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課題

解決手段

式で表される、5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメートである、化合物または薬学的に許容されるその塩。該化合物、ならびに、それらを含有している薬学的組成物は、カルシウムストレスおよび酸化ストレスによって媒介されるミトコンドリア機能の損傷から保護し、変性疾患および障害治療に有用である。

概要

背景

発明の背景
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞に存在する細胞小器官である。これらの主要な機能の1つは、酸化的リン酸化であり、それによって、ブドウ糖または脂肪酸などの燃料の代謝に由来するエネルギーが、ATP転換されるプロセスであり、ATPは次いで、エネルギーを要する様々な生合成反応および他の代謝活性を駆動するために用いられる。ミトコンドリアは、それら自体のゲノムを持ち、ヒト細胞中では、核DNAとは別に16,000塩基対を有するDNAの環を含む。各ミトコンドリアは、そのゲノムのコピーを複数有することができ、個々の細胞は、何百ものミトコンドリアを有し得る。細胞エネルギーを供給する他、ミトコンドリアは、シグナル伝達細胞分化細胞死、ならびに細胞周期および細胞増殖の制御などの、一連の他のプロセスにも関与する(McBrideら、Curr.Biol.、2006年、16巻(14号):R551頁)。

ミトコンドリアが、ATPを産生するとき、これらは、活性酸素種(ROS)を同時に生成し、これは、細胞、ミトコンドリア、および身体の全体に循環し、より大きな損傷をもたらす有害なフリーラジカルである。ROSの循環によって、活性窒素化合物活性化がもたらされ、これにより多くの変性疾患に関連するDNA中の遺伝子が誘発されるまたは活性化される。各ミトコンドリアについてのDNA(mtDNA)は、ミトコンドリア自体の膜内で、保護されないままの状態にある。細胞の核中のDNA(nDNA)と比較して、mtDNAは、それが産生するフリーラジカルおよびROSによって容易に損傷される。自由に浮遊するmtDNAは、nDNAと関連する保護手段を欠いており、したがって、複数の突然変異を受ける。保護手段を欠いていることから、mtDNAへの突然変異がnDNAへの突然変異よりも10倍から20倍高い頻度で起こることが予想されている。

ミトコンドリア損傷および/または機能障害は、様々な疾患状態に寄与する。一部の疾患は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異または欠失によるものである。ミトコンドリアは、それらの宿主細胞よりも速いターンオーバー速度で分裂し、増殖し、これらの複製は、核ゲノムの制御下にある。閾となる割合の、細胞中のミトコンドリアに欠陥がある
場合、および閾となる割合の、組織内のかかる細胞が、欠陥があるミトコンドリアを有する場合、組織または臓器機能障害の症状が起こり得る。実際に、任意の組織が影響される恐れがあり、異なる組織が関与する程度に応じて、幅広い症状が存在し得る。

受精卵は、正常なミトコンドリアおよび遺伝子的に欠陥があるミトコンドリアの両方を含有し得る。この卵子分裂中における、異なる組織への欠陥があるミトコンドリアの分離は、確率過程であり、所与の組織または細胞内の欠陥があるミトコンドリア対正常ミトコンドリアの比も、確率過程である(細胞内のミトコンドリアのターンオーバーにおいて、欠陥があるミトコンドリアゲノムについての正または負の選択があり得るが)。したがって、様々な異なる病理的表現型は、ミトコンドリアDNA中のある特定の点突然変異から現れ得る。逆に、類似の表現型は、ミトコンドリアDNA内の異なる遺伝子に影響を及ぼす突然変異または欠失から現れ得る。先天性ミトコンドリア病における臨床症状は、しばしば、脳、筋肉視神経、および心筋のような、高いエネルギーが要求される分裂終了組織において発現するが、一部で、発生中のミトコンドリアの分離に応じておよび経時的なミトコンドリアのターンオーバーの動力学に応じて、内分泌腺肝臓胃腸管腎臓、および造血組織を含む、他の組織もやはり関与する。

遺伝する、欠陥があるミトコンドリアを伴う先天性障害の他に、後天性ミトコンドリア損傷および/または機能障害は、疾患、特に、パーキンソン病アルツハイマー病ハンチントン病などの老化に伴う神経変性障害に寄与する。ミトコンドリアDNA中の体細胞突然変異出現率は、年齢と共に指数関数的に上がり呼吸鎖活性の減弱は、高齢者において広く見出される。ミトコンドリア機能障害はまた、興奮毒性ニューロン損傷、例えば、発作または虚血を伴うものなどにも関与している。

ミトコンドリア損傷および/または機能障害に関与する病因を伴う他の疾患には、統合失調症双極性障害認知症てんかん、脳卒中、循環器疾患網膜変性疾患(例えば、加齢黄斑変性シュタルガルト病緑内障網膜色素変性、および視神経変性)、ならびに真性糖尿病が含まれる。これらの表面上無関係の状態をつなぐと考えられる共通の糸は、酸化ストレスを引き起こす細胞損傷である。酸化ストレスは、活性酸素の産生と、反応性中間体を容易に解毒するかまたは生じた損傷を容易に修復する生体系能力との間の不均衡によって引き起こされる。生命のすべての形態は、これらの細胞内の還元的環境を維持する。この還元的環境は、代謝エネルギーの一定の供給の元で、還元された状態を維持する酵素によって保持される。この正常なレドックス状態撹乱されると、タンパク質、脂質、およびDNAを含む、細胞のすべての構成成分を損傷する過酸化物およびフリーラジカルの産生を通して、毒性作用が引き起こされ得る。

ミトコンドリア損傷および/または機能障害は、変性疾患に特に寄与する。変性疾患は、患部組織または臓器の機能もしくは構造が、経時的に進行性変質する疾患である。変性疾患のいくつかの例は、網膜変性疾患、例えば、加齢黄斑変性、シュタルガルト病、緑内障、網膜色素変性、および視神経変性;筋萎縮性側索硬化症ALS)、例えば、ルー・ゲーリック病;アルツハイマー病;パーキンソン病;多系統萎縮症ニーマンピック病アテローム性動脈硬化症進行性核上性麻痺がんテイサックス病;糖尿病心疾患円錐角膜炎症性腸疾患(IBD);前立腺炎変形性関節症骨粗鬆症関節リウマチ;およびハンチントン病である。

ミトコンドリア損傷および/または機能障害が関与する変性疾患の治療は、現在まで、ミトコンドリアの呼吸鎖の特定のエレメントによって使用されるビタミンおよび補因子投与を要する。コエンザイムQユビキノン)、ニコチン酸アミドリボフラビンカルニチンビオチン、およびリポ酸は、一時的な恩恵がある患者において、特に、これらの補因子のうちの1つの原発性欠損症から直接生じる障害において使用される。しかしなが
ら、単発的な事例において有用であっても、かかる代謝性補因子またはビタミンのうちで、ミトコンドリア損傷および/または機能障害が関与する変性疾患を治療することにおける診療において一般的な効用を有すると示されたものはない。

したがって、ミトコンドリア損傷および/または機能障害を伴う上記障害もしくは状態に罹患したまたは感受性である対象の治療のための新しい薬物療法の必要性が存在する。特に、現在利用可能であるものよりも改善された1つまたは複数の特性(安全性プロファイル効力または物理特性など)を有する新しい薬物の必要性が存在する。

概要

オキシンドール化合物およびその医薬組成物の提供。式で表される、5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメートである、化合物または薬学的に許容されるその塩。該化合物、ならびに、それらを含有している薬学的組成物は、カルシウムストレスおよび酸化ストレスによって媒介されるミトコンドリア機能の損傷から保護し、変性疾患および障害の治療に有用である。なし

目的

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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この技術が所属する分野

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請求項1

5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメートである、化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項2

式(I)の化合物:[式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;R3は、−CF3またはピペリジンで任意に置換されている、分枝または非分枝の低級アルキルであり;R4は、(i)アルコキシ、ヒドロキシ、−OC(O)CH3、−OC(O)CH2OCH3、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH、−OSO2N(CH3)2もしくは−OC(O)N(CH3)2で独立に、任意に一置換二置換もしくは三置換されているフェニル;(ii)メチル−1H−インダゾリル、(iii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、(iv)ベンゾ[d]イミダゾリル、(v)ベンゾイル−1H−インドリル;(vi)ベンゾ[d]オキサゾリル(vii)オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたは(viii)1つもしくは複数の環炭素がNによって置き換えられている6員のヘテロアリール基であり;R5は、−OR6であり;R6は、−C(O)N(CH3)2であり;記号は、単結合もしくは二重結合を示す]または薬学的に許容されるその塩。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、式(I)の化合物



、それらの化合物を含む医薬組成物およびそれらの化合物を使用する方法を対象とする。本明細書に開示される化合物および組成物は、カルシウムストレスおよび酸化ストレスによって媒介されるミトコンドリア機能の損傷から保護し、変性疾患および障害治療に有用である。

0002

以下に引用されるまたは依拠する文献はすべて、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

背景技術

0003

発明の背景
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞に存在する細胞小器官である。これらの主要な機能の1つは、酸化的リン酸化であり、それによって、ブドウ糖または脂肪酸などの燃料の代謝に由来するエネルギーが、ATP転換されるプロセスであり、ATPは次いで、エネルギーを要する様々な生合成反応および他の代謝活性を駆動するために用いられる。ミトコンドリアは、それら自体のゲノムを持ち、ヒト細胞中では、核DNAとは別に16,000塩基対を有するDNAの環を含む。各ミトコンドリアは、そのゲノムのコピーを複数有することができ、個々の細胞は、何百ものミトコンドリアを有し得る。細胞エネルギーを供給する他、ミトコンドリアは、シグナル伝達細胞分化細胞死、ならびに細胞周期および細胞増殖の制御などの、一連の他のプロセスにも関与する(McBrideら、Curr.Biol.、2006年、16巻(14号):R551頁)。

0004

ミトコンドリアが、ATPを産生するとき、これらは、活性酸素種(ROS)を同時に生成し、これは、細胞、ミトコンドリア、および身体の全体に循環し、より大きな損傷をもたらす有害なフリーラジカルである。ROSの循環によって、活性窒素化合物活性化がもたらされ、これにより多くの変性疾患に関連するDNA中の遺伝子が誘発されるまたは活性化される。各ミトコンドリアについてのDNA(mtDNA)は、ミトコンドリア自体の膜内で、保護されないままの状態にある。細胞の核中のDNA(nDNA)と比較して、mtDNAは、それが産生するフリーラジカルおよびROSによって容易に損傷される。自由に浮遊するmtDNAは、nDNAと関連する保護手段を欠いており、したがって、複数の突然変異を受ける。保護手段を欠いていることから、mtDNAへの突然変異がnDNAへの突然変異よりも10倍から20倍高い頻度で起こることが予想されている。

0005

ミトコンドリア損傷および/または機能障害は、様々な疾患状態に寄与する。一部の疾患は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異または欠失によるものである。ミトコンドリアは、それらの宿主細胞よりも速いターンオーバー速度で分裂し、増殖し、これらの複製は、核ゲノムの制御下にある。閾となる割合の、細胞中のミトコンドリアに欠陥がある
場合、および閾となる割合の、組織内のかかる細胞が、欠陥があるミトコンドリアを有する場合、組織または臓器機能障害の症状が起こり得る。実際に、任意の組織が影響される恐れがあり、異なる組織が関与する程度に応じて、幅広い症状が存在し得る。

