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技術 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤

出願人 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッドザジェネラルホスピタルコーポレーションドゥーイングビジネスアズマサチューセッツジェネラルホスピタルマサチューセッツインスティテュートオブテクノロジー
発明者 ホルソンエドワードワグナーフローレンスフェブリエワイウェルミシェルツァイリー‐フェイハガーティステファンチャンヤン‐リン
出願日 2019年10月9日 (1年1ヶ月経過) 出願番号 2019-185842
公開日 2020年2月13日 (9ヶ月経過) 公開番号 2020-023528
状態 未査定
技術分野 ピラン系化合物 Nおよび(O又はS)縮合複素環 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 窒素含有縮合複素環(3) 水添ピリジン系化合物 化合物または医薬の治療活性 ピリジン系化合物 O,S系縮合複素環 複数複素環系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 1,2-ジアジン系化合物 硫黄原子を含む複素環式化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造 1,2―ジアゾール系化合物 インドール系化合物 その他のN系縮合複素環2 1,4-ジアジン系化合物 エチレンイミン系化合物、アゼチジノン系化合物
主要キーワード プラスチック製ブロック 誘導媒体 噴射材料 空間的場所 記憶法 酸型カルボキシメチルセルロース 円形タンク 限界範囲内
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年2月13日)のものです。
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図面 (16)

課題

ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害のための有用な化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物の提供。

解決手段

式(I)で表される化合物。(Uが一重結合、NR2d、NR2d-NR2d’又はO;JがNH2、又はSH;VがC又N、但しVがNである場合、R2a〜R2cのうちの1つは存在しない;Xが各々独立にH、D、メチル、CF3又はハロゲン;R2a〜及びR2cのうちの2つが一緒になってC3〜8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル又は3〜8員飽和部分不飽和複素環、かつ残りのR2a〜R2cが存在しない又はH、ハロゲン、OH、NH2或いはC1〜8アルキル;tが0〜2の整数

概要

背景

発明の背景
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤は、転写を調節し、細胞成長停止、分化およびアポトーシス誘導することが明らかにされている。HDAC阻害剤は、放射線および化学療法薬を含む、癌処置において用いられる治療剤細胞傷害効果も増強する。 Marks, P., Rifkind, R. A., Richon, V. M., Breslow, R., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat Rev Cancer, 1, 194-202, (2001)(非特許文献1);およびMarks, P. A., Richon, V. M., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylase inhibitors. Adv Cancer Res, 91, 137-168, (2004) (非特許文献2)。さらに、最近の証拠は、転写調節不全が、ハンチントン病脊髄性筋萎縮症筋萎縮性側索硬化症、および虚血などの特定の神経変性障害分子病態に寄与しうることを示している。Langley, B., Gensert, J. M., Beal, M. F., Ratan, R. R. Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system: histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents. Curr Drug TargetsCNSNeurol Disord, 4, 41-50, (2005) (非特許文献3)。最近の総説は、異常なヒストンアセチルトランスフェラーゼHAT)およびヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性が、神経変性に寄与している一般的な根元メカニズムでありうるという証拠をまとめている。さらに、うつのマウスモデルを用いて、Nestlerは最近、うつにおけるヒストン脱アセチル化阻害剤(HDAC5)の治療的可能性を強調している。Tsankova, N. M., Berton, O., Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., Nestler, E. J. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci, 9, 519-525, (2006) (非特許文献4)。

それらのアクセサリードメインの構造に基づき4つのクラスに分類された、18種の公知のヒトヒストンデアセチラーゼがある。クラスIはHDAC1、HDAC2、HDAC3、およびHDAC8を含み、酵母RPD3に対する相同性を有する。HDAC4、HDAC5、HDAC7、およびHDAC9はクラスIIaに属し、酵母に対する相同性を有する。HDAC6およびHDAC10は2つの触媒部位を含み、クラスIIbに分類される。クラスIII(サーチュイン)はSIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、およびSIRT7を含む。HDAC11はHDACファミリーの別の最近特定されたメンバーで、クラスIおよびクラスIIデアセチラーゼの両方が共有するその触媒中心保存残基を有し、時にクラスIVに入れられる。

HDACのファミリーについては、異なるHDACの種々の機能およびHDAC基質の範囲を含む多くが未解明のままである。個々のHDACが果たす役割についてもっと学ぶために、個々のアイソフォームまたはこれらのアイソフォームの小規模サブセットに対する選択性を示す化合物を開発することが重要である。ある程度のアイソフォーム選択性がいくつかの化合物によって示されているが、選択的阻害剤を同定するというこの問題は解決にはほど遠く、問題はHDACの互いの相互作用ならびに様々な阻害剤とのそれらの相互作用を変化させうる他のタンパク質補助因子)によって複雑になっている(Glaser, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 325, 683-690 (2004) (非特許文献5)。臨床的には、最適な用量、治療のタイミングおよび期間、ならびにHDAC阻害剤と併用するために最も適した薬剤も、これから決定される。

これまでの知見は、HDAC阻害剤が、認知機能を促進し、学習および記憶を増強し、かつ疾患を処置する上で高い治療的可能性を有することを示唆している。特異的/選択的HDAC阻害剤を特定すること、および強力なHDAC阻害活性のために必要とされる構造的特徴を特定することが必要とされている。

概要

ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害のための有用な化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物の提供。式(I)で表される化合物。(Uが一重結合、NR2d、NR2d-NR2d’又はO;JがNH2、又はSH;VがC又N、但しVがNである場合、R2a〜R2cのうちの1つは存在しない;Xが各々独立にH、D、メチル、CF3又はハロゲン;R2a〜及びR2cのうちの2つが一緒になってC3〜8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルケニル又は3〜8員飽和部分不飽和複素環、かつ残りのR2a〜R2cが存在しない又はH、ハロゲン、OH、NH2或いはC1〜8アルキル;tが0〜2の整数)なし

目的

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害のために有用な化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

以下の式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中Uが一重結合、NR2d、NR2d-NR2d'、およびOから選択され;J’がNH2、およびSHから選択され;VがCおよびNから選択され、ただしVがNである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの1つは存在しないことを条件とし;各Xが独立に水素重水素メチル、CF3、およびハロゲンから選択され;R2dがNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2d'がNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており、かつさらにここで該複素環は、酸素および硫黄から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含むか、または二環式もしくは三環式であり;またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dが水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており、かつさらにここで該複素環は、酸素および硫黄から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含むか、または二環式もしくは三環式であり;またはR2aR2bR2cV(CH2)tU-がであり、式中bが0、1、2、および3から選択され、かつaが0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択され;またはR2aR2bR2cV(CH2)t-がであり、式中R2cが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、かつJがN、O、C、およびSから選択され、ただしJがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3a(ここでR3aはC1〜C8アルキルであり)から選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず、かつvは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;各Rxが独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxが一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;または2つのRxが一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;各Rzが独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;各R3が独立にC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;各R4が独立にC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;R5が、R6がC2〜C8アルキルであるOR6、C2〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v”-C4〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、ここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケニルは1つまたは複数のRTで置換されており;各Ryが独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;各R6が独立にC1〜C8アルキルであり;各RTが独立に水素、ハロゲン、Si(R3)3、フェニル、およびC1〜C8アルキルから選択され;uが0、1、および2から選択され;v”が0、1、および2から選択され;wが0、1、および2から選択され;sが0、1、および2から選択され;tが0、1、および2から選択され、かつzが0、1、2、および3から選択される。

請求項2

以下から選択される式を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:、式中Uが一重結合である。

請求項3

J’がNH2である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。

請求項4

Xが水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。

請求項5

R5が以下から選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中mは2、3、および4から選択される;式中nは1、2、3、および4から選択される;式中各Yは独立にCH、CRy、およびNから選択され、かつ各jは独立に0、1、2、3、4、および5から選択される;式中kは0、1、2、または3から選択される;ならびに式中各Zは独立にCH2、CHRy、CRyRy、O、NH、NRy、およびSから選択され、かつmは0、1、および2から選択される。

請求項6

R5がであり、式中各Yは独立にCH、CRy、およびNから選択され、かつjは0である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。

請求項7

R5がフェニル、4-フルオロフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニルオキサゾールチアゾール、およびイソキサゾールから選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。

請求項8

-VR2aR2bR2cが以下から選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:(1)から選択される6員飽和複素環;(2)から選択される5員飽和複素環;および(3)から選択される4員飽和複素環。

請求項9

-VR2aR2bR2cが以下である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され、qは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される。

請求項10

-VR2aR2bR2cが以下である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中xは1、2、3、および4から選択される。

請求項11

-VR2aR2bR2cが以下である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中wは1、2、および3から選択される。

請求項12

-VR2aR2bR2cが以下から選択される部分不飽和二環式環である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択され、かつv'は0、1、2、3、および4から選択され;JはN、O、C、およびSから選択され、ただし、JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3aから選択され;ここでR3aはC1〜C8アルキルであり;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;かつvは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される。

請求項13

-VR2aR2bR2cが以下から選択される飽和二環式環である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択され、かつv'は0、1、2、3、および4から選択され;JはN、O、C、およびSから選択され、ただし、JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3aから選択され;ここでR3aはC1〜C8アルキルであり;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;かつvは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される。

請求項14

-VR2aR2bR2cが以下から選択される環である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中nは0、1、2、または3である;JはN、O、C、およびSから選択され、ただし、JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3aから選択され;ここでR3aはC1〜C8アルキルであり;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;かつvは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される。

請求項15

R2aR2bR2cV(CH2)tU-が以下である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中bは0、1、2、および3から選択され、かつaは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選択される。

請求項16

R2aR2bR2cV(CH2)tU-が以下から選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:。

請求項17

R2aR2bR2cV(CH2)tU-が以下から選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中VはNまたはCHであり;TはCH、CRz、またはNであり;かつb'は0である。

請求項18

R2aR2bR2cV(CH2)tU-が以下から選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中b'は0、1、2、3、または4である。

請求項19

R2aR2bR2cV(CH2)tU-が以下から選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:式中VはNまたはCHであり;かつb'は0、1、2、または3である。

請求項20

以下の式である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:。

請求項21

請求項20記載の化合物、またはその塩酸塩

請求項22

以下の式である、請求項20記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:。

請求項23

請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的担体希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物

請求項24

化合物が以下の式の化合物である、請求項23記載の薬学的組成物:。

請求項25

神経障害、記憶または認知機能障害または欠陥消去学習障害(extinction learning disorder)、真菌疾患または感染症炎症疾患血液疾患、および新生物疾患から選択される状態を処置緩和、および/または予防するのに使用するための請求項23記載の薬学的組成物。

請求項26

認知機能障害に関連する障害診断されていない対象である正常対象の記憶を改善するのに使用するための請求項23記載の薬学的組成物。

請求項27

状態が以下から選択される、請求項25記載の薬学的組成物:アルツハイマー病ハンチントン病発作誘導性記憶喪失(seizure induced memory loss)、統合失調症ルービンスタイン-テービ症候群レット症候群脆弱X、レヴィー小体認知症血管性認知症注意欠陥多動性障害ADHD)、失読症双極性障害、ならびに、自閉症外傷性頭部損傷、注意欠陥障害に関連する社会的認知および学習障害、不安障害、条件性恐怖反応パニック障害強迫性障害心的外傷後ストレス障害恐怖社会不安障害、物質依存回復加齢関連性記憶障害(AAMI)、または加齢認知機能低下(ARCD)に関連する、認知機能障害または欠陥;急性骨髄性白血病急性前骨髄球性白血病急性リンパ芽球性白血病慢性骨髄性白血病骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される、血液疾患;癌;ならびに恐怖消去欠損(fear extinction deficit)および心的外傷後ストレス障害から選択される、消去学習障害。

請求項28

対象におけるシナプス密度を増大させる、対象におけるシナプス可塑性を増大させる、対象のニューロンにおける樹状突起密度を増大させるのに使用するための請求項23記載の薬学的組成物。

請求項29

経口、非経口筋肉内、内、下、気管内、吸入、眼、直腸、または脳室内投与のために製剤化された、請求項25〜28のいずれか一項記載の薬学的組成物。

請求項30

請求項1〜22のいずれか一項記載の1つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含むキット

技術分野

0001

発明の技術分野
本発明は、概してヒストンデアセチラーゼ阻害剤ならびにそれらの作製法および使用法に関する。これらの化合物は、認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するために有用である。これらの化合物は、例えば、ヒトおよび動物における神経障害、記憶および認知機能障害/欠陥消去学習障害(extinction learning disorder)、真菌疾患および感染症炎症疾患血液疾患、ならびに新生物疾患を含む、様々な状態を処置緩和、および/または予防するのに有用である。

背景技術

0002

発明の背景
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤は、転写を調節し、細胞成長停止、分化およびアポトーシス誘導することが明らかにされている。HDAC阻害剤は、放射線および化学療法薬を含む、癌処置において用いられる治療剤細胞傷害効果も増強する。 Marks, P., Rifkind, R. A., Richon, V. M., Breslow, R., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat Rev Cancer, 1, 194-202, (2001)(非特許文献1);およびMarks, P. A., Richon, V. M., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylase inhibitors. Adv Cancer Res, 91, 137-168, (2004) (非特許文献2)。さらに、最近の証拠は、転写調節不全が、ハンチントン病脊髄性筋萎縮症筋萎縮性側索硬化症、および虚血などの特定の神経変性障害分子病態に寄与しうることを示している。Langley, B., Gensert, J. M., Beal, M. F., Ratan, R. R. Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system: histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents. Curr Drug TargetsCNSNeurol Disord, 4, 41-50, (2005) (非特許文献3)。最近の総説は、異常なヒストンアセチルトランスフェラーゼHAT)およびヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性が、神経変性に寄与している一般的な根元メカニズムでありうるという証拠をまとめている。さらに、うつのマウスモデルを用いて、Nestlerは最近、うつにおけるヒストン脱アセチル化阻害剤(HDAC5)の治療的可能性を強調している。Tsankova, N. M., Berton, O., Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., Nestler, E. J. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci, 9, 519-525, (2006) (非特許文献4)。

