〜(vi)、(i)〜(v)、または(a)〜(e)を有するプロセス、特に、上記の工程(i)〜(v)を有するプロセスに便利に使用されうる。

0120

コアは、さらに、界面活性剤を含みうる。任意選択的に、界面活性剤は、陰イオン界面活性剤(任意選択的には、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、もしくはリン脂質)、もしくは、非イオン界面活性剤(任意選択的には、ソルビタン系界面活性剤、PEG脂肪酸、もしくはグリセリル脂肪酸)、もしくはポロキサマー、またはこれらの組み合わせである。したがって、本発明の全ての態様の医薬製剤は、少なくとも次の特徴、つまり、コアおよび第1のコーティングを含み、コアが有効成分および界面活性剤を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はである、という特徴を有しうる。

0121

コアが固体コロイドの形態である実施形態において、界面活性剤は、分散相または連続相の中に存在しうる。連続相の中の界面活性剤は、陰イオン界面活性剤(例えば、脂肪酸塩および胆汁酸塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤)、特にアルキル硫酸塩(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)でありうる。分散相の中の界面活性剤は、非イオン界面活性剤でありうる。

0122

複数の実施形態において、コアは、非イオン界面活性剤と陰イオン界面活性剤の両方を含む。陰イオン界面活性剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)は、分散相の中に存在しうる、また、非イオン界面活性剤(例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油)は、分散相の中に存在しうる。あるいは、陰イオン界面活性剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)は、連続相の中に存在しうる、また、非イオン界面活性剤(例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油)は、分散相の中に存在しうる。

0123

複数の実施形態において、コアは、さらに、非イオン界面活性剤および溶媒、陰イオン界面活性剤および溶媒、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および溶媒、非イオン界面活性剤および油、陰イオン界面活性剤および油、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、および油、ならびに、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、溶媒、および油、から選択される賦形剤の組み合わせを含む。好ましくは、陰イオン界面活性剤は、アルキル硫酸塩(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)であり、非イオン界面活性剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油であり、油は、中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、および/またはトリグリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)であり、溶媒は、2−(エトキシエトキシ)エタノールである。

0124

本医薬製剤は、さらに、界面活性剤、可溶化剤、透過性促進剤、崩壊剤結晶化抑制剤pH調整剤安定化剤、またはこれらの組み合わせ、から選択される賦形剤を含みうる。

0125

本発明の医薬製剤のコアは、
薬学的有効成分(例えば、シクロスポリン、ヒドララジン、またはメサラミン)、
中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、
非イオン界面活性剤(例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油)、および
溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)、
である又は含む分散相を含みうる、また、
陰イオン界面活性剤(例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム))、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、ならびに
任意選択的に、可塑剤(例えば、グリセリン、ポリオール(例えば、ソルビトール)、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特にソルビトール)、
である又は含む連続相をさらに含みうる。

0126

直前の段落に記載された製剤の一変形例において、分散相は、有効成分を含まない、または、ほとんど含まない。有効成分は、連続相に溶けている。

0127

一実施形態において、本製剤は、コアおよびこのコアの外側のコーティングを含み、コアは、固体コロイドの形態であり、コロイドは、連続相および分散相を含み、分散相は、疎水性の有効成分(例えば、シクロスポリンA)、
中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、および/またはトリグリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、
ポリエトキシル化ヒマシ油、および
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)、
であり又は含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選択的には、水溶性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、
任意選択的に、可塑剤(例えば、グリセリン、ポリオール(例えば、ソルビトール)、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特にソルビトール)、ならびに
陰イオン界面活性剤(例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム))、
であり又は含み、コア上のコーティングは、本明細書に記載された任意のコーティングである。適切には、コーティングは、第1のコーティングおよびこの第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含み、
第1のコーティングは、上記のように水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングであり、
第2のコーティングは、本製剤からのシクロスポリンAの放出を制御または調節する上述したコーティング(適切には、ポリマーコーティング)である又は含む。

0128

例えば直前の段落で述べたように、第1コーティングおよび第2コーティングを含む実施形態において、特定の第1のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり又は含み、第1のコーティングの外側の特定の第2のコーティングは、pH非依存性ポリマー(例えば、エチルセルロース)である又は含む。より具体的には、第2のコーティングは、エチルセルロース、ならびに、任意選択的に、水溶性の天然多糖類から選択される多糖類(例えば、ペクチンまたは他の水溶性天然多糖類)、である又は含む。したがって、第2のコーティングは、ペクチンもしくは他の前記多糖類を包含しうる、または、ペクチンおよび他の前記多糖類をほとんど含まないことがありうる。したがって、放出制御ポリマーとしてエチルセルロース含むとともに、ペクチンまたは他の前記多糖類をさらに含む、第2のコーティングだけでなく、放出制御ポリマーとしてエチルセルロース含むとともに、ペクチンまたは他の前記多糖類をさらに含まない、第2のコーティングも開示されている。

0129

コアは、ゼラチンを含むヒドロゲル形成ポリマーを、任意選択的に300〜700mg/gの量で、含みうる。コアは、さらに、中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、および/またはトリグリセリドを、任意選択的に20〜200の量で、含みうる。本医薬製剤は、さらに、以下の成分を含む。
溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール、任意選択的に150〜250mg/gの量
非イオン界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、任意選択的に80〜200mg/gの量
陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、15〜50mg/gの量

0130

コアがコロイドである場合、有効成分は、コロイドの連続相に溶解されうる。

0131

コアが分散相を含有することは本発明の要件ではない。コアは、例えばヒドロゲル形成ポリマーマトリックスである単一相を有しうる。このマトリックスは、その中に有効成分が溶けている。例えば、有効成分は、ヒドララジンでありうる。

0132

本発明は、その範囲内に、コアが分散相を有するコロイドであり、このコロイドの連続相(マトリックス相)が薬学的有効成分の分散粒子(例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子)をさらに含む製剤を含む。分散相および連続相は、その他の点では、本明細書の他の箇所に記載されている通りでありうる。

0133

本発明の医薬製剤および/またはコアは、ミニビーズ(minibead)の形態でありうる。例えば、コアがミニビーズであり、このコアと共に第1のコーティングおよび第2のコーティング(適用可能な場合)がミニビーズの形態であるということがありうる。しかし、コアはミニビーズであるが本製剤はミニビーズではないということも可能である。加えて、本製剤は、複数のミニビーズを含みうる。したがって、本発明は、本明細書に開示された医薬製剤の特徴を有するミニビーズを企図する。

0134

本製剤またはミニビーズは、コアの最大断面寸法が、1〜3mmまたは1〜2mmの場合のように、約0.01〜約5mm(例えば、1〜5mm)でありうる。ミニビーズは、回転楕円体でありうる。回転楕円体ミニビーズは、縦横比が1.5以下(例えば、1.1〜1.5)でありうる。