0006

受精卵は、正常なミトコンドリアおよび遺伝子的に欠陥があるミトコンドリアの両方を含有し得る。この卵子分裂中における、異なる組織への欠陥があるミトコンドリアの分離は、確率過程であり、所与の組織または細胞内の欠陥があるミトコンドリア対正常ミトコンドリアの比も、確率過程である(細胞内のミトコンドリアのターンオーバーにおいて、欠陥があるミトコンドリアゲノムについての正または負の選択があり得るが)。したがって、様々な異なる病理的表現型は、ミトコンドリアDNA中のある特定の点突然変異から現れ得る。逆に、類似の表現型は、ミトコンドリアDNA内の異なる遺伝子に影響を及ぼす突然変異または欠失から現れ得る。先天性ミトコンドリア病における臨床症状は、しばしば、脳、筋肉視神経、および心筋のような、高いエネルギーが要求される分裂終了組織において発現するが、一部で、発生中のミトコンドリアの分離に応じておよび経時的なミトコンドリアのターンオーバーの動力学に応じて、内分泌腺肝臓胃腸管腎臓、および造血組織を含む、他の組織もやはり関与する。

0007

遺伝する、欠陥があるミトコンドリアを伴う先天性障害の他に、後天性ミトコンドリア損傷および/または機能障害は、疾患、特に、パーキンソン病アルツハイマー病ハンチントン病などの老化に伴う神経変性障害に寄与する。ミトコンドリアDNA中の体細胞突然変異出現率は、年齢と共に指数関数的に上がり呼吸鎖活性の減弱は、高齢者において広く見出される。ミトコンドリア機能障害はまた、興奮毒性ニューロン損傷、例えば、発作または虚血を伴うものなどにも関与している。

0008

ミトコンドリア損傷および/または機能障害に関与する病因を伴う他の疾患には、統合失調症双極性障害認知症てんかん、脳卒中、循環器疾患網膜変性疾患(例えば、加齢黄斑変性シュタルガルト病緑内障網膜色素変性、および視神経変性)、ならびに真性糖尿病が含まれる。これらの表面上無関係の状態をつなぐと考えられる共通の糸は、酸化ストレスを引き起こす細胞損傷である。酸化ストレスは、活性酸素の産生と、反応性中間体を容易に解毒するかまたは生じた損傷を容易に修復する生体系能力との間の不均衡によって引き起こされる。生命のすべての形態は、これらの細胞内の還元的環境を維持する。この還元的環境は、代謝エネルギーの一定の供給の元で、還元された状態を維持する酵素によって保持される。この正常なレドックス状態撹乱されると、タンパク質、脂質、およびDNAを含む、細胞のすべての構成成分を損傷する過酸化物およびフリーラジカルの産生を通して、毒性作用が引き起こされ得る。

0009

ミトコンドリア損傷および/または機能障害は、変性疾患に特に寄与する。変性疾患は、患部組織または臓器の機能もしくは構造が、経時的に進行性変質する疾患である。変性疾患のいくつかの例は、網膜変性疾患、例えば、加齢黄斑変性、シュタルガルト病、緑内障、網膜色素変性、および視神経変性;筋萎縮性側索硬化症ALS)、例えば、ルー・ゲーリック病;アルツハイマー病;パーキンソン病;多系統萎縮症ニーマンピック病アテローム性動脈硬化症進行性核上性麻痺がんテイサックス病;糖尿病心疾患円錐角膜炎症性腸疾患(IBD);前立腺炎変形性関節症骨粗鬆症関節リウマチ;およびハンチントン病である。

0010

ミトコンドリア損傷および/または機能障害が関与する変性疾患の治療は、現在まで、ミトコンドリアの呼吸鎖の特定のエレメントによって使用されるビタミンおよび補因子投与を要する。コエンザイムQユビキノン)、ニコチン酸アミドリボフラビンカルニチンビオチン、およびリポ酸は、一時的な恩恵がある患者において、特に、これらの補因子のうちの1つの原発性欠損症から直接生じる障害において使用される。しかしなが
ら、単発的な事例において有用であっても、かかる代謝性補因子またはビタミンのうちで、ミトコンドリア損傷および/または機能障害が関与する変性疾患を治療することにおける診療において一般的な効用を有すると示されたものはない。

0011

したがって、ミトコンドリア損傷および/または機能障害を伴う上記障害もしくは状態に罹患したまたは感受性である対象の治療のための新しい薬物療法の必要性が存在する。特に、現在利用可能であるものよりも改善された1つまたは複数の特性(安全性プロファイル効力または物理特性など)を有する新しい薬物の必要性が存在する。

先行技術

0012

McBrideら、Curr.Biol.、2006年、16巻(14号):R551頁

課題を解決するための手段

0013

発明の要旨
本発明は、式(I)の化合物:



[式中:
R1およびR2は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;
R3は、−CF3またはピペリジン任意選択置換されている、分枝または非分枝の低級アルキルであり;
R4は、(i)アルコキシヒドロキシ、−OC(O)CH3、−OC(O)CH2OCH3、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH、−OSO2N(CH3)2もしくは−OC(O)N(CH3)2で独立に、任意選択で一置換二置換もしくは三置換されているフェニル
(ii)メチル−1H−インダゾリル
(iii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル
(iv)ベンゾ[d]イミダゾリル
(v)ベンゾイル−1H−インドリル
(vi)ベンゾ[d]オキサゾリル
(vii)オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたは
(viii)1つもしくは複数の環炭素がNによって置き換えられている6員のヘテロアリール基
であり;
R5は、水素、ヒドロキシル、−CH2−ピリダジニル、−OR6、−NHR6であるか、または存在せず;
R6は、−C(O)−ピリジニル、−P(O)(OCH2CH3)2、−C(O)CH2OCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)−O−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル、−SO2−フェニルメチルまたは−C(O)−フェニルであり;
記号



は、単結合もしくは二重結合を示す]または薬学的に許容されるその塩を対象とする。

0014

本発明はまた、上記化合物を含有する医薬組成物ならびに変性疾患および障害を治療する方法を対象とする。

0015

発明の詳細な説明
本明細書において用いられる専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためであり、限定することを意図しているものではないということを理解されたい。さらに、本明細書に記載したものと類似のまたは同等の任意の方法、デバイスおよび材料を、本発明の実行または試験において使用することができるが、ある特定の方法、デバイスおよび材料をここで記載する。

0016

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、1から20個の炭素原子、一実施形態では、1から16個の炭素原子、別の実施形態では、1から10個の炭素原子の分枝鎖または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。

0017

本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」とは、単独でまたは他の基と組み合わせて、オレフィン性結合を有する直鎖または分枝の炭化水素残基を意味する。

0018

用語「シクロアルキル」とは、3から10個の、一実施形態では、3から6個の炭素原子の一価のモノまたはポリ炭素環式基を意味する。本用語は、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルノルボルニルアダマンチルインダニルなどの基によってさらに例示される。一実施形態では、「シクロアルキル」部分は、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で任意選択で置換することができる。別段特に示されない限り、各置換基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルまたは酸素であり得る。シクロアルキル部分の例には、それらだけに限らないが、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているシクロブチル、任意選択で置換されているシクロペンチル、任意選択で置換されているシクロペンテニル、任意選択で置換されているシクロヘキシル、任意選択で置換されているシクロヘキシレン、任意選択で置換されているシクロヘプチルなどまたは本明細書において特に例示されるものが含まれる。

0019

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素環原子のうちの1、2または3個が、N、OまたはSなどのヘテロ原子により置き換えられている、単環もしくは多環式のアルキル環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、それらだけに限らないが、モルホリニルチオモルホリニル、ピペラジニルピペリジニルピロリジニルテトラヒドロピラニルテトラヒドロフラニル、1,3−ジオキサニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されなくても置換されてもよく、結合は、これらの炭素フレームを通して、または適切な場合、これらのヘテロ原子を通してのものであり得る。

0020

用語「低級アルキル」とは、単独でまたは他の基と組み合わせて、1から9個の炭素原子、別の実施形態では、1から6個の炭素原子、さらなる実施形態では、1から4個の炭素原子の分枝鎖または直鎖のアルキル基を意味する。本用語は、例えば、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、s−ブチルイソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−メチルブチルn−ヘキシル、2−エチルブチルなどの基によってさら
に例示される。

0021

用語「アリール」とは、少なくとも1つの芳香族環を有する6から12個の炭素原子の芳香族のモノもしくはポリ炭素環式基を意味する。かかる基の例には、それらだけに限らないが、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、1,2−ジヒドロナフタレン、インダニル、1H−インデニルなどが含まれる。

0022

アルキル、低級アルキルおよびアリール基は、置換されても置換されなくてもよい。置換されている場合、一般的に例えば、存在する1から4個の置換基がある。これらの置換基は、これらが結合されているアルキル、低級アルキルまたはアリール基と共に環を任意選択で形成することができる。置換基は、例えば、炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル(例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル)など;ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)など;酸素含有基、例えば、アルコール(例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール(ヒドロキシル)アルキル)、エーテル(例えば、アルコキシ、アリールオキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、別の実施形態では、例えば、メトキシおよびエトキシなど)、アルデヒド(例えば、カルボキシアルデヒド)、ケトン(例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル(arycarbonylalkyl))、酸(例えば、カルボキシカルボキシアルキル)、酸誘導体、例えば、エステル(例えば、アルコキシカルボニルアルコキシカルボニルアルキルアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル)、アミド(例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル)、カルバメート(例えば、アルコキシカルボニルアミノアリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ(arylminocarbonloxy))および尿素(例えば、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ)など;窒素含有基、例えば、アミン(例えば、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノアミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル)、アジドニトリル(例えば、シアノ、シアノアキル)、ニトロなど;硫黄含有基、例えば、チオールチオエーテルスルホキシドおよびスルホン(例えば、アルキルチオアルキルスルフィニルアルキルスルホニルアルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルアリールチオ、アリールスルフィニル(arysulfinyl)、アリールスルホニル(arysulfonyl)、アリールチオアルキル(arythioalkyl)、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル)など;ならびに1個または複数のヘテロ原子を含有する複素環式基(例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルチアゾリルイソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルチアジアゾリル、アジリジニルアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジルピラジニル、ピリダジニル、ピペリジルヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニルイソキノリニルナフチリジニル(naphthridinyl)、シンノリ
ニル、キナゾリニルピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニルクロメニルクロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル)を含むことができる。

0023

用語「ヘテロアリール」とは、N、O、およびSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はCである、少なくとも1つの芳香族環を有す
る、5から12個の原子の芳香族単環もしくは多環式基を意味する。ヘテロアリール基の1個または2個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えることができる。

0024

前述のヘテロアリール基は、1つ、2つ、または3つの置換基で独立に、置換することができる。置換基は、例えば:炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル(例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル)など;ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)など;酸素含有基、例えば、アルコール(例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール(ヒドロキシル)アルキル)、エーテル(例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル)、アルデヒド(例えば、カルボキシアルデヒド)、ケトン(例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル)、酸(例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル)、酸誘導体、例えば、エステル(例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル)、アミド(例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル)、カルバメート(例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ)など、および尿素(例えば、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ);窒素含有基、例えば、アミン(例えば、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル)、アジド、ニトリル(例えば、シアノ、シアノアルキル)、ニトロなど;硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン(例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル)など;ならびに1個または複数のヘテロ原子を含有する複素環式基(例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル(benzothiazoyl)およびカルボリニ
ル)を含むことができる。