0003

それらのアクセサリードメインの構造に基づき4つのクラスに分類された、18種の公知のヒトヒストンデアセチラーゼがある。クラスIはHDAC1、HDAC2、HDAC3、およびHDAC8を含み、酵母RPD3に対する相同性を有する。HDAC4、HDAC5、HDAC7、およびHDAC9はクラスIIaに属し、酵母に対する相同性を有する。HDAC6およびHDAC10は2つの触媒部位を含み、クラスIIbに分類される。クラスIII(サーチュイン)はSIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、およびSIRT7を含む。HDAC11はHDACファミリーの別の最近特定されたメンバーで、クラスIおよびクラスIIデアセチラーゼの両方が共有するその触媒中心保存残基を有し、時にクラスIVに入れられる。

0004

HDACのファミリーについては、異なるHDACの種々の機能およびHDAC基質の範囲を含む多くが未解明のままである。個々のHDACが果たす役割についてもっと学ぶために、個々のアイソフォームまたはこれらのアイソフォームの小規模サブセットに対する選択性を示す化合物を開発することが重要である。ある程度のアイソフォーム選択性がいくつかの化合物によって示されているが、選択的阻害剤を同定するというこの問題は解決にはほど遠く、問題はHDACの互いの相互作用ならびに様々な阻害剤とのそれらの相互作用を変化させうる他のタンパク質補助因子)によって複雑になっている(Glaser, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 325, 683-690 (2004) (非特許文献5)。臨床的には、最適な用量、治療のタイミングおよび期間、ならびにHDAC阻害剤と併用するために最も適した薬剤も、これから決定される。

0005

これまでの知見は、HDAC阻害剤が、認知機能を促進し、学習および記憶を増強し、かつ疾患を処置する上で高い治療的可能性を有することを示唆している。特異的/選択的HDAC阻害剤を特定すること、および強力なHDAC阻害活性のために必要とされる構造的特徴を特定することが必要とされている。

先行技術

0006

Marks, P., Rifkind, R. A., Richon, V. M., Breslow, R., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat Rev Cancer, 1, 194-202, (2001)
Marks, P. A., Richon, V. M., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylase inhibitors. Adv Cancer Res, 91, 137-168, (2004)
Langley, B., Gensert, J. M., Beal, M. F., Ratan, R. R. Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system: histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents. Curr Drug TargetsCNSNeurol Disord, 4, 41-50, (2005)
Tsankova, N. M., Berton, O., Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., Nestler, E. J. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci, 9, 519-525, (2006)
Glaser, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 325, 683-690 (2004)

0007

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害のために有用な化合物を提供する。本発明は、式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する:

式Iにおいて、変数U、J、V、X、R2a、R2b、R2c、R5およびtは、後に詳細な説明において規定するそれぞれの化学部分の基から選択することができる。

0008

加えて、本発明は、本発明の化合物の有効量と、薬学的担体希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。

0009

1つの局面において、本発明は、対象の状態を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。1つの局面において、状態は神経障害、記憶または認知機能障害または欠陥、消去学習障害、真菌疾患または感染症、炎症疾患、血液疾患、および新生物疾患から選択される。

0010

1つの局面において、本発明は、正常対象の記憶を改善する方法であって、それを必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。

0011

1つの局面において、本発明は、対象の記憶喪失または欠陥を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。

0012

1つの局面において、本発明は、それを必要としている対象の認知機能障害または欠陥を処置、緩和、および/または予防する方法であって、対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。1つの局面において、認知機能障害または欠陥はアルツハイマー病、ハンチントン病、発作誘導性記憶喪失(seizure induced memory loss)、統合失調症ルービンスタイン-テービ症候群レット症候群脆弱X、レヴィー小体認知症血管性認知症ADHD、失読症双極性障害、ならびに、自閉症外傷性頭部損傷、または注意欠陥障害に関連する社会的認知および学習障害に関連する。1つの局面において、認知機能障害または欠陥は不安障害、条件性恐怖反応パニック障害強迫性障害心的外傷後ストレス障害恐怖社会不安障害、物質依存回復、または加齢関連性記憶障害(AAMI)、または加齢認知機能低下(ARCD)に関連する。

0013

1つの局面において、本発明は、それを必要としている対象の炎症疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、対象に化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。

0014

1つの局面において、本発明は、それを必要としている対象の真菌疾患または感染症を処置、緩和、および/または予防する方法であって、対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。

0015

1つの局面において、本発明は、対象の血液疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。1つの局面において、血液疾患は急性骨髄性白血病急性前骨髄球性白血病急性リンパ芽球性白血病慢性骨髄性白血病骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される。1つの局面において、血液疾患は鎌状赤血球貧血である。

0016

1つの局面において、本発明は、対象の新生物疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。1つの局面において、新生物疾患は癌である。

0017

1つの局面において、本発明は、対象の精神疾患(うつ、気分障害躁病など)を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。

0018

1つの局面において、本発明は、対象に(1)薬学的に活性な成分を投与する段階、または対象を(2)認知行動療法(CBT)、(3)精神療法、(4)行動曝露処置、(5)仮想現実曝露(VRE)、もしくは(6)認知矯正療法に曝露する段階、あるいは(7)それらの任意の組み合わせをさらに含む、併用療法である方法を提供する。

0019

1つの局面において、本発明は、対象の心的外傷後ストレス障害(PTSD)またはアルツハイマー病を処置、緩和、および/または予防するための併用療法であって、それを必要としている対象に、有効量の(1)本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグならびに(2)Aricept(登録商標)、メマンチン、およびガランタミンから選択される投与される薬学的に活性な成分を投与する段階を含む併用療法を提供する。

0020

1つの局面において、本発明は、それを必要としている対象の消去学習障害を処置する方法であって、対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。1つの局面において、消去学習障害は恐怖消去欠損(fear extinction deficit)である。1つの局面において、消去学習障害は心的外傷後ストレス障害である。1つの局面において、方法は、それを必要としている対象の消去学習障害を処置するための併用療法であって、(1)本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与する段階、および(2)認知行動療法(CBT)、精神療法、行動曝露処置、仮想現実曝露(VRE)または認知矯正療法に対象を曝露する段階を含む併用療法である。

0021

1つの局面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、経口、非経口筋肉内、内、下、気管内、吸入、眼、直腸、および脳室内から選択される経路によって投与する方法を提供する。

0022

1つの局面において、本発明は、対象がヒトである方法を提供する。

0023

1つの局面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを合成する方法を提供する。

0024

1つの局面において、本発明は、1つまたは複数の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含むキットを提供する。1つの局面において、キットは薬学的に活性な成分をさらに含む。

0025

1つの局面において、本発明は、対象におけるシナプス密度を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。1つの局面において、本発明は、対象におけるシナプス可塑性を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。1つの局面において、本発明は、対象のニューロンにおける樹状突起密度を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
[本発明1001]
以下の式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:

式中
Uが一重結合、CR2eR2f-CR2gR2h、NR2d、NR2d-NR2d'、およびOから選択され;
JがNH2、OH、およびSHから選択され;
VがCおよびNから選択され、ただしVがNである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの1つは存在しないことを条件とし;
Xが水素重水素メチル、CF3、およびハロゲンから選択され;
R2aが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dがNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2d'がNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2e、R2f、R2g、およびR2hがそれぞれ独立に水素、ハロゲン、およびC1〜C4アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になって=Oを形成し、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dが水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在せず、ただしR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しない場合、Uはtが0の場合は一重結合ではないことを条件とし、
さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2eおよびR2fまたはR2gおよびR2hが一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つが一緒になって該隣接炭素原子間の結合と一緒に炭素-炭素二重結合を形成し;
または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つが一緒になって、それらが結合している介在原子と一緒に3〜8員飽和または部分飽和環を形成し;
各Rxが独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxが一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つのRxが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
または2つのRxが一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
各Rzが独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;
R3がC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4がC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5が水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C3〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、ここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryが独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6がC1〜C8アルキルであり;
各RTが独立に水素、ハロゲン、Si(R3)3、フェニル、およびC1〜C8アルキルから選択され;
Uが0、1、および2から選択され;
vが0、1、および2から選択され;
wが0、1、および2から選択され;
sが0、1、および2から選択され;
tが0、1、および2から選択され、かつ
zが0、1、2、および3から選択される。
[本発明1002]
以下から選択される式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:

式中Uが一重結合およびCR2eR2f-CR2gR2hから選択される。
[本発明1003]
部分



である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1004]
部分



である、本発明1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1005]
R5が水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1006]
R5が、R6がC2〜C8アルキルであるOR6、C2〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C4〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、かつここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されている、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1007]
R5が

であり、かつmが1、2、3、および4から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1008]
R5が

であり、かつnが1、2、3、および4から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1009]
R5が

である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1010]
R5が

から選択され、
各Yが独立にCH、CRy、およびNから選択され;各jが独立に0、1、2、3、4、および5から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1011]
R5がフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニルオキサゾールチアゾール、およびイソキサゾールから選択される、本発明1010の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1012]
R5が

であり、
kが0、1、2、または3から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1013]
kが0または1である、本発明1012の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1014]

であり、
各Zが独立にCH2、CHRy、CRyRy、O、NH、NRy、およびSから選択され;mが0、1、および2から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1015]
VがCであり、かつR2aおよびR2bが一緒になって

であり、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;各vが独立に0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつdおよびd'がそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1016]
VがCであり、かつR2aおよびR2bが一緒になって

から選択される6員飽和複素環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1017]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって

から選択される5員飽和複素環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1018]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって

から選択される4員飽和複素環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1019]
VがCであり、かつR2aおよびR2bが一緒になって

であり、
oおよびo'がそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;rおよびr'がそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;qが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;Ruが水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、およびC(O)R3aから選択され;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1020]
R2aR2bR2cCが

であり、かつxが1、2、3、および4から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1021]
R2aR2bR2cCが

であり、かつwが1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1022]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって

から選択される部分不飽和二環式環を形成し、
ここでJはN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;vが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;v'が0、1、2、3、および4から選択され;かつoおよびo'がそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1023]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって

から選択される飽和二環式環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;vが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;v'が0、1、2、3、および4から選択され;かつoおよびo'がそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1024]
VがCであり、かつR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になって

から選択される環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;nが0、1、2、または3であり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1025]
R2aR2bR2cV(CH2)tUが

であり、
bが0、1、2、および3から選択され;aが0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1026]
R2aR2bR2cV(CH2)tUが

から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1027]
表1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1028]
本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と、薬学的担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1029]
対象の状態を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1030]
状態が神経障害、記憶または認知機能障害または欠陥、消去学習障害(extinction learning disorder)、真菌疾患または感染症、炎症疾患、血液疾患、および新生物疾患から選択される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
正常対象の記憶を改善する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1032]
対象の記憶喪失または欠陥を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1033]
それを必要としている対象の認知機能障害または欠陥を処置、緩和、および/または予防する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1034]
認知機能障害または欠陥が、アルツハイマー病、ハンチントン病、発作誘導性記憶喪失(seizure induced memory loss)、統合失調症、ルービンスタイン-テービ症候群、レット症候群、脆弱X、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ADHD、失読症、双極性障害、ならびに、自閉症、外傷性頭部損傷、または注意欠陥障害に関連する社会的認知および学習障害に関連する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
認知機能障害または欠陥が、不安障害、条件性恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、恐怖、社会不安障害、物質依存症回復、または加齢関連性記憶障害(AAMI)、または加齢性認知機能低下(ARCD)に関連する、本発明1033の方法。
[本発明1036]
それを必要としている対象の炎症疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1037]
それを必要としている対象の真菌疾患または感染症を処置、緩和、および/または予防する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1038]
対象の血液疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1039]
血液疾患が急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される、本発明1038の方法。
[本発明1040]
血液疾患が鎌状赤血球貧血である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
対象の新生物疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1042]
新生物疾患が癌である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
(1)薬学的に活性な成分の有効量を対象に投与する段階ならびに/または(2)認知行動療法(CBT)、精神療法、行動曝露処置、仮想現実曝露(VRE)および/もしくは認知矯正療法に該対象を曝露する段階をさらに含む、併用療法である本発明1029〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
投与される薬学的に活性な成分が、Aricept(登録商標)、メマンチン、およびガランタミンから選択される、心的外傷後ストレス障害またはアルツハイマー病を処置、緩和、および/または予防するための併用療法である本発明1043の方法。
[本発明1045]
それを必要としている対象の消去学習障害を処置する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1046]
消去学習障害が恐怖消去欠損(fear extinction deficit)である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
消去学習障害が心的外傷後ストレス障害である、本発明1045の方法。
[本発明1048]
認知行動療法(CBT)、精神療法、行動曝露処置、仮想現実曝露(VRE)および/または認知矯正療法に対象を曝露する段階をさらに含む、さらに併用療法である本発明1045〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、経口、非経口、筋肉内、鼻内、舌下、気管内、吸入、眼、膣、直腸、および脳室内から選択される経路によって投与される、本発明1029〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
対象がヒトである、本発明1029〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
本発明1001〜1027のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを合成する方法。
[本発明1052]
本発明1001〜1027のいずれかの1つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含むキット。
[本発明1053]
薬学的に活性な成分をさらに含む、本発明1052のキット。
[本発明1054]
対象におけるシナプス密度を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1055]
対象におけるシナプス可塑性を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1056]
対象のニューロンにおける樹状突起密度を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。

