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課題

がん治療または予防において使用される組合せ医薬の提供。

解決手段

(a)5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤、及び(b)ゴナドレリンアゴニスト、及び任意選択で(c)抗エストロゲン剤を含む、組合せ;組合せの使用;組合せの医薬組成物、ならびに治療有効量のこうした組合せを対象に投与することを含む、治療する方法。

概要

背景

ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI−3キナーゼまたはPI3K)は、脂
質キナーゼおよびセリンスレオニンキナーゼファミリーに含まれる。これは、イノシ
トール脂質のD−3’位へのリン酸転移触媒してホスホイノシトール−3−リン酸(
PIP)、ホスホイノシトール−3,4−二リン酸(PIP2)およびホスホイノシトー
ル−3,4,5−三リン酸(PIP3)を生成し、次いで、これらが、プレクストリン
ドメイン、FYVEドメイン、Phoxドメインおよびその他のリン脂質結合ドメイン
を含有するタンパク質を、形質膜にあることが多い種々のシグナル伝達複合体にドッキン
グさせることにより、シグナル伝達カスケードにおいて二次メッセンジャーとして作用す
る(Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001);Katso et al., Annu.
Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。クラス1の2種のPI3Kのうち、クラス1
AのPI3Kは、p85α、p55α、p50α、p85βまたはp55γでありうる調
サブユニットと構成的に結合している触媒p110サブユニット(α、β、δアイソフ
ォーム)から構成されるヘテロ二量体である。クラス1Bサブクラスは、2つの調節サブ
ユニットp101またはp84のうちの1つと結合する触媒p110γサブユニットから
構成されるヘテロ二量体である、1つのファミリーメンバーを有する(Fruman et al., A
nnu Rev. Biochem. 67:481 (1998);Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005))。p8
5/55/50サブユニットのモジュールドメインには、Src相同(SH2)ドメイン
が含まれる。これは、活性化された受容体および細胞質チロシンキナーゼ上の特定の配列
構成内ホスホチロシン残基に結合し、結果としてクラス1AのPI3Kの活性化および
局在化をもたらす。クラス1BのPI3Kは、多様なレパートリーペプチドリガンド
よび非ペプチドリガンドに結合するGタンパク質共役受容体によって直接に活性化される
(Stephens et al., Cell 89:105 (1997));Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol
. 17:615-675 (2001))。結果として、生じたクラスIのPI3Kのリン脂質生成物は、
上流の受容体を、増殖、生存走化性細胞内輸送運動性、代謝、炎症およびアレル
応答転写ならびに翻訳を含む、下流の細胞活性に関連付ける(Cantley et al., Cell
64:281 (1991);Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell
69:413 (1992))。

PI3K阻害剤は、ヒトにおける多様な状態の治療のための有用な治療用化合物である
。PI3Kの調節異常は、ヒトのがんにおいて最も一般的な事象の1つであり、複数のレ
ベルで生じることが示されている。イノシトール環の3’位でホスホイノシチド脱リン
酸化し、その際に、PI3K活性に拮抗する、腫瘍抑制遺伝子PTENは、種々の腫瘍
おいて機能的に欠失されている。他の腫瘍では、p110αアイソフォームであるPIK
3CAの遺伝子およびAktの遺伝子が増幅されており、数種類のヒトのがんにおいてそ
れらの遺伝子産物タンパク質発現の上昇が実証されている。さらに、少数のヒトのがん
において、p85−p110複合体を上方制御するのに役立つp85αの変異および転座
が記載されている。最後に、下流のシグナル伝達経路を活性化するPIK3CAにおける
体細胞ミスセンス変異が、広範囲にわたる多様なヒトのがんにおいて有意な頻度で記載さ
れている(Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005);Samuels et al.
, Science 304:554 (2004);Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005))。これら
の知見により、ホスホイノシトール−3キナーゼならびにこのシグナル伝達経路の上流お
よび下流の構成要素の調節解除は、ヒトのがんおよび増殖性疾患と関連している最も一般
的な調節解除の1つであることが示される(Parsons et al., Nature 436:792(2005);He
nnessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005))。

この数十年間で、乳がん発生率は、多くの国において急激に増加している。(Minami
2004, Sim 2006, Yoo 2006, Matsuno 2007)。いくつかの重要なホルモン療法が開発さ
れてきたが、例えば、閉経前転移性乳がんを含む、多くの型の乳がんに対するホルモン
療法の大きな改善はない。近年のNCNNガイドラインおよびESMOガイドラインによ
ると、閉経前の転移性乳がんに対する第一線のホルモン療法は、タモキシフェンおよび/
または卵巣切除もしくは抑制療法である。(NCNN guideline 2013, Cardoso 2012)。
卵巣切除と併用してのタモキシフェンは、依然として好ましい療法である。

概要

がんの治療または予防において使用される組合せ医薬の提供。(a)5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤、及び(b)ゴナドレリンアゴニスト、及び任意選択で(c)抗エストロゲン剤を含む、組合せ;組合せの使用;組合せの医薬組成物、ならびに治療有効量のこうした組合せを対象に投与することを含む、治療する方法。なし

目的

本発明の一目的である

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

(a)5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤と、(b)ゴナドレリンアゴニストと、任意選択で(c)抗エストロゲン剤とを含む組合せ医薬

請求項2

前記ゴナドレリンアゴニストが、アバレリクスゴセレリンブセレリン、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される、請求項1に記載の組合せ医薬。

請求項3

前記ゴナドレリンアゴニストが、ゴセレリン酢酸塩である、請求項2に記載の組合せ医薬。

請求項4

前記抗エストロゲン剤が、タモキシフェンフルベストラントラロキシフェンラロキシフェン塩酸塩または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される、請求項1に記載の組合せ医薬。

請求項5

前記抗エストロゲン剤が、タモキシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩である、請求項1に記載の組合せ医薬。

請求項6

前記ゴナドレリンアゴニストがゴセレリン酢酸塩であり、前記抗エストロゲン剤がタモキシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩である、請求項1に記載の組合せ医薬。

請求項7

がん治療または予防において同時に、別々にまたは順次使用される、請求項1から6のいずれか一項に記載の組合せ医薬。

請求項8

前記がんが、乳房気管支前立腺膵臓結腸直腸甲状腺肝臓および肝内胆管肝細胞胃腸神経膠腫膠芽細胞腫子宮内膜黒色腫腎臓および腎盂副腎膀胱子宮子宮頸部卵巣食道、脳、頭頸部小腸多発性骨髄腫白血病非ホジキンリンパ腫絨毛状結腸腺腫新生物上皮特性のある新生物ならびにこれらの組合せの良性または悪性腫瘍から選択される、請求項7に記載の組合せ医薬。

請求項9

前記がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項8に記載の組合せ医薬。

請求項10

がんの治療または予防のための医薬組成物または医薬の製造において使用される、請求項1から6のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。

請求項11

前記がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項10に記載の使用。

請求項12

それを必要とする対象においてがんを治療または予防するための方法であって、治療有効量の(a)5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤と、(b)ゴナドレリンアゴニストと、任意選択で(c)抗エストロゲン剤とを前記対象に投与することを含む方法。

請求項13

組合せ医薬が、(a)5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤と、(b)ゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩と、(c)タモキシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩とを含む、請求項12に記載の方法。

請求項14

前記がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項13に記載の方法。

請求項15

(a)5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される1つまたは複数の投与単位のホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤と、(b)1つまたは複数の投与単位のゴナドレリンアゴニストとを含む、がんの治療または予防において使用される組合せ製剤

請求項16

1つまたは複数の投与単位の抗エストロゲン剤をさらに含む、請求項15に記載の組合せ製剤。

請求項17

活性成分としての請求項1に記載の組合せ医薬と、前記組合せ医薬をそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書とを含む、がんの治療または予防において使用される市販用パッケージ

請求項18

活性成分としての請求項1に記載のホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤と、前記活性成分をゴナドレリンアゴニストと共にそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書とを含む、がんの治療または予防において使用される市販用パッケージ。

技術分野

0001

(a)5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)−4−トリ
フルオロメチルピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン
酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジ
メチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬
学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−3−キ
ナーゼ阻害剤、および(b)ゴナドレリンアゴニスト、および任意選択で(c)抗エス
ゲン剤を含む、特にがん治療または予防において使用される組合せ医薬;がんの治療
または予防のための医薬の調製におけるこうした組合せの使用;前記治療剤の組合せの医
薬組成物、ならびに治療有効量のこうした組合せを対象に投与することを含む、前記対象
においてがんを治療する方法。

背景技術

0002

ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI−3キナーゼまたはPI3K)は、脂
質キナーゼおよびセリンスレオニンキナーゼファミリーに含まれる。これは、イノシ
トール脂質のD−3’位へのリン酸転移触媒してホスホイノシトール−3−リン酸(
PIP)、ホスホイノシトール−3,4−二リン酸(PIP2)およびホスホイノシトー
ル−3,4,5−三リン酸(PIP3)を生成し、次いで、これらが、プレクストリン
ドメイン、FYVEドメイン、Phoxドメインおよびその他のリン脂質結合ドメイン
を含有するタンパク質を、形質膜にあることが多い種々のシグナル伝達複合体にドッキン
グさせることにより、シグナル伝達カスケードにおいて二次メッセンジャーとして作用す
る(Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001);Katso et al., Annu.
Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。クラス1の2種のPI3Kのうち、クラス1
AのPI3Kは、p85α、p55α、p50α、p85βまたはp55γでありうる調
サブユニットと構成的に結合している触媒p110サブユニット(α、β、δアイソフ
ォーム)から構成されるヘテロ二量体である。クラス1Bサブクラスは、2つの調節サブ
ユニットp101またはp84のうちの1つと結合する触媒p110γサブユニットから
構成されるヘテロ二量体である、1つのファミリーメンバーを有する(Fruman et al., A
nnu Rev. Biochem. 67:481 (1998);Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005))。p8
5/55/50サブユニットのモジュールドメインには、Src相同(SH2)ドメイン
が含まれる。これは、活性化された受容体および細胞質チロシンキナーゼ上の特定の配列
構成内ホスホチロシン残基に結合し、結果としてクラス1AのPI3Kの活性化および
局在化をもたらす。クラス1BのPI3Kは、多様なレパートリーペプチドリガンド
よび非ペプチドリガンドに結合するGタンパク質共役受容体によって直接に活性化される
(Stephens et al., Cell 89:105 (1997));Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol
. 17:615-675 (2001))。結果として、生じたクラスIのPI3Kのリン脂質生成物は、
上流の受容体を、増殖、生存走化性細胞内輸送運動性、代謝、炎症およびアレル
応答転写ならびに翻訳を含む、下流の細胞活性に関連付ける(Cantley et al., Cell
64:281 (1991);Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell
69:413 (1992))。