0135

複数の実施形態において、本医薬製剤は、不活性化および弱毒化された微生物から選択される抗原を含んでいない。

0136

本発明の医薬製剤は、経口投与用でありうる。本製剤は、0.1〜1000mg、任意選択的には、1〜500mg、例えば、10〜300mgまたは25〜250mg、適切には、約25mg、35mg、約75mg、約180mg、約210mg、または約250mgの薬学的有効成分を含む経口投与用の単位剤形に製剤化されうる。適切には、本製剤は、軟もしくは硬ゲルカプセルゼラチンカプセル、HPMCカプセル圧縮錠剤、またはサシェ(sachet)から選択される複数ミニビーズ単位剤形の形をしている。ミニビーズは、本明細書の他の箇所に記載された通りのものでありうる。

0137

本発明のさらなる態様は、薬剤として使用するための、本明細書に記載の製剤を提供する。有効成分は、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン)でありうる。本製剤は、少なくとも1つのさらなる有効成分(例えば、少なくとも1つのさらなる免疫抑制剤)を含みうる。特に、有効成分がGITの状態の治療(例えば、予防)に使用するための免疫抑制剤である製剤が提供される。本製剤は、炎症性腸疾患過敏性腸症候群クローン病潰瘍性大腸炎セリアック病移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎十二指腸炎空腸炎回腸炎消化性潰瘍カーリング潰瘍虫垂炎大腸炎偽膜性大腸炎憩室症憩室炎回腸嚢炎子宮内膜症結腸直腸癌、および腺癌の治療に使用されうる。

0138

医薬製剤が第2のコーティングを含まない実施形態において、本製剤は、小腸に影響を与える状態の治療に使用されうる。このような製剤は、セリアック病、GVHD、またはクローン病から選択される状態を治療可能でありうる。

0139

本発明は、さらに、薬学的有効成分を対象に投与する方法であって、本明細書に記載の製剤を対象に経口投与することを含む方法を提供する。本方法は、疾患の治療(例えば、予防)において実施されうる。対象は、哺乳動物(特に、ヒト)でありうる。また、消化管の状態の治療を必要とする対象(好ましくは、ヒト)においてその状態を治療するための方法であって、哺乳動物に対し本明細書に記載された製剤の治療的に有効な量を経口投与することを含み、薬学的有効成分が本方法で潜在的に有効である成分である、方法も提供される。例えば、状態は、炎症性でありうる、また、有効成分は、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリンA)でありうる。治療または予防されうる消化管の状態は、本明細書に開示された状態を含む。

0140

本発明のさらなる態様は、GITの状態の治療(例えば、予防)用薬剤の製造に使用するための、本明細書に記載の製剤の使用を提供する。消化管の状態は、本明細書に開示されたものを含む。

0141

また、本発明は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、および腺癌から選択される状態を治療する方法を企図する。本方法は、本発明の医薬製剤を投与することを含む。

0142

他の態様において、本発明は、小腸に影響を与える状態を治療する方法を提供する。本方法は、第2のコーティングを含まない本発明の医薬製剤を投与することを含む。小腸の状態は、セリアック病、GVHD、またはクローン病から選択されうる。

0143

本発明の一態様において、医薬製剤を製するプロセスが提供され、このプロセスは、HPMCを含むコーティングでコアをコーティングする工程を含み、そのコーティングによる重量増加は、本医薬製剤の0.5〜20重量%である。コアは、薬学的有効成分を含みうる、また、本明細書に記載されたコアでありうる。

0144

直前の段落の方法は、さらに、コアを製造することを含みうる。コアの製造は、
非水相を水相と混合して固体コロイドを形成する工程と、水相または非水相の少なくとも一方は、薬学的有効成分を含み、
(a)非水相は、界面活性剤を含み、
(b)水相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、
その後、エマルションを固化させる工程と、
を含む。

0145

本発明には、コア、第1のコーティング、およびこの第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む多様な固体単位剤形を2バッチ以上生産する方法が含まれ、コアは、有効成分およびヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、さらに、第1のコーティングは、前記2バッチ以上のそれぞれに時間に対する有効成分の放出%の計画(この計画のどの時点でも放出%の差は5単位未満である)をもたらす量で存在し、本方法は、コアのバッチを形成し、0.5〜20%のコーティングによる重量増加をもたらす量の第1のコーティングでコアをコーティングし、第2のコーティングでコアをコーティングして、前記1バッチ以上を提供することを含む。

0146

複数の実施形態において、コーティングは、8〜12%の重量増加、または、本明細書に記載の他のどの重量増加をももたらす量で存在する。

0147

2バッチ以上からの多様な固体単位剤形の溶解プロファイルのバッチ間変動を最小限にする方法であって、当該方法は、
多様な固体単位剤形を2バッチ以上形成すること、および
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングで各バッチの固体単位剤形をコーティングすること、そのコーティングによる重量増加は、0.5〜20%である、
を含む。

0148

本明細書が複数のバッチ、例えば、2バッチ以上に言及する場合、バッチの数は、少なくとも100、任意選択的に、少なくとも1000でありうる。

0149

本発明の他の態様は、シクロスポリンの全身性副作用を回避する方法であり、本方法は、シクロスポリンを含む組成物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの0.5〜20%の重量増加に相当する量で存在するコーティングとを提供することを含む。本方法は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、および腺癌から選択される状態の治療に使用されうる。

0150

本発明のコーティングは、本コーティングのない対応する製剤と比較して、本製剤からの有効成分の放出の速度(rate)および/または程度(extent)を増加させる。したがって、本発明の製剤は、経口投与後に高濃度の有効成分を体内に提供することが期待される。これは、有効成分の経口バイオアベイラビリティを向上させ、もって、有効成分の治療効果増進しうる。また、バイオアベイラビリティの増進は、投与する有効成分の用量を少なくすることを可能にし、もって、(例えば、必要なカプセルの数および/または大きさを減少させることによって)患者に投与される単位剤形の大きさまたは数を減少させうる。したがって、本発明は、有効成分のバイオアベイラビリティを増加させるために本発明の製剤の使用を提供する。さらに、本発明は、活性物質の経口バイオアベイラビリティを増加させる方法を提供する。本方法は、患者に本発明の製剤を投与することを含む。

0151

胃および/または上部消化管(例えば、小腸)に有効成分を放出する本発明の製剤は、バイオアベイラビリティの向上にとって特に有益でありうる。したがって、本明細書に記載された溶出試験の最初の2〜4時間で有効成分をたくさん放出する本発明の製剤は好ましい。適切には、このような製剤は、第1のコーティング(例えば、水溶性セルロースエーテル)を含み第2のコーティングを含まない本明細書に記載の製剤でありうる。

0152

特定の有効成分に対して、本製剤が胃および上部消化管を通過するまで、本製剤からの有効成分の放出を制限または遅延させることが望ましいことがありうる。第2のコーティングを含む本発明の製剤は、このような用途に特に適切でありうる。第2のコーティングは、本製剤からの放出を遅らせるように作用する一方で、本発明のコーティング(例えば、HPMC)の存在は、本製剤が下部消化管に有効成分を放出する際にその有効成分の放出量を増加させる。第2のコーティングの存在の結果としての有効成分放出の遅延期間は、使用する第2のコーティングの性質または量を適切に選択することによって調整されうる。与えられた第2のコーティング物質に対して、コーティングの重量増加が大きくなるほど、一般的に、本製剤の投与と有効成分の放出との間の時間が長くなる。したがって、本発明の製剤は、例えば、消化管内の病変組織局所治療を提供するために、GI管の非常に限られた部分にて大量の活性物質を放出させるのに使用することができる。このような遅延放出製剤は、有効成分が、体内吸収から消化管においてより高く生じうる望ましくない副作用を有する場合に、特に有益でありうる。