図面の簡単な説明

0026

本発明の化合物によるニューロン初代培養物におけるヒストンアセチル化(AcH4K12)の用量反応曲線である。
本発明の化合物によるニューロン初代培養物におけるヒストンアセチル化(AcH3K9)の用量反応曲線である。
本発明の化合物によるニューロン初代培養物におけるヒストンアセチル化(AcH4K12)の用量反応曲線である。
本発明の化合物によるニューロン初代培養物におけるヒストンアセチル化(AcH3K9)の用量反応曲線である。
ニューロン初代培養物を化合物103または化合物A(陽性対照)で処理することによって調節されたヒストンアセチル化およびメチル化の変化を示すヒートマップである。
図3Aは、免疫沈降したHDAC2複合体におけるHDAC 1、2および3ならびに内因性HDAC2複合体の公知のメンバーの検出を示すウェスタンブロットである。図3Bは、マウス前脳からの免疫沈降したHDAC2複合体の酵素活性を示す棒グラフである。図3Cは、本発明の化合物または化合物A(陽性対照)による経時的な酵素活性の阻害率(%)を示すグラフである。
野生型マウスにおける本発明の化合物または化合物A(陽性対照;10mg/kg)投与後の文脈的恐怖条件付けパラダイムにおけるフリージング(freezing)増大を示す棒グラフである。
6週間誘導CK-p25マウス(神経変性マウスモデル)における本発明の化合物または化合物A(陽性対照:1mg/kg)投与後の文脈的恐怖条件付けパラダイムにおけるフリージング増大を示す棒グラフである。
未処置媒体)マウスと比べての、本発明の化合物または化合物A(陽性対照)の慢性投与後のC57BL/6マウスの皮質における、H3K9およびH4K12の相対的ヒストンアセチル化を示す棒グラフである。
代表的ウェスタンブロットを示す。
本発明の化合物または化合物A(陽性対照)の慢性投与後のCK-p25マウス海馬におけるヒストンアセチル化(AcH4K5およびAcH4K12)の免疫ブロット分析である。
図8Aは、化合物103投与後のGFAPタンパク質減少を示すウェスタンブロットである。図8Bは、GAPDHに対して正規化したGFAPのレベルを示す棒グラフである。
図9Aは、アンフェタミン誘導活動亢進AIH)マウスモデルにおける本発明の化合物103の慢性投与後のC57BL/6マウスにおける経時的全歩行活動(分)の線グラフである。図9Bは、試験期間中の全活動の棒グラフである。
図10Aは、AIHにおける本発明の化合物191の慢性投与後のC57BL/6マウスにおける経時的全歩行活動(分)のグラフである。図10Bは、試験期間中の全活動の棒グラフである。
C57BL/6マウスにおける化合物191の慢性投与が強制水泳試験中の不動時間を減少させることを示す棒グラフである。
C57BL/6マウスにおける化合物54の慢性投与が強制水泳試験中の不動時間を減少させることを示す棒グラフである。

0027

発明の詳細な説明
本発明は、クラスIヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための化合物、薬学的組成物および方法を提供する。本発明は、認知機能を促進し、様々な状態の疾患、例えば、神経障害、記憶および認知機能障害/欠陥、消去学習障害、真菌疾患、炎症疾患、血液疾患、ならびに新生物疾患を処置、緩和および/または予防するための化合物、薬学的組成物および方法も提供する。本明細書において言及する特許および科学文献は、当業者であれば利用可能な知識を確立している。本明細書において引用する発行された特許、出願、および参考文献は、それぞれが具体的かつ個別に参照により組み入れられると示された場合と同程度に参照により本明細書に組み入れられる。不一致がある場合は、本開示が優先される。

0028

本発明の目的のために、以下の定義を(特に記載がないかぎり)用いる。

0029

全体を通して用いられる一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、アルキルなる用語は、分枝または非分枝飽和炭化水素基を意味する。「n-アルキル」なる用語は、非分枝アルキル基を意味する。「Cx〜Cyアルキル」なる用語は、分枝または非分枝炭化水素基においてxからyの間(両端を含む)の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例示のために、「C1〜C8アルキル」なる用語は、1、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素部分を意味するが、それらに限定されるわけではない。「C1〜C6」とは、1、2、3、4、5、または6個の水素原子を有する直鎖または分枝炭化水素部分を意味する。「C1〜C4アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピルイソプロピルn-ブチルイソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルを含む、1、2、3、または4個の水素原子を有する直鎖または分枝炭化水素部分を意味する。「C1〜C4 n-アルキル」なる用語は、メチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルを含む、1から4個の炭素原子を有する直鎖炭化水素部分を意味する。「C3〜C6シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、およびシクロヘキシルを意味する。「C3〜C7シクロアルキル」なる用語は、シクロヘプチルも含む。「C3〜C8シクロアルキル」なる用語は、シクロオクチルも含む。シクロアルキルアルキルとは、アルキルリンカー鎖を通じて連結されたシクロアルキル部分、例えば、シクロプロピルメチルシクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルを意味するが、それらに限定されるわけではない。各アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、本明細書において明記するとおり、置換されていてもよい。

0030

「C4〜C8シクロアルケニル」なる用語は、1つまたは複数の不飽和の部位、例えば、1つまたは複数の二重結合を有する、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル環を意味する。

0031

「3から8員環」なる用語は、3、4、5、6、7、および8員環を含む。

0032

アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」および「ピリミジニルオキシ」なる用語は、それぞれ、酸素原子を通じて結合されている、それぞれ置換されていてもよい、アルキル基、フェニル基ベンジル基、またはピリミジニル基を意味する。

0033

「ハロゲン」なる用語は、フルオロクロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。

0034

「ヒドロキシル」なる用語はOHを意味する。

0035

アリール」または「芳香環」なる用語は、単独または組み合わせで、1、2または3つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような環はペンダント様式で一緒に結合していてもよく、または縮合していてもよい。「アリール」または「芳香環」なる用語は、フェニル(例えば、C6H5-)、ナフチルテトラヒドロナプチル(tetrahydronapthyl)、インダンおよびビフェニルなどの芳香族ラジカル包含し、炭素環式アリール複素環式アリールおよびビアリール基を含み、それらはすべて置換されていてもよい。

0036

本明細書において用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香環」なる用語は、1、2、3、または4個のヘテロ原子を含みうる5、6および7員単環芳香族基、例えば、ピロールフランチオフェンイミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾールピラゾールピリジンピラジンピリダジンアゼピンオキセピンオキサジントリアジンおよびピリミジンなどを含む。環構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と呼んでもよい。ヘテロアリールまたはヘテロ芳香環は単環式二環式、または三環式であり得、ここでそのような環はペンダント様式で一緒に結合していてもよく、または縮合していてもよい。1つの局面において、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香環は1、2、3、または4個のヘテロ原子を含む5、6、または7員単環である。ヘテロアリールまたはヘテロ芳香環は、環の1つまたは複数の位置で、前述などの置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシルアミノニトロ、スルフヒドリルイミノアミドホスホネートホスフィネートカルボニルカルボキシルシリルエーテルアルキルチオスルホニルスルホンアミドケトンアルデヒドエステルヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、-CF3、-CNなどにより置換されうる。

0037

「複素環(heterocyclic ring)」または「複素環(heterocycle)」なる用語は、窒素酸素および硫黄から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含む飽和、不飽和、または部分不飽和のものを意味すると解釈され、該環は任意にベンゾ縮合している。複素環は多環式、例えば、二環式または三環式でありうる。「3から8員複素環」なる用語は、3、4、5、6、7または8個の原子を有する環を意味する。「3から6員複素環」なる用語は、3、4、5、または6個の原子を有する環を意味する。「5から6員複素環」なる用語は、5または6個の原子を有する環を意味する。本発明の目的のために、例示的複素環には、フラニルチオフェニル(チエニルまたはチオフェネイル)、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、N-メチルピロリルオキサゾリルイソキサゾリルピラゾリルイミダゾリルトリアゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、チアゾリルチアゾリジニル、N-アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどが含まれる。複素環には、二環式環、例えば、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンが含まれる。ベンゾ縮合複素環には、イソキノリニルベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリルベンゾチアゾリルキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどが含まれ、これらはすべて置換されていてもよく、これは当然のことながら複素環がベンゾ縮合している場合はベンゾ環上で置換されていてもよいことも含む。

0038

「置換」または「〜で置換されている」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、かつ置換が、例えば、自発的に転位環化、脱離などによる変換を起こさない、安定な化合物を生じるとの暗黙の条件を含むことが理解されると考えられる。本明細書において用いられる「置換されている」なる用語は、特に記載がないかぎり、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことが企図される。広い局面において、許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容できる置換基は、適切な有機化合物について、1つまたは複数であり得、同じまたは異なりうる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価に相応の本明細書に記載の有機化合物の任意の許容できる置換基を有していてもよい。本発明は、いかなる様式でも、有機化合物の許容できる置換基によって限定されることを意図していない。

0039

本明細書において形容詞として用いられる場合、「薬学的」または「薬学的に許容される」なる用語は、受容者に対して実質的に非毒性であり、実質的に非有害性であることを意味する。

0040

薬学的製剤」とは、担体溶媒、賦形剤および塩が製剤の活性成分(例えば、本発明の化合物)と適合性でなければならないことをさらに意味する。当業者であれば、「薬学的製剤」および「薬学的組成物」なる用語は一般に交換可能であり、これらは本出願の目的のためにそのように用いられることが理解される。

0041

酸付加塩」なる用語は、本発明の化合物と鉱酸または有機酸との反応によって調製される、本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される酸付加塩の例示のために、例えば、Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977を参照されたい。アミンである本発明の化合物は本来塩基性であり、したがって任意のいくつかの無機酸および有機酸と反応して薬学的に許容される酸付加塩を生成する。

0042

本発明の薬学的に許容される酸付加塩は、本発明の化合物を等モルまたは過剰量の酸と反応させることにより生成することができる。または、ヘミ塩(hemi-salt)を、本発明の化合物を所望の酸と化合物:酸=2:1の比で反応させることにより生成することができる。反応物は一般にジエチルエーテルテトラヒドロフランメタノールエタノールイソプロパノールベンゼンなどの相互溶媒中で混合する。塩は通常は約1時間から約10日以内に溶液から沈澱し、ろ過または他の通常の方法によって単離することができる。

0043

そのような塩を生成するために一般に用いる無機酸には、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硫酸リン酸などが含まれる。そのような塩を生成するために一般に用いる有機酸には、p-トルエンスルホン酸メタンスルホン酸シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸炭酸コハク酸クエン酸安息香酸酢酸などが含まれる。したがって、そのような薬学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩亜硫酸塩亜硫酸水素塩リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩メタリン酸塩ピロリン酸塩塩化物臭化物ヨウ化物酢酸塩プロピオン酸塩デカン酸塩カプリル酸塩アクリル酸塩ギ酸塩イソ酪酸塩カプロン酸塩ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩マロン酸塩コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、スベリン酸塩セバシン酸塩フマル酸塩マレイン酸塩ブチン-1,4-二酸塩ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩スルホン酸塩キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩乳酸塩β-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩酒石酸塩メタンスルホン酸塩プロパンスルホン酸塩ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。

0044

本発明の化合物のいくつかは、非溶媒和型ならびに、例えば、水和物などの溶媒和型で存在してもよい。

0045

プロドラッグは薬剤の多くの望ましい品質(例えば、溶解性バイオアベイラビリティ、製造など)を増強することが知られているため、本発明の化合物をプロドラッグ型で送達することもできる。したがって、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、それらを送達する方法、およびそれらを含む組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、インビボで本発明の活性親薬物を放出する任意の共有結合している担体を含むことが意図される。プロドラッグは、改変日常的操作またはインビボのいずれかで親化合物へと切断されるような様式で、化合物に存在する官能基を改変することにより調製する。プロドラッグには、本発明のプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシルまたは遊離アミノ基を生成する、ヒドロキシルまたはアミノ基が任意の基に共有結合している本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

0046

「溶媒和物」とは、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で固定のモル比溶媒分子捕捉して、溶媒和物を生成する傾向を有する。溶媒が水の場合、生成する溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、生成する溶媒和物はアルコラートである。水和物は1つまたは複数の水分子と、その中で水がH2Oとしてのその分子状態を保持する物質の1つとの組み合わせによって生成し、そのような組み合わせは1つまたは複数の水和物を生成することができる。

0047

「適切な溶媒」なる用語は、その中で所望の反応を行う媒質を提供するために反応物を十分に可溶化する、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒、または溶媒の混合物を意味する。

0048

本明細書に記載の化合物は不斉中心を有しうる。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割による、または光学活性出発原料からの合成によるなどの、光学活性体をいかに調製するかは、当技術分野において周知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、そのような安定な異性体はすべて本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体として単離することができる。具体的な立体化学または異性体が特に指示されないかぎり、構造のすべてのキラル体ジアステレオ異性体、ラセミ体、および幾何異性体が意図される。本発明の化合物を調製するために用いたすべての方法およびその中で作製された中間体は、本発明の一部であると考えられる。表示または記載の化合物のすべての互変異性体も本発明の一部であると考えられる。さらに、本発明は、本明細書に記載の化合物の代謝物も含む。

0049

本発明は、同位体標識した化合物も包含し、これらは本発明の式に挙げるものと同じであるが、実際は1つまたは複数の原子が天然で最も一般的に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、3H、11C、14C、2Hおよび18Fなどの、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体が含まれる。

0050

前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、その中に3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C同位体は、調製の容易さおよび検出可能性ゆえに特に好ましい。11Cおよび18F同位体はPET(ポジトロン放出断層撮影)において特に有用である。PETは脳画像法において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボでの半減期延長または要求用量の低減の結果、特定の治療的利点を提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましいこともあり、本発明の同位体標識した化合物は一般に、以下のスキームおよび/または実施例において開示する手順を実施することにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換して調製することができる。1つの態様において、本発明の化合物、その塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグは同位体標識されていない。

0051

任意の変数(例えば、Rx)が化合物の任意の構成または式中で複数回出現する場合、各出現におけるその定義はあらゆる他の出現におけるその定義とは独立である。したがって、例えば、基が1つまたは複数のRx部分で置換されていると示されている場合、各出現におけるRxはRxの定義とは独立に選択される。同様に、置換基および/または変数の組み合わせも許容されるが、そのような組み合わせが指定の原子の通常の原子価の範囲内で安定な化合物を生じる場合に限られる。

0052

本明細書において用いられる、本明細書における「処置する」、「処置すること」、「緩和する」、または「緩和すること」なる用語は、現在その状態を有する患者において、状態の症状、状態のマーカー、および/または状態の任意の負の作用を、任意の評価可能な程度に低減させることを意味する。いくつかの態様において、処置は、疾患、障害、および/または状態を発生する危険度を低減させるために、状態の初期徴候しか示していない対象に投与してもよい。

0053

本明細書において用いられる「予防する」、「予防」、または「予防すること」なる用語は、疾患、障害、および/または状態の1つまたは複数の症状または特徴の発症を部分的または完全に予防または遅延させるための任意の方法を意味する。予防は、疾患、障害、および/または状態の徴候を示していない対象に投与してもよい。

0054

本明細書において用いられる「対象」とは、ヒトまたは動物(動物の場合、より典型的には哺乳動物)を意味する。1つの局面において、対象はヒトである。そのような対象はHDAC阻害剤による処置を必要としていると考えることができる。

0055

本明細書において用いられる「不飽和」とは、少なくとも1の不飽和度(例えば、少なくとも1つの二重または三重結合)を有する化合物または構造を意味する。

0056

本明細書において用いられる「化合物A」なる用語は、公知の化合物CI-994を意味する。

0057

本発明の化合物
1つの局面において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する:

