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技術 クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法

出願人 ブレイズバイオサイエンス,インコーポレイテッド
発明者 ユーハイム,クラウディアミラー,デニスエム.ネアーン,ナタリーストラウド,マークバイネス-ブレイク,ケリーステイシージェイ.ハンセンジュリアイー.ノバックバロリーアール.ウィス
出願日 2019年9月24日 (1年2ヶ月経過) 出願番号 2019-172922
公開日 2020年2月6日 (9ヶ月経過) 公開番号 2020-019779
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性 生物学的材料の調査,分析 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 暫定データ pH計 スライス組 単一測定値 実質外 pH電極 認定番号 総水分量
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題

解決手段

蛍光色素を含むレポーター分子コンジュゲートしたクロロトキシンペプチド天然及び修飾変異体を含めた、クロロトキシンコンジュゲート化合物を含む組成物、製剤及びキットを開示する。腫瘍組織及び細胞イメージングする方法を含め、クロロトキシンコンジュゲート化合物によって癌及び腫瘍を検出及び治療する方法もまた開示する。さらに、クロロトキシンコンジュゲート化合物を使用した治療及び診断適用のための投与及び薬物動態プロファイルも開示する。

概要

背景

多くの種類の癌について、外科切除の正確さは患者予後に直接影響する。残念ながら、腫瘍辺縁又は癌細胞病巣の術中同定は依然として不正確であり、又は外科的判断に左右される。従って、外科的切除の範囲は、バイタルな構造を傷つけないようにする必要性によって制約されている。

概要

クロロトキシンコンジュゲート及びその使用方法を提供する。蛍光色素を含むレポーター分子コンジュゲートしたクロロトキシンペプチド天然及び修飾変異体を含めた、クロロトキシンコンジュゲート化合物を含む組成物、製剤及びキットを開示する。腫瘍組織及び細胞イメージングする方法を含め、クロロトキシンコンジュゲート化合物によって癌及び腫瘍を検出及び治療する方法もまた開示する。さらに、クロロトキシンコンジュゲート化合物を使用した治療及び診断適用のための投与及び薬物動態プロファイルも開示する。−1

目的

様々な態様において、本開示は、流体を収容するように構成された容器と;本明細書に記載される化合物及び組成物のいずれかと;容器に装着されるエラストマークロージャとを含むキットを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

明細書に記載の発明。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本願は、2013年9月17日に出願された米国仮特許出願第61/879,096号明細書、2014年5月7日に出願された米国仮特許出願第61/990,101号明細書、及び2013年9月17日に出願された米国仮特許出願第61/879,108号明細書の利益を主張し、これらの出願はあらゆる目的のために全体として参照により本明細書に援用される。

0002

連邦政府支援研究に関する記載事項
本発明は、契約番号HHSN261201200054Cに基づき、国立癌研究所(National Cancer Institute)、国立衛生研究所(National Institutes of Health)、保健社会福祉省(Department of Health and Human Services)による米国政府の支援を受けて行われた。

背景技術

0003

多くの種類の癌について、外科切除の正確さは患者予後に直接影響する。残念ながら、腫瘍辺縁又は癌細胞病巣の術中同定は依然として不正確であり、又は外科的判断に左右される。従って、外科的切除の範囲は、バイタルな構造を傷つけないようにする必要性によって制約されている。

発明が解決しようとする課題

0004

腫瘍を標的化し及びイメージングするプローブの開発の進歩にも関わらず、癌性組織の術中可視化を可能にするプローブが必要とされている。

課題を解決するための手段

0005

様々な態様において、本開示の化合物は式(I):





[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、且つA1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0006

様々な態様において、本記載の化合物は検出可能標識をさらに含み、検出可能標識は、ペプチド標識コンジュゲート及びそれに結合する癌性細胞の検出に使用することができる。

0007

様々な態様において、本開示の化合物は式(XV):





[式中:
R3、R4、R5、R6、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R21及びR22は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR21及びR22は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
R23及びR24は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR23及びR24は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0008

一部の態様において、本開示の化合物は式(II):





の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0009

特定の態様において、本化合物は式(III):





[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;及び
A4は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0010

他の態様において、本開示の化合物は式(IV):





[式中:
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R3は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0011

他の態様において、本開示の化合物は式(V):





[式中:
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R5は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A2は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0012

一部の態様において、本開示の化合物は式(VI):





[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
A3は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0013

さらなる態様において、本開示の化合物は構造式(III):





[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、−(L5)−アリール−A5、又は−(L5)−ヘテロアリール−A5であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
A4は、水素、−COOH、又はスルホネートであり;及び
A5は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0014

様々な態様において、本開示は、流体を収容するように構成された容器と;本明細書に記載される化合物及び組成物のいずれかと;容器に装着されるエラストマークロージャとを含むキットを提供する。

0015

様々な態様において、本開示は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物を含む組成物を提供し、この組成物を1mg〜30mgの用量でヒト対象静脈内投与すると、組成物はヒト対象において投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿化合物濃度(平均Cmax)を生じる。

0016

様々な態様において、本開示は、ヒト対象に組成物を投与する方法を提供し、この方法は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと;ヒト対象において投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップとを含む。

0017

様々な態様において、本開示は、ヒト対象における癌細胞を検出する方法を提供し、この方法は、検出可能標識にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと;ヒト対象において投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと;ヒト対象における検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、検出可能標識の存在が癌細胞の存在を示す、ステップとを含む。

0018

様々な態様において、本開示は、ヒト対象における癌を診断する方法を提供し、この方法は、検出可能標識にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと;ヒト対象において投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと;ヒト対象における検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、検出可能標識の存在が癌の診断を示す、ステップとを含む。

0019

様々な態様において、本開示は、ヒト対象における癌を治療する方法を提供し、この方法は、治療剤にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと;ヒト対象において投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと;ヒト対象における癌に関連する症状又は病態を低減又は改善するステップとを含む。一部の態様において、ヒト対象はそれを必要としている。一部の態様において、この方法は、化合物の治療有効用量をヒト対象に投与するステップを含む。

0020

様々な態様において、本開示は、ヒト対象に組成物を投与する方法を提供し、この方法は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量をヒト対象に投与するステップと;ヒト対象において図27の薬物動態プロファイルを生じさせるステップとを含む。

0021

様々な態様において、本開示は、ヒト対象に組成物を投与する方法を提供し、この方法は、本開示の任意の好適な化合物の1mg〜30mgの用量をヒト対象に静脈内投与するステップと;ヒト対象において投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップとを含む。

0022

様々な態様において、本開示は、対象における癌細胞の検出方法を提供し、この方法は、本開示の任意の好適な化合物を投与するステップと;対象における化合物の存在又は非存在を検出するステップであって、化合物の存在が癌細胞の存在を示す、ステップとを含む。

0023

様々な態様において、本開示は、本開示の任意の好適な化合物を対象に投与する方法を提供し、この方法は、化合物の治療有効量を対象に投与するステップを含む。

0024

様々な態様において、本開示は、必要としている対象を治療する方法を提供し、この方法は、対象における癌を治療するのに十分な量の治療剤をさらに含む本開示の任意の好適な化合物を対象に投与するステップを含む。特定の態様において、治療剤は細胞傷害剤である。

0025

一実施形態において、クロロトキシンコンジュゲート化学療法薬抗癌剤、又は抗癌薬を含む。別の実施形態において、化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含むクロロトキシンコンジュゲートは、手術の間に中心腫瘍又は原発腫瘍が検出された後に投与される。さらなる実施形態において、中心腫瘍又は原発腫瘍は、標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンによって検出される。

0026

別の態様において、個体の腫瘍床の残存腫瘍細胞における細胞阻害し、予防し、最小限に抑え、縮小させ、若しくは死滅させ、又は転移を予防する方法が提供され、この方法は、個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップを含み、ここでクロロトキシンコンジュゲートは腫瘍床の残存腫瘍細胞に結合し;それにより腫瘍床の残存腫瘍細胞が、細胞を阻害され、予防され、最小限に抑えられ、縮小され、若しくは死滅され、又は転移が予防される。一実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む。別の実施形態において、化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含むクロロトキシンコンジュゲートは、手術の間に中心腫瘍又は原発腫瘍が検出された後に投与される。さらなる実施形態において、中心腫瘍又は原発腫瘍は、標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンによって検出される。

0027

別の態様において、本発明は、化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬にコンジュゲートしたクロロトキシンを個体に投与することにより、標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンによって同定される細胞における細胞を治療し、阻害し、予防し、最小限に抑え、縮小させ、若しくは死滅させ、又は転移を予防する方法を提供する。一部の実施形態では、抗癌剤としては、抗体、ポリペプチド、多糖類、及び核酸が挙げられる。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約1日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約2日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは複数の部分用量で投与される。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは、約2つの部分用量、3つの部分用量、4つの部分用量、又はそれを超える部分用量で投与される。別の実施形態において、化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含むクロロトキシンコンジュゲートは、手術の間に中心腫瘍又は原発腫瘍が検出された後に投与される。さらなる実施形態において、中心腫瘍又は原発腫瘍は、標識薬剤にコンジュゲートしたクロロトキシンによって検出される。

0028

一態様において、本発明は、個体における軟部組織肉腫を検出する方法を提供し、この方法は、a)個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが軟部組織肉腫に結合する、ステップと;b)結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含む。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。別の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップは、クロロトキシンコンジュゲートを可視化するステップを含む。さらなる実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。一部の実施形態では、可視化するステップは、肉腫を光学的にイメージングするステップを含む。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度プロットが作成される。

0029

ある態様では、軟部組織肉腫の検出に、1つ以上の標識薬剤を含むクロロトキシンコンジュゲートが使用される。ある実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。さらなる実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。別の実施形態において、軟部組織肉腫は、気管脂肪組織腫瘍、筋組織腫瘍、骨格筋肉腫、横紋筋肉腫末梢神経腫瘍、線維組織腫瘍、粘液線維肉腫線維腫症、関節組織腫瘍、血管及びリンパ管腫瘍、血管肉腫消化管間質腫瘍胞巣状軟部肉腫隆起性皮膚線維肉腫DFSP)、線維形成性小円細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性粘液軟骨肉腫、及び巨細胞線維芽細胞腫(GCF)からなる群から選択される。

0030

別の態様において、クロロトキシンコンジュゲートは、皮下脂肪組織における軟部組織肉腫の検出に使用される。ある実施形態において、検出は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連してクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む。別の実施形態において、肉腫、又はその一部は、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる。

0031

本発明は、個体における皮膚扁平上皮癌を検出する方法を提供し、この方法は、a)個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが皮膚扁平上皮癌に結合する、ステップと;b)結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含む。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。別の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップは、クロロトキシンコンジュゲートを可視化するステップを含む。別の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。

0032

別の態様において、本発明は、クロロトキシンコンジュゲートを使用して皮膚扁平上皮癌を光学的にイメージングする方法を提供する。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。別の実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。さらなる実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。一部の実施形態では、検出は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連してクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む。一部の実施形態では、皮膚扁平上皮癌、又はその一部は、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度が作成される。

0033

ある態様において、本発明は、個体における低悪性度腫瘍を検出する方法を提供し、この方法は、a)個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが低悪性度腫瘍に結合する、ステップと;b)結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含む。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。一部の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボイメージング、可視化、又は分析が含まれる。

0034

本発明は、クロロトキシンコンジュゲートを使用して低悪性度腫瘍を光学的にイメージングする方法を提供する。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。ある実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。ある実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。別の実施形態において、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。さらなる実施形態において、低悪性度腫瘍、又はその一部は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連して取り除かれる。一部の実施形態では、低悪性度腫瘍は、a)脳組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍;b)皮下脂肪組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍;c)乳房又は乳腺組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍、及びd)肺組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍からなる群から選択される。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度のプロットが作成される。

0035

ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。ある実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。ある実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。ある実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度のプロットが作成される。

0036

別の態様において、クロロトキシンコンジュゲートを使用して、乳癌手術で原発腫瘍又は中心腫瘍を取り除いた後の個体の腫瘍床における残存癌を検出するための方法が提供され、この方法は、a)個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが残存癌に結合する、ステップと;b)結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含む。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。さらなる実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。別の実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。一部の実施形態では、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。さらなる実施形態において、残存癌、又はその一部は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連して取り除かれる。

0037

ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。さらなる実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。別の実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。ある態様において、本発明は、個体における腫瘍の検出方法を提供し、この方法は、a)個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが腫瘍に結合する、ステップと;b)結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含み、クロロトキシンコンジュゲートは約0.9mg/m2〜約1.1mg/m2の量又は約3mg〜約6mgの量で投与される。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。一部の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。

0038

本発明は、クロロトキシンコンジュゲートを使用して腫瘍を光学的にイメージングする方法を提供し、ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。さらなる実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。さらなる実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。一部の実施形態では、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。一部の実施形態では、腫瘍、又はその一部は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連して取り除かれる。

0039

本発明は、個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与することにより、皮膚若しくは乳房腫瘍における、軟部組織肉腫、低悪性度腫瘍、皮膚扁平上皮癌、又はそれらに由来する細胞、並びに肺癌及び乳癌を検出する方法を提供する。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。ある実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。ある実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。別の実施形態において、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。さらなる実施形態において、皮膚若しくは乳房腫瘍における、軟部組織肉腫、低悪性度腫瘍、皮膚扁平上皮癌、又はそれらに由来する細胞、並びに肺癌及び乳癌、又はその一部は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連して取り除かれる。他の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは約0.9mg/m2〜約1.1mg/m2の量又は約3mg〜約6mgの量で投与される。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約1日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約2日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは複数の部分用量で投与される。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは、約2つの部分用量、3つの部分用量、4つの部分用量、又はそれを超える部分用量で投与される。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。一部の実施形態では、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度のプロットが作成される。