0153

参照により本明細書に含まれるのは、添付の請求項の主題である。したがって、本明細書は、請求項と共に読まれるべきであり、請求項に記載された特徴は、本明細書の主題に適用可能である。例えば、方法クレームに記載された特徴は、本明細書に記載された製品にも適用可能である。この場合、その特徴は、その製品に表される。例えば、製品クレームに記載された特徴は、本明細書に含まれる関連する方法の主題にも適用可能である。同様に、方法との関連において本明細書に記載された特徴は、本明細書に記載された製品にも適用可能である。この場合、その特徴は、その製品に表される。また、製品との関連において本明細書に記載された特徴は、本明細書に含まれる関連する方法の主題にも適用可能である。
以下、本発明の実施形態について、添付の図面を参照してさらに説明する。

図面の簡単な説明

0154

図1は、4時間にわたって時間に対するシクロスポリンの溶液中%をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例1のコアの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例1および実施例2a〜2cのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
図2は、24時間にわたって時間に対するシクロスポリンの溶液中%をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例1のコアの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例1および実施例2a〜2cのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
図3は、24時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出%をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例5aのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例5b〜5dのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
図4は、24時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出%をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例5eのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例5fおよび実施例5gのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
図5は、24時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出%をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例5hのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例5iおよび実施例5jのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
図6は、24時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出%をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例9aのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例9bおよび実施例9cのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
図7は、図3および図6の放出プロファイルを単一のグラフに含むグラフである。
図8は、24時間にわたって時間に対するメサラジンの放出%をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例12aのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例12bおよび実施例12cのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
図9は、24時間にわたって時間に対するヒドララジンの放出%をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例14aおよび実施例14dのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例14b〜14cおよび実施例14e〜14fのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
図10は、18時間にわたって時間に対するセレコキシブの放出%をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しないミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングおよびシュアリースのコーティングを有する実施例16のミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
図11は、24時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出%をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングおよびシュアリース/ペクチンの第2のコーティングのコーティングを有するミニビーズの異なるバッチの放出プロファイルの変動性の減少を示すものである。
図12は、本発明のミニビーズの断面の走査型電子顕微鏡画像である。
図13は、コーティングの2つの異なる層を示す、図12の画像の一部の拡大画像である。

0155

「治療(treatment)」という用語、および、本発明によって包含される治療法(therapy)は、以下のこと、および、その組み合わせを含む。(1)状態、障害、もしくは疾患のリスクを低下させること、または、それらの開始および/または進行を抑制する(例えば、遅延させる)こと、(2)患者(例えば、ヒトもしくは動物)に発症する状態、障害、もしくは疾患の臨床症状の発現を予防し(例えば、そのリスクを低下させ)または遅延させること、当該患者は、その状態、障害、もしくは疾患にかかっているまたはかかりやすい可能性があるが、まだその状態、障害、もしくは疾患の臨床症状もしくは無症候性症状を経験しても見せてもいない、(3)その状態、障害、または疾患を抑制すること(例えば、その状態、障害、もしくは疾患の少なくとも1つの臨床症状もしくは無症候性症状の病気の発症(維持療法の場合はその再発)を阻止し、低下させ、または遅延させること)、および/または(4)その疾患を緩和すること(例えば、その状態、障害、もしくは疾患、もしくはその少なくとも1つの臨床症状もしくは無症候性症状の退行を引き起こすこと)。本発明の製剤が患者の治療に使用される場合、治療は、患者の健康を維持すること、患者の健康を回復または向上させること、および、障害の進行を遅らせること、のうちの任意の1つ以上を企図する。治療を受ける患者にとっての利益は、統計的に有意であるかまたは少なくとも患者もしくは医師にも分かるかのどちらかでありうる。当然のことながら、薬剤は、必ずしも、それが投与される全ての患者において臨床効果を生じるものではなく、本段落は、そのように理解されるべきである。本明細書に記載された製剤および方法は、病気の治療および/または予防に有用である。

0156

治療は、障害を発症し、その後、その疾患が(例えば、治療により)改善した患者の維持療法を含みうる。このような患者は、症候性障害になったりならなかったりしうる。維持療法は、障害の発生(再発)もしくは進行を阻止し、減少させ、または遅延させることを目的とする。

0157

「有効量」は、所望の治療を達成する(例えば、所望の治療効果または予防的効果を招く)のに十分な量を意味する。治療効果または予防的効果は、ユーザ(例えば、臨床医)が治療に対する効果的な反応として認識するあらゆる反応でありうる。さらに、治療効果または予防的効果の評価に基づいて、適切な治療期間、適切な用量、および任意の潜在的な併用療法を決定するのは、当業者の技能の範囲内である。

0158

本開示の製剤に適用される「乾燥(dry)」および「乾燥した(dried)」という用語は、おのおの、5重量%未満の自由水(例えば、1重量%未満の自由水)を含有する製剤への言及を含みうる。しかし、主に、本開示の製剤に適用される「乾燥」および「乾燥した」は、初期凝固製剤が硬質製剤を形成するのに十分乾燥したことを意味する。固体コロイドに言及する場合、これは本明細書中の定義に従って乾燥コロイドをも指す。

0159

記載された製剤の成分および賦形剤は、意図された目的に適している。例えば、医薬製剤は、薬学的に許容される成分を含む。

0160

特に断りのない限り、本発明の製剤の成分(ingredient)や化学成分(component)、賦形剤(excipient)等は、本明細書の他の箇所に記載された1つ以上の意図された目的に適している。

0161

誤解を避けるために、先に「背景」の見出しの下で本明細書に開示した情報は、本発明に関連しており、本発明の開示の一部として読まれるべきであるということをここに述べておく。

0162

本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む(comprise)」および「包含する(contain)」という単語ならびにこれらの変形は、「〜を含むがこれ(ら)に限定されない(including but not limited to)」ことを意味し、他の部分、添加物、化学成分、整数、または工程を除外することを意図していない(除外しない)。本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数は複数を含む。特に、不定詞が使用される場合、本明細書は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数だけでなく複数も考えているものとして理解されるべきである。

0163

本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して説明した特徴、整数、特性、化合物、化学的部分、または化学基は、矛盾しない限り、本明細書に記載された他のどの態様、実施形態、または実施例にも適用可能であると理解されるべきである。本明細書(添付の特許請求の範囲、要約書、および図面をすべて含む)に開示された全ての特徴、および/または、そう開示された全ての方法もしくはプロセスの全ての工程は、そのような特徴および/または工程の少なくとも一部が互いに矛盾する組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本発明は、どの前述の実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書(添付の特許請求の範囲、要約書、および図面をすべて含む)に開示された特徴のうちの全ての新規なものもしくは全ての新規な組み合わせ、または、そう開示された全ての方法もしくはプロセスの工程のうちの全ての新規なものもしくは全ての新規な組み合わせにまで及ぶ。