式中
Uは一重結合、CR2eR2f-CR2gR2h、NR2d、NR2d-NR2d'、およびOから選択され;
JはNH2、OH、およびSHから選択され;
VはCおよびNから選択され、ただしVがNである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの1つは存在しないことを条件とし;
Xは水素、重水素、メチル、CF3、およびハロゲンから選択され;
R2aは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dはNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2d'はNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、およびC1〜C4アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって=Oを形成し、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dは水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず、ただしR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しない場合、Uはtが0の場合は一重結合ではないことを条件とし、
さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2eおよびR2fまたはR2gおよびR2hは一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つは一緒になって該隣接炭素原子間の結合と一緒に炭素-炭素二重結合を形成し;
または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つは一緒になって、それらが結合している介在原子と一緒に3〜8員飽和または部分飽和環を形成し;
各Rxは独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
または2つのRxは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;
R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C3〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、ここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;
各RTは独立に水素、ハロゲン、Si(R3)3、フェニル、およびC1〜C8アルキルから選択され;
uは0、1、および2から選択され;
vは0、1、および2から選択され;
wは0、1、および2から選択され;
sは0、1、および2から選択され;
tは0、1、および2から選択され、かつ
zは0、1、2、および3から選択される。

0058

1つの局面において、本発明は、式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関し、ここでUは一重結合、CR2eR2f-CR2gR2h、NR2d、NR2d-NR2d'およびOから選択され;JはNH2、OH、およびSHから選択され;VはCおよびNから選択され、ただしVがNである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの1つは存在しないことを条件とし;Xは水素、メチル、CF3、およびハロゲンから選択され;R2aは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2bは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2dはNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2d'はNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、およびC1〜C4アルキルから選択され;またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって=Oを形成し;またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず、ただしUは一重結合ではなく、かつtは0ではないことを条件とし;さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環およびヘテロ芳香環(R2a、R2b、およびR2cのうちの2つにより形成されている)は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており、または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つは一緒になって該隣接炭素原子間の結合と一緒に炭素-炭素二重結合を形成し;または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つは一緒になって、それらが結合している介在原子と一緒に3〜8員飽和または部分飽和環を形成し;各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し;さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環(2つのRxにより形成されている)は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;R5は水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、CH3、C2〜8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C3〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、ここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、芳香環、およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;R6はC1〜C8アルキルであり;各RTは独立に水素、ハロゲン、Si(R3)3、C6H6、およびC1〜C8アルキルから選択され;uは0、1、および2から選択され;vは0、1、および2から選択され;wは0、1、および2から選択され;sは0、1、および2から選択され;tは0、1、および2から選択され、かつzは0、1、2、および3から選択される。

0059

1つの局面において、本発明は、部分



である、式Iの化合物を提供する。

0060

1つの局面において、本発明は、以下から選択される式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する:

および

式中Uは一重結合およびCR2eR2f-CR2gR2hから選択され、かつR2a、R2b、R2c、R2d、t、X、R5、R2d'、R2e、R2f、R2g、およびR2hは本明細書における式Iについて記載するものと同じである。

0061

1つの局面において、本発明は、部分



である、式Ia、IIa、IIIa、IVa、またはVaの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

0062

1つの局面において、本発明は、式Ibを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する:

式中
R2aは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって=Oを形成し、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜6員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず、ただしR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しない場合、tは0ではないことを条件とし、
ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環、およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
各Rxは独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;
または2つのRxは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;
R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;
sは0、1、および2から選択され;
tは0、1、および2から選択され、かつ
zは0、1、2、および3から選択される。

0063

1つの局面において、本発明は、式Ibを有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここでR2aは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2bは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2cは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって=Oを形成し、またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜6員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環、およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;各Rxは独立にNH2、NHR6、NR6R6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環、または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;R5は水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、CH3、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;R6はC1〜C8アルキルであり;sは0、1、および2から選択され、tは0、1、および2から選択され、かつzは0、1、2、および3から選択される。

0064

1つの局面において、本発明は、式Ibbを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する:

式中R2c、R2b、R2a、およびR5は本明細書において記載するとおりである。

0065

1つの局面において、本発明は、式Ibbbを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する:

式中R2c、R2b、R2a、およびR5は本明細書において記載するとおりである。

0066

1つの局面において、本発明は、式IIbを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する:

式中
R2aは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、3〜6員飽和または部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、およびR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;
さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
各Rxは独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;
各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;
sは0、1、および2から選択され;
tは0、1、および2から選択され、かつ
zは0、1、2、および3から選択される。

0067

1つの局面において、本発明は、式IIbを有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、ここでR2aは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2bは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、3〜6員飽和または部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、およびR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;
さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;R5は水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、CH3、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;sは0、1、および2から選択され;tは0、1、および2から選択され、かつzは0、1、2、および3から選択される。

0068

1つの局面において、本発明は、式IIIbを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する:

式中
R2aは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dは水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;
さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環またはヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
各Rxは独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;
または2つのRxは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;
R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C3〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6およびC1〜C8アルキルから選択され;
RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;
sは0、1、および2から選択され;
tは0、1、および2から選択され、かつ
zは0、1、2、および3から選択される。

0069

1つの局面において、本発明は、式IIIbを有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、ここでR2aは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2bは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2dは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dは水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環またはヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;各Rxは独立にNH2、NHR6、NR6R6、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、ハロゲン、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;R5は水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、CH3、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C3〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6およびC1〜C8アルキルから選択され;RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;R6はC1〜C8アルキルであり;sは0、1、および2から選択され;tは0、1、および2から選択され、かつzは0、1、2、および3から選択される。

0070

1つの局面において、本発明は、式IVbを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する:

式中
R2aは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2d'は水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、3〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dもしくはR2d'は水素もしくはC1〜C8アルキルであり、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;
さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
各Rxは独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環、および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;
各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;
sは0、1、および2から選択され;
tは0、1、および2から選択され、かつ
zは0、1、2、および3から選択される。

0071

1つの局面において、本発明は、式IVbを有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、ここでR2aは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2bは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2cは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2dは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2d'は水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、3〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dもしくはR2d'は水素もしくはC1〜C8アルキルであり、またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、または(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;R5は水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、CH3、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環、および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;R6はC1〜C8アルキルであり;
各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;sは0、1、および2から選択され;tは0、1、および2から選択され、かつzは0、1、2、および3から選択される。

0072

1つの局面において、本発明は、式Vbを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する:

式中
R2aは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C5〜C6シクロアルキル環、C5〜C6シクロアルケニル環、および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6およびC1〜C8アルキルから選択され;
各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6 Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され、かつ
R6はC1〜C8アルキルである。

0073

1つの局面において、本発明は、式(Vb)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、ここでR2aは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2bは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R2dは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;R5は水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、CH3、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C5〜C6シクロアルキル環、C5〜C6シクロアルケニル環から選択され、5〜6員ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6およびC1〜C8アルキルから選択され;各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6 Si(R3)3から選択され、かつR6はC1〜C8アルキルである。

0074

さらに、本発明の化合物はすべてヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用であるが、化合物、その水和物、溶媒和物、またはプロドラッグの特定のクラスが好ましい。以下の項はそのような好ましいクラスを記載する。
1)R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される;
2)R5は

であり、かつmは1、2、3、および4から選択される;
3)R5は

であり、かつnは1、2、3、および4から選択される;
4)R5は

であり、各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3、フェニル;C1〜C8アルキルから選択され、かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される;
5)R5は

から選択され、各Yは独立にCH、CRy、およびNから選択され;各jは独立に0、1、2、3、4、および5から選択され;各Ryは独立にハロゲン、OR6、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
6)R5は

であり、各Yは独立にCH、CRy、およびNから選択され、ただしすべてのYがNであるわけではないことを条件とし;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;各jは独立に0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
7)R5は

であり、各Yは独立にCH、CRy、NH、NRyおよびNから選択され、ただしすべてのYがNであるわけではないことを条件とし;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
8)R5は

であり、各Yは独立にCH、CRy、N、S、およびOから選択され、かつすべてのYがNであるわけではなく;すべてのYがOであるわけではなく;かつすべてのYがSであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
9)R5は

であり、各Yは独立にCH、CRy、およびNから選択され、かつすべてのYがNであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
10)R5は

であり、各Yは独立にCH、CRy、およびSから選択され、かつすべてのYがSであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
11)R5は

であり、各Yは独立にCH、CRy、およびOから選択され、かつすべてのYがOであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
12)R5は

であり、各Yは独立にCH、CRy、OおよびSから選択され;かつすべてのYがOであるわけではなく;かつすべてのYがSであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
13)R5は

であり、各Yは独立にCH、CRy、NおよびSから選択され、すべてのYがOであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
14)R5は

であり、各Yは独立にCH、CRy、NおよびOから選択され、すべてのYがOであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
15)R5はフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、オキサゾール、チアゾール、およびイソキサゾールから選択される;
16)R5はフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、および2-ピラジニルから選択される。
17)R5は4-フルオロフェニルである;
18)R5は4-ピリジニルである;
19)R5は2-チエニルである;
20)R5は水素である;
21)R5はオキサゾール、チアゾール、およびイソキサゾールから選択される;
22)R5は

であり、各Ryは独立にハロゲン、OR6、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され、kは0、1、2、または3から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
23)R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される;
24)R5は、R6がC2〜C8アルキルであるOR6、C2〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C4〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、かつここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されている;
25)R5は水素、重水素、ハロゲン、OCH3、CF3、CH3およびシクロプロピルから選択される;
26)R6はCH3である;
27)kは0または1である;
28)kは1である;
29)kは0である;
30)R5は

であり、各Zは独立にCH2、CHRy、CRyRy、O、NH、NRy、およびSから選択され;mは0、1、および2から選択され;かつ各Ryは独立にハロゲン、OR6、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され、かつkは0、1、2、または3から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
31)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって

であり、oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;rおよびr'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;qは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、およびC(O)R3aから選択され;R3aはC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;
R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
32)R5は

であり、各ZはCH2であり;かつmは0、1、および2から選択される;
33)R2aR2bR2cCは

であり、oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;qは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
34)R2aR2bR2cCは

であり、oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;qは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
35)R2aR2bR2cCは

であり、rおよびr'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OHおよびC(O)R3aから選択され;R3aはC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
36)R2aR2bR2cCは

であり、rおよびr'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OHおよびC(O)R3aから選択され;R3aはC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
37)R2aR2bR2cCは

であり、かつxは1、2、3、および4から選択される;
38)R2aR2bR2cCは

であり、wは1、2、および3から選択される;
39)UはOであり、かつtは1である;
40)R2aR2bR2cV(CH2)tUは

であり、式中bは0、1、2、および3から選択され;aは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択され、かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
41)R2aR2bR2cV(CH2)tUは

であり、式中VはNまたはCHであり;TはCH、CRz、またはNであり;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O) CH3から選択され;bは0、1、2、3、または4であり;かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される。
42)R2aR2bR2cV(CH2)tUは

であり、式中Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;bは0、1、2、3、または4であり;かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される。
43)UはNであり、tは1であり、かつR2dは水素、NH2、またはC1〜C8アルキルである;
44)R2aR2bR2cV(CH2)tは

であり、かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し、または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
45)R2aR2bR2cC(CH2)tは

である;
46)R2aR2bR2cC(CH2)tはシクロヘキシルである;
47)UはCH=CH(トランス)である;
48)UはCH=CH(シス)である;
49)Uは一重結合である;
50)tは0である;
51)tは1である;
52)tは2である;
53)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって=Oを形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される;
54)R2a、R2b、およびR2cはそれぞれ独立に水素、メチル、およびプロピルから選択される;
55)R2a、R2b、およびR2cの少なくとも2つは同じである;
56)R2a、R2b、およびR2cは同じである;
57)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルアゼチジニルピペリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、および8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される飽和複素環を形成する;
58)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルから選択されるシクロアルキル環またはシクロアルケニル環を形成する;
59)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は無置換である;
60)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は1つまたは複数のRxで置換されており、ここで各Rxは独立にC(O)R3、(CH2)zNHC(O)R4およびメチルから選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8
アルキルおよびCF3から選択される;
61)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は同じ炭素に結合している2つのRxで置換されており、これらは一緒になって=Oを形成する;
62)R2a、R2b、およびR2cはそれぞれ独立に水素、メチル、およびフルオロから選択される;
63)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル環を形成する;
64)R2aおよびR2bは一緒になって環を形成し、かつR2cは水素である;
65)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は1つまたは複数のRxで置換されており、ここで各Rxは独立にC(O)R3およびメチルから選択される;
66)R2a、R2b、R2c、およびR2dはそれぞれ独立に水素、メチル、およびエチルから選択される;
67)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってオキセタニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、モルホリニルピペラジニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ヘキサヒドロピリダジニル、2-オキサ-6-アザスピロル[3.3]ヘプタニル(2-oxa-6-azaspiror[3.3]heptanyl)、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピラゾリジニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される飽和複素環を形成する;
68)R2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってオキセタニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ヘキサヒドロピリダジニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルおよびピラゾリジニルから選択される飽和複素環を形成する;
69)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、およびシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル環を形成する;
70)VはCであり、かつR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず、ここで該芳香環はフェニルであり、ただしUは一重結合ではなく、かつtは0であることを条件とする;
71)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は1つまたは複数のRxで置換されており、ここで各Rxは独立にハロゲン、NH2、C(O)R3、(CH2)zNHC(O)R4およびメチルから選択される;
72)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は1つまたは複数のRxで置換されており、さらにここで2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
73)R2a、R2b、R2cおよびR2dはそれぞれ独立に水素およびNH2から選択される;
74)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は1つまたは複数のRxで置換されており、ここで各Rxは独立にC(O)R3およびメチルから選択される;
75)R2dおよびR2aまたはR2bのうちの1つは水素およびNH2から選択される;
76)R2dおよびR2aまたはR2bのうちの1つは両方とも水素である;
77)R3またはR4はメチルである;
78)R3はメチルである;
79)R3はエチルである;
80)R4はメチルである;
81)zは0である;
82)zは1である;
83)R5は水素、チオフェニル、(CH2)sフェニル、(CH2)sヘテロアリール、ピリジニル、C2-アルケニル、シクロヘキセニル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される;
84)R5は水素、チオフェニル、(CH2)sフェニル、ピリジニル、C2-アルケニル、シクロヘキセニル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される;
85)R5は5-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリジニル、および4-Fフェニルから選択される;
86)R5は4-ピリジニル、3-ピリジニル、および4-Fフェニルから選択される;
87)R5は4-ピリジニルである;
88)R5は3-ピリジニルである;
89)R5は4-Fフェニルである;
90)R5は5-ピリジニルである;
91)R5は無置換の環である;
92)R5は1つまたは複数のRyで置換されている環であり、ここで各Ryは独立にC(O)R6、ハロゲンおよびメチルから選択される;
93)R5は水素、チオフェニル、シクロペンテニル、およびフェニルから選択される;
94)R5は1つまたは複数のRyで置換されている環であり、ここで各Ryは独立にフルオロおよびクロロから選択される;
95)R5は水素、チオフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、C2-アルケニル、およびピラジニルから選択される;
96)R5は1つまたは複数のRyで置換されている環であり、ここでRyは独立にハロゲンおよびメチルから選択される;
97)R5は水素およびチオフェニルから選択される;
98)R5は無置換チオフェニルである;
99)R5は1つまたは複数のRyで置換されているチオフェニルであり、ここで各Ryは独立にC(O)R6、ハロゲンまたはメチルから選択される;
100)R6はメチルまたはエチルである;
101)sは0である;
102)sは1である;
103)sは2である;
104)VはCである;
105)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって飽和複素環