0003

PI3K阻害剤は、ヒトにおける多様な状態の治療のための有用な治療用化合物である
。PI3Kの調節異常は、ヒトのがんにおいて最も一般的な事象の1つであり、複数のレ
ベルで生じることが示されている。イノシトール環の3’位でホスホイノシチド脱リン
酸化し、その際に、PI3K活性に拮抗する、腫瘍抑制遺伝子PTENは、種々の腫瘍
おいて機能的に欠失されている。他の腫瘍では、p110αアイソフォームであるPIK
3CAの遺伝子およびAktの遺伝子が増幅されており、数種類のヒトのがんにおいてそ
れらの遺伝子産物タンパク質発現の上昇が実証されている。さらに、少数のヒトのがん
において、p85−p110複合体を上方制御するのに役立つp85αの変異および転座
が記載されている。最後に、下流のシグナル伝達経路を活性化するPIK3CAにおける
体細胞ミスセンス変異が、広範囲にわたる多様なヒトのがんにおいて有意な頻度で記載さ
れている(Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005);Samuels et al.
, Science 304:554 (2004);Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005))。これら
の知見により、ホスホイノシトール−3キナーゼならびにこのシグナル伝達経路の上流お
よび下流の構成要素の調節解除は、ヒトのがんおよび増殖性疾患と関連している最も一般
的な調節解除の1つであることが示される(Parsons et al., Nature 436:792(2005);He
nnessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005))。

0004

この数十年間で、乳がん発生率は、多くの国において急激に増加している。(Minami
2004, Sim 2006, Yoo 2006, Matsuno 2007)。いくつかの重要なホルモン療法が開発さ
れてきたが、例えば、閉経前転移性乳がんを含む、多くの型の乳がんに対するホルモン
療法の大きな改善はない。近年のNCNNガイドラインおよびESMOガイドラインによ
ると、閉経前の転移性乳がんに対する第一線のホルモン療法は、タモキシフェンおよび/
または卵巣切除もしくは抑制療法である。(NCNN guideline 2013, Cardoso 2012)。
卵巣切除と併用してのタモキシフェンは、依然として好ましい療法である。

発明が解決しようとする課題

0005

したがって、がん患者のための数多くの治療選択肢にもかかわらず、がん治療のための
有効かつ安全な治療剤に対する重大でこれまでにない必要性、および組合せ療法における
それらの選択的使用に対する必要性が残されている。化合物5−(2,6−ジ−モルホリ
ン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル
アミンおよび(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル
−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4
−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)は、ホスファチジルイノシトール3−キナ
ゼ活性を選択的に阻害する新規化合物である。これらの特異的なPI3K阻害剤は、ゴ
ナドレリンアゴニストとの組合せで使用されるときに、特に、さらに抗エストロゲン剤
組み合わされたときに、強力な有益な相互作用(例えば、相乗的な)および/または改善
された抗増殖活性を有すると考えられている。したがって、がんの治療を改善するための
医薬を提供することは、本発明の一目的である。

課題を解決するための手段

0006

本発明は、(a)5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)
−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−
ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−
1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド
)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトー
ル−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、および(b)ゴナドレリンアゴニスト、および任
意選択で(c)抗エストロゲン剤を含む、特に、がんの治療または予防のために別々に、
同時にまたは順次使用される組合せ医薬に関する。

0007

好ましい一実施形態では、本発明は、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、および(b)ゴセレリンまたは薬
学的に許容されるその任意の塩を含む、特に、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予
防において使用される組合せ医薬に関する。

0008

好ましい一実施形態では、本発明は、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、および(b)ゴセレリンまたは薬
学的に許容されるその任意の塩、および(c)タモキシフェンまたは薬学的に許容される
その任意の塩を含む、特にホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防において使用され
る組合せ医薬に関する。

0009

さらなる一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の組合せを対象に投与するこ
とを含む、前記対象においてがんを治療または予防する方法に関する。

0010

さらなる一実施形態では、本発明は、がんの治療または予防のための医薬組成物または
医薬の調製のための、本発明の組合せの使用に関する。

0011

さらなる一実施形態では、本発明は、がんの治療または予防のための、本発明の組合せ
の使用に関する。

0012

さらなる一実施形態では、本発明は、がんに対して、合わせて治療的に有効である量の
本発明の組合せ、および場合によっては少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む
、医薬組成物または組合せ製剤に関する。

0013

さらなる一実施形態では、本発明は、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択される1つまたは複数の投与単位のPI3K阻害剤、およ
び(b)1つまたは複数の投与単位のゴナドレリンアゴニスト、および任意選択で(c)
1つまたは複数の投与単位の抗エストロゲン剤を含む、がんの治療または予防において使
用される組合せ製剤に関する。

0014

さらなる一実施形態では、本発明は、活性成分としての本発明の組合せを、前記組合せ
をそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書と共に含む、
がんの治療または予防において使用される市販用パッケージを提供する。

0015

さらなる一実施形態では、本発明は、活性成分としての、5−(2,6−ジ−モルホリ
ン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル
アミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5
−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イ
ル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩か
ら選択されるPI3K阻害剤と、前記活性成分をゴナドレリンアゴニストと共にそれを必
要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書とを含む、がんの治療ま
たは予防において使用される市販用パッケージを提供する。

0016

さらなる一実施形態では、本発明は、活性成分としての、5−(2,6−ジ−モルホリ
ン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル
アミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5
−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イ
ル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩か
ら選択されるPI3K阻害剤と、前記活性成分をゴナドレリンアゴニストおよび抗エスト
ロゲン剤と共にそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書
とを含む、がんの治療または予防において使用される市販用パッケージを提供する。

0017

本発明は、(a)5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)
−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−
ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−
1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド
)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトー
ル−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、および(b)ゴナドレリンアゴニスト、および任
意選択で(c)抗エストロゲン剤を含む、特にがんの治療または予防のために別々に、同
時にまたは順次使用される組合せ医薬に関する。

0018

明細書中で使用される一般的な用語は、他に明記されていない限り、以下の意味で定
義される:

0019

「含む(comprising)」および「含む(including)」という用語は、他に注釈されて
いない限り、それらのオープンエンドかつ非限定的な意味で本明細書中で使用される。

0020

本発明を説明する文脈における(特に添付の特許請求の範囲の文脈における)「a」お
よび「an」ならびに「the」という用語ならびに同様の言及は、本明細書中に他に明
記されていない限り、または文脈により明白に否定されていない限り、単数および複数の
両方を包含すると解釈されるべきである。複数形が化合物および塩などについて使用され
る場合、これは、単一の化合物または塩なども意味するとみなされる。

0021

本明細書中で使用される場合、「組合せ」または「組合せ医薬」という用語は、複数の
治療剤が、同時に独立に、またはそれらの治療剤が協同的な、例えば、相乗的な、効果を
示すことを可能にする時間間隔内で別々に、投与されうる、組合せ投与のための、1つの
単位剤形中の一定の組合せまたは複数要素キットのいずれかを示す。

0022

本明細書中で使用される場合、「組合せ投与」という用語は、選択された複数の治療剤
を単独の患者に投与することを包含すると定義され、それらの治療剤が必ずしも同一の投
経路によってまたは同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図され
る。

0023

「一定の組合せ」という用語は、それらの治療剤が単一の実体または剤形の形態で患者
に同時に投与されることを意味する。

0024

「組合せ製剤」という用語は、上記に定義されるような治療剤(a)および(b)が、
独立に投与されうる、または区別される量の治療剤(a)および(b)を含む異なる一定
の組合せの使用によって同時にまたは異なる時点で投与されうるという意味で特に「複数
要素のキット」を指すと本明細書中で定義される。複数要素のキットの要素は、次いで、
例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち、複数要素のキットの任意の要素につい
て異なる時点でかつ等しいまたは異なる時間間隔で、投与されうる。組合せ製剤で投与さ
れる治療剤(b)に対する治療剤(a)の総量の比は、例えば、治療される患者の亜集団
の必要性または単独の患者の必要性に対処するために、変更されうる。抗エストロゲン剤
を含む実施形態では、「組合せ製剤」という用語は、上記に定義されるような治療剤(a
)、(b)および(c)が、独立に投与されうる、または区別される量の治療剤(a)、
(b)および(c)を含む異なる一定の組合せの使用によって、すなわち、同時にまたは
異なる時点で投与されうるという意味で特に「複数要素のキット」を指す。

0025

「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益/リスク比に相応した過剰な毒性
刺激アレルギー応答および他の問題となる合併症なしで、対象、例えば、哺乳動物また
はヒトの組織と接触させるのに、適切な医学的判断の範囲内で、好適な化合物、材料、生
物学的薬剤組成物および/または剤形を指すと本明細書中で定義される。

0026

「医薬組成物」という用語は、哺乳動物に影響を及ぼす特定の疾患または状態を予防ま
たは治療するために、対象、例えば、哺乳動物またはヒトに投与される少なくとも1種の
治療剤を含有する混合物または溶液を指すと本明細書中で定義される。

0027

「ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤」または「PI3K阻害剤」という
用語は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害
する化合物を指すと本明細書中で定義される。

0028

本明細書中で使用される場合、「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、アバレリ
クス、ゴセレリン、ブセレリン、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩が含まれ
るが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第4,100,274号に開示さ
れており、ZOLADEX(登録商標)として市販されている。アバレリックスは、例え
ば、米国特許第5,843,901号に開示されているように、製剤化されうる。ブセレ
リンは、SUPREFACT(登録商標)として市販されている。

0029

本明細書中で使用される場合、「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容
体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。この用語には、タモキシフェ
ン、フルベストラントラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これ
らに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商標NOLVADEX(登録商標)の下
で、例えば、それが市販されているような形態で、投与されうる。ラロキシフェン塩酸塩
は、例えば、商標EVISTA(登録商標)の下で、例えば、それが市販されているよう
な形態で、投与されうる。フルベストラントは、米国特許第4,659,516号に開示
されているように製剤化されうる、または、例えば、商標FASLODEX(登録商標)
の下で、例えば、それが市販されているような形態で、投与されうる。抗エストロゲン剤
を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療に特に
有用である。