0164

読者注意は、本願に関連して本明細書と同時にまたはその前に提出され、かつ、本明細書と共に公衆閲覧に付された、全ての文書に向けられる。そのような全ての文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
溶解プロファイル

0165

「パドル速度が75rpm、溶出媒体温度が37℃のUSP装置IIを使用する2段階の溶出試験。ここで、溶出試験の最初の2時間は、溶出媒体が750mlの0.1N HClであり、溶出試験の残りの時間には、2%のSDSを含有する250mlの0.2Mの三リン酸ナトリウムを溶出媒体に添加し、その後、pHを6.8に調整する」への言及は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、溶出媒体の温度が37±0.5℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施されるインビトロ試験である。試験の開始時(t=0)に試料を酸性の溶出媒体に入れる。2時間後、一定分量の媒体をその後の分析のために採取し、直ちに(適切には、5分以内)溶出試験の第2段階を開始する。第2段階では、2%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する250mlの0.2Mの三リン酸ナトリウムを溶出媒体に添加し、必要に応じて2NのNaOHまたは2NのHClを用いてpHを6.8±0.05に調整する。溶出媒体の試料を、試験の第2段階中の複数の時点で、例えば、試験の開始から(つまり、第1段階の開始時であるt=0から)4時間、6時間、12時間、および24時間で、採取する。試料は、媒体に溶けている有効成分について分析される。「放出%」は、試験の開始時の組成物中の有効成分(例えば、シクロスポリン)の量に対する、特定の時点でのそれぞれの溶出媒体中の有効成分の溶液中の量である。試料中の有効成分の濃度は、標準的な技術(例えば、実施例で説明する逆相HPLC)を用いて測定されうる。「2段階溶出試験」への言及は、この試験方法を参照する。
製剤

0166

本製剤は、マトリックスおよび薬学的有効成分を含む。マトリックスは、ヒドロゲル形成ポリマーで形成されうるとともに、ポリマーに対する追加の賦形剤を含有しうる。有効成分は、マトリックスの中に包含される。有効成分は、溶液中もしくは懸濁液中、またはそれらの組み合わせの中に存在しうる。しかし、本発明は、有効成分の溶液または懸濁液を含む製剤に限定されない。本発明は、例えば、リポソームまたはシクロデキストリンの中に入れられた有効成分を含む。マトリックスは、有効成分が含まれる包接体を包含しうる。例えば、包接体は、有効成分が溶解または懸濁している疎水性媒体を含みうる。したがって、有効成分は、マトリックスに直接溶解もしくは懸濁されうる、または、有効成分は、有効成分が溶解または懸濁される包接体によってマトリックスに間接的に溶解もしくは懸濁されうる。

0167

したがって、本製剤は、マトリックス形成ポリマー、特にヒドロゲル形成ポリマーを含む。本製剤のマトリックスは、透水性ポリマー水膨潤性ポリマー、および生分解性ポリマーから選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスであり又は含みうる。特に、マトリックスは、以下でより詳細に説明するヒドロゲル形成ポリマーである又は含む。

0168

本製剤からの有効成分の放出調節は、マトリックス材料の性質によって達成されうる。例えば、マトリックスは、有効成分が包含される(例えば、溶解もしくは懸濁される)透過性または浸食性ポリマーでありうる。このようなマトリックスは、経口投与後に、徐々に溶解または浸食され、それによって、本マトリックスから有効成分を放出する。浸食は、生分解性ポリマーマトリックス生分解によって達成されうる。マトリックスが透過性である場合には、水がマトリックスに浸透して薬物がマトリックスから拡散するのを可能にする。したがって、ヒドロゲル形成ポリマーで形成されたマトリックスは、放出調節ポリマーを含みうる。放出調節ポリマーは、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸共重合体)、ポリエチレングリコールブロック共重合体ポリオルトエステルポリ無水物、ポリ無水エステル、ポリ無水物イミドポリアミドおよびポリホスファジンとして述べられうる。
水溶性セルロースエーテルコーティング

0169

本発明は、水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングを有する医薬製剤を提供する。本発明は、ポリマーが水溶性セルロースエーテルである又は含むポリマーコーティングを有する医薬製剤を提供する。水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されうる。

0170

適切には、第1のコーティング(つまり、サブコーティング)の材料は、組成物上の第2のコーティングと異なる。例えば、第1のコーティングがセルロースエーテルの水溶性エステルである又は含む場合、第2のコーティングの主要成分(複数可)(例えば、50%を超える)は、第1のコーティングの主要成分と異なるポリマーである又は含む。したがって、第1のコーティングおよび第2のコーティングは、組成物の一部として2つの材料層を適切に提供する。当然のことながら、第2のコーティングが複数の成分の混合物を含む場合、外側の第2のコーティングの少量成分は、第1のコーティングの材料と同じでありうる。例として、第1のコーティングがHPMCであり又は含み、第2のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロースは、任意選択的に、少量(例えば、50%未満、40%未満、30%未満、または20%未満)の第1のコーティング材料(この例ではHPMC)をさらに含みうる。このような実施形態において、サブコーティングおよび第2のコーティングは、異なるものと考えられる。

0171

水溶性セルロースエーテルは、アルキルセルロース(例えば、メチルセルロース、エチルメチルセルロース)、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシエチルセルロース(セロサイズTMおよびナトロソールTMとして入手可能)、ヒドロキシプロピルセルロース(クルセルTMとして入手可能)、またはヒドロキシメチルセルロース)、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロースHEMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(メトセルTM、ファーマコートTM、ベネセルTMとして入手可能)、またはエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC))、ならびに、カルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロースCMC))から選択される水溶性セルロースエーテルでありうる。適切には、水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されうる。

0172

水溶性セルロースエーテルは、薄膜またはコーティングとして本製剤への適用に適している低粘度ポリマーでありうる。ポリマーの粘度は、約2〜約60mPa・s、例えば、約2〜約20mPa・s、約2〜約8mPa・sの粘度、より適切には、約4〜約10mPa・s、例えば、約4〜約6mPa・sの粘度でありうる。あるいは、ポリマーの粘度は、ちょうど述べた範囲のいずれかまたは全ての範囲外でありうる、例えば、20mPa・sを超えうる。あるいは、ポリマーの粘度は、ちょうど述べた範囲のいずれかまたは全ての範囲外でありうる、例えば、20mPa・sを超えうる。ポリマーの粘度は、ASTM規格方法(D1347およびD2363)を用いてウベローデ(Ubbelohde)粘度計を使用して20℃でポリマーの2%水溶液の粘度を測定することによって決定されうる。