を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり;vは独立に0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、かつzは0、1、2、または3であり;dおよびd'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択され;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
106)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって

から選択される6員飽和複素環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
107)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって

から選択される5員飽和複素環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
108)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって

から選択される4員飽和複素環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
109)Uは一重結合であり、tは0であり、かつVはCである;
110)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって

から選択される部分不飽和二環式環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり; RxはNH、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり、vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;v'は0、1、2、3、および4から選択され;oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択され;かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
111)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって

から選択される飽和二環式環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり、vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;v'は0、1、2、3、および4から選択され;oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択され;かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
112)R2aおよびR2bは一緒になって

から選択される10員環系を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および (CH2)zNHC(O)R4から選択され、R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり; vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
113)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香族またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず、さらにここで該芳香環またはヘテロ芳香環は1つまたは複数のRxで置換されている;
114)VはCであり、かつR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって

から選択される環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2) zNHC(O)R4から選択され、R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり;nは0、1、2、および3から選択され;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつoおよびo'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される;
115)Xは水素、重水素、フッ素、および塩素から選択される;
116)Xは水素であり、かつJはNH2である;
117)1つのXはFであり、かつ残りのXは水素である;
118)部分



である



である;
120)R2aR2bR2cV(CH2)tUは

であり、式中VはNまたはCHであり;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;bは0、1、2、3、または4であり;かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される;
121)R2aR2bR2cV(CH2)tUは

であり、式中VはNまたはCHであり;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;bは0、1、2、3、または4であり;かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される;
122)R2aR2bR2cV(CH2)tUは

であり、式中VはNまたはCHであり;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;bは0、1、2、3、または4であり;かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される;
123)VはNである;
124)部分



である;
125)例示された任意の化合物;
126)化合物は薬学的に許容される塩である;
127)化合物は水和物である;
128)化合物は溶媒和物である;ならびに
129)化合物はプロドラッグである。

0075

前述のクラスは、例えばさらなるクラスを形成する2つまたはそれ以上置換基の選択物の組み合わせのように、組み合わせてさらなるクラスを形成してもよいことが理解されると考えられる。さらなるクラスを形成する前述のクラスの組み合わせの実例は下記である:
200)クラス31)または33)〜38)のいずれかとクラス39)、43)、および109)との組み合わせ;
201)クラス31)または33)〜38)のいずれかとクラス47)〜49)との組み合わせ;
202)上記201)の組み合わせとクラス50)〜52)との組み合わせ;
203)クラス40)〜42)、70)、または120)〜122)のいずれかとクラス118)または119)のいずれかとの組み合わせ;
204)クラス53)〜69)、71)〜72)または112)〜113)のいずれかとクラス39)、43)、および109)のいずれかとの組み合わせ;
205)上記204)の組み合わせとクラス123)または104)のいずれかとの組み合わせ;
206)クラス53)〜69)、71)〜72)、または112)〜113)のいずれかとクラス47)〜49)のいずれかとの組み合わせ;
207)上記206)の組み合わせとクラス50)〜52)との組み合わせ;
208)上記207)の組み合わせとクラス123)または104)のいずれかとの組み合わせ;
209)クラス105)〜108)、110)〜111)、または114)のいずれかとクラス39)、43)、および109)のいずれかとの組み合わせ;
210)クラス105)〜108)、110)〜111)、または114)のいずれかとクラス47)〜49)のいずれかとの組み合わせ;
211)上記210)の組み合わせとクラス50)〜52)のいずれかとの組み合わせ;
212)クラス73)〜76)のいずれかとクラス123)との組み合わせ;
213)上記212)の組み合わせとクラス50)〜52)のいずれかとの組み合わせ;
214)クラス44)〜46)のいずれかとクラス47)〜49)のいずれかとの組み合わせ;
215)上記200)、202)、203)、205)、208)、209)、211)、213)、または214)の組み合わせのいずれかとクラス118)〜119)および124)のいずれかとの組み合わせ;
216)上記200)、202)、203)、205)、208)、209)、211)、213)、または214)の組み合わせのいずれかとクラス116)との組み合わせ;
217)クラス40)〜42)、70)、または120)〜122)のいずれかとクラス116)との組み合わせ
218)上記203)または215)〜217)の組み合わせのいずれかと1)〜25)、30)、32)、および83)〜99)との組み合わせ。

0076

前述のクラスおよび組み合わせは式I、Ia、IIa、IIIa、IVa、Va、Ib、Ibb、Ibbb、IIb、IIIb、IVb、およびVbにあてはまる。式Ia、IIa、IIIa、IVa、Va、Ib、Ibb、Ibbb、IIb、IIIb、IVb、およびVbの化合物は式Iの化合物のサブセットであることも留意される。式Iの化合物について本明細書に記載の特徴は、式Ia、IIa、IIIa、IVa、Va、Ib、Ibb、Ibbb、IIb、IIIb、IVb、およびVbの化合物に等しくあてはまる。

0077

本発明の1つの局面において、式I、Ia、およびIbについて、化合物はN-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)アセトアミドではない。本発明の1つの局面において、式IまたはIaの化合物について、R5がチオフェニルであり、かつXがHである場合、U-(CH2)t-VR2aR2bR2cはCH3ではない。本発明の1つの局面において、式IまたはIaの化合物について、U-(CH2)t-VR2aR2bR2cはCH3ではない。本発明の1つの局面において、式Ibについて、R5がチオフェニルである場合、R2aR2bR2c(CH2)tはCH3ではない。本発明の1つの局面において、式Ibについて、R2aR2bR2c(CH2)tはCH3ではない。

0078

本発明の1つの局面において、式IまたはIaの化合物について、Uが一重結合であり、tが0であり、VがCである場合、R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは部分不飽和複素環を形成しない。本発明の1つの局面において、式IまたはIaの化合物について、Uが一重結合であり、tが0であり、VがCである場合、R2a、R2b、およびR2cのうちの2つはピリジノン、2,3,4,9-テトラヒドロカルバゾールベンゾイミダゾール、または1,2,3,4-テトラヒドロキノリン環を形成しない。本発明の1つの局面において、式Ibの化合物について、tが0である場合、R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは部分不飽和複素環を形成しない。本発明の1つの局面において、式Ibの化合物について、tが0である場合、R2a、R2b、およびR2cのうちの2つはピリジノン、2,3,4,9-テトラヒドロカルバゾール、ベンゾイミダゾール、または1,2,3,4-テトラヒドロキノリン環を形成しない。

0079

本発明の1つの局面において、式IまたはIaの化合物について、Uが一重結合であり、tが0であり、VがCであり、かつR2a、R2b、およびR2cのうちの2つがピペリジン環を形成する場合、Rxはベンジルベンゾイル、またはベンゾジオキソールではない。本発明の1つの局面において、式Ibの化合物について、tが0であり、かつR2a、R2b、およびR2cのうちの2つがピペリジン環を形成する場合、Rxはベンジル、ベンゾイル、またはベンゾジオキソールではない。

0080

本発明の1つの局面において、式IまたはIaの化合物について、Uが一重結合であり、tが0であり、VがNであり、かつR2a、R2b、およびR2cのうちの2つがピペラジン環を形成する場合、Rxはベンジルまたはベンゾジオキソールではなく、またUがNR2dであり、R2dがR2a、R2b、およびR2cのうちの1つと共に一緒になってピペラジン環を形成する場合、Rxはベンジルまたはベンゾジオキソールではない。本発明の1つの局面において、式IIIaまたはIIIbの化合物について、R2a、R2b、およびR2cのうちの1つがR2dと一緒になってピペラジン環を形成する場合、Rxはベンジルまたはベンゾジオキソールではない。

0081

1つの局面において、本発明は部分

を有する化合物を含まず、式中フェニル環は無置換であるか、または置換されている。

0082

本発明の1つの局面において、化合物は1-メチルピペリジン-2-イル)メチル(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバメート、1-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-フェニル尿素、1-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-シクロヘキシル尿素、1-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-(ピロリジン-3-イル)尿素、フェニル(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバメート、N-(2-アミノ-5-(ピリミジン-5-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、N-(2-アミノ-5-フェネチルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、およびN-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-2-プロピルペンタンアミドではない。

0083

実施例に示す化合物に加えて、以下の化合物は本発明の範囲をさらに例示する。

0084

(表1)

0085

1つの局面において、本発明の化合物を投与する対象はヒトである。

0086

本発明の化合物は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。以下のスキームは本発明の化合物の調製の一般経路を示す。

0087

より具体的には、式(A)の化合物を逆合成スキーム1A〜3Aに示すものと類似の手順に従って調製することができる。

0088

スキーム1A

スキーム1Aにおいて、段階1は、化合物2aを生成するための、水素化ナトリウムおよび二炭酸ジ-tert-ブチルを用いての化合物1xのアニリンBoc保護である。段階2(aまたはb)は、化合物3xを生成するための、適切なボロン酸、またはボロン酸ピナコールもしくはブロモカップリングパートナーとの化合物2(aまたはb)の鈴木反応である。次いで、段階3において、炭素担持パラジウムを用い、水素雰囲気下で化合物3xを還元する。または、還元は塩化第二鉄およびヒドラジン水化物を用いて実施することもできる。段階4は、ヒューニッヒ塩基存在下でHATUを用いての、化合物4xのカルボン酸とのアミドカップリングである。または、化合物4xは、トリエチルアミン存在下で塩化アシルカップリングさせることもできる。最後に、段階5は、本発明の化合物、例えば、化合物(45)を得るための、トリフルオロ酢酸または塩酸存在下でのBoc保護基の除去である。

0089

スキーム2A

スキーム2Aにおいて、段階1は、化合物2yを生成するための、ボロン酸またはボロン酸ピナコール基との化合物1yの鈴木反応である。次いで、段階2において、化合物2yをトリホスゲンを用いてアルコールとカップリングさせ、化合物3yを生成する。または、カップリングは、トリエチルアミン存在下、クロロギ酸エステルを用いて行うこともできる。段階3は、化合物4yを得るためのBoc保護基の除去である。次いで、段階4において、化合物4yを、炭素担持パラジウムを用い、水素雰囲気下で還元して、化合物(75)を得ることができる。または、ニトロ基還元を、亜鉛およびギ酸アンモニウムを用いて実施することもできる。化合物4yを、水性ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的アミノ化し、化合物6yを得ることもできる。化合物4yは、トリエチルアミン存在下、無水酢酸を用いてアセチル化し、化合物5yを得ることもできる。ニトロ基を還元して、本発明の化合物、例えば段階7の化合物(73)および例えば段階8の化合物(74)を得る。

0090

スキーム3A

スキーム3Aにおいて、段階1で、化合物1zをトリホスゲンを用いてアミンとカップリングさせ、化合物2zを生成する。または、カップリングは、トリエチルアミン存在下、容易に入手可能なイソシアネートまたはカルバミン酸クロリドを用いて行うこともできる。段階2は、化合物3zを得るためのBoc保護基の除去である。次いで、段階3において、化合物3zを、炭素担持パラジウムを用い、水素雰囲気下で還元して、化合物4zを得ることができる。または、ニトロ基還元を、亜鉛およびギ酸アンモニウムを用いて実施することもできる。化合物3zを、水性ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的アミノ化し、化合物6zを得ることもできる。化合物3zは、トリエチルアミン存在下、無水酢酸を用いてアセチル化し、化合物5zを得ることもできる。次いで、ニトロ基を還元して、本発明の化合物、例えば段階6の化合物(156)および段階7の化合物(155)を得る。

0091

本発明の選択した方法
本発明の化合物はクラスIヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害剤であり、認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するために有用である。その結果、これらの化合物は、例えば、ヒトおよび動物における神経障害、記憶および認知機能障害/欠陥、消去学習障害、真菌疾患、炎症疾患、血液疾患、ならびに新生物疾患を含む、様々な状態を処置、緩和、および/または予防するのに有用である。

0092

ヒストンデアセチラーゼの阻害
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の健康のための様々な適用において有用である。本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤である。本明細書において用いられるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼの活性を阻害、低減、またはそうではなく調節する化合物である。HDACは、ヒストンを含むタンパク質上のリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する。HDAC阻害剤は、遺伝子発現細胞分化細胞周期進行成長停止、および/またはアポトーシスをもたらすことを含む、多様な生物学的機能も示す。(J. Med. Chem. 2003, 46:5097およびCurr. Med. Chem. 2003, 10:2343)。様々な態様において、本発明の化合物は、HDAC活性を少なくとも約50%、少なくとも約75%、または少なくとも約90%またはそれ以上低減させる。さらなる態様において、HDAC活性は少なくとも約95%または少なくとも約99%またはそれ以上低減させる。

0093

本発明の1つの局面は、細胞内のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望まれる細胞を本発明の化合物またはその組成物の阻害有効量と接触させる段階を含む方法を提供する。本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害するため、これらは生物学的プロセスにおけるヒストンデアセチラーゼの役割のインビトロ試験にとって有用な研究ツールである。したがって、本発明の1つの局面において、細胞を接触させる段階をインビトロで行う。