0030

本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語には、対象に
おいて少なくとも1つの症状を軽減、低減もしくは緩和する治療またはがんの進行の遅延
をもたらす治療が含まれる。例えば、治療は、がんの1つもしくはいくつかの症状の減少
またはがんの完全な根絶でありうる。本発明の意味の範囲内で、「治療する」という用語
も、発症(すなわち、がんの臨床症状発現前の期間)を停止および遅延させることならび
に/またはがんの発生もしくは悪化のリスクを低下させることを意味する。「予防」とい
う用語は、対象におけるがんの発生もしくは存続もしくは増悪を、必要に応じて、予防す
る、遅延させるもしくは治療すること、またはすべてを意味するように本明細書中で使用
される。

0031

「合わせた治療効果」または「合わせて治療的に有効」という用語は、組合せの治療剤
が、依然として(好ましくは相乗的な)相互作用(合わせた治療効果)を示す、治療され
温血動物、特にヒトにおいて好ましい時間間隔で、別々に(時間をずらした方式、特に
順序特異的な方式で)投与されうることを意味する。これがその場合であるかどうかは、
とりわけ、両方のまたはすべての治療剤が、治療されるヒトの血液中に少なくともある一
定の時間間隔の間存在することを示す、血中レベルを追跡することによって決定される。

0032

治療剤の組合せの「有効量」または「治療有効量」という用語は、該組合せで治療され
るがんの臨床的観察可能徴候および症状のベースラインを上回る、観察可能な改善を
もたらすのに十分な量である。

0033

本明細書中で使用される場合、「相乗効果」という用語は、単独で投与されるそれぞれ
の薬物の効果の単純な相加よりも大きい、例えば、がんまたはその症状の症候性進行を遅
延させる、ある効果をもたらす、例えば、(a)PI3K阻害剤、および(b)ゴナドレ
リンアゴニストのような、2種の治療剤の作用を指す。相乗効果は、例えば、Sigmo
id−Emax方程式(Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet
. 6: 429-453 (1981))、Loewe相加性の方程式(Loewe, S. and Muischnek, H., Ar
ch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926))および中央値−効果方程式(Chou,
T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))などの好適な方法を使
用して、算出されうる。上記に引用したそれぞれの方程式を実験データに適用して、薬物
の組合せの効果の評価を補助する対応するグラフを作製することができる。上記に引用し
た方程式に関連した対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線アイソボログラム
線および組合せ指数曲線である。さらに、相乗効果は、当業者に知られている方法によっ
て組合せの相乗効果スコアを算出することで示されうる。実施形態が抗エストロゲン剤を
含むとき、本明細書中で使用される場合、「相乗効果」という用語は、単独で投与される
それぞれの薬物の効果の単純な相加よりも大きい、または二重の療法のいずれよりも大き
い、例えば、がんまたはその症状の症候性進行を遅延させる、ある効果をもたらす、例え
ば、(a)PI3K阻害剤、(b)ゴナドレリンアゴニスト、および(c)抗エストロ
ン剤のような、3種の治療剤の作用を指す。

0034

本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語には、がんを患いうる
またはがんで苦しめられうる、動物が含まれる。対象の例には、哺乳動物、例えば、ヒト
イヌ雌ウシウマブタヒツジヤギネコマウスウサギラットおよび遺伝
子組換えされた非ヒト動物が含まれる。好ましい実施形態では、対象は、ヒト、例えば、
がんを患っている、患うリスクがある、または潜在的に患う可能性があるヒトである。

0035

「約」または「およそ」という用語は、所定の値または範囲の10%以内、より好まし
くは5%以内の意味を有するものとする。

0036

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」には、他に明記されていない
限り、本発明の化合物中に存在しうる酸性基および塩基性基の塩が含まれる。こうした塩
は、化合物の最終の単離および精製の間にin situで、または塩基性もしくは酸性
官能基を好適な有機酸もしくは無機酸もしくは塩基とそれぞれ別々に反応させることに
よって、調製されうる。該化合物の好適な塩には、以下が含まれるが、これらに限定され
ない:酢酸塩アジピン酸塩アルギン酸塩クエン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩重硫酸塩酪酸塩樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジ
グルコン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩
グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フ
マル酸塩塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸
(2 hydroxyethanesulfonate)、乳酸塩マレイン酸塩メタンスルホン酸塩ニコチン
酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩シュウ酸塩パモ酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩
3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩
硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸
塩。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル
、およびブチルなどのハロゲン化アルキル;ジメチル、ジエチルジブチル、およびジア
ミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、塩化、臭化およびヨウ化デシルラウリル、ミリ
スチル、およびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物臭化ベンジルおよびフェネチルのよ
うなハロゲン化アラルキルなどの作用剤四級化されうる。

0037

本発明は、(a)5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)
−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−
ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−
1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド
)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトー
ル−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、および(b)ゴナドレリンアゴニスト、および任
意選択で(c)抗エストロゲン剤を含む、特にがんの治療または予防のために別々に、同
時にまたは順次使用される組合せ医薬に関する。

0038

本発明に好適なホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤は、5
−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメ
チル−ピリジン−2−イルアミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミ
ド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エ
チル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容
されるそれらの任意の塩から選択される。

0039

WO07/084786には、PI3Kの活性を阻害することが見出されている特定の
ピリミジン誘導体が記載されている。化合物5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−
ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(以下「
化合物A」)は、式(I)

0040

化学構造を有する。化合物5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4
−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、その塩、PI3K阻害
剤としてのその有用性、およびこの化合物の合成は、参照により本明細書によって、例え
ば、実施例10に、その全体が組み込まれている、WO2007/084786に記載さ
れている。化合物Aは、遊離塩基または薬学的に許容されるそれに対する任意の塩の形態
で存在していてもよい。好ましくは、化合物Aは、その塩酸塩の形態である。

0041

WO2010/029082には、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼのアル
ファアイソフォームに高度に選択的であることが見出されている、特定の2−カルボキサ
ミドシクロアミノウレア誘導体が記載されている。化合物(S)−ピロリジン−1,2−
ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−
1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド
)(以下「化合物B」)は、式(II)

0042

の化学構造を有する。化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−
({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)
−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)、その塩、アルファ−アイ
フォーム選択的PI3K阻害剤としてのその有用性、およびこの化合物の合成は、参照
により本明細書によって、例えば、実施例15に、その全体が組み込まれている、WO2
010/029082に記載されている。化合物Bは、遊離塩基または薬学的に許容され
るそれに対する任意の塩の形態で存在していてもよい。好ましくは、化合物Bは、その遊
離塩基の形態である。

0043

ゴナドレリンアゴニストは、当技術分野において知られている。本発明における使用に
特に好適なゴナドレリンアゴニストには、アバレリックス、ゴセレリン、ブセレリン、ま
たは薬学的に許容されるそれらの任意の塩などが含まれるが、これらに限定されない。

0044

アバレリックスは、米国特許第5,843,901号に開示されており、以下の化学
造を有する:

0045

アバレリックスは、例えば、米国特許第5,843,901号に開示されているように、
調製および製剤化されうる。

0046

ゴセレリンは、米国特許第4,100,274号に開示されており、以下の化学構造を
有する:

0047

ゴセレリンは、例えば、米国特許第4,100,274号に開示されているように、また
は、例えば、商標ZOLADEX(登録商標)の下で、ゴセレリン酢酸塩の形態で市販さ
れているように、調製および製剤化されうる。

0048

ブセレリンは、以下の化学構造を有する:

0049

0050

ブセレリンは、例えば、商標Suprefact(登録商標)の下でブセレリン酢酸塩
の形態で、例えば、市販されているように、製剤化されうる。

0051

本発明における使用に好ましいゴナドレリンアゴニストは、ゴセレリンまたは薬学的に
許容されるその任意の塩である。最も好ましい、ゴナドレリンアゴニストは、ゴセレリン
酢酸塩である。

0052

抗エストロゲン剤は、当技術分野において知られている。本発明において有用な任意選
択の抗エストロゲン剤には、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する
化合物が含まれる。

0053

本発明において特に有用な抗エストロゲン剤には、タモキシフェン、フルベストラント
、ラロキシフェン、ラロキシフェン塩酸塩または薬学的に許容されるそれらの任意の塩が
含まれるが、これらに限定されない。

0054

タモキシフェンは、以下の化学構造を有する:

0055

タモキシフェンは、例えば、商標NOLVADEX(登録商標)またはSOLTMOX
(登録商標)の下で、例えば、タモキシフェンクエン酸塩の形態でそれが市販されている
ような形態で、投与されうる。

0056

フルベストラントは、米国特許第4,659,516号に開示されており、以下の化学
構造を有する:

0057

フルベストラントは、米国特許第4,659,516号に開示されているように調製およ
び製剤化されうる、または、例えば、商標FASLODEX(登録商標)の下で、例えば
、それが市販されているような形態で、投与されうる。

0058

ラロキシフェンは、以下の化学構造を有する:

0059

ラロキシフェンは、例えば、商標EVISTA(登録商標)の下で、例えば、それが市販
されているようなラロキシフェン塩酸塩の形態で、投与されうる。

0060

本発明における使用に好ましい抗エストロゲン剤は、タモキシフェンまたは薬学的に許
容されるその任意の塩である。

0061

コード番号、一般名または商品名によって特定される活性成分の構造は、標準的な概説
「The Merck Index」の現行版からまたはデータベース、例えば、Patents In
ternational(例えば、IMS World Publications)か
ら得られうる。その対応する内容は、参照により本明細書によって組み込まれている。

0062

以下、(a)化合物A、化合物Bもしくは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選
択されるPI3K阻害剤、および(b)ゴナドレリンアゴニストを含む二重の組合せ医薬
ならびに/または(a)化合物A、化合物Bもしくは薬学的に許容されるそれらの任意の
塩から選択されるPI3K阻害剤、および(b)ゴナドレリンアゴニストおよび(c)抗
エストロゲン剤を含む三重の組合せは、本発明の組合せと呼ばれることになる。

0063

一実施形態では、本発明の組合せは、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、および(b)アバレリックス、ゴ
セレリン、ブセレリン、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるゴナ
ドレリンアゴニストを含む。

0064

一実施形態では、本発明の組合せは、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、および(b)アバレリックス、ゴ
セレリン、ブセレリン、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるゴナ
ドレリンアゴニスト、および(c)タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン
、ラロキシフェン塩酸塩または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される抗エ
ストロゲン剤を含む。

0065

好ましい一実施形態では、本発明の組合せは、(a)化合物A、化合物Bもしくは薬学
的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、および(b)ゴセレリ
ンもしくは薬学的に許容されるその任意の塩を含む二重の組合せ医薬または(a)化合物
A、化合物Bもしくは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害
剤、および(b)ゴセレリンもしくは薬学的に許容される任意の塩、および(c)タモキ
フェンもしくは薬学的に許容されるその任意の塩を含む三重の組合せ医薬である。

