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課題

p38MAPキナーゼ酵素活性阻害し、それにより良好な抗炎症特性を保有しかつ治療での使用に適するような新規化合物を提供する。

解決手段

式(I)の化合物またはその製薬学的許容できる塩、および場合によりラクトース、を含んでなる乾燥粉末医薬製剤

概要

背景

それぞれヒトにおいて異なるパターン組織発現を表す4種のp38MAPアイソフォーム(それぞれα、β、γおよびδ)が同定されている。p38 MAPKαおよびβアイソフォームは体内に遍在して見出され、多くの異なる細胞型に存在している。αアイソフォームは炎症におけるその役割に関して十分に特徴づけられている。マウスにおける化学遺伝的アプローチを使用する研究は、p38 MAPKβアイソフォームが炎症である役割を演じないことを示している(非特許文献1)とは言え、それはCOX2発現の調節により疼痛機序関与しうる(非特許文献2)。これらのアイソフォームは多数の以前に記述された小分子量化合物により阻害される。初期分類阻害剤は、該化合物の複数のオフターゲット効果をもたらしたこれらのアイソフォームの広範な組織分布により高度に毒性であった。さらに、相当な数の阻害剤の開発が、臨床試験における許容できない安全性プロファイルにより中断された(非特許文献3)。これらの副作用化学種とともに変動し、そして該化合物は際立ったキナーゼ選択性パターンを有するため、観察される毒性はp38機序に基づくよりはむしろ構造関連でありうる。より最近、p38α/β
MAPKに対するより大きい効力および特異性をもつ化合物が開発されたが;しかしながら、関節リウマチ(SCIO−469、非特許文献4;パマピモド(Pamapimod)、非特許文献5;BMS−582949、非特許文献6)およびCOPD(ロスマピモド(Losmapimod)、非特許文献7)を包含する慢性炎症性疾患処置で達成される有効性のレベルはがっかりさせるものであった。さらに、p38 MAPK阻害剤が、処置の4週の経過にわたり持続されなかった1週の処置後のIBDを伴う患者に対する利益を送達することが見出されたことは注目に値する(BIRB−796、非特許文献8)。

これらの研究から引き出される重要な一結論は、標的特異的キナーゼ阻害剤の使用が、複数の免疫炎症経路調節不全および生物学的適応が単独標的機序の遮断迂回し得る複雑な炎症性疾患において治療的利益を達成かつ持続するのに十分でないかもしれず、応答の低下をもたらすことである。COPD、関節リウマチおよびIBDのような複雑な炎症性疾患について、病状に結びつけられる多様な免疫炎症機序の調節にきわめて重要である一組のキナーゼを標的とする阻害剤が、有効性および持続的治療応答を達成するより大きな能力を有することができることを主張し得る。

炎症経路の調節におけるp38MAPKαの役割は広範囲に研究されておりかつ十分に確立されている。p38 MAPKγおよびδアイソフォームについてより少なく知られており、それらはαおよびβイソ酵素と異なり特定の組織および細胞で発現される。p38 MAPKδアイソフォームは精巣小腸およびでより高度に発現される。それはマクロファージ中でもまた豊富であり、そして好中球、CD4+ T細胞および内皮細胞で検出可能である(非特許文献9;非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12)。p38 MAPKγの分布についてほとんど知られていないとは言え、それは
脳、骨格筋および心ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより高度に発現される(非特許文献9;非特許文献11;非特許文献13;非特許文献14)。p38 MAPKγおよびp38 MAPKδキナーゼが免疫学的に重要かつ炎症前の細胞型で発現されるという証拠は、p38 MAPKαに関するそれらの機能への興味を引き起こした。p38 MAPKγおよびp38 MAPKδの選択的小分子阻害剤は、これらのキナーゼの役割を薬理学的に評価するために現在利用可能でないとは言え、1つの以前に開示された化合物BIRB−796が汎アイソフォーム阻害活性を保有することが知られている。p38 MAPKγおよびδアイソフォームの阻害は、p38 MAPKαおよびp38 βを阻害するのに必要とされるものより高濃度の化合物で観察される(非特許文献15)。加えて、BIRB−796は上流のキナーゼMKK6若しくはMKK4によるp38 MAPK若しくはJNKのリン酸化もまた損なった。Kumaは、MAPKタンパク質への該阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化がそのリン酸化部位および上流の活性化因子ドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼすことができ、それによりp38 MAPK若しくはJNKのリン酸化を損なう可能性を論考した。

p38MAPキナーゼは、ヒト疾患例えば重度喘息およびCOPDにおける慢性持続性炎症の開始および維持に関与するシグナル伝達経路の多くで中枢的役割を演じていると考えられている(非特許文献16)。現在、p38 MAPキナーゼが広範な炎症前サイトカインにより活性化されること、ならびにその活性化が付加的な炎症前サイトカインの漸増および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。例えば、Smithは、ヒトPBMCからのTNFα放出に対するp38MAPキナーゼ阻害剤阻害効果を記述している。しかしながら、喫煙者および既喫煙者から単離された肺組織マクロファージによる数種のサイトカイン(IL−8およびGMCSF)の産生は、p38α/βMAPK阻害剤に比較的非感受性であり、そして、Smithは、これらの細胞で発現されるp38 MAPKδの豊富さが該化合物の低下された効果の原因でありうることを示唆している(非特許文献10)。Riscoら(非特許文献17)は、p38 MAPKγおよびp38 MAPKδ遺伝子ノックアウトマウスを使用して、マクロファージによるサイトカイン産生を調節する経路におけるこれらp38アイソフォームの役割を検討した。これらの研究は、マウスにおいて、双方のキナーゼが、炎症前サイトカイン産生を包含する自然免疫炎症反応に必須であることを確立した。より最近、Criado,G.ら(非特許文献18)は、炎症性関節炎のマウスモデルにおいて、p38γ/δ−/−マウスにおける低下された疾患重症度が、正常対照マウスにおいてよりも低いサイトカイン産生および免疫学的活性化と関連したことを示し、p38 MAKPγおよびp38 MAPKδが炎症性の関節の病状のきわめて重要な調節物質であることを示している。これらの知見は、p38 MAPKαに加えてp38 MAPKγおよびp38 MAPKδが、COPDのような自然および養子免疫応答を伴う複雑な疾患における潜在的治療標的であることを示唆している。

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置におけるp38MAPキナーゼの阻害剤の使用もまた検討されている。p38MAPKα/βに標的を定められた小分子阻害剤が、全身性コルチコステロイド非感受性であるCOPDを伴う患者から得られた細胞および組織(非特許文献10)ならびに多様なin vivo動物モデル(非特許文献19;非特許文献20)で炎症の多様なパラメータの低下において有効であることが判明した。Irusenらもまた、核中のグルココルチコイド受容体(GR)の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性とのp38 MAPKα/βの可能な関与を示唆している(非特許文献21)。AMG548、BIRB−796、VX702、SCIO469およびSCIO323を包含する広範なp38MAPキナーゼ阻害剤での臨床経験が記述されている(非特許文献22)。

COPDは、基礎的炎症が吸入コルチコステロイド抗炎症効果に対し実質的に抵抗性
であることが報告されている状態である。結果、COPDを処置するための優れた一戦略は、固有の抗炎症効果および吸入コルチコステロイドに対するCOPD患者の肺組織の感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであるとみられる。Mercadoの最近の刊行物(非特許文献23)は、p38MAPKγを発現停止することがコルチコステロイドに対する感受性を復帰させる可能性を有することを示している。p38
MAPKα(非特許文献24)およびJNK(非特許文献25)もまたコルチコステロイド非感受性の調節において役割を有することが報告されており、ならびに、Armstrongら(非特許文献26)は、混合型p38アイソフォーム阻害剤BIRB−796およびコルチコステロイド、デキサメタゾンがCOPDの肺胞マクロファージに対する相乗的抗炎症効果を有することを示した。結果、COPDおよび重度喘息の処置のためのより少なくp38 α特異的MAPキナーゼ阻害剤の使用に、患者に対する利益が存在するかもしれない。

喘息若しくはCOPDと診断される多くの患者は、入院をもたらし得る制御されない症状および彼らの医学的状態増悪に苦しめられることを継続する。これは、吸入コルチコステロイドおよび長時間作用型β刺激薬組合せ製品より構成する最も進歩した現在利用可能な処置計画の使用にも拘わらず起こる。過去10年にわたり蓄積されたデータは、肺の疾患の基礎炎症成分を効果的に管理することの失敗が、増悪が起こる最もありそうな理由であることを示す。抗炎症薬としてのコルチコステロイドおよび具体的には喘息の処置における吸入コルチコステロイドの確立された有効性を考えれば、これらの知見は熱心な研究を惹起した。生じる研究は、数種の環境刺激が患者の肺におけるコルチコステロイド非感受性の炎症性の変化を引き起こすことを同定した。一例はウイルス媒介性の上気道感染症(URTI)から生じる反応であり、これは喘息およびCOPDと関連する罹病率の増大において特別の意義を有する。

疫学調査は、上気道ウイルス感染症と、慢性呼吸器疾患と既に診断されている患者により苦しまれる増悪の相当のパーセンテージの間の強い関連を示した。この点に関して最も説得力のあるデータのいくつかは喘息に苦しめられる小児の縦断研究に由来する(非特許文献27)。多様な付加的な研究が、ウイルス感染症が増悪を促進しかつ疾患重症度を増大させ得るという結論を裏付けている。例えば、ライノウイルスへの実験的臨床感染が、コルチコステロイドでの処置に不応性である喘息患者ヒスタミンに対する気管支応答性亢進を引き起こすことが報告されている(非特許文献28)。さらなる証拠は、嚢胞性線維症を伴う患者における疾患増悪とHRV感染の間で観察される関連に由来する(非特許文献29)。また、この多数のデータと矛盾しないのは、ライノウイルスを包含する呼吸器ウイルス感染が小児の肺移植レシピエントにおける12か月生存率逆相関する独立した危険因子を表すという知見である(非特許文献30)。

TLR3は、ウイルス感染中に産生されるウイルスdsRNAを感知するエンドソーム病原体パターン認識受容体である。ヒト気管支上皮細胞(BEAS2B)中で、TLR3経路はライノウイルス感染(RV1BおよびRV39)に反応して活性化される(非特許文献31)。吸入されるdsRNAおよびライノウイルス感染は、確立された実験喘息を伴うアレルギー性マウスで好中球性増悪(neutrophilic exacerbation)を誘起する(非特許文献32)。アレルギー性喘息モデルにおいて、ライノウイルスに感染したTLR3ノックアウトマウスは、TLR3陽性対照と比較した場合に、肺中への好中球およびマクロファージの低下された浸潤ならびにかなりより低い気道炎症を示した(非特許文献33)。一緒にすれば、これらの観察結果は、TLR3経路の活性化が、ライノウイルス媒介性気道感染症に応答した気道炎症の発症および呼吸器疾患の増悪においてある重要な役割を演じていることがありそうであることを示唆する。