0040

別の態様において、クロロトキシンコンジュゲートを使用して、乳癌手術で原発腫瘍又は中心腫瘍を取り除いた後の個体の腫瘍床における残存癌を検出するための方法が提供され、この方法は、a)個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが残存癌に結合する、ステップと;b)結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップとを含む。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。さらなる実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。別の実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。一部の実施形態では、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。さらなる実施形態において、残存癌、又はその一部は、手術、外科的切除、又は術中イメージング及び切除の間に又はそれに関連して取り除かれる。

0041

ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは1つ以上の標識薬剤を含む。ある実施形態において、標識薬剤は蛍光部分を含む。ある実施形態において、蛍光部分は近赤外蛍光部分を含む。別の実施形態において、標識薬剤は放射性核種を含む。別の実施形態において、検出は、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約1日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは手術の約2日前に投与される。別の実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは複数の部分用量で投与される。ある実施形態において、クロロトキシンコンジュゲートは、約2つの部分用量、3つの部分用量、4つの部分用量、又はそれを超える部分用量で投与される。ある実施形態において、検出には、インビボ、又はエキソビボ検出が含まれる。一部の実施形態において、イメージングし、可視化し、又は分析するステップには、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップが含まれる。一部の実施形態では、クロロトキシンコンジュゲートの蛍光強度のプロットが作成される。

0042

本発明はさらに、個体における軟部組織肉腫の検出方法を提供し、この方法は、個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、クロロトキシンコンジュゲートが、検出可能薬剤と、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するクロロトキシンポリペプチドとを含む、ステップと、クロロトキシンコンジュゲートを軟部組織肉腫に結合させるステップと、結合したクロロトキシンコンジュゲートを検出するステップであって、結合したクロロトキシンコンジュゲートのレベルの上昇が軟部組織肉腫の存在を示す、ステップとを含む。

0043

参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が各々参照によって援用されることを具体的且つ個々に示されたものとみなすのと同程度に参照により本明細書に援用される。

0044

本発明の新規特徴は添付の特許請求の範囲に詳細に示される。本発明の原理が用いられる例示的実施形態を示す以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより、本発明の特徴及び利点のさらなる理解が得られるであろう。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):






[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、且つA1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目2)
式(II):






の構造を有する項目1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目3)
式(III):






[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;及び
A4は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目4)
式(IV):






[式中:
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R3は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目5)
式(V):






[式中:
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R5は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A2は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目6)
式(VI):






[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
A3は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目7)
式(III):






[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、−(L5)−アリール−A5、又は−(L5)−ヘテロアリール−A5であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
A4は、水素、−COOH、又はスルホネートであり;及び
A5は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有する項目1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
(項目8)
A1、A2、及びA3が存在しない、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
A5が水素である、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R3、R4、R5、及びR6が、各々独立に、C1〜C6アルキルである、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R3、R4、R5、R6が、各々独立に、メチルである、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R1、R2、R7、R8、R15、及びR16が、各々独立に、水素又はスルホネートから選択される、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R1、R2、R7、R8、R15、及びR16が、各々独立に、水素である、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R12、R13、R14、R19、R20が、各々独立に、水素である、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R12及びR13が、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する、項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R12及びR13が、それらが結合する原子と共に一緒になって5員炭素環を形成する、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R14及びR19が、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R14及びR20が、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する、項目1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
L1がC3〜C6アルキレンである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
L1がC3〜C5アルキレンである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
L1がプロピレンである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
L1がブチレンである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
L1がペンチレンである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
L2がC3〜C6アルキレンである、項目1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
L2がプロピレンである、項目1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
L2がブチレンである、項目1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
L2がペンチレンである、項目1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R9がスルホネートである、項目1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R9が水素である、項目1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R14が水素である、項目1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
R14が−(L5)−アリールである、項目1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
R14が−(L5)−アリール−A5である、項目1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
R1が水素である、項目1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
R2が水素である、項目1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
R3がメチルである、項目1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
R4がメチルである、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
R5がメチルである、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
R6がメチルである、項目1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
R7が水素である、項目1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
R8が水素である、項目1〜39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
R12が水素である、項目1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
R13が水素である、項目1〜41のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
R14が水素である、項目1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
R19が水素である、項目1〜43のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
R20が水素である、項目1〜44のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
R17及びR18が、独立に、フェニルである、項目1〜45のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
L3が、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、又は−NR10−L4−から選択される、項目1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
L3が結合である、項目1〜47のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
R10が水素である、項目1〜48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
L4が、−ヘテロシクリル−又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−である、項目1〜49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
L4が、−ピペリジニル−(C1〜C6アルキレン)−である、項目1〜50のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
L4が






である、項目1〜51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
R11が水素である、項目1〜52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
pが1である、項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
qが1である、項目1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、又は(XIV):