0066

他に明記されている、または本文によって明白に示されている、または適用不可能であ
る場合を除き、本発明の組合せに有用な治療剤への言及には、該化合物の遊離塩基、およ
び薬学的に許容される該化合物のすべての塩の両方が含まれる。

0067

他に明記されている、または本文によって明白に示されている、または適用不可能であ
る場合を除き、本発明の組合せに有用な治療剤への言及には、PI3K阻害剤が特に化合
物Aまたは薬学的に許容されるその任意の塩であるさらなる実施形態、およびPI3K阻
害剤が特に化合物Bまたは薬学的に許容されるその任意の塩である実施形態がさらに含ま
れる。

0068

本発明は、特に、がんを治療または予防するためにそれを必要とする対象に別々に、同
時にまたは順次投与するのに有用な本発明の組合せに関する。

0069

本発明は、特に、それを必要とする対象においてがんを治療または予防するのに有用な
本発明の組合せに関する。本発明の一実施形態では、本発明の組合せは、化合物A、化合
物B、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される有効量のPI3K阻害
剤、および有効量のゴナドレリンアゴニスト(特にゴセレリン酢酸塩)を含む、組合せ療
法を対象に投与することを含むがんの治療または予防のために使用される。好ましくは、
これらの治療剤は、組み合わされたときに有益な効果をもたらす、治療的に有効な投与量
で投与される。投与は、別々、同時または順次であってもよい。

0070

本発明のさらなる一実施形態では、本発明の組合せは、化合物A、化合物B、または薬
学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される有効量のPI3K阻害剤、および有効
量のゴナドレリンアゴニスト(特にゴセレリン酢酸塩)および有効量の抗エストロゲン剤
(特にタモキシフェン)を含む、三重の組合せ療法を対象に投与することを含むがんの治
療または予防のために使用される。好ましくは、これらの治療剤は、組み合わされたとき
に有益な効果をもたらす、治療的に有効な投与量で投与される。投与は、別々、同時また
は順次であってもよい。

0071

本発明の組合せは、それを必要とする対象におけるがんの治療または予防に特に有用で
ある。

0072

「がん」という用語は、すべての固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍を含む、広範囲の
良性および悪性の腫瘍を意味するように本明細書中で使用される。こうした腫瘍の例には
乳房(例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん)、気管支前立腺膵臓、結
腸、直腸甲状腺肝臓および肝内胆管肝細胞胃腸神経膠腫膠芽細胞腫、子
内膜黒色腫腎臓(例えば、腎細胞癌)および腎盂副腎膀胱子宮子宮頸部
卵巣、食道、脳、頭頸部小腸多発性骨髄腫白血病(例えば、急性骨髄性白血病、慢
骨髄性白血病リンパ性白血病、骨髄性白血病)、非ホジキンリンパ腫絨毛結腸
腫、新生物上皮特性のある新生物ならびにこれらの組合せの良性または悪性の腫瘍が含
まれるが、これらに限定されない。

0073

本発明の組合せは、固形腫瘍の増殖を阻害するが、液体腫瘍の増殖も阻害する。本発明
のさらなる一実施形態では、がんは、固形腫瘍である。「固形腫瘍」という用語は、特に
、乳がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、消化管がん子宮頸がん肺がん(例えば、
小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん)、腎臓(例えば、腎細胞癌)、黒色腫、頭頸部がん
膀胱がん、および前立腺がんを意味する。さらに、腫瘍型および使用される特定の組合
せに依存して、腫瘍体積の減少が達成されうる。本明細書中に開示の本発明の組合せは、
腫瘍の転移性拡散および微小転移巣の増殖または発生を予防するのにも好適である。好ま
しい一実施形態では、本明細書中に開示の本発明の組合せは、がんの治療に使用される。

0074

本明細書中に開示の本発明の組合せは、予後不良患者、特に、抗エストロゲン剤を単独
の治療剤として採用した治療に抵抗性であるがん、例えば、抗エストロゲン剤での治療に
最初に応答してその後再発したような患者のがん、を有するような予後不良患者の治療に
好適である。このがんは、1種または複数の抗エストロゲン剤、例えば、上記に挙げられ
ていてかつ参照により本明細書に組み込まれているもののうちの1種、例えば、タモキシ
フェン、での以前の治療中に獲得した抵抗性を有していてもよい。したがって、一実施形
態では、がんは、抗エストロゲン剤を単独の治療剤として採用した治療に抵抗性である。

0075

さらなる一実施形態では、がんは、乳がんまたは前立腺がんである。好ましい一実施形
態では、がんは、ホルモン受容体陽性乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである

0076

さらに、本発明の組合せは、PI3Kアルファの過剰発現もしくは増幅、PIK3CA
体細胞性変異またはPTENの生殖細胞性変異もしくは体細胞性変異またはp85−p
110複合体を上方制御するのに役立つp85αの変異および転座を有するがんの予防ま
たは治療に特に有用である。

0077

一実施形態では、本発明は、がんの治療または予防において使用される本発明の組合せ
に関する。

0078

さらなる一実施形態では、本発明は、乳がんの治療または予防において使用される本発
明の組合せに関する。

0079

好ましい一実施形態では、本発明は、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、および(b)ゴセレリンまたは薬
学的に許容されるその任意の塩を含む、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防にお
いて使用される組合せ医薬に関する。

0080

好ましい一実施形態では、本発明は、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、および(b)ゴセレリンまたは薬
学的に許容されるその任意の塩、および(c)タモキシフェンまたは薬学的に許容される
その任意の塩を含む、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防において使用される組
合せ医薬に関する。

0081

さらなる一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における、腫瘍の転移性拡
散または微小転移巣の増殖もしくは発生の予防において使用される本発明の組合せに関す
る。

0082

一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の組合せを対象に投与することを含む
、それを必要とする前記対象において、がんを治療または予防するための方法に関する。
それぞれの実施形態において、本発明の組合せは、前記がんを患っている患者において前
記がんの治療に、合わせて治療的に有効である量で投与されることが好ましい。

0083

さらなる一実施形態では、本発明は、合わせて治療的に有効な量の本発明の組合せを対
象に投与することを含む、それを必要とする前記対象において乳がんを治療または予防す
るための方法に関する。

0084

好ましい一実施形態では、本発明は、合わせて治療的に有効な量の(a)化合物A、化
合物Bまたは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、およ
び(b)ゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩を対象に投与することを含む
、それを必要とする前記対象においてホルモン受容体陽性乳がんを治療または予防するた
めの方法に関する。

0085

好ましい一実施形態では、本発明は、合わせて治療的に有効な量の(a)化合物A、化
合物Bまたは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、およ
び(b)ゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩、および(c)タモキシフェ
ンまたは薬学的に許容されるその任意の塩を対象に投与することを含む、それを必要とす
る前記対象においてホルモン受容体陽性乳がんを治療または予防するための方法に関する

0086

さらなる一実施形態では、本発明は、合わせて治療的に有効な量の本発明の組合せを対
象に同時に、別々にまたは順次投与することを含む、それを必要とする前記対象において
腫瘍の転移性拡散または微小転移巣の増殖もしくは発生を予防するための方法に関する。

0087

一実施形態では、本発明は、がんの治療または予のための医薬組成物または医薬の調製
のための、本発明の組合せの使用に関する。

0088

さらなる一実施形態では、本発明は、乳がんの治療または予防のための医薬組成物また
は医薬の調製のための、本発明の組合せの使用に関する。

0089

好ましい一実施形態では、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防のた
めの医薬組成物または医薬の調製のための、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許
容されるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、および(b)ゴセレリンまた
は薬学的に許容されるその任意の塩を含む組合せ医薬の使用に関する。

0090

好ましい一実施形態では、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防のた
めの医薬組成物または医薬の調製のための、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許
容されるそれらの任意の塩から選択されるPI3K阻害剤、ならびに(b)ゴセレリンま
たは薬学的に許容されるその任意の塩および(c)タモキシフェンまたは薬学的に許容さ
れるその任意の塩を含む組合せ医薬の使用に関する。

0091

さらなる一実施形態では、本発明は、腫瘍の転移性拡散または微小転移巣の増殖もしく
は発生の予防のための医薬組成物または医薬の調製のための、本発明の組合せの使用に関
する。

0092

一実施形態では、本発明は、がんの治療または予防のための、本発明の組合せの使用に
関する。

0093

さらなる一実施形態では、本発明は、乳がんの治療または予防のための、本発明の組合
せの使用に関する。

0094

好ましい一実施形態では、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防のた
めの、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択さ
れるPI3K阻害剤、および(b)ゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩を
含む組合せ医薬の使用に関する。

0095

好ましい一実施形態では、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防のた
めの、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択さ
れるPI3K阻害剤、ならびに(b)ゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩
および(c)タモキシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩を含む組合せ医薬の
使用に関する。

0096

さらなる一実施形態では、本発明は、腫瘍の転移性拡散または微小転移巣の増殖もしく
は発生の予防のための、本発明の組合せの使用に関する。

0097

いずれのがんの性質も、多因子性である。特定の状況下で、異なる作用機序を有する薬
物が組み合わされることもある。しかし、異なる作用機構を有する治療剤の任意の組合せ
を考慮することだけでは、必ずしも有利な効果を有する組合せをもたらすとは限らない。

0098

本発明の組合せの投与は、例えば、抗増殖活性に関して、例えば、症状の緩和、進行遅
延または抑制に関して、本発明の組合せに使用される治療剤のうちの1種のみを適用する
単剤療法と比較して、有益な効果、例えば、相乗的な治療効果だけでなく、さらなる驚く
べき有益な効果、例えば、より少ない副作用、より耐久性の応答、生活の質の改善または
罹患率の低下ももたらしうる。

0099

さらなる利点は、より低用量の本発明の組合せの治療剤が使用されうること、例えば、
必要投与量がより少なくなることが多いだけでなく、頻度もより少なく適用されること、
または治療剤のうちの1種単独で認められる副作用の発生率を低下させるために使用され
うることである。これは、治療される患者の要望および要件と一致している。

0100

確立された試験モデルにより、本発明の組合せが、本明細書中に先に記載の有益な効果
をもたらすことが示されうる。当業者は、こうした有益な効果を立証するために、関連す
る試験モデルを選択することが十分に可能である。本発明の組合せの薬理学的活性は、例
えば、臨床試験においてまたは以下に基本的に記載のようなin vivoまたはin
vitroの試験手順において実証されうる。