ヒトライノウイルス感染細胞において、TLR3の活性化は、複数の下流の細胞効果
媒介するc−Srcキナーゼの受容体漸増および活性化を伴うことが示されている。細胞のSrc(Src1若しくはp60−Src)またはSrcファミリーキナーゼの活性化をウイルスへの感染後の特異的応答に結びつける少数の研究が出現している。これらは、アデノウイルスが、c−Src依存性の機序によるAktのPI3キナーゼ媒介性の活性化を導き出すという報告を包含する。Sykキナーゼ活性が、HRV感染において上流のキナーゼとしてのc−Srcにより制御されることが報告されている(非特許文献34)。上皮細胞中のライノウイルス39誘発性IL−8産生がSrcキナーゼ活性化に依存することもまた示唆されている(非特許文献35)。最後に、Srcキナーゼの活性化が、上皮細胞および粘膜下中のライノウイルス14によるムチン産生誘導に関与していることが提案されている(非特許文献36)。

c−SrcおよびSyk双方のキナーゼの活性を阻害する化合物がライノウイルス複製に対する有効な剤であること(特許文献1)、ならびにp59−HCKを阻害する化合物がインフルエンザウイルス複製に対し有効であること(特許文献2)が以前に開示されている。ある種のp38MAPK阻害剤がRSウイルスの複製の阻害剤としてもまた記述されている(特許文献3)。

上に要約される理由から、c−Srcおよびp59−HCKキナーゼの阻害をp38MAPKの阻害と組合せる、慢性呼吸器疾患を処置するよう設計された化合物は、とりわけ有効であることが期待される。

炎症前経路の活性を制御する細胞シグナル伝達事象で重要な役割を演じることに加え、キナーゼ酵素は広範な細胞機能の活性を調節することもまた今や認識されている。最近論考されたもののなかに、DNA完全性の維持(非特許文献37)および細胞分裂の複雑な過程協調がある。最近の知見の1つの具体的説明は、in vitroでの小核形成の頻度に対するいわゆる「Olaharskyキナーゼ」に作用する一組の阻害剤の影響を記述する刊行物である(非特許文献38)。小核形成は有糸分裂過程の破壊に関与すなわち関連し、そして従って潜在的毒性の望ましくない明示である。グリコーゲン合成酵素キナーゼ3α(GSK3α)の阻害が、小核形成を促進するキナーゼ阻害剤の見込みを増大させるとりわけ重大な因子であることが見出された。最近、RNAiでのキナーゼGSK3βの阻害が小核形成を促進することもまた報告された(非特許文献39)。

用量の最適化により、および/若しくは投与経路を変更することにより、GSK3αのようなOlaharskyキナーゼとの薬物相互作用から生じる副作用を弱めることが可能でありうる。しかしながら、これらのオフターゲット酵素に対する低い若しくは検出できない活性を示しかつその結果有糸分裂アッセイで測定されるところの有糸分裂過程の破壊をほとんど若しくは全く導き出さない、治療上有用な分子を同定することが、より有利であるとみられる。

現在利用可能な処置を上回る改良された治療的可能性を有する新たなp38MAPキナーゼ阻害剤を同定および開発することの必要性が存続していることが、上で引用される文献の考慮から明白である。望ましい化合物は、従来の剤と少なくとも等しく有効な効果を発揮することにより優れた治療指数を表すが、しかし1つ若しくはそれ以上の点において適切な治療用量でより少なく毒性であるものである。本発明の1目的は、従って、Srcファミリー内のチロシンキナーゼ(とりわけc−Src)と一緒になって、例えばある種のサブタイプ特異性(とりわけαおよびγ)をもつp38MAPキナーゼの酵素活性を阻害し、それにより良好な抗炎症特性を保有しかつ治療での使用に適するような新規化合物を提供することである。本発明の好ましい態様は、GSK3αのようなOlaharskyキナーゼの弱い阻害活性を表すか若しくは表さない化合物である。本発明の好ましい態様は、p59−HCKの酵素活性を阻害する化合物である。本発明の好ましい態様は
、SYKキナーゼの弱い阻害活性を表すか若しくは表さない化合物である。

概要

p38MAPキナーゼの酵素活性を阻害し、それにより良好な抗炎症特性を保有しかつ治療での使用に適するような新規化合物を提供する。式(I)の化合物またはその製薬学的に許容できる塩、および場合によりラクトース、を含んでなる乾燥粉末医薬製剤。なし

目的

結果、COPDを処置するための優れた一戦略は、固有の抗炎症効果および吸入コルチコステロイドに対するCOPD患者の肺組織の感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することである

効果

実績

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請求項1

全ての立体異性体互変異性体および同位体誘導体を含む、式(I)の化合物:式中:R1はを表し、QはN若しくはCHを表し;R2a、R2bおよびR2cは、水素ヒドロキシルハロゲン、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、C3-5シクロアルキル;−C1-3アルキレン−OH、−OC2-3アルキレン−OH、−C1-6アルコキシ、−C1-3アルキレン−N−(C1-3アルキル)2、−N(C1-3アルキル)2、−SC1-3アルキルおよび−C1-3アルキレン−S−C1-3アルキルから独立に選択され;R2dおよびR2eは、後に続くとおり、すなわち(i)R2dは、水素、1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CH2−J、−C≡C−CH2−J、−NR3R4、−OR5若しくは−CNを表し;およびR2eは水素若しくは−C1-6アルキルを表すか;または(ii)R2eは、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CO−K−Cyc、−CO−K’−Het、−CO−K’−HetAr、−CH2−J、−CO−J’、若しくは1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し;およびR2dは水素若しくは−C1-6アルキルを表すか;または(iii)R2dおよびR2eは結合されかつ一緒になってC3-5アルキレン鎖を表し、ここで、ピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の1個の炭素原子は、Oか、またはR2fがH若しくはC1-3アルキルを表すNR2fにより、場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の1個の炭素原子は、ハロゲン、オキソおよびメチルから選択される1個若しくはそれ以上の基により、場合によっては置換されており、のいずれかと定義され;JおよびJ’は独立にC1-10アルキル部分を表し、ここで、1、2若しくは3個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されているが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されており、そして、J’がOHを表わさないことを条件に1ないし3個のハロゲン基により場合によっては置換されており;KおよびK’は独立に結合若しくはC1-10アルキレン鎖を表し、ここで、1、2若しくは3個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されているが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、KもK’もどちらもOを表さず;R3およびR4は、独立に、H、若しくはヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3およびR4は、−NR3R4が一緒になって、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている4−7員複素環を表すように結合され、ここで窒素原子から最低2個の炭素原子により分離されている炭素原子は、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されており;ならびに、ここで、メチレン基はオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3はC3-6シクロアルキルを表しかつR4は水素を表し;R5は、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、1ないし3個の炭素原子はハロゲンにより場合によっては置換されており;Hetは、いずれの場合も、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル−、C1-3ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−N(C1-3アルキル)2、−C(=O)C1-3アルキル、−C(=O)OC1-3アルキル、−C1-3アルキレン−N−(C1-3アルキル)2、−C1-3アルキレン−O−C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、およびO、S、およびメチルにより場合によっては置換されているNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4−6員非芳香族複素環から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている、O、SおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4ないし7員非芳香族複素環、またはO、SおよびNから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する8ないし10員非芳香族二環複素環を表すが、但し、Hetはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;Cycは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている3ないし7員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;ならびにHetArは、O、NおよびSから選択される1ないし3個のヘテロ原子を含有し、かつC1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル−、ハロゲンおよびC1-3ハロアルキルから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている5若しくは6員複素芳香環を表す;またはその製薬学的許容できる塩、および場合によりラクトース、を含んでなる乾燥粉末医薬製剤

請求項2

式(I)の化合物が1〜5μmの質量平均径(MMAD)を有する、請求項1に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項3

式(I)の化合物が微粉化されている、請求項1に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項4

製剤が更にステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項1に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項5

式(I)の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項1に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項6

式(I)の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項2に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項7

式(I)の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項3に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項8

式(I)の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項4に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項9

式(I)の化合物が遊離塩基の形態である、請求項1に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項10

式(I)の化合物が形態2の結晶多形である、請求項5に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項11

式(I)の化合物が形態2の結晶多形である、請求項6に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項12

式(I)の化合物が形態2の結晶多形である、請求項7に記載の乾燥粉末医薬製剤。

請求項13

式(I)の化合物が形態2の結晶多形である、請求項8に記載の乾燥粉末医薬製剤。

技術分野

0001

本発明は、p38マイトジェン活性タンパク質キナーゼ酵素、例えばそれらのαおよびγキナーゼサブタイプファミリー(本明細書でp38MAPキナーゼ阻害剤と称される)ならびにチロシンキナーゼのSrcファミリーの阻害剤である化合物、ならびに、とりわけ炎症性疾患、具体的には、喘息およびCOPDのようなの炎症性疾患、ならびに潰瘍性大腸炎過敏性腸疾患(IBD)およびクローン病のような消化管ならびにブドウ膜炎のような眼のものの処置における製薬学的組合せを包含する、治療におけるそれらの使用に関する。

背景技術

0002

それぞれヒトにおいて異なるパターン組織発現を表す4種のp38MAPアイソフォーム(それぞれα、β、γおよびδ)が同定されている。p38 MAPKαおよびβアイソフォームは体内に遍在して見出され、多くの異なる細胞型に存在している。αアイソフォームは炎症におけるその役割に関して十分に特徴づけられている。マウスにおける化学遺伝的アプローチを使用する研究は、p38 MAPKβアイソフォームが炎症である役割を演じないことを示している(非特許文献1)とは言え、それはCOX2発現の調節により疼痛機序関与しうる(非特許文献2)。これらのアイソフォームは多数の以前に記述された小分子量化合物により阻害される。初期分類の阻害剤は、該化合物の複数のオフターゲット効果をもたらしたこれらのアイソフォームの広範な組織分布により高度に毒性であった。さらに、相当な数の阻害剤の開発が、臨床試験における許容できない安全性プロファイルにより中断された(非特許文献3)。これらの副作用化学種とともに変動し、そして該化合物は際立ったキナーゼ選択性パターンを有するため、観察される毒性はp38機序に基づくよりはむしろ構造関連でありうる。より最近、p38α/β
MAPKに対するより大きい効力および特異性をもつ化合物が開発されたが;しかしながら、関節リウマチ(SCIO−469、非特許文献4;パマピモド(Pamapimod)、非特許文献5;BMS−582949、非特許文献6)およびCOPD(ロスマピモド(Losmapimod)、非特許文献7)を包含する慢性炎症性疾患の処置で達成される有効性のレベルはがっかりさせるものであった。さらに、p38 MAPK阻害剤が、処置の4週の経過にわたり持続されなかった1週の処置後のIBDを伴う患者に対する利益を送達することが見出されたことは注目に値する(BIRB−796、非特許文献8)。