のいずれか1つの構造を有する項目1又は2に記載の化合物。
(項目57)
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも87%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも92%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも97%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと100%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、配列MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRを有するポリペプチド又はその断片である、項目1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
A1、A2、A3、A4、又はA5の前記断片が少なくとも25アミノ酸残基の長さを有する、項目1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目65)
A1、A2、A3、A4、又はA5の前記断片が少なくとも27アミノ酸残基の長さを有する、項目1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
A1、A2、A3、A4、又はA5の前記断片が少なくとも29アミノ酸残基の長さを有する、項目1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
A1、A2、A3、A4、又はA5の前記断片が少なくとも31アミノ酸残基の長さを有する、項目1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
A1、A2、A3、A4、又はA5の前記断片が少なくとも33アミノ酸残基の長さを有する、項目1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
(項目69)
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、請求項1〜68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目70)
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、天然クロロトキシンと本質的に同じ腫瘍細胞結合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である、項目1〜68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目71)
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つが、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは配列番号1〜481から選択される配列を有する、項目1〜70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
前記ポリペプチドが少なくとも1つのリジンアミノ酸残基を含む、項目1〜71のいずれか一項に記載の化合物。
(項目73)
前記ポリペプチドが単一のリジンアミノ酸残基を含む、項目1〜72のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
前記ポリペプチドが1つ、2つ、又は3つのリジンアミノ酸残基を含む、項目1〜72のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのK−27に対応する位置にリジン残基を含む、項目1〜74のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのK−23に対応する位置にリジン残基を含む、項目1〜75のいずれか一項に記載の化合物。
(項目77)
前記ポリペプチドが、天然クロロトキシンのK−15に対応する位置にリジン残基を含む、項目1〜76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
前記ポリペプチドのアミノ酸の1つ以上が、天然に存在しないアミノ酸残基で置換されている、項目1〜77のいずれか一項に記載の化合物。
(項目79)
リジンが天然に存在しないアミノ酸で置換されている、項目1〜78のいずれか一項に記載の化合物。
(項目80)
前記天然に存在しないアミノ酸残基がシトルリンアミノ酸残基である、項目78に記載の化合物。
(項目81)
L3が前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基でA4に結合する、項目80に記載の化合物。
(項目82)
L3が前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基でA4に結合する、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目83)
L3が前記ポリペプチドのN末端でA4に結合する、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目84)
L3が前記ポリペプチドのC末端でA4に結合する、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目85)
前記R3が、前記ペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA1に結合する、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目86)
前記R5が、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA2に結合する、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目87)
前記R9が、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA3に結合する、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目88)
前記アリールが、前記ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、前記ポリペプチドのN末端、又は前記ポリペプチドのC末端でA5に結合する、項目1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目89)
表2〜13に示すとおりの化合物1〜720のいずれか1つの構造を有する、項目1〜88のいずれか一項に記載の化合物。
(項目90)
ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシエチルデンプンポリビニルアルコール水溶性ポリマー双性イオン水溶性ポリマー、水溶性ポリ(アミノ酸)、アルブミン誘導体、又は脂肪酸にコンジュゲートされる、項目1〜89のいずれか一項に記載の化合物。
(項目91)
前記ポリペプチドが7.5〜9.0の等電点を有する、項目1〜90のいずれか一項に記載の化合物。
(項目92)
前記ポリペプチドが8.0〜9.0の等電点を有する、項目1〜90のいずれか一項に記載の化合物。
(項目93)
前記ポリペプチドが8.5〜9.0の等電点を有する、項目1〜90のいずれか一項に記載の化合物。
(項目94)
前記ポリペプチドが少なくとも8つのシステインアミノ酸残基を含む、項目1〜93のいずれか一項に記載の化合物。
(項目95)
前記ポリペプチドが8つのシステインアミノ酸残基を含む、項目1〜93のいずれか一項に記載の化合物。
(項目96)
前記ポリペプチドが4つのジスルフィド結合を含む、項目1〜95のいずれか一項に記載の化合物。
(項目97)
前記ポリペプチドが6〜7つのシステインアミノ酸残基を含む、項目1〜93のいずれか一項に記載の化合物。
(項目98)
前記ポリペプチドが3つのジスルフィド結合を含む、項目1〜93のいずれか一項に記載の化合物。
(項目99)
前記ポリペプチドが塩基性であり、且つ7.5より高い等電点を有する、項目1〜98のいずれか一項に記載の化合物。
(項目100)
前記ポリペプチド中の前記システインアミノ酸残基間の間隔が天然クロロトキシンと本質的に同じである、項目1〜99のいずれか一項に記載の化合物。
(項目101)
前記ポリペプチドの表面上の電荷分布が天然クロロトキシンと本質的に同じである、請求項1〜100のいずれか一項に記載の化合物。
(項目102)
メチオニンアミノ酸残基の1つ以上が、イソロイシンスレオニンバリンロイシンセリングリシンアラニン、又はそれらの組み合わせから選択されるアミノ酸残基で置換される、項目1〜101のいずれか一項に記載の化合物。
(項目103)
血液脳関門を通過する能力を有する、項目1〜102のいずれか一項に記載の化合物。
(項目104)
Aに結合した治療剤をさらに含む、項目1〜103のいずれか一項に記載の化合物。
(項目105)
前記治療剤が細胞傷害剤である、項目104に記載の化合物。
(項目106)
項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
(項目107)
非経口投与用に製剤化される、項目106に記載の組成物。
(項目108)
静脈内投与、筋肉内投与皮下投与、又はそれらの組み合わせ用に製剤化される、請求項106又は107に記載の組成物。
(項目109)
前記薬学的に許容可能な担体がオスモライトを含む、項目106〜108のいずれか一項に記載の組成物。
(項目110)
前記オスモライトが、糖、糖アルコール、又はそれらの組み合わせを含む、項目109に記載の組成物。
(項目111)
前記糖アルコールが、ソルビトールイノシトールマンニトールキシリトール及びグリセロール、又はそれらの組み合わせから選択される、項目110に記載の組成物。
(項目112)
前記糖アルコールがマンニトールを含む、項目110又は111に記載の組成物。
(項目113)
2%〜20%(wt/vol%)のマンニトールを含む、項目111又は112に記載の組成物。
(項目114)
2%〜10%(wt/vol%)のマンニトールを含む、項目111又は112に記載の組成物。
(項目115)
本質的に5%(wt/vol%)のマンニトールを含む、項目111又は112に記載の組成物。
(項目116)
前記糖が、トレハロースラクトーススクロースグルコースガラクトースマルトースマンノースフルクトースデキストロース、又はそれらの組み合わせから選択される、項目110に記載の組成物。
(項目117)
前記糖が、トレハロース、スクロース、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項110に記載の組成物。
(項目118)
1%〜40%(wt/vol%)のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む、項目116又は117に記載の組成物。
(項目119)
1%〜20%(wt/vol%)のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む、項目116又は117に記載の組成物。
(項目120)
2%(wt/vol%)のトレハロース、スクロース、又はトレハロースとスクロースとの組み合わせを含む、項目116又は117に記載の組成物。
(項目121)
前記オスモライトが、グリシン、カルニチンエタノールアミン、そのリン酸塩単糖類、又はそれらの組み合わせから選択される、項目96に記載の組成物。
(項目122)
等張性である、項目106〜121のいずれか一項に記載の組成物。
(項目123)
本質的に等張性である、項目106〜121のいずれか一項に記載の組成物。
(項目124)
前記組成物のイオン強度が50mM未満である、項目106〜123のいずれか一項に記載の組成物。
(項目125)
前記組成物のイオン強度が10mM未満である、項目106〜123のいずれか一項に記載の組成物。
(項目126)
前記薬学的に許容可能な担体が緩衝液を含む、項目106〜125のいずれか一項に記載の組成物。
(項目127)
前記緩衝液が、トリス、HEESヒスチジンエチレンジアミン、又はそれらの組み合わせから選択される、項目126に記載の組成物。
(項目128)
前記緩衝液が、トリス、ヒスチジン、又はそれらの組み合わせから選択される、項目126に記載の組成物。
(項目129)
前記緩衝液がヒスチジンを含む、項目126に記載の組成物。
(項目130)
ヒスチジンがL−ヒスチジンである、項目129に記載の組成物。
(項目131)
少なくとも100mMヒスチジンを含む、項目129又は130に記載の組成物。
(項目132)
少なくとも50mMのヒスチジンを含む、項目129又は130に記載の組成物。
(項目133)
少なくとも20mMのヒスチジンを含む、項目129又は130に記載の組成物。
(項目134)
10〜100mMのヒスチジンを含む、項目129又は130に記載の組成物。
(項目135)
10〜20mMのヒスチジンを含む、項目129又は130に記載の組成物。
(項目136)
前記薬学的に許容可能な担体が、抗酸化剤フリーラジカル捕捉剤消光剤抗酸化相乗剤又はそれらの組み合わせを含む、項目106〜135のいずれか一項に記載の組成物。
(項目137)
前記抗酸化剤が、メチオニン、ブチル化ヒドロキシトルエンブチル化ヒドロキシアニソール没食子酸プロピル、又はそれらの組み合わせから選択される、項目136に記載の組成物。
(項目138)
前記抗酸化剤がメチオニンを含む、項目137に記載の組成物。
(項目139)
前記メチオニンがL−メチオニンである、項目138に記載の組成物。
(項目140)
少なくとも20mMのメチオニンを含む、項目137〜139のいずれか一項に記載の組成物。
(項目141)
少なくとも10mMのメチオニンを含む、項目137〜139のいずれか一項に記載の組成物。
(項目142)
前記薬学的に許容可能な担体が界面活性剤を含む、項目106〜141のいずれか一項に記載の組成物。
(項目143)
前記界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80プルロニックモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリンポリエチレン、N−オクチルグルコシド、又はそれらの組み合わせから選択される、項目142に記載の組成物。
(項目144)
前記界面活性剤がポリソルベート20である、項目142に記載の組成物。
(項目145)
0.0001%〜0.1%(wt/vol%)のポリソルベート20を含む、項目143又は144に記載の組成物。
(項目146)
前記薬学的に許容可能な担体がシクロデキストリンを含む、項目106〜145のいずれか一項に記載の組成物。
(項目147)
前記シクロデキストリンが(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンである、項目146に記載の組成物。
(項目148)
前記薬学的に許容可能な担体が再構成安定剤を含む、項目106〜147のいずれか一項に記載の組成物。
(項目149)
前記再構成安定剤が水溶性ポリマーを含む、項目148に記載の組成物。
(項目150)
前記水溶性ポリマーが、ポラキサマーポリオール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルデンプン、デキストランポリビニルピロリデンポリアクリル酸)、又はそれらの組み合わせから選択される、項目149に記載の組成物。
(項目151)
金属キレート剤をさらに含む、項目106〜150のいずれか一項に記載の組成物。
(項目152)
前記金属キレート剤が、EDTAメシル酸デフェロキサミン、EGTA、フマル酸、及びリンゴ酸、それらの塩、又はそれらの組み合わせから選択される、項目151に記載の組成物。
(項目153)
前記金属キレート剤がEDTA又はその塩を含む、項目151又は152に記載の組成物。
(項目154)
約0.0001mg/ml〜約0.01mg/mlのEDTA濃度を有する、項目153又は154に記載の組成物。
(項目155)
6〜7.5のpHを有する、項目106〜154のいずれか一項に記載の組成物。
(項目156)
6.5〜7.0のpHを有する、項目106〜154のいずれか一項に記載の組成物。
(項目157)
前記化合物の濃度が1mg/mL〜40mg/mLである、項目106〜155のいずれか一項に記載の組成物。
(項目158)
前記化合物の濃度が1mg/mL〜20mg/mLである、項目106〜155のいずれか一項に記載の組成物。
(項目159)
前記化合物の濃度が4mg/mL〜10mg/mLである、項目106〜155のいずれか一項に記載の組成物。
(項目160)
前記化合物の濃度が5mg/mL〜8mg/mLである、項目106〜155のいずれか一項に記載の組成物。
(項目161)
前記化合物の濃度が5mg/mL〜6mg/mLである、項目106〜155のいずれか一項に記載の組成物。
(項目162)
前記薬学的に許容可能な担体が、トリス、D−マンニトール、及び本質的に6.8のpHを含む、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
(項目163)
前記薬学的に許容可能な担体が、トリス、D−マンニトール、及び6.8のpHから本質的になる、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
(項目164)
前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、L−メチオニン、及び本質的に6.8のpHを含む、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
(項目165)
前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、L−メチオニン、及び6.8のpHから本質的になる、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
(項目166)
前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、ポリソルベート20、及び本質的に6.8のpHを含む、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
(項目167)
前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、及び本質的に6.8のpHを含む、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
(項目168)
前記薬学的に許容可能な担体が、L−ヒスチジン、D−マンニトール、ポリソルベート20、トレハロース、及び本質的に6.8のpHを含む、項目106〜161のいずれか一項に記載の組成物。
(項目169)
凍結乾燥される、項目106〜168のいずれか一項に記載の組成物。
(項目170)
項目169に記載の組成物の作製方法であって、
前記組成物を提供するステップと;
前記組成物を凍結乾燥させ、それにより前記凍結乾燥組成物を作製するステップと
を含む方法。
(項目171)
凍結乾燥形態から再構成される、項目106〜170のいずれか一項に記載の組成物。
(項目172)
項目171に記載の組成物の作製方法であって、
項目169に記載の凍結乾燥組成物を提供するステップと;
前記組成物を溶液と再構成して、再構成された組成物を作製するステップと
を含む方法。
(項目173)
溶液が水を含む、項目171に記載の組成物。
(項目174)
蛍光色素及びヒスチジンにコンジュゲートしたポリペプチドを含む組成物。
(項目175)
前記ヒスチジンがL−ヒスチジンである、項目174に記載の組成物。
(項目176)
少なくとも50mMのヒスチジンを含む、項目174又は175に記載の組成物。
(項目177)
少なくとも20mMのヒスチジンを含む、項目174又は175に記載の組成物。
(項目178)
10〜100mMのヒスチジンを含む、項目174又は175に記載の組成物。
(項目179)
10〜20mMのヒスチジンを含む、項目174又は175に記載の組成物。
(項目180)
前記蛍光色素にコンジュゲートした前記ポリペプチドが、項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物である、項目174〜179のいずれか一項に記載の組成物。
(項目181)
流体を収容するように構成された容器と;
前記容器内に含まれる項目106〜180のいずれか一項に記載の組成物と;
前記容器に装着されるエラストマークロージャと
を含むキット。
(項目182)
遮光体をさらに含む、項目181に記載のキット。
(項目183)
前記遮光体が、前記容器への入射光の少なくとも一部を前記組成物から遮るように構成された物理的障壁である、項目182に記載のキット。
(項目184)
前記物理的障壁が不透明又は半透明材料を含む、項目183に記載のキット。
(項目185)
前記容器がガラスバイアルである、項目181〜184のいずれか一項に記載のキット。
(項目186)
前記ガラスバイアルが透明又は琥珀色ガラスを含む、項目185に記載のキット。
(項目187)
前記ガラスバイアルが未処理ガラス容器である、項目181〜186のいずれか一項に記載のキット。
(項目188)
前記ガラスバイアルがUSPタイプI、タイプII、タイプIII、又はタイプIVガラスを含む、項目185〜187のいずれか一項に記載のキット。
(項目189)
前記容器の内側部分がシリカ(SiO2)コーティング又はシリコーンコーティングをさらに含む、項目181〜188のいずれか一項に記載のキット。
(項目190)
前記未処理ガラス容器が、アンプルバイアル、即時使用可能なシリンジ、又はカープルから選択される、項目187〜189のいずれか一項に記載のキット。
(項目191)
前記エラストマークロージャがハロブチルゴムクロージャである、項目181〜190のいずれか一項に記載のキット。
(項目192)
前記ハロブチルゴムクロージャが、クロロブチルゴムクロジャ又はブロモブチルゴムクロージャから選択される、項目191に記載のキット。
(項目193)
前記エラストマークロージャが、Fluorotec、B2、又はそれらの組み合わせでコーティングされる、項目181〜192のいずれか一項に記載のキット。
(項目194)
前記容器を取り囲む不透明な二次包装をさらに含む、項目181〜193のいずれか一項に記載のキット。
(項目195)
前記不透明な二次包装が、不透明な箱、不透明なアルミニウム箔パウチ、又はそれらの組み合わせを含む、項目194に記載のキット。
(項目196)
前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも90%を前記組成物から遮るように構成される、項目194又は195に記載のキット。
(項目197)
前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも95%を前記組成物から遮るように構成される、項目194又は195に記載のキット。
(項目198)
前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも99%を前記組成物から遮るように構成される、項目194又は195に記載のキット。
(項目199)
前記不透明な二次包装が、包装外面への入射光の少なくとも99.9%を前記組成物から遮るように構成される、項目194又は195に記載のキット。
(項目200)
前記容器が、前記組成物と接触した減酸素環境を含む、項目181〜199のいずれか一項に記載のキット。
(項目201)
前記容器が、前記組成物と接触した不活性ガスを含む、項目181〜200のいずれか一項に記載のキット。
(項目202)
前記組成物が不活性ガスでスパージされ、それにより前記容器に前記減酸素環境が生じる、項目200又は201に記載のキット。
(項目203)
前記不活性ガスが窒素又はアルゴンを含む、項目201又は202に記載のキット。
(項目204)
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物を含む組成物であって、前記組成物を1mg〜30mgの用量でヒト対象に静脈内投与すると、前記組成物が前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じる、組成物。
(項目205)
前記化合物が、項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物を含む、項目188に記載の組成物。
(項目206)
項目106〜180のいずれか一項に記載の組成物を含む、項目204又は205に記載の組成物。
(項目207)
ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと
を含む方法。
(項目208)
ヒト対象における癌細胞を検出する方法であって、
検出可能標識にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと;
前記ヒト対象における前記検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、前記検出可能標識の存在が前記癌細胞の存在を示す、ステップと
を含む方法。
(項目209)
ヒト対象における癌を診断する方法であって、
検出可能標識にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと;
前記ヒト対象における前記検出可能標識の存在又は非存在を検出するステップであって、前記検出可能標識の存在が癌の診断を示す、ステップと
を含む方法。
(項目210)
ヒト対象における癌を治療する方法であって、