0101

好適な臨床試験は、特に、例えば、がんを有する患者における非盲検無作為化された
安全性および効力試験である。こうした試験は、特に、本発明の組合せの治療剤の相乗
効果を立証する。1種または複数のがんに有益な効果は、当業者にそのようなものとして
知られているこれらの試験の結果を通して直接に決定されうる。こうした試験は、特に、
いずれかの治療剤を使用した単剤療法と本発明の組合せとの効果を比較するのに好適であ
りうる。一実施形態では、化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容されるそれらの塩から
選択されるPI3K阻害剤の用量は最大耐用投与量に達するまで段階的に増加され、ゴナ
ドレリンアゴニストは一定用量で投与される。代替的に、化合物A、化合物Bまたは薬学
的に許容されるそれらの塩から選択されるPI3K阻害剤が一定用量で投与されてもよく
、ゴナドレリンアゴニストの用量が段階的に増加されてもよい。さらに、こうした試験は
、特に、単剤療法または二重の療法の効果を、本発明の三重の組合せ医薬療法と比較する
のに好適でありうる。一実施形態では、化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容されるそ
れらの塩から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤の用量は投与さ
れて副作用を解消する必要がある場合には改変され、ゴナドレリンアゴニストおよび抗エ
ストロゲン剤は一定用量で投与される。こうした試験では、それぞれの患者は、PI3K
阻害剤の用量を毎日または間欠的にのいずれかで投与されうる。治療の効力は、こうした
試験において、例えば、8週毎の腫瘍の増殖もしくは進行もしくは症状のスコアの評価に
よって8、16、24、30、36週後に、または、例えば、24週まで8週毎の腫瘍の
増殖もしくは進行もしくは症状のスコアの評価によって8、16、24週間後に、その後
治療終了まで12週毎に、決定されうる。

0102

1種または複数の成分間の相乗的相互作用を決定するときに、効果のための最適範囲
よび効果のための各成分の絶対用量範囲は、異なるw/w比の範囲および用量にわたる成
分を、治療を必要とする患者に投与することによって明確に測定されうる。ヒトの場合、
患者において臨床試験を実施する複雑性および費用は、相乗効果についての一次モデル
してのこの形態の試験の使用を非実用的にさせうる。しかし、1つの種における相乗効果
の知見により、他の種における効果を予測することができ、動物モデルは、本明細書に記
載のように、相乗効果を測定するために存在し、こうした試験の結果は、薬物動態学的
薬力学的方法の適用によって他の種において必要とされる有効量比範囲および絶対用量お
よび血漿濃度を予測するためにも使用されうる。腫瘍モデルと人間において認められる効
果との間で確立された相関により、動物における相乗効果が、例えば、異種移植モデル
よってまたは適切な細胞系において、実証されうることが示唆される。

0103

化合物Aは、一般に、ヒト成人において1日あたり約30mgから約300mg、また
は約60mgから約120mg、または約80mgから約100mgまでの範囲内、また
は約100mgの用量で経口で投与される。好ましくは、化合物Aは、ヒト成人において
1日あたり約80mgから約100mgまでの用量で経口で投与される。日用量は、1日
1回または1日2回のスケジュールで投与されうる。

0104

化合物Bは、一般に、ヒト成人において1日あたり約30mgから約450mg、また
は約100mgから約400mg、または約300mgから約400mg、または約25
0mgから約350mgまでの範囲内の用量で経口で投与される。好ましくは、化合物B
は、ヒト成人において1日あたり約250mgから約350mgまでの用量で経口で投与
される。日用量は、1日1回または1日2回のスケジュールで投与されうる。

0105

ゴセレリンは、本組合せにおいて使用されるときに、処方情報によって指示される好適
な用量で投与されうる。しかし、用量の減少もありうる。本発明において、ゴセレリンは
、ヒト成人にゴセレリン酢酸塩の形態で約2mgから約4mg、もしくは約3mgから約
4mgまでの範囲内、もしくは好ましくは、28日おきに3.6mgの用量(ゴセレリン
遊離塩基当量)で皮下注射によって、または約9mgから約11mg、約10mgから約
11mgまでの範囲内、もしくは好ましくは、12週おきに10.8mgの用量(ゴセレ
リン遊離塩基当量)で皮下注射によって投与されうる。乳がんの治療のために好ましくは
、ゴセレリンは、28日おきに3.6mgの用量(ゴセレリン遊離塩基当量)で投与され
る。

0106

タモキシフェンは、本組合せにおいて使用されるときに、処方情報によって指示される
好適な用量で投与されうる。しかし、用量の減少もありうる。本発明において、タモキシ
フェンクエン酸塩は、ヒト成人において1日あたり約5mgから約25mg、または約1
0mgから約20mgまでの範囲内、または好ましくは、20mgの用量(タモキシフェ
ン遊離塩基当量)で経口で投与されうる。

0107

それぞれの治療剤は、例えば、1つの個別の投与単位でまたは複数の投与単位中に分け
て、都合良く投与されうることが理解される。それぞれの治療剤は、1日1回の用量でま
たは用量を1日4回に上げて都合良く投与されうることがさらに理解される。

0108

一実施形態では、本発明は、がんに対して、合わせて治療的に有効である量の本発明の
組合せ、および場合によっては少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組
成物または組合せ製剤に関する。この医薬組成物において、治療剤PI3K阻害剤および
/またはゴナドレリンアゴニストおよび/または抗エストロゲン剤は、任意の好適な経路
によって、同時に、しかし、別々に投与される、または順次投与される、単独製剤または
単位剤形で投与されうる。好ましくは、PI3K阻害剤、ゴナドレリンアゴニストおよび
抗エストロゲン剤は、同時に、しかし、別々に投与される。

0109

ゴナドレリンアゴニストがゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩(特にゴ
セレリン酢酸塩)であるとき、それは、典型的には別々に皮下注射によって投与される。

0110

治療有効量の本発明の組合せの治療剤は、同時にまたは任意の順序で順次投与されても
よく、それらの成分は、別々にまたは一定の組合せとして投与されてもよい。例えば、本
発明による、がんの治療または予防の方法には、別々に、同時にまたは任意の順序で順次
、合わせて治療的に有効な量の(好ましくは相乗的に有効な量の)、(i)遊離または薬
学的に許容される塩の形態の第1の治療剤の投与および(ii)遊離または薬学的に許容
される塩の形態の第2の治療剤の投与、および任意選択で(iii)遊離または薬学的に
許容される塩の形態の第3の治療剤の投与が含まれうる。本発明の組合せの個々の治療剤
は、療法の過程の間の異なる時間に別々に、または分けられたもしくは単一の組合せ形態
で同時に投与されうる。したがって、本発明は、すべてのこうした同時のレジメンまたは
代替の治療を包含すると理解されるべきであり、「投与すること」という用語は、それに
従って解釈されるべきである。好ましくは、PI3K阻害剤およびゴナドレリンアゴニス
トおよび、存在する場合には、抗エストロゲン剤は、別々に投与される。

0111

本発明の組合せにおいて採用されるそれぞれの治療剤の有効投与量は、採用される特定
の化合物または医薬組成物、投与の様式、治療されている状態、および治療されている状
態の重症度に依存して変化しうる。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、投与
の経路ならびに患者の腎臓および肝臓の機能を含む多様な因子によって選択される。通常
技能臨床医または医師は、状態の進行を緩和、逆行または停止させるのに必要とされ
る単一の治療剤の有効量を容易に決定および処方することができる。

0112

本発明の組合せにおいて使用される有効投与量のそれぞれの治療剤には、治療剤(単数
または複数)のうちの1種の投与が、組合せのうちの他の治療剤(単数または複数)と比
較してより高頻度に必要とされることもある。したがって、適切な投与を可能にするため
に、パッケージされた医薬製品には、治療剤(複数)の組合せを含有する1つまたは複数
の剤形、および治療剤(複数)の組合せのうちの1種を含有するが組合せの他の治療剤(
単数または複数)を含有しない1つまたは複数の剤形が含まれうる。

0113

本発明の組合せにおいて採用される治療剤のうちのいずれかが単一の薬物として市販さ
れるような形態で適用されるときには、それらの投与量および投与の様式は、本明細書中
に他に記載されていない場合、それぞれの市販される薬物の添付文書上に提供される情報
と一致しうる。

0114

毒性なしで効力を得る、本発明の組合せにおいて採用される治療剤(a)および(b)
最適比、個々の投与量および組合せ投与量、ならびに濃度は、標的部位に対する治療剤
の有用性の動態に基づき、当業者に知られている方法を使用して決定される。

0115

がんの治療または予防のためのそれぞれの治療剤の最適投与量は、既知の方法を使用し
て各個体について経験的に決定されえ、疾患の進行の程度;個体の年齢、体重、総合的な
健康状態性別および食事;投与の時間および経路;ならびに個体が服用している他の薬
剤が含まれるが、これらに限定されない、多様な因子に依存することになる。最適投与量
は、当技術分野においてよく知られている、日常的な試験および手順を使用して確立され
うる。

0116

単一剤形生産するために担体材料と組み合わされうる本発明の組合せのそれぞれの治
療剤の量は、治療される個体および投与の特定の様式に依存して変化することになる。一
部の実施形態では、本明細書に記載の薬剤の組合せを含有する単位剤形には、典型的には
治療剤が単独で投与されるときに投与される量の組合せのそれぞれの治療剤が含有される
ことになる。

0117

投与の頻度は、使用される治療剤および治療または予防される特定の状態に依存して変
化しうる。患者は、一般に、当業者に精通していることになる、治療または予防されてい
る状態に好適なアッセイを使用して治療有効性についてモニターされうる。

0118

本発明による医薬組成物は、それ自体知られている方式で調製することができ、経口ま
たは直腸などの経腸投与、および人間を含む哺乳動物(温血動物)への非経口投与に好適
なものである。代替的に、薬剤が別々に投与されるときには、一方は経腸製剤であっても
よく、他方は非経口的に投与されてもよい。

0119

好ましくは、PI3K阻害剤である化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容されるそれ
らの任意の塩を含む医薬組成物は、経腸投与に好適である。