0094

「阻害有効量」なる用語は、多細胞生物のものでありうる細胞内の1つまたは複数のヒストンデアセチラーゼの活性の阻害を引き起こすのに十分な用量を示すことを意味する。多細胞生物は植物、真菌、または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトでありうる。真菌は植物または哺乳動物、好ましくはヒトに感染してもよく、したがって植物または哺乳動物の中および/または上に位置しうる。ヒストンデアセチラーゼが多細胞生物の中にある場合、本発明のこの局面の方法は、生物に本発明の化合物または組成物を投与する段階を含む。ヒストンデアセチラーゼの酵素活性に対する本発明の化合物の効果の評価は、公知の方法を用いて達成される。例えば、Bradner, J. et al. Nature Chemical Biology, Vol. 6, March 2010, 238-243。

0095

HDAC阻害剤の将来性は極めて高いが、臨床的化合物の開発は、副作用の問題、例えば、疲労、食欲不振血液学的およびGI毒性を最小限にするために、アイソフォーム選択的化合物の設計が必要である。アイソフォーム特異的HDAC阻害剤は、他のHDACの阻害に関連する毒性を低減させることによる利点を提供する。特異的HDAC阻害剤はより高い治療指数を提供し、慢性的または長期処置中の患者による良好な耐容性をもたらす。いくつかのHDAC阻害剤が現在臨床で用いられているが、これらのほとんどは個々のHDACアイソフォームに対して著しい選択性を示さない。

0096

HDACは、配列同一性、ドメイン、構成、および機能に応じて4つのクラスに分類される。本発明の化合物は主としてクラスIヒストンデアセチラーゼの阻害剤である。クラスI酵素(HDAC1、2、3、および8)はサイズが42〜55kDaの範囲で、酵母Rpd3の相同体である。これらは遍在性発現され、主として核タンパク質で、主に転写コリプレッサーとして機能する。

0097

いくつかの他の態様において、化合物は細胞内のすべてよりも少ないヒストンデアセチラーゼの活性を低減させる。特定の態様において、化合物は1つのヒストンデアセチラーゼ(例えば、HDAC1)またはヒストンデアセチラーゼのサブグループ(例えば、HDAC1、HDAC2、およびHDAC3)の活性を、他のヒストンデアセチラーゼよりも大幅に低減させる。化合物がヒストンデアセチラーゼのサブグループの活性を優先的に低減させる場合、サブグループの各メンバーの活性低減は同じでも異なっていてもよい。

0098

特定の態様において、本発明は前述の化合物に関し、ここで本発明の化合物は選択的HDACクラス1阻害剤である。1つの局面において、化合物はHDAC2阻害剤である。化合物は選択的HDAC2阻害剤であってもよい。他の態様において、化合物はHDAC2の非選択的阻害剤である。別の局面において、化合物はHDAC1阻害剤である。化合物は選択的HDAC1阻害剤であってもよい。他の態様において、化合物はHDAC1の非選択的阻害剤である。1つの局面において、化合物はHDAC3阻害剤である。化合物は選択的HDAC3阻害剤であってもよい。他の態様において、化合物はHDAC3の非選択的阻害剤である。

0099

さらに別の態様において、化合物はHDAC1/HDAC2選択的阻害剤である。別の態様において、化合物はHDAC1/HDAC2/HDAC3選択的阻害剤である。

0100

1つの態様において、HDAC1に選択的な化合物は、1つまたは複数の他のHDAC(例えば、クラスIまたはIIの1つまたは複数のHDAC)に比べて、少なくとも約2倍(例えば、少なくとも約5倍、10倍、15倍、または20倍)高いHDAC1阻害活性を有する。1つの態様において、HDAC2に選択的な化合物は、1つまたは複数の他のHDAC(例えば、クラスIまたはIIの1つまたは複数のHDAC)に比べて、少なくとも約2倍(例えば、少なくとも約5倍、10倍、15倍、または20倍)高いHDAC2阻害活性を有する。1つの態様において、HDAC3に選択的な化合物は、1つまたは複数の他のHDAC(例えば、クラスIまたはIIの1つまたは複数のHDAC)に比べて、少なくとも約2倍(例えば、少なくとも約5倍、10倍、15倍、または20倍)高いHDAC3阻害活性を有する。

0101

1つの態様において、化合物は少なくとも1つのクラスI HDAC酵素を、0.0000001μMよりも大きく、0.1μM、1μM、5μM、または30μM以下のIC50値で選択的に阻害する。別の態様において、化合物はHDAC1を、0.0000001μMよりも大きく、0.1μM、1μM、5μM、または30μM以下のIC50値で選択的に阻害する。別の態様において、化合物はHDAC2を、0.0000001μMよりも大きく、0.1μM、1μM、5μM、または30μM以下のIC50値で選択的に阻害する。別の態様において、化合物はHDAC3を、0.0000001μMよりも大きく、0.1μM、1μM、5μM、または30μM以下のIC50値で選択的に阻害する。1つの態様において、化合物は少なくとも2つのクラスI HDAC酵素を、0.0000001μMよりも大きく、0.1μM、1μM、5μM、または30μM以下のIC50値で選択的に阻害する。1つの態様において、化合物は少なくとも3つのクラスI HDAC酵素を、0.0000001μMよりも大きく、0.1μM、1μM、5μM、または30μM以下のIC50値で選択的に阻害する。

0102

神経障害
1つの局面において、本発明は、神経障害を処置、緩和、および/または予防するための方法および組成物を提供する。

0103

最近の報告は、ニューロン分化、記憶形成、薬物耽溺、およびうつなどの中枢神経系(「CNS」)機能におけるヒストンアセチル化の重要性を詳述している(Citrome, Psychopharmacol. Bull. 2003, 37, Suppl. 2, 74-88;Johannessen, CNS Drug Rev. 2003, 9, 199-216;Tsankova et al., 2006, Nat. Neurosci. 9, 519-525)。

0104

1つの局面において、本発明は、神経障害を処置、緩和、および/または予防するための方法および組成物を提供する。本明細書において用いられる「神経障害」なる用語は、神経疾患神経変性疾患および神経精神障害を含む。神経障害は、成分として中枢または末梢神経系機能不全を有する状態である。神経障害は、発育異常、疾患、遺伝的欠陥、損傷または毒素に起因する神経系の構造または機能における撹乱を引き起こしうる。これらの障害は中枢神経系(例えば、脳、脳幹および小脳)、末梢神経系(例えば、脳神経脊髄神経、ならびに交感神経および副交感神経系)および/または自律神経系(例えば、不随意活動を調節し、交感神経および副交感神経系に分類される神経系の一部)に影響をおよぼしうる。

0105

本明細書において用いられる「神経変性疾患」なる用語は、新しいニューロンの生成を刺激する作用物質逆転、阻止、管理、処置、改善、または除去しうる任意の障害を意味する。神経変性障害の例には下記が含まれる:(i)家族性または散発性筋萎縮性側索硬化症(それぞれFALSおよびALS)、家族性および散発性パーキンソン病、ハンチントン病、家族性および散発性アルツハイマー病、多発性硬化症筋ジストロフィーオリーブ橋小脳萎縮多系統萎縮ウィルソン病進行性核上麻痺びまん性レヴィー小体疾患、大脳皮質歯状核黒質変性症進行性家族性間代性筋痙攣てんかん線条体黒質変性捻転失調、家族性振戦ダウン症候群、ジル-ド-ラ-ツレット症候群、ハレルフォルデン-スパッツ病、糖尿病性末梢神経障害ボクサー認知症、AIDS認知症、加齢性認知症、加齢関連性記憶障害、ならびに伝達性海綿状脳症に関連するプリオンタンパク質(PrP)によって引き起こされるもの(クロイツフェルト-ヤコブ病ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群、スクレイピー、およびクールー)、および過剰なシスタチンC蓄積によって引き起こされるもの(遺伝性シスタチンC血管障害)などのアミロイド関連神経変性疾患などの慢性神経変性疾患;および(ii)外傷性脳損傷(例えば、外科手術に関連する脳損傷)、脳浮腫末梢神経損傷脊髄損傷リー病ギラン-バレー症候群リポフスチン症などのリソソーム蓄積疾患アルパース病、不隠脚症候群、CNS変性の結果としての目まい;例えば、青斑核および小脳におけるニューロンの変性、薬物性運動障害を含む、慢性アルコールまたは薬物乱用によって起こる病態認知障害および運動障害につながる小脳ニューロンおよび皮質ニューロンの変性を含む、加齢によって起こる病態;ならびに運動障害につながる大脳基底核ニューロンの変性を含む、慢性アンフェタミン乱用によって起こる病態;卒中、局所的虚血、血管不全、低酸素性虚血性脳症高血糖低血糖または直接的外傷などの局所的外傷から生じる病的変化治療薬および処置の負の副作用として起こる病態(例えば、グルタミン酸受容体NMDAクラスのアンタゴニスト抗けいれん用量に反応しての帯状皮質ニューロンおよび嗅内皮質ニューロンの変性)ならびにウェルニッケ-コルコフ関連認知症などの急性神経変性障害感覚ニューロンに影響をおよぼす神経変性疾患には、フリードライヒ運動失調症糖尿病末梢神経障害、および網膜神経変性症が負。他の神経変性疾患には、脊髄損傷に関連する神経損傷または外傷が含まれる。辺縁系および皮質系の神経変性疾患には、脳アミロイドーシスピック萎縮症、およびレット症候群が含まれる。前述の例は包括的であることを意図するものではなく、単に「神経変性障害」なる用語の例示として提示する。

0106

いくつかの場合において、神経障害は神経精神障害であり、これは脳の機能および認知プロセスまたは行動に関連する状態または障害を意味する。神経精神障害は、精神的能力に影響をおよぼす神経撹乱のタイプに基づいてさらに分類してもよい。本明細書において「神経障害」のサブセットと考えられる「神経精神障害」なる用語は、一般には適応プロセスにおける1つまたは複数の崩壊によって特徴付けうる障害を意味する。したがって、そのような障害は、機能の困難または欠陥のいずれか(すなわち、認知症および老化によるような精神機能の欠陥)を生じる、思考感情および/または行動の異常で主に表される。現在、American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Health (DSM-IV)の最新版に示される基準を用い、様々な神経精神障害について個人を評価しうる。

0107

神経精神障害の1つのグループは、統合失調症およびせん妄などの、思考および認知の障害を含む。神経精神障害の第二のグループは、感情障害および不安などの、気分の障害を含む。神経精神障害の第三のグループは、性格欠陥および人格障害などの、社会的行動の障害を含む。神経精神障害の第四のグループは、精神遅滞および認知症などの、学習、記憶、および知能の障害を含む。したがって、神経精神障害は統合失調症、せん妄、注意欠陥障害(ADD)、分裂情動性障害、アルツハイマー病、ルービンスタイン-テービ症候群、うつ、躁病、注意欠陥障害、薬物耽溺、認知症、激昂、感情鈍麻、不安、精神病、人格障害、双極性障害、単極性情動障害、強迫性障害、摂食障害、心的外傷後ストレス障害、過敏症青年期行動障害および脱抑制を含む。

0108

1つの態様において、神経障害はアルツハイマー病、ハンチントン病、発作性記憶喪失、統合失調症、ルービンスタイン-テービ症候群、レット症候群、脆弱X染色体、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ADHD、ADD、失読症、双極性障害、ならびに自閉症に関連する社会、認知および学習障害、外傷性頭部損傷、または注意欠陥障害である。

0109

別の態様において、神経障害は不安障害、条件付け恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、恐怖、社会不安障害、または物質依存症回復である。

0110

いくつかの態様において、神経障害を神経細胞内DNA損傷の量を減少させることにより処置または予防する。いくつかの態様において、神経障害を神経細胞内のヒストンデアセチラーゼ活性を高めることにより処置または予防する。いくつかの態様において、神経障害を神経細胞内のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を低下させることにより処置または予防する。いくつかの態様において、神経障害をクラスIヒストンデアセチラーゼの活性を高めることにより処置または予防する。

0111

認知機能の増強
1つの局面において、本発明は、正常対象ならびに記憶喪失および認知機能障害/欠陥を患っている対象の両方において認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するための方法および組成物を提供する。本明細書において用いられる正常対象は、認知機能障害に関連する障害と診断されていない対象である。「認知機能」とは、情報収集および/または処理;情報および/または観念の理解、推論、および/または適用;観念および/または情報の抽象化または特異化創造性問題解決、およびおそらく直感の行為;ならびに観念および/または情報の学習、知覚、および/または自覚などの精神プロセスに関連する、対象の精神プロセスを意味する。精神プロセスは信念欲求などのプロセスとは異なる。

0112

記憶障害/欠陥
転写は長期記憶プロセスのための鍵となる段階と考えられる(Alberini, 2009, Physiol. Rev. 89, 121-145)。転写は、ヒストン-DNA相互作用を調節するヒストンアセチル化などの、特定のクロマチン修飾によって促進される(Kouzarides, 2007, Cell, 128:693-705)。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)およびヒストンデアセチラーゼ(HDAC)などの修飾酵素は、ヒストン末端におけるアセチル化の状態を制御する。一般に、ヒストンアセチル化は遺伝子発現を促進するが、ヒストン脱アセチル化は遺伝子サイレンシングを引き起こす。多くの試験は、強力なHATであるcAMP応答配列結合タンパク質(CREB)-結合タンパク質(CBP)がシナプス可塑性の長期持続型および長期記憶のために必須であることを示している(総説については、Barrett, 2008, Learn Mem 15:460-467参照)。

0113

これに対し、HDACは長期記憶プロセスの強力な負の制御因子であることが示されている。非特異的HDAC阻害剤はシナプス可塑性ならびに長期記憶を増強する(Levenson et al., 2004, J. Biol. Chem. 279:40545-40559;Lattal et al., 2007, Behav Neurosci 121:1125-1131;Vecsey et al., 2007, J. Neurosci 27:6128;Bredy, 2008, Learn Mem 15:460-467;Guan et al., 2009, Nature 459:55-60;Malvaez et al., 2010, Biol. Psychiatry 67:36-43;Roozendaal et al., 2010, J. Neurosci. 30:5037-5046)。例えば、HDAC阻害は、長期記憶につながらない学習事象を顕著な長期記憶をもたらす学習事象に変換することができる(Stefanko et al., 2009, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106:9447-9452)。さらに、HDAC阻害は、通常の記憶がなくなる時点を超えて持続する長期記憶の形をも生じうる。HDAC阻害剤は、アルツハイマー病の遺伝モデルにおいて認知欠乏を改善することが明らかにされている(Fischer et al., 2007, Nature 447:178-182;Kilgore et al., 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880)。これらの実証は、HDAC阻害によって記憶を調節することが、多くの記憶および認知障害のために多大な治療的可能性を有することを示唆している。