治療剤にコンジュゲートしたMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと;
前記ヒト対象における癌に関連する症状又は病態を低減又は改善するステップと
を含む方法。
(項目211)
項目210に記載の方法であって、前記ヒト対象がそれを必要としている、方法。
(項目212)
前記化合物の治療有効用量を前記ヒト対象に投与するステップを含む、項目210又は211に記載の方法。
(項目213)
ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において図27の薬物動態プロファイルを生じさせるステップと
を含む方法。
(項目214)
ヒト対象に組成物を投与する方法であって、
項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物の1mg〜30mgの用量を前記ヒト対象に静脈内投与するステップと;
前記ヒト対象において前記投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じさせるステップと
を含む方法。
(項目215)
前記平均Cmaxに達する平均時間(平均Tmax)が前記化合物の投与後5±4分の時点である、項目207〜214のいずれか一項に記載の方法。
(項目216)
前記平均血漿中化合物濃度が前記平均Cmaxの75%(平均C75)に達する平均時間(平均T75)が前記化合物の投与後8±5分の時点である、項目207〜215のいずれか一項に記載の方法。
(項目217)
前記平均血漿中化合物濃度が前記平均Cmaxの50%(平均C50)に達する平均時間(平均T50)が前記化合物の投与後20±8分の時点である、項目207〜216のいずれか一項に記載の方法。
(項目218)
前記平均血漿中化合物濃度が前記平均Cmaxの25%(平均C25)に達する平均時間(平均T25)が前記化合物の投与後30±12分の時点である、項目207〜217のいずれか一項に記載の方法。
(項目219)
前記ヒト対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各1mg投薬量当たり50hr・ng/mL〜120hr・ng/mLの平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積(平均AUC)を生じさせるステップをさらに含む、項目207〜218のいずれか一項に記載の方法。
(項目220)
前記ヒト対象において投与クロロトキシンポリペプチドの各1mg投薬量当たり60hr・ng/mL〜110hr・ng/mLの平均血漿中クロロトキシンポリペプチド曲線下面積(平均AUC)を生じさせるステップをさらに含む、項目219に記載の方法。
(項目221)
前記平均AUCの75%が前記化合物の投与後40±15分以内に起こる、項目220に記載の方法。
(項目222)
前記平均AUCの50%が前記化合物の投与後21±8分以内に起こる、項目220又は221に記載の方法。
(項目223)
前記平均AUCの25%が前記化合物の投与後9±5分以内に起こる、項目220〜222のいずれか一項に記載の方法。
(項目224)
前記化合物が、項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物を含む、項目207〜223のいずれか一項に記載の方法。
(項目225)
前記組成物が、項目106〜180のいずれか一項に記載の組成物を含む、項目207〜223のいずれか一項に記載の方法。
(項目226)
対象における癌細胞の検出方法であって、
項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップと;
前記対象における前記化合物の存在又は非存在を検出するステップであって、前記化合物の存在が癌細胞の存在を示す、ステップと
を含む方法。
(項目227)
項目106〜180のいずれか一項に記載の組成物の一部として前記化合物を投与するステップをさらに含む、項目226に記載の方法。
(項目228)
前記癌が、神経膠腫星状細胞腫髄芽腫脈絡叢癌、上衣腫脳腫瘍神経芽細胞腫腺癌基底細胞癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、腸癌、膵癌肝癌腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫癌腫黒色腫卵巣癌子宮頸癌リンパ腫甲状腺癌肛門癌、結腸直腸癌子宮内膜癌胚細胞腫瘍喉頭癌、多発性骨髄腫前立腺癌網膜芽細胞腫胃癌精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、項目207又は227に記載の方法。
(項目229)
前記癌が、神経膠腫、髄芽腫、肉腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、又は腸癌から選択される、項目207又は227に記載の方法。
(項目230)
前記癌細胞が、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する、項目207〜229のいずれか一項に記載の方法。
(項目231)
蛍光イメージングによって前記化合物を検出するステップを含む、項目207〜230のいずれか一項に記載の方法。
(項目232)
天然クロロトキシンが結合する部位を発現する癌の病巣を非新生物組織識別するステップをさらに含む、項目207〜230のいずれか一項に記載の方法。
(項目233)
検出された癌細胞を前記対象から外科的に取り除くステップをさらに含む、項目207〜232のいずれか一項に記載の方法。
(項目234)
前記対象から前記癌細胞を外科的に取り除く前に、前記対象から癌前記細胞を外科的に取り除いている最中に、前記対象から前記癌細胞を取り除いた後に、又はそれらの組み合わせにおいて、前記対象における癌細胞の位置を決定するステップをさらに含む、項目207〜233のいずれか一項に記載の方法。
(項目235)
前記化合物が前記癌細胞に結合する、項目207〜234のいずれか一項に記載の方法。
(項目236)
前記対象がヒト対象である、項目207〜235のいずれか一項に記載の方法。
(項目237)
前記検出がインビボ又はエキソビボで実施される、項目208〜236のいずれか一項に記載の方法。
(項目238)
項目1〜105のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与する方法であって、前記化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
(項目239)
項目207〜238のいずれか一項に記載の方法であって、前記対象がそれを必要としている、方法。
(項目240)
治療有効量が、前記対象において癌細胞を検出するのに十分な投薬量である、項目238又は239に記載の方法。
(項目241)
前記投薬量が0.1mg〜100mgである、項目207〜240のいずれか一項に記載の方法。
(項目242)
前記投薬量が1mg〜30mgである、項目207〜240のいずれか一項に記載の方法。
(項目243)
前記投薬量が3mg〜30mgである、項目207〜240のいずれか一項に記載の方法。
(項目244)
治療する方法を必要としている対象を治療する方法であって、項目104又は105に記載の組成物を前記対象における癌を治療するのに十分な量で前記対象に投与するステップを含む方法。
(項目245)
前記癌が、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、脈絡叢癌、上衣腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、頭頸部癌、肺癌、乳癌、腸癌、膵癌、肝癌、腎癌、肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、癌腫、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺癌、肛門癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、喉頭癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、胃癌、精巣癌、又はウィルムス腫瘍から選択される、項目244に記載の方法。
(項目246)
前記癌細胞が、神経膠腫、髄芽腫、肉腫、前立腺癌、又は腸癌から選択される、項目244に記載の方法。
(項目247)
前記癌細胞が、天然クロロトキシンが結合する部位を発現する、項目207〜246のいずれか一項に記載の方法。
(項目248)
前記結合が選択的である、項目247に記載の方法。
(項目249)
前記化合物が非経口投与される、項目207〜248のいずれか一項に記載の方法。
(項目250)
前記化合物が静脈内投与される、項目226〜249のいずれか一項に記載の方法。
(項目251)
前記化合物が皮下投与される、項目226〜249のいずれか一項に記載の方法。
(項目252)
個体における軟部組織肉腫を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記軟部組織肉腫に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
を含む方法。
(項目253)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目252に記載の方法。
(項目254)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目252に記載の方法。
(項目255)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、項目252に記載の方法。
(項目256)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記肉腫を光学的にイメージングするステップを含む、項目255に記載の方法。
(項目257)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目252に記載の方法。
(項目258)
前記標識薬剤が蛍光部分を含む、項目257に記載の方法。
(項目259)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目258に記載の方法。
(項目260)
前記標識薬剤が放射性核種を含む、項目257に記載の方法。
(項目261)
前記軟部組織肉腫が皮下脂肪組織にある、項目252に記載の方法。
(項目262)
前記検出が手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、項目252に記載の方法。
(項目263)
個体における軟部組織肉腫を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが扁平上皮癌又は皮膚細胞癌に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。
(項目264)
個体における皮膚扁平上皮癌を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが皮膚扁平上皮癌に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
を含む方法。
(項目265)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目264に記載の方法。
(項目266)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目264に記載の方法。
(項目267)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、項目266に記載の方法。
(項目268)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記皮膚扁平上皮癌を光学的にイメージングするステップを含む、項目267に記載の方法。
(項目269)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目264に記載の方法。
(項目270)
前記標識薬剤が蛍光部分を含む、項目269に記載の方法。
(項目271)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目270に記載の方法。
(項目272)
前記標識薬剤が放射性核種を含む、項目269に記載の方法。
(項目273)
個体における皮膚扁平上皮癌を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記皮膚扁平上皮癌に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。
(項目274)
前記皮膚扁平上皮癌、又はその一部が、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる、項目273に記載の方法。
(項目275)
個体における低悪性度腫瘍を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記低悪性度腫瘍に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
を含む方法。
(項目276)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目275に記載の方法。
(項目277)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目275に記載の方法。
(項目278)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、項目277に記載の方法。
(項目279)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記低悪性度腫瘍を光学的にイメージングするステップを含む、項目278に記載の方法。
(項目280)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目275に記載の方法。
(項目281)
前記標識薬剤が蛍光部分を含む、項目280に記載の方法。
(項目282)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目281に記載の方法。
(項目283)
前記標識薬剤が放射性核種を含む、項目280に記載の方法。
(項目284)
前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、項目275に記載の方法。
(項目285)
個体における低悪性度腫瘍を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記低悪性度腫瘍に結合する、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。
(項目286)
前記低悪性度腫瘍が、
a)脳組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍;
b)皮下脂肪組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍;及び
c)乳房又は乳腺組織にある又はそれに由来する低悪性度腫瘍
からなる群から選択される、項目275に記載の方法。
(項目287)
個体における腫瘍の検出方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲートが約3mg〜約6mgの量で投与される、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと
を含む方法。
(項目288)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目287に記載の方法。
(項目289)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目288に記載の方法。
(項目290)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、インビボ、又はエキソビボでイメージングし、可視化し、又は分析するステップを含む、項目289に記載の方法。
(項目291)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記腫瘍を光学的にイメージングするステップを含む、項目289に記載の方法。
(項目292)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目287に記載の方法。
(項目293)
前記標識薬剤が蛍光部分を含む、項目292に記載の方法。
(項目294)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目293に記載の方法。
(項目295)
前記標識薬剤が放射性核種を含む、項目292に記載の方法。
(項目296)
前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、項目287に記載の方法。
(項目297)
前記腫瘍、又はその一部が、手術の間に又はそれに関連して取り除かれる、項目296に記載の方法。
(項目298)
個体における腫瘍を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲートが約0.9mg/m2〜約1.1mg/m2の量で投与される、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。
(項目299)
個体における腫瘍を検出して取り除く方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが前記腫瘍に結合し、及び前記クロロトキシンコンジュゲートが約3mg〜約6mgの量で投与される、ステップと;
b)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップと、
c)前記クロロトキシンコンジュゲートが結合した組織を取り除くステップと
を含む方法。
(項目300)
前記クロロトキシンコンジュゲートがクロロトキシンと検出可能標識とを含む、項目1〜299のいずれか一項に記載の方法。
(項目301)
前記クロロトキシンが、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXCYGPQCLCR(式中、Xは、K、A及びRから選択される)の配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列を含む、項目300に記載の方法。
(項目302)
前記検出可能標識が蛍光部分を含む、項目300又は301に記載の方法。
(項目303)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目302に記載の方法。
(項目304)
前記検出可能標識が放射性核種を含む、項目300に記載の方法。
(項目305)
前記検出可能標識が近赤外色素を含む、項目300に記載の方法。
(項目306)
前記検出可能標識がシアニン色素を含む、項目300に記載の方法。
(項目307)
前記近赤外色素が、Cy5.5、DyLight 750、インドシアニングリーン(ICG)及びIRdye 800からなる群から選択される、項目305に記載のペプチド。
(項目308)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目1〜307のいずれか一項に記載の方法。
(項目309)
前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップが、試料に対して実施される、項目252〜308のいずれか一項に記載の方法。
(項目310)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目252〜309のいずれか一項に記載の方法。
(項目311)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記腫瘍を光学的にイメージングするステップを含む、項目252〜310のいずれか一項に記載の方法。
(項目312)
前記腫瘍が肉腫である、項目311に記載の方法。
(項目313)
前記肉腫が軟部組織肉腫である、項目312に記載の方法。
(項目314)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目252〜313のいずれか一項に記載の方法。
(項目315)
前記軟部組織肉腫が皮下脂肪組織にある、項目313に記載の方法。
(項目316)
前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、項目252〜315のいずれか一項に記載の方法。
(項目317)
前記腫瘍を隣接組織又は非病変部組織と約90%の感度及び約90%の特異性で識別することができる、項目252〜316のいずれか一項に記載の方法。
(項目318)
前記腫瘍を隣接組織又は非病変部組織と少なくとも94%の感度及び約100%の特異性で識別することができる、項目252〜317のいずれか一項に記載の方法。
(項目319)
前記腫瘍が肉腫である、項目317又は318に記載の方法。
(項目320)
前記肉腫が軟部組織肉腫である、項目319に記載の方法。
(項目321)
前記腫瘍が、
a)脳組織にある又はそれに由来する腫瘍;
b)皮下脂肪組織にある又はそれに由来する腫瘍;及び
c)乳房又は乳腺組織にある又はそれに由来する腫瘍
からなる群から選択される、項目252〜320のいずれか一項に記載の方法。
(項目322)
前記a)、b)又はc)の腫瘍が低悪性度腫瘍である、項目321に記載の方法。
(項目323)
前記クロロトキシンコンジュゲートがクロロトキシンと検出可能標識とを含む、項目252〜322のいずれか一項に記載の方法。
(項目324)
前記クロロトキシンが、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXCYGPQCLCR(式中、Xは、K、A及びRから選択される)の配列と少なくとも85%の配列同一性を有する配列を含む、項目323に記載の方法。
(項目325)
前記検出可能標識が蛍光部分を含む、項目323に記載の方法。
(項目326)
前記蛍光部分が近赤外蛍光部分を含む、項目325に記載の方法。
(項目327)
前記検出可能標識が放射性核種を含む、項目323に記載の方法。
(項目328)
前記検出可能標識が近赤外色素を含む、項目323に記載の方法。
(項目329)
前記検出可能標識がシアニン色素を含む、項目323に記載の方法。
(項目330)
前記近赤外色素が、Cy5.5、DyLight 750、インドシアニングリーン(ICG)及びIRdye 800からなる群から選択される、項目328に記載のペプチド。
(項目331)
前記検出が、インビボ、又はエキソビボ検出を含む、項目252〜330のいずれか一項に記載の方法。
(項目332)
前記結合したクロロトキシンコンジュゲートをイメージングし、可視化し、又は分析するステップが、試料に対して実施される、項目252〜331のいずれか一項に記載の方法。
(項目333)
前記イメージングし、可視化し、又は分析するステップが、前記クロロトキシンコンジュゲートを光学的に可視化するステップを含む、項目252〜332のいずれか一項に記載の方法。
(項目334)
前記クロロトキシンコンジュゲートが1つ以上の標識薬剤を含む、項目252〜333のいずれか一項に記載の方法。
(項目335)
前記検出が、手術又は切除の間に又はそれに関連して実施される、項目252〜334のいずれか一項に記載の方法。
(項目336)
個体における軟部組織肉腫を検出する方法であって、
a)前記個体にクロロトキシンコンジュゲートを投与するステップであって、前記クロロトキシンコンジュゲートが、検出可能薬剤と、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するクロロトキシンポリペプチドとを含む、ステップと;
b)前記クロロトキシンコンジュゲートを前記軟部組織肉腫に結合させるステップと;
c)前記結合したクロロトキシンコンジュゲートを検出するステップであって、結合したクロロトキシンコンジュゲートのレベルの上昇が軟部組織肉腫の存在を示す、ステップと
を含む方法。
(項目337)
前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求項252に記載の方法。
(項目338)
前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、項目253に記載の方法。
(項目339)
前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて投与される、項目252に記載の方法。
(項目340)
前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求項256に記載の方法。
(項目341)
前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、項目257に記載の方法。
(項目342)
前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて投与される、項目256に記載の方法。
(項目343)
前記クロロトキシンコンジュゲートの投与が前記腫瘍の拡散又は転移を予防する、請求項261に記載の方法。
(項目344)
前記クロロトキシンコンジュゲートが化学療法薬、抗癌剤、又は抗癌薬を含む、項目261に記載の方法。
(項目345)
前記クロロトキシンコンジュゲートが、中心腫瘍又は原発腫瘍を検出することと併せて投与される、項目261に記載の方法。