0025

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−O−を意味し;「アルコイル(alkoyl)は、アルキル−CO−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、1つまたは複数のアルキル基によって置換することができる。

0026

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素塩素臭素またはヨウ素基を意味し、別の実施形態では、フッ素、塩素または臭素基を意味し、さらなる実施形態では、臭素または塩素基を意味する。

0027

式Iの化合物は、1個または複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性
体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性な形態は、例えば、不斉合成または不斉クロマトグラフィーキラル吸着剤または溶離液によるクロマトグラフィー)による、ラセミ体の分割により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。

0028

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、式(I)の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。塩は、無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製することができる。かかる酸には、例えば、酢酸ベンゼンスルホン酸安息香酸カンファースルホン酸クエン酸エテンスルホン酸ジクロロ酢酸ギ酸フマル酸グルコン酸グルタミン酸馬尿酸臭化水素酸塩酸イセチオン酸乳酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタンスルホン酸粘液酸硝酸シュウ酸、パモ酸、パントテン酸リン酸コハク酸硫酸酒石酸、シュウ酸、p−トルエンスルホン酸などが含まれる。代表的な実施形態には、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸が含まれる。許容される塩基塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウム)塩およびアルミニウム塩が含まれる。

0029

本発明の一実施形態では、式(I)の化合物:



[式中、
R1およびR2は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;
R3は、−CF3またはピペリジンで任意選択で置換されている、分枝または非分枝の低級アルキルであり;
R4は、(i)アルコキシ、ヒドロキシ、−OC(O)CH3、−OC(O)CH2OCH3、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH、−OSO2N(CH3)2もしくは−OC(O)N(CH3)2で独立に、任意選択で一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル;
(ii)メチル−1H−インダゾリル、
(iii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、
(iv)ベンゾ[d]イミダゾリル、
(v)ベンゾイル−1H−インドリル、
(vi)ベンゾ[d]オキサゾリル、
(vii)オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたは
(viii)1つもしくは複数の環炭素がNによって置き換えられている6員のヘテロアリール基
であり;
R5は、水素、ヒドロキシル、−CH2−ピリダジニル、−OR6、−NHR6であるか、または存在せず;
R6は、−C(O)−ピリジニル、−P(O)(OCH2CH3)2、−C(O)CH2OCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)−O−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル、−SO2−フェニルメチルまたは−C(O)−フェニルであり;
記号



は、単結合もしくは二重結合を示す]または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0030

本発明の別の実施形態では、R1が水素である、式Iの化合物が提供される。

0031

本発明の別の実施形態では、R1が低級アルキルまたはハロゲンである、式Iの化合物が提供される。

0032

本発明の別の実施形態では、R1がメチルまたは塩素である、式Iの化合物が提供される。

0033

本発明の別の実施形態では、R2が水素である、式Iの化合物が提供される。

0034

本発明の別の実施形態では、R3が非置換低級アルキルである、式Iの化合物が提供される。

0035

本発明の別の実施形態では、R3が、メチル、エチル、ペンチル、ブチル、イソブチル、イソペンチルまたはメチルペンチルである、式Iの化合物が提供される。

0036

本発明の別の実施形態では、R3が、トリフルオロエチルである、式Iの化合物が提供される。

0037

本発明の別の実施形態では、R4が非置換フェニルである、式Iの化合物が提供される。

0038

本発明の別の実施形態では、R4が、アルコキシまたはヒドロキシで独立に、一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルである、式Iの化合物が提供される。

0039

本発明の別の実施形態では、R4が、アルコキシ、ヒドロキシ、−OC(O)CH3、−OC(O)CH2OCH3、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH、−OSO2N(CH3)2または−OC(O)N(CH3)2で独立に、二置換されているフェニルである、式Iの化合物が提供される。

0040

本発明の別の実施形態では、R4が、メチル−1H−インダゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾイル−1H−インドリル、ベンゾ[d]オキサゾリルまたはオキサゾロ[4,5−b]ピリジニルである、式Iの化合物が提供される。

0041

本発明の別の実施形態では、R4が、1つまたは複数の環炭素がNにより置き換えられている6員のヘテロアリール基である、式Iの化合物が提供される。

0042

本発明の別の実施形態では、R4が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジニルである、式Iの化合物が提供される。

0043

本発明の別の実施形態では、R5が、水素またはヒドロキシである、式Iの化合物が提供される。

0044

本発明の別の実施形態では、R5が、−OR6または−NHR6である、式Iの化合物
が提供される。

0045

本発明の別の実施形態では、R6が、−C(O)−ピリジニルまたは−C(O)−フェニルである、式Iの化合物が提供される。

0046

本発明の別の実施形態では、R6が、−C(O)CH2OCH3、−C(O)N(CH3)2または−C(O)−O−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルである、式Iの化合物が提供される。

0047

本発明の別の実施形態では、R6が、−P(O)(OCH2CH3)2である、式Iの化合物が提供される。

0048

本発明の別の実施形態では、上記化合物が
3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンジルインドリン−2−オン
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルイソニコチネート
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルアセテート
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニル2−メトキシアセテート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルイソニコチネート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルピコリネート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジエチルホスフェート
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニル2−メトキシアセテート;
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルブチレート
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
(1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル(5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イル)カーボネート
5−クロロ−1−エチル−3−(2−(((2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)オキシ)−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート
2−((5−クロロ−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルジメチルカルバメート;
3−ヒドロキシ−1,5−ジメチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)インドリン−2−オン;
1−ブチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−エチル−3−ヒドロキシ−5−メチルインドリン−2−オン;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−ブチル−3−ヒドロキシインドリン−2−オン;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1−イソブチルインドリン−2−オン;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソペンチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソブチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソペンチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシインドリン−2−オン、
1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベンジル)−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;5−メチル−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチレン)インドリン−2−オン;
5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(ピラジン−2−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−エチル−5−メチル−3−(ピラジン−2−イルメチレン)インドリン−2−オン;1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチレン)インドリン−2−オン;
1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
1,5−ジメチル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−3−イル)ニコチンアミド
1−メチル−3−(ピリダジン−3−イルメチレン)インドリン−2−オン;
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチレン)−5−クロロ−1−エチルインドリン−2−オン;
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−プロピル−3−(ピラジン−2−イルメチル)インドリン−2−オン;
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−プロピル−3−(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−3−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
(E)−3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチレン)−5−クロロ−1−メチルインドリン−2−オン;
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)ニコチンアミド;
1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−エチル−5−メチル−3,3−ビス(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−プロピル−3,3−ビス(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−エチル−3−ヒドロキシ−5−メチル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−1
−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)イソニコチンアミド
3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルメチレン)−5−クロロ−1−メチルインドリン−2−オン;
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)ベンズアミド
1−メチル−3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチレン)インドリン−2−オン;
5−クロロ−2−オキソ−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)インドリン−3−イルジメチルカルバメート;
N−(3−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−1−エチル−2−オキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)インドリン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
3−(1−エチル−5−メチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
1,1−ジメチル−3−(3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)尿素;
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(1,5−ジメチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(1−エチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−5−メチル−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;または
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルジメチルスルファメート
である、式Iの化合物が提供される。

0049

本発明の別の実施形態では、治療有効量の式Iによる化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

0050

本発明の別の実施形態では、治療有効量の式Iによる化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を、変性疾患または障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含む、変性疾患または障害を治療するための方法が提供される。さらなる実施形態では、変性疾患または障害は、網膜色素変性である。

0051

本発明の別の実施形態では、治療有効量の式Iによる化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を、網膜変性疾患の治療を必要とする患者に投与するステップを含む、網膜変性疾患を治療する方法が提供される。

0052

本発明の別の実施形態では、カルシウム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア損傷の予防またはそれに感受性である細胞中のミトコンドリアの呼吸能喪失を予防するための方法であって、カルシウム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア損傷またはミトコンドリアの呼吸能の喪失が、開放型コンフィグレーションをとるcGMP依存性陽イオンチャネルの数を増加させCa2+を細胞に流入させる過量のcGMPを含み、前記方法が、細胞を、有効量の式Iによる化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法が提供される。

0053

本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか1種または本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩のうちのいずれかの組合せ物は、当技術分野で公知の通常のおよび許容される方法のうちいずれかによって、単独でまたは組み合わせて投与される。したがって、本化合物または組成物は、例えば、眼科的に、経口で(例えば、頬側口腔)、下に、非経口で(例えば、筋肉内に、静脈内に、または皮下に)、直腸に(例えば、坐剤または洗液により)、経皮的に(例えば、皮膚エレクトロポレーション)または吸入により(例えば、エアロゾルにより)、および錠剤または懸濁液を含む、固体液体または気体用量の形態で、投与することができる。投与は、連続治療による単一の単位剤形でまたは単回投与治療において、適宜行うことができる。治療用組成物はまた、パモ酸などの親油性塩と併せた、油エマルションもしくは分散液の形態、または皮下もしくは筋肉内投与のための生分解性徐放組成物の形態であり得る。

0054

明細書中の組成物の調製のための有用な医薬用担体は、固体、液体または気体であり得る。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤カプセル剤、坐剤、散剤腸溶性コーティングまたは他の保護配合物(例えば、イオン交換樹脂への結合または脂質−タンパク質小胞での包装)、徐放配合物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態を取ることができる。担体は、石油動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油ダイズ油鉱油ゴマ油などを含む、様々な油から選択することができる。水、食塩水水性ブドウ糖、およびグリコールは、特に(血液と等張の場合)注射剤用の、代表的な液体担体である。例えば、静脈内投与用の配合物は、有効成分(単数または複数)の無菌水溶液を含み、これは、固体有効成分(単数または複数)を水に溶解して、水溶液を生成し、そしてこの溶液を無菌にすることにより調製される。適当な医薬品添加剤には、デンプンセルロースタルク、ブドウ糖、乳糖、タルク、ゼラチン麦芽、コメ、小麦粉白亜シリカステアリン酸マグネシウムステアリン酸ナトリウムグリセロールモノステアレート塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳グリセロールプロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。本組成物は、従来の医薬品添加物、例えば、保存剤安定化剤湿潤剤または乳化剤浸透圧を調整するための塩、緩衝液などを施すことができる。適当な医薬用担体およびこれらの配合物は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。いずれの場合も、かかる組成物は、レシピ
ントへの適切な投与のために適切な剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適当な担体と共に含有する。

0055

本発明の化合物の用量は、多数の因子、例えば、投与の方式、対象の年齢および体重、ならびに治療しようとする対象の状態などに依存し、最終的に、担当医または獣医師によって決定される。担当医または獣医師によって決定される活性化合物のこのような量は、本明細書で、および特許請求の範囲において、「治療有効量」と言われる。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、1日当たり約1から約1000mgの範囲内である。一実施形態では、治療有効量は、1日当たり約1mgから約500mgの量となる。

0056

本発明における一般式Iの化合物は、官能基において誘導体化されて、in vivoで転換され親化合物に戻ることが可能である誘導体を生成することができることが理解さ
れる。in vivoで一般式Iの親化合物を生成することが可能である、生理的に許容されるおよび代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。