0003

これらの研究から引き出される重要な一結論は、標的特異的キナーゼ阻害剤の使用が、複数の免疫炎症経路調節不全および生物学的適応が単独標的機序の遮断迂回し得る複雑な炎症性疾患において治療的利益を達成かつ持続するのに十分でないかもしれず、応答の低下をもたらすことである。COPD、関節リウマチおよびIBDのような複雑な炎症性疾患について、病状に結びつけられる多様な免疫炎症機序の調節にきわめて重要である一組のキナーゼを標的とする阻害剤が、有効性および持続的治療応答を達成するより大きな能力を有することができることを主張し得る。

0004

炎症経路の調節におけるp38MAPKαの役割は広範囲に研究されておりかつ十分に確立されている。p38 MAPKγおよびδアイソフォームについてより少なく知られており、それらはαおよびβイソ酵素と異なり特定の組織および細胞で発現される。p38 MAPKδアイソフォームは精巣、肺、小腸およびでより高度に発現される。それはマクロファージ中でもまた豊富であり、そして好中球、CD4+ T細胞および内皮細胞で検出可能である(非特許文献9;非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12)。p38 MAPKγの分布についてほとんど知られていないとは言え、それは
脳、骨格筋および心ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより高度に発現される(非特許文献9;非特許文献11;非特許文献13;非特許文献14)。p38 MAPKγおよびp38 MAPKδキナーゼが免疫学的に重要かつ炎症前の細胞型で発現されるという証拠は、p38 MAPKαに関するそれらの機能への興味を引き起こした。p38 MAPKγおよびp38 MAPKδの選択的小分子阻害剤は、これらのキナーゼの役割を薬理学的に評価するために現在利用可能でないとは言え、1つの以前に開示された化合物BIRB−796が汎アイソフォーム阻害活性を保有することが知られている。p38 MAPKγおよびδアイソフォームの阻害は、p38 MAPKαおよびp38 βを阻害するのに必要とされるものより高濃度の化合物で観察される(非特許文献15)。加えて、BIRB−796は上流のキナーゼMKK6若しくはMKK4によるp38 MAPK若しくはJNKのリン酸化もまた損なった。Kumaは、MAPKタンパク質への該阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化がそのリン酸化部位および上流の活性化因子ドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼすことができ、それによりp38 MAPK若しくはJNKのリン酸化を損なう可能性を論考した。

0005

p38MAPキナーゼは、ヒト疾患例えば重度喘息およびCOPDにおける慢性持続性炎症の開始および維持に関与するシグナル伝達経路の多くで中枢的役割を演じていると考えられている(非特許文献16)。現在、p38 MAPキナーゼが広範な炎症前サイトカインにより活性化されること、ならびにその活性化が付加的な炎症前サイトカインの漸増および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。例えば、Smithは、ヒトPBMCからのTNFα放出に対するp38MAPキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。しかしながら、喫煙者および既喫煙者から単離された肺組織マクロファージによる数種のサイトカイン(IL−8およびGMCSF)の産生は、p38α/βMAPK阻害剤に比較的非感受性であり、そして、Smithは、これらの細胞で発現されるp38 MAPKδの豊富さが該化合物の低下された効果の原因でありうることを示唆している(非特許文献10)。Riscoら(非特許文献17)は、p38 MAPKγおよびp38 MAPKδ遺伝子ノックアウトマウスを使用して、マクロファージによるサイトカイン産生を調節する経路におけるこれらp38アイソフォームの役割を検討した。これらの研究は、マウスにおいて、双方のキナーゼが、炎症前サイトカイン産生を包含する自然免疫炎症反応に必須であることを確立した。より最近、Criado,G.ら(非特許文献18)は、炎症性関節炎のマウスモデルにおいて、p38γ/δ−/−マウスにおける低下された疾患重症度が、正常対照マウスにおいてよりも低いサイトカイン産生および免疫学的活性化と関連したことを示し、p38 MAKPγおよびp38 MAPKδが炎症性の関節の病状のきわめて重要な調節物質であることを示している。これらの知見は、p38 MAPKαに加えてp38 MAPKγおよびp38 MAPKδが、COPDのような自然および養子免疫応答を伴う複雑な疾患における潜在的治療標的であることを示唆している。

0006

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置におけるp38MAPキナーゼの阻害剤の使用もまた検討されている。p38MAPKα/βに標的を定められた小分子阻害剤が、全身性コルチコステロイド非感受性であるCOPDを伴う患者から得られた細胞および組織(非特許文献10)ならびに多様なin vivo動物モデル(非特許文献19;非特許文献20)で炎症の多様なパラメータの低下において有効であることが判明した。Irusenらもまた、核中のグルココルチコイド受容体(GR)の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性とのp38 MAPKα/βの可能な関与を示唆している(非特許文献21)。AMG548、BIRB−796、VX702、SCIO469およびSCIO323を包含する広範なp38MAPキナーゼ阻害剤での臨床経験が記述されている(非特許文献22)。

0007

COPDは、基礎的炎症が吸入コルチコステロイド抗炎症効果に対し実質的に抵抗性
であることが報告されている状態である。結果、COPDを処置するための優れた一戦略は、固有の抗炎症効果および吸入コルチコステロイドに対するCOPD患者の肺組織の感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであるとみられる。Mercadoの最近の刊行物(非特許文献23)は、p38MAPKγを発現停止することがコルチコステロイドに対する感受性を復帰させる可能性を有することを示している。p38
MAPKα(非特許文献24)およびJNK(非特許文献25)もまたコルチコステロイド非感受性の調節において役割を有することが報告されており、ならびに、Armstrongら(非特許文献26)は、混合型p38アイソフォーム阻害剤BIRB−796およびコルチコステロイド、デキサメタゾンがCOPDの肺胞マクロファージに対する相乗的抗炎症効果を有することを示した。結果、COPDおよび重度喘息の処置のためのより少なくp38 α特異的MAPキナーゼ阻害剤の使用に、患者に対する利益が存在するかもしれない。

0008

喘息若しくはCOPDと診断される多くの患者は、入院をもたらし得る制御されない症状および彼らの医学的状態増悪に苦しめられることを継続する。これは、吸入コルチコステロイドおよび長時間作用型β刺激薬組合せ製品より構成する最も進歩した現在利用可能な処置計画の使用にも拘わらず起こる。過去10年にわたり蓄積されたデータは、肺の疾患の基礎炎症成分を効果的に管理することの失敗が、増悪が起こる最もありそうな理由であることを示す。抗炎症薬としてのコルチコステロイドおよび具体的には喘息の処置における吸入コルチコステロイドの確立された有効性を考えれば、これらの知見は熱心な研究を惹起した。生じる研究は、数種の環境刺激が患者の肺におけるコルチコステロイド非感受性の炎症性の変化を引き起こすことを同定した。一例はウイルス媒介性の上気道感染症(URTI)から生じる反応であり、これは喘息およびCOPDと関連する罹病率の増大において特別の意義を有する。

0009

疫学調査は、上気道ウイルス感染症と、慢性呼吸器疾患と既に診断されている患者により苦しまれる増悪の相当のパーセンテージの間の強い関連を示した。この点に関して最も説得力のあるデータのいくつかは喘息に苦しめられる小児の縦断研究に由来する(非特許文献27)。多様な付加的な研究が、ウイルス感染症が増悪を促進しかつ疾患重症度を増大させ得るという結論を裏付けている。例えば、ライノウイルスへの実験的臨床感染が、コルチコステロイドでの処置に不応性である喘息患者ヒスタミンに対する気管支応答性亢進を引き起こすことが報告されている(非特許文献28)。さらなる証拠は、嚢胞性線維症を伴う患者における疾患増悪とHRV感染の間で観察される関連に由来する(非特許文献29)。また、この多数のデータと矛盾しないのは、ライノウイルスを包含する呼吸器ウイルス感染が小児の肺移植レシピエントにおける12か月生存率逆相関する独立した危険因子を表すという知見である(非特許文献30)。

0010

TLR3は、ウイルス感染中に産生されるウイルスdsRNAを感知するエンドソーム病原体パターン認識受容体である。ヒト気管支上皮細胞(BEAS2B)中で、TLR3経路はライノウイルス感染(RV1BおよびRV39)に反応して活性化される(非特許文献31)。吸入されるdsRNAおよびライノウイルス感染は、確立された実験喘息を伴うアレルギー性マウスで好中球性増悪(neutrophilic exacerbation)を誘起する(非特許文献32)。アレルギー性喘息モデルにおいて、ライノウイルスに感染したTLR3ノックアウトマウスは、TLR3陽性対照と比較した場合に、肺中への好中球およびマクロファージの低下された浸潤ならびにかなりより低い気道炎症を示した(非特許文献33)。一緒にすれば、これらの観察結果は、TLR3経路の活性化が、ライノウイルス媒介性気道感染症に応答した気道炎症の発症および呼吸器疾患の増悪においてある重要な役割を演じていることがありそうであることを示唆する。

0011

ヒトライノウイルス感染細胞において、TLR3の活性化は、複数の下流の細胞効果
媒介するc−Srcキナーゼの受容体漸増および活性化を伴うことが示されている。細胞のSrc(Src1若しくはp60−Src)またはSrcファミリーキナーゼの活性化をウイルスへの感染後の特異的応答に結びつける少数の研究が出現している。これらは、アデノウイルスが、c−Src依存性の機序によるAktのPI3キナーゼ媒介性の活性化を導き出すという報告を包含する。Sykキナーゼ活性が、HRV感染において上流のキナーゼとしてのc−Srcにより制御されることが報告されている(非特許文献34)。上皮細胞中のライノウイルス39誘発性IL−8産生がSrcキナーゼ活性化に依存することもまた示唆されている(非特許文献35)。最後に、Srcキナーゼの活性化が、上皮細胞および粘膜下中のライノウイルス14によるムチン産生誘導に関与していることが提案されている(非特許文献36)。

0012

c−SrcおよびSyk双方のキナーゼの活性を阻害する化合物がライノウイルス複製に対する有効な剤であること(特許文献1)、ならびにp59−HCKを阻害する化合物がインフルエンザウイルス複製に対し有効であること(特許文献2)が以前に開示されている。ある種のp38MAPK阻害剤がRSウイルスの複製の阻害剤としてもまた記述されている(特許文献3)。

0013

上に要約される理由から、c−Srcおよびp59−HCKキナーゼの阻害をp38MAPKの阻害と組合せる、慢性呼吸器疾患を処置するよう設計された化合物は、とりわけ有効であることが期待される。

0014

炎症前経路の活性を制御する細胞シグナル伝達事象で重要な役割を演じることに加え、キナーゼ酵素は広範な細胞機能の活性を調節することもまた今や認識されている。最近論考されたもののなかに、DNA完全性の維持(非特許文献37)および細胞分裂の複雑な過程協調がある。最近の知見の1つの具体的説明は、in vitroでの小核形成の頻度に対するいわゆる「Olaharskyキナーゼ」に作用する一組の阻害剤の影響を記述する刊行物である(非特許文献38)。小核形成は有糸分裂過程の破壊に関与すなわち関連し、そして従って潜在的毒性の望ましくない明示である。グリコーゲン合成酵素キナーゼ3α(GSK3α)の阻害が、小核形成を促進するキナーゼ阻害剤の見込みを増大させるとりわけ重大な因子であることが見出された。最近、RNAiでのキナーゼGSK3βの阻害が小核形成を促進することもまた報告された(非特許文献39)。

0015

用量の最適化により、および/若しくは投与経路を変更することにより、GSK3αのようなOlaharskyキナーゼとの薬物相互作用から生じる副作用を弱めることが可能でありうる。しかしながら、これらのオフターゲット酵素に対する低い若しくは検出できない活性を示しかつその結果有糸分裂アッセイで測定されるところの有糸分裂過程の破壊をほとんど若しくは全く導き出さない、治療上有用な分子を同定することが、より有利であるとみられる。

0016

現在利用可能な処置を上回る改良された治療的可能性を有する新たなp38MAPキナーゼ阻害剤を同定および開発することの必要性が存続していることが、上で引用される文献の考慮から明白である。望ましい化合物は、従来の剤と少なくとも等しく有効な効果を発揮することにより優れた治療指数を表すが、しかし1つ若しくはそれ以上の点において適切な治療用量でより少なく毒性であるものである。本発明の1目的は、従って、Srcファミリー内のチロシンキナーゼ(とりわけc−Src)と一緒になって、例えばある種のサブタイプ特異性(とりわけαおよびγ)をもつp38MAPキナーゼの酵素活性を阻害し、それにより良好な抗炎症特性を保有しかつ治療での使用に適するような新規化合物を提供することである。本発明の好ましい態様は、GSK3αのようなOlaharskyキナーゼの弱い阻害活性を表すか若しくは表さない化合物である。本発明の好ましい態様は、p59−HCKの酵素活性を阻害する化合物である。本発明の好ましい態様は
、SYKキナーゼの弱い阻害活性を表すか若しくは表さない化合物である。

0017

Charron,C.E.ら、第WO 2011/158042号明細書
Charron,C.E.ら、第WO 2011/070369号明細書
Cass,L.ら、第WO 2011/158039号明細書

先行技術

0018

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0019

本発明により、式(I)の化合物:

0020

0021

式中:
R1は

0022

0023

を表し、
QはN若しくはCHを表し;
R2a、R2bおよびR2cは、水素ヒドロキシルハロゲン、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、C3-5シクロアルキル;−C1-3アルキレン−OH、−OC2-3アルキレン−OH、−C1-6アルコキシ、−C1-3アルキレン−N−(C1-3アルキ)2、−N(C1-3アルキル)2、−SC1-3アルキルおよび−C1-3アルキレン−S−C1-3アルキルから独立に選択され;
R2dおよびR2eは、後に続くとおり、すなわち
(i)R2dは、水素、1ないし3個の炭素原子がハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CH2−J、−C≡C−CH2−J、−NR3R4、−OR5若しくは−CNを表し;およびR2eは水素若しくは−C1-6アルキル(例えばメチル)を表すか;または
(ii)R2eは、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CO−K−Cyc、−CO−K’−Het、−CO−K’−HetAr、−CH2−J、−CO−J’、若しくは1ないし3個の炭素原子がハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し;およびR2dは水素若しくは−C1-6アルキル(例えばメチル)を表すか;または
(iii)R2dおよびR2eは結合されかつ一緒になってC3-5アルキレン鎖を表し、ここで、ピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の1個の炭素原子はO、またはR2fがH若しくはC1-3アルキルを表すNR2fにより場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の1個の炭素原子はハロゲン(例えばF)、オキソおよびメチルから選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
のいずれかと定義され;
JおよびJ’は独立にC1-10アルキル部分を表し、ここで1、2若しくは3個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されているが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されており、かつ、その部分は1ないし3個のハロゲン(例えばF)基により場合によっては置換されている
が、但し、J’はOHを表さず;
KおよびK’は独立に結合若しくはC1-10アルキレン鎖を表し、ここで1、2若しくは3個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されているが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、KもK’もいずれもOを表さず;
R3およびR4は、独立に、H、若しくはヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3およびR4は、−NR3R4が一緒になって、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている4−7員複素環を表すように結合され、ここで窒素原子から最低2個の炭素原子により分離されている炭素原子は、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されており;ならびに、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3はC3-6シクロアルキルを表しかつR4は水素を表し;
R5は、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、1ないし3個の炭素原子はハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されており;
Hetは、いずれの場合も、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル−、C1-3ハロアルキル、ハロゲン(例えばF)、オキソ、−N(C1-3アルキル)2、−C(=O)C1-3アルキル、−C(=O)OC1-3アルキル、−C1-3アルキレン−N−(C1-3アルキル)2、−C1-3アルキレン−O−C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、およびO、S、およびメチルにより場合によっては置換されているNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4−6員非芳香族複素環から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている、O、SおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4ないし7員非芳香族複素環、またはO、SおよびNから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する8ないし10員非芳香族二環複素環を表すが、但し、Hetはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;
Cycは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている3ないし7員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;ならびに
HetArは、O、NおよびSから選択される1ないし3個のヘテロ原子を含有し、かつC1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル−、ハロゲンおよびC1-3ハロアルキルから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている5若しくは6員複素芳香環を表し;
若しくはその製薬学的に許容できる塩
が提供される。

0024

式(I)の化合物は、それらの製薬学的に許容できる塩と一緒になって、本明細書でときに「本発明の化合物」若しくは類似物と称される。

図面の簡単な説明

0025

BEAS2B細胞におけるライノウイルス誘発性IL−8放出に対する試験化合物(本発明の化合物としての実施例2および参照化合物)の影響を示す。

0026

[発明の詳細な記述]
アルキル基分枝状若しくは直鎖でありうる。C1-8アルキル基は例えばC1-6アルキル、C1-4アルキル若しくはC1-3アルキルを表しうる。例示的アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチルおよびCH2CHMe2を包含する。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。

0027

C3-6シクロアルキル基は、メチルにより場合によっては置換されうる3−6環員のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、1−Me−シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。

0028

ハロアルキルは、1個若しくはそれ以上のハロゲン原子例えば1、2若しくは3個のハロゲン原子により置換されているアルキル基を意味している。ハロゲン原子は、適してはCl、Br若しくはF、具体的にはFである。ハロアルキルの例は−CF3およびCH2CF3を包含する。

0029

本明細書で使用されるところのアルコキシは直鎖若しくは分枝状鎖アルコキシ例えばメトキシエトキシプロポキシブトキシを指す。本明細書で使用されるところのアルコキシは、酸素原子(例えば単一の酸素原子)がアルキル鎖内に配置されている態様、例えば−CH2CH2OCH3若しくは−CH2OCH3のような−C1-3アルキルOC1-3アルキルにもまた広がる。従って、一態様において、アルコキシは炭素により該分子の残部に結合される(例えばn=1−5、m=1−5およびn+m=2−6の−C6-nアルキル−O−C6-mアルキル)。一態様において、アルコキシは酸素により該分子の残部に結合される(例えば−OC1-6アルキル)。一態様において、本開示は直鎖アルコキシに関する。一態様において、アルコキシは酸素により該分子の残部に結合されるが、しかし該アルコキシ基はさらなる1個の酸素原子を含有する(例えば−OCH2CH2OCH3)。

0030

アルキル基がハロゲンにより置換されうる場合、それらは適してはBr、Cl若しくはF、とりわけCl若しくはF、具体的にはFにより置換されうる。例はCF3およびCH2CF3を包含する。

0031

別の方法で明記されない限り、本明細書で使用されるところのアルキレンは、2個の他部分の間に例えばメチレンを含んでなる直鎖若しくは分枝状鎖炭素結合基である。一態様において、アルキレン部分直鎖アルキレン部分である。

0032

炭素原子がヘテロ原子により交換されると言われる場合、該ヘテロ原子は、技術的に適切なように、一級二級若しくは三級炭素すなわちCH3、−CH2−若しくは−CH−基を交換することができ、かつ、アルキル若しくはアルキレン鎖中の水素若しくは分枝は該位置に適切なように該ヘテロ原子の原子価を満たすことができることが、当業者に明白であろう。従って、例えば、末端一級炭素が酸素ヘテロ原子により交換される場合、該末端基アルコールであることができる。

0033

Cyc基は完全に飽和若しくは部分的に不飽和であることができ、例えばそれらは1個のC=C結合を含有しうる。適してはそれらは完全に飽和である。

0034

Het基は完全に飽和若しくは部分的に不飽和であることができ、例えばそれらは1個のC=C結合若しくはC=N結合を含有しうる。適してはそれらは完全に飽和である。

0035

Hetが表しうる、O、SおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4−7員非芳香族複素環の例は、アゼチジンピロリジンピペリジンピペラジンモルホリンジオキサンテトラヒドロフランおよびチオモルホリンを包含する。

0036

Hetが表しうる、O、SおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する8−10員非芳香族二環複素環の例はオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを包含する。

0037

Het置換基は、例えば、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ヒドロキシメチルおよびフッ素、とりわけメトキシを包含しうる。一態様において、Hetは置換基を担持しない。Hetのさらなる一例はチオモルホリンである。さらなる例示的Het置換基は、オキソ、−COOMe、−COMe、−CH2OMe、NMe2および−CH2CH2OHを包含する。さらなる例示的Het置換基はモルホリニルである。

0038

置換Het部分の例は、3−メトキシピペリジン−1−イル、4−メトキシピペリジン−1−イル、3−メトキシピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、1−メチルピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、4−メトキシ−アゼチジン−1−イル、3−メトキシメチル−アゼチジン−1−イル、3−メトキシ−アゼチジン−1−イル、4−フルオロ−アゼチジン−1−イル、4−フルオロピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、3−(モルホリン−4−イル)−テトラヒドロフラン−3−イル、3−フルオロピロリジン−1−イル、3−フルオロ−ピペリジン−1−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−イル、4−アセチル−ピペラジン−1−イル、4−カルボキシメチル−ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、5−オキソ−1,4−ジアゼピン−1−イル、3−オキソ−4−メチル−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−ジアミノメチル−ピロリジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、4−ジメチルアミノ−ピペラジン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)−ピペラジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼピン−1−イル、1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イルおよび1,1−ジオキソチオモルホリン−1−イルを包含する。

0039

部分HetArの例は、チオフェンピロールフランイミダゾールチアゾールチアジアゾールピラゾールおよびテトラゾールのような5員複素芳香環、ならびにピリジンピリミジンおよびピラジンのような6員複素芳香環を包含する。HetArの例示的置換基はメチル、メトキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルを包含する。置換HetArの一例は1−メチル−イミダゾル−2−イルである。

0040

本発明の一態様において、式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物:

0041

0042

式中:
R1は

0043

0044

を表し、
QはN若しくはCHを表し;
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、C3-5シクロアルキル;−C1-3アルキレン−OH、−OC2-3アルキレン−OHおよび−C1-6アルコキシから独立に選択され;
R2dおよびR2eは、後に続くとおり、すなわち
(i)R2dは、水素、1ないし3個の炭素原子がハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CH2−J、−NR3R4、−OR5若しくは−CNを表し;およびR2eは水素若しくは−C1-6アルキル(例えばメチル)を表すか;または
(ii)R2eは、1ないし3個の炭素原子がハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CO−K−Cyc、−CO−K’−Het、−CH2−J、−CO−J’を表し;およびR2dは水素若しくは−C1-6アルキル(例えばメチル)を表すか;または
(iii)R2dおよびR2eは結合されかつ一緒になってC3-5アルキレン鎖を表し、ここでピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の1個の炭素原子はO、またはR2fがH若しくはC1-3アルキルを表すNR2fにより場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の1個の炭素原子は、ハロゲン(例えばF)、オキソおよびメチルから選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
のいずれかと定義され;
JおよびJ’は、1、2若しくは3個の炭素原子がOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されているC1-7アルキル部分を独立に表すが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されており、および、この部分は1ないし3個のハロゲン(例えばF)基により場合によっては置換されているが、但しJ’はOHを表さず;
KおよびK’は、独立に、結合、または1、2若しくは3個の炭素原子がOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されているC1-7アルキレン鎖を表すが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、KもK’もいずれもOを表さず;
R3およびR4は、独立に、H、若しくはヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3およびR4は、−NR3R4が一緒になって、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている4−7員複素環を表すような結合され、ここで、窒素原子から最低2個の炭素原子により分離されている炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されており;かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;
R5は、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例
えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで1ないし3個の炭素原子はハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されており;
Hetは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている、O、SおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4−7員非芳香族複素環を表すが、但し、Hetはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;ならびに
Cycは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている3−7員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここで、メチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;
あるいはその製薬学的に許容できる塩
である。

0045

式(I)の化合物および式(Ia)の化合物(適切な場合)に関して:
適しては、QはCHを表す。

0046

QがNを表す場合、好ましくはそれはピラゾール環への結合の点に対しメタ位にある(すなわちQは場合によっては置換されているピリジン−3−イルを表す)。

0047

R1が置換ピリジン−3−イルを表す場合、適してはR2bは水素でありかつR2aは6位の置換基である。

0048

R1が置換チオフェン−2−イルを表す場合、適してはR2cは5位の置換基である。

0049

R1が置換チオフェン−3−イルを表す場合、適してはR2cは5位の置換基である。

0050

QがCHを表す場合、適してはR2bは水素でありかつR2aは4位の置換基である。

0051

適してはR2aは水素でない。従って、適しては、R2aは、Cl、F、CF3、−CH2OH、−OH、−C1-6アルキル例えばメチル、エチル若しくはイソプロピル、またはC1-6アルコキシ例えばメトキシ、より適しては、−CH2OH、−OH、−C1-6アルキル例えばメチル若しくはエチルまたはC1-6アルコキシ例えばメトキシを表し、最も適してはR2aはメチル若しくはメトキシとりわけメチルを表す。R2aは、例えば−CH2CH2OH、メトキシメチル−、メトキシエチル−若しくはメトキシエトキシ−もまた表しうる。

0052

適してはR2bは水素若しくはメチル、とりわけ水素を表す。

0053

適してはR2cは−C1-6アルキル例えばメチルを表す。

0054

適しては、R1は、R2aにより置換されているフェニル若しくはピリジニル(およびR2bは水素を表す)、とりわけR2aにより置換されているフェニルを表す。

0055

適しては、R1は、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシフェニル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、4−ヒドロクスメチルフェニル(hydroxmethylphenyl)、4−ヒドロキシフェニル、3−メチル−4−メトキシフェニル、4−イソプロピル−フェニル、4−エチルフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロ−4−
メトキシフェニル、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル若しくは3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニルを表し、
さらなる適するR1部分は、3−メトキシフェニル、3−チオメチルフェニル、4−チオメチルフェニル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−4−イル、6−メトキシピリジン−4−イル、3−イソプロピルフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−エトキシフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、3−フルオロ−5−メチルフェニル、3−メチル−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル、3−エチルフェニル、3−ヒドロキシメチルフェニル、3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル、3−メトキシ−4−メチルフェニル、3−メトキシ−5−メチルフェニル、6−メチル−ピリジン−3−イル、3−メトキシ−5−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−メチル−4−エトキシフェニル、3−メチル−5−メトキシフェニル、3−メチル−5−フルオロフェニル、3−メトキシメチルフェニル、4−メトキシメチルフェニル、3−(2−メトキシエトキシ)フェニル、3−ジメチルアミノメチルフェニルおよび4−ジメチルアミノメチルフェニルを包含する。

0056

より適しては、R1は、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシフェニル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メチル−チオフェン−2−イル若しくは5−メチル−チオフェン−3−イル、最も適しては3−メチル−フェニル若しくは4−メチル−フェニル、とりわけ4−メチル−フェニルを表す。

0057

適しては、Jは、1若しくは2(例えば1)個の炭素原子がOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されているC1-7アルキル部分(例えばC1-5アルキル部分)を表すが、但しいかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、1個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されている。

0058

一態様において、Jは、NHCOMe、CONH2、CONMe2、CONHMe、OH若しくはNH2、とりわけCONHMe、OH若しくはNH2を表す。Jの代替の例はOMe、CH2OMe、CH2CH2OMe、CH2CH2OH、CH2OHおよびCONHCH2CH2OMeを包含する。

0059

適しては、J’は、1若しくは2(例えば1)個の炭素原子がOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されているC1-7アルキル部分(例えばC1-5アルキル部分)を表すが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、1個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているが、但し、J’はOHを表さない。

0060

一態様において、J’は、NMe2、NHMe若しくはNHCH2CH2OMe、とりわけNHMe若しくはNHCH2CH2OMeを表す。J’の代替の例は、NHEt、NHCH2CH2OH、NMeCH2CH2CMe2OH、N(CH2CH2OMe)2、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CH2OCHMe2、NHCH2CH2OCMe3、NHCH2CH2CH2OH、NHCH2CH2CH2OMe、NMeCH2CH2CH2OH、NMeCH2CH2OMeおよびNHCH2CH2CH3を包含する。

0061

適しては、J’の最初の原子はNである。

0062

適しては、KおよびK’は、独立に、結合、または1若しくは2(例えば1)個の炭素原子がOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されているC1-4アルキレン鎖を表すが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、KもK’もいずれもOを表さず;
一態様において、K’は結合を表す。別の態様において、K’はNCH2CH2を表す。K’の代替の例は、NH、NCH2、NCH2CH(OH)CH2、NCH(Me)CH2、NCH2CH2CH2、NCH2CMe2およびNCMe2CH2を包含する。

0063

Kは例えばK’について上で挙げられた特定の基を表しうる。

0064

適しては、R3およびR4は、独立に、H、または、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1若しくは2(例えば1)個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの1個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか;あるいはR3およびR4は、−NR3R4が一緒になって、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている4−7員複素環を表すような結合され、ここで、窒素原子から最低2個の炭素原子により分離されている1個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されており;かつ、ここで、メチレン基はオキソにより場合によっては置換されている。

0065

適しては、R3およびR4は、独立にH若しくは−C1-8アルキルを表し、例えば独立にC1-4アルキルを表し、例えばそれぞれはメチルを表す。R3のさらなる例はエチルおよびOCH2OMeを包含する。

0066

R3およびR4が結合される場合、適しては、−NR3R4は、−アゼチジン−1−イル、−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、−N−モルホリニル若しくは4−メチル−ピペラジン−1−イル、ならびに3−ヒドロキシ−アゼチジン−N−イルおよび3−フルオロ−アゼチジン−N−イルのようなそれらの置換誘導体を表す。

0067

適しては、R5は、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1若しくは2(例えば1)個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表す。

0068

適しては、R5はC1-8アルキル、例えばメチルのようなC1-4アルキルを表す。R5のさらなる例はCH2CH2OHおよびCH2CHMe2を包含する。

0069

適しては、Hetは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1若しくは2(例えば1)個の基により場合によっては置換されている、OおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5−7(例えば5−6)員非芳香族複素環を表すが、但し、Hetはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここで、1個のメチレン基はオキソにより場合によっては置換されている。

0070

適しては、Hetは、ピロリジニルピペリジニルピペラジニル、N−メチルピペラジニル若しくはモルホリニル、とりわけピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニルを表す。

0071

適しては、Hetは、−C1-2アルキレンHet部分の−C1-2アルキレンに窒素原子を介して結合されている。

0072

適しては、Hetは、−CO−K’−Het部分のK’に窒素原子を介して結合されている。

0073

適しては、Cycは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1若しくは2(例えば1)個の基により場合によっては置換されている3−6(例えば3−5)員非芳香族炭素環(とりわけ完全に飽和の環)を表し、かつ、ここで、1個のメチレン基はオキソにより場合によっては置換されている。

0074

適しては、Cycはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル、とりわけシクロプロピルを表す。

0075

R2eが−CO−K’−Hetを表す場合、例は、Hetがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、4−メトキシピペリジンおよびモルホリニルから選択される−CO−Hetを包含し、各場合でHetは窒素原子を介して−CO−に結合されている。

0076

R2dが−C≡C−−CH2−Jを表す場合、例は−C≡C−−CH2−OMeを包含する。

0077

R2dおよびR2eが結合されかつ一緒になってC3-5アルキレン鎖を表し、ここでピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の1個の炭素原子は、O、またはR2fがH若しくはメチルを表すNR2fにより場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の1個の炭素原子は、Fおよびメチルから選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、例は、−CH2CH2OC(O)CH2−、−(CH2)3−、CH2OCH2−、CH2NHCH2−、−CH2)4−、−CH2CH2OCH2−、−CH2CH2NHCH2−、−CH2CH2NMeCH2−、−CH2OCH2CH2−、CH2NHCH2CH2−、−(CH2)5− −CH2CHFCH2CH2−および−CH2CHMeCH2CH2−を包含する。例えばR2dおよびR2eは−(CH2)3−若しくは−(CH2)4−鎖により結合されることができ、
適しては、(i)R2dは、−NMe2、OMe、−OCH2CH2OH、3−ヒドロキシ−アゼチジン−N−イル、3−フルオロ−アゼチジン−N−イル、メチル、エチル、シクロプロピル、−CN、CH2OH、CH2CONH2、CH2CONHMe若しくはCH2CONMe2(より適しては、メチル、エチル、シクロプロピル、−CN、CH2OH、CH2CONH2、CH2CONHMe若しくはCH2CONMe2、最も適してはメチル、エチル、シクロプロピル若しくは−CN)を表し、かつ、R2eはHを表すか;または(ii)R2eは、メチル、エチル、シクロプロピル、−CH2OH、−CONH(CH2)2−N−モルホリニル、−CO−ピロリジン−N−イル、−CO−ピペリジン−N−イル、−CO−(4−メトキシ)ピペリジン−N−イル、−CO−モルホリン−N−イル、−CONMe2、−CH2NHCOMe −CH2CONHMe、−CH2CONMe2、−CH2CONH2、−CONHMe、−CONH(CH2)2OMe若しくは−CH2NH2(より適しては、メチル、エチル、シクロプロピル、−CH2OH、−CONH(CH2)2−N−モルホリニル、−CO−ピロリジン−N−イル、−CO−(4−メトキシ)ピペリジン−N−イル、−CH2CONHMe、−CONHMe、−CONH(CH2)2OMe若しくは−CH2NH2)を表し、かつ、R2dはHを表すか;または(iii)R2dおよびR2eはそれぞれHを表すか;または(iv)R2dおよびR2eはそれぞれメチルを表す。

0078

あるいは、適しては、(v)R2dは、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジン−1−イル、イソプロピル、ジメチルアミノ、アミノ、NHCOCH2OMe、(CH2)2OMe、(CH2)3OMe、(CH2)3OH、4−ピラニル、エトキシ、NHCHMe2、モルホリン−4−イル、NH−シクロプロピル、NHMe、OCH2CH2OH、OCH2CHMe2、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル、CH2CH2OH、n−プロピル、CH2CONHCH2CH2OMe、CH2−モルホリン−4−イル、C≡C−−CH2OMe若しくは1−メチル−ピペリジン−4−イルを表し、かつ、R2eは水素を表すか;また
は(vi)R2eは、CONH(CH2)2OH、CONH(CH2)2−(3−メトキシ)ピペリジン−1−イル、CO−(4−メトキシ)ピペリジン−1−イル、CONMeCH2CH2OMe、CO−(3−メトキシ)−ピロリジン−1−イル、CO−(3−ヒドロキシ)−ピロリジン−1−イル、CONHCH2CH2CMe2OH、CON(CH2CH2OMe)2、CONHCH2CMe2OMe、CONHCH2CH2(ピペリジン−1−イル)、CONH(1−Me)−ピペリジン−4−イル、CONHCH2(1−Me)−ピペリジン−4−イル、CONH−(1−Me)−ピロリジン−3−イル、CONHCH2CH2−(4−OH)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2(2,6−ジメチル)−モルホリン−4−イル、CONHCH2CH2ピロリジン−1−イル、CONHCH2CH(OH)CH2モルホリン−4−イル、CONH−(1−Me)−ピペリジン−3−イル、CONH−(1−Me)−アゼチジン−3−イル、CONHCH2CH2−(2−Me)−イミダゾル−1−イル、CONHCH2CH2−(4−COOMe)−ピペラジン−1−イル、CONHCH2CH2−(4−OMe)−ピペリジン−1−イル、CONH−(3−モルホリン−4−イル)−テトラヒドロフラン−3−イル、CONHCH2CH2−(4,4−ジフルオロ)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2−(3−OH)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2−(4−F)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2−(3−OH)−ピロリジン−1−イル、CONHCH2CH2−(3−OMe)−ピロリジン−1−イル、CONHCH2−(1−Me)−ピペリジン−4−イル、CONHCH2CH2−(3−F)−ピロリジン−1−イル、CONHCH2CH2−(3−F)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2(4−アセチル)−ピペラジン−1−イル、CONH(1−CH2CH2OH)−ピペリジン−4−イル、OMe、CONHCH2CH2OMe、CO−(3−OH)−ピロリジン−1−イル、CO−(4−OMe)−アゼチジン−1−イル、CONHCH2CH2OiPr、CONHCH2CH2Ot−Bu、CO−(3−OH)−ピロリジン−1−イル、CO−(4−OH)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2CH2OH、CO−アゼチジン−1−イル、CO−(4−Me)−ピペラジン−1−イル、CO−(4−F)−ピペリジン−1−イル、CO−(4−Me)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2CH2OMe、CH2CH2CH2OMe、CH2OMe、CONHEt、CONHCH2CH2CH3、CO−(4−F)−アゼチジン−1−イル、CH2OMe、CO−(3−OMe)−ピロリジン−1−イル、CONMeCH2CH2OMe、CO−(4−OMe)−ピペリジン−1−イル、CO−(2,6−ジ−Me)−モルホリン−4−イル、CONMeCH2CH2CH2OH、CO−(3−OMe)−アゼチジン−1−イル、CO−(3−CH2OMe)−アゼチジン−1−イル、CONHCH2CH2CH2OH、CO−(3−OH)−ピペリジン−1−イル、CO−(3−OMe)−ピペリジン−1−イル、CO−4−アセチルピペラジン−1−イル、CO−(5−オキソ)−1,4−ジアゼパン−1−イル、CO−(3−F)−ピロリジン−1−イル、CO−1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、CO−3−オキソ−4−メチル−ピペラジン−1−イル、CO−(4,4−ジフルオロ)−ピペリジン−1−イル、CO−(3,4−ジヒドロキシ)−ピロリジン−1−イル、CO−3−オキソピペラジン−1−イル、CO−(3−ジメチルアミノ)−ピロリジン−1−イル、CONHCH2CH2(4−Me−ピペラジン−1−イル)、CH2−モルホリン−1−イル、CONHCH2CH2(1−Me−ピペリジン−4−イル)、CONHCH2CH2NMe2、CONHCH2CH2モルホリン−1−イル、CO−(4−Et)−ピペラジン−1−イル、CO−4−ジメチルアミノ−ピペラジン−1−イル、CO−(4−CH2CH2NMe2)ピペラジン−1−イル、CO−(4−メチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル、CO−(オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)、CH2(4−Me−ピペラジン−1−イル)、CONHCHMeCH2モルホリン−1−イル、CONHCH2CH2CH2モルホリン−1−イル、CONHCH2CH2CH2(4−Me−ピペラジン−1−イル)、CONHCH2CMe2−モルホリン−1−イル、CONH−(N−CH2CH2OMe−ピペリジン−4−イル)、CO−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)、CONHCMe2CH2(N−モルホリニル)若しくはCONHCH2(1−Me−イミダゾル−2−イル)
を表し、かつ、R2dは水素を表すか;または(vii)R2dはシクロプロピル若しくはエチルを表しかつR2eはメチルを表すか;または(viii)R2dはメチル若しくはエチルを表しかつR2eはエチルを表す。

0079

一態様において、R2dおよびR2eは双方が水素を表す。別の態様において、R2dおよびR2eは双方がメチルを表す。一態様において、R2eはエチルを表しかつR2dは水素を表す。

0080

適しては、R2dおよびR2e部分は、ピラジン環に隣接する炭素原子に結合されるいかなるF原子も含有しない。

0081

適しては、R2fはH若しくはメチルとりわけHを表す。

0082

式(I)の例示的化合物は:
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((5−(アミノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
N−((5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)メチル)アセトアミド
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シアノピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N−メチルアセトアミド
2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリ
ジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)アセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)アセトアミド;
2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N−メチルアセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(モルホリン−4−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メト
シ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロブチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロペンチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;および
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
ならびにそれらのいずれか1種の製薬学的に許容できる塩
を包含する。

0083

式(I)のさらなる例示的化合物は:
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−メトキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−
2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素.;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−イソプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラジン−2−カルボ
キサミド
1−(3−(tert−ブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
メチル4−(2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((3R,4R)−4−モルホリノテトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピ
リジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((6−アミノピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
N−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(イソプロピルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−モルホリノピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(シクロプロピルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(メチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−イソブトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((5−(アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチル−6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)
メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジエチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチル−5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピル−5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−メトキシプロピル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−メトキシプロプ−1−イン−1−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)
メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシプロピル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(メトキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−エチルピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−プロピルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(メトキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エトキシ−3−メチルフェニル)−1H−
ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(メトキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−
ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−
3−(4−((2−((5−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−フルオロピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−フルオロピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5
−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(2−メトキシエチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−モルホリノプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピ
ゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((1−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)メチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
ならびにそれらのいずれか1種の製薬学的に許容できる塩
を包含する。

0084

一態様において、式(I)の化合物は、1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素若しくはその製薬学的に許容できる塩でない。

0085

式(I)の化合物は、式(I)の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸付加塩を包含する製薬学的に許容できる塩の形態で製造若しくは使用しうる。これらの製薬学的に許容できる酸付加塩は、遊離塩基の形態を適する溶媒若しくは溶媒の混合物中でこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸硫酸硝酸リン酸などのような無機酸;または例えば酢酸プロパン酸ヒドロキシ酢酸乳酸ピルビン酸マロン酸コハク酸マレイン酸フマル酸リンゴ酸酒石酸クエン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サイクラミン酸サリチル酸p−アミノサリチル酸、パモ酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。式(I)の酸化合物の他の塩は、ナトリウムカリウムおよびマグネシウム塩のような周期律表第1および2族からの金属塩ならびにアンモニウム塩を包含する。これらの製薬学的に許容できる塩は、遊離酸の形態を適する溶媒若しくは溶媒の混合物中でこうした適切な塩基で処理することにより便宜的に得ることができる。

0086

本明細書で提供される本発明は式(I)の化合物の全部の立体異性体に広がる。本明細書で使用されるところの立体異性体という用語は、同一の分子式および結合される原子の順序(構成)を有するがしかし空間中のそれらの原子の三次元の方向でのみ異なる異性体分子を指す。

0087

本明細書で使用されるところの式(I)の化合物の定義は、文脈が別の方法で特別に示
さない限り、前記化合物の全部の互変異性体および前記化合物の溶媒和物(前記化合物の塩の溶媒和物を包含する)を包含することを意図している。溶媒和物の例は水和物を包含する。

0088

本明細書で提供される本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグ、すなわちin vivoで分解しかつ/若しくは代謝されて式(I)の活性の化合物を提供する化合物に広がる。プロドラッグの一般的な例は、単純エステル、ならびに混合炭酸エステルカルバメートグリコシドエーテルアセタールおよびケタールのような他のエステルを包含する。

0089

本発明のさらなる一局面において、式(I)の化合物の1種若しくはそれ以上の代謝物、具体的には式(I)の化合物の治療活性の1種若しくはそれ以上を保持する代謝物が提供される。本明細書で使用されるところの代謝物は、制限なしに、酸化代謝物および/若しくは例えばO−脱アルキル化から生成される代謝物のような式(I)の化合物の代謝からin vivoで産生される化合物である。

0090

本開示の化合物は、指定される原子が天然に存在する若しくは天然に存在しない同位元素であるものを包含する。一態様において、同位元素は安定同位元素である。従って、本開示の化合物は例えば重水素含有化合物などを包含する。

0091

本開示は本明細書に定義される化合物の全部の多形の形態にもまた広がる。

0092

式(I)の化合物若しくはその保護された誘導体の第一の製造方法は、式(II)の化合物

0093

0094

若しくはその保護された誘導体、
式中LG1は脱離基を表す;
を、式(III)の化合物

0095

0096

若しくはその保護された誘導体
と反応させること、
および、場合によっては該生成物を脱保護して式(I)の化合物を生じること
を含んでなる。

0097

式(II)の化合物において、脱離基LG1の例はハロ(とりわけCl、Br)およびアリールオキシ−とりわけフェノキシ−を包含する。

0098

式(II)の化合物は、場合によっては、側鎖R1が保護されている形態で使用しうる。

0099

式(III)の化合物は、場合によっては、側鎖R2d若しくはR2eが保護されている形態で使用しうる。

0100

適する保護基およびそれらの除去手段は下述される。

0101

式(II)および(III)の化合物の反応のための適する条件は、(II)および(III)の混合物をTHF、DCM若しくは酢酸イソプロピルのような適する溶媒中、トリエチルアミン若しくはヒューニッヒ塩基で処理すること、ならびに該反応を40℃のような温度に加温することを包含する。

0102

式(I)の化合物の第二の製造方法は、式(I)の別の化合物を修飾することを含んでなる。従って、ある種のR2d若しくはR2e基を有する式(I)の化合物は、異なるR2d若しくはR2e基を有する式(I)の化合物に転化しうる。

0103

具体的説明として、R2dがカルボン酸基を含有する式(I)の化合物は、アミンとの反応により対応するアミドに転化し得る。アミドを形成するためのアミンおよび酸の反応の条件は当業者に公知であり、そして、DCMのような溶媒中、場合によってはヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下にHATUのようなカップリング剤でアミンおよび酸の混合物を処理することを包含する。他の方法は、酸塩化物若しくは無水物への酸の転化、次いでDCMのような溶媒中ヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下でのアミンでの処理を包含する。同様に、R2dが一級若しくは二級アミン基を含有する式(I)の化合物は、活性化されたカルボン酸(例えば無水物の形態の)との反応により対応するアミドに転化し得る。R2eが−CO−K’−Hetを表す式(I)のある種の化合物は、R2eがCO−J’を表す式(I)の化合物から製造しうる。

0104

式(I)の化合物の第三の製造方法は、式(IV)の化合物

0105

0106

若しくはその保護された誘導体、
を、式(V)の化合物

0107

0108

式中LG2はハロおよびとりわけClのような脱離基を表す、
若しくはその保護された誘導体
と反応させること、
ならびに、場合によっては該生成物を脱保護して式(I)の化合物を生じること
を含んでなる。

0109

式(IV)の化合物は、場合によっては、側鎖R1が保護されている形態で使用しうる。

0110

式(V)の化合物は、場合によっては、側鎖R2d若しくはR2eが保護されている形態で使用しうる。

0111

適する保護基およびそれらの除去手段は下述される。

0112

式(IV)および(V)の化合物の反応のための適する条件は、バックルド反応、すなわち、1,4−ジオキサンのような溶媒中の(IV)および(V)の溶液の上昇された温度でのPd2(dba)3およびBINAPのようなパラジウム源およびリガンドならびにナトリウムtert−ブトキシド若しくは炭酸セシウムのような塩基での処理に通常使用されるものを包含する。

0113

代替のリガンドはジフェニルホスフィノフェロセンおよびトリフェニルホスフィンを包含し;代替のパラジウム源は酢酸パラジウム(II)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を包含し;代替の塩基はリチウムビストリメチルシリル)アミドおよびリン酸カリウムを包含し;代替の溶媒はTHFおよびトルエンを包含する。より広範な条件については、Surry,D.S.;Buchwald,S.L.(20
08)、“Biaryl Phosphane Ligandsin Palladium−Catalyzed Amination”、Angew.Chem.Int.Ed.47:6338−6361およびその中の参考文献を参照されたい。

0114

R2eが−CO−J’を表し、式中COに結合されているJ’の原子がNである式(I)の化合物の第四の製造方法は、式(VI)の化合物

0115

0116

を、J’’が部分J’の残部を表す式HNJ’’の化合物と反応させることを含んでなる。式(VI)の化合物の式HNJ’’の化合物との反応のための適する条件は、HNJ’’および(VI)の混合物をDCMのような溶媒中、場合によってはヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下にHATUのようなカップリング剤で処理することを包含する。式HNJ’’の化合物は既知であるか、若しくは当業者に既知の方法により製造しうる。

0117

式(VI)の化合物は、式(I)の化合物を製造するために本明細書に記述されるものに類似の方法により製造しうる。

0118

場合によっては、式(VI)の化合物、若しくは−COOHが置換されているピラジンを運搬するその製造の段階の中間体を、前記COOH基が例えばカルボン酸のメチル若しくはエチルエステルのようなアルキルエステルとして保護されている形態で製造しうる。該カルボン酸は塩基(例えばLiOH)での処理によりそのアルキルエステル誘導体から再生しうる

0119

従って、例えば、式(VI)の化合物は、式(II)の化合物の式(III’)の化合物:

0120

0121

との反応により製造しうる。

0122

式(III’)の化合物は、塩基(例えばLiOH)での処理によるその対応するアルキルエステル誘導体(例えばそのメチルエステル誘導体)の加水分解により製造しうる。

0123

式(II)の化合物は、式(VII)の化合物

0124

0125

の、LG3がハロおよびとりわけClのような脱離基を表す式LG1C(=O)LG3の化合物との反応により製造しうる。

0126

式(VII)の化合物の、LG1がPhOでありかつLG3がClである式LG1C(=O)LG3の化合物との反応のための適する条件は、酢酸イソプロピルのような溶媒および炭酸ナトリウムのような無機塩基水性溶液中での式(VII)の化合物の溶液の混合物のクロロギ酸フェニルでの処理を含んでなる。

0127

式(VII)の化合物は既知であるか、若しくは当業者への方法により製造しうる。

0128

式(III)の化合物の第一の製造方法は、式(VIII)の化合物

0129

0130

還元することを含んでなる。

0131

式(VIII)の化合物の還元のための適する条件は、炭素上白金触媒上での水素ガスでの処理を包含する。この反応は、酢酸で酸性化されたTHFのような溶媒中上昇された圧で実施しうる。あるいは、それは、DCM/MeOHのような溶媒中、H−cube水素化装置を使用する流動条件下で実施しうる。

0132

この方法は、式(III’)の化合物若しくはその−COOH基のアルキルエステル(
例えばメチルエステル)誘導体を製造するのにもまた適する。こうした場合、R2e=COOHを有する式(VIII)の化合物の類似物(若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体)が使用されるとみられる。

0133

式(III)の化合物の第二の製造方法は、式(IX)の化合物

0134

0135

式中P1はアミン保護基を表す、
を脱保護することを含んでなる。

0136

適する保護基およびそれらの除去手段は下述される。最も適する保護基は、TFA若しくはHClのような酸での処理により除去し得るBocである。

0137

この方法は、式(III’)の化合物若しくはその−COOH基のアルキルエステル(例えばメチルエステル)誘導体を製造するのにもまた適する。こうした場合、R2e=COOHを有する式(IX)の化合物の類似物(若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体)が使用されるとみられる。こうした化合物は本明細書で式(IX’)の化合物と称される。

0138

式(IV)の化合物の一製造方法は、式(X)の化合物

0139

0140

を、式(II)の化合物と反応させることを含んでなる。

0141

式(X)および(II)の化合物の反応のための適する条件は、式(II)および(III)の化合物の反応について上で挙げられたものを包含する。

0142

式(VIII)の化合物の第一の製造方法は、式(XI)の化合物

0143

0144

を、式(V)の化合物
式中LG2はハロゲンとりわけClを表す、
と反応させることを含んでなる。

0145

式(XI)および(V)の化合物の反応のための適する条件は、式(IV)および(V)の化合物の反応について上で挙げられたものを包含する。

0146

式(VIII)の化合物の第二の製造方法は、式(XII)の化合物

0147

0148

式中HalはハロゲンとりわけClを表す、
を、式(XIII)の化合物

0149

0150

と反応させることを含んでなる。

0151

式(XII)および(XIII)の化合物の反応のための適する条件は、1,4−ジオキサンのような溶媒中の(XII)および(XIII)の溶液の、上昇された温度でのPd2(dba)3およびBINAPのようなパラジウム源およびリガンドならびにナトリ
ムtert−ブトキシド若しくは炭酸セシウムのような塩基での処理を包含する。

0152

この方法は、上でR2e=COOHを有すると称される式(VIII)の化合物の類似物(若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体)を製造するのにもまた適する。こうした場合、R2e=COOHを有する式(XIII)の化合物の類似物(若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体)が使用されるとみられる。

0153

式中、その中でR2eが−CH2−Jを表しかつJが−COJa(Jaは部分Jの残部である)を表し、式中COに結合されているJaの原子がNである、式(VIII)の化合物の第三の製造方法は、式(XIVa)の化合物

0154

0155

を、Jbが部分Jaの残部を表す式HNJbの化合物と反応させることを含んでなる。

0156

式(XIVa)の化合物の式HNJbの化合物との反応のための適する条件は、DCMのような溶媒中、場合によってはヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下にHATUのようなカップリング剤でHNJbおよび(XIVa)の混合物を処理することを包含する。式HNJbの化合物は既知であるか、若しくは当業者に既知の方法により製造しうる。

0157

式中、その中でR2dが−CH2−Jを表しかつJが−COJa(Jaは部分Jの残部である)を表し、式中COに結合されているJaの原子がNである、式(VIII)の化合物の第四の製造方法は、式(XIVb)の化合物

0158

0159

を、Jbが部分Jaの残部を表す式HNJbの化合物と反応させることを含んでなる。

0160

式(XIVb)の化合物の式HNJbの化合物との反応のための適する条件は、式(XIVa)の化合物の式HNJbの化合物との反応について上述されたものと同一である。

0161

式(XIVa)および(XIVb)の化合物は、式(VIII)の化合物を製造するために本明細書に記述されるものに類似の方法により製造しうる。便宜的には、式(XIVa)若しくは(XIVb)の化合物は、例えばカルボン酸のメチル若しくはエチルエステルのようなアルキルエステルとして保護された形態で製造しうる。該カルボン酸は、塩基(例えばLiOH)での処理によりそのアルキルエステル誘導体から再生しうる。従って、−COOH基がアルキル(例えばメチル)エステルとして保護されている式(XIVa)若しくは(XIVb)の化合物は、R2e若しくはR2d=CH2COOアルキル(例えばアルキル=メチル)を有する式(V)の化合物の類似物との式(XI)の化合物の反応により製造しうる。

0162

式(IX)の化合物の第一の製造方法は、式(XV)の化合物

0163

0164

を、式(V)の化合物
式中LG2はハロゲンとりわけClを表す、
と反応させることを含んでなる。

0165

式(XV)および(V)の化合物の反応のための適する条件は、式(XI)および(V)の化合物の反応について上述されたものと同一である。

0166

この方法は、式(IX’)の化合物(R2e=COOHを有する式(IX)の化合物若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体である)を製造するのにもまた適する。こうした場合、R2e=COOHを有する式(V)の化合物の類似物(若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体)が使用されるとみられる。こうした化合物は式(XI’)の化合物と本明細書で称される。

0167

式(IX)の化合物の第二の製造方法は、式(XVI)の化合物

0168

0169

式中HalはハロゲンとりわけClを表す、
を、式(XIII)の化合物

0170

0171

と反応させることを含んでなる。

0172

式(XVI)および(XIII)の化合物の反応のための適する条件は、式(XII)および(XIII)の化合物の反応について上述されたものと同一である。

0173

この方法は、式(IX’)の化合物(R2e=COOHを有する式(IX)の化合物若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体である)を製造するのにもまた適する。こうした場合、R2e=COOHを有する式(XIII)の化合物の類似物(若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体)が使用されるとみられる。こうした化合物は式(XIII’)の化合物と本明細書で称される。

0174

R2eがCO−K−Cyc若しくはCO−K’−Hetを表し、式中K若しくはK’の第一の原子がNである式(IX)のある種の化合物は、R2e=COOHの式(IX’)の対応する化合物から標準的アミド形成過程によって(すなわち、式(IX’)の前記化合物若しくはその活性化された誘導体の、Kcが部分R2eの残部を表す式HNKcの化合物との反応によって)もまた製造しうる。

0175

R2dが−CH2−Jを表しかつJが−COJaを表し(Jaは部分Jの残部である)、式中COに結合されているJaの原子はNである、式(IX)のある種の化合物は、R2d=CH2COOHの式(IX’’)の対応する化合物から、標準的アミド形成過程によって(すなわち、式(IX’’)の前記化合物若しくはその活性化された誘導体の、Jbが部分Jaの残部を表す式HNJbの化合物との反応によって)もまた製造しうる。式(IX’’)の化合物は、そのアルキルエステル(例えばメチルエステル)の形態の式(XIVb
)の化合物から、本明細書に記述される方法(すなわち、NO2基の対応するアミンへの還元、アミンの保護、およびエステルの加水分解)を介して製造しうる。

0176

式(XI)の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる:

0177

0178

この方法の試薬既知化合物である。ミツノブ条件は、THFのような溶媒中のフェノールおよびアルコールの混合物のトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルでの処理を包含する。より広範な条件については、Swamy,K.C.;Kumar,N.N.;Balaraman,E.;Kumar,K.V.(2009).“Mitsunobu and Related Reactions:Advances
and Applications”Chem.Rev.109(6):2551−2651およびその中の参考文献を参照されたい。

0179

式(X)の化合物は式(XI)の化合物の還元により製造しうる。適する条件は式(VIII)の化合物の還元について上で挙げられたものを包含する。

0180

式(XII)の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる:

0181

0182

この方法の試薬は既知化合物である。ミツノブ条件は上に示されるものを包含する。

0183

式(XV)の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる:

0184

0185

式中LG4はハロとりわけClのような脱離基である。

0186

この方法の試薬は既知化合物である。アルキル化条件は、場合によっては上昇された温度でアセトニトリル若しくはDMFのような溶媒中、フェノールおよびアルキルハロゲン化物の混合物の炭酸セシウム若しくはカリウムのような塩基での処理を包含する。

0187

式(XVI)の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる:

0188

0189

式中LG5はLG4について上で挙げられたもののような脱離基である。

0190

この方法の試薬は既知化合物である。アルキル化条件は上に示されるものを包含する。

0191

一般に、式(V)、(XI’)、(XIII)および(XIII’)の化合物は既知であるか、若しくは当業者に既知の方法により製造されうるかのいずれかである。挙げられうる式(V)および(XIII)の化合物の特定の製造方法は、アミドを形成するためのR2eがCOOHである式(V)の化合物のアミンでの処理を包含する。この変換のための適する条件は、塩化オキサリルのような塩素化剤での酸の酸塩化物への転化、次いでDCMのような溶媒中ヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下のアミンでの処理を包含する。

0192

保護基は、該過程が効率的であることを確実にするために上述された反応の1種若しくはそれ以上の間に化学的に感受性の基を保護するために必要とされうる。従って、所望の若しくは必要な場合は、中間体化合物(上で強調されたところの式(II)ないし(V)の化合物ならびに式(VI)ないし(XVI)の化合物を包含する)を慣習的保護基の使用により保護しうる。保護基およびそれらの除去手段は、John Wiley & Sons Incにより刊行されたTheodora W.GreeneとPeter G.M.Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”;改訂第4版、2006、ISBN−10:0471697540に記述されている。従って、例示的アミン保護基はTFAにより除去しうるBocを包含し、また、例示的アルコール保護基はHClにより除去しうるTHPである。

0193

式(III)、(III’)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XIVa)および(XIVb)の化合物は新規であり、また、式(V)および(XIII)のある種の化合物は新規である。これら新規化合物は、それらの塩(製薬学的に許容できる塩を包含する)と一緒になって、本発明の局面として特許請求される。

0194

式(I)の化合物はp38MAPキナーゼ阻害剤(とりわけαサブタイプの阻害剤)であり、そして、一局面において、本発明の化合物は、例えば、炎症性疾患例えばCOPDおよび/若しくは喘息の処置での医薬品としての使用のため提供される。

0195

驚くべきことに、少なくともいくつかの態様において、式(I)の化合物は、例えばBIRB−796(Pargellis,Cら、Nature Struct.Biol.、2002、9(4):268−272)のような他の以前に開示されたアロステリック
p38MAPキナーゼに比較して長い作用持続時間および/若しくは作用の持続性を表す。

0196

一態様において、式(I)の化合物はGSK3αを強く阻害しないか若しくはこれに強く結合せず、例えばそれらは;1,500、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000若しくは10,000nMまたはそれ以上のような、1000nM若しくはそれ以上のGSK 3αに対するIC50値を有する。

0197

一態様において、式(I)の化合物は、p38MAPKαに対するものより少なくとも10倍(例えば少なくとも100倍)より弱いGSK3αに対する阻害活性を有する(すなわち、GSK 3αに対するIC50値は、pMAPK38αに対するIC50値のものの少なくとも10倍(例えば少なくとも100倍)である)。

0198

本明細書で使用されるところの作用の持続性は、標的(受容体のような)からの化合物の解離速度若しくは解離定数に関する。低い解離速度は持続性につながりうる。

0199

高い会合速度と組合せの低い解離速度は強力な治療的実態を提供する傾向がある。

0200

式(I)の化合物はin vivoで強力であることが期待される。

0201

典型的には、今日までに開発された従来技術の化合物は経口投与を意図していた。この戦略は、十分な作用持続時間を達成するために薬物の薬物動態プロファイルを最適化することを必要とする。この様式で、持続的な臨床的有益性を提供するために十分に高い薬物濃度が確立されかつ投与間で維持される。このアプローチの不可避的結果は、全部の身体組織ならびにとりわけ肝および腸管が、処置されている疾患によりそれらが悪影響を及ぼされていようといなかろうと、該薬物の治療的に有効より上の濃度に曝露されることがありそうであることである。

0202

代替の一戦略は、薬物を炎症部器官に直接投与する処置規範を設計すること、すなわち局所投与活用することである。このアプローチは全部の慢性炎症性疾患を処置するのに適しているわけではない一方、それは、喘息およびCOPDのような肺障害において;皮膚疾患において、例えばアトピー性皮膚炎および乾癬に対して;アレルギー性鼻炎により典型的に表される疾患のために;ならびに潰瘍性大腸炎、IBDおよびクローン病のような胃腸疾患ならびにブドウ膜炎のような眼の炎症性疾患において活用されている。

0203

局所治療において、有効性を達成し得る一方法は、持続的な作用持続時間を有しかつ適切な器官に保持され、それにより全身毒性の危険性を最小限とする薬物の使用による。あるいは、いくつかの場合において、その所望の効果を持続するために利用可能である活性薬物の「貯蔵所」を生成する製剤を開発し得る。第一のアプローチは抗コリン薬チオトロピウム(Spiriva)により例示される。この化合物はCOPDの処置として肺に局所投与され、そして非常に遅いオフ速度をもたらすその標的受容体に対する例外的に高い親和性を有し、および結果として持続的な作用持続時間を表す。

0204

本開示の一局面において、式(I)の化合物は、とりわけ呼吸器疾患例えばCOPDおよび/若しくは喘息のような慢性呼吸器疾患の処置のための肺への局所送達のような局所送達にとりわけ適する。

0205

一態様において、式(I)の化合物は、こうした処置計画に抵抗性となった患者をコルチコステロイドでの処置に対し感作するために適する。

0206

式(I)の化合物は抗ウイルス特性、例えばピコルナウイルス、具体的にはライノウイルス、インフルエンザ若しくはRSウイルスへの細胞(呼吸上皮細胞のような)の感染を予防する能力を有しうる。

0207

従って、該化合物は、とりわけ、ライノウイルス感染症、インフルエンザ若しくはRSウイルスのようなピコルナウイルス感染症の予防、処置若しくは軽減に適する抗ウイルス薬であると考えられる。

0208

一態様において、式(I)の化合物は、ライノウイルス感染のようなウイルス感染、および具体的にはとりわけin vivoでIL−8のようなサイトカインの放出をもたらすウイルス感染により誘発される炎症を低減することが可能である。この活性は、例えば、本明細書の実施例に記述されるところのライノウイルス誘発性IL−8アッセイを使用してin vitroで試験しうる。

0209

一態様において、式(I)の化合物は、とりわけin vivoでライノウイルスにより誘発されるICAM1発現を低減することが可能である。ICAM1は細胞を感染させるためにいわゆる主溝(major groove)ライノウイルス血清型により使用される受容体機構である。この活性は例えば本明細書の実施例に記述される方法により測定しうる。

0210

上の特性が、式(I)の化合物を、うっ血性心不全、COPD、喘息、糖尿病、癌のような1種若しくはそれ以上の慢性状態を伴う患者、および/または例えば臓器移植後免疫抑制された患者における炎症性疾患の増悪、具体的にはウイルス性の増悪の処置(予防を包含する)若しくはウイルス感染症の処置における使用にとりわけ適するようにