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技術 心臓状態に対するピリミジンジオン化合物

出願人 マイオカーディア,インク
発明者 ヨハン・オスロブロバート・アンダーソンダニエル・オーベラマーク・エヴァンチックジョナサン・チャールズ・フォックスブライアン・ケインプゥピーン・ルーロバート・マクドウェルヘクター・ロドリゲスヨンホン・ソーンアーヴィンダー・シュラン
出願日 2019年10月9日 (1年2ヶ月経過) 出願番号 2019-185576
公開日 2020年2月6日 (10ヶ月経過) 公開番号 2020-019809
状態 未査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 複数複素環系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 1,3-ジアジン系化合物
主要キーワード カップリングシステム パージプロセス エンゲージメント パワーストローク 概略経路 根本的原因 コーティングなし 妨害物
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題

肥大心筋症HCM)および左室肥大または拡張機能障害と関連する状態の治療に役立つ新規治療薬治療方法の提供。

解決手段

心不全の進行を心臓神経ホルモン刺激下方制御することによって遅らせ、心臓リモデリングを防ぐことを試みる治療、心筋収縮能を刺激することによって心機能を改善する治療;および心前負荷を減少させる治療または後負荷を減少させる治療と組み合わせて、それを必要としている対象に下式化合物又は薬学的に許容される塩の有効量を投与する方法。

概要

背景

ジェネティックな(遺伝性の)肥大心筋症HCM)は、高度に浸透性の、一遺伝子性の、常染色体優性の心筋症の一群を含む。HCMは、心筋機能単位筋節、に寄与する構造タンパク質遺伝子のうちのいずれか1つにおける1,000を超える既知点突然変異の1つまたはそれ以上によって引き起こされる。母集団における500個体の内の約1個体が、他の既知原因(例えば、高血圧症または弁膜症)によっては説明されない左室肥大を有することが見出され、これらの多くは、他の遺伝性(例えば、リソソーム蓄積症)の、代謝性のまたは浸潤性の原因が除外されればHCMを有すると示され得る。

HCMを引き起こす筋節遺伝子突然変異は、高度に浸透性であるが、臨床的重症度および臨床経過において幅広変動性がある。いくつかの遺伝子型は、より悪性の経過と関連するが、同じ突然変異を持っている家族の間でおよび家族内でさえもかなりの変動性がある。性差も指摘されており、男性患者女性患者より一般により重度の影響を受ける。多くのHCMを有する患者は、長期間にわたる症状を伝えるのはごく稀か無しであるが、HCMは、病的状態の著しい累積的重荷を伴う進行性疾患である。労作不耐性の症状が優勢であり、心拍数増し、および/または、前負荷を減少する運動および他の手技によって悪化させられる。多くの他の障害と同様に、症状は年齢と共に悪化する傾向がある。HCMを有する患者に対する圧倒的に最も一般的な臨床的負荷は、患者らの日常生活の活動を制限し、衰弱させる労作性呼吸困難である。

HCMを有する患者は、左心室流出路閉塞僧帽弁逆流の有りまたは無しで)のような実証された血行力学異常の無い状態で多くの場合症状を示す。患者の労作性呼吸困難の症状は、心房細動、脳卒中を含む全身性動脈血栓塞栓性疾患のリスクを増す急性肺水腫を誘発することがあるHCMのよく見られる合併症、の発現と共に急速に悪化しうる。HCMと関連する他の有害事象としては、血液量減少症または血液量増加症の不耐性、および失神が挙げられる。随伴性冠動脈疾患は、HCMではない患者におけるよりも急性冠症候群のより高いリスクを与える。HCMを有する患者における心突然死(SCD)は、稀であり予測することは困難であるが、若年成人における非外傷性死亡の主な原因である。SCDの生存者に対して、ICD置換標準的技法であり、他のHCM患者においてはリスクプロファイリングが、不明確ではあるが、一次予防のためのICD置換が慎重であると考えられる者を同定するために使用される。

HCMに対する医学療法は、症状の治療に限定され、疾患の基本的な根本原因−正常な筋節機能の崩壊には対処しない。今日利用できる治療は、症状を軽減することにおいて可変的に有効であるが罹病期間が増すにつれて減少する効果を典型的に示す。患者は、それ故に、β遮断剤、非ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断剤、および/またはジソ
ラミドにより経験的に管理される。これらの薬剤はどれもHCMを治療するためのラベル表示された適応を持っておらず、それらの使用を導くために利用できる本質的に厳密な臨床的治験証拠がない。この残念な状況を構成しているのは、HCMに対する新たな医学療法が長年にわたって同定されていないという事実である。適切に選択された患者における血行力学的に重要な流出路閉塞(安静時の勾配>30mmHg)を有する患者に対する外科的心筋切除術またはアルコール中隔切除は、血行力学妨害物を軽減することが通常は必要とされる。提供されるのは、HCMおよび関係する心障害の改良された治療に対する長年にわたる切実な必要性を軽減する新たな治療薬ならびに方法である。

概要

肥大型心筋症(HCM)および左室肥大または拡張機能障害と関連する状態の治療に役立つ新規な治療薬と治療方法の提供。心不全の進行を心臓神経ホルモン刺激下方制御することによって遅らせ、心臓リモデリングを防ぐことを試みる治療、心筋収縮能を刺激することによって心機能を改善する治療;および心前負荷を減少させる治療または後負荷を減少させる治療と組み合わせて、それを必要としている対象に下式化合物又は薬学的に許容される塩の有効量を投与する方法。なし

目的

特定のキラルアミンが、図1Bに示されているようにケトンまたはアルデヒドixから調製され;ケトンまたはアルデヒドから誘導されるスルフィニルイミンxiiがグリニャール試薬と反応させられ、キラルアミンviiを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、R1は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−C1〜C4アルキル、4から7員のヘテロシクロアルキルフェニル、フェニル−C1〜C4アルキル、5から6員のヘテロアリールおよび5から6員のヘテロアリール−C1〜C4アルキルからなる群から選択される構成要素であり、ここで各R1は、場合によって1〜3個のRaにより置換されており;R2は、フェニル、フェニル−C1〜C4アルキル、5から6員のヘテロアリールおよび5から6員のヘテロアリール−C1〜C4アルキルからなる群から選択される構成要素であり、ここで各R2は、場合によって1〜5個のRbにより置換されており;R3は、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、および4から7員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される構成要素であり、ここで各R3は、場合によって1〜3個のRcにより置換されており;R4は、Hであり;Xは、HおよびFからなる群から選択される構成要素であり;各Raは、ハロ、CN、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、フェニル−C1〜C4アルキル、フェニル−C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、−CORa1、−CO2Ra1、−SO2Ra1、−SO2NRa1Ra2、および−CONRa1Ra2からなる群から独立して選択され、ここで各Ra1およびRa2は、H、C1〜C4アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、または場合によってRa1およびRa2は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて4から6員の環を形成しており;各Rbは、ハロ、CN、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、フェニル−C1〜C4アルコキシ、メチレンジオキシジフルオロメチレンジオキシ、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、−SO2NRb1Rb2、−CONRb1Rb2、NRb1Rb2、5から6員のヘテロアリール、および場合によってオキソにより置換されている5から6員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで各Rb1およびRb2は、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、または場合によってRb1およびRb2は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて4から6員の環を形成しており;各Rcは、ハロ、ヒドロキシルおよびC1〜C2アルコキシからなる群から独立して選択される、前記式を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項2

R1が、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、4から7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および5から6員のヘテロアリールからなる群から選択される構成要素であり、ここで各R1は、場合によって1〜3個のRaにより置換されており;R2が、場合によって1〜5個のRbにより置換されているフェニルであり;R3が、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、および4から7員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される構成要素であり、ここで各R3は、場合によって1〜2個のRcにより置換されており;R4が、Hであり;Xが、HおよびFからなる群から選択される構成要素であり;各Raが、ハロ、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CORa1、−CO2Ra1、−SO2Ra1、−SO2NRa1Ra2、および−CONRa1Ra2からなる群から独立して選択され、ここで各Ra1およびRa2は、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、または場合によってRa1およびRa2は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて4から6員の環を形成しており;各Rbが、ハロ、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、−SO2NRb1Rb2、−CONRb1Rb2、NRb1Rb2、5から6員のヘテロアリール、および場合によってオキソにより置換されている5から6員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで各Rb1およびRb2は、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、または場合によってRb1およびRb2は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて4から6員の環を形成しており;各Rcが、ハロおよびC1〜C2アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項3

Xが、Hである請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項4

R1が、C3〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、および4から6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで各R1は、1〜2個のRaにより場合によって置換されている請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項5

R1が、フェニルおよび5から6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで各R1は、1〜3個のRaにより場合によって置換されている請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項6

R1が、C3〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、および4から6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項7

R1が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CORa1、−CO2Ra1、−SO2Ra1、−SO2NRa1Ra2、および−CONRa1Ra2からなる群から選択される1〜2個のRaにより場合によって置換されている4から6員のヘテロシクロアルキルであり、ここで各Ra1およびRa2は、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項8

R1が、シクロブチルイソプロピルイソブチル、1−メトキシプロパン−2−イルシクロペンチルシクロヘキシル、4−テトラヒドロピラニル、1−(メチルスルホニルピペリジン−4−イル、1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、3−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、および1−メチル−3−ピラゾリルからなる群から選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項9

R2が、1〜2個のRbにより場合によって置換されている請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項10

R2が、フェニル、3−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−メトキシフェニル、3−(3−オキサゾリジン−2−オンイル)フェニル、3−(2−メチル−1−イミダジル)フェニル、3−(1−ピラゾリル)フェニル、および3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルからなる群から選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項11

R3が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、およびC3〜C4シクロアルキルからなる群から選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項12

R3が、メチル、エチルプロピルシクロプロピル、シクロブチルおよび2−メトキシメチルからなる群から選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項13

R3が、メチルである請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項14

R1が、イソプロピルであり;R2が、1〜2個のRbにより場合によって置換されており;R3が、メチルである請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項15

R1が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CORa1、−CO2Ra1、−SO2Ra1、−SO2NRa1Ra2、および−CONRa1Ra2からなる群から選択される1〜2個のRaにより場合によって置換されている4から6員のヘテロシクロアルキルであり、ここで各Ra1およびRa2は、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され;R2が、1〜2個のRbにより場合によって置換されており;R3が、メチルである請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項16

R1が、フェニルおよび5から6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで各R1は、1〜3個のRaにより場合によって置換されており;R2が、1〜2個のRbにより場合によって置換されており;R3が、メチルである請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項17

請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される添加剤を含んでいる医薬組成物

請求項18

からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

請求項19

肥大心筋症HCM)、またはHCMと関連する病態生理学的特徴を有する心障害治療する方法であって、それを必要としている対象に請求項1〜16、もしくは18のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む前記方法。

請求項20

駆出率が保たれた拡張期心不全虚血性心疾患狭心症、および拘束型心筋症からなる群から選択される疾患または障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に請求項1〜16、もしくは18のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む前記方法。

請求項21

容積または圧力過負荷が原因の左室肥大を特徴とし、慢性僧帽弁閉鎖不全、慢性大動脈弁狭窄、および慢性全身性血圧上昇からなる群から選択される疾患または障害を、容積または圧力過負荷の根本原因是正または軽減することを狙った弁修復/置換または効果的な降圧療法を含む治療と併せて治療する方法であって、それを必要としている対象に請求項1〜16、もしくは18のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む前記方法。

請求項22

肥大型心筋症(HCM)、またはHCMと関連する病態生理学的特徴を有する心障害を治療する方法であって、心不全の進行を心臓神経ホルモン刺激下方制御することによって遅らせ、心臓リモデリングを防ぐことを試みる治療(例えば、ACE阻害剤アンジオテンシン受容体遮断剤(ARB)、β遮断剤アルドステロン受容体アンタゴニスト、または神経エンドペプチダーゼ阻害剤)、心筋収縮能を刺激することによって心機能を改善する治療(例えば、β−アドレナリン性アゴニストドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤ミルリノンなどの陽性変力剤);および心前負荷を減少させる治療(例えば、フロセミドなどの利尿剤)または後負荷を減少させる治療(カルシウムチャネル遮断剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニストレニン阻害剤、または平滑筋ミオシンモジュレーターを含むがこれらに限定されない任意のクラスの血管拡張剤)と組み合わせて、それを必要としている対象に請求項1〜16、もしくは18のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む前記方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれが全体として参照により本明細書に組み込まれている2013年6月21日に出願した米国仮出願第61/838,088号、および2014年2月13日に出願した米国仮出願第61/939,655号、および2014年4月18日に出願した米国仮出願第61/981,366号の35U.S.C.§119(e)に基づく優先権を主張する出願である。

0002

合衆国政府助成による研究開発に基づいてなされた発明に対する権利に関する陳述
適用されない。

背景技術

0003

ジェネティックな(遺伝性の)肥大心筋症HCM)は、高度に浸透性の、一遺伝子性の、常染色体優性の心筋症の一群を含む。HCMは、心筋機能単位筋節、に寄与する構造タンパク質遺伝子のうちのいずれか1つにおける1,000を超える既知点突然変異の1つまたはそれ以上によって引き起こされる。母集団における500個体の内の約1個体が、他の既知原因(例えば、高血圧症または弁膜症)によっては説明されない左室肥大を有することが見出され、これらの多くは、他の遺伝性(例えば、リソソーム蓄積症)の、代謝性のまたは浸潤性の原因が除外されればHCMを有すると示され得る。

0004

HCMを引き起こす筋節遺伝子突然変異は、高度に浸透性であるが、臨床的重症度および臨床経過において幅広変動性がある。いくつかの遺伝子型は、より悪性の経過と関連するが、同じ突然変異を持っている家族の間でおよび家族内でさえもかなりの変動性がある。性差も指摘されており、男性患者女性患者より一般により重度の影響を受ける。多くのHCMを有する患者は、長期間にわたる症状を伝えるのはごく稀か無しであるが、HCMは、病的状態の著しい累積的重荷を伴う進行性疾患である。労作不耐性の症状が優勢であり、心拍数増し、および/または、前負荷を減少する運動および他の手技によって悪化させられる。多くの他の障害と同様に、症状は年齢と共に悪化する傾向がある。HCMを有する患者に対する圧倒的に最も一般的な臨床的負荷は、患者らの日常生活の活動を制限し、衰弱させる労作性呼吸困難である。

0005

HCMを有する患者は、左心室流出路閉塞僧帽弁逆流の有りまたは無しで)のような実証された血行力学異常の無い状態で多くの場合症状を示す。患者の労作性呼吸困難の症状は、心房細動、脳卒中を含む全身性動脈血栓塞栓性疾患のリスクを増す急性肺水腫を誘発することがあるHCMのよく見られる合併症、の発現と共に急速に悪化しうる。HCMと関連する他の有害事象としては、血液量減少症または血液量増加症の不耐性、および失神が挙げられる。随伴性冠動脈疾患は、HCMではない患者におけるよりも急性冠症候群のより高いリスクを与える。HCMを有する患者における心突然死(SCD)は、稀であり予測することは困難であるが、若年成人における非外傷性死亡の主な原因である。SCDの生存者に対して、ICD置換標準的技法であり、他のHCM患者においてはリスクプロファイリングが、不明確ではあるが、一次予防のためのICD置換が慎重であると考えられる者を同定するために使用される。

0006

HCMに対する医学療法は、症状の治療に限定され、疾患の基本的な根本原因−正常な筋節機能の崩壊には対処しない。今日利用できる治療は、症状を軽減することにおいて可変的に有効であるが罹病期間が増すにつれて減少する効果を典型的に示す。患者は、それ故に、β遮断剤、非ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断剤、および/またはジソ
ラミドにより経験的に管理される。これらの薬剤はどれもHCMを治療するためのラベル表示された適応を持っておらず、それらの使用を導くために利用できる本質的に厳密な臨床的治験証拠がない。この残念な状況を構成しているのは、HCMに対する新たな医学療法が長年にわたって同定されていないという事実である。適切に選択された患者における血行力学的に重要な流出路閉塞(安静時の勾配>30mmHg)を有する患者に対する外科的心筋切除術またはアルコール中隔切除は、血行力学妨害物を軽減することが通常は必要とされる。提供されるのは、HCMおよび関係する心障害の改良された治療に対する長年にわたる切実な必要性を軽減する新たな治療薬ならびに方法である。

課題を解決するための手段

0007

1つの態様において、提供されるのは、式:

0008

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、上式で、R1は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−C1〜C4アルキル、4から7員のヘテロシクロアルキルフェニル、フェニル−C1〜C4アルキル、5から6員のヘテロアリールおよび5から6員のヘテロアリール−C1〜C4アルキルから選択される構成要素であり、ここで各R1は、場合によって1〜3個のRaにより置換されており;R2は、フェニル、フェニル−C1〜C4アルキル、5から6員のヘテロアリールおよび5から6員のヘテロアリール−C1〜C4アルキルから選択される構成要素であり、ここで各R2は、場合によって1〜5個のRbにより置換されており;R3は、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、および4から7員のヘテロシクロアルキルから選択される構成要素であり、ここで各R3は、場合によって1〜3個のRcにより置換されており;R4は、Hであり;Xは、Hおよびハロから選択され、いくつかの実施形態において、Xは、HおよびFから選択される。各Raは、存在するとき、ハロ、CN、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、フェニル−C1〜C4アルキル、フェニル−C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、−CORa1、−CO2Ra1、−SO2Ra1、−SO2NRa1Ra2、および−CONRa1Ra2から独立して選択され、ここで各Ra1およびRa2は、H、C1〜C4アルキルおよびフェニルから独立して選択され、または場合によってRa1およびRa2は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて4から6員の環を形成している。同様に、各Rbは、存在するとき、ハロ、CN、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、フェニル−C1〜C4アルコキシ、メチレンジオキシジフルオロメチレンジオキシ、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、−SO2NRb1Rb2、−CONRb1Rb2、NRb1Rb2、5から6員のヘテロアリール、および場合によってオキソにより置換されている5から6員のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで各Rb1およびRb2は、HおよびC1〜C4アルキルから独立して選択され、または場合によってRb1およびRb2は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて4から6員の環を形成しており;各Rcは、存在するとき、ハロ、ヒドロキシルおよびC1〜C2アルコキシから独立して選択される。

0009

別の態様において、提供されるのは、本明細書に記載されている化合物または薬学的に
許容される塩および薬学的に許容される添加剤を含んでいる医薬組成物である。

0010

別の態様において、提供されるのは、肥大型心筋症(HCM)またはHCMと関連する1つまたはそれ以上の病態生理学的特徴を有する心障害を治療する方法である。その方法は、それを必要としている対象に本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。

図面の簡単な説明

0011

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の合成のための概略経路図1A)およびキラルアミンの調製のための経路図1B)を示す図である。

実施例

0012

I.概要
一連ピリミジンジオン化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、アクチンフィラメントを強力に結合し、ホスフェートを放出し、かくして筋収縮サイクルの「パワーストロークポーション関与することが可能であるミオシン分子の割合が減少する以前を除けば、過剰収縮状態における過剰な収縮性を減少することおよび/または拡張機能障害を有する心臓における心臓弛緩ATP加水分解後のベータ心筋ミオシン立体配座を安定化させることによって促進することが見出されている。そのようなことで、該化合物は、HCMを有する患者において、心臓の弾性を改善し、動的なおよび/または静的な左室流出路閉塞を減少させ、拡張性左室弛緩を改善し、左室拡張性(充填)圧を低下させ、機能性僧帽弁逆流を減少し、および/または左心房および毛細血管楔入圧を低下させ、多くの場合該疾患を伴う左室流出路閉塞(失神寸前状態または失神)に帰することができる消耗性の労作性呼吸困難および/または症状を克服することを助ける。該化合物は、また、その他の心障害を治療するためにも使用される。

0013

II.定義
本明細書で使用される用語「アルキル」は、示されている炭素原子の数を有している直鎖のまたは分枝の、飽和した、脂肪族基を指す。アルキルは、任意の数の炭素を、C1〜2、C1〜3、C1〜4、C1〜5、C1〜6、C1〜7、C1〜8、C2〜3、C2〜4、C2〜5、C2〜6、C3〜4、C3〜5、C3〜6、C4〜5、C4〜6およびC5〜6のように含有することができる。例えば、C1〜6アルキルとしては、以下に限定されないが、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルヘキシル、などが挙げられる。アルキルは、最高20までの炭素原子を有しているアルキル基、例えば、以下に限定されないが、ヘプチルオクチル、ノニルデシル、などを指すことができる。特に指定の無い限り、アルキル基は非置換である。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシアミノアルキルアミノニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される1つまたはそれ以上の部分により置換されている。

0014

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、3から12個までの環原子、または示されている数の原子を含んでいる飽和または部分的に不飽和の単環式縮合二環式または橋かけ多環式集成体を指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素を、C3〜6、C4〜6、C5〜6、C3〜8、C4〜8、C5〜8、およびC6〜8のように含有することができる。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、およびシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては、例えば、ノルボルナン、[2.2.2]ビシクロオクタンデカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、また部分的に不飽和でもあり、環中に1つまたはそれ以上の二重結合を有することも
できる。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル基としては、以下に限定されないが、シクロブテンシクロペンテンシクロヘキセンシクロヘキサジエン(1,3−および1,4−の異性体)、シクロへプテンシクロヘプタジエンシクロオクテンシクロオクタジエン(1,3−、1,4−および1,5−の異性体)、ノルボルネン、およびノルボルナジエンが挙げられる。特に指定の無い限り、シクロアルキル基は非置換である。「置換シクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される1つまたはそれ以上の部分により置換されている。

0015

本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、3から12までの環の員数およびN、OおよびSから選択される1から4個までのヘテロ原子を有している飽和環系を指す。以下に限定されないが、B、Al、SiおよびPを含むさらなるヘテロ原子がヘテロシクロアルキル基中に存在することもできる。それらヘテロ原子は酸化されて、限定はされないが、−S(O)−および−S(O)2−のような部分を形成することができる。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子、例えば、3から6、4から6、5から6、または4から7の環の員数、を含むことができる。任意の適する数のヘテロ原子が、1、2、3、もしくは4、または1から2、1から3、1から4、2から3、2から4、もしくは3から4のように、ヘテロシクロアルキル基中に含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、アジリジンアゼチジンピロリジンピペリジンアゼパン、アゾカンキヌクリジンピラゾリジンイミダゾリジンピペラジン(1,2−、1,3−および1,4−の異性体)、オキシランオキセタンテトラヒドロフランオキサンテトラヒドロピラン)、オキセパン、チイランチエタンチオラン(テトラヒドロチオフェン)、チアン(テトラヒドロチオピラン)、オキサゾリジンイソオキサゾリジンチアゾリジンイソチアゾリジンジオキソランジチオランモルホリンチオモルホリンジオキサン、またはジチアンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるが、いくつかの実施形態においては置換されているように記載される。「置換ヘテロシクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される1つまたはそれ以上の部分により置換されている。

0016

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、1から5個の環原子がN、OまたはSのようなヘテロ原子である5から16個の環原子を含有している単環式または縮合二環式もしくは三環芳香族環集成体を指す。以下に限定されないが、B、Al、SiおよびPを含むさらなるヘテロ原子がヘテロアリール基中に存在することもできる。それらのヘテロ原子は酸化されて、限定はされないが、−S(O)−および−S(O)2−のような部分を形成することができる。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば、5から6、5から8、6から8、5から9、5から10、5から11、または5から12の環の員数、を含むことができる。任意の適する数のヘテロ原子が、1、2、3、4もしくは5、または1から2、1から3、1から4、1から5、2から3、2から4、2から5、3から4、もしくは3から5のように、ヘテロアリール基中に含まれる。ヘテロアリール基は、5から8個までの環の員数および1から4個までのヘテロ原子、または5から8個までの環の員数および1から3個までのヘテロ原子、または5から6個までの環の員数および1から4個までのヘテロ原子、または5から6個までの環の員数および1から3個までのヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、ピロールピリジンイミダゾールピラゾールトリアゾールテトラゾールピラジンピリミジンピリダジントリアジン(1,2,3−、1,2,4−および1,3,5−の異性体)、チオフェンフランチアゾールイソチアゾールオキサゾール、およびイソオキサゾールが挙げられる。ヘテロアリール基は、非置換であるが、いくつかの実施形態においては置換されているように記載される。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルコキシか
ら選択される1つまたはそれ以上の部分により置換されている。

0017

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、アルキル基を結合点に結合した酸素原子を有しているアルキル基:即ち、アルキル−O−を指す。アルキルポーションに関して、アルコキシ基は、C1〜6またはC1〜4のような任意の適する数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシエトキシプロポキシ、iso−プロポキシ、ブトキシ、2−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシヘキソキシ、などが挙げられる。アルコキシ基は、非置換であるが、いくつかの実施形態においては置換されているように記載される。「置換アルコキシ」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される1つまたはそれ以上の部分により置換されている。

0018

本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素塩素臭素およびヨウ素を指す。

0019

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、本明細書に記載されている化合物または塩と、ならびに該化合物が一緒に配合される任意の他の成分と混合可能である物質を指す。その上、薬学的に許容される物質は、その物質の受容体に対して有毒ではない。

0020

本明細書で使用される用語「塩」は、本明細書に記載されている化合物の酸または塩基の塩を指す。薬学的に許容される塩は、例えば、鉱酸塩酸臭化水素酸リン酸、および同類のもの)、有機酸酢酸プロピオン酸グルタミン酸クエン酸および同類のもの)、および第四級アンモニウムイオンから得られる。薬学的に許容される塩は無毒であることが理解されている。適する薬学的に許容される塩のさらなる情報は、参照により本明細書に組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、ペンシルベニアイーストン、Mack Publishing Company、1985年の中で見つけることができる。中性型の化合物は、その塩を塩基または酸と接触させ、通常のやり方親化合物を単離することによって再生させることができる。

0021

本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩、本明細書に定義されている添加剤、および他の特定量の場合による成分を含んでいる製品、ならびに特定量の特定成分組合せから直接または間接的にもたらされる任意の製品を指す。

0022

本明細書で使用される用語「添加剤」は、対象への活性薬剤の投与を助ける物質を指す。医薬品添加剤としては、以下に限定されないが、結合剤充填剤崩壊剤滑沢剤コーティング剤甘味剤香味剤および着色剤が挙げられる。当業者であれば、他の添加剤が有用であることを認識するであろう。

0023

本明細書で使用される用語「治療する」、「治療すること」および「治療」、何らかの他覚的または自覚的パラメータ、例えば、軽減;寛解;症状の低減;患者に対して病態傷害、状態、または症状をより耐えられるようにすること;病態、傷害、状態、または症状の頻度または持続を減少すること;または、場合によっては、病態、傷害、状態、または症状の発現を阻止することを含む肥大型心筋症と関係する病態、傷害、状態、または症状の治療または回復成功の何らかの兆候を指す。治療または回復は、例えば身体検査の結果を含む何らかの他覚的または自覚的なパラメータに基づく。

0024

III.化合物および薬学的に許容されるそれらの塩
1つの態様において、提供されるのは、式:



を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。

0025

上式において、R1は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−C1〜C4アルキル、4から7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4アルキル、5から6員のヘテロアリールおよび5から6員のヘテロアリール−C1〜C4アルキルから選択される構成要素であり、ここで各R1は、場合によって1〜3個のRaにより置換されており;R2は、フェニル、フェニル−C1〜C4アルキル、5から6員のヘテロアリールおよび5から6員のヘテロアリール−C1〜C4アルキルから選択される構成要素であり、ここで各R2は、場合によって1〜5個のRbにより置換されており;R3は、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、および4から7員のヘテロシクロアルキルから選択される構成要素であり、ここで各R3は、場合によって1〜3個のRcにより置換されており;R4は、Hであり;Xは、Hおよびハロから選択される構成要素であり、選択された実施形態において、HおよびFから選択される。各Raは、存在するとき、ハロ、CN、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、フェニル−C1〜C4アルキル、フェニル−C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、−CORa1、−CO2Ra1、−SO2Ra1、−SO2NRa1Ra2、および−CONRa1Ra2から独立して選択され、ここで各Ra1およびRa2は、H、C1〜C4アルキルおよびフェニルから独立して選択され、または場合によってRa1およびRa2は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて4から6員の環を形成している。同様に、各Rbは、存在するとき、ハロ、CN、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、フェニル−C1〜C4アルコキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、−SO2NRb1Rb2、−CONRb1Rb2、NRb1Rb2、5から6員のヘテロアリール、および場合によってオキソにより置換されている5から6員のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで各Rb1およびRb2は、HおよびC1〜C4アルキルから独立して選択され、または場合によってRb1およびRb2は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて4から6員の環を形成しており;各Rcは、存在するとき、ハロ、ヒドロキシルおよびC1〜C2アルコキシから独立して選択される。

0026

いくつかの実施形態において、R1は、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、4から7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または5から6員のヘテロアリールから選択され、ここで各R1は、場合によって1〜3個のRaにより置換されている。R2は、場合によって1〜5個のRbにより置換されているフェニルである。R3は、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、または4から7員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで各R3は、場合によって1〜2個のRcにより置換されている。R4は、Hであり、Xは、HまたはFである。いくつかの実施形態において、各Raは、存在するとき、独立して、ハロ、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CORa1、−CO2Ra1、−SO2Ra1、−SO2NRa1Ra2、または−CONRa1Ra2であり、ここで各Ra1およびRa2は、独立してHまたはC1〜C4アルキルである。あるいは、Ra1およびRa2は、窒素原子に結合しているとき、場合によって組み合わされて4から6員の環を形成している。各Rbは、存在するとき、独立して
、ハロ、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、−SO2NRb1Rb2、−CONRb1Rb2、NRb1Rb2、5から6員のヘテロアリール、または場合によってオキソにより置換されている5から6員のヘテロシクリルであり、ここで各Rb1およびRb2は、独立して、HまたはC1〜C4アルキルである。あるいは、Rb1およびRb2は、窒素原子に結合しているとき、場合によっては、組み合わされて4から6員の環を形成している。各Rcは、存在するとき、独立して、ハロまたはC1〜C2アルコキシである。

0027

いくつかの実施形態において、Xは、Hである。

0028

いくつかの実施形態において、R1は、C3〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、または4から6員のヘテロシクロアルキルであり、ここで各R1は、場合によって1〜2個のRaにより置換されている。

0029

いくつかの実施形態において、R1は、フェニルまたは5から6員のヘテロアリールであり、ここで各R1は、場合によって1〜3個のRaにより置換されている。

0030

いくつかの実施形態において、R1は、C3〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、または4から6員のヘテロシクロアルキルである。

0031

いくつかの実施形態において、R1は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CORa1、−CO2Ra1、−SO2Ra1、−SO2NRa1Ra2、および−CONRa1Ra2(ここで各Ra1およびRa2は、独立してHまたはC1〜C4アルキルである)から選択される1から2個のRaにより場合によって置換されている4から6員のヘテロシクロアルキルである。

0032

いくつかの実施形態において、R1は、シクロブチル、イソプロピル、イソブチル、1−メトキシプロパン−2−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−テトラヒドロピラニル、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、3−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、または1−メチル−3−ピラゾリルである。

0033

いくつかの実施形態において、R2は、1から2個のRbにより場合によって置換されている。

0034

いくつかの実施形態において、R2は、フェニル、3−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−メトキシフェニル、3−(3−オキサゾリジン−2−オンイル)フェニル、3−(2−メチル−1−イミダジル)フェニル、3−(1−ピラゾリル)フェニル、または3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルである。

0035

いくつかの実施形態において、R3は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、またはC3〜C4シクロアルキルである。

0036

いくつかの実施形態において、R3は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたは2−メトキシメチルである。

0037

いくつかの実施形態において、R3は、メチルである。

0038

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、上に列挙されているR1、R2、R3、R4、Ra、Ra1、Ra2、Rb、Rb1、Rb2、Rc、およびX基の任意の組合せを有することができる。R2について列挙された選択された実施形態は、例えば、R1について列挙された選択された実施形態のいずれかと組み合わせることができ、それは今度は、R3について列挙された選択された実施形態のいずれかと組み合わせることができる。

0039

いくつかの実施形態において、例えば、R1は、C3〜C8アルキルであり;R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、フェニルである。他の実施形態において、R1は、C1〜C4アルキル、−CO2Ra1、−SO2NRa1Ra2、または−SO2Ra1により場合によって置換されている4から7員のヘテロシクロアルキルまたは5から6員のヘテロアリールであり;R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、フェニルである。なおも他の実施形態において、R1は、C3〜C8シクロアルキルまたはフェニルであり、R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、フェニルである。

0040

他の実施形態において、R1は、C3〜C8アルキルであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、フェニルである。さらに他の実施形態において、R1は、C1〜C4アルキル、−CO2Ra1、または−SO2Ra1により場合によって置換されている4から7員のヘテロシクロアルキルまたは5から6員のヘテロアリールであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、フェニルである。なおも他の実施形態において、R1は、C3〜C8シクロアルキルまたはフェニルであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、フェニルである。

0041

いくつかの実施形態において、R1は、C3〜C8アルキルであり;R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、1から2個のC1〜C4アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。なおも他の実施形態において、R1は、C1〜C4アルキル、−CO2Ra1、または−SO2Ra1により場合によって置換されている4から7員のヘテロシクロアルキルまたは5から6員のヘテロアリールであり;R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、1から2個のC1〜C4アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。さらに他の実施形態においてR1は、C3〜C8シクロアルキルまたはフェニルであり;R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、1から2個のC1〜C4アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。

0042

いくつかの実施形態において、R1は、C3〜C8アルキルであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、1から2個のC1〜C4アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、C1〜C4アルキル、−CO2Ra1、または−SO2Ra1により場合によって置換されている4から7員のヘテロシクロアルキルまたは5から6員のヘテロアリールであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、1から2個のC1〜C4アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、C3〜C8シクロアルキルまたはフェニルであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、1から2個のC1〜C4アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。

0043

いくつかの実施形態において、R1は、C3〜C8アルキルであり;R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、場合によっ
てオキソにより置換されている5から6員のヘテロアリールまたは5から6員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、C1〜C4アルキル、−CO2Ra1、または−SO2Ra1により場合によって置換されている4から7員のヘテロシクロアルキルまたは5から6員のヘテロアリールであり;R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、場合によってオキソにより置換されている5から6員のヘテロアリールまたは5から6員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、C3〜C8シクロアルキルまたはフェニルであり、R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、場合によってオキソにより置換されている5から6員のヘテロアリールまたは5から6員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。

0044

いくつかの実施形態において、R1は、C3〜C8アルキルであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、場合によってオキソにより置換されている5から6員のヘテロアリールまたは5から6員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、C1〜C4アルキル、−CO2Ra1、または−SO2Ra1により場合によって置換されている4から7員のヘテロシクロアルキルまたは5から6員のヘテロアリールであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、場合によってオキソにより置換されている5から6員のヘテロアリールまたは5から6員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、C3〜C8シクロアルキルまたはフェニルであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、場合によってオキソにより置換されている5から6員のヘテロアリールまたは5から6員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。

0045

いくつかの実施形態において、R1は、C3〜C8アルキルであり;R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、CN、C1〜C4アルキル、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、−SO2NRb1Rb2、CONRb1Rb2、またはNRb1Rb2により置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、C1〜C4アルキル、−CO2Ra1、または−SO2Ra1により場合によって置換されている4から7員のヘテロシクロアルキルまたは5から6員のヘテロアリールであり;R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、CN、C1〜C4アルキル、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、CONRb1Rb2、またはNRb1Rb2により置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、C3〜C8シクロアルキルまたはフェニルであり;R3は、C3〜C4シクロアルキルまたは4から7員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、CN、C1〜C4アルキル、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、CONRb1Rb2、またはNRb1Rb2により置換されているフェニルである。

0046

いくつかの実施形態において、R1は、C3〜C8アルキルであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、CN、C1〜C4アルキル、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、CONRb1Rb2、またはNRb1Rb2により置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、C1〜C4アルキル、−CO2Ra1、または−SO2Ra1により場合によって置換されている4から7員のヘテロシクロアルキルまたは5から6員のヘテロアリールであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、CN、C1〜C4アルキル、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、CONRb1Rb2、またはNRb1Rb2により置換されているフェニルである。他の実施形態において、R1は、C3〜C8シクロアルキルまたはフェニルであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R2は、CN、C1〜C4アルキル、−CORb1、−CO2Rb1、−SO2Rb1、CONRb1Rb2、NRb1Rb2または−CONRa1R
a2により置換されているフェニルである。

0047

いくつかの実施形態において、R1は、イソプロピルであり;R2は、1から2個のRbにより場合によって置換されており;R3は、メチルである。

0048

いくつかの実施形態において、R1は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CORa1、−CO2Ra1、−SO2Ra1、−SO2NRa1Ra2、および−CONRa1Ra2(ここで各Ra1およびRa2は、独立してHまたはC1〜C4アルキルである)から選択される1から2個のRaにより場合によって置換されている4から6員のヘテロシクロアルキルであり;R2は、1から2個のRbにより場合によって置換されており;R3は、メチルである。

0049

いくつかの実施形態において、R1は、フェニルまたは5から6員のヘテロアリールであり、ここで各R1は、1から3個のRaにより場合によって置換されており;R2は、1から2個のRbにより場合によって置換されており;R3は、メチルである。

0050

Xは、上で示した実施形態のいずれにおいてもHであることができる。他の実施形態において、Xは、上で示した実施形態のいずれにおいてもFであることができる。なおもさらに、同定された立体化学(RまたはSとして示されているか、または破線もしくは楔形の結合表示を有する)を伴って本明細書に提供されている化合物は、他の異性体が実質的にない(例えば、少なくとも80%、90%、95%最高100%まで他の異性体がない)ことが当業者には理解される。

0051

いくつかの実施形態において、該化合物は、
(S)−3−イソプロピル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
(S)−5−フルオロ−3−イソプロピル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−ブロモ−3−イソプロピル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−クロロフェニル)エチル)アミノ)−5−フルオロ−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((シクロプロピル(フェニル)メチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((シクロプロピル(3−メトキシフェニル)メチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((シクロブチル(フェニル)メチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−メトキシフェニル)エチル)アミノ)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
メチル(S)−4−(2,6−ジオキソ−4−((1−フェニルエチル)アミノ)−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
3−((R)−sec−ブチル)−6−(((S)−1−(3−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(イソオキサゾール−3−イル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;

0052

(S)−3−イソプロピル−6−((1−(3−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(2−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−フェニルプロピル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−5−メチル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−クロロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−フルオロ−3−イソプロピル−6−((1−フェニルプロピル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−フルオロ−6−((1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−フルオロ−3−イソプロピル−6−((1−(3−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−ブロモフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−エチル−6−((1−フェニルプロピル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−シクロプロピル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;

0053

(S)−3−(イソオキサゾール−5−イル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−シクロヘキシル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−フェニル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−エチル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−メチル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−プロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(m−トリル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−3−イソプロピル−6−((2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−((R)−1−(ベンジルオキシ)プロパン−2−イル)−6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−2−(1−((1−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル

0054

(S)−3−ベンジル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(ピリジン−4−イル)プロパン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−6−((2−(ベンジルオキシ)−1−フェニルエチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)アミノ)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(o−トリル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−シクロブチル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(1−メチルシクロプロピル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−(ピリダジン−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;

0055

(S)−4−((1−フェニルエチル)アミノ)−2H−[1,5’−ビピリミジン]−2,6(3H)−ジオン;
(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−(ピラジン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−フェニルブチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)−3−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−シクロペンチル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((2−メチル−1−フェニルプロピル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(ペンタン−3−イル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((4−フェニルブタン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
メチル(S)−2−(2,6−ジオキソ−4−((1−フェニルエチル)アミノ)−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセテート
(S)−3−イソプロピル−6−((1−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−((S)−1−(ベンジルオキシ)プロパン−2−イル)−6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−6−((2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;

0056

6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)−3−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)−3−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)−3−(4,4,4−トリフルオロブタン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(tert−ブチル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(2−メトキシエチル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(((S)−1−フェニルプロピル)アミノ)−3−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−((R)−1−シクロプロピルエチル)−6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−((S)−1−シクロプロピルエチル)−6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((シクロブチル(フェニル)メチル)アミノ)−3−エチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)アミノ)−3−エチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−フェニルプロピル)アミノ)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(シクロプロピルメチル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((シクロプロピル(フェニル)メチル)アミノ)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((シクロブチル(フェニル)メチル)アミノ)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;

0057

6−(((S)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)アミノ)−3−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−ヒドロキシフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−((1−(2−ヒドロキシフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−((1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(2−クロロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(4−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ピ
リミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((シクロプロピル(フェニル)メチル)アミノ)−3−エチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−クロロフェニル)エチル)アミノ)−3−エチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−エチル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(シクロプロピルメチル)−6−((1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−(シクロプロピルメチル)−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−クロロフェニル)エチル)アミノ)−3−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−クロロ−6−((1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;

0058

(S)−6−((1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−プロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3−クロロフェニル)エチル)アミノ)−3−プロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−プロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−3−シクロブチル−6−((1−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(2−ヒドロキシフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−エチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−((S)−sec−ブチル)−6−(((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−((1−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−プロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;および
(S)−3−(6−フルオロピリジン−2−イル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。

0059

いくつかの実施形態において、該化合物は、



またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

0060

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩(I)は、任意の適切な方法により調製される。化合物は、例えば、図1に概要がまとめられている経路により調製することができる。図1Aに示されているように、ピリミジントリオンvは、尿素iiiのマロネートivとの縮合により合成することができる。その尿素iiiは、アミンiの適切なシアネートiiとの反応によって調製される。そのピリミジントリオンvは、中間体viを提供するために適する脱離基(Lg)により誘導体化される。その脱離基は、限定はされないが、塩化物またはヨウ化物のようなハロゲンであることができる。ハロゲン化された中間体viは、Brownにより記載されているもの(The Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines、John Wiley & Sons、2009年)のような方法によってピリミジントリオンから調製することができる。中間体viは、アミンviiとの反応によって式Iの化合物に転化することができる。特定のキラルアミンが、図1Bに示されているようにケトンまたはアルデヒドixから調製され;ケトンまたはアルデヒドから誘導されるスルフィニルイミンxiiがグリニャール試薬と反応させられ、キラルアミンviiを提供することができる。当業者であれば、本明細書に記載されている化合物は、LaRockにより記載されているもの(Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations、Wiley、1999年)のような他の方法によっても調製できることを十分理解するであろう。

0061

IV.組成物
さらに提供されるのは、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩
および薬学的に許容される添加剤を含んでいる医薬組成物である。その組成物は、ヒトおよび他の対象における肥大型心筋症を治療するために役立つ。

0062

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の投与のための医薬組成物は、単位剤形都合よく提供することができ、調剤および薬物送達の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。全ての方法が、1つまたはそれ以上の副成分を含んでいる担体と組み合わされるように活性成分を持ち込む工程を含む。一般に、該医薬組成物は、活性成分を液体の担体または微粉化した固体の担体または両方と均一におよび親密に組み合わされるように持ち込み、その後、必要に応じてその生成物を所望される製剤に成形することによって調製される。医薬組成物中に、活性薬剤は、心筋収縮力に対して望ましい効果を生ずるため(即ち、HCMにおいて過剰であることが多い収縮期収縮力を減らすため)、および拡張期における左心室の弛緩を改善するために一般に十分な量で含まれる。そのような改善された弛緩は、肥大型心筋症における症状および拡張機能障害の他の原因を軽減することができる。それは、また、それを狭心症および虚血性心疾患における補助剤として改良して、冠血流機能障害を引き起こす拡張機能障害の影響を改善することもできる。それは、また、HCMにおける有益な左心室リモデリングおよび左心室肥大の例えば心臓弁膜症または全身性高血圧からの慢性の容量または圧の過負荷による他の原因に対して利益を与えることもできる。

0063

活性成分を含んでいる医薬組成物は、例えば、錠剤トローチ剤ロゼンジ剤水性または油性懸濁剤分散性散剤または顆粒剤乳剤、硬または軟カプセル剤シロップ剤エリキシル剤液剤バッカルパッチ剤、経口ゲル剤チューインガムチュアブル錠発泡散剤および発泡錠のような経口使用に適する形態をしている。経口使用を対象とした組成物は、医薬組成物の製造のための技術に対して既知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的にエレガントであり、口当たりがよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、酸化防止剤および保存剤からなる群から選択される1つまたはそれ以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、その錠剤の製造のために適する毒性のない薬学的に許容される添加剤と混合した状態の活性成分を含む。これらの添加剤は、例えば、セルロース二酸化ケイ素酸化アルミニウム炭酸カルシウム炭酸ナトリウムグルコースマンニトールソルビトールラクトースリン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性賦形剤造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸;結合剤、例えば、PVP、セルロース、PEG、デンプンゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムステアリン酸またはタルク、であることができる。その錠剤は、コーティングなしであってもよく、またはそれらは消化管中の崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するための既知の技術によって、腸溶または他の様式で、コートされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用することができる。それらはまた、放出制御のための浸透圧治療錠剤を形成するためにもコートすることができる。

0064

経口使用のための製剤は、また、活性成分が不活性な固体の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとしても提供される。さらに、乳剤は、油のような非水の混合可能な成分により調製され、モノジグリセリド、PEGエステルおよび同類のもののような界面活性剤により安定化される。

0065

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適する添加剤との混合物の状態で活性物質を含む。そのような添加剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムメチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムポリ
ニルピロリドントラガカントガムおよび、アカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシド脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル、またはエチレンオキシド長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンである。該水性懸濁剤は、1つまたはそれ以上の保存剤、例えばエチル、またはn−プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、1つまたはそれ以上の着色剤、1つまたはそれ以上の着香剤、および1つまたはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含むこともできる。

0066

油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中に、または液体パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによって処方することができる。該油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上で示したもののような甘味剤および着香剤は、口当たりがいい経口剤を提供するために加えられる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって維持される。

0067

水の添加による水性懸濁剤の調製のために適する分散性の粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および1つまたはそれ以上の保存剤と一緒の混合物の状態で活性成分を提供する。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で述べたものによって例示される。さらなる添加剤、例えば甘味着香および着色剤が、存在することもできる。

0068

本明細書に記載されている医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることもできる。その油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であることができる。適する乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。その乳剤は、また、甘味および着香剤を含むこともできる。

0069

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセリンプロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方される。そのような製剤は、粘滑薬、保存剤ならびに着香および着色剤を含むこともできる。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、PEGおよび界面活性剤との組合せで調製することができる。

0070

該医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤の形態をしていることができる。この懸濁剤は、上で述べられているようなそうした適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる既知の技法に従って処方される。無菌の注射可能な製剤は、また、毒性のない非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液のような無菌の注射可能な溶液または懸濁液であることもできる。使用することができる許容される媒体および溶媒の中には、水、リンガー溶液および生理食塩液がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。このために合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が使用される。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射物質の調製に使用されることが分かる。

0071

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、また、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与される。これらの組成物は、該薬物を、常温では固体である
直腸温では液体であり、それ故、直腸内で融解して該薬物を放出する適する非刺激性の添加剤と混合することによって調製される。そのような材料としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、該化合物または薬学的に許容される塩は、液剤または軟膏による目に見え送達によって投与することができる。なおもさらに、主題の化合物または薬学的に許容される塩の経皮的送達は、イオン泳動的パッチおよび同類のものを用いて達成することができる。局所使用に対しては、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩を含んでいるクリーム剤軟膏剤ゼリー剤、液剤または懸濁剤、などが使用される。本明細書で使用される局所適用とは、洗口剤およびうがい薬の使用を含むことも意味する。

0072

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、また、目標を設定することができる薬物担体のための適するポリマーである担体にも連結される。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基により置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。その上、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、薬物の制御された放出を達成するのに有用な生分解性高分子、例えばポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトンポリヒドロキシ酪酸ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲル架橋したまたは両親媒性ブロック共重合体である担体に連結される。ポリマーおよび半透性ポリマーマトリクスは、弁、ステント、管組織人工器官および同類のもののような造形品に形成される。

0073

V.心障害を治療する方法
HCMにつながる突然変異は、ミオシン構造における重要な動揺を引き起こす。これらの突然変異は、ミオシン遺伝子中のそれらの位置に応じた独特機構によりそれらに影響を与える。よく研究されたHCM突然変異、R403QおよびR453Cは、モータードメインの異なるセクション位置づけられており、増大された力発生の共通の結果をもたらす独特の機構的な動揺を引き起こす。何らかの特定の理論に制約されることは望まないが、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、シスにおいて(同じ特定の機能に影響をおよぼすことによって)またはトランスにおいて(補足的な機能を改めることによって)突然変異サルコメアタンパク質直接結合して、それらの異常機能を是正することができるものと考えられる。そのようなものとして、それらはHCM患者に対し、この疾患と関連する過剰収縮性のおよび/または障害性の弛緩を是正することによって治療利益を提供することができる。

0074

さらに提供されるのは、肥大型心筋症(HCM)またはHCMと関連する1つまたはそれ以上の病態生理学的特徴を有する心障害を治療する方法である。その方法は、それを必要としている対象に本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。

0075

本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、HCMおよび他の疾患の症状を単に緩和するよりもむしろ自然経過を変化させることができる。HCM患者に対する臨床的利益を与える機構は、同様の病態生理共有している心疾患の他の形態を有する患者に、実証できる遺伝子的影響有りまたは無しで、広がることができる。例えば、心臓拡張期中の心室の弛緩を改善することによるHCMに対する効果的な治療は、拡張機能障害を特徴とするより広範な集団においても効果的である。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、特にその状態の根本的原因を標的にするかまたは他の下流の経路に作用することができる。したがって、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、また、駆出率が保たれた拡張期心不全、虚血性心疾患、狭心症、または拘束型心筋
症を患っている患者に利益を与えることもできる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、また、容積または圧力過負荷が原因の左室肥大、例えば慢性僧帽弁閉鎖不全、慢性大動脈弁狭窄、および慢性全身性血圧上昇、の有益な左心室リモデリングを、容積または圧力過負荷の根本原因を是正または軽減することを狙った治療(弁修復/置換、効果的な降圧療法)と併せて、促進することもできる。左心室充填圧を低下させることによって、該化合物は肺水腫および呼吸不全のリスクを減少することができた。機能性僧帽弁逆流を減少または排除することおよび/または左房圧を低下することは、発作性のまたは持続性の心房細動のリスクを減少し、それと共に脳動脈塞栓性発作を含むがこれに限定されない動脈血栓塞栓性合併症の付帯するリスクを減少することができる。動的なおよび/または静的な左心流出路閉塞のいずれかを減少または排除することは、短期間または長期間の合併症の付帯するリスクを伴う外科的かまたは皮下的な中隔縮小治療を必要とすることの可能性を減少することができる。該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、HCMと関連する慢性虚血状態重症度を軽減し、それによって植え込み型除細動器(頻繁なおよび/または繰り返しのICD放出)による患者における心臓突然死(SCD)またはそれの同等物のリスクおよび/または潜在的に毒性の抗不整脈薬物療法に対する必要性を減少することができる。該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、それらの付随する潜在毒性、薬物・薬物相互作用、および/または副作用を伴う併用薬物治療の必要性を減少または除去するのに役立つものであった。該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、間質性心筋線維症を減少および/または進行を遅くし、左室肥大を阻む、または逆転させることができる。

0076

治療される疾患および対象の状態に応じて、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV嚢内の注射または点滴皮下注射、または植込み)により、移植(例えば、該化合物または薬学的に許容される塩がステント装置と連結しているとき)により、吸入噴霧経鼻内、直腸、下、または投与の局所的経路により投与され、通常の無毒の薬学的に許容される投与の各経路に適切な担体、アジュバントおよび媒体を含んでいる適する薬用量単位製剤で単独でまたは一緒に処方される。

0077

心臓拡張期中の改善された心室の弛緩を必要とする状態の治療または予防において、適切な投与量レベルは、一般に、1日当たり患者の体重1kg当たり、約0.001〜100mgであり、それは、単回または複数回用量で投与される。いくつかの実施形態において、その投与量レベルは、1日当たり約0.01〜約25mg/kgであり;いくつかの実施形態においては1日当たり約0.05〜約10mg/kgである。適する投与量レベルは、1日当たり約0.01〜25mg/kg、1日当たり約0.05〜10mg/kg、または1日当たり約0.1〜5mg/kgである。この範囲内で、その投与量は、1日当たり、0.005〜0.05、0.05〜0.5または0.5〜5.0mg/kgであることができる。いくつかの実施形態において、経口投与に対して、該組成物は、治療されるべき患者に対する投与量の対症調節のために、1.0〜1000ミリグラムの活性成分、特に1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0ミリグラムの活性成分を含んでいる錠剤の形態で提供される。該化合物または薬学的に許容される塩は、1日当たり1〜4回、いくつかの実施形態においては1日当たり1回または2回のレジメンに基づいて投与される。

0078

しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与の頻度は、多様であり、使用される特定の化合物または薬学的に許容される塩の活性、その化合物または薬学的に許容される塩の代謝的安定性および作用の長さ、その対象の年齢、体重、遺伝の特徴、全体的健康状態性別および食生活、ならびに投与のやり方および時間、排泄速度
、薬物の組合せ、および治療を受けている対象に対する特定の状態の重症度を含む様々な要因に依存することが理解される。

0079

本明細書で提供される化合物および組成物は、本明細書で提供される化合物および組成物が役立つ疾患または状態の治療、予防、抑圧または回復において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路および量により投与され、それ故、本明細書で提供される化合物または組成物と同時にまたは連続して投与することができる。本明細書で提供される化合物または組成物が、1つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、本明細書で提供される化合物または組成物に加えてそのような他の薬物を含んでいる医薬組成物が好ましい。したがって、本明細書で提供される医薬組成物としては、本明細書で提供される化合物または組成物に加えて1つまたはそれ以上の他の活性成分または治療薬も含むものが挙げられる。適するさらなる活性薬剤としては、例えば、心不全の進行を心臓の神経ホルモン刺激下方制御することによって遅らせ、心臓リモデリングを防ぐことを試みる治療(例えば、ACE阻害剤アンジオテンシン受容体遮断剤(ARB)、β遮断剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、または神経エンドペプチダーゼ阻害剤);心筋収縮能を刺激することによって心機能を改善する治療(例えば、β−アドレナリン性アゴニストドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤ミルリノンなどの陽性変力剤);および心前負荷を減少させる治療(例えば、フロセミドなどの利尿剤)または後負荷を減少させる治療(カルシウムチャネル遮断剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニストレニン阻害剤、または平滑筋ミオシンモジュレーターを含むがこれらに限定されない任意のクラスの血管拡張剤)が挙げられる。本明細書で提供される化合物対第二の活性成分の重量比は、さまざまであり、各成分の有効量に依存するであろう。一般にそれぞれの有効量が使用される。

0080

VI.実施例
略語
aq:水性の(aqueous)
BBr3:三臭化ホウ
CH2Cl2:ジクロロメタン
CH3CN:アセトニトリル
CH3OH:メタノール
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
IEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMFジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
equiv.:当量
Et3N:トリエチルアミン
Et2O:ジエチルエーテル
EtOH:エタノール
FeSO4:硫酸第一鉄
h:時間
HCl:塩化水素
H2O:水
K2CO3:炭酸カリウム
KHSO4:硫酸水素カリウム
NCO:イソシアン酸カリウム
LiBr:臭化リチウム
MgSO4:硫酸マグネシウム
mL:ミリリットル
MW:マイクロ波(マイクロ波反応器中で行われる反応)
NaCl:塩化ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaHCO3:重炭酸ナトリウム
NaOEt:ナトリウムエトキシド
NaOH:水酸化ナトリウム
NaOMe:ナトリウムメトキシド
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NMP:n−メチルピロリジノン
pH:−log[H+]
POCl3:三塩化ホスホリル
PPTS:p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
RP−HPLC逆相高圧液体クロマトグラフィー
RT:室温
EMCl:2−(トリメチルシリルエトキシメチルクロリド
TEBAC:トリエチルベンジルアンモニウムクロリド
FAトリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー

0081

〔実施例1〕
(S)−3−イソプロピル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0082

0083

化合物1.1。イソプロピル尿素。0℃でのアルゴン下のCH2Cl2(200mL)中のイソプロピルアミン(15.3g、0.258mol、1.0当量)の撹拌された溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル(30g、0.26mol、1.0当量)が滴下方式で加えられた。得られたその混合物は、周囲温度に達するまでそのままにされて終夜撹拌された。0℃まで冷却後、CH3OH(100mL)が滴下方式で加えられた。その結果得られたその溶液は2時間(h)にわたって室温で撹拌され、その後減圧下で濃縮された。その粗製残留物は、CH3OH:Et2O(1:20)から再結晶させられて、15.4g(58%)の白色固体としての表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES+)103(M+H)+。

0084

0085

化合物1.2。バルビツール酸1−イソプロピル。1.1(14.4g、0.14mol、1.00当量)のCH3OH(500mL)中の撹拌溶液に、マロン酸ジメチル(19.55g、0.148mol、1.05当量)およびナトリウムメトキシド(18.9g、0.35mol、2.50当量)が加えられた。その得られた混合物は、65℃で終夜撹拌された。周囲温度まで、次いで0℃まで冷却後、そのpHは、濃HCl水溶液を用いて注意深く3に調整された。その得られた混合物は、減圧下で濃縮された。その残留物はEtOH(200mL)中に取り上げられ濾過された。その濾液は減圧下で濃縮され、その残留物は、溶離剤としてCH2Cl2/CH3OH(20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、16.8g(50%)の白色固体としての表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES+)171 (M+H)+1。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):δ11.19(s,1H),4.83(m,1H),3.58(s,2H),1.32(d,J=6.0Hz,6H).

0086

0087

化合物1.3。6−クロロ−3−イソプロピルピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン。化合物1.2(11.4g、66.99mmol、1.00当量)を含んでいるアルゴン下の100mLの丸底フラスコに、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(21.3g、93.51mmol、1.40当量)およびPOCl3(30mL)が加えられた。その得られた混合物は、50℃で終夜撹拌された。室温まで冷却後、その混合物は減圧下で濃縮された。その残留物は、CH2Cl2(150mL)中に溶解され、続いてH2O(100mL)がゆっくり加えられた。その相は分離され、その有機層はH2O(100mL)により洗浄され、無水Na2SO4により脱水され、減圧下で濃縮された。その粗製残留物はEtOAc/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、5.12g(40%)の淡黄色固体としての表題化合物を生じた。1H−NMR(300MHz,d6−DMSO):δ12.22(s,1H),5.88(s,1H),4.95(m,1H),1.34(d,J=6.0Hz,6H).

0088

0089

化合物1。(S)−3−イソプロピル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。1,4−ジオキサン(20mL)中の6−クロロ−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.3、1.0g、5.31mmol)の溶液に、(S)−α−メチルベンジルアミン(Sigma−Aldrich、1.43g、11.7mmol、2.2当量)が加えられた。その反応混合物
80℃で24時間にわたって撹拌された。周囲温度まで冷却後、その混合物は減圧下で濃縮された。その残留物は、EtOAc(70mL)中に取り上げられ、1NのHCl水溶液(2×50mL)およびブライン(40mL)で洗浄された。その有機層は、無水Na2SO4により脱水され、次いで減圧下で原容積の半分まで濃縮されて沈殿物を生じた。ヘキサン(20mL)が加えられ、その混合物は室温で撹拌された。その結果得られた固体が濾過によって集められ、ヘキサン(20mL)で洗浄され、乾燥されて1.0g(69%)の白色固体としての表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES+)274(M+H)+。1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ9.77(s,1H),7.32(m,4H),7.24(m,1H),6.50(d,J=6.8Hz,1H),4.87(m,1H),4.52(m,1H),4.31(d,J=6.8Hz,1H),1.37(m,3H),1.24(m,6H).1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.39−7.20(m,5H),5.01(m,1H),4.48(m,1H),1.49(d,J=6.7Hz,3H),1.36(m,6H).

0090

〔実施例2〕
(S)−5−フルオロ−3−イソプロピル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2)の調製。

0091

酢酸(2.0mL)中の1(80mg、0.293mmol)の溶液に、セレクトフルオル(104mg、0.293mmol、1.0当量)が加えられた。その混合物は室温で2時間にわたって撹拌された。それは次に減圧下で濃縮された。その残留物は、ヘキサン中0〜50%のEtOAcにより溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、6mg(7%)の白色固体としての表題化合物を与えた。LC/MS:m/z(ES+)292(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.36−7.24(m,5H),5.04−4.97(m,1H),4.94−4.88(m,1H),1.54(d,J=8.0Hz,3H),1.39(m,6H).

0092

〔実施例3〕
(S)−5−ブロモ−3−イソプロピル−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3)の調製。



酢酸(1.0mL)中の1(55mg、0.201mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンアミド(35mg、0.196mmol)が加えられた。その混合物は室温で1時間撹拌された。それは次に減圧下で濃縮された。その残留物は、ヘキサン中0〜40%の
EtOAcにより溶離されるシリカゲルカラムにより精製され、52mg(74%)の白色固体としての表題化合物を与えた。LC/MS:m/z(ES+)352、354(M+H、臭素パターン)+。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.96(br s,1H),7.43−7.28(m,5H),5.28(d,J=7.4Hz,1H),5.14(m,1H),4.87(m,1H),1.62(d,J=6.7Hz,3H),1.45−1.39(m,6H).

0093

〔実施例4〕
(S)−6−((1−(3−クロロフェニル)エチル)アミノ)−5−フルオロ−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0094

0095

化合物4.1。5−フルオロ−1−イソプロピルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン)。CH3OH(15mL)中の1.1(1.31g、0.013mol、1.00当量)の溶液を含んでいる100mLの丸底フラスコに、フルオロマロン酸ジエチル(2.41g、0.014mol、1.05当量)およびナトリウムメトキシド(1.74g、0.032mol、2.50当量)が加えられた。その反応フラスコ還流冷却器装備され、85℃に加熱されたオイルバス中で4時間にわたって撹拌された。その反応物は0℃まで冷却され、濃HClの注意深い添加によりクエンチされ、過剰の濃HClの添加によりpH=2に調整された。その反応混合物は、減圧下で濃縮され、その得られた残留物は高真空下で18時間にわたって乾燥され、2.65gの表題化合物(98%)を提供した。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.53(d,J=24.0Hz,1H),4.91(m,2H),1.46(m,6H).

0096

0097

化合物4.2。6−クロロ−5−フルオロ−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。4.1(2.65g、0.014mmol、1.00当量)を含んでいる還流冷却器を備えた100mLの丸底フラスコに、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(4.50g、0.019mmol、1.40当量)およびPOCl3(25mL)が加えられた。その反応混合物は、50℃で4時間にわたって撹拌され、その後室温まで冷却された。その混合物は減圧下で濃縮され、得られた残留物はCH2Cl2(50mL)中に溶解された。水(50mL)がゆっくりと加えられ、層分離された。その有機層は、H2O(100mL)で2回洗浄され、無水MgSO4により脱水され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中30%EtOAc)により精製されて、2.67g(93%)の白色固体として
の表題化合物を生じた。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.19−5.05(m,2H),1.48(d,J=7.04Hz,6H).

0098

0099

化合物4。(S)−6−((1−(3−クロロフェニル)エチル)アミノ)−5−フルオロ−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。肉厚圧力容器に入れられたDMF(2mL)中の4.2(150mg、0.70mmol、1当量)の溶液に(S)−3−クロロ−α−メチルベンジルアミン(150mg、0.70mmol、1.0当量)およびプロトンスポンジ(190mg、0.90mol、1.25当量)が加えられた。その圧力容器は、密閉され、その反応混合物は、防爆シールドの背後で3時間にわたって95℃に加熱された。その反応混合物は、室温まで冷却され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は島津製作所の、Phenomenex Gemini−NX C18カラムを備えたProminence LC−20APステムを利用する分取RP−HPLC(30分、20mL/分で10〜90%のCH3CN/H2O、(両方共0.1%のTFAを含む)により溶離)により精製された。純粋な化合物を含んでいる画分が混合され、凍結乾燥されて、30mg(13%)の白色固体としての表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)326(M+H)+1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.47(br s,1H),7.35−7.27(m,3H),7.22−7.16(m,1H),5.12(m,1H),4.89(m,1H),4.69(d,J=5.9Hz,1H),1.59(d,J=6.7Hz,3H),1.43(m,6H).

0100

〔実施例5〕
(S)−6−((1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0101

0102

化合物5.1。((R,E)−N−(3,5−ジフルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド。CH2Cl2(20mL)中の3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(1.00g、7.04mmol、1.00当量)の溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.089g、0.35mmol、0.05当量)、(R)
−(+)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.852g、7.03mmol、1.00当量)、およびMgSO4(4.2g、35.00mmol、5.00当量)が加えられた。その得られた混合物は、室温で終夜撹拌された。その反応混合物は濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中20%のEtOAc)により精製されて500mg(29%)の黄色油状物としての表題化合物を提供した。

0103

0104

化合物5.2。(R)−N−((S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド。メチルマグネシウムブロミド(5.17mL、3M、2.00当量)が、−48℃のアルゴン下のCH2Cl2(50mL)中の5.1(1.9g、7.75mmol、1.00当量)の溶液に滴下で加えられた。その反応混合物は、室温まで温められ、終夜撹拌された。その反応はNH4Cl飽和水溶液(20mL)により注意深くクエンチさせた。相分離され、その水層はCH2Cl2(3×50mL)によりさらに抽出された。混ぜ合わされた有機層は、無水MgSO4によって脱水され、減圧下で濃縮されて1.3g(64%)の黄色油状物としての表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 6.92−6.81(m,2H),6.75−6.65(m,1H),4.65−4.55,(m,1H),3.46−3.42(m,1H),1.53−1.44(m,3H),1.26−1.22(m,9H).

0105

0106

化合物5.3。(S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1−アミン塩酸塩。CH3OH(10mL)中の5.2(1.3g、4.97mmol、1.00当量)の溶液に、1,4−ジオキサン中の4NのHCl(2.67mL、2.00当量)が加えられた。その反応混合物は、0.5hにわたって室温で撹拌され、その後減圧下で濃縮された。その得られた残留物はCH3OH(3mL)中に溶解され、Et2O(300mL)が加えられた。その得られた沈殿物は濾過によって単離され、0.80g(83%)の表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,D2O):δppm 6.98−6.83(m,3H),4.45−4.38(m,1H),1.51−1.48(d,J=6.9Hz,3H).

0107

0108

化合物5。(S)−6−((1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。化合物5.3(50mg、0.32mmol、1.00当量)が1NのNaOH(10mL)中に溶解され、その得られた混合物は25℃で撹拌された。1h後、その混合物はEtOAc(5×10mL)により抽出された。その混合された有機層は無水Na2SO4により脱水され、濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物および化合物1.3(35.6mg、0.19mmol、0.60当量)が混合された。その混合物は、100℃で18hにわたって撹拌され、その後室温まで冷却され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は分取RP−HPLCにより精製され、28mg(29%)のオフホワイトの固体としての表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)310(M+H)+1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δppm 9.83(s,1H),7.06−7.12(m,3H),6.54(d,J=6.6Hz,1H),4.91−4.82(m,1H),4.54−4.46(m,1H),4.30(m,1H),1.34(d,J=6.6Hz,3H),1.22(d,J=6.9Hz,6H).

0109

〔実施例6〕
(S)−6−((シクロプロピル(フェニル)メチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0110

0111

化合物6.1。(R,E)−N−ベンジリデン−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド。該表題化合物は、3,5−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒド(5.0g、47.12mmol、1.00当量)が使用された以外は5.1と同じやり方で調製されて、2.8g(28%)の表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δppm 8.62(s,1H),7.89−7.87(m,2H),7.55−7.49(m,3H),1.31(s,9H).

0112

0113

化合物6.2。(S)−N−((S)−シクロプロピル(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド。該表題化合物は、5.2の調製のために使用されたものと5.1およびメチルマグネシウムブロミドの代わりに6.1(1.0g、4.78mmol、1.00当量)およびシクロプロピルマグネシウムブロミド(9.6mL、1M、2.00当量)が使用されたことを除いて同様のプロトコールを用いて調製され、0.5g(35%)の黄色油状物としての表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δppm 7.36−7.23(m,5H),3.67−3.51(m,2H),1.31(m,10H),0.85−0.15(m,4H).

0114

0115

化合物6.3。(S)−シクロプロピル(フェニル)メタンアミン塩酸塩。該表題化合物は、5.2の代わりに6.2(500mg、1.69mmol、1.00当量)が使用されたことを除いて5.3の調製のために使用されたものと同様のプロトコールを用いて調製され、220mg(88%)の黄色油状物としての表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δppm 7.37−7.31(m,5H),3.53(d,J=10.0Hz,1H),1.37−1.25(m,1H),0.75−0.55(m,1H),0.53−0.31(m,2H),0.25−0.15(m,1H).

0116

0117

化合物6。(S)−6−((シクロプロピル(フェニル)メチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。該表題化合物は、5.3の代わり
に6.3(200mg、1.36mmol、1.00当量)が使用され、1,4−ジオキサンが溶媒として利用されたことを除いて5の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製された。減圧下の濃縮の後、溶離液としてEtOH:ヘキサン(1:4)のイソクラチック混合物によるキラルHPLC(Phenomenex Lux 5μ Cellulose−4、2.12*25、5μmカラム)による精製は、22mg(5%)の白色固体としての表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)300(M+H)+。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 9.82(s,1H),7.39−7.25(m,5H),7.25−7.32(m,1H),6.72(m,1H),4.90(m,1H),4.22(s,1H),3.78(m,1H),1.27(m,6H),1.57(m,1H),0.60(m,1H),0.56−0.32(m,2H).

0118

〔実施例7〕
(S)−6−((シクロプロピル(3−メトキシフェニル)メチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。



NMP(0.5mL)中の6−クロロ−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.3、50mg、0.265mmol)、(S)−シクロプロピル−(3−メトキシフェニル)メチルアミン(Sigma−Aldrich、104mg、0.587mmol)、およびプロトンスポンジ(85mg、0.397mmol)の溶液が、130℃で2hにわたって撹拌された。室温まで冷却後、H2O中20〜90%のCH3CN(両方共0.1%のTFAを含む)により溶離する分取RP−HPLC(島津製作所、Phenomenex Gemini−NX C18カラムを備えたProminence LC−20APシステム)により精製された。純粋な化合物を含んでいる画分が混合され、凍結乾燥されて10mg(11%)の白色固体としての表題化合物を与えた。LC/MS:m/z(ES+)330(M+H)+。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.26(t,J=7.8Hz,H),6.92−6.79(m,3H),5.00(m,1H),3.79(s,3H),3.74(d,J=8.6Hz,1H),1.36(d,J=7.0Hz,6H),1.23−1.13(m,1H),0.68−0.60(m,1H),0.58−0.50(m,1H),0.50−0.42(m,1H),0.41−0.34(m,1H).

0119

〔実施例8〕
(S)−6−((シクロブチル(フェニル)メチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0120

0121

化合物8.1。(S,E)−N−(シクロブチルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド。CH2Cl2(10mL)中のシクロブタンカルボアルデヒド(1.0g、11.89mmol、1.00当量)の溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.143g、0.57mmol、0.05当量)、(S)−(−)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.22g、10.07mmol、0.85当量)、および硫酸マグネシウム(7.14g、59.32mmol、5.00当量)が加えられた。その得られた混合物は、室温で終夜撹拌された。その反応混合物は、濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中の30%EtOAc)により精製されて、2.0g(90%)の白色固体としての表題化合物を提供した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm
8.08(d,J=10.8Hz,1H),3.36−3.32(m,1H),2.25−2.16(m,4H),2.03−1.90(m,2H),1.15(s,9H).

0122

0123

化合物8.2。(S)−N−((S)−シクロブチル(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド。フェニルマグネシウムブロミド(Et2O中3M、15.3mL、2.00当量)が、THF(40mL)中の8.1(4.3g、22.96mmol、1.00当量)の溶液に滴下で加えられた。その反応混合物は、65℃で3hにわたって加熱された。それは続いて室温まで冷却され、NH4Cl飽和水溶液(30mL)により注意深くクエンチされた。その得られた混合物は、EtOAc(3×30mL)により抽出され、その混合された有機層は、無水Na2SO4により脱水され、減圧下で濃縮されて5.8g(95%)の白色固体としての表題化合物を提供した。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30−7.21(m,5H),4.23(d,J=9.6Hz,1H),2.73−2.68(m,1H),1.95−1.60(m,6H),1.14(s,9H).

0124

0125

化合物8.3。(S)−シクロブチル(フェニル)メタンアミン塩酸塩。該表題化合物は5.2の代わりに8.2(5.8g、0.022mol、1.00当量)が使用された以外は5.3の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製され、3.20g(91%)の白色固体としての表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,D2O):δppm 7.36−7.28(m,5H),4.18(m,1H),2.87−2.73(m,1H),2.11−2.01(m,1H),1.90−1.69(m,5H).

0126

0127

化合物8。(S)−6−((シクロブチル(フェニル)メチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。化合物8.3(0.200g、1.24mmol、1.00当量)が1NのNaOH(10mL)中に溶解され、25℃で1hにわたって撹拌された。その反応混合物は、EtOAcにより抽出された(5×10mL)。その混合された有機層は無水Na2SO4により脱水され、濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、7の調製に対して記載されているように、NMP中に溶解され、1.3およびプロトンスポンジと混合され、加熱された。該表題化合物(35mg、9%)は白色固体として単離された。LC/MS:m/z(ES+)314(M+H)+。1H NMR(300MHz,CD3OD):δppm 7.38−7.26(m,5H),5.08−4.97(m,1H),4.25(d,J=6.9Hz,1H),2.68−2.58(m,1H),2.19−2.13(m,1H),1.98−1.83(m,5H),1.36(d,J=6.9Hz,6H).

0128

〔実施例9〕
(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製

0129

0130

化合物9.1。1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(5.0g、49.4mmol、1.0当量)およびイソシアン酸カリウム(4.0g、49.5mmol、1.0当量)がH2O(50mL)中で終夜還流された。その反応は、室温まで冷却され、水層を飽和させる助けとなるように過剰のNaClが加えられた。沈殿物が濾過によって単離され、所望の生成物(1.28g、8.88mmol)が提供された。その水層は、EtOAcにより洗浄され(3×15mL)、次いで濃縮され、トルエン共沸された(3×100mL)。その得られた固体は
1:4のCH3OH:EtOAc(100mL)中に懸濁され、合計4回濾過された。その混合された有機物は減圧下で濃縮され、単離された沈殿物を混合されて5.01g(70%)の表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)145(M+H)+。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.14(d,J=7.5Hz,1H),5.47(s,2H),3.85(dt,J=11.6,3.6Hz,2H),3.65−3.52(m,1H),3.38(td,J=11.4,2.2Hz,2H),1.80−1.72(m,2H),1.42−1.27(m,2H).

0131

0132

化合物9.2。1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン。化合物9.1(2.8g、19.4mmol)が、EtOH(30mL)中に溶解され、マロン酸ジエチル(2.45mL、21.4mmol、1.1当量)、およびNaOEt(7.55mL、23.3mmol、1.2当量)が加えられた。その反応物は、85℃で終夜撹拌され、その後室温まで冷却された。その反応混合物は、H2O(5mL)により希釈され、その水層を飽和させるために過剰のKHSO4が加えられた。その反応混合物はEtOAcにより抽出された(3×15mL)。混合された有機層が、無水MgSO4により脱水され、濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜25%のCH3OH)により精製され、1.57gのさらなる精製なしで使用される表題化合物を含んでいる混合物を提供した。LC/MS:m/z(ES−)211(M−H)−。

0133

0134

化合物9.3。6−クロロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。CH3CN(15mL)中の9.2(1.57g、7.4mmol、1当量)の溶液に、POCl3(0.551mL、5.9mmol、0.8当量)が加えられた。その反応混合物は、80℃で終夜撹拌された。POCl3(0.4当量)のさらなるアリコートが加えられ、その反応混合物は80℃で3hにわたって撹拌された。POCl3(0.4当量)のさらなるアリコートが、80℃での撹拌の3h後および5h後に加えられた。その反応混合物は、その後90℃で1hにわたって撹拌された。その反応物は室温まで冷却され、濃縮され、Et2O(15mL)と共に回転させられデカントされた。その得られた残留物は、Et2O(15mL)によりすすがれ、Et2Oがデカントされて透明になるまでデカントされた。その得られた残留物はCH3OH(10mL)中に注意深く懸濁され、濾過された。その濾液は濃縮されて出発材料と表題化合物の混合物(約85%純度、1.6g)を得た。LC/MS:m/z(ES−)229(M−H)−。

0135

0136

化合物9。(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。9.3(0.15g、0.65mmol、1当量)および(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(470mg、3.88mmol、6.0当量)の混合物が、90℃で終夜撹拌された。その反応混合物は、室温まで冷却され、その得られた残留物は、分取RP−HPLC(30分でのH2O中0〜40%CH3CN)により精製され、その後、予備TLCプレート(2000μm)(CH2Cl2中7%のCH3OH)に基づく第2の精製が続き、23mg(11%)の表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)316(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 10.23(s,1H),7.40−7.32(m,4H),7.31−7.17(m,1H),6.93(s,1H),4.84−4.71(m,1H),4.56−4.43(m,1H),4.35(s,1H),3.93−3.78(m,2H),3.28(t,J=12.1Hz,2H),2.63−2.39(m,2H),1.40(d,J=6.7Hz,3H),1.35−1.16(m,2H).

0137

〔実施例10〕
(S)−6−((1−(3−メトキシフェニル)エチル)アミノ)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(10)の調製。



2−プロパノールおよびH2O(4:1、1mL)の混合物中の9.3(0.58g、0.25mmol)の溶液に、(S)−1−(3−メトキシフェニル)−エチルアミン(0.113g、0.75mmol、3.0当量)が加えられた。その反応混合物は2hにわたって120℃に加熱された。冷却後、その反応混合物は減圧下で濃縮され、CH3OHに溶解され、濾過された。その濾液は、分取RP−HPLC(25mL/分での40分におけるH2O中20〜100%のCH3CN)により精製され、18mg(21%)のオフホワイト固体としての表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)346(M+H)+。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ8.90(s,1H),7.15(dd,J=8.3,8.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),6.68(d,J=8.1Hz,1H),6.15(s,1H),4.74(m,1H),4.48(m,1H),4.35(s,1H),3.82(m,2H),3.68(s,3H),3.2(m,2H),2.55(m,2H)
1.44(d,J=6.6Hz,3H),1.15(m,2H).

0138

〔実施例11〕
6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製

0139

0140

化合物11.1。6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。0℃でのNMP(70mL)中の6−クロロ−ウラシル(3.0g、20.47mmol、1当量)およびLiBr(1.78g、20.5mmol、1.0当量)の混合物に、NaH(鉱油中60%の分散液、0.82g、20.5mmol、1.0当量)が加えられた。その反応混合物は、0℃で10分間撹拌され、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(3.75g、22.5mmol、1.1当量)が添加漏斗によりゆっくりと加えられた。その反応混合物は、室温で終夜撹拌され、その後EtOAc(150mL)により希釈された。その混合物は、NH4Cl飽和水溶液(50mL)、NaHCO3飽和水溶液(50mL)、およびブライン(50mL)により洗浄された。その有機層は無水Na2SO4により脱水され、減圧下で濃縮されて、3.2g(57%)の白色固体としての表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)299(M+Na)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.00−8.80(br−s,1H),5.95(s,1H),5.45(s,2H)),3.63(t,J=7.0Hz,2H),1.48(t,J=7.0Hz,2H),0.01(s,9H).

0141

0142

化合物11.2。6−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。0℃でのTHF(7.5mL)中の11.1(277mg、1.0mmol、1当量)、3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(106mg、1.2mmol、1.2当量)、およびトリフェニルホスフィン(320mg、1.2mmol、1.2当量)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.240g、1.2mmol、1.2当量)が滴下で加えられた。その反応混合物は、室温で30分間撹拌された。その反応混合物は、減圧下で濃縮され、その得られた残留物は、分取RP−HPLC(25mL/分で40分間の0.1%のギ酸緩衝液を含むH2O中20〜100%のCH2CN)により精製されて102mg(29%)の表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)347(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.92(s,1H),5.58(
m,1H),5.41(s,2H),4.20(m,1H),4.00−3.85(m,3H),3.65(t,J=7.0Hz,2H),2.35−2.20(m,1H),2.20−2.08(m,1H),0.95(t,2H),0.01(s,9H);13C
NMR(CDCl3)δ160.7,150.7,145.6,102.0,74.8,68.7,67.9,67.5,51.9,28.7,18.0,0.0.

0143

0144

化合物11.3。6−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。化合物11.2(0.50g、1.4mmol、1.0当量)がトリフルオロ酢酸(1mL)中に溶解された。その反応混合物は、室温で30分間撹拌され、その後減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、分取RP−HPLC(25mL/分で40分間のH2O中10%のCH2CN)により精製されて300mg(96%)の白色固体としての表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)217(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 5.90(s,1H),5.35(m,1H),4.00(m,1H),3.85−3.68(m,3H),2.20(m,1H),2.01(m,1H).

0145

0146

化合物11。6−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。該表題化合物は、9.3の代わりに11.3(22mg、0.10mmol、1.00当量)が使用された以外は9の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製され、15mg(50%)の白色固体としての表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)302(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 10.50(1H),7.50−7.20(m,5H),5.90(m,1H),5.60(m,1H),4.78(m,1H),4.45(s,1H),4.20(m,1H),4.05−3.90(m,2H),3.90−3.80(m,1H),2.45−2.10(m,2H),1.55(d,J=6.7Hz,3H).

0147

〔実施例12〕
(S)−3−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−(1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0148

0149

化合物12.1。tert−ブチル4−(3−ベンゾイルウレイド)ピペリジン−1−カルボキシレート。0℃におけるCH2Cl2(180mL)中のベンゾイルイソシアネート(4.8g、32.6mmol)の溶液に、4−アミノ−1−N−boc−ピペリジン(6.0g、30mmol)が加えられた。その反応混合物は、室温で4hにわたって撹拌され、濃縮された。その残留物は、Et2O(100mL)により処理された。その沈殿物は、濾過され、Et2Oにより洗浄されて、5.70g(55%)の白色固体としての表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES+)337(M+H)+。

0150

0151

化合物12.2。tert−ブチル4−ウレイドピペリジン−1−カルボキシレート。CH3OH(70mL)およびH2O(70mL)中の12.1(5.60g、16.1mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(11.6g、290mmol)が少しずつ加えられた。その反応混合物は、室温で終夜撹拌され、その後1hにわたって還流された。その混合物は室温まで冷却され、CH3OHを除去するために減圧下で濃縮された。その沈殿物は濾過され、H2Oで洗浄され、乾燥されて、3.2g(82%)の白色固体としての表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES+)266(M+Na)+。

0152

0153

化合物12.3。tert−ブチル4−(2,4,6−トリオキソ−テトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート。12.2(3.63g、14.9mmol)、マロン酸ジエチル(2.6mL、16.5mmol、1.1当量)および無水エタノール(60mL)の混合物に、NaOEt(EtOH中21%、6.6mL、17.7mmol、1.2当量)が加えられた。その混合物は14hにわたって還流され、濃縮された。その残留物は、H2O(15mL)中に取り上げられ、EtOAcにより洗浄された(2×30mL)。その水層が分離され、濃HClによりpH=5に調整された。その沈殿物は、濾過され、H2Oで洗浄され、乾燥されて、3.70g(80%)のオフホワイト色の固体としての表題化合物を与えた。LC/MS:m/z(ES+)334(M+Na)+。

0154

0155

化合物12.4。6−クロロ−3−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。12.3(2.55g、8.19mmol)およびPOCl3(10mL、100.65mmol)の混合物に、H2O(0.41mL、22.78mmol)が滴下で加えられた。その混合物は、120℃で30分間撹拌され、その後濃縮された。その残留物は氷水(20g)中に注意深く取り上げられた。その混合物に、K2CO3(およそ8.0g)が、pHがおよそ7になるまで少しずつ加えられた。その沈殿物は、濾過され、H2O(20mL)およびEtOAc(50mL)で洗浄された。その得られた物質は、乾燥されて、1.45g(77%)のオフホワイト色の固体としての表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES+)230(M+H)−。

0156

0157

化合物12.5。6−クロロ−3−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。12.4(380mg、1.65mmol、1.0当量)およびCH2Cl2(8mL)の混合物に、Et3N(0.70mL、4.95mmol、3当量)およびメタンスルホニルクロリド(0.23mL、2.5mmol、1.5当量)が加えられた。その混合物は、室温で2hにわたって撹拌され、その後H2O(3mL)によりクエンチされて沈殿物を生じた。その沈殿物は濾過され、CH2Cl2により洗浄された(3×3mL)。その濾液はおよそ1.5mLまで濃縮された。第2の沈殿物の濾過の後にH2Oによる洗浄(2×1mL)およびCH2Cl2による洗浄(3×2mL)が続けられた。その沈殿物は混合されて320mg(63%)のオフホワイト色の固体としての表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)308(M+H)+。

0158

0159

化合物12。(S)−3−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−
(1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。12.5(20mg、0.065mmol)および(S)−α−メチルベンジルアミン(180mg、1.5mmol、23当量)の混合物が、125℃で1hにわたって撹拌された。その混合物は減圧下で濃縮され、CH3OH中に溶解され、濾過された。その濾液は、40分を超える直線勾配のH2O(0.1%ギ酸緩衝液)中の20%〜100%のCH3CNにより溶離する分取RP−HPLCを用いて精製され、16mg(63%)のオフホワイト色の固体としての表題化合物を与えた。LC/MS:m/z(ES+)393(M+H)+。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 9.40(br s,1H),7.35−7.25(m,4H),7.15(m,1H),6.55(s,1H),4.58(m,1H),4.42(m,1H),4.30(s,1H),3.52(m,2H),2.79(s,3H),2.70−2.62(m,2H),2.50−2.48(m,2H),1.48−1.38(m,2H),1.32(d,J=6.8Hz,3H).

0160

〔実施例13〕
(S)−メチル4−(2,6−ジオキソ−4−(1−フェニルエチルアミノ)−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製。

0161

0162

化合物13.1。メチル4−(4−クロロ−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート。12.4(115mg、0.5mmol、1.0当量)およびCH2Cl2(2mL)の混合物に、Et3N(0.14mL、1.5mmol、3.0当量)が、続いてクロロギ酸メチル(95mg、1.0mmol、2.0当量)が加えられた。その混合物は、室温で1hにわたって撹拌され、CH2Cl2(8mL)により希釈され、NaHCO3飽和水溶液(1mL)、H2O(1mL)、ブライン(1mL)により洗浄され、無水Na2SO4により脱水され、濃縮されて105mg(73%)のオフホワイト色の固体を生じた。LC/MS:m/z(ES+)288(M+H)+。

0163

0164

化合物13。(S)−メチル4−(2,6−ジオキソ−4−(1−フェニルエチルアミノ)−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート。13.1(58mg、0.20mmol)および(S)−α−メチルベンジルアミ
ン(240mg、1.5mmol)の混合物が、0.5hにわたって120℃で撹拌された。該表題化合物は、9の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製され、40mg(63%)のオフホワイト色の固体としての表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)373(M+H)+。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.85(s,1H),7.29−7.15(m,5H),5.75(br s,1),4.80(m,1H),4.60(s,1H),4.35(m,1H),4.20−4.00(m,2H),3.58(s,3H),2.80−2.70(m,2H),2.46(m,2H),1.50(m,2H),1.38(d,J=6.7Hz,3H).

0165

〔実施例14〕
3−(R)−sec−ブチル−6−((S)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0166

0167

化合物14.1。(R)−1−sec−ブチル尿素。ベンゾイルイソシアネート(5.36g、36.5mmol、1.05当量)が、CH2Cl2(20mL)中に溶解され、氷浴中で0℃まで冷却された。CH2Cl2(10mL)中の(R)−ブタン−2−アミン(2.54g、34.7mmol、1当量)が、撹拌しながら注意深く加えられた。その混合物は、室温で3hにわたってそのまま撹拌された。その反応が完了したとみなされた後、その混合物は濃縮された。その残留物は、Et2O(20mL)中に懸濁され、濾過された。その固体は、1:1のCH3OHとH2Oの混合物(200mL)中に取り上げられ、続いてNaOH(6.9g、174mmol、5当量)が加えられた。その反応物は、終夜室温で撹拌された。CH3OHがその溶液から蒸発させられ、得られた沈殿物(1.66g、39%)が集められた。LC/MS:m/z(ES+)117(M+H)+。

0168

0169

化合物14.2。(R)−1−sec−ブチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン。化合物14.1(1.66g、14.3mmol、1.0当量)が、EtOH(10mL)中に溶解され、マロン酸ジエチル(1.8mL、15.7mmol、1.1当量)、およびNaOEt(5.6mL、17.1mmol、1.2当量)が加えられた。その反応物は、80℃で2hにわたって撹拌され、その後室温まで冷却された。水(20mL)が加えられ、次いでEtOHが蒸発によって除去された。KHSO4(過剰量)が、水層を飽和するために加えられ、それは次にEtOAcにより抽出された。その混合された有機物は、無水MgSO4により脱水され、濃縮されて、1.6g(61%)の粗残留物としての表題化合物を生じ、それはさらなる精製無しで使用された。LC
/MS:m/z(ES−)183(M−H)−。

0170

0171

化合物14.3。(R)−3−sec−ブチル−6−クロロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。CH3CN(10mL)中の14.2(1.6g、8.7mmol、1当量)およびPOCl3(648μL、7.0mmol、0.8当量)の混合物が、2hにわたって90℃で撹拌された。さらなるPOCl3(0.8当量)が加えられ、3hにわたって90℃で撹拌された。その反応物は、室温まで冷却され、CH3OH(10mL)により注意深くクエンチされ、30分間撹拌され、順相HPLCの0〜25%CH3OH/CH2Cl2で、続いてCH3OHフラッシュにより精製された。その生成物および出発物質共溶出した。その混合物は濃縮され、その残留物はCH3CN(10mL)中に取り込まれ、POCl3(648μL)が加えられた。その反応物は、90℃で3hにわたって撹拌され、次いで室温まで冷却された。その反応物は、CH3OH(10mL)により注意深くクエンチされ、30分間撹拌された。その反応混合物は、前回条件の順相HPLCにより精製され、濃縮され、真空下で乾燥されて、450mg(32%)のオフホワイト色の固体としての表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES−)201(M−H)−。

0172

0173

化合物14。3−(R)−sec−ブチル−6−((S)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。純粋な(S)−1−(3−メトキシフェニル)エタンアミン(400μL)中の混合物14.3(150mg、0.74mmol、1.0当量)が、終夜90℃で撹拌された。その反応物は、45分を超えるH2O中0〜40%のCH3CNの勾配によるAgilentシステムに基づく分取RP−HPLCを用いて精製され、13mg(6%)のオフホワイト色の固体としての表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES+)318(M+H)+。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 9.79(s,1H),7.28(t,J=8.1Hz,1H),6.94−6.88(m,2H),6.84(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),6.51(d,J=6.4Hz,1H),4.72−4.59(m,1H),4.47(m,1H),4.35(s,1H),3.76(s,3H),1.98−1.84(m,1H),1.61(m,1H),1.39(d,J=6.7Hz,3H),1.25(d,J=6.9Hz,3H),0.70(t,J=7.4Hz,3H).

0174

〔実施例15〕
(S)−6−(1−フェニルエチルアミノ)−3−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0175

0176

化合物15.1。1−(ピリジン−3−イル)尿素。ベンゾイルイソシアネート(3.28g、22.3mmol、1.05当量)を、CH2Cl2(30mL)中に取り込み、−10℃に冷却した。ピリジン−3−アミン(2g、21.2mmol、1当量)が撹拌しながら数回に分けて加えられた。その混合物は室温で3hにわたって撹拌されるままにされた。反応が完了したと見なされた後、それは濃縮され、その後1:1のCH3OHとH2Oの混合物(100mL)中にとりあげられ、続いてNaOH(4.25g、106.3mmol、5当量)が加えられた。その反応物は室温で終夜そのまま撹拌され、乾燥するまで濃縮され、続いてトルエンと3回共沸された。EtOAc中10%CH3OHの混合物(100mL)がその固体に加えられ、10分間撹拌後濾過された。その固体は、さらに2回懸濁され、濾過された。その混合された濾液は、フィルターを通過した固体があればそれを除去するためにもう一度濾過され、濃縮された。その残留物は、EtOAc(5mL)により粉末化され、真空下で乾燥されて、3.5gの粗製物質(オフホワイト色の固体)を生じ、それはさらなる精製無しで利用された。LC/MS:m/z(ES+)138(M+H)+。

0177

0178

化合物15.2。1−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン。化合物15.1(3.0g、21.8mmol、1.0当量)がEtOH(20mL)中に取り上げられ、続いて、マロン酸ジエチル(2.75mL、24.1mmol、1.1当量)、およびNaOEt(8.5mL、26.3mmol、1.2当量)が加えられた。その反応物は、85℃で終夜撹拌され、次いで室温まで冷却された。水(100mL)がゆっくりと加えられ、次いで重炭酸ナトリウム(8g)が慎重に加えられた。その得られた混合物は、EtOAcで3回洗浄された。その水層は、50mLまで濃縮され、CH3OH(150mL)が加えられた。その沈殿物は濾過によって除去され、その濾液は濃縮された。その得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜25%CH3OH/CH2Cl2)により精製され、1.70g(38%)の淡黄色がかった固体としての表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES+)206(M+H)+。

0179

0180

化合物15.3。6−クロロ−3−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。CH3CN(10mL)中の15.2(700mg、3.41mmol、1.0当量)およびPOCl3(255μL、2.7mmol、0.8当量)の混合物が、90℃で2hにわたって撹拌された。追加のPOCl3(0.8当量)が加えられ、撹拌が、90℃で2hにわたって続けられた。追加のPOCl3(1.6当量)が加えられ、次いでH2O(150μl、2.5当量)が慎重に加えられた。その反応物は90℃で終夜撹拌された。室温まで冷却後、その混合物は濾過され、その固体がCH3OH(1mL)により注意深く洗浄された。酢酸エチル(20mL)がその濾液に加えられ、得られた沈殿物は、濾過によって集められ、真空下で乾燥されて、230mg(30%)の淡黄色がかった固体としての表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES+)224(M+H)+。

0181

0182

化合物15。(S)−6−(1−フェニルエチルアミノ)−3−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。純粋な(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(500μL)中の15.3(100mg、0.45mmol、1当量)の混合物が、100℃で終夜撹拌された。冷却後、その反応物は、45分を超えるH2O中0〜40%のCH3CNの勾配によるAgilentシステムに基づく分取RP−HPLCを用いて精製され、その後に7%CH3OH/CH2Cl2による予備のTLCプレート(2000μm)に基づく第2の精製が続き、39.5mg(28%)の表題化合物を生じた。LC/MS:m/z(ES+)309(M+H)+。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 11.15(s,1H),8.49(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.34(d,J=2.4Hz,1H),7.65−7.58(m,1H),7.44(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.37(m,5H),7.26(m,1H),4.61−4.53(m,1H),4.48(s,1H),1.39(d,J=6.8Hz,3H).

0183

〔実施例16〕
(S)−3−(イソオキサゾール−3−イル)−6−(1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(16)の調製。



該表題化合物は、イソオキサゾール−3−アミンが、ピリジン−3−アミンの代わりに使用されたことを除いては化合物15の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製された。LC/MS:m/z(ES+)299(M+H)+。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 8.96(s,1H),7.38(d,J=3.9Hz,4H),7.28(dd,J=8.4,4.3Hz,2H),7.10(s,1H),6.63(s,1H),4.74−4.52(m,1H),4.48(s,1H),1.44(d,J=6.6Hz,3H).

0184

〔実施例17〕
(S)−6−((1−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)−3−イソプロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(17)の調製。



該表題化合物は、ヨウ化銅炭酸セシウム、およびtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミンの存在下での35の1H−ピラゾールとのウルマンカップリング(P.E. Fanta、「The Ullmann Synthesis of Biaryls」、Synthesis、1974年、9〜21頁)により調製された。LC/MS:m/z(ES+)340(M+H)+。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.26(s,1H),7.70(m,2H),7.66(m,1H),7.51(m,1H),7.34(m,1H),6.55(s,1H),5.05(m,1H),4.62(m,1H),1.58(d,J=6.8Hz,3H),1.37(m,6H).

0185

〔実施例18〕
さらなるピリミジンジオン化合物の調製。
表1の化合物が、上記のような実施例に従って調製された。

0186

0187

0188

0189

0190

0191

0192

〔実施例48〕
(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−プロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0193

0194

化合物48.1。1−プロピル尿素。0℃のCH2Cl2(35mL)中のn−プロピルアミン(2.15g、36.5mmol、1.00等量)の撹拌された溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル(4.94g(85%純度)、36.5mmol、1.00等量)が滴下で加えられた。その反応混合物は、室温で72hにわたって撹拌され、その後0℃まで冷却された。その冷やされた混合物は、CH3OH(10mL)の滴下添加によりクエンチされ、減圧下で濃縮された。その得られた固体は、Et2O(30mL)中に懸濁され、濾過された。この固体は、Et2O(30mL)によりさらに洗浄され、乾燥されて、2.0g(38%)の白色固体としての表題化合物を提供した。

0195

0196

化合物48.2。1−プロピルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン。CH3OH(1mL)中の48.1(600mg、5.88mmol、1.00当量)に、マロン酸ジエチル(960mg、6.0mmol、1.02当量)およびナトリウムメトキシド(1mL、CH3OH中に重量で25%のNaOCH3)が加えられた。その反応混合物は、マイクロ波反応器中130℃で1hにわたって加熱された。その混合物は、冷却され、その混合物は濃HClによりpH=3に注意深く調整された。揮発性のものは除去され、H2Oが加えられた(10mL)。固体が沈殿し、濾過された。それはさらなるH2O(10mL)によりさらに洗浄され、乾燥されて、560mg(56%)の白色固体としての表題化合物を提供した。

0197

0198

化合物48.3。6−クロロ−3−プロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。化合物48.2(560mg、3.30mmol)およびPOCl3(2mL)が、肉厚の圧力容器に加えられ、それはその後密閉された。その得られた溶液は、70℃に加熱され、防爆シールドの背後で50分間撹拌された。その反応混合物は、冷却されて、減圧下で濃縮された。その得られた残留物にCH2Cl2(30mL)が加えられ、それはその後減圧下で除去された。そのCH2Cl2(30mL)の添加および蒸発は、あと1回追加して行われ、その後その得られた残留物は、CH2Cl2(50mL)で希釈され
た。その有機層に、NaHCO3飽和水溶液(50mL)が注意深く加えられた。その層は分離されて、その有機物は、H2O(30mL)およびブライン(30mL)によりさらに洗浄された。その有機層は、濃縮され、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中10%のEtOAcを利用)により精製されて160mg(26%)の白色固体としての表題化合物を提供した。

0199

0200

化合物48。(S)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)−3−プロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。1,4−ジオキサン(1.5mL)中の48.3(160mg、0.85mmol、1.0当量)に、Et3N(200μL)および(S)−α−メチルベンジルアミン(235mg、1.94mmol、2.3当量)が加えられた。その混合物は、マイクロ波反応器中130℃で2hにわたって加熱された。その混合物は冷却され、濃縮された。得られたその残留物は、H2O:CH3CNの8:3の混合物により処理され、それは沈殿をもたらした。その固体は濾過され、H2O(10mL)およびEtOAc(10mL)により連続して洗浄された。その固体は乾燥され、67mg(29%)の白色固体としての表題化合物を与えた。LC/MS:m/z(ES+)274(M+H)+。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 9.92(br s,1H),7.36−7.22(m,5H),6.54(d,J=7.0Hz,1H),4.50(五重線,J=6.7Hz,1H),4.35(s,1H),3.54(dd,J=8.0,6.9Hz,2H),1.42−1.36(m,5H),0.76(t,J=7.6Hz,3H).

0201

〔実施例49〕
(S)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0202

0203

化合物49.1。1−(3,5−ジフルオロフェニル)尿素。室温でのアルゴン下のCH2Cl2(50mL)中の3,5−ジフルオロアニリン(4.0g、31mmol、1.00当量)の撹拌された溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル(3.56g、30.90mmol、1.00当量)が滴下で加えられた。その反応混合物は、終夜撹拌され、CH3OH(50mL)の滴下添加によりクエンチされた。その反応混合物は減圧下で濃縮され、その得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3/CH3OH(10:1から7:1)で溶離)によって精製され、2.0g(38%)の白色固体としての表題化合物を生じた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6
):δppm 8.96(s,1H),7.16−7.10(m,2H),6.72−6.66(m,1H),6.07(br s,2H).

0204

0205

化合物49.2。1−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン。CH3OH(20mL)中の49.1(1.6g、0.0093mol、1.1当量)の撹拌された溶液に、マロン酸ジエチル(1.4g、0.0087mol、1.0当量)およびナトリウムメトキシド(1.25g、0.0231mol、2.7当量)が加えられた。その得られた混合物は、65℃で終夜撹拌された。周囲温度まで冷却後、そのpHが、1NのHCl水溶液を用いて5に注意深く調整された。その得られた溶液は、EtOAcにより抽出された(3×50mL)。その有機層は混合され、減圧下で濃縮された。その残留物は、CH3OH(50mL)で洗浄され、得られた固体は濾過によって単離され、700mg(31%)の白色固体としての表題化合物を与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 11.66(s,1H),7.43−7.35(m,1H),7.11−7.08(m,2H),3.77(s,2H).

0206

0207

化合物49.3。6−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。49.2(740mg、3.08mmol、1.00当量)を含有しているアルゴン下の25mLの丸底フラスコに、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(840mg、1.20当量)およびPOCl3(3mL)が加えられた。その得られた溶液は、50℃で4hにわたって撹拌された。その反応物は、冷却され、水/(20mL)の注意深い添加によってクエンチされた。その溶液のpHは、2Nの水酸化ナトリウムにより5に調整された。その得られた溶液は、EtOAcにより抽出され(2×10mL)、その有機層は混合された。その有機層は、ブライン(10mL)で洗浄され、無水MgSO4により脱水され、濾過され、減圧下で濃縮された。これは、500mg(粗製)の白色固体としての表題化合物をもたらした。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 12.60(br,1H),7.38−7.32(m,1H),7.21−7.16(m,2H),6.05(s,1H).

0208

0209

化合物49。(S)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−((1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン。49.3(200mg、0.77mmol)に(S)−α−メチルベンジルアミン(1.5mL)が加えられた。その得られた溶液は、120℃で2hにわたって撹拌された。その反応混合物は、DMF(3mL)により希釈され、その粗生成物(100mg)は、以下の条件:XBridge
Prep C18 OBD Column、5μm、19*150mm;移動相、0.05%のTFAを含むH2OおよびCH3CN(10分間で40.0%のCH3CNから90.0%まで)での分取RP−HPLCによって精製された。これは、21.6mg(8%)の白色固体としての表題化合物をもたらした。LC/MS:m/z(ES+)344(M+H)+。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δppm 10.25(br s,1H),7.38−7.35(m,4H),7.28−7.21(m,2H),7.03−6.98(m,2H),6.76(d,J=6.9Hz,1H),4.59(五重線,J=6.7Hz,1H),4.50(d,J=2.0Hz,1H),1.42(d,J=6.7Hz,3H).

0210

〔実施例50〕
(S)−3−イソプロピル−6−((1−(m−トリル)エチル)アミノ)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製。

0211

0212

化合物50.1。(R,E)−2−メチル−N−(1−(m−トリル)エチリデン)プロパン−2−スルフィンアミド。THF(50mL)中の1−(3−メチルフェニル)エタノン(1.61g、12.0mmol、1.00当量)および(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(1.94g、14mmol、1.33当量)の撹拌された溶液に、Ti(OEt)4(3.19g、14mmol、1.17等量)が滴下で加えられた。その反応混合物は、60℃で16hにわたって撹拌され、室温まで冷却され、NaHCO3飽和水溶液(50mL)によりクエンチされた。層分離されて、その水層はEtOAcによりさらに抽出された(2×100mL)。その混合された有機物は、濃縮され、その得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜5%のCH3OHで溶離)によって精製されて、1.51g(53%)の白色固体としての表題化合物を提供した。LC/MS:m/z(ES+)238(M+H)+。

0213

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