0114

現在、長期記憶における個々のHDACの役割が2つの最近の試験で調査された。Kilgore et al. 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880は、酪酸ナトリウムなどの非特異的HDAC阻害剤がクラスI HDAC(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)を阻害し、クラスIIa HDACファミリーメンバー(HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9)に対してはほとんど効果がないことを明らかにした。これは、クラスI HDACの阻害は多くの試験で観察された認知の増強のために非常に重要でありうることを示唆している。事実、HDAC2の前脳およびニューロン特異的過剰発現樹状突起棘密度、シナプス密度、シナプス可塑性および記憶形成を低減させたが、HDAC1では見られなかった。(Guan et al., 2009, Nature, 459:55-60)。これに対し、HDAC2ノックアウトマウスは、ニューロンにおけるシナプス密度増大、シナプス可塑性増大および樹状突起密度増大を示した。これらのHDAC2欠損マウスは、一連学習行動パラダイムにおいて学習および記憶の増大も示した。この研究は、HDAC2がシナプス形成およびシナプス可塑性の重要な制御因子であることを示している。加えて、Guanらは、SAHA(HDAC1、2、3、6、8阻害剤)によるマウスの長期処置がHDAC2欠損マウスで見られた効果を再現し、HDAC2過剰発現マウスにおける認知欠陥を忌避することを示した。HDAC2(選択的または他のクラスI HDACとの組み合わせで)の阻害は、神経細胞集団におけるシナプスおよび樹状突起密度を高めることにより、認知を増強し、学習プロセスを促進するための、魅力的な標的である。

0115

HDAC3は、海馬を含む脳の全体で最も高度に発現されるクラスI HDACである(Broide et al., 2007, J. Mol. Neurosci. 31:47-58)。HDAC3は、コリプレッサーである核内受容体コリプレッサー1(NCoR)とレチノイドおよび甲状腺ホルモン受容体サイレンシングメディエーター(SMRT)、ならびにHDAC4などのクラスIIa HDACを含む大きい複合体の一部として遺伝子発現を変化させる(Guenther et al. 2000, Genes Dev. 14: 1048-1057;Li et al., 2000,EMBO J. 19:4342-4350)(総説については、Karagianni, 2007, Oncogene 26:5439-5449参照)。NCoRはNCoRのデアセチラーゼ活性化ドメインDAD)を通じてHDAC3と結合し、NCoR DADにおける1つのアミノ酸置換(Y478A)はHDAC3と結合またはこれを活性化することができない変異タンパク質を生じる(Alenghat et al., 2008, Nature 456:997-1000)。加えて、クラスIIa HDACは、それらのHDAC活性のためにHDAC3との相互作用を必要としうる(Fischle et al., 2002, Mol. Cell 9:45-57)。HDAC3は長期記憶形成の非常に重要な負の制御因子であることが明らかにされている。具体的には、HDAC3の局所的欠失ならびにHDAC3の選択的阻害は長期記憶を持続的様式で顕著に増強した(McQuown, 2011, 31(2)764-774)。

0116

本明細書において用いられる「記憶」とは、過去の事象または知識についての情報を回復する能力を意味する。記憶には短期記憶作動記憶または記銘力とも呼ぶ)および長期記憶が含まれる。短期記憶は最近の事象を含む一方、長期記憶はより遠い過去の事象の追想に関連する。記憶を追想する能力の評価法は当業者には公知で、日常的な認知試験を含みうる。記憶を増強または想起することは学習とは異なる。しかし、当技術分野のいくつかの場合において、学習を記憶と呼ぶ。学習は、記憶増強とは異なり、以前は存在していなかった新しい記憶を作る能力を意味する。したがって、対象の古い記憶を追想するのではなく、学習する能力をもたらす、化合物の能力を試験するためには、化合物を記憶が作られるよりも前またはそれと同時に投与する。以前に作られた記憶の追想をもたらす、化合物の能力を試験するためには、化合物を記憶が作られた後、好ましくは記憶が失われた後に投与する。

0117

本明細書において用いられる「加齢性記憶喪失」とは、本明細書においてさらに定義され、かつ/またはDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: 4th Edition of the American Psychiatric Association (DSM-IV, 1994)によって定義されるとおり、認知症のレベルまで上がってはいない、神経機能の悪化によって特徴付けられる任意の状態の連続を意味する。加齢性記憶喪失は、高齢対象においてその対象の若い時に比べて記憶の主観喪失が見られるが、認知試験の成績は対象の年齢の正常限界範囲内であることで特徴付けられる。加齢性記憶喪失の対象は、DSM-IVによって示されるとおり、認知症に対する標準化診断試験において正常範囲内の点を得る。さらに、DSM-IVは加齢性認知機能低下と呼ぶ状態に対する別の診断基準を提供する。本発明の状況において、同様に「加齢関連性記憶障害」および「加齢に一致した記憶低下」なる用語は加齢性記憶喪失と同義であることが理解される。加齢性記憶喪失は脳重量の低下、回萎縮脳室拡張、および異なる脳領域内のニューロンの選択的損失を含みうる。本発明のいくつかの態様の目的のために、記憶喪失のより進行性の形も加齢性記憶障害の定義に含まれる。したがって、年齢的正常を超える記憶喪失および認知機能障害を有するが、明白な認知症の診断限界を超えない点を有する人は、軽度神経認知障害軽度認知障害高齢期物忘れ、良性老人性物忘れ、初期認知症暫定認知症などを有すると呼ぶこともある。そのような対象は後に明白な認知症を発症する可能性がわずかに高いと考えられる(米国特許出願第2006/008517号(Vasogen Ireland limited)も参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れられる)。加齢性記憶喪失に関連する症状には、IL-1β、IFN-γ、p-JNK、p-ERKなどの老化しつつある脳に関連する生化学的マーカーの変化、長期強化の低下によって証明される、シナプス可塑性などのシナプス活性または機能の低下、記憶および学習の減退が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

0118

本明細書において用いられる「損傷関連記憶喪失」とは、脳に損傷があり、神経損傷もあった可能性がある、記憶喪失を意味する。脳損傷の原因には、振盪損傷または穿通頭部外傷などの外傷性脳損傷、脳腫瘍アルコール中毒、アルツハイマー病、卒中、心発作および脳から酸素を奪う他の状態、髄膜炎、AIDS、ウイルス性脳炎、ならびに水頭症が含まれる。

0119

記憶を増強するための方法には、記憶の呼び出しを再建すること、ならびに記憶を取り戻すことが含まれうる。本明細書において用いられる、呼び出しを再建することなる用語は、記憶の想起を増大させることを意味する。出願人らは作用機作に縛られてはいないが、本発明の化合物は、シナプス回路網を再建することにより記憶の想起を増大させる上で有効であると考えられる。シナプス回路網を再建するプロセスは、活性脳シナプスの数の増大および/またはニューロン損失の逆転を含みうる。

0120

神経形成、すなわち新しい神経細胞の誕生は、発生中の生物においてのみ起こると考えられていた。しかし、最近の調査は、神経形成は実際は成人生涯にいたるまで、またその間中続くことを示している。進行中の神経形成は、ニューロン可塑性の根底にある重要なメカニズムであり、生物が環境変化適応できるようにし、生涯を通じて学習および記憶に影響をおよぼすと考えられる。1つの局面において、本発明は、対象におけるシナプス密度を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法を含む。1つの局面において、本発明は、対象におけるシナプス可塑性を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法を含む。1つの局面において、本発明は、対象のニューロンにおける樹状突起密度を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法を含む。

0121

本発明は、記憶障害を有する対象において記憶を増強する方法を提供する。記憶障害のタイプの例には、アルツハイマー病、ぼんやり教授(absent-minded professor)、注意力散漫健忘前向健忘、一時的意識喪失(アルコール関連健忘)、臭素中毒小児健忘、虚偽記憶症候群、遁走状態、気分高揚コルサコフ症候群、脱漏健忘、記憶不信症候群、記憶喪失、外傷後健忘、相貌健忘(prosopamnesia)、心因性健忘、抑圧された記憶、逆行健忘、リボーの記憶法則、選択的記憶喪失、サイワルド-スケイド(sywald skeid)、出典健忘、情報源識別エラー(source-monitoring error)、記憶の7つの罪(the seven sins of memory)、舌先現象一過性てんかん性健忘、一過性全健忘、および朦朧睡眠が含まれる。

0122

1つの態様において、アルツハイマー病が記憶障害である。そのような方法は、阻害剤を投与する段階および以前に失った記憶の回復を確認するために対象をモニターする段階を任意に含む。対象を、当技術分野において公知の日常的試験によってモニターしてもよい。

0123

他の態様において、アルツハイマーの対象は、後期アルツハイマー病を有する対象である。アルツハイマー病を処置するために示唆される薬物の多くは、プラーク蓄積を予防することにより初期の疾患を処置するために設計されている。本発明の化合物は、プラーク蓄積だけを予防するというよりも、実際に記憶および認知を改善するため、初期および後期両方の認知症を処置するために有用である。

0124

認知機能障害/欠陥
本発明は、認知機能障害/欠陥を処置、緩和、および/または予防する方法に関する。

0125

認知機能障害とは、年齢を対応させた正常対象で観察されるものほど強くない認知機能を意味し、認知機能が低減している状態を含む。いくつかの場合には、認知機能は、年齢を対応させた正常対象で測定した認知機能と比べて、約5%、約10%、約30%、またはそれ以上低減している。認知機能は任意の検出可能な程度に促進しうるが、ヒトにおいては、好ましくは、障害のある対象が通常の生活の日常活動を行えるようにするのに十分に促進する。

0126

いくつかの態様において、認知機能障害または欠陥はアルツハイマー病、ハンチントン病、発作誘導性記憶喪失、統合失調症、ルービンスタイン-テービ症候群、レット症候群、脆弱X、レヴィー小体認知症、血管性認知症、双極性障害、ならびに自閉症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、失読症、学習障害、外傷性頭部損傷、卒中誘導性認知および運動障害、外傷性脳損傷、神経変性および神経細胞損失による認知障害や、注意欠陥障害に関連する社会的認知および学習障害に関連するが、それらに限定されるわけではない。

0127

いくつかの態様において、認知機能障害または欠陥は不安障害、条件性恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、恐怖、社会不安障害、物質依存症回復、または加齢関連性記憶障害(AAMI)、および加齢性認知機能低下(ARCD)に関連するが、それらに限定されるわけではない。

0128

いくつかの態様において、本発明は、血管性認知症を処置、緩和、および/または予防する方法に関する。血管性認知症は「多発梗塞性認知症」とも呼ばれ、すべて脳の血管傷害をきたす、異なるメカニズムが原因の症候群を意味する。血管性認知症の主なサブタイプは、例えば、血管性軽度認知障害、多発梗塞性認知症、戦略的単一梗塞による血管性認知症(視床前大脳動脈頭頂葉または帯状回に影響をおよぼす)、出血性傷害による血管性認知症、小血管疾患(例えば、傷害による血管性認知症およびビンスワンゲル病を含む)、およびアルツハイマー病と血管性認知症との混合である。

0129

いくつかの態様において、本発明は、ハンチントン病を処置、緩和、および/または予防する方法に関する。ハンチントン病は、死への容赦ない進行に関連する認知減退をきたす神経疾患である。ハンチントン病に関連する認知症状には、知的速度、注意、および短期記憶の減損、ならびに/または行動症状が含まれる。

0130

認知機能は、認知機能に対する1つまたは複数の試験またはアッセイにより評価し、したがって任意に規定してもよい。認知機能に対する試験またはアッセイの非限定例には、CANTAB(例えば、Fray et al. "CANTAB battery: proposed utility in neurotoxicology." Neurotoxicol Teratol 1996; 18(4):499-504参照)、ストルーテストトレイルメイキングウェクスラー数唱、またはCogStateコンピューター認知試験が含まれる(Dehaene et al. "Reward-dependent learning in neuronal networks for planning and decision making." Brain Res. 2000; 126:21729;Iverson et al. "Interpreting change on theWAIS-III/ WMS-III in clinical samples." Arch Clin Neuropsychol. 2001;16(2):183-91;およびWeaver et al. "Mild memory impairment in healthy older adults is distinct from normal aging." Cogn. 2006;60(2):146-55も参照されたい)。本発明の方法を用いて、正常対象の認知機能を促進してもよく、または対象が認知機能異常を有するのを処置、緩和および/もしくは予防してもよい。本明細書において用いられる正常対象は、認知機能障害に関連する障害と診断されていない対象である。

0131

消去学習障害
1つの局面において、本発明は、消去学習障害、例えば、恐怖消去欠損を処置、緩和、および/または予防する方法に関する。

0132

HDAC阻害剤である酪酸ナトリウムまたはトリコスタチンAの投与は、マウスにおいて恐怖消失を促進することが示されており、この促進は一般に用いられる行動操作によって引き起こされるものを反映し、文脈的恐怖の消失における海馬の役割を示す他の試験に一致している(Lattal, et al., 2007, Behav. Neurosci. 121, 5, 1125-1131)。

0133

本発明の化合物を用いて、消去学習の精神プロセスを促進することができ、したがって神経精神障害および他の関連する障害を処置、緩和、および/または予防するために有用である。慢性的に投与され、不安の精神症状対処する、伝統的な抗不安薬とは異なり、本発明の化合物は第二の治療法、例えば、精神療法と共に、慢性的または急性的に用いることができる。

0134

1つの局面において、本発明は、対象が神経精神障害を有するのを処置、緩和、および/または予防する方法を目的とする。この方法は、対象を併用療法プロトコルの1つまたは複数のセッションにかける段階を含み、ここで併用療法プロトコルは、精神療法のセッションと併用しての、学習または条件付けを増強する本発明の化合物の治療的有効量の短期投与を含む。「短期投与」とは、学習または条件付けを増強する化合物の治療的有効量への対象の1回曝露が意図される。1つの局面において、化合物への曝露は、精神療法のセッションを開始する前の約24時間以内、好ましくは約12時間以内、より好ましくは精神療法のセッションを開始する前の約6時間以内に行う。神経精神障害の処置の全過程は、この併用療法プロトコルの少なくとも1つのセッションを必要とする。