図面の簡単な説明

0045

室温で14日後のクロロトキシンコンジュゲート製剤のSDS−PAGEを示す。
40℃で5日後(及びt0)のクロロトキシンコンジュゲート製剤のSDS−PAGEを示す。
室温明所で3日後又は3回のF/T後のクロロトキシンコンジュゲート製剤のSDS−PAGEを示す。試料はF/Tと示されない限り室温明所で3日後である。
凍結乾燥していない又は急速凍結若しくは緩慢凍結で凍結乾燥したクロロトキシンコンジュゲート製剤のRP−HPLCクロマトグラム総ピーク面積を示す。
緩慢凍結と急速凍結との比較で凍結乾燥したクロロトキシンコンジュゲート(左)、及び液体製剤中のクロロトキシンコンジュゲート(右)について得られるFTIRで導き出される二次構造を示す。
様々な凍結乾燥製剤のSDS−PAGE分析を示す。
様々な凍結乾燥製剤のSDS−PAGE分析を示す。
様々な凍結乾燥製剤のSDS−PAGE分析を示す。
様々な凍結乾燥製剤のSDS−PAGE分析を示す。
注入後24時間のU87側腹部腫瘍におけるクロロトキシンコンジュゲートのシグナル対ノイズ比(SNR)を示す。
化合物76−2kD(左)、化合物76−5kD(中央)及び化合物76−40kD(右)の蛍光像を示す。
図9Aは化合物76−5kDの蛍光像を示す。図9Bは組織試料のH&E染色を示す。
化合物76−5kDの体内分布解析を示す。図10Aは、肝臓腎臓脾臓心臓及び脳の切片積分強度を示す。図10B及び図10Cは、それぞれ、肝臓及び腎臓からのそれぞれの像を示す。
心臓組織の化合物76−5kDのOdyssey蛍光像(上)及びH&E染色(下)を示す。
種々の用量のクロロトキシンコンジュゲートのSNR(腫瘍/筋肉)(n=2〜7;サンプルサイズを各柱の内側に示す;誤差標準偏差)。
一部の腫瘍及び筋肉試料のシグナルを示す。注射後1日及び3日の6nmol及び20nmol用量群の代表的な筋肉像及び腫瘍像グラフの下に示す。
IVIS Spectrumイメージングシステムを使用した選択組織の体内分布を示す。図13Aは注射後1日の組織を表す。図13Bは注射3日後にイメージングした組織を示す。(B−脳、H−心臓、K−腎臓、S−皮膚、L−肝臓)。図13Cは、注射後1日及び3日の2nmol群及び20nmol群における組織の蛍光シグナルを示す。
注射後6時間〜3日のクロロトキシンコンジュゲートの全身生体動物イメージングを示す。
図15Aは、IVIS Spectrumを使用した注射後1日のクロロトキシンコンジュゲートのエキソビボイメージングを示す。図15Bは、同所性マウス2の脳のエキソビボイメージングを示す。図15Cは、同所性マウス1の脳及び頭蓋のエキソビボOdysseyイメージングを示す。
腫瘍対バックグラウンド比が最大となるクロロトキシンコンジュゲート用量の決定を示す。腫瘍及び非腫瘍組織の切片を、蛍光データを知らされない組織病理学者がスコア化した。2×2mmグリッド正方形中の総蛍光計測し、組織病理学者がスコア化したH&E像に蛍光像をオーバーレイすることによって各正方形の腫瘍又は非腫瘍を決めた。腫瘍及び非腫瘍正方形の平均を使用して腫瘍対バックグラウンド比(TBR)(各データ点の右側に示す)を計算した。
軟部組織肉腫(全てのサブタイプ)及び癌腫(腺癌及び扁平上皮癌を含む)の肉眼的腫瘍強度の箱髭図を示す。組織はBLZ−100で標識した。
SmoA1マウス脳における腫瘍と正常皮質組織との比較でのシグナル及び画像解析を示す。
SmoA1マウス脳における腫瘍と正常皮質組織との比較でのシグナル及び画像解析を示す。
H&E染色スライドハイライトされた腫瘍細胞の小クラスターに対応する小さい蛍光フォーカスを示す。
雌マウスに対する0.02mg BLZ−100の単回静脈内ボーラス投与後の血清中BLZ−100濃度平均値(SD)の対時間プロファイルを示す。
ラットに対する0.03又は0.3mg用量の単回静脈内ボーラス後の血清中BLZ−100濃度平均値(SD)の対時間プロファイルを示す。
サルに対する0.6mgの単回静脈内ボーラス投与後の個別血清中BLZ−100濃度の対時間プロファイルを示す。
雄及び雌ラットに対する単回静脈内ボーラス投与後の用量別にまとめた平均(±SD)BLZ−100血清中濃度(ng/mL)を示す。
雄及び雌サルに対する単回静脈内ボーラス投与後の用量別にまとめた平均(±SD)BLZ−100血清中濃度(ng/mL)を示す。
ヒト対象に関する経時的クロロトキシンコンジュゲート血清中濃度を示す。
ヒト対象に関する経時的クロロトキシンコンジュゲート血清中濃度を示す。
ヒト対象に関する経時的クロロトキシンコンジュゲート血清中濃度を示す。
ヒト対象に関する経時的クロロトキシンコンジュゲート血清中濃度を示す。
軟部組織肉腫の術中イメージングを示す(患者19)。(A)潰瘍化して肉眼的に腫脹した腫瘍周囲の皮膚を示す肉眼的腫瘍の白色光術前像。(B)インサイチュの腫瘍のNIR像。(C)パネルBの画像を通って描かれる線に沿った蛍光強度のプロット。(D)切除した腫瘍のNIR像。(E)パネルDの画像を通って描かれる線に沿った蛍光強度のプロット。(F)腫瘍周囲の皮膚、取り囲む非病変部皮膚、及び腫瘍床のNIR像。腫瘍周囲の皮膚は強度が非病変部皮膚の6倍高い。腫瘍床に残存蛍光はない。組織はBLZ−100で標識した。
乳癌の術中イメージングを示す(患者22)。(A)摘出後直ちに撮った、切除組織の下側からイメージングした原発腫瘤(矢印)からの蛍光のNIR像。このアスペクトは約0.5cmの正常組織のマージンを有した。パネルB(蛍光)及びC(オーバーレイ)は、皮膚を切開してさらなるイメージング用にスライス切り取った後の、皮膚側からの原発腫瘤を示す。小さい蛍光は当初原発腫瘤の一部であったが、スライスを切り取ったことで分離された。パネルD及びEは、さらなるイメージングにかけた断片の肉眼的外観及び蛍光オーバーレイを示す。肉眼的腫瘍と隣接組織との間のコントラストは約2.5倍である。(F)腫瘍床のオーバーレイ像、筋肉壁に残存蛍光がないことが示される。組織はBLZ−100で標識した。
皮膚扁平上皮癌の術中イメージングを示す(患者23)。(A)腫瘍部位の白色光術前像、肉眼的に潰瘍化して腫脹した腫瘍周囲の皮膚が示される。パネルB及びCは、上(B)及び側方(C)からの腫瘍の術前NIR蛍光像を示す。尾の除去後のNIR蛍光(D)及びオーバーレイ(E)が示される。右側の塊は、さらなる分析用に切り取った中心腫瘍の一部である。皮膚が牽引され、残存する肉眼的腫瘍(矢印)が見えている。蛍光強度は中心腫瘍と残存する肉眼的腫瘍とにおいて同程度であり、一方、腫瘍周囲の皮膚はやや低い蛍光強度を有する(F)。組織はBLZ−100で標識した。
分析した各組織切片のグリッド正方形における蛍光強度の箱髭図を示す。T、腫瘍。NT、隣接非腫瘍組織。PS、腫瘍周囲の皮膚。S、非病変部皮膚。皮膚腫瘍について、NTは、下層真皮皮下脂肪、及び隣接する真皮/表皮からなった。組織はクロロトキシンコンジュゲート化合物で標識した。
BLZ−100で標識した脳腫瘍のイメージングを示す。(A)インサイチュの腫瘍のNIR蛍光像。T、腫瘍。M、鼻粘膜。B、正常脳。パネルB及びCは、腫瘍断片のうちの2つからの30ミクロン切片の蛍光像を示す。パネルD及びEは、それぞれB及びCの切片のH&E染色を示す。
腫瘍タイプによって分類した、肉眼的腫瘍の蛍光強度を示す。肉眼的腫瘍のOdysseyスキャン上に関心領域(ROI)を描いた。ROIはデータセットにわたり同じサイズとした。
イヌ軟部組織肉腫のエキソビボイメージングを示す。患者13は、軟部組織肉腫の一種である皮下血管周囲細胞腫を呈する7スタンダードプードルであった。患者13は0.94mg/m2のBLZ−100で治療し、48時間後に手術を行った。肉眼的腫瘍及び隣接する正常脂肪(A、B)及び非病変部皮膚(C、D)の白色光像(A、C)及びOdyssey近赤外像(B、D)を示す。総腫瘍対脂肪比は257:1〜127:1であり、総腫瘍対皮膚比は89:1〜33:1であった。
甲状腺癌の術中イメージングを示す(患者20)。(上)摘出したリンパ節甲状腺腫、及び腫瘍床の白色光像。(中央)白色光像上にオーバーレイしたNIR蛍光シグナル。(下)モノクロームNIR像。リンパ節及び甲状腺腫瘤は、各々、さらなる分析用に切り取った部分(バルク組織と並べて示す)を有する。

0046

本開示は、癌の検出及び/又は治療用の組成物及び方法を提供する。本明細書に記載される組成物は、様々な癌の検出及び治療に好適な検出可能標識を含むペプチドコンジュゲートを含む。特定の態様において、組成物は薬学的に許容可能な担体と組み合わせて提供され、任意の非経口投与経路によって対象に投与し得る。本明細書に記載される組成物は、ヒト対象に静脈内投与したとき薬物動態プロファイルを生じる。本明細書に記載される組成物の投与後、コンジュゲートが癌細胞に選択的に結合する。次にはそのような癌細胞を、例えば、ペプチドコンジュゲートの検出可能標識の検出に好適なイメージング又は他の可視化若しくは検出方法によって検出することができる。さらなる態様では、本記載の組成物は治療剤として癌の治療に使用することができ、治療剤はコンジュゲートに結合され、癌細胞に対し、コンジュゲートのペプチド部分による結合後に作用する。これらの及び他の態様が本明細書に詳細に記載される。

0047

本発明は、本発明の態様及び実施形態の以下の詳細な説明を添付の図面及び図と併せて参照することにより最も良く理解されるであろう。以下の議論は説明的、例示的及び代表的なものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される範囲を限定するものと解釈されてはならない。

0048

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、反する旨が明記されない限り、以下の用語は指示される意味を有する。

0049

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「1つの(a)」、「1つの(and)」、及び「その(the)」には、文脈上特に明確に指示されない限り複数の指示対象が含まれる。従って、例えば、「化合物」と言うときには複数のかかる化合物が含まれ、「薬剤」と言うときには複数のかかる薬剤が含まれ、及び「細胞」と言うときには1つ以上の細胞(又は複数の細胞)及び当業者に公知のそれらの均等物が含まれるなどする。本明細書で分子量などの物理的特性又は化学式などの化学的特性に関して範囲が使用されるとき、その範囲内の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせの範囲及び具体的な実施形態が包含されることが意図される。数又は数値範囲に言及するときの用語「約」は、言及されるその数又は数値範囲が実験的なばらつきの範囲内(又は統計的実験誤差の範囲内)の近似であり、従って数又は数値範囲は記載される数又は数値範囲の1%〜15%異なり得ることを意味する。用語「〜を含んでいる(comprising)」(及び「〜を含む(comprise)」又は「〜を含む(comprises)」又は「〜を有している(having)」又は「〜を含んでいる(including)」などの関連用語)は、例えば、本明細書に記載される任意の物質組成物、組成物、方法、又はプロセスなどの実施形態が、他の特定の実施形態では、記載される特徴「からなる(consist of)」又はそれ「から本質的になる(consist essentially of)」ものであり得ることを除外するよう意図するものではない。

0050

シアノ」は、−CN基を指す。

0051

ニトロ」は、−NO2基を指す。

0052

オキサ」は、−O−基を指す。

0053

オキソ」は、=O基を指す。

0054

チオキソ」は、=S基を指す。

0055

イミノ」は、=N−H基を指す。

0056

ヒドラジノ」は、=N−NH2基を指す。

0057

「アルキル」は、直鎖状又は分枝炭化水素鎖基であって、炭素及び水素原子から専らなり、不飽和を含有せず、1〜15個の炭素原子を有するもの(例えば、C1〜C15アルキル)を指す。特定の実施形態では、アルキルは1〜13個の炭素原子を含む(例えば、C1〜C13アルキル)。特定の実施形態では、アルキルは1〜8個の炭素原子を含む(例えば、C1〜C8アルキル)。他の実施形態では、アルキルは5〜15個の炭素原子を含む(例えば、C5〜C15アルキル)。他の実施形態では、アルキルは5〜8個の炭素原子を含む(例えば、C5〜C8アルキル)。アルキルは単結合によって分子の残りの部分に結合しており、例えば、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、1−メチルエチルイソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシルなどである。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルキル基は、任意選択で、以下の置換基の1つ以上によって置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1又は2である)、−S(O)tORa(式中、tは1又は2である)及び−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1又は2である)(式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキルカルボシクリルカルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである)。

0058

アルケニル」は、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基であって、炭素及び水素原子から専らなり、少なくとも1つの二重結合を含有し、且つ2〜12個の炭素原子を有するものを指す。特定の実施形態では、アルケニルは2〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは2〜4個の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りの部分に結合しており、例えば、エテニル(即ち、ビニル)、プロパ−1−エニル(即ち、アリル)、ブタ−1−エニル、ペンタ−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニルなどである。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルケニル基は、任意選択で、以下の置換基の1つ以上によって置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1又は2である)、−S(O)tORa(式中、tは1又は2である)及び−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1又は2である)(式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである)。

0059

アルキニル」は、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基であって、炭素及び水素原子から専らなり、少なくとも1つの三重結合を含有し、2〜12個の炭素原子を有するものを指す。特定の実施形態では、アルキニルは2〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは2〜4個の炭素原子を有する。アルキニルは単結合によって分子の残りの部分に結合しており、例えば、エチニルプロピニルブチニルペンチニルヘキシニルなどである。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルキニル基は、任意選択で、以下の置換基の1つ以上によって置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1又は2である)、−S(O)tORa(式中、tは1又は2である)及び−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1又は2である)(式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである)。

0060

「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、直鎖状又は分枝状二価炭化水素鎖であって、分子の残りの部分を基に連結する、炭素及び水素から専らなり、不飽和を含有せず、且つ1〜12個の炭素原子を有するもの、例えば、メチレンエチレン、プロピレン、n−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介して基に結合する。アルキレン鎖と分子の残りの部分及び基との結合点は、アルキレン鎖中の1つの炭素を介し得るか、又は鎖内の任意の2つの炭素を介し得る。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルキレン鎖は、任意選択で、以下の置換基の1つ以上によって置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1又は2である)、−S(O)tORa(式中、tは1又は2である)及び−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1又は2である)(式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである)。

0061

アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、直鎖状又は分枝状二価炭化水素鎖であって、分子の残りの部分を基に連結し、炭素及び水素から専らなり、少なくとも1つの二重結合を含有し、且つ2〜12個の炭素原子を有するもの、例えば、エテニレン、プロペニレン、n−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は二重結合又は単結合を介して分子の残りの部分に結合し、二重結合又は単結合を介して基に結合する。アルケニレン鎖と分子の残りの部分及び基との結合点は、鎖内の1つの炭素又は任意の2つの炭素を介し得る。本明細書に特に具体的に明記しない限り、アルケニレン鎖は、任意選択で、以下の置換基の1つ以上によって置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1又は2である)、−S(O)tORa(式中、tは1又は2である)及び−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1又は2である)(式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(任意選択で1つ以上のハロ基で置換されている)、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、特に指示されない限り上記の置換基の各々は非置換である)。

0062

「アリール」は、環状炭素原子から水素原子を取り除くことによって芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導される基を指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は水素及び6〜18個の炭素原子の炭素のみを含有し、この環系中の環の少なくとも1つは完全不飽和であり、即ちそれは、ヒュッケル理論に従う環状非局在化(4n+2)π電子系を含有する。アリール基としては、限定はされないが、フェニル、フルオレニル、及びナフチルなどの基が挙げられる。本明細書に特に具体的に明記しない限り、用語「アリール」又は接頭辞アル−(ar−)」(「アラルキル」にあるような)には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1又は2である)、−Rb−S(O)tORa(式中、tは1又は2である)及び−Rb−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1又は2である)(式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(任意選択で1つ以上のハロ基で置換されている)、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Rbは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びRcは、直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、特に指示されない限り上記の置換基の各々は非置換である)から独立に選択される1つ以上の置換基によって任意選択で置換されているアリール基が含まれることが意図される。

0063

「アラルキル」は、式−Rc−アリールの基(式中、Rcは、上記に定義したとおりのアルキレン鎖である)、例えば、ベンジルジフェニルメチルなどを指す。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、任意選択で、アルキレン鎖について上記に記載したとおり置換されている。アラルキル基のアリール部分は、任意選択で、アリール基について上記に記載したとおり置換されている。

0064

「アラルケニル」は、式−Rd−アリールの基(式中、Rdは、上記に定義したとおりのアルケニレン鎖である)を指す。アラルケニル基のアリール部分は、任意選択で、アリール基について上記に記載したとおり置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、任意選択で、アルケニレン基について上記に定義したとおり置換されている。

0065

「アラルキニル」は、式−Re−アリールの基(式中、Reは、上記に定義したとおりのアルキニレン鎖である)を指す。アラルキニル基のアリール部分は、任意選択で、アリール基について上記に記載したとおり置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、任意選択で、アルキニレン鎖について上記に定義したとおり置換されている。

0066

「カルボシクリル」は、安定した非芳香族単環式又は多環式炭化水素基であって、炭素及び水素原子から専らなり、融合環系又は架橋環系が含まれてもよい、3〜15個の炭素原子を有するものを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは3〜10個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは5〜7個の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合によって分子の残りの部分に結合する。カルボシクリルは飽和(即ち、単一のC−C結合のみを含有する)であっても又は不飽和(即ち、1つ以上の二重結合又は三重結合を含有する)であってもよい。完全飽和カルボシクリル基は「シクロアルキル」とも称される。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリル基としては、例えば、アダマンチルノルボルニル(即ち、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、ノルボルネニル、デカリニル、7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書に特に具体的に明記しない限り、用語「カルボシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−SRa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1又は2である)、−Rb−S(O)tORa(式中、tは1又は2である)及び−Rb−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1又は2である)(式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Rbは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びRcは、直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、特に指示されない限り上記の置換基の各々は非置換である)から独立に選択される1つ以上の置換基によって任意選択で置換されているカルボシクリル基が含まれることが意図される。

0067

「カルボシクリルアルキル」は、式−Rc−カルボシクリルの基(式中、Rcは、上記に定義したとおりのアルキレン鎖である)を指す。アルキレン鎖及びカルボシクリル基は、任意選択で、上記に定義したとおり置換されている。

0068

「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモクロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。

0069

「フルオロアルキル」は、上記に定義したとおり1つ以上のフルオロ基によって置換されている上記に定義したとおりのアルキル基、例えば、トリフルオロメチルジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチルなどを指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、任意選択で、アルキル基について上記に定義したとおり置換されている。

0070

「ヘテロシクリル」は、2〜12個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子とを含む安定した3員〜18員非芳香族環基を指す。本明細書に特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクリル基は単環式、二環式三環式又は四環式環系であり、融合環系又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロシクリル基中のヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよい。存在する場合に1つ以上の窒素原子は、任意選択で四級化されている。ヘテロシクリル基は部分飽和又は完全飽和である。ヘテロシクリルは1つ又は複数の環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。かかるヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニルオクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニルオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル(piperidonyl)、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニルチオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書に特に具体的に明記しない限り、用語「ヘテロシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−SRa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1又は2である)、−Rb−S(O)tORa(式中、tは1又は2である)及び−Rb−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1又は2である)(式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Rbは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びRcは、直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、特に指示されない限り上記の置換基の各々は非置換である)から選択される1つ以上の置換基によって任意選択で置換されている上記に定義したとおりのヘテロシクリル基が含まれることが意図される。

0071

「N−ヘテロシクリル」又は「N−結合ヘテロシクリル」は、上記に定義したとおりのヘテロシクリル基であって、少なくとも1つの窒素を含有し、且つヘテロシクリル基と分子の残りの部分との結合点がヘテロシクリル基中の窒素原子を介するものを指す。N−ヘテロシクリル基は、任意選択で、ヘテロシクリル基について上記に記載したとおり置換されている。かかるN−ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、1−モルホリニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニルが挙げられる。

0072

「C−ヘテロシクリル」又は「C−結合ヘテロシクリル」は、上記に定義したとおりのヘテロシクリル基であって、少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、且つヘテロシクリル基と分子の残りの部分との結合点がヘテロシクリル基中の炭素原子を介するものを指す。C−ヘテロシクリル基は、任意選択で、ヘテロシクリル基について上記に記載したとおり置換されている。かかるC−ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、2−モルホリニル、2−又は3−又は4−ピペリジニル、2−ピペラジニル、2−又は3−ピロリジニルなどが挙げられる。

0073

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Rc−ヘテロシクリルの基(式中、Rcは、上記に定義したとおりのアルキレン鎖である)を指す。ヘテロシクリルが含窒素ヘテロシクリルである場合、そのヘテロシクリルは任意選択で窒素原子においてアルキル基に結合する。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、任意選択で、アルキレン鎖について上記に定義したとおり置換されている。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、任意選択で、ヘテロシクリル基について上記に定義したとおり置換されている。

0074

「ヘテロアリール」は、2〜17個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子とを含む3員〜18員芳香族環基から誘導される基を指す。本明細書で使用されるとき、ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよく、この環系中の環の少なくとも1つは完全不飽和であり、即ちそれは、ヒュッケル理論に従う環状非局在化(4n+2)π電子系を含有する。ヘテロアリールには融合環系又は架橋環系が含まれる。ヘテロアリール基中の1つ又は複数のヘテロ原子は任意選択で酸化されている。存在する場合に1つ以上の窒素原子は、任意選択で四級化されている。ヘテロアリールは、1つ又は複数の環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合する。ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリルベンズインドリル、1,3−ベンゾジオキソリルベンゾフラニルベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2−d]ピリミジニルベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニルカルバゾリルシンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジニルジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリルイミダゾリルインダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6−ナフチリジノニルオキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリルオキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニルプリニル、ピロリル、ピラゾリルピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニルキノリニルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,5−c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルトリアジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−c]ピリジニル、及びチオフェニル(即ちチエニル)が挙げられる。本明細書に特に具体的に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニルハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているアラルケニル、任意選択で置換されているアラルキニル、任意選択で置換されているカルボシクリル、任意選択で置換されているカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−SRa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1又は2である)、−Rb−S(O)tORa(式中、tは1又は2である)及び−Rb−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1又は2である)(式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Rbは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びRcは、直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、特に指示されない限り上記の置換基の各々は非置換である)から選択される1つ以上の置換基によって任意選択で置換されている上記に定義したとおりのヘテロアリール基が含まれることが意図される。

0075

「N−ヘテロアリール」は、上記に定義したとおりのヘテロアリール基であって、少なくとも1つの窒素を含有し、且つヘテロアリール基と分子の残りの部分との結合点がヘテロアリール基中の窒素原子を介するものを指す。N−ヘテロアリール基は、任意選択で、ヘテロアリール基について上記に記載したとおり置換されている。

0076

「C−ヘテロアリール」は、上記に定義したとおりのヘテロアリール基であって、且つヘテロアリール基と分子の残りの部分との結合点がヘテロアリール基中の炭素原子を介するものを指す。C−ヘテロアリール基は、任意選択で、ヘテロアリール基について上記に記載したとおり置換されている。

0077

「ヘテロアリールアルキル」は、式−Rc−ヘテロアリールの基(式中、Rcは、上記に定義したとおりのアルキレン鎖である)を指す。ヘテロアリールが含窒素ヘテロアリールである場合、そのヘテロアリールは任意選択で窒素原子においてアルキル基に結合する。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、任意選択で、アルキレン鎖について上記に定義したとおり置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、任意選択で、ヘテロアリール基について上記に定義したとおり置換されている。

0078

化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は1つ以上の不斉中心を含有してもよく、従って、エナンチオマージアステレオマー、及びその他の、絶対立化学の点で(R)−若しくは(S)−として、又はアミノ酸について(D)−又は(L)−として定義され得る立体異性体形態を生じ得る。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何不斉中心を含有するとき、且つ特に指定のない限り、化合物にはE(又はトランス)及びZ(シス)幾何異性体の両方が含まれることが意図される。同様に、可能な全ての異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態、及び全ての互変異性形態もまた包含されることが意図される。

0079

立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子で構成されているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。従って、様々な立体異性体及びそれらの混合物が「エナンチオマー」を含むことが企図され、エナンチオマーは、その分子が重ね合わせることのできない互いの鏡像である2つの立体異性体を指す。

0080

互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示される化合物は互変異性体として存在し得る。互変異性体は、単結合及び隣接する二重結合の転換を伴う、水素原子の移動によって相互変換可能な化合物である。互変異性化が可能な溶液中では、互変異性体の化学的平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びpHを含めたいくつかの要因に依存する。互変異性の対のいくつかの例として、以下が挙げられる。

0081

「任意選択の」又は「任意選択で」は、続いて記載される事象又は状況が起こることも、起こらないこともあり、その記載に事象又は状況が起こる場合と、それが起こらない場合とが含まれることを意味する。

0082

「薬学的に許容可能な塩」には酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載されるアルコキシフェニル結合アミン誘導体化合物のいずれか1つの薬学的に許容可能な塩には、薬学的に好適なあらゆる塩形態が包含されることが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩及び薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

0083

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基生物学的効果及び特性を保持する塩であって、生物学的に又は他に不適切でない、且つ塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸ヨウ化水素酸フッ化水素酸亜リン酸などの無機酸と共に形成される塩を指す。また、有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸フェニル置換アルカン酸ヒドロキシアルカン酸アルカン二酸、芳香族酸脂肪族及び芳香族スルホン酸等と共に形成される、且つ例えば、酢酸トリフルオロ酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸、フマル酸、酒石酸クエン酸安息香酸ケイ皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸などを含む塩も含まれる。従って例示的塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩亜硫酸塩亜硫酸水素塩硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩メタリン酸塩ピロリン酸塩塩化物臭化物ヨウ化物酢酸塩トリフルオロ酢酸塩プロピオン酸塩カプリル酸塩イソ酪酸塩シュウ酸塩マロン酸塩コハク酸塩スベリン酸塩セバシン酸塩フマル酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩ベンゼンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩フェニル酢酸塩クエン酸塩乳酸塩リンゴ酸塩酒石酸塩メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸の塩、例えば、アルギネート(arginate)、グルコン酸塩、及びガラクツロン酸塩も企図される(例えば、本明細書によって全体として参照により援用されるBerge S.M.et al.,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1−19(1997)を参照のこと)。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者に周知の方法及び技法に従い遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生じさせることによって調製し得る。

0084

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩であって、生物学的に又は他に不適切でない塩を指す。これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することにより調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンと共に形成されてもよい。無機塩基から誘導される塩としては、限定はされないが、ナトリウム塩カリウム塩リチウム塩アンモニウム塩カルシウム塩マグネシウム塩鉄塩亜鉛塩銅塩マンガン塩アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定はされないが、第一級第二級、及び第三級アミン置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン2−ジメチルアミノエタノール2−ジエチルアミノエタノールジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェインプロカイン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリンベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリンN−メチルグルカミングルコサミンメチルグルカミンテオブロミンプリン類ピペラジンピペリジン、N−エチルピペリジンポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。Berge et al.,前掲を参照のこと。

0085

本明細書で使用されるとき、「治療」又は「治療する」、又は「緩和する」又は「改善する」は、本明細書では同義的に使用される。これらの用語は、限定はされないが治療上の利益及び/又は予防上の利益を含めた有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療上の利益」とは、治療下の根底にある障害根絶又は改善が意味される。また、治療上の利益は、患者がなおも根底にある障害を患っている場合があり得るにしろ、患者に好転が観察されるような、根底にある障害に関連する生理学的症状の1つ以上の根絶又は改善によっても実現される。予防上の利益に関しては、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又はある疾患の生理学的症状の1つ以上を訴える患者に、その疾患の診断はまだ下されていない場合があり得るとしても、投与され得る。

0086

プロドラッグ」とは、生理学的条件下で又は加溶媒分解によって本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことが意味される。従って、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能である生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは対象への投与時には不活性であり得るが、生体内で、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、多くの場合に、哺乳類生物における溶解度、組織適合性又は遅延放出の利点を提供する(例えば、Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7−9,21−24(Elsevier,Amsterdam)を参照のこと。

0087

プロドラッグの考察は、Higuchi,T.,et al.,“Pro−drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14、及びBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(これらは両方とも本明細書に参照によって全て援用される)に提供される。

0088

用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグが哺乳類対象に投与されたとき生体内で活性化合物を放出する任意の共有結合的に結合した担体も含むことが意図される。本明細書に記載されるとおりの活性化合物のプロドラッグは、活性化合物中に存在する官能基を修飾し、その修飾が常法の操作で、或いは生体内において親活性化合物と切断されるようにすることによって調製され得る。プロドラッグには、ヒドロキシ基アミノ基又はメルカプト基が、哺乳類対象への活性化合物のプロドラッグの投与時に切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ基遊離アミノ基又は遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、限定はされないが、活性化合物中のアルコール又はアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩誘導体などが挙げられる。

0089

コンジュゲート化合物
本開示は、癌性細胞及び組織に選択的に結合する化合物を提供する。様々な態様において、本開示の化合物は、一体にコンジュゲートしたペプチド部分と検出可能薬剤とを含む。

0090

本開示の様々な態様において、本明細書に記載される化合物のペプチド部分は、天然クロロトキシン(CTX)ペプチドと共通する特定の特徴を有する。天然クロロトキシンペプチドは、当初、サソリレイウルス・キンケストリアツス(Leiurus quinquestriatus)から単離された。クロロトキシンは、癌性細胞に選択的に結合する36アミノ酸ペプチドである。本化合物のペプチド部分は、有利には、クロロトキシンの癌細胞結合活性の少なくとも一部を保持している。クロロトキシンの癌細胞結合活性は、癌の検出及び治療に検出可能薬剤及び治療剤を癌細胞に選択的に局在化させるよう促進するため、癌の検出及び治療に一定の利点をもたらす。

0091

以下の表1は、本開示で使用される特定のポリペプチド配列を示す。この配列中、シトルリンは「Cit」と表示される。

0092

0093

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0108

クロロトキシンコンジュゲートはクロロトキシンと標識薬剤又は検出可能標識とを含む。ある実施形態において、クロロトキシンは、クロロトキシンの天然ペプチドの配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、83%、85%、86%、89%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性を含む変異体である。別の実施形態において、本開示は、以下のアミノ酸配列:MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCRを有するクロロトキシンを提供する。さらなる実施形態において、本開示は、以下のアミノ酸配列:MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCRと少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、83%、85%、86%、89%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性を含むクロロトキシン変異体を提供する。別の実施形態において、クロロトキシンは、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXCYGPQCLCR(式中、Xは、K、A及びRから選択される)の配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、83%、85%、86%、89%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性を含むクロロトキシン又はその変異体である。別の実施形態において、クロロトキシンは、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXCYGPQCLCR(式中、Xは、K、A及びRから選択される)の配列と少なくとも85%の配列同一性を含むクロロトキシン又はその変異体である。

0109

別の実施形態において、クロロトキシンは、MCMPCFTTDHQMARXCDDCCGGXGRGXCYGPQCLCR(式中、X15及びX23はアルギニンであり、X27はシアニン蛍光標識にコンジュゲートしたリジンである)の配列を含むクロロトキシン変異体であるBLZ−100である。このペプチドは、さらに、配列中に存在するシステイン残基間に形成される4つのジスルフィド結合によって架橋され得る。

0110

一部の態様において、ペプチドはクロロトキシンの天然ペプチドの変異体であるが、天然ペプチドの8個全てのシステイン残基を保持しており、最大4つのジスルフィド結合による架橋結合が可能である。システイン残基の保存は、システイン残基間に形成されるジスルフィド結合により、天然クロロトキシンペプチドの二次構造、電荷分布、等電点(pI)及び他の特徴を維持することを促進する。

0111

一部の態様において、クロロトキシンペプチド変異体は天然ペプチドの8個全てのシステイン残基を保持し、天然クロロトキシンペプチドと少なくとも40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、83%、85%、86%、89%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性を有する。

0112

一部の態様において、クロロトキシンペプチド変異体は、システイン対間の距離が天然ペプチドに見られるシステイン対間の距離と同じになるように配置された8つのシステイン残基を有し、クロロトキシンペプチド変異体は天然クロロトキシンペプチドと少なくとも40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、83%、85%、86%、89%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性を有する。

0113

一部の態様において、クロロトキシンペプチド変異体は、システイン対間の距離が天然ペプチドに見られるシステインの対間の距離と機能的に均等となるか又は機能的に同様となるように配置された8つのシステイン残基を有し、クロロトキシンペプチド変異体は天然クロロトキシンペプチドと少なくとも40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、83%、85%、86%、89%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性を有する。

0114

一部の態様において、クロロトキシンペプチド変異体は、システイン対間の距離によって天然クロロトキシンペプチドの二次構造及び等電点の維持が可能となるように配置された8つのシステイン残基を有し、クロロトキシンペプチド変異体は天然クロロトキシンペプチドと少なくとも40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、83%、85%、86%、89%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性を有する。

0115

一部の態様において、クロロトキシンペプチド変異体は、システイン対間の距離がジスルフィド結合の形成を可能にするのに十分であるように配置された8つのシステイン残基を有し、クロロトキシンペプチド変異体は天然クロロトキシンペプチドと少なくとも40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、83%、85%、86%、89%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性を有する。

0116

一部の態様では、クロロトキシンペプチド変異体の1つ以上のメチオニンが他のアミノ酸に置換される。一部の態様では、クロロトキシンペプチド変異体の1つ以上のメチオニンは、グリシン、アラニン、イソロイシン、スレオニン、バリン、ロイシン、セリン又はそれらの組み合わせから選択される他のアミノ酸に置換される。

0117

一部の実施形態では、クロロトキシンはクロロトキシン変異体であってもよい。クロロトキシン及びクロロトキシン変異体については国際公開第2006115633号パンフレット及び国際公開第2011142858号パンフレット(参照により本明細書に全体として援用される)にさらに記載されている。

0118

一実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る:H−Met−Cys−Met−Pro−Cys−Phe−Thr−Thr−Asp−His−Gln−Met−Ala−Arg−Xaa−Cys−Asp−Asp−Cys−Cys−Gly−Gly−Xaa−Gly−Arg−Gly−Xaa−Cys−Tyr−Gly−Pro−Gln−Cys−Leu−Cys−Arg−OH酢酸塩(ジスルフィド結合、空気酸化型)(式中、XaaはArg、Ala、又はLysである)。

0119

別の実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る:H−Met−Cys−Met−Pro−Cys−Phe−Thr−Thr−Asp−His−Gln−Met−Ala−Arg−Xaa−Cys−Asp−Asp−Cys−Cys−Gly−Gly−Xaa−Gly−Arg−Gly−Lys−Cys−Tyr−Gly−Pro−Gln−Cys−Leu−Cys−Arg−OH酢酸塩(ジスルフィド結合、空気酸化型)(式中、XaaはArg、又はAlaである)。

0120

別の実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る:H−Met−Cys−Met−Pro−Cys−Phe−Thr−Thr−Asp−His−Gln−Met−Ala−Arg−Arg−Cys−Asp−Asp−Cys−Cys−Gly−Gly−Arg−Gly−Arg−Gly−Lys−Cys−Tyr−Gly−Pro−Gln−Cys−Leu−Cys−Arg−OH酢酸塩(ジスルフィド結合、空気酸化型)。

0121

別の実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る:H−Met−Cys−Met−Pro−Cys−Phe−Thr−Thr−Asp−His−Gln−Met−Ala−Arg−Arg−Cys−Asp−Asp−Cys−Cys−Gly−Gly−Ala−Gly−Arg−Gly−Lys−Cys−Tyr−Gly−Pro−Gln−Cys−Leu−Cys−Arg−OH酢酸塩(ジスルフィド結合、空気酸化型)。

0122

別の実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る:H−Met−Cys−Met−Pro−Cys−Phe−Thr−Thr−Asp−His−Gln−Met−Ala−Arg−Ala−Cys−Asp−Asp−Cys−Cys−Gly−Gly−Arg−Gly−Arg−Gly−Lys−Cys−Tyr−Gly−Pro−Gln−Cys−Leu−Cys−Arg−OH酢酸塩(ジスルフィド結合、空気酸化型)。

0123

別の実施形態において、ペプチドは以下の式を有し得る:H−Met−Cys−Met−Pro−Cys−Phe−Thr−Thr−Asp−His−Gln−Met−Ala−Arg−Ala−Cys−Asp−Asp−Cys−Cys−Gly−Gly−Ala−Gly−Arg−Gly−Lys−Cys−Tyr−Gly−Pro−Gln−Cys−Leu−Cys−Arg−OH酢酸塩(ジスルフィド結合、空気酸化型)。

0124

特定の実施形態において、クロロトキシン及びクロロトキシン変異体は、対象において検出(例えば可視化)することのできる検出可能標識(例えば色素)などの部分にコンジュゲートされ得る。一部の実施形態では、クロロトキシン及び/又はクロロトキシン変異体は、コンジュゲートされたペプチドの体内分布のトラッキングを可能にするため検出可能標識にコンジュゲートされ得る。検出可能標識には蛍光色素が含まれ得る。本開示においてコンジュゲート分子として使用し得る蛍光色素の非限定的な例としては、ローダミン、ロドールフルオレセイン、チオフルオレセイン、アミノフルオレセイン、カルボキシフルオレセイン、クロロフルオレセイン、メチルフルオレセイン、スルホフルオレセイン、アミノロドール、カルボキシロドール、クロロロドール、メチルロドール、スルホロドール;アミノローダミン、カルボキシローダミン、クロロローダミン、メチルローダミン、スルホローダミン、及びチオローダミン、シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、メロシアニン、シアニン色素(例えば、シアニン2、シアニン3、シアニン3.5、シアニン5、シアニン5.5、シアニン7)、オキサジアゾール誘導体ピリジルオキサゾール、ニトロベンズオキサジアゾール、ベンズオキサジアゾール、ピレン誘導体カスケードブルーオキサジン誘導体ナイルレッドナイルブルークレシルバイオレットオキサジン170、アクリジン誘導体プロフラビンアクリジンオレンジアクリジンイエロー、アリールメチン誘導体、オーラミンキサンテン色素スルホン酸化キサンテン色素、Alexa Fluor(例えば、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 700)、クリスタルバイオレットマラカイトグリーンテトラピロール誘導体、ポルフィリンフタロシアニン、及びビリルビンが挙げられる。他のいくつかの例示的な色素としては、近赤外色素、例えば、限定はされないが、Cy5.5、インドシアニングリーン(ICG)、DyLight 750又はIRdye 800が挙げられる。一部の実施形態では、近赤外色素としてシアニン色素を挙げることができる。

0126

本明細書で使用されるとき、数に言及する中での用語「約」及び「およそ」は、本明細書では、特に明記されない限り、又は特に文脈から明らかでない限り(かかる数が可能な値の100%を超える場合を除く)、その数の両方向(それより大きい又は小さい方向)に10%、5%、又は1%の範囲内に入る数を含むように使用される。

0127

好適な診断用薬剤としては、蛍光法並びに蛍光イメージング以外の方法による検出を提供する薬剤が挙げられる。他の好適な診断用薬剤としては、とりわけ125I、14C、及び31Pなどの放射標識(例えば、放射性同位体で標識された化合物);及び磁気共鳴画像造影剤が挙げられる。

0128

好適なターゲティング剤としては、抗体、ポリペプチド、多糖類、及び核酸が挙げられる。

0129

本発明の別の態様において、修飾クロロトキシンペプチドコンジュゲートを含む組成物が提供される。この組成物は、修飾クロロトキシンペプチドコンジュゲートを送達するための薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含み得る。薬学的に許容可能な好適な担体又は希釈剤としては、注射用生理食塩水又はデキストロースが挙げられる。

0130

様々な態様において、本記載の化合物は検出可能標識をさらに含み、検出可能標識は、ペプチド標識コンジュゲート及びそれに結合する癌性細胞の検出に使用することができる。

0131

様々な態様において、本開示の化合物は式(I):





[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0132

様々な態様において、本記載の化合物は検出可能標識をさらに含み、検出可能標識は、ペプチド標識コンジュゲート及びそれに結合する癌性細胞の検出に使用することができる。

0133

様々な態様において、本開示の化合物は式(XV):





[式中:
R3、R4、R5、R6、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−であり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−アリール−A5、−(L5)−ヘテロアリール、−(L5)−ヘテロアリール−A5、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、又は−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R21及びR22は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR21及びR22は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
R23及びR24は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、スルホネートから選択されるか、又はR23及びR24は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員アリールを形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つはMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、A1、A2、A3、A4、又はA5の他のものは、各々独立に、存在しないか、水素、−COOH、又はスルホネートである]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0134

一部の態様において、本開示の化合物は式(II):





の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0135

特定の態様において、本化合物は式(III):





[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;及び
A4は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0136

他の態様において、本開示の化合物は式(IV):





[式中:
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R3は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、C1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A1は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0137

他の態様において、本開示の化合物は式(V):





[式中:
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R5は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;及び
A2は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0138

一部の態様において、本開示の化合物は式(VI):





[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−、C1〜C10アルキレン−(C(=O))x−O−、又はC1〜C10アルキレン−(C(=O))x−NR10−から選択され;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、水素、スルホネート、−COOH、又はC1〜C10アルキルであり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、水素又はC1〜C6アルキレン、−(L5)−アリール、−(L5)−ヘテロアリール、−NR17R18であるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
A3は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
の構造を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0139

さらなる態様において、本開示の化合物は構造式(III):





[式中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−COOH、スルホネート、−COOH、−SO2−NH2、又はC1〜C6アルコキシから選択され;
R9は、水素、スルホネート、又は−COOHであり;
L1は、C3〜C6アルキレンであり;
L2は、C1〜C10アルキレンであり;
L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−(O−C1〜C6アルキレン)n−、−NR10−L4−、−NR10−C1〜C6アルキレン−NR11−(C(=O)−C1〜C6アルキレン−O−)m−、又は−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−NR10−C1〜C6アルキレン−であり;
L4は、結合、−ヘテロシクリル−、又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−であり;
R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R11は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
R12及びR13は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
R14は、−(L5)−アリール−A5、又は−(L5)−ヘテロアリール−A5であり;
L5は、結合、C1〜C10アルキレン、−O−、−NR10−であり;
R17及びR18は、各々独立に、水素又はアリールであり;
R19及びR20は、独立に、水素、C1〜C6アルキルから選択されるか、R14及びR19が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成するか、又はR14及びR20が、それらが結合する他の原子と共に一緒になって5員又は6員炭素環又は複素環を形成し;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
qは、0、1、2、又は3であり;
xは、0又は1であり;
A4は、水素、−COOH、又はスルホネートであり;及び
A5は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である]
を有し、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0140

特定の態様において、A1、A2、及びA3は存在しない。一部の態様において、A5は水素である。特定の態様において、R3、R4、R5、及びR6は、各々独立に、C1〜C6アルキルである。一部の態様において、R3、R4、R5、R6は、各々独立に、メチルである。特定の態様において、R1、R2、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素又はスルホネートから選択される。さらなる態様において、R1、R2、R7、R8、R15、及びR16は、各々独立に、水素である。一部の態様において、R12、R13、R14、R19、R20は、各々独立に、水素である。

0141

特定の態様において、R12及びR13は、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する。他の態様において、R12及びR13は、それらが結合する原子と共に一緒になって5員炭素環を形成する。特定の態様において、R14及びR19は、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する。一部の態様において、R14及びR20は、それらが結合する原子と共に一緒になって6員炭素環を形成する。特定の態様において、L1はC3〜C6アルキレンである。他の態様において、L1はC3〜C5アルキレンである。さらに他の態様において、L1はプロピレンである。さらに他の態様において、L1はブチレンである。他の態様において、L1はペンチレンである。一部の態様において、L2はC3〜C6アルキレンである。他の態様において、L2はプロピレンである。さらに他の態様において、L2はブチレンである。他の態様において、L2はペンチレンである。一部の態様において、R9はスルホネートである。他の態様において、R9は水素である。一部の態様において、R14は水素である。他の態様において、R14は−(L5)−アリールである。さらに他の態様において、R14は−(L5)−アリール−A5である。

0142

一部の態様において、R1は水素である。特定の態様において、R2は水素である。一部の態様において、R3はメチルである。特定の態様において、R4はメチルである。一部の態様において、R5はメチルである。特定の態様において、R6はメチルである。一部の態様において、R7は水素である。特定の態様において、R8は水素である。一部の態様において、R12は水素である。特定の態様において、R13は水素である。一部の態様において、R14は水素である。特定の態様において、R19は水素である。一部の態様において、R20は水素である。特定の態様において、R10は水素である。一部の態様において、R11は水素である。

0143

一部の態様において、R17及びR18は、独立に、フェニルである。一部の態様において、L3は、結合、−O−、−NR10−、−NR10−C1〜C6アルキレン−、−O−NR10−、又は−NR10−L4−から選択される。さらなる態様において、L3は結合である。

0144

一部の態様において、L4は、−ヘテロシクリル−又は−ヘテロシクリル−C1〜C6アルキレン−である。さらなる態様において、L4は、−ピペリジニル−(C1〜C6アルキレン)−である。さらに別の態様において、L4は、





である。

0145

一部の態様において、pは1である。特定の態様において、qは1である。

0146

一部の態様において、化合物は、式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、又は(XIV):










のいずれか1つの構造を有する。

0147

一部の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも87%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらなる態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらに別の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも92%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらに別の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらに別の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも97%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらに別の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと100%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。さらに別の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは、配列MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRを有するポリペプチド又はその断片である。

0148

一部の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5の断片は少なくとも25アミノ酸残基の長さを有する。さらなる態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5の断片は少なくとも27アミノ酸残基の長さを有する。さらに別の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5の断片は少なくとも29アミノ酸残基の長さを有する。さらに別の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5の断片は少なくとも31アミノ酸残基の長さを有する。さらに別の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5の断片は少なくとも33アミノ酸残基の長さを有する。

0149

一部の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。特定の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは、天然クロロトキシンと本質的に同じ腫瘍細胞結合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片である。一部の態様において、A1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは、天然クロロトキシンの腫瘍細胞結合親和性を有するMCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片であり、ここでA1、A2、A3、A4、又はA5のうちの1つは配列番号1〜481から選択される配列を有する。

0150

一部の態様において、ポリペプチドは少なくとも1つのリジンアミノ酸残基を含む。特定の態様において、ポリペプチドは単一のリジンアミノ酸残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは1つ、2つ、又は3つのリジンアミノ酸残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは、天然クロロトキシンのK−27に対応する位置にリジン残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは、天然クロロトキシンのK−23に対応する位置にリジン残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは、天然クロロトキシンのK−15に対応する位置にリジン残基を含む。

0151

一部の態様において、ポリペプチドのアミノ酸の1つ以上は、天然に存在しないアミノ酸残基で置換されている。さらなる態様において、天然に存在しないアミノ酸残基はシトルリンアミノ酸残基である。さらに別の態様において、L3はポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基でA4に結合する。

0152

一部の態様において、L3はポリペプチドのリジンアミノ酸残基でA4に結合する。特定の態様において、L3はポリペプチドのN末端でA4に結合する。一部の態様において、L3はポリペプチドのC末端でA4に結合する。一部の態様において、R3は、ペプチドのリジンアミノ酸残基、ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、ポリペプチドのN末端、又はポリペプチドのC末端でA1に結合する。一部の態様において、R5は、ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、ポリペプチドのN末端、又はポリペプチドのC末端でA2に結合する。一部の態様において、R9は、ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、ポリペプチドのN末端、又はポリペプチドのC末端でA3に結合する。一部の態様において、アリールは、ポリペプチドのリジンアミノ酸残基、ポリペプチドのシトルリンアミノ酸残基、ポリペプチドのN末端、又はポリペプチドのC末端でA5に結合する。

0153

一部の態様において、化合物は、表2〜13に掲載するとおりの化合物1〜721のうちのいずれか1つの構造を有する。

0154

一部の態様において、化合物は、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、水溶性ポリマー、双性イオン水溶性ポリマー、水溶性ポリ(アミノ酸)、アルブミン誘導体、又は脂肪酸にコンジュゲートされる。

0155

一部の態様において、ポリペプチドは7.5〜9.0の等電点を有する。一部の態様において、ポリペプチドは8.0〜9.0の等電点を有する。一部の態様において、ポリペプチドは8.5〜9.0の等電点を有する。一部の態様において、ポリペプチドは塩基性であり、且つ7.5より高い等電点を有する。

0156

一部の態様において、ポリペプチドは少なくとも8つのシステインアミノ酸残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは8つのシステインアミノ酸残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは4つのジスルフィド結合を含む。一部の態様において、ポリペプチドは6〜7つのシステインアミノ酸残基を含む。一部の態様において、ポリペプチドは3つのジスルフィド結合を含む。一部の態様において、ポリペプチドにおけるシステインアミノ酸残基間の間隔は天然クロロトキシンと本質的に同じである。一部の態様において、ポリペプチドの表面の電荷分布は天然クロロトキシンと本質的に同じである。

0157

一部の態様において、メチオニンアミノ酸残基の1つ以上が、イソロイシン、スレオニン、バリン、ロイシン、セリン、グリシン、アラニン、又はそれらの組み合わせから選択されるアミノ酸残基で置換される。

0158

一部の態様において、化合物は、血液脳関門を通過する能力を有する。一部の態様において、化合物は、Aに結合した治療剤をさらに含む。さらなる態様において、治療剤は細胞傷害剤である。

0159

様々な態様において、本開示は、MCMPCFTTDHQMARRCDDCCGGRGRGKCYGPQCLCRと少なくとも85%の配列同一性を有するポリペプチド又はその断片を含む化合物を含む組成物を提供し、この組成物を1mg〜30mgの用量でヒト対象に静脈内投与すると、組成物はヒト対象において投与化合物の各1mg投薬量当たり少なくとも110ng/mL〜240ng/mLの平均最大血漿中化合物濃度(平均Cmax)を生じる。

0160

一部の態様において、本組成物の化合物は、本開示に記載される任意の好適な化合物である。

0161

これらの属の範囲内に含まれる特定の例示的化合物を、ペプチド部分(Aで示される)及び検出可能標識部分の両方を含めて、以下の表2〜13に提供する。

0162

0163

0164

0165

0166

0167

0168

0169

0170

0171

0172

0173

0174

0175

0176

0177

0178

0179

0180

0181

0182

0183

0184

0185

0186

0187

0188

0189

0190

0191

0192

0193

0194

0195

0196

0197

0198

0199

0200

0201

0202

0203

0204

0205

0206

0207

0208

0209

0210

0211

0212

0213

0214

0215

0216

0217

0218

0219

0220

0221

0222

0223

0224

0225

0226

0227

0228

0229

0230

0231

0232

0233

0234

0235

0236

0237

0238

0239

0240

0241

0242

0243

0244

0245

0246

0247

0248

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0250

0251

0252

0253

0254

0255

0256

0257

0258

0259

0260

0261

0262

0263

0264

0265

0266

0267

0268

0269

0270

特定の態様において、本記載のペプチドは、対象において検出(例えば可視化)される検出可能標識(例えば色素又は放射標識)などの部分にコンジュゲートされる。一部の態様において、クロロトキシン及び/又はクロロトキシン変異体が検出可能標識にコンジュゲートされ、コンジュゲートされたペプチドの体内分布のトラッキングを可能にする。蛍光部分が直接、或いは本明細書に記載され及び当業者に公知のとおりのリンカーを介してクロロトキシンに共有結合的にカップリングされ、蛍光イメージングによるコンジュゲートの可視化を可能にする。

0271

一部の態様において、蛍光標識は、特定の適用に望ましい発光特性を有する。例えば、蛍光標識は、500nm〜1100nmの範囲、600nm〜1000nmの範囲、600〜800nmの範囲、650nm〜850nmの範囲、又は700nm〜800nmの範囲の発光波長極大を有する蛍光色素である。別の例として、蛍光標識は、約500nm〜約1100nmの範囲、約600nm〜約1000nmの範囲、約600〜約800nmの範囲、約650nm〜約850nmの範囲、又は約700nm〜約800nmの範囲の発光波長極大を有する蛍光色素である。当業者は、検出可能標識として使用される、且つ上記の発光特性を有する様々な色素を理解しているであろう。

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