0057

本発明の化合物は、市販の出発物質で開始し、一般的な合成技法および当業者に公知の手順を利用して調製することができる。化学薬品は、例えば、Aldrich社、Argonaut Technologies社、VWR社およびLancaster社などの企業から購入することができる。クロマトグラフィー供給材料および装置は、例えば、AnaLogix,Inc、Burlington、Wis.;Biotage AB、Charlottesville、Va.;Analytical Sales and Services,Inc.、Pompton Plains、N.J.;Teledyne Isco、Lincoln、Nebr.;VWR International、Bridgeport、N.J.;Varian Inc.、Palo Alto、Calif.、およびMultigram II Mettler Toledo Instrument Newark、Del.Biotageなどの企業から購入することができ、ISCOおよびAnalogixカラムは、標準のクロマトグラフィーに使用される事前包装されたシリカゲルカラムである。

0058

式Iの化合物は、以下のスキーム
スキーム1



に従って調製することができる。

0059

スキーム1に示される通り、式(I)の化合物は、触媒量のヨウ化ナトリウムヨウ化カリウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の存在下で、炭酸カリウム炭酸ナトリウム水素化ナトリウム水酸化カリウム水酸化ナトリウムなどの塩基性条件下で、R1およびR2の置換パターン[R1およびR2は、例えば、水素、アルキル、メチル、エチル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、または任意のアルキルもしくはハロゲン化物であり得、一般の民間供給業者(Fisher Scientific社、VWR社、Aldrich社、Ryan Scientific社など)から購入することができる]を有する出発イサチン(i)を、R3−Xと反応させることにより作製することができる。R3は、例えば、アルキル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、イソペンチル、イソヘキシル、3−アジドプロピル、ペン
タ−4−イン−1−イル、3−モルホリノプロピル(Sun, Connie L.;Li, Xiaoyuan
;Zhu, YanのPCT国際公開(2009年)、WO2009139834 A1 20
091119を参照のこと)、ピペリジン−1−イル)エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一般の組成として定義することができる。この反応は、(市販品から購入した)無水アセトニトリルまたは無水N,N−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。R3がペンタ−4−イン−1−イルである、中間体iiの場合では、別の反応を行って、必要な脱離基Xを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩基性条件下(例えば、トリエチルアミン)で、市販の塩化トシルを使用して、市販のペンタ−4−イン−1−オールを、ペンタ−4−イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネートに転換することにより行うことができる。式Iの化合物は、アミン塩基、例えば、ジエチルアミンジメチルアミン、ジ−イソプロピルアミンプロリン、またはその任意の置換などの存在下で、任意のケトンと中間体iiを反応させることにより作製することができる。R4は、例えば、水素、アリール、フェニル、インドリン、2−ピリジニル、2−ピリジル、6−メトキシピリジン−2−イル、2,6−ジメトキシピリジン−3−イル、6−エチニルピリジン−2−イル、またはその中で任意の他の芳香族誘導体であり得る。R5は、例えば、ヒドロキシル、アミン、水素、ベンゾエート、メチルカーボネートまたはtert−ブチルカーボネート、N,N−ジメチルカルバメート、または窒素が単独でアルキル化されるかもしくは二重にアルキル化されるカルバメート、または窒素が単独でアルキル化されるかもしくは二重にアルキル化されるスルファメートであり得る。これは、Allu, Sureshら、Tetrahedron Letters(2011年)、52巻(32号)
、4080〜4083頁;Pandeya, S.ら、ActaCiencia Indica、Chemistry(2007年)、33巻(4号)、549〜561頁;Macaev, F.Z.ら、Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York、NY、United States)(2007年)、43巻(3号)、298〜305頁;ならびにLopez-Alvarado、PilarおよびAvendano、Carmen Synthesis(2002年)、(1巻)、104〜110頁で概説されたプロトコールと類似のやり方で作製される。R6は、−C(O)−ピリジニル、−P(O)(OCH2CH3)2、−C(O)CH2OCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)−O−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルおよび−C(O)−フェニルを定義されることができる。
スキーム2

0060

スキーム2に示される通り、式IIの化合物は、触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の存在下で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基性条件下で、例えば、水素、アルキル、メチル、エチル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、または任意の他のアルキルもしくはハロゲン化物であり得、一般の民間供給業者から購入することができるR1およびR2の置換パターンを有する出発イサチン(i)を、R3−Xと反応させることにより、作製することができる。この反応は、無水アセトニトリルまたは無水N,N−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。R3は、アルキル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、イソペンチル、イソヘキシル、3−アジドプロピル、ペンタ−4−イン−1−イル、3−モルホリノプロピル(Sun, Connie L.;Li, Xiaoyuan;Zhu, YanのPCT国際公開(2009年)、WO2009139834 A1 20091119を参照のこと)、ピペリジン−1−イル)エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一般の組成として定義することができる。中間体iiについてペンタ−4−イン−1−イルの場合では、別の反応を行って、必要な脱離基Xを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩基性条件下(例えば、トリエチルアミン)で市販の塩化トシルを使用して、一般に市販のペンタ−4−イン−1−オールを、ペンタ−4−イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネートに転換することにより行うことができる。中間体iiiは、一般の還元剤(例えば、NaBH4、BH3、DIBAL)を使用して中間体iiを還元し、その後それを保護することにより作製することができ、R6は、メチル、イソブチル、tert−ブチル、フェニル、メチルエーテルエチルエーテル、ジメチルアミン、または任意の他のエーテル、ポリ置換アミン、アルキルまたはアリール基として定義することができる。この保護は、(4オングストローム分子ふるいの下で貯蔵されたFisher Scientific社から購入した)無水ジクロロメタンまたは(一般の供給業者から購入した)無水THFのような溶媒中で、塩基性条件(例えば、NEt3DIPEA、DMAP)下で行うことができる。式IIの化合物は、中間体iiiを中間体vと反応させることにより作製することができる。中間体vは、中間体ivから作製することができる。中間体ivは、市販のベンズアルデヒド主鎖上での変種であり得、R7、R8、およびR9は、水素、メチルエーテル、アルキルエーテル、またはその中の誘導体であり得る。中間体ivのフェノールモチーフの保護は、ギ酸塩をもたらすことができる、塩基性条件(例えば、NaH、NEt3、DMAP、DIPEA)下で行うことができ、R6は、市販品に由来するアルキル、メチル、イソプロピル、フェニル、t−ブチル、オキシ−メチル、またはオキシ−tertブチルであり得る。Yは、例えば、塩化物臭化物、またはtertブチルカーボネートなどであり得る。中間体ivを生成するためのアルデヒドの還元は、NaBH4、DIBAL、BH3または任意の他の一般の還元剤など一般の還元試薬(regent)を使用して行うことができる。反応は、THF/水混合物において行われて、中間体vを生成し得る。化合物IIの式は、中間体iiiを、強塩基(例えば、LiHMDS、KHMDS、LDA)と反応させ、その後、中間体vに曝露させることにより行うことができる。この反応は、THF、トルエン、およびDMFなどの溶媒中で行うことができる。
スキーム3

0061

スキーム3によれば、式IIIの化合物は、以下の方式で、すなわち、触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の存在下で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基性条件下で、例えば、水素、アルキル、メチル、エチル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、または任意の他のアルキルもしくはハロゲン化物であり得、一般の民間供給業者から購入することができるR1およびR2の置換パターンを有する出発イサチン(i)を、R3−Xと反応させることにおいて、作製することができる。この反応は、無水アセトニトリルまたは無水N,N−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。R3は、アルキル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、イソペンチル、イソヘキシル、3−アジドプロピル、ペンタ−4−イン−1−イル、3−モルホリノプロピル(Sun, Connie L.;Li, Xiaoyuan;Zhu, YanのPCT国際公開(2009年)、WO 2009139834 A1 20091119を参照のこと)、ピペリジン−1−イル)エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一般の組成と定義することができる。中間体iiについてペンタ−4−イン−1−イルの場合では、別の反応を行って、必要な脱離基Xを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩基性条件下(例えば、トリエチルアミン)で、市販の塩化トシルを使用して、一般に市販のペンタ−4−イン−1−オールを、ペンタ−4−イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネートに転換することにより行うことができる。中間体iiiは、一般の還元剤(例えば、NaBH4、BH3、DIBAL)を使用して中間体iiを還元し、その後それを保護することにより作製することができ、R6は、メチル、イソブチル、tert−ブチル、フェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルアミン、または任意の他のエーテル、ポリ置換アミン、アルキルもしくはアリール基と定義することができる。この反応は、(4オングストローム分子ふるいの下で貯蔵されたFisher Scientific社から購入した)無水ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩基性条件(例えば、NEt3DIPEA、DMAP)下で、行うことができる。次いで、中間体iiiは、LiHMDSなどの塩基と反応させ、市販の(例えば、Fisher Scientific社またはAldrich社製の)ベンジル系ハロゲン化物(benzylic halide)(例えば、2−メトキシルベンジルクロリド、3−メトキシベンジルクロリド、4−メトキシベンジルクロリド、3,4,5−トリメトキシベンジルクロリド、3,5ジメトキシベンジルブロミド)と合わせて、最終化合物IIIを形成することができる。場合によっては、3,4ジメトキシベンジルブロミドを使用することができる。こ
うした例の場合、Fisher Scientific社から購入した市販の3,4ジメトキシベンジルアルコールの、対応するベンジルブロミドへの転換は、無水ジクロロメタンなどの溶媒中でPBr3を使用して行うことができる。

0062

式IVの化合物は、中間体iiiを、任意の市販のベンジル系ハロゲン化物と反応させることにより作製することができる。中間体iiiは、一般の還元剤(例えば、NaBH4、BH3、DIBAL)を使用して中間体iiを還元し、その後それを保護することにより作製することができ、R6は、例えば、メチル、イソブチル、tert−ブチル、フェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルアミン、または任意の他のエーテル、ポリ置換アミン、アルキルまたはアリール基であり得る。この反応は、(4オングストローム分子ふるいの下で貯蔵されたFisher Scientific社から購入した)無水ジクロロメタンのような溶媒中で、塩基性条件下(例えば、NEt3DIPEA、DMAP)で、行うことができる。次いで、中間体iiiは、LiHMDSのような塩基と反応させ、市販の(Fisher Scientific社またはAldrich社製の)ベンジル系ハロゲン化物(例えば、2−メトキシルベンジルクロリド、3−メトキシベンジルクロリド、4−メトキシベンジルクロリド、3,4,5−トリメトキシベンジルクロリド、3,5ジメトキシベンジルブロミド)と合わせて、最終化合物III[R7、R8、R9、およびR10は、水素、メチルエーテル、ハロゲン化物、または任意の複数のもしくはその中の誘導体として定義することができる]を形成することができる。場合によっては、3,4ジメトキシベンジルブロミドを使用することができる。こうした例の場合、Fisher Scientific社から購入した市販の3,4ジメトキシベンジルアルコールの、対応するベンジルブロミドへの転換は、PBr3を使用して行うことができる。このタイプの変換はまた、(一般の供給源から一般に利用可能な)無水ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフェニルホスフィンの任意の四ハロゲン化炭素(carbontetrahalide)を使用して、達成させることもできる。

0063

式IVの化合物はまた、塩基性条件下で式IIIの化合物の反応によって作製することもできる。この反応は、メタノール、水を含むメタノール、エタノール、水を含むエタノール、または水のような溶媒中で、塩基性条件下(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム)で行うことができる。この反応は、マイクロ波または他の従来の加熱または還流の使用によって加速させることができる。これは、R5置換を有する式IVの化合物を形成することができる。

0064

式IVの化合物はまた、THFのような一般の無水溶媒を使用して、化合物IIIを、一般の還元剤(例えば、NaBH4)、または有機金属(アルキルグリニャールまたはアルキルリチウム)に曝露することにより、作製することもできる。

0065

式IVの化合物はまた、中間体viを使用することでグリニャールまたは任意の他の有機金属試薬を形成することにより作製することもできる。中間体viは、市販のベンジル系ハロゲン化物(例えば、2−メトキシルベンジルクロリド、3−メトキシベンジルクロリド、4−メトキシベンジルクロリド、3,4,5−トリメトキシベンジルクロリド、3,5ジメトキシベンジルブロミド)から作製することができる。Mは、最終化合物III[R7、R8、R9、およびR10は、水素、メチルエーテル、ハロゲン化物、または任意の複数のもしくはその中の誘導体として定義することができる]を形成するための、リチウム塩化マグネシウム臭化マグネシウムヨウ化マグネシウム、ナトリウムまたは任意の他の金属試薬であり得る。場合によっては、3,4ジメトキシベンジルブロミドを使用することができる。こうした例の場合、Fisher Scientific社から購入した市販の3,4ジメトキシベンジルアルコールの、対応するベンジルブロミドへの転換は、PBr3を使用して行うことができる。
スキーム4

0066

スキーム4に見られる通り、式Vの化合物は、触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の存在下で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基性条件下で、例えば、水素、アルキル、メチル、エチル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、または任意の他のアルキルもしくはハロゲン化物であり得、一般の民間供給業者から購入することができるR1およびR2の置換パターンを有する出発イサチン(i)を、R3−Xと反応させることにより作製することができる。この反応は、無水アセトニトリルまたは無水N,N−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。R3は、例えば、アルキル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、イソペンチル、イソヘキシル、3−アジドプロピル、ペンタ−4−イン−1−イル、3−モルホリノプロピル(Sun, Connie L.;Li, Xiaoyuan;Zhu, YanのPCT国際公開(2009年)、WO 2009139834 A1 20091119を参照のこと)、ピペリジン−1−イル)エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一般の組成であり得る。中間体iiについてペンタ−4−イン−1−イルの場合では、別の反応を行って、必要な脱離基Xを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩基性条件下(例えば、トリエチルアミン)で、市販の塩化トシルを使用して、一般に市販のペンタ−4−イン−1−オールを、ペンタ−4−イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネートに転換することにより行うことができる。中間体iiiは、一般の還元剤(例えば、NaBH4、BH3、DIBAL)を使用して中間体iiを還元し、その後それを保護することにより作製することができ、R6は、メチル、イソブチル、tert−ブチル、フェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルアミン、または任意の他のエーテル、ポリ置換アミン、アルキルまたはアリール基として定義することができる。この反応は、(4オングストローム分子ふるいの下で貯蔵されたFisher Scientific社から購入した)無水ジクロロメタンのような溶媒中で、塩基性条件下(例えば、NEt3DIPEA、DMAP)で、行うことができる。中間体viiは、トリエチルアミンおよびN,N−ジメチルアミンピリジンの存在下で、市販の(1H−インドール−3−イル)メタノールを、塩化ベンゾイルと反応させて、生成物を生成することにより作製することができ、R11は、水素でも、対応するベンズアミド(PhCO)でもよい。この反応は、無水ジクロロメタンなどの溶媒中で行うことができる。次いで、中間体iiiを、LiHMDSまたはKHMDSのような塩基を用いて、中間体viiと反応させて、式Vの化合物を形成することができる。この反応は、トルエンおよびDMFのような溶媒中
で行うことができる。

0067

本発明は、ここで、以下の実施例にさらに記載され、これは、例示的なものとして意図されているに過ぎず、本発明の範囲を限定しない。

0068

I.ある特定の中間体の調製
tert−ブチル(2−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジメトキシフェニル)カーボネート

0069

フラスコに1.5mmolの粗フェノールを入れ、DMAP(0.018グラム、0.15mmol)および3.0mLのTHFを添加した。室温で撹拌しながら、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.327グラム、1.5mmol)を添加した。完了したら、反応物濃縮し、シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.316グラム、トリメトキシベンズアルデヒドから収率75%)。

0070

アルデヒド(0.326グラム、1.12mmol)を入れたフラスコに、5.0mLのTHFを添加した。撹拌溶液を0℃に冷却した。別個のフラスコ内で、NaBH4(0.0466グラム、1.23mmol)を1.0mLの水に溶かした。次いで、NaBH4溶液をアルデヒドに添加した。30秒後、反応を1.0M HClでクエンチした。有機物質を、酢酸エチルを使用して抽出した。水層塩析し、酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。完了したら、反応物を濃縮し、シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.19グラム、収率54%)。1H-NMR(CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.54 (s ,2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.75 (BS, OH), 1.57 (s, 9H).

0071

tert−ブチル(6−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジメトキシフェニル)カーボネート



これは、公知の脱メチル化プロトコールを使用して、tert−ブチル(2−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジメトキシフェニル)カーボネートと同様の方式で調製した。1H-NMR(CDCl3) δ 7.11 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.60 (BS, OH), 1.57 (s, 9H).

0072

1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート



きれいなフラスコに、5−メチル−1−エチルインドリン−2,3−ジオン(5.0グラム、26.4mmol)および99.0mLのTHFを添加した。NaBH4(1.1グラム、29.1mmol)を入れた別個のフラスコ内に、33.0mLのH2Oを添加した。次いで、NaBH4溶液を、5−メチル−1−エチルインドリン−2,3−ジオン溶液に室温で添加した。反応をLCMSによりモニターした。およそ2分ですべての出発物質が消費されたら、反応を、1.0M HClを使用してクエンチした。溶液を塩析し、酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を酢酸エチルで2回洗浄し、有機物質を合わせた。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

0073

還元した5−メチル−1−エチルインドリン−2,3−ジオン(26.4mmol)を入れたフラスコに、DMAP(0.3259グラム、2.64mmol)を添加した。これを無水CH2Cl2(120mL)に溶かした。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン(5.5mL、39.6mmol)、続いてジメチルカルバモイルクロリド(2.4mL、26.4mmol)を添加した。反応をLCMSによりモニターした。完了したら、反応物を水で希釈した。有機物質を、ジクロロメタンを使用して抽出した。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(2ステップにわたって3.3グラム、48%)。化学式、C14H18N2O3の質量計算値、262.13、実測値263.1(M+1、MMAPCI/ESI)

0074

tert−ブチル(6−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジメトキシフェニル)カーボネート



粗製の2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(4.55グラム、25.5mmol)を入れたフラスコに、DMAP(0.311グラム、2.55mmol)を添加した。これを25.0mLのTHFに溶かした。室温で撹拌しながら、二炭酸ジtertブチルの溶液(26.0mL、25.5mmol、THF中1.0M)を添加した。反応をLCMSによりモニターした。完了したら、溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して除去した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash
Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。

0075

tert−ブチル(6−ホルミル−2,3−ジメトキシフェニル)カーボネート(1.10グラム、3.9mmol)を入れたフラスコに、10.0mLのTHFを添加した。有機溶液を0℃に冷却した。NaBH4(0.163グラム、4.3mmol)を入れた
別個のものの中に、3.0mLのH2Oを添加した。次いで、NaBH4溶液を、tert−ブチル(6−ホルミル−2,3−ジメトキシフェニル)カーボネート溶液に0℃で添加した。反応をLCMSによりモニターした。およそ30秒ですべての出発物質が消費されたら、反応を、1.0M HClを使用してクエンチした。溶液を塩析し、酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を酢酸エチルで2回洗浄し、有機物質を合わせた。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCO
combiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.61グラム、収率55%)。化学式:C14H20O6の質量計算値、284.13、実測値。

0076

2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルジメチルカルバメート



この中間体は、1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメートと同様の方法を使用して作製した。化学式:C14H18N2O3、262.13;実測値263.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0077

5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート



この中間体は、1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメートと同様の方法を使用して作製した。化学式:C12H13ClN2O3の質量計算値、268.06、実測値269.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0078

(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)ニコチンアミド



アルゴン下で冷却したオーブン乾燥フラスコに、5−クロロ−1−プロピルインドリン−2,3−ジオン(0.50グラム、2.24mmol)およびニコチンアミド(0.343グラム、2.69mmol)を添加した。これを4.5mLのジクロロメタンに溶かした。室温で撹拌しながら、Ti(OiPr)4(0.73mL、2.46mmol)を添加した。反応物を不活性雰囲気下室温で終夜撹拌した。翌日、溶液をセライト担体上に
濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(0.1%NEt3含有ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た(0.508グラム、収率69%)。化学式:C17H14ClN3O2の質量計算値、327.08、実測値、328.2(M+1、MMAPI/ESI)。

0079

N−(1−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)ニコチンアミド



この化合物は、N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。(1.36グラム、収率83%)。化学式:C15H11N3O2の質量計算値、265.09、実測値266.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0080

N−(1−エチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)イソニコチンアミド



この化合物は、N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。(0.33グラム、収率23%)。化学式:C16H13N3O2の質量計算値、279.10、実測値280.2(M+1、MMAPI/ESI)。

0081

N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)ベンズアミド



この化合物は、N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。(0.5676、収率39%)。化学式:C18H15ClN2O2の質量計算値、326.08、実測値327.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0082

N−(2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)ベンズアミド



この化合物は、N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。(0.7889グラム、収率51%)。化学式:C18H16N2O2の質量計算値、292.12、実測値293.2(M+1、MMAPI/ESI)。

0083

N−(5−クロロ−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−4−メチルベンゼンスルホンアミド



アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥バイアルに、5−クロロ−1−エチルインドリン−2,3−ジオン(500mg、2.39mmol;WO2014160143)およびパラ−トルエンスルホンアミド(491mg、2.87mmol)を添加した。次いで、THF(4.8mL)を添加した。室温で撹拌しながら、チタンテトライソプロポキシド(780μL、2.63mmol)を添加し、得られた溶液を終夜撹拌した。反応物をセライト上に濃縮し、TeledyneISCOcombiflashシリカ担体(0.1%トリエチルアミン含有ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用することにより精製を行った。所望の物質を収率44%(381mg)で単離した。化学式:C17H15ClN2O3Sの質量計算値362.05、実測値、363.0。(MM:ESI+APCI、M+1)。

0084

3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素



アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、1−エチル−5−メチルインドリン−2,3−ジオン(2.0g、10.5mmol;WO2014160143)および1,1−ジメチル尿素(1.11g、12.6mmol)を添加した。THF(20mL)を添加した。室温で撹拌しながら、チタンテトライソプロポキシド(3.5mL、11.6mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。粗反応混合物を精製することなく次のステップに持ち込んだ。化学式:C14H17N3O2の質量計算値259.13、実測値、260.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。

0085

3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素の粗反応混合物を0℃まで冷却した。撹拌しながら、メタノール(60mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(437mg、11.55mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹拌した。反応を0℃にて1.0M HCl(46mL)でクエンチした。反応物を、2つの層が見えるまで濃縮した。混合物を塩析し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルおよびアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。TeledyneISCO
combiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率32%(877mg)で得た。化学式:C14H19N3O2の質量計算値261.15、実測値、262.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。

0086

4−(クロロメチル)−1−メチル−1H−インダゾール



この化合物は、US9018210における公知の手順を使用して調製した。

0087

1,1−ジメチル−3−(2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)尿素



1,1−ジメチル−3−(2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)尿素は、1−プロピルインドリン−2,3−ジオン(US9079853)および1,1−ジメチル尿素を出発物質として使用して、3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素と同様の様式で作製した。化学式:C14H19N3O2の質量計算値261.15、実測値、262.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。

0088

4−(クロロメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール



これは、US8022062における公知の手順を使用して作製した。

0089

5−クロロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオン



5−クロロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオンは、5−クロロ−1−エチルインドリン−2,3−ジオンと同様の様式で作製した。TeledyneISCOcombiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製を行って、所望の化合物を赤色固体として収率91%で得た。

0090

3−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素



3−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素は、5−クロロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオン(Damgaard, Maria;Al-Khawaja, Anas;Vogensen, Stine B.;Jurik, Andreas;Sijm, Maarten;Lie,
Maria E. K.;Baek, Mathias I.;Rosenthal, Emil;Jensen, Anders A.;Ecker, Gerhard F.ら、ACS Chemical Neuroscience(2015年)、6巻(9号)、1591〜1599頁)および1,1−ジメチル尿素を出発物質として使用して、3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素と同様の方式で作製した。粗反応物質を精製することなく次のステップに持ち込んだ。TeledyneISCOcombiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率48%で得た。化学式:C12H14ClN3O2の質量計算値267.08、実測値、268.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。

0091

3−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素



3−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素は、5−クロロ−1−プロピルインドリン−2,3−ジオンおよび1,1−ジメチル尿素を出発物質として使用して、3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素と同様の方式で作製した。TeledyneISCOcombiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率30%で得た。化学式:C14H18ClN3O2の質量計算値295.11、実測値、296.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。

0092

3−(1,5−ジメチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素



3−(1,5−ジメチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素は、1,5−ジメチルインドリン−2,3−ジオン(Boechat, Nubia;Kover, W.
Bruce;Bongertz, Vera;Bastos, Monica M.;Romeiro, Nelilma C.;Azevedo, Maria L. G.;Wollinger, Wagner Medicinal Chemistry(2007年)、3巻(6
号)、533〜542頁)および1,1−ジメチル尿素を出発物質として使用して、3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素と同様の方式で作製した。TeledyneISCOcombiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率57%で得た。化学式:C13H17N3O2の質量計算値247.13、実測値、248.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。

0093

3−(1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素



3−(1−エチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素は、1−エチルインドリン−2,3−ジオンiおよび1,1−ジメチル尿素を出発物質として使用して、3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素と同様の方式で作製した。TeledyneISCOcombiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率52%で得た。化学式:C13H17N3O2の質量計算値247.13、実測値、248.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。

0094

(1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチルベンゾエート



この化合物は、US9079853において既に記載されている手順を使用して作製した。

0095

1,1−ジメチル−3−(1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)尿素



1,1−ジメチル−3−(1−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)尿素は、1−メチルインドリン−2,3−ジオン(Cao, Shu-Hua;Zhang, Xiu-Chun;Wei, Yin;Shi, Min European Journal of Organic Chemistry(2011年)、(14号)、2668〜2672頁、S2668/1〜S2668/65)および1,1−ジメチル尿素を出発物質として使用して、3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素と同様の方式で作製した。Teledyne
ISCOcombiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率55%で得た。化学式:C12H15N3O2の質量計算値233.12、実測値、234.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。

0096

1,1−ジメチル−3−(5−メチル−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)尿素



1,1−ジメチル−3−(5−メチル−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)尿素は、5−メチル−1−プロピルインドリン−2,3−ジオンおよび1,1−ジメチル尿素を出発物質として使用して、3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素と同様の方式で作製した。TeledyneISCOcombiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率37%で得た。化学式:C15H21N3O2の質量計算値275.16、実測値、276.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。

0097

II.本発明のある特定の実施形態の調製
(実施例1)
3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−2−オン



不活性雰囲気下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥Biotageマイクロ波反応バイアルに、5−メチル−イサチン(0.29グラム、1.8mmol)およびK2CO3(0.249グラム、1.8mmol)を添加した。次いで、混合物を18mLの無
水DMFに溶かした。室温で5分間撹拌した後、2,2,2−トリフルオロ−1−ヨード−エタン(0.35mL、3.6mmol)を添加した。次いで、バイアルをBiotage Initiatorマイクロ波に入れ、Lowの設定で150℃に8時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、セライトのプラグに通して濾過した。セライトプラグを、フィルターを通り抜ける色が無くなるまでジクロロメタンの数回の洗浄ですすいだ。次いで、溶液を濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.438グラム、収率57%)。

0098

イサチン(0.498グラム、2.05mmol)を入れたきれいなフラスコに、7.7mLのTHFを添加した。別個のフラスコ内で、NaBH4(0.085グラム、2.25mmol)を2.6mLのH2Oに溶かした。NaBH4溶液をイサチン溶液に室温で添加した。およそ1分後、反応を1.0M HClの添加でクエンチした。有機物質を酢酸エチルで抽出した。水層を塩析し、酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

0099

オキシンドール(oxindole)(2.05mmol)を入れたきれいなフラスコに、DMAP(0.025グラム、0.21mmol)を添加した。混合物をジクロロメタン(21mL)に溶かした。トリエチルアミン(0.43mL、3.07mmol)を添加し、続いて塩化ベンゾイル(0.26mL、2.25mmol)を慎重に添加した。およそ30分で反応が完了したら、水を添加し、有機物質を除去した。水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.211グラム、収率30%)。

0100

不活性雰囲気下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥フラスコに、ベンゾエート(0.07グラム、0.19mmol、トルエン中0.5M)を添加した。室温で撹拌しながら、LiHMDSの溶液(0.3mL、THF中1.0M)を添加した。およそ10分間撹拌した後、3,4,5−トリメトキシ−ベンジルクロリドの溶液(0.061グラム、0.28mmol、DMF中0.5M)を添加した。溶液を、反応が完了するまで室温で撹拌し続けた。反応を1.0M HClでクエンチし、酢酸エチルを使用して抽出した。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.0334グラム、収率34%)。

0101

きれいなフラスコに、ベンゾエート(0.0334グラム、0.064mmol)、0.35mLのメタノールおよび0.35mLのH2Oを添加した。KOHの溶液(129uL、H2O中2.0M)を添加し、溶液を、Biotage initiatorマイクロ波中Lowの設定を使用して140℃で1時間加熱した。室温に冷却したら、溶液を、15uLの氷酢酸を使用して酸性化した。次いで、溶媒を、ロトエバポレーターを使用して除去した。C18担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製を行って、所望のアルコールを得た。0.004グラムを収集し、収率15%。1H NMR(CD3OD) δ 7.29 (m,
1H), 7.14 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.06 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.14
(m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.56 (m, 6H), 3.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H),
2.38 (m, 3H).化学式:C21H22F3NO5の質量計算値、425.15、実測
値461.3(M+2Na)。

0102

(実施例2)
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルイソニコチネート



3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート(0.20グラム、0.41mmol)を入れたbiotageマイクロ波バイアルに、2.0mLのメタノールおよび2.0mLのH2Oを添加した。室温で撹拌しながら、KOH(0.8mL、1.6mmol、H2O中2.0M)を添加した。次いで、バイアルを密封し、60℃に終夜加熱した。翌日、溶液を、1.0M HClを使用して酸性化し、溶液をおよそ半分の容量にまで濃縮した。次いで、混合物を、酢酸エチルを使用して抽出した。次いで、水層を塩析し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.153グラム、収率97%)。

0103

アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えた火炎乾燥フラスコに、ニコチン酸(0.02グラム、0.15mmol、無水ジクロロメタン中0.2M)を添加した。室温で撹拌しながら、塩化オキサリル(14.0uL、0.17mmol)、続いて1.0uLのDMFを添加した。溶液を室温でおよそ45分間撹拌した。1.3mLの無水ジクロロメタン中のジオール(0.03グラム、0.078mmol)、トリエチルアミン(56uL)およびDMAP(0.0017グラム)の溶液を添加した。完了したら、反応物を、メタノールを使用して中和し、溶液を濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.06グラム、収率16%)。1H NMR(CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.82 (dd, 6H).C29H32N2O5の質量計算値488.23、実測値、489.2。(E
SI、M+1)。

0104

(実施例3)
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルアセテート



3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート(0.200グラム、0.41mmol)を入れたBiotageマイクロ波バイアルに、2.05mLのメタノールおよび2.05mLの水を添加した。これに続いて0.8mLの2.0M KOHを添加した。次いで、バイアルを密封し、Biotage Initiatorマイクロ波中Lowの設定で140℃にて加熱した。完了したら、反応物を氷酢酸で酸性化した。次いで、溶媒を除去した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.133グラム、収率85%)。

0105

ジオール(020グラム、0.5mmol)を入れたフラスコに、DMAP(0.001グラム、0.008mmol)および0.5mLの無水ジクロロメタンを添加した。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン(11uL、0.078mmol)、続いて塩化アセチル(3.3uL、0.057mmol)を添加した。反応をLCMSにより追跡した。完了したら、反応をメタノールでクエンチし、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.006グラム、収率27%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.06 (d, 1H),
7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.58 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (m,
1H), 3.41 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24
(s, 3H), 1.85 (BS, OH), 1.48 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 0.85 (dd, 6H).C25H31NO5の質量計算値425.22、実測値、448.2。(ESI、M+
Na)。

0106

(実施例4)
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニル2−メトキシアセテート



この化合物は、2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルアセテートと同様の様式で調製した:1H NMR(CDCl3) δ 7.06 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (
d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.59 (bs, OH), 1.47 (m, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.86 (dd, 6H).化学式:C26H33NO6の質量計算値455.6、実測値、478.2(ESI、M+Na)。

0107

(実施例5)
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルイソニコチネート



この化合物は、2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルイソニコチネートと同様の様式で調製した:1H NMR(CDCl3) δ 8.81 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 5.65 (BS, OH), 3.86 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.67 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 1.21 (t, 3H).化学式:C24H21ClN2O5の質量計算値452.11、実測値、453.1(ESI、M+1)。

0108

(実施例6)
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルピコリネート



この化合物は、2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルイソニコチネートと同様の様式で調製した:1H NMR(CDCl3) δ 8.80 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (m,
3H), 6.66 (d, 1H),6.04 (BS, OH), 3.84 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.73
(m, 2H), 3.29 (d, 1H), 1.20 (t, 3H).化学式:C24H21ClN2O5の
質量計算値452.11、実測値、475.1。(ESI、M+Na)。

0109

(実施例7)
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジエチルホスフェート



この化合物は、2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルアセテートと同様の様式で調製した:1H NMR(CDCl3) δ 7.22 (dd ,1H), 7.15 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 5.53 (OH), 4.16 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.10 (t, 3H).化学式:C22H27ClNO7Pの質量計算値483.12、実測値、506.1(ESI、M+Na)。

0110

(実施例8)
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニル2−メトキシアセテート



この化合物は、2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルアセテートと同様の様式で調製した:1H NMR(CDCl3) δ 7.24 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H),
3.76 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.25 (d, 1H), 3.05 (m,
1H), 1.95 (bs, OH), 1.09 (m, 3H).化学式:C21H22ClNO6の質量計
算値419.11、実測値、442.1。(ESI、M+Na)。

0111

(実施例9)
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルブチレート



この化合物は、2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルアセテートと同様の
様式で調製した:1H NMR(CDCl3) δ 7.24 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.56 (BS, OH), 1.11( t, 3H), 1.07 (t, 3H).化学式:C22H24ClNO5の質量計算値417.89、実測値、440.1(ESI、M+Na)。

0112

(実施例10)
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート



撹拌子を備えたきれいなフラスコに、5−クロロ−エチルイサチン(29.5グラム、140mmol)を添加した。これを500mLのTHFに溶かした。NaBH4の溶液(200mLのH2O中5.827グラム、154mmol)を、添加した。1分後、反応を2.0M HCl(およそ500mL)でクエンチした。溶液を塩析した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

0113

還元したイサチン(1.0グラム、4.7mmol)を入れたフラスコに、DMAP(0.057グラム、0.47mmol)および23mLの無水ジクロロメタンを添加した。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン(0.71mL、5.2mmol)、続いてN,N−ジメチル−クロロカルバメート(0.43mL、4.7mmol)を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。翌日、溶液を水でクエンチし、2つの層を分離した。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.716グラム、収率54%)。

0114

アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えた火炎乾燥フラスコに、カルバメート(0.5266グラム、1.86mmol、無水トルエン中0.5M)を添加した。室温で撹拌しながら、LiHMDS(2.4mL、2.4mmol、THF中1.0M)を添加した。10分後、3−メトキシ−2−tert−ブチルカーボネート−1−ベンジル型アルコール(3-methoxy-2-tert-butyl carbonate-1-benzylic alcohol)の溶液(0.215グラ
ム、0.85mmol、THF中0.5M)を添加した。反応が完了したら、混合物を、1.0M HClを使用して酸性化し、2つの層を分離した。次いで、水層を塩析し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層をアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.155グラム、収率44%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.16 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 5.51 (s, OH), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).化学式:C21H23ClN2O5の質量計算値418.13、実測値、441.1。(ESI、M+Na)。

0115

(実施例11)
(1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル(5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イル)カーボネート



この化合物は、2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルモルホリン−4−カルボキシレートと同様の様式で調製した:1H NMR(CDCl3) δ 7.20 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.69 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 5.48 (BS, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.88 (d,
1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.8 (m, 3H), 3.72
(m, 3H), 3.46 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式:C23H24ClNO8の質量計算値477.12、実測値、330.0(ESI、M−カーボネート+1)。

0116

(実施例12)
5−クロロ−1−エチル−3−(2−(((2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)オキシ)−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート



この化合物は、2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルモルホリン−4−カルボキシレートと同様の様式で調製した:1H NMR(CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.63 (bt, 1H), 3.82 - 3.46 (m, 12 H), 3.46 (m
3H), 3.38 (d, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式:C30H31ClN2O8の質量計算値582.18、実測値、583.2。(ESI、M+Na)。

0117

(実施例13)
2−((5−クロロ−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルジメチルカルバメート



撹拌子および空気対空気式冷却器を備えたオーブン乾燥フラスコに、5−クロロ−オキシンドール(8.38グラム、50.0mmol)、K2CO3(7.6グラム、55mmol)および500mLの無水アセトニトリルを添加した。室温で撹拌しながら、臭化エチル(4.8mL、65.0mmol)を添加した。溶液を100℃に加熱し、72時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(3.1グラム、収率32%)。

0118

撹拌子を備えたオーブン乾燥フラスコに、5−クロロ−N−エチル−オキシンドール(0.75グラム、3.83mmol、無水トルエン中0.5M)を添加した。室温で撹拌しながら、LiHMDS(4.2mL、4.2mmol、THF中1.0M)を添加した。室温でおよそ10分間撹拌した後、tert−ブチル(2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシフェニル)カーボネートの溶液(0.464グラム、1.83mmol、無水THF中0.5M)を添加した。反応物を、出発物質が消費される(LCMSによりモニターした)まで撹拌し続けた。次いで、反応を、1.0M HClを使用してクエンチし、有機溶液を、酢酸エチルを使用して抽出した。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.231グラム、収率38%)。

0119

フェノール(0.159グラム、0.48mmol)を入れたきれいなフラスコに、DMAP(0.001グラム)および4.0mLの無水ジクロロメタンを添加した。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン(79uL、0.58mmol)、続いてN,N−ジメチル−クロロカルバメート(48uL、0.53mmol)を添加した。反応をLCMSによりモニターした。完了したら、反応物を水で希釈し、有機物質を抽出した。水層をクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.058グラム、収率30%)。1H NMR(CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (dd, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 1.34 (t, 3H).化学式:C21H23ClN2O4の質量計算値、4
02.1、実測値403.1(ESI、M+1)。

0120

(実施例14)
3−ヒドロキシ−1,5−ジメチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)インドリン−2−オン



150℃のオーブン内で貯蔵し、撹拌子を備え付け、アルゴン下で冷却したマイクロ波バイアルに、5−メチルイサチン(0.645グラム、4.0mmol)およびK2CO3(0.607グラム、4.4mmol)を添加した。これをDMF(20.0mL)に溶かし、ヨウ化メチル(0.27mL、4.4mmol)を添加した。次いで、溶液をBiotageマイクロ波反応器内lowの設定で100℃にて加熱した。次いで、溶液を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、濾過し、再度濃縮した。次いで、中間体をさらに精製することなくその後のステップに使用した。

0121

N−メチル−5−メチルイサチン(8.0mmol)を入れたフラスコに、60mLのTHFを添加した。別個のフラスコ内で、NaBH4(0.341グラム、8.80mmol)を20.0mLのH2Oに溶かした。次いで、NaBH4溶液をイサチンに添加した。およそ30秒後、反応を飽和塩アンモニウムでクエンチした。有機物質を、ジクロロメタンを使用して抽出した。水層をジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、中間体をさらに精製することなくその後のステップに使用した。

0122

N−メチル−5−メチル−3ヒドロキシ−オキシンドール(8.0mmol)を入れたフラスコに、DMAP(0.097グラム、0.8mmol)、続いて80mLの無水ジクロロメタンを添加した。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン(1.70mL、12.0mmol)、続いて塩化ベンゾイル(0.97mL、8.40mmol)を添加した。反応物を室温で撹拌し続けた。完了したら、反応物を水で希釈し、有機物質を抽出した。水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(1.215グラム、収率54%)。

0123

アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥フラスコに、ベンゾエート(0.07グラム、0.25mmol、トルエン中0.5M)を添加した。室温で撹拌しながら、LiHMDS(0.4mL、0.4mmol、THF中1.0M)を添加した。10分後、1H−インダゾール,4−(クロロメチル)−1−メチルの溶液(0.5mLのDMF中0.067グラム、0.37mmol)を添加した。反応物を反応の完了まで室温で撹拌し続けた。反応を1.0M HClでクエンチし、有機物質を、酢酸エチルを使用して抽出した。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、0.003グラムの所望の化合物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.83 (BS, 1H), 7.22 (m, 2H),
7.00 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.02 (s,
3H), 3.59 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) 1.6 (BS, 1H).化学式:C19H19N3O2の質量計算値321.15、実測値、322.2。(ESI、M+1)。主生成物であるベンゾエートもこの様式で0.015グラム単離した。合計収率、14%。

0124

(実施例15)
1−ブチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート



この化合物は、3−ヒドロキシ−1,5−ジメチル−3−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)インドリン−2−オンと同様の様式で調製した。1H NMR(CDCl3) δ 7.99 (m, 2H), 7.83 (BS, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.22 (m, 3H),6.95 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.80 (d, 1H),
6.69 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.59 (d,
1H), 3.45 (m, 1H), 1.32 (m ,2H), 1.17 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).化学式:C28H27N3O3の質量計算値453.21、実測値、454.2。(ESI、M+1)。
(実施例16)
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルベンゾエート



アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥フラスコに、5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルベンゾエート(0.065グラム、0.2mmol、トルエン中0.5M)を添加した。室温で撹拌しながら、LiHMDS(0.3mL、0.3mmol、THF中1.0M)を添加した。室温で10分間撹拌した後、1,3−ベンゾジオキソール,4−(クロロメチル)の溶液(0.45mLの無水DMF中0.05グラム、0.3mmol)を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹拌し続けた。次いで、反応を1.0M HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCO
combiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、0.032グラムの所望の化合物を得た。(収率33%)。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H),
7.46 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (m, 4H), 5.81 (d,
1H), 5.63 (d, 1H), 3.69 - 354 (m, 3H), 3.20 (d, 1H), 1.63 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).化学式:C26H22ClNO5の質量計算値463.91、実測
値、342.1(ESI、M−OBz)。

0125

(実施例17)
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−エチル−3−ヒドロキシ−5−メチルインドリン−2−オン

0126

アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥フラスコに、5−メチル−2−オキソ−1−エチルインドリン−3−イルベンゾエート(0.05グラム、0.17mmol、トルエン中0.5M)を添加した。室温で撹拌しながら、LiHMDS(0.3mL、0.3mmol、THF中1.0M)を添加した。室温で10分間撹拌した後、1,3−ベンゾジオキソール,4−(クロロメチル)の溶液(0.3mLの無水DMF中0.043グラム、0.25mmol)を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹拌し続けた。次いで、反応を1.0M HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCO
combiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製を行った。(0.044グラムを収集し、収率60%)

0127

ベンゾエート(0.044グラム、0.1mmol)を入れたきれいなフラスコに、0.5mLのメタノールおよび0.5mLの水を添加した。KOH(0.21mL、0.4mmol、水中2.0M)を添加し、次いで混合物を、Biotageマイクロ波反応器を使用してLowの設定で140℃に1時間加熱した。次いで、溶液を、氷酢酸を使用して酸性化し、溶媒を除去した。C18担体上TeledyneISCOcombiflash(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、0.016グラムの所望の化合物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.05 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.6
(BS, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式:C19H19NO4の質量計算値325.36
、実測値、326.1。(ESI、M+1)。

0128

(実施例18)
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−ブチル−3−ヒドロキシインドリン−2−オン



この化合物は、3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−
エチル−3−ヒドロキシ−5−メチルインドリン−2−オンと同様の様式で作製した。1H
NMR(CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (m,
2H), 6.51 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46
(m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.9 (BS, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).化学式:C20H21NO4の質量計算値339.15、実測値、363.2(ESI、M+Na+1)。

0129

(実施例19)
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1−イソブチルインドリン−2−オン



この化合物は、3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−エチル−3−ヒドロキシ−5−メチルインドリン−2−オンと同様の様式で作製した。1H
NMR(CDCl3) δ 7.23 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (m
,2H), 6.53 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.27 (dd ,1H), 3.06 (d, 1H), 2.96 (BS, 1H), 2.03 (m, 1H), 0.85 (dd, 6H).化学式:C20H21NO4の質量計算値339.15、実測値
、340.1。(ESI、M+1)。

0130

(実施例20)
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソペンチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート



この化合物は、3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルベンゾエートと同様の様式で作製した。1H NMR(CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H),
7.22 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (dd ,1H), 6.76 - 6.66 (m, 4H),
5.77 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.75 (m ,1H)3.63 (m, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.21 (d, 1H), 1.62 (m, 1H)1.46 (m, 2H), 0.98 (dd, 6H).化学式:C28H27NO5の質量計算値457.19、実測値、377.2。(ESI、M−OBz+H2O)。

0131

(実施例21)
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソブチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート



この化合物は、3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルベンゾエートと同様の様式で作製した。1H NMR(CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H),
7.04 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (m, 4H), 5.76 (d, 1H), 5.64 (d,
1H), 3.57 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.93 (dd, 6H).化学式:C28H27NO5の質量計算値457.19、実測値、377.3(ESI、M−OBz+H2O)。

0132

(実施例22)
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソペンチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート



この化合物は、3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルベンゾエートと同様の様式で作製した。1H NMR(CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H),
7.05 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 4H), 5.79 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 0.97 (dd, 6H).化学式:
C29H29NO5の質量計算値471.20、実測値、391.2。(ESI、M−OBz+H2O)。

0133

(実施例23)
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシインドリン−2−オン



これは、1H−ベンゾイミダゾール,7−(クロロメチル)を使用して、3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−エチル−3−ヒドロキシ−5−
メチルインドリン−2−オンと同様の方法で作製した。1H NMR(CD3OD) δ 8.33 (BS, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H),
6.72 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).化学式:C18H16ClN3O2の質量計算値341.09、実測値、342.1。(ESI、M+1)。

0134

(実施例24)
1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベンジル)−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート



1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベンジル)−5−メチルインドリン−2−オン(0.05グラム、0.14mmol)を入れたフラスコに、DMAP(0.002グラム、0.014mmol)および1.4mLのジクロロメタンを添加した。トリエチルアミン(0.038mL、0.28mmol)、続いてジメチルカルバモイルクロリド(0.020mL、0.2mmol)を添加した。反応物を室温で撹拌した。3時間後、反応物をメタノールで希釈し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。0.018グラム、収率30%。1H-NMR(CDCl3) δ 6.99 (d,
1H), 6.72 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.84
- 3.63 (m, 7H), 3.61 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).化学式:C23H28
N2O6の質量計算値、428.19、実測値340.1(M−Me2NCOO、ESI)

0135

(実施例25)
3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルジメチルカルバメート



アルゴン下で冷却したオーブン乾燥フラスコに、2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルジメチルカルバメート(0.4mLのトルエン中0.052グラム、0.2mmol)を添加した。LiHMDS(0.3mL、1.0M)を添加した。室温で10分間撹拌した後、0.3mLのDMF中の(1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチルベンゾエート(0.92グラム、0.26mmol)の溶液を添加した。反応をLCMSによりモニターした。すべての出発物質が消費されたら、反応を1.0M HClでクエンチし、塩析し、酢酸エチルを使用して抽出した。次いで、水溶液を酢酸エチル
で2回洗浄した。合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.029グラム、収率30%)。1H-NMR(CDCl3)
δ 8.34 (d, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (3H), 7.11 (d,
1H), 6.97 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.59 (m, 1H) 3.40
(dd, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.20 (m, 2H),
0.65 (t, 3H).化学式:C30H29N3O4の質量計算値、495.22、実測値
、518.1(M+Na、ESI)。

0136

(実施例26)
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート



この化合物は、5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメートおよび公知の4−(クロロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを使用して、3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルジメチルカルバメートと同様の様式で作製した。(収率20%)。1H-NMR(CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).C20H19ClN4
O3の質量計算値、398.11、実測値399.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0137

(実施例27)
5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン



150℃のオーブン内で貯蔵し、アルゴン下で冷却したbiotageマイクロ波バイアルに、5−クロロ−N−エチル−オキシンドール(0.1258グラム、0.6mmol、1,4ジオキサン(1,4doxane)中0.3M)を添加した。4−メチルピリミジン
164uL、1.8mmol)、続いて16uLのトリフルオロメタンスルホン酸を添加した。次いで、容器を密封し、Biotage initiatorを使用して120℃で12時間加熱した。次いで、溶媒を除去した。シリカ担体上TeledyneISCOcombiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.034グラム、収率20%)。1H-NMR(CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.63 (d,
1H), 7.22 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.84
- 3.69 (m, 2H) 3.50 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 1.25 (t, 3H).化学式:C15H14ClN3Oの質量計算値、287.08。実測値288.1(M+1、MM
API/ESI)。

0138

(実施例28)
5−メチル−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチレン)インドリン−2−オン



この化合物は、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、20%。1H-NMR(CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.82 (q, 2H), 2.38 (s, 3H),1.29 (s, 3H).化学式:C16H15N3Oの質量計算値、265.12、実測値266.2(M+1、API)。

0139

(実施例29)
5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(ピラジン−2−イルメチル)インドリン−2−オン



この化合物は、5−クロロ−1−エチルインドリン−2,3−ジオンおよび2−メチルピラジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。(収率、25%)。1H-NMR(CDCl3) δ
8.49 (dd, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.66 (m, 2H) 3.30 (dd, 2H), 2.0 (bs, OH), 1.19 (t, 3H).化学
式:C15H14ClN3O2の質量計算値303.08、実測値304.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0140

(実施例30)
1−エチル−5−メチル−3−(ピラジン−2−イルメチレン)インドリン−2−オン



この化合物は、5−クロロ−1−エチルインドリン−2,3−ジオンおよび2−メチルピラジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。(収率、10%)。1H-NMR(CDCl3) δ
8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.71 (s,
1H), 7.16 (d, 1H), 6.75 (d, 1H) 3.83 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.30
(t, 3H).化学式:C16H15N3Oの質量計算値、265.12、実測値266.
2(M+1、ESI)。

0141

(実施例31)
1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチレン)インドリン−2−オン



この化合物は、1−プロピルインドリン−2,3−ジオンおよび3−メチルピリダジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。(収率、7%)。1H-NMR(CDCl3) δ 9.22 (m,
1H), 8.97 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H) 3.78 (t, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.02 (t, 3H).化学式:C16H15N3O、265.12、実測値266.1(M+1、ESI)。

0142

(実施例32)
1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン



この化合物は、1−プロピルインドリン−2,3−ジオンおよび3−メチルピリダジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、15%。1H-NMR(CDCl3) δ 9.09 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47 (dd, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.0 (t, 3H).化学式:C16H17N3Oの質量計算値、267.14、実測値2
68.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0143

(実施例33)
1,5−ジメチル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン



この化合物は、5−メチル−1−メチルインドリン−2,3−ジオンおよび3−メチルピリダジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、5%。1H-NMR(CDCl3) δ 9.12, (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).化学式:C15H15N3Oの質量計算値
正確な質量:253.12、実測値254.2(M+1、ESI)。

0144

(実施例34)
N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−3−イル)ニコチンアミド



この化合物は、N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イリデン)ニコチンアミドおよび3−メチルピリダジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、5%。1H-NMR(CDCl3) δ 9.5 (s, 1H), 9.25 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H),
8.74 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.58 (d,
1H), 1.16 (d, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).化学式:C22H20C
lN5O2の質量計算値、421.13、実測値422.1(M+1、API)。

0145

(実施例35)
1−メチル−3−(ピリダジン−3−イルメチレン)インドリン−2−オン



この化合物は、1−メチルインドリン−2,3−ジオンおよび3−メチルピリダジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、5%。1H-NMR(CDCl3) δ 9.21 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.31 (s, 3H).化学式:C14H1
1N3Oの質量計算値、237.09、実測値238.1(M+1、API)。

0146

(実施例36)
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチレン)−5−クロロ−1−エチルインドリン−2−オン



この化合物は、5−クロロ−1−エチルインドリン−2,3−ジオンおよび2−メチルベンゾイミダゾールを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、20%。1H-NMR(CDCl3) δ 7.81 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 3.92
(q, 2H), 1.37 (t, 3H).化学式:C18H14ClN3Oの質量計算値、323.08、実測値324.1(M+1、ESI)。

0147

(実施例37)
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−プロピル−3−(ピラジン−2−イルメチル)インドリン−2−オン



この化合物は、5−クロロ−1−プロピルインドリン−2,3−ジオンおよび2−メチルピラジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、50%。1H-NMR(CD3OD) δ 8.38 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).化学式:C16H16ClN3O2の質量計算値、317.09、実測値318.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0148

(実施例38)
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン



この化合物は、5−クロロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオンおよび4−メチル
ピリジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、70%。1H-NMR(CD3OD) δ 8.28 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.00 (s, 3H).化学式:C15H13ClN2O2の質量計算値288.07、実測値289.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0149

(実施例39)
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−プロピル−3−(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン



この化合物は、5−クロロ−1−プロピルインドリン−2,3−ジオンおよび4−メチルピリダジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、20%。1H-NMR(CD3OD) δ
8.96 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.23 (d, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).化学式:C16H16ClN3O2の質量計算値、317.09、実測値
318.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0150

(実施例40)
3−ヒドロキシ−1−メチル−3−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン



この化合物は、1−メチルインドリン−2,3−ジオンおよび4−メチルピリジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、40%。1H-NMR(CD3OD) δ 8.26 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.00 (s, 3H).化学式:C15H14N2O2の質量計算値、254.11、実測値255.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0151

(実施例41)
(E)−3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチレン)−5−クロロ−1−メチルインドリン−2−オン



この化合物は、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン 5−クロロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオンおよび2−メチルベンゾイミダゾールと同様の様式で作製した。収率、20%。1H-NMR(CD3OD) δ 8.99 (s,1H), 8.73 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H),
7.05 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.34 (s, 3H).化学式:C17H12ClN3
Oの質量計算値309.07、実測値310.1(M+1、MMAPI/ESI)。

0152

(実施例42)
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)ニコチンアミド



この化合物は、N−(1−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)ニコチンアミドおよび2−メチルベンゾイミダゾールを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、20%。1H-NMR(CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.20 (s, 3H).化学式:C23H
19N5O2の質量計算値397.15、実測値398.1(M+1、ESI)。

0153

(実施例43)
1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン



この化合物は、1−エチルインドリン−2,3−ジオンおよび3−メチルピリダジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、22%。1H-NMR(CD3OD) δ 8.94 (t, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85
(d, 1H), 3.75 - 3. 59 (m, 2H), 3.56 (dd, 2H), 1.10 (t, 3H).化学式
:C15H15N3O2の質量計算値269.12、実測値279.2(M+1、MMAPI/ESI)。

0154

(実施例44)
1−エチル−5−メチル−3,3−ビス(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン



この化合物は、5−メチル−1−エチルインドリン−2,3−ジオンおよび4−メチルピリダジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、40%。1H-NMR(CDCl3) δ bs (9.0, 4H), 7.42 ( s, 2H), 7.18 (bs, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.35 (d,
1H), 3.38 (d, 2H) 3.29 (d, 2H), 3.14 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.62
(t, 3H).化学式:C21H21N5Oの質量計算値359.17、実測値360.1
(M+1、MMAPI/ESI)。

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