0173

水溶性セルロースエーテルは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCまたはヒプロメロース)でありうる。HPMCは、ヒドロキシ基メトキシ基およびヒドロキシプロピル基置換するようにセルロースを修飾することによって調製される。セルロース鎖中の各無水グルコース単位は、3つのヒドロキシル基を有する。無水グルコース単位上の置換基の量は、置換度として表されうる。各単位上の3つのヒドロキシル基が全て置換されている場合、置換度は、3である。環上の置換基の数は、HPMCの特性を決定する。また、置換度は、存在するメトキシ基およびヒドロキシプロピル基の重量%としても表されうる。適切には、HPMCは、約19〜約30%のメトキシ置換および約7〜約12%のヒドロキシプロピル置換を有する。特に、HPMCは、25〜30%のメトキシ置換および7〜12%のヒドロキシプロピル置換を有する。適切には、HPMCは、薄膜またはコーティングとして本製剤への適用に適している低粘度HPMCである。HPMCの粘度は、適切には、約2〜60mPa・s、例えば、約2〜約20mPa・sであり、より適切には、約4〜約10mPa・sの粘度である。HPMCの粘度は、ASTM規格方法(D1347およびD2363)を用いてウベローデ(Ubbelohde)粘度計を使用して20℃でHPMCの2%水溶液の粘度を測定することによって決定される。このようなHPMCは、例えば、メトセルTM(例えば、メトセルTME5を含むメトセルTME)として入手可能である。

0174

第1のコーティングがセルロースエーテルの水溶性誘導体である又は含む場合、その誘導体は、例えば、セルロースエーテルの水溶性エステルでありうる。セルロースエーテルの水溶性エステルはよく知られており、1つ以上の適切なアシル化剤(複数可)で形成された、セルロースエーテルのエステルを含みうる。アシル化剤は、例えば、適当な酸または酸無水物またはアシルハロゲン化物でありうる。したがって、セルロースエーテルのエステルは、混合エステルを与えるために、単一のエステル部分または2つ以上のエステル部分を含有しうる。セルロースエーテルの水溶性エステルの例は、、セルロースエーテル(例えば、HPMC)の水溶性のフタル酸エステル酢酸エステルコハク酸エステルプロピオン酸エステル、または酪酸エステルでありうる。適切には、セルロースエーテルの水溶性エステルは、セルロースエーテル(例えば、HPMC)の水溶性のフタル酸エステル、酢酸コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、酢酸プロピオン酸エステル、または酢酸酪酸エステルである。

0175

一実施形態において、セルロースエーテルの水溶性エステルは、サブコーティングに関連して上述した水溶性セルロースエーテルのいずれかの水溶性エステルであり又は含みうる。

0176

セルロースエーテルの特定の水溶性エステルは、HPMCの水溶性エステルである。5.5よりも高いpHで水に溶解するHPMCのエステルは、イオン化可能なカルボキシル基の存在によってポリマーが高いpH(LFグレードでpH>5.5、HFグレードでpH>6.8)で溶解する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)であり又は含みうる。これらのポリマーは、信越化学工業株式会社から市販されている。

0177

セルロースエーテル含有コーティングは、ヒプロメロースを含み又はでありうる。例えば、それは、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物で作られうる。コーティングは、少なくとも20重量%のヒプロメロース、任意選択的には、少なくとも50重量%または少なくとも75重量%のヒプロメロース、例えば、少なくとも80重量%または少なくとも85重量%または90重量%のヒプロメロースを含みうる。したがって、コーティングを形成するために使用されるコーティング材料は、前の文で述べたヒプロメロースの乾燥重量パーセントを含みうる。

0178

プロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物を使用するコーティングが望まれる場合、このような混合物に対応する商品が、カラコン社(Colorcon)により市販されている製品であるオパドライホワイト(Opadry White)を含めて利用可能である。より一般的には、商品名オパドライおよびオパドライIIで市販されているさまざまな製品が挙げられうる。さらに、非限定的な例は、オパドライYS−1−7706−Gホワイト、オパドライイエロー03B92357、オパドライブルー03B90842を含む。これらの製剤は、使用直前に水に希釈することができるドライフィルムコーティング製剤として利用可能である。オパドライおよびオパドライIIの製剤は、セルロース膜形成ポリマー(例えば、HPMCおよび/またはHPC)を含む。また、それは、ポリデキストロースマルトデキストリン、可塑剤(例えば、トリアセチン、ポリエチレングリコール)、ポリソルベート80着色剤(例えば、二酸化チタン、1つ以上の染料もしくはレーキ)、および/または、他の適切な膜形成ポリマー(例えば、アクリレートメタクリル酸塩共重合体)を含みうる。適切なオパドライおよびオパドライIIの製剤は、可塑剤および1つ以上のマルトデキストリン、ならびにトリアセチン(を含むがこれらに限定されない)ポリデキストロース、ならびにポリデキストロースまたはマルトデキストリンまたは乳糖、またはb)ポリエチレングリコール、ならびにポリデキストロースまたはマルトデキストリン)を含みうる。特に好適な商品は、オパドライホワイト(HPMC/HPCに基づく)およびオパドライIIホワイト(PVA/PEGに基づく)である。

0179

また、セルロースエーテル含有コーティングは、水と第1のコーティングのポリマーとを含む単純な溶液としても適用されうる。例えば、ポリマーが、例えばメトセルなどのHPMCである場合、第1のコーティングは、HPMCの水溶液または分散液としてコアに施されうる。任意選択的に、コーティング液は、アルコールなどの他の溶媒を含みうる。あるいは、コーティングは、揮発性有機溶剤の溶液または分散液として施されうる。

0180

適切には、水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングは、本コーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて0.5〜40重量%(例えば、0.5〜30重量%、0.5〜20重量%、1〜25重量%、1〜15重量%、1〜6重量%、1〜4重量%、4〜6重量%、6〜10重量%、9〜15重量%、または12〜15重量%)のコーティングによる本製剤の重量増加に対応する量で存在する。

0181

他の実施形態において、水溶性セルロースエーテルを含有する第1のコーティングは、本コーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて9〜30重量%、適切には9〜20重量%、または特に10〜15重量%から選択される範囲で第1のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する。

0182

適切には、水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングは、本製剤上のコーティング厚さが、約10μm〜約1mm、例えば、約10〜約500μm、約50μm〜約1mm、または約50〜約500μmである。したがって、その厚さは、約100μm〜約1mm、例えば、約100〜約750μmまたは約100〜約500μmでありうる。その厚さは、約250μm〜約1mm、例えば、約250〜約750μmまたは約250〜約500μmでありうる。その厚さは、約500μm〜約1mm、例えば、約750μm〜約1mmまたは約500〜約750μmでありうる。したがって、その厚さは、約10〜約100μm、例えば、約10〜約50μmまたは約50〜約100μmでありうる。

0183

第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含む場合、セルロースエーテル(複数可)は、適切には、第1のコーティングの乾燥重量の少なくとも40%、50%、60%、70%、80%、85%、または90%を形成する。あるいは、水溶性セルロースエーテルは、第1のコーティングである。

0184

コーティングのプロセスに関連して以下でより詳細に述べられるように、水溶性セルロースエーテルを含有する第1のコーティングが施される前に、本発明の製剤を乾燥させることが好ましい。

0185

遅延放出コーティングを施す前に、薬学的有効成分を含むコアに、水溶性セルロースエーテルを含有するサブコーティング(サブコーティングは、本願の他の箇所でサブコートと呼ばれ、よって、サブコートおよび第1のコーティングは等価である)を施すことは、予期せぬ利点を提供することが判明した。このようなサブコーティングの存在は、本発明に係る遅延放出製剤の溶解特性強化することが分かった。特に、このようなサブコーティングの存在は、このようなサブコーティングを用いずに調製された製剤と比較して、本製剤からの有効成分の放出速度を増加させると共に、設定時間内に放出される有効成分の量を増加させることが分かった。これらの発見は、予想外である。なぜなら、遅延放出外側コーティングのみならずサブコーティングの存在は、より厚いコーティングが存在するため、本製剤からの薬物の放出を遅延または抑制して、一時に、そこに薬物の放出が少なくなるように作用することが、予想されていたからである。しかし、実施例に示すように、これらの予想に反して、有効成分の放出量および放出速度のいずれも、そのようなサブコーティングを有しない製剤と比較して増加している。したがって、水溶性セルロースエーテルを含む又はであるサブコートおよびこのサブコートの外側の遅延放出コーティングを含む本発明に係る遅延放出剤形製剤は、独特の溶解プロファイルを提供する。また、このようなサブコーティングの存在は、特にコアがミニビーズの形態である場合、バッチ間変動を低減することが分かった。したがって、水溶性セルロースエーテルを含む又はであるサブコーティングは、より一貫した溶解プロファイルの結果として、患者内および患者間の変動をも低減しうる。本発明に係るサブコーティングされた製剤の独特の特性(特に溶解プロファイル)は、本発明に係る製剤の好ましい薬物動態学的特性に寄与することが期待される。

0186

したがって、一実施形態において、薬学的有効成分を含む製剤であって、本製剤が第1のコーティングをさらに含み、
この第1のコーティングは水溶性セルロースエーテルである又は含む、
ものが提供される。

0187

本製剤は、遅延放出ポリマーを含む又はである第2のコーティングを有しうる。

0188

したがって、一実施形態において、薬学的有効成分を含む製剤であって、本製剤が第1のコーティングおよびこの第1のコーティングの外側の第2のコーティングをさらに含み、
第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルであり又は含み、
第2のコーティングは、遅延放出コーティングである又は含む、例えば、遅延放出ポリマーである又は含む、
ものが提供される。

0189

本発明の一態様は、少なくとも2つの集団の有効成分含有ミニビーズを含む複数ミニビーズ組成物であって、少なくとも1つのミニビーズ集団のメンバーが本明細書に記載されたミニビーズ(つまり、ミニビーズ形態の本発明の製剤)であるものに存在する。当然のことながら、2つの集団は異なる。このような複数ミニビーズ集団組成物は、次の2つの集団、つまり、
水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングを有するが、(例えば、本明細書に記載されたような)外側のコーティングを有しない第1の集団と、
水溶性セルロースエーテルである又は含む第1のコーティング、および、(例えば、本明細書に記載されたような)遅延放出コーティング(例えば、遅延放出ポリマーである又は含むコーティング)である又は含む第2のコーティング、を有する第2の集団と、
を含み又はからなりうる。

0190

複数ミニビーズ組成物の各集団のそれぞれのミニビーズは、他の集団の一部もしくは全部のミニビーズと同じ有効成分(複数可)を含有しうる、または、それらと異なる有効成分(複数可)(例えば、異なる組み合わせ)を含有しうる。したがって、複数ミニビーズ集団のミニビーズはすべて同じ有効成分(複数可)を含有しうる、例えば、それらはすべて免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロキシラーゼ阻害剤(例えば、ヒドララジン)、および抗炎症剤(例えば、メサラジン)から選択される有効成分を含有しうる。より一般的には、複数ミニビーズ集団のミニビーズはすべて、例えば本明細書に記載のものから選択される、任意の同じ有効成分を含有しうる。

0191

複数集団組成物は、(例えば、本明細書に記載されたような)消化管の障害の治療に使用されうる。このような製剤は、GITの複数の領域(例えば、腸上部および腸下部)に影響を及ぼす障害の治療に使用しうるとともに、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロキシラーゼ阻害剤(例えば、ヒドララジン)、および抗炎症剤(例えば、メサラジン)から選択される有効成分を含みうる。

0192

複数集団組成物のミニビーズは、例として、ゲルカプセルまたはサシェに含有されうる。

0193

本開示の製剤の有効成分の一例は、シクロスポリンAである。適切には、前段落の実施形態において、第1のコーティング(サブコーティング)が、シクロスポリンAを含むコアに施される。特定の実施形態において、コアは、ポリマーマトリックス(特に、水溶性ポリマーマトリックス)中の薬学的有効成分(例えば、シクロスポリンA)である又は含む。さらに具体的には、コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンAを含む。このようなコアは、以下でより詳細に記載されている。この例では、シクロスポリンAの代わりにヒドララジンまたはメサラジンが使用されうる。

0194

第2のコーティングは、第1のコーティングの外側にあり、本明細書に記載の遅延放出コーティングのいずれでもありうる。特に、第2のコーティングは、上記のpH非依存性ポリマー放出調節コーティングである又は含む。例えば、第2のコーティングは、腸溶性コーティングまたはpH依存性コーティングであり又は含みうる。第2のコーティングは、細菌または他の酵素により分解可能なポリマーを含むポリマー混合物を含みうる。特定の実施形態において、第2のコーティングは、エチルセルロース、および、任意選択的に水溶性多糖類、特に結腸細菌による分解が起こりやすいもの、適切にはペクチン、を含む。したがって、第2のコーティングは、上記のシュアリース−ペクチン混合物を含みうる。第2のコーティングは、エチルセルロース(例えば、シュアリースTM)および細孔形成剤であり又は含みうる。ここで、細孔形成剤は、消化管下部に見られるような水性の環境に置かれたときにコーティングの透過性を高めるように作用する水溶性の賦形剤である。適切な細孔形成剤は、上記のものを含む。複数の実施形態において、第2のコーティングは、細孔形成剤を含まず、よって、第2のコーティングは、ペクチンを含まなくてもよい。

0195

したがって、本発明の一実施形態において、コア、第1コーティング、およびこの第1のコーティングの外側の第2コーティングを含む製剤であって、
コアは、ポリマーマトリックス(特にヒドロゲル形成ポリマーマトリックス)および薬学的有効成分を含み、
第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテル(特にヒドロキシプロピルメチルセルロース)であり又は含み、
第2のコーティングは、放出調節コーティングまたは遅延放出コーティング、特にpH非依存性の放出調節コーティングであり又は含み、
第1のコーティングは、この第1のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて(i)8〜12重量%、例えば、約10重量%、(ii)4〜6重量%、例えば、約5%、または(iii)約6〜約10重量%、例えば、約7重量%、約7.5重量%、約8重量%、約8.5重量%、約9重量%、もしくは約9.5重量%から選択される範囲の第1のコーティングによる重量増加に対応する量で存在し、
第2のコーティングは、この第2のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて(a)10〜12重量%、例えば、約11重量%もしくは約11.5重量%、(b)16〜18重量%、例えば、約17%、または(c)約8〜約12重量%、例えば、約8.5重量%、約9重量%、約9.5重量%、約10重量%、約10.5重量%、もしくは約11重量%から選択される第2のコーティングによる本製剤の重量増加に対応する量で存在する、
ものが提供される。

0196

直前の段落の実施形態における第1のコーティングおよび第2のコーティングは、適切には、上記または下記の第1のコーティングおよび第2のコーティングのいずれかである。したがって、必要に応じて遅延放出コーティングを提供するために、本セクションに記載のコーティングが、本明細書に記載の製剤のいずれかに施されうることは、意図されている。コーティングは、ポリマーマトリックスおよび本願に記載の薬学的有効成分を含むコアに放出調節コーティングを提供するのに特に有用である。

0197

本明細書に記載されたサブコーティングの存在は、とりわけ、このようなサブコーティングを有しない製剤と比較して、溶解中に本製剤から放出される有効成分の量を増加させる。したがって、薬学的有効成分を含む遅延放出製剤であって、本製剤が、本明細書に記載された、第1のコーティング(サブコーティング)および第2のコーティングを含み、第1のコーティングが、本明細書に記載の溶出試験で測定されるとき、8〜18時間の期間を通して、第1のコーティングなしの対応する製剤からの有効成分の放出%よりも高い有効成分の放出%を提供する量で存在する、ものが提供される。例えば、サブコーティングされた製剤は、溶出試験において、10〜16時間、適切には10〜14時間の間、より具体的には約10時間、約12時間、約14時間、または約16時間で、より高い放出%を提供する。本発明のサブコーティングされた製剤は、例えば、当該サブコーティングなしの同じ製剤と比較して、溶出試験中に所定の時点で2%以上、5%以上、または10%以上多くの有効成分、2〜15%多くの有効成分を放出しうる。この段落の教示は、特にシクロスポリンAに当てはまる。
ポリマーマトリックスコア

0198

本発明の製剤は、コアを含み、当該コアは、薬学的有効成分および機械的強度を提供するための連続相またはマトリックス相を含む。複数の実施形態において、有効成分の相は、連続相またはマトリックス中の分散相である又は含む。連続相またはマトリックス相は、適切には、水溶性ポリマーマトリックスを含み、特に、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含む。コアは、マトリックス形成ポリマーがヒドロゲル形成ポリマーまたはその組み合わせであるポリマーマトリックスを含みうる。

0199

有効成分は、コアのヒドロゲル形成ポリマーマトリックス(連続相または水相)中に分散相として存在しうる。分散相は、疎水性でありうる。この場合、有効成分は、疎水性でありうるが、代替的に親水性でもありうる。例えば、分散相は、脂質およびシクロスポリンAまたは他の疎水性有効成分を含みうる。コアは、水相中に有効成分相を分散してコロイドを形成した後、本製剤を凝固(ゲル化)させ、もってヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に有効成分を固定化することによって調製されうる。

0200

コアは、固体コロイドの形態を有しうる。このコロイドは、連続相および分散相を含み、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーであり又は含み、分散相は、薬学的有効成分、例えば、複数の薬学的有効成分であり又は含む。分散相は、有効成分を含有する、例えば、それを溶液または懸濁液として含有する、賦形剤を含みうる。賦形剤は、疎水性でありうる、また、疎水性有効成分の溶液または親水性有効成分の懸濁液を含み又はでありうる。分散相は、例として、液体、半固体、または固体でありうる。

0201

コアは、有効成分がヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散されている乾燥コロイドの特性を有しうる。したがって、コアは、連続相および分散相を含む乾燥コロイドの形態を有しうる。ここで、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーであり又は含み、分散相は、薬学的有効成分、例えば、複数の薬学的有効成分である又は含む。分散相は、有効成分を含有する、例えば、それを溶液または懸濁液として含有する、賦形剤を含みうる。賦形剤は、疎水性でありうる、また、疎水性有効成分の溶液または親水性有効成分の懸濁液を含み又はでありうる。分散相は、例として、液体、半固体、または固体でありうる。乾燥コロイドは、乾燥エマルションでありうる、つまり、コアは、乾燥コロイドの特性を有しうる。

0202

水溶性ポリマー、特にヒドロゲル形成ポリマーおよびシクロスポリンAを含む分散相を含むコアは、以下でより詳細に説明される。
遅延放出コーティング

0203

本発明は、コーティング形成ポリマーを含む又はであるコーティングを有する製剤を提供する。ここで、コーティング形成ポリマーは、ヒドロゲル形成ポリマーであり、コーティングは、その外側に第2のコーティングがある第1のコーティングでありうる。第2のコーティングは、遅延放出コーティングでありうるが、本発明は、第2のコーティングが遅延放出コーティングであることを必要としない。第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はありうる。

0204

したがって、本発明の一実施形態によれば、コア、第1のコーティング、およびこの第1のコーティングの外側の第2コーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものが提供される。

0205

第1のコーティングは、本明細書の他の箇所に記載された量で存在しうる。

0206

第2のコーティングは、本明細書の他の箇所に記載された量で存在しうる。適切には、第2のコーティングは、本製剤上のコーティングの厚さが、約10μm〜約1mm、例えば、約10〜約500μm、約50μm〜約1mm、または約50〜約500μmである。したがって、その厚さは、約100μm〜約1mm、例えば、約100〜約750μmまたは約100〜約500μmでありうる。その厚さは、約250μm〜約1mm、例えば、約250〜約750μmまたは約250〜約500μmでありうる。その厚さは、約500μm〜約1mm、例えば、約750μm〜約1mmまたは約500〜約750μmでありうる。したがって、その厚さは、約10〜100μm、例えば、約10〜約50μmまたは約50〜約100μmでありうる。

0207

好ましくは、コアは、例えば後でより詳細に説明するように、ミニビーズの形態、例えば固体コロイドの形態である。第2のコーティングは、フィルムでありうる、または、膜(membrane)でありうる。第2のコーティング(例えば、フィルムまたは膜)は、胃の後まで放出を遅延させるのに役立ちうる。したがって、このコーティングは、腸溶性コーティングでありうる。遅延放出コーティングは、好ましくはポリマーの性質の、1つ以上の遅延放出物質(例えば、以下でより詳細に説明するメタクリル酸塩等、多糖類等)、または、任意選択的に他の賦形剤(例えば、可塑剤)を含む、複数のそのような物質の組み合わせを含みうる。可塑剤が使用される場合、好ましい可塑剤は、親水性可塑剤、例えば、下記のようにオイドラギット登録商標ファミリーのポリマーをコーティングとして使用する場合に特に好適であるクエン酸トリエチル(TEC)を含む。エチルセルロースを有するコーティングに関連して以下でより詳細に説明される、他の好適な可塑剤は、セバシン酸ジブチル(DBS)である。代替的または追加的な任意選択的に含まれる賦形剤は、流動促進剤である。流動促進剤は、粉末または他の媒体に添加されてその流動性を向上させる物質である。典型的な流動促進剤は、オイドラギット(登録商標)ファミリーのポリマーをコーティングとして使用する場合に好適であるタルクである。

0208

遅延放出コーティングは、下記のように施されうる、また、厚さおよび密度について異なりうる。コーティングの量は、当該コーティングが施される乾燥製剤(例えば、ビーズ)に加えられる(によって得られる)付加重量によって定義される。重量増加は、好ましくは、ビーズの乾燥重量の0.1〜50%、好ましくは1〜15%の範囲内、より好ましくは3〜10%の範囲内、5〜12%の範囲内、または8〜12%の範囲内である。

0209

遅延放出コーティングのポリマーコーティング材料は、メタクリル酸共重合体アンモニオメタクリル酸共重合体、またはそれらの混合物を含みうる。例えばオイドラギットTMSやオイドラギットTML(エボニック社)などのメタクリル酸共重合体が、特に適切である。これらのポリマーは、胃耐性および腸溶性のポリマーである。それらのポリマーフィルムは、純水および希酸不溶である。それらは、カルボン酸含有量に応じて、より高いpHで溶解しうる。オイドラギットTMSおよびオイドラギットTMLは、ポリマーコーティングの単一成分として、または、任意の比率で組み合わせて、使用することができる。ポリマーの組み合わせを使用することにより、ポリマー材料は、さまざまなpHレベルの、例えば、オイドラギットTMSおよびオイドラギットTMLが別々に溶解可能なpHの間の溶解度を示すことができる。特に、コーティングは、本段落に記載の1つ以上の共重合体を含む腸溶コーティングでありうる。言及すべき特定のコーティング材料は、オイドラギットL30D−55である。

0210

以下、商標「オイドラギット(EUDRAGIT)」は、メタクリル酸共重合体、特に、エボニック社によって商標オイドラギットの下で販売されるメタクリル酸共重合体について言及するために使用される。

0211

遅延放出コーティング(有する場合)は、大部分(例えば、総ポリマーコーティング含量の50%超)の少なくとも1つの薬学的に許容される水溶性ポリマーと、任意選択的に、小部分(例えば、総ポリマー含量の50%未満)の少なくとも1つの薬学的に許容される水不溶性ポリマーとを含むポリマー材料を含むことができる。あるいは、膜コーティングは、大部分(例えば、総ポリマー含量の50%超)の少なくとも1つの薬学的に許容される水不溶性ポリマーと、任意選択的に、小部分(例えば、総ポリマー含量の50%未満)の少なくとも1つの薬学的に許容される水溶性ポリマーとを含むポリマー材料を含むことができる。

0212

例えばオイドラギットTMRSやオイドラギットTMRL(エボニック社)などのアンモニオメタクリル酸共重合体は、本発明の使用に適している。これらのポリマーは、生理的pHの全範囲にわたって、純水、希酸、緩衝液、および/または消化液に不溶である。これらのポリマーは、pHとは無関係に水中および消化液中で膨潤する。膨潤した状態で、それらは、その後、水および溶解した活性物質に対して透過性を有する。これらのポリマーの透過性は、ポリマー中の、エチルアクリレート(EA)基、メチルメタクリレート(MMA)基、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド(TAMCl)基の比率に依存する。例えば、EA:MMA:TAMClの比が1:2:0.2であるポリマー(オイドラギットTMRL)は、その比が1:2:0.1であるポリマー(オイドラギットTMRS)よりも透過性が高い。オイドラギットTMRLのポリマーは、高透過性不溶性ポリマーである。オイドラギットTMRSのポリマーは、低透過性不溶性フィルムである。このファミリーにおける拡散律速pH非依存性ポリマーは、アクリル酸エチルと、メタクリル酸メチルと、ポリマーを透過性にするために第四級アンモニウム基が塩として存在する低含量のメタクリル酸エステルとの共重合体であるRS30Dである。RS30Dは、水分散液として入手可能である。

0213

アミノメタクリレート共重合体は、任意の所望の比率で組み合わせることができ、その比率は、薬物の放出速度を調節するために変更することができる。例えば、オイドラギットTMRS:オイドラギットTMRL=90:10の比率を使用することができる。あるいは、オイドラギットTMRS:オイドラギットTMRLの比率は、約100:0〜約80:20、約100:0〜約90:10、または任意の中間比率でありうる。このような製剤において、透過性が低い方のポリマーであるオイドラギットTMRSが、一般に、大部分のポリマー材料を構成し、可溶性の高い方のRLは、溶解時に、ギャップの形成を可能にし、そのギャップを通して溶質がコアと接触することができ、有効成分が制御された形で漏れ出ることを可能する。

0214

アミノメタクリレート共重合体は、薬物の放出および/またはコーティングの穿孔および/またはコーティング内での本製剤の暴露望み通りに遅延させて薬物の放出および/または固定化もしくは水溶性ポリマーマトリックスの溶解を可能にするために、ポリマー材料中においてメタクリル酸共重合体と組み合わせることができる。アンモニオメタクリレート共重合体(例えば、オイドラギットTMRS)のメタクリル酸共重合体に対する比率は、約99:1〜約20:80の範囲で、使用することができる。また、2種類のポリマーは、組み合わせて同じポリマー材料にしたり、または、ビーズに施される別個のコーティングとして提供したりすることもできる。

0215

オイドラギットTMFS30Dは、メタクリル酸メチルアクリレート、およびメチルメタクリレートから成る陰イオン水性アクリルポリマー分散液であり、pH感受性を有する。このポリマーは、カルボキシル基の含有が少なく、したがって、より高いpH(>6.5)で溶解する。このようなシステムの利点は、従来の粉末層化および流動床コーティングの技術を用いて合理的な処理時間で大規模に容易に製造できることである。さらなる一例は、メタクリル酸を官能基として有する陰イオン性ポリマー水性分散液であるオイドラギットTML30D−55である。これは、30%水性分散液として入手可能である。

0216

上記のオイドラギットTMポリマーに加えて、多数の他のそのような共重合体を使用して薬物放出を制御することができる。これらの共重合体には、例えばオイドラギットTMNEやオイドラギットTMNM範囲などのメタクリル酸エステル共重合体が含まれる。オイドラギットTMのポリマーに関するさらなる情報は、非特許文献1で見ることができる。これの全体は、参照により本明細書に組み込まれている。

0217

また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のいくつかの誘導体も、pH依存性の溶解性を示し、本発明において遅延放出コーティングに使用されうる。このような誘導体の例として、HPMCのエステル、例えば、上部腸管内で急速に溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、および、イオン性カルボキシル基の存在によってポリマーが高いpH(LFグレードに対して、>5.5、HFグレードに対して、>6.8)で可溶化するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)が挙げられうる。これらのポリマーは、信越化学株式会社から市販されている。遅延放出コーティングに有用なものとして本明細書に記載された他のポリマーと同様に、HPMCおよびその誘導体(例えば、エステル)は、他のポリマー、例えば、オイドラギットTMRL−30Dと組み合わせられうる。

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