0135

本発明の目的のために、対象は単一の障害を有していてもよく、または本明細書に記載の方法によって処置、緩和、および/または予防される障害群を有していてもよい。

0136

本発明において企図される神経精神障害には、恐怖および不安障害、物質乱用障害を含む耽溺障害、ならびに気分障害が含まれるが、それらに限定されるわけではない。恐怖および不安障害の範疇内で、本発明は、パニック障害、特定の恐怖、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫性障害、およびトゥーレット症候群などの運動障害の処置または予防を含む。本明細書において企図される障害は、例えば、DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed., American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994))において定義されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。

0137

不安関連障害は、恐怖、不安、耽溺などによって特徴付けられる障害に関する。不安関連障害の患者は、単一のそのような障害を有していてもよく、または障害群を有していてもよい。本発明において企図される不安関連障害には、不安障害、物質乱用障害を含む耽溺障害、気分障害(例えば、うつおよび/または双極性障害)、トゥーレット症候群などの運動障害、心因性勃起機能不全男性陰茎勃起達成または維持の不能に起因する性交不能)、不眠(例えば、慢性不眠)、および摂食障害(例えば、食欲不振)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

0138

不安障害には、パニック障害、広場恐怖社会恐怖、特定の恐怖、PTSD、強迫性障害、および全般性不安障害が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書において企図される障害は、例えば、DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed., American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994))において定義されている。

0139

運動障害は、運動の速度、流暢性、質、および容易さに影響をおよぼす神経学的状態である。代表的な運動障害には、運動失調舞踏病、間代性筋痙攣、ジストニー、パーキンソン病、不穏脚症候群、チック、およびトゥーレット症候群が含まれるが、それらに限定されるわけではない。運動障害は、典型的には脳の基底核領域の損傷または疾患の結果生じる。運動障害は、加齢性変化薬物療法遺伝的障害代謝障害、疾患、卒中、または損傷に起因しうる。卒中または損傷後の運動の回復は、本発明の方法にしたがって処置した場合に促進されうる。

0140

耽溺障害は、活動または物質に対する耽溺によって特徴付けられる障害で、例えば、アルコール耽溺、薬物耽溺、および賭博耽溺が含まれる。

0141

うつとは、大うつ病性障害として公知の臨床状態を意味し、個人の社会機能および/または日常生活の活動に対し破壊的である点まで進行した、激しい悲嘆メランコリー、または絶望の状態によって特徴付けられる。うつは、うつの症状の重症度または頻度のいずれか(または両方)が低減した場合に緩和される。しかし、処置がうつを緩和する上で実際にうまくいったかどうかにかかわらず、対象を本発明の方法に従ってうつについて処置することができる。

0142

不眠は、本明細書において、規則的な睡眠時間中に眠り込むまたは十分な時間眠り続けることができないと定義される。これには、一過性または短期間型のいずれかで起こる急性不眠、および慢性不眠が含まれる。また、眠り込むことが困難と定義される初期不眠;夜中に覚醒し、その後最終的には眠りに戻るが、困難が伴うと定義される中期不眠;および通常の起床時間前に覚醒し、眠りに戻ることができないと定義される末期不眠も含まれる。

0143

米国立精神衛生研究所によって定義されているとおり、広汎性発達障害(PDD)としても広く公知の、自閉症スペクトラム障害ASD)は、思考、感情、言語、および他者と関係を持つ能力の重度かつ広範な欠陥を引き起こす。これらの障害は通常、幼児期に初めて診断され、自閉性障害と呼ばれる重症型から、特定不能の広汎性発達障害(PDD-NOS)を通って、はるかに軽度のアスペルガー症候群までの範囲である。これらには、2つの稀な障害であるレット症候群および小児期崩壊性障害も含まれる。

0144

注意欠陥多動性障害(ADHD)は、小児において発生する最も一般的な精神障害の1つである。ADHDの子供は典型的には、家庭、学校、および仲間との関係を含む複数の状況において機能障害を有する。ADHDの症状には、衝動性、活動亢進、および不注意が含まれる。

0145

本発明に含まれる典型的処置には併用療法が含まれる。例えば、併用療法は薬物療法(すなわち、本発明の化合物)および行動療法であってもよい。行動療法には、電気痙攣発作療法、運動、グループ療法、話し合い療法、または条件付けが含まれるが、それらに限定されるわけではない。別の態様において、行動療法は認知-行動療法である。進行中の方法において用いうる行動療法の例は、例えば、Cognitive-Behavioral Therapies by K. Dobson, ed.., Guilford Publications, Inc., 2002;The new Handbook of Cognitive Therapy: Basics and Beyond by Judith S.S. Beck, Guilford Publications, Inc. 1995に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。当業者によって学習または条件付けを増強する薬物であると認められる、任意の薬学的活性成分を、本発明の方法において用いることができる。例えば、本明細書において企図される薬学的活性成分の1つのそのようなクラスは、脳内のノルエピネフリンのレベルを増大させる化合物を含む。そのような化合物には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤として作用するもの、例えば、トモキセチンレボキセチンデュロキセチンベンラファキシン、およびミルナシプラン、ならびにノルエピネフリンの放出を引き起こす化合物、例えば、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ペモリン、およびメチルフェニデートが含まれる。そのような薬学的活性成分の別のクラスは、例えば、アセチルコリンの分解を阻止する化合物を含む、脳内のアセチルコリンのレベルを増大させる化合物である。そのような化合物の例には、ドネペジルHClまたはAricept(商標)およびタクリンが含まれ、これらはコリンエステラーゼ活性を阻害する。

0146

本発明の方法は、それに対して対象が処置を受けている特定の精神障害に適した、任意のタイプの精神療法の本発明の化合物との併用での使用も含む。精神療法の適切な方法には、曝露療法に基づいた精神療法、認知精神療法、および精神力動的方向付けられた精神療法が含まれる。本発明の方法は、対象を認知行動療法(CBT)、行動曝露処置、仮想現実曝露(VRE)または認知機能改善療法に曝露することも含む。

0147

本発明の方法は、消去訓練も含む。消去訓練のゴールは、以前に有害な、望まれない反応を引き起こした刺激を、負の結果に導かない新しい学習と対にし、それにより対象において以前の望ましくない反応と競合し、理想的には置き換えるための、刺激に対する新しい、より適切な反応を生成することである。消去訓練はしばしば対象を有害な結果非存在下で刺激または状況に曝露し、例えば、所与の刺激または状況に対し有害な、高度不安反応を有する対象を、有害な結果非存在下でその刺激または状況に曝露する。消去訓練の典型的ゴールは、元の刺激または状況の非有害結果とのペアリング由来する、対象の新しい学習を生じ、それにより、その後の刺激への曝露において、望まれない反応の代わりにより適切な反応を生成することである。消去学習事象とは、完了した刺激/反応消去訓練サイクルを意味する。

0148

消去訓練の1つの形は精神療法を必要とする。例えば、本発明の方法は(i)適切なヒト対象において不安関連障害を処置、緩和、および/または予防するための精神療法を投与すること、および(ii)該対象に本発明の化合物の治療的有効用量を、日没時(achronic)、訓練後、睡眠前を基本として投与することにより、不安障害を処置、緩和、および/または予防することを企図する。精神療法の適切な方法には、曝露療法に基づいた精神療法、認知精神療法、および精神力動的に方向付けられた精神療法が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

0149

特に企図される精神療法の1つの方法は、本発明の方法を用いて不安障害を処置、緩和、および/または予防するための、仮想現実(VR)曝露療法の使用である。

0150

本発明の化合物または組成物と併用して用いる場合に特に有益な、精神療法の別の方法は、認知行動療法(「CBT])である。CBTは、認知療法および行動療法を組み合わせ、人々に彼らが行うとおりに行動し、感じさせる上での思考の重要な役割を強調する、精神療法の形である。したがって、個人が望まれない感情および行動を経験している場合、CBTは望ましくない感情および/または行動を引き起こしている思考を特定し、いかにしてこの有害な思考をより望ましい反応に導く考えと置き換えるかを学習することが重要であると教示している。CBTは、そのいくつかは特定の医学苦痛の定義に都合よくあてはまらない、一連の精神衛生上の困難を経験している人々を助けるために広く用いられる。CBTは、特に不安障害、気分障害、耽溺障害、摂食障害、不眠、慢性疼痛、統合失調症、線維筋痛、ADHD、および自閉症スペクトラム障害を処置するために用いられてきた。CBT処置に続き、本発明の化合物の消去訓練後、睡眠前投与を用いて、これらの医学的状態に対するCBT処置の有効性を増強することができる。

0151

1つの態様において、社会不安障害を患っている対象に、苦痛を処置するために、1週間に1回の認知行動療法セッションを行う。各療法セッションの後、対象に本発明の化合物の治療的に有効な製剤を消去訓練後、睡眠前を基本として投与する。認知行動療法だけで処置した対象、または認知行動療法およびプラシーボで処置した対象に比べて、社会不安障害に関連する不安は、認知行動療法および本発明の化合物の消去訓練後、睡眠前を基本とする日没時投与の併用で処置した対象では、大幅に低減されると予想される。

0152

本発明の別の態様において、消去訓練が当日に陽性結果を出した場合、本発明の化合物を消去訓練後だけ投与する。例えば、PTSDに対する認知行動療法を受けている対象で、認知行動療法が対象および/または治療者により判定してうまくいったと考えられる場合、本発明の化合物を消去訓練後だけ投与する。1つの局面において、化合物を消去後、睡眠前を基本として投与する。別の局面において、PTSDに対する認知行動療法を受けている対象に本発明の化合物を、消去訓練前に投与する。1つの局面において、化合物を消去前、睡眠前を基本として投与する。この方法は、自閉症スペクトラム障害または注意欠陥多動性障害の処置に適用した場合にも有用でありうる。

0153

本発明の別の態様において、PTSDなどの不安障害に苦しんでいる対象に、眼球運動による脱感作および再処理法(EMDR)を用いて消去訓練を行い、続いて本発明の化合物の治療的有効用量を消去訓練後、睡眠前を基本として投与する。消去訓練の別の形はバイオフィードバックによって提供され、これは対象が血圧心拍筋張力、および皮膚温度などの、通常は不随意に起こる生理的プロセスの制御を学ぶことを可能にする上で特に有用である。本明細書において用いられる「バイオフィードバック」とは、対象を自身の生理的反応を制御するために自身の体からの信号を用いることによってその健康を改善するよう訓練する技術を意味する。

0154

本発明の1つの態様において、慢性疼痛を患っている対象に疼痛の緩和を助けるためにバイオフィードバックセッションを行う。対象が慢性疼痛を低減する反応の学習/発生において進歩を示した各セッションの終了後、所望の学習を固定するために対象に本発明の化合物を消去訓練後、睡眠前を基本として投与する。

0155

別の態様において、幻肢症候群を患っている対象に、症状を低減し、うまくいけば除去するために、熱バイオフィードバックセッションを行う。各セッション後、対象に本発明の化合物の治療的に有効な製剤を消去訓練後、睡眠前を基本として投与する。

0156

別の態様において、消去訓練を理学療法、または仮想現実歩行療法などの仮想現実理学療法により提供することができる。例えば、歩き方を再学習している卒中犠牲者に仮想現実歩行療法を行い、次いで本発明の化合物を日没時、消去訓練後、睡眠前を基本として投与することができる。

0157

消去訓練の別の形は薬物療法によって提供することができる。例えば、勃起機能不全に苦しんでいる男性は、シルデナフィルタダラフィルバルデナフィル、および/またはウデナフィルなどのPDE-5阻害剤の薬物補助によりプラスの性的結果が得られた場合を含む、プラスの性的結果に基づく消去学習を行うことができる。対象がシルデナフィルを用いて良好な性的結果が得られた後、本発明の化合物を消去訓練後、睡眠前を基本として勃起機能不全の対象に投与することにより、該対象の精神において良好な結果から得られる自信高揚および性的能力の不安の低減を固定し、それにより性交に関連する任意の有害な能力不安の消去を促進することができる。

0158

消去訓練は訓練を受けた専門家介入を必ずしも必要としない。個人は消去訓練を自分自身で行うことができる。

0159

真菌疾患または感染症
いくつかの局面において、本発明は、真菌疾患または感染症を処置、緩和、および/または予防する方法であって、対象に本発明の化合物を投与する段階を含む方法に関する。本発明は、HIVおよび癌患者を含む免疫無防備状態の患者を攻撃する院内感染真菌感染症を処置、緩和、および/または予防する方法を提供する。1つの態様において、本発明は、癌を患っていない対象の真菌疾患を処置、緩和、および/または予防する方法を提供する。

0160

炎症疾患
いくつかの局面において、本発明は、卒中、関節リウマチ紅斑性狼蒼潰瘍性結腸炎および外傷性脳損傷を含むが、それらに限定されるわけではない、炎症疾患を処置、緩和、および/または予防する方法に関する(Leoni et al., PNAS, 99(5); 2995-3000(2002);Suuronen et al. J. Neurochem. 87; 407-416 (2003)およびDrug Discovery Today, 10: 197-204 (2005)。

0161

新生物疾患
いくつかの局面において、本発明は、新生物細胞終末分化、ならびに細胞成長停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによりそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。本発明の化合物は、対象の癌を処置、緩和、および/または予防する上で有用である。

0162

「癌」なる用語は、固形腫瘍新生物癌腫肉腫白血病リンパ腫などの、新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌を意味する。特に、本発明の化合物によって処置、緩和、および/または予防しうる癌には、心臓癌、肺癌胃腸癌、尿生殖器癌、肝臓癌、神経系癌、婦人科の癌、血液癌皮膚癌、および副腎癌が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

0163

いくつかの態様において、本発明の化合物は、肉腫(血管肉腫線維肉腫横紋筋肉腫脂肪肉腫)、粘液腫横紋筋腫線維腫脂肪腫および奇形腫から選択される心臓癌を処置、緩和、および/または予防することに関する。

0164

いくつかの態様において、本発明の化合物は、気管支原性癌扁平上皮細胞未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞腺(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫過誤腫、および中皮腫から選択される肺癌を処置、緩和、および/または予防することに関する。

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