0120

新規医薬組成物は、例えば、約10%から約100%まで、好ましくは、約20%から
約60%までの活性成分を含有する。組合せ療法のための経腸または非経口の投与用の医
薬製剤は、例えば、単位剤形のもの、例えば、糖衣錠錠剤カプセル剤または坐剤、サ
シェ剤およびさらにアンプル剤などである。他に示されていない場合、これらは、それ自
体知られている方式で、例えば、従来の混合、造粒糖衣、溶解または凍結乾燥の工程に
より、調製される。各剤形の個々の用量中に含有される治療剤のうちの1種の単位含有量
は、必要な有効量が複数の投与単位の投与によって到達されうるので、それ自体で有効量
を構成する必要がないことは理解されよう。

0121

経口剤形用の組成物の調製では、例えば、水、グリコール、油、アルコール香味剤
保存剤着色剤のような、薬学的に許容される通常の担体のいずれが採用されてもよく、
または、固形経口製剤液状製剤よりも好ましい、例えば、粉末、カプセル剤および錠剤
のような、経口固形製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース賦形剤、造粒
剤、滑沢剤結合剤崩壊剤などのような担体が採用されてもよい。投与のその容易性
ため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固形医薬
体が当然ながら採用される。

0122

当業者は、日常的な実験法により、いかなる不適当な負担もなしに、剤形の特定の望ま
しい特性に関する上述の担体のうちの1種または複数を選択しうる。使用されるそれぞれ
の担体の量は、当技術分野において従来の範囲内で変化しうる。参照により本明細書によ
ってすべて組み込まれている以下の参考文献には、経口剤形を製剤化するために使用され
る技術および添加剤が開示されている。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4
th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003);およ
びRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., L
ippincott Williams & Wilkins (2003)を参照されたい。

0123

薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン;クレイセルロースアルギネート
ガム架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば
、International Specialty Products(Wayne、
NJ)からのPOLYPLASDONE XL;架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、FMCからのAC−DI−SOL;
および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウムダイズ多糖類;ならびにグアーガム
が含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物の約0重量%から約10重量%
までの量で存在しうる。一実施形態では、崩壊剤は、組成物の約0.1重量%から約5重
量%までの量で存在する。

0124

薬学的に許容される結合剤の例には、デンプン;セルロースおよびその誘導体、例えば
、微結晶性セルロース、例えば、FMC(Philadelphia、PA)からのAV
ICEL PH、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロースおよびD
ow Chemical Corp.(Midland、MI)からのヒドロキシルプロ
ピルメチルセルロースMETHOCEL;スクロースデキストロースコーンシロップ
;多糖類;ならびにゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物の
約0重量%から約50重量%まで、例えば、2〜20重量%の量で存在しうる。

0125

薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例には、コロダル
シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク第三リン酸カルシウムステアリン
マグネシウムステアリン酸アルミニウムステアリン酸カルシウム炭酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウムポリエチレングリコール粉末セルロースおよび微結晶性セルロ
ースが含まれるが、これらに限定されない。滑沢剤は、組成物の約0重量%から約10重
量%までの量で存在しうる。一実施形態では、滑沢剤は、組成物の約0.1重量%から約
1.5重量%までの量で存在しうる。流動促進剤は、約0.1重量%から約10重量%ま
での量で存在しうる。

0126

薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される賦形剤の例には、粉砂糖圧縮
能な糖、デキストレートデキストリン、デキストロース、ラクトースマンニトール
微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが含まれ
るが、これらに限定されない。充填剤および/または賦形剤は、例えば、組成物の約0重
量%から約80重量%までの量で存在しうる。

0127

さらなる一実施形態では、本発明は、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択される1つまたは複数の投与単位のPI3K阻害剤、およ
び(b)1つまたは複数の投与単位のゴナドレリンアゴニストを含む、がんの治療または
予防において使用される組合せ製剤に関する。

0128

さらなる一実施形態では、本発明は、(a)化合物A、化合物Bまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択される1つまたは複数の投与単位のPI3K阻害剤、およ
び(b)1つまたは複数の投与単位のゴナドレリンアゴニスト、ならびに(c)1つまた
は複数の投与単位の抗エストロゲン剤を含む、がんの治療または予防において使用される
組合せ製剤に関する。

0129

一実施形態では、本発明は、活性成分としての本発明の組合せと、前記組合せをそれを
必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書とを含む、がんの治療
または予防において使用される市販用パッケージを提供する。

0130

一実施形態では、本発明は、活性成分としての、5−(2,6−ジ−モルホリン−4−
イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−
(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チ
アゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択さ
れるホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤と、前記活性成分を
ゴナドレリンアゴニストと共にそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与す
るための説明書とを含む、がんの治療または予防において使用される市販用パッケージを
提供する。

0131

さらなる一実施形態では、本発明は、活性成分としての、5−(2,6−ジ−モルホリ
ン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル
アミン、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5
−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イ
ル]−チアゾール−2−イル}−アミド)または薬学的に許容されるそれらの任意の塩か
ら選択されるPI3K阻害剤と、前記活性成分をゴナドレリンアゴニストおよび抗エスト
ロゲン剤と共にそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書
とを含む、がんの治療または予防において使用される市販用パッケージを提供する。

0132

以下の実施例は、上記の本発明を例示するものである;しかし、これらは、いかなる形
であれ本発明の範囲を限定することを意図したものではない。本発明の組合せ医薬の有益
な効果は、以下に記載の臨床試験または当業者にそのようなものとして知られている他の
試験モデルによっても決定されうる。

0133

(a)ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤である化合物Aの塩酸塩または
化合物Bの遊離塩基を(b)ゴセレリン酢酸塩および(c)タモキシフェンとの組合せで
使用した、ホルモン受容体陽性/HER2陰性局所進行性または転移性の乳がんを有す
る閉経前の患者の治療のための臨床試験。

0134

(a)ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤である化合物Aの塩酸塩または
化合物Bの遊離塩基を(b)ゴセレリン酢酸塩および(c)タモキシフェンとの組合せで
含む組合せの無作為化された非盲検の多施設II相臨床試験を、ホルモン受容体陽性/
HER2陰性の局所進行性または転移性の乳がんを有する閉経前の患者において行った。
以下の説明において、与えられる投与量は、化合物Aの遊離塩基についてであるが、化合
物Aの遊離塩基またはその塩酸塩のいずれが使用されてもよい。

0135

この試験において、第1の目的は、(a)タモキシフェンおよびゴセレリン酢酸塩と組
み合わされた化合物B(ARM1)と、タモキシフェンおよびゴセレリン酢酸塩(ARM
3)と、ならびに(b)タモキシフェンおよびゴセレリン酢酸塩と組み合わされた化合物
A(ARM2)と、タモキシフェンおよびゴセレリン酢酸塩(ARM3)との予備的な効
力を評価および比較することである。主要エンドポイントは、9ヶ月の無増悪生存(PF
S)率(無作為化の日から9ヶ月より前に、進行しなかったまたは死亡した患者の数とし
て定義される)である。9ヶ月PFS率は、Response Evaluation Criteria in Solid Tu
mors(RECIST 1.1)による局所的な放射線医学評価に基づいて評価される。ベースライン
において測定可能な疾患が存在しない場合、測定不能な溶解型または混合型(溶解型およ
分芽型骨病変を有する患者間疾患進行は、1つまたは複数の新しい病変出現およ
び既存の測定不能な病変の進行に基づいて評価されることになる。

0136

第2の目的には、以下が含まれる:
・無増悪生存(PFS)について、タモキシフェンおよびゴセレリンと組み合わされ
た化合物B/化合物A対タモキシフェンおよびゴセレリンの効力を評価および比較するこ
と。
・ 全奏効率(ORR)および臨床的有用率(CR+PR+SD)について、タモキシ
フェンおよびゴセレリンと組み合わされた化合物B/化合物A対タモキシフェンおよびゴ
セレリンの抗腫瘍活性を評価および比較すること。
・患者の報告による健康状態および仕事上の影響における、タモキシフェンおよびゴ
セレリンと組み合わされた化合物B/化合物A対タモキシフェンおよびゴセレリンの影響
を評価および比較すること。
有害事象AE)の発生率、型、強度、重症度および重篤度ならびに試験期間中の
用量の中断、低減および用量強度について、閉経前のホルモン受容体陽性の局所進行性お
よび転移性の乳がん患者において、タモキシフェンおよびゴセレリンと組み合わされた化
合物B/化合物A対タモキシフェンおよびゴセレリンの安全性および耐容性を評価および
比較すること。
・ タモキシフェンの曝露対照群比較可能であることを示すためのタモキシフェン
自体の特徴付けに加えて、タモキシフェンおよびゴセレリンと組み合わされた経口の化合
物B/化合物Aの薬物動態PKプロファイルの特徴を明らかにすること。
第2の目的は、無増悪生存期間(無作為化の日から最初に報告された何らかの原因による
進行または死亡の日までの期間として定義される)、全奏効率(RECIST 1.1によって地域
研究者の評価に基づいた完全奏効(CR)または部分奏効(PR)の最良総合効果を有
する患者の割合として定義される)、および臨床的有用率(地域の研究者の評価に基づい
た、24週を超えて継続している完全奏効(CR)または部分奏効(PR)または安定(
SD)の最良総合効果を有する患者の割合として定義される)に基づいて評価される。第
2の目的のための分析は、無作為化されたすべての患者の最大の解析対象集団に基づく。

0137

それぞれの患者についての最良総合効果は、以下の規則に従って全(病変)奏効の系列
から決定される:(a)完全奏効(CR)=進行まで少なくとも4週間離れた少なくとも
2回のCRの判定、(b)部分奏効(PR)=進行まで少なくとも4週間離れた(かつC
Rに該当しない)少なくとも2回のPRまたはより良好の判定、(c)安定(SD)=無
作為化日後5週間を超えた(かつCRまたはPRに該当しない)少なくとも1回のSD(
またはより良好)の評価、(d)進行(PD)=無作為化日の15週間後(かつCR、P
RまたはSDに該当しない)および(e)UNK=他のすべての場合(すなわち、確証
れたCRまたはPRに該当せず、かつSDでない、6週間より後または最初の15週間以
内の初期進行)。

0138

安全性および耐容性は、以下の分析によって評価される:
・ Common Terminology Criteria (CTCAE), version 4.03によって評価される、グレ
ードによる有害事象(AE)の発現率
・ Common Terminology Criteria (CTCAE), version 4.03によって評価される、重篤
有害事象(SAE)の発現率
・ AEとして認定される、臨床検査結果血液学血液化学脂質プロファイル、ウ
イルスマーカー)におけるベースラインからの変化
バイタルサインにおけるベースラインからの変化。
・ すべての患者に対するスクリーニングにおいて行われ、ARM2に無作為化された
患者のみにおいて追跡調査される、こころとからだの質問票−9(PHQ−9)および全
般性不安障害−7(GAD−7)を通した潜在的な気分変動の重症度評価。

0139

患者の適格性は、治療開始の1から21日前の間に存在する、スクリーニング期間中に
決定される。適格患者は、いかなるスクリーニング手順よりも前に、署名をした試験のイ
フォームドコンセントフォームを用意しなければならず、試験同意日に≧18成人
女性である必要がある。以下のスクリーニング選択基準が使用される:
1.患者は、組織学的および/または細胞学的に確認された乳がんの診断を有する
2.患者は、手術不能な局所進行性または転移性の乳がんの放射線学的または客観的なエ
ビデンスを有する
3.患者は、局所的な臨床検査承認された試験によって、陰性の免疫組織化学法(IH
C)、蛍光、非蛍光発色性もしくは銀のin situハイブリダイゼーション(それぞ
れFISH/CISH/SISH)試験またはIHC段階が0、1+または2+(IHC
が2+の場合、陰性SISH/FISH/CISH試験が必要とされる)として定義され
る、(直前解析された腫瘍試料に基づいた)HER2陰性乳がんを有する
4.患者は、局所的な臨床検査によって、エストロゲン受容体(ER)陽性および/また
プロゲステロン受容体(PgR)陽性の乳がんを有する
5.患者は、閉経前である。閉経前の状態は、以下のうちのいずれかとして定義される:
a)患者は、最近12ヶ月以内に最終月経があった、
または
b)過去3ヶ月以内にタモキシフェン治療が行われた場合、局所的な臨床検査の定義に
よって、血漿エストラジオール≧10pg/mlおよびFSH≦40IU/lを有するか
、もしくは閉経前の範囲内である、
または
c)化学療法誘発性無月経の場合、局所的な臨床検査の定義によって、血漿エストラ
ジオール≧10pg/mlおよび/またはFSH≦40IU/lを有するか、もしくは閉
経前の範囲内である。
6.患者は、有効な避妊法を使用することに合意したまたは妊娠する可能性がない。
7.患者は、転移性の設定における内分泌療法前歴を有さない。しかし、
・ 3週間未満の持続期間で内分泌療法を行い、疾患進行の疑いまたはエビデンス以外
の理由で中止された患者は、適格である
・ タモキシフェンでのアジュバント治療が可能である。この設定において、最終用量
LH−RHアゴニスト/アンタゴニストを投与された少なくとも12ヶ月後に、疾患再
発が生じた場合のみ、LH−RHアゴニスト/アンタゴニストの事前使用が許可される。
ビスホスホネート療法をすでに行っている患者は、ビスホスホネートを継続しても
よい。
8.患者は、転移性乳がんのための≦1種の化学療法系を以前に受けている。
9.以前に全身療法を受けた患者については、最後の全身療法においてまたはその後に放
射線学的または客観的な再発または進行のエビデンスが必要とされる
10.患者は、以下を有していなければならない:
・ RECIST 1.1による可測性判定基準を満たす、同定可能な軟組織成分を有する、(溶
解型または混合型(溶解型+分芽型)の骨病変を含むRECIST 1.1に従って測定可能な疾患
、または
・ 測定可能な疾患の非存在下における、測定不能な溶解型または混合型(溶解型+分
芽型)の骨病変。
11.患者は、以下の臨床検査値によって定義されるように、十分な骨髄および器官の機
能を有する:
好中球対数(ANC)≧1.0×109/L
血小板(PLT)≧100×109/L
ヘモグロビン(Hgb)≧9g/dl
国際標準化比(INR)≦1.5
・ 開始のための正常範囲内(WNL)のカリウムカルシウム血清アルブミンに対
して補正された)およびマグネシウム
血清クレアチニン≦1.5×正常値の上限(ULN)
アラニンアミノトランスフェラーゼAST)およびアスパラギン酸アミノトラン
スフェラーゼ(ALT)≦ULN(または、肝転移が存在する場合には<3.0×ULN

・ 総血清ビリルビン≦ULN(または、肝転移が存在する場合、<1.5×ULN;
または、CBC計数[通常の網状赤血球計数および血液塗抹標本を含む]からの正常な結
果、正常な肝機能検査結果を有し、かつ診断時に原因となる他の疾患プロセスがない、非
抱合型高ビリルビン血症のいくつかのエピソードがあることとして定義される、十分に報
告されているジルベール症候群を有する患者において、正常範囲内の直接ビリルビンと共
総ビリルビン<3.0×ULN[付録1を参照])
・ 空腹時血漿グルコース<120mg/dLまたは6.7mmol/L
HbA1c<8%
12.患者は、スクリーニング時に安定であると調査者が考えているEastern C
ooperative Oncology Group(ECOG)の病期≦2を有する

13.患者は、試験治療を開始する前の72時間以内に血清妊娠検査(β−hCG)陰性
を有する。
14.患者は、経口薬嚥下および保持できる
患者は、適格となるためには、すべてのスクリーニング選択基準を満たさなければならな
い。以下のスクリーニング除外基準が使用される:
1.患者は、閉経後である。
2.試験治療の投与期間中、有効な避妊法を使用しない限り、妊娠可能な女性(生理学
に妊娠能力があるすべての女性として定義される)。有効な避妊法には、以下が含まれる

・ 完全な禁欲(対象の好ましいかつ通常の生活習慣調和しているとき。定期的な禁
欲(例えば、カレンダー法排卵法、排卵徴候体温法、排卵後法)および射精は、避
妊法として許容されない。
卵管結紮をしたまたは試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。
男性不妊手術(スクリーニングの少なくとも6ヶ月前)。試験上の女性の対象につ
いては、精管切除された男性パートナーがその対象の唯一のパートナーでなければならな

・ 避妊の障壁法:殺精子性の泡沫剤ゲルフィルムクリーム膣坐剤を含むコン
ドームまたは閉塞キャップダイアフラムまたは頸部/円蓋キャップ
子宮内避妊具(IUD)または子宮内システム(IUS)の設置
経口避妊薬(OC)、注射または埋め込みされるホルモンの方法は、避妊法の唯一の方
法として許容されない。
3.患者は、妊娠中または授乳中である。ここで、妊娠は、陽性のヒト絨毛性ゴナドトロ
ピン(hCG)臨床検査によって確認される、受胎後かつ妊娠終了までの女性の状態とし
て定義される。
4.患者は、転移性の設定において以前に内分泌治療を受けた。
5.患者は、以前にPI3K阻害剤、AKT阻害剤、および/またはmTOR阻害剤での
治療を受けた
6.患者は、転移性疾患のための2種以上の化学療法系を受けた
進行性疾患における化学療法系は、少なくとも1種の細胞毒性化学療法剤を含有す
抗がんレジメンであり、進行が原因で中止された。疾患進行以外の理由で細胞毒性化学
療法レジメンが中止された場合には、そのレジメンは「以前の化学療法系」としてはカウ
ントされない
・ アジュバント/ネオアジュバント療法は、療法の間または療法の完了後6ヶ月(タ
キサンに基づく療法では12ヶ月)以内に患者が進行/再発を有した場合には、転移性/
再発性の疾患のための以前の化学療法系としてカウントされることになる
7.患者は、化合物A、化合物B、タモキシフェンまたはゴセレリン酢酸塩の添加剤のい
ずれかに対する既知の過敏症を有する。
8.患者は、症候性のCNS転移を有する。
無症候性のCNS転移を有する患者は、この治験に参加してもよい。患者は、エン
トリーの≧28日前に、CNS転移のための以前の局所治療をすべて完了していなければ
ならない(放射線療法または外科手術を含む)
9.患者は、併発の悪性腫瘍を有するまたは試験登録の3年以内に悪性腫瘍を有する(十
分に治療された基底もしくは扁平上皮細胞癌腫、非黒色腫皮膚がんまたは治療上切除され
た子宮頸がんを除く)。
10.試験薬を開始する≦4週間前に広範囲の放射線療法もしくは≦2週間前に緩和のた
めに限定された範囲の照射を受けた患者、またはこうした治療の関連副作用からグレード
1またはより良好に回復していない患者(脱毛症を除く)。
11.患者は、以前の抗新生物薬療法の関連副作用からグレード1またはより良好に回復
していない(脱毛症を除く)。
12.患者は、試験薬を開始する前に14日以内に大きな外科手術を受けたまたは大きな
副作用から回復していない。
13.コルチコステロイド慢性投与(>5日間)はCYP3A4を誘導することができ
るため、患者は、現在、コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤増加中または慢性的
な治療(>5日間)を受けている。
・ 以下のコルチコステロイドの使用が許可される:単回投与局部適用(例えば、発
疹)、吸入スプレー(例えば、閉塞性気道疾患)、点眼剤または局所注射(例えば、関
節内)
14.患者は、治療、予防またはそれ以外のために、現在、ワルファリンまたは他のクマ
リン由来抗凝固剤を投与されている。ヘパリン低分子量ヘパリン(LMWH)、また
フォンダパリヌクスでの治療が許容される。
15.患者は、現在、アイソザイムCYP3Aの中等度のまたは強力な阻害剤または誘導
剤として知られている薬物での治療を受けている。患者は、治療相が開始される前に、強
力な誘導剤を少なくとも1週間中止していて、かつ強力な阻害剤を中止していなければな
らない。治療相に入る前に異なる薬剤に切り替えることが許容される。CYP3A4の強
力なおよび中等度の阻害剤および誘導剤のリストについては、付録2の表14−1を参照
されたい。
16.患者は、こころとからだの質問票−9(PHQ−9)においてスコア≧12を有す
る。
17.患者が、PHQ−9質問表における、(PHQ−9の総スコアとは独立して)自殺
願望または念慮の潜在性に関する質問9に対して回答「1、2または3」を選択する。
18.患者は、全般性不安障害−7(GAD−7)気分尺度スコア≧15を有する。
19.患者は、過去にまたは進行中の大うつ病エピソード、双極性障害(IまたはII)
強迫性障害統合失調症の医学的に報告された病歴を有する。自殺未遂もしくは自殺念
慮、または殺人念慮の履歴(例えば、自身または他者危害を加えるリスク)または進行
中の重症人格障害を有する患者(DSM−IVによって定義される)は適格ではない。
注釈:ベースラインにおいて向精神剤治療を継続中の患者については、試験薬開始前の6
週間以内に用量およびスケジュールが修正されるべきではない。
20.患者は、≧Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)グレード3
の不安症を有する。
21.患者は、進行中の心疾患を有するまたは以下のうちのいずれかを含む心機能不全
既往歴を有する:
a.試験エントリー前の6ヶ月以内の不安定狭心症
b.症候性の心膜炎
c.試験エントリー前の6ヶ月以内の報告された心筋梗塞
d.報告されたうっ血性心不全の病歴(New York Heart Associ
ation機能分類III〜IV)
e.報告された心筋症
f.制御不能高血圧
22.患者は、多関門集積(MUGA)スキャンまたは心エコー図(ECHO)によって
決定される、左室駆出分画(LVEF)<50%を有する。
23.患者は、以下のうちのいずれかの心臓伝導障害を有する
a.良性心室性期外収縮を除く心室不整脈
b.ペースメーカーを必要とする、または薬剤で制御されない、上室性および結節性
不整脈
c.ペースメーカーを必要とする伝導異常
d.薬剤で制御されない他の心不整脈
e.患者は、(QTcF式を使用した)スクリーニングECGにおいてQTcF>48
ミリ秒を有する
24.患者は、現在、QT間隔延長するまたはトルサード・ド・ポアンを誘発する既知
のリスクを有する薬剤で治療を受けており、無作為化の前にその治療を中止するまたは異
なる薬剤に切り替えることができない。
25.患者は、化合物Aまたは化合物Bの吸収を著しく変化させうるGI機能の障害また
はGI疾患を有する(例えば、潰瘍性疾患、制御不能な悪心嘔吐下痢吸収不良症候
群、または小腸切除)。
26.患者は、調査者の判断で患者の臨床試験への参加を禁忌としうる他のいずれかの併
発している重症かつ/または制御不能な病状を有する(例えば、慢性膵炎慢性活動性
炎など)。
27.患者は、医学レジメンに対する不履行または合意に応じることができない履歴を有
する。
28.患者は、HIV感染の既知の病歴を有する(強制的ではない検査
29.患者は、他の承認されたまたは治験中の抗腫瘍剤を同時に使用している。
30.患者は、登録前30日以内または治験製品の5半減期以内(いずれか長いほう)に
以前の治験試験に参加している。
患者は、試験の資格を得るために、いかなるスクリーニング除外基準をも満たしてはなら
ない。

0140

患者自身が行う臨床診療において使用するために開発されたアンケートである、PHQ
−9およびGAD−7を検証する(Kroenke, J. Gen Intern. Med. 16(9):606-13 (Sept.
2001), Spitzer et al., Arch. Intern. Med. 166(10):1092-7 (May 22 2006)、およびS
pitzer et al, JAMA 282(18): 1737-44 (Nov. 10, 1999))。両方のアンケートは、スク
リーニング期間中に完了されなければならない。

0141

患者は、自発的に試験治療から離脱してもよく、または調査者の判断で除外させること
もできる。患者は、死亡または妊娠の理由で試験治療から除外されなければならない。患
者は、以下のうちのいずれかが生じた場合、試験から除外されうる:有害事象、追跡不能
、試験治療の不履行、医師の判断、進行、プロトコール逸脱、妊娠、または無作為化失敗
発覚

0142

スクリーニング後、患者は、以下の3つの治療群のうちの1つへ1:1:1の比で無作
為化される−ARM1:ゴセレリン酢酸塩およびタモキシフェンと組み合わされた化合物
B、ARM2:ゴセレリン酢酸塩およびタモキシフェンと組み合わされた化合物A、なら
びにARM3:ゴセレリン酢酸塩およびタモキシフェンの組合せ。無作為化は、以下によ
って階層化される:(a)肝臓および/または肺の疾患(有または無)、および(b)そ
れまでのタモキシフェンでの治療(有または無)。無作為化が不偏性であることを保証
、患者および調査者に知られないようにするために、無作為化は、患者番号を無作為化番
号に無作為割当てるのを自動化する確証されたシステムを使用している双方向応答技術
(IRT提供者によって行われる。これらの無作為化番号は、異なる治療群にリンク
れ、これが次いで、薬剤番号にリンクされる。別の薬剤無作為化リストは販売会社によっ
て作成され、それぞれの試験薬を含有する薬剤パックに無作為な薬剤番号が割り当てられ
る。約50〜70名の患者が各試験群に登録され、好ましくは各群に約64名の患者であ
る。

0143

患者は、帰属する治療群に指定された試験薬を投与される。化合物Aは、1日目に開始
される連続投与スケジュールにおいて、1日1回100mgの投与量で経口で投与される
。化合物Bは、1日目に開始される連続投与スケジュールにおいて、1日1回350mg
の投与量で経口で投与される。タモキシフェンは、連続投与スケジュールにおいて、1日
1回20mgの投与量で経口で投与される。ゴセレリン酢酸塩は、皮下に3.6mgの用
量でサイクル1の1日目および28日毎に投与される。この試験において、1治療サイク
ルは28日である。

0144

用量修正は、化合物Aおよび化合物Bのみについて許容される。用量修正は、タモキシ
フェンまたはゴセレリン酢酸塩については許容されない。それぞれの患者について、患者
が化合物Aまたは化合物Bでの治療から保留された後に最高2回の用量修正が許容される
。化合物Aの場合、100mg/日の開始用量は、80mg/日および次いで60mg/
日に低減されてもよい。化合物Bの場合、350mg/日の開始用量は、300mg/日
および次いで250mg/日に低減されてもよい。化合物Aまたは化合物Bでの治療が2
8日以上保留される場合、患者は永久に中止されなければならない。

0145

化合物Aまたは化合物Bの用量修正および用量中断についてのガイドラインは、以下の
表(表1−1)に記載されている:

0146

0147

0148

0149

0150

0151

0152

0153

肺臓炎の場合は、以下のガイドラインに従う:

0154

0155

すべての用量修正、中断または中止は、NCI Clinical Toxicity Criteria for Adverse
Events(NCI-CTCAEversion 4.03)によって分類されるような前述の最悪の毒性に基づ
く。治療サイクル期間中、一旦用量が低減されると、その後のいずれのサイクル期間中に
も再漸増は許可されない。毒性以外の原因でいずれかの薬物の投与が中断された場合には
、同一用量で治療を再開することができる。表1−1に記載されていない許容されない毒
性によっていずれかの薬物の投与が中断された場合には、他に明記されていない限り、毒
性が≦CTCAEグレード1まで解消されれば同一用量で治療を再開することができる。
後の治療は、(高血糖の場合を除き)より低用量で再開され、同じ毒性が同じ重症度で繰
り返される場合には、その後、次の治療再開は、持続期間にかかわらずより低用量で再開
されなければならない。

0156

薬物用量の安全性および耐容性を確認するために、ARM1とARM2において2サイ
クルの治療を完了した患者の第1のコホートにおいて、潜在的なDLTおよび完全なPK
分析のための厳しいモニタリングが行われる。最初の6患者コホートにおいて2名以上の
患者がCLTを経験すると、後続の患者に対する開始用量は、化合物Aについては80m
g/日および化合物Bについては300mg/日になる。

0157

患者は、疾患進行、許容されない毒性または患者の離脱が生じるまで試験治療を継続す
る。比較効力および安全性評価は、ARM1とARM3との間およびARM2とARM3
との間で行われる。ARM1とARM2との間で直接的な比較は行われていない。

0158

効力を評価するために、腫瘍評価は、他に明記されていない限り、RECISTガイド
ライン(RECIST Version 1.1)に従って局所的に決定される。以下の放射線学的および臨
床的な評価が行われる:
・スクリーニングおよびそれぞれのその後の腫瘍評価における、胸部腹部および骨
盤のコンピューター断層撮影(CT)または磁気共鳴画像法MRI)。
・ 好ましい放射線学的技術は、静脈内(i.v.)造影でのCTである。患者がCT
造影剤に対して禁忌症を有することがわかっている場合または治験期間中に禁忌症を発症
する場合には、胸部の単純CTに加えて(可能であれば)腹部および骨盤造影剤増強
RIを行うべきである。
・組織のガイドラインに従った骨病変のためのスクリーニングにおける全身スキ
ン(例えば、Tc−99骨スキャン、全身骨MRIまたは、フッ化ナトリウム陽電子放出
断層撮影(NaF PET)。
・ こうしたスキャンが治療の開始前の4週間以内で患者の通常の検査の間にすでに行
われていた場合、このスキャンは、この試験のためのスクリーニングスキャンとしてみな
されうる。スクリーニング後、臨床的に必要でない限り、スキャンを繰り返す必要はない
。必要とされる場合には、スクリーニングにおけるものと同じ方法を使用するべきである

・ 胸部、腹部または骨盤のCT(またはMRI)において可視化されない、スクリ
ニング骨スキャンで同定されるすべての骨格病変の局所的なCT、MRIまたはX線は、
スクリーニング時およびそれぞれのその後の各腫瘍評価時に行われなければならない。
脳転移が存在しているまたは疑われる場合、スクリーニングにおける脳のCTまた
はMRIスキャン、スクリーニングで脳病変が同定された場合、その後の腫瘍評価におい
て脳のCTまたはMRIは継続されることになる。
・ スクリーニングで皮膚病変が存在する場合、カラー写真定規付き)
・ 皮膚のカラー写真は、スクリーニングで撮影されたいずれの病変に対しても、その
後の腫瘍評価において継続しなければならない。
・ スクリーニングおよびその後の腫瘍評価において、疾患の他のいかなる部位のCT
またはMRIも、上記に挙げられているいかなる画像(例えば、頸部)によっても取り込
まれない。腫瘍病変を測定するために、超音波を使用するべきではない。
腫瘍は、無作為化から24週まで8週おき、その後、治療終了(±7日間)まで12週お
きに評価される。

0159

安全性は、毎回の訪問時に、理学的検査、バイタルサイン、病期評価、ECG、心臓画
像、肺機能、血液学および生化学の臨床検査評価(グルコースモニタリングおよび患者が
自己評価した気分尺度の評価を含む)ならびにすべての重篤および非重篤な有害事象を評
価することによってモニターされる。

0160

治療訪問の終了のために戻ることを拒否する人を含む、試験治療を中止するすべての患
者は、安全性評価(すなわち、有害事象および/または重篤有害事象、併用薬の評価)の
ために、試験治療の最終用量後28日間連絡をとられる。有害事象(臨床検査値異常を含
む)が原因で治療が中断または永久に中止される患者は、最初に起こる回復または事象の
安定化まで追跡調査される。

実施例

0161

治療の効力、安全性および耐容性は、中間時点(例えば、ARM1およびARM2に登
録された最初の6名の患者による最初の2サイクルの治療の完了)または試験完了時のい
ずれで評価されてもよいことが理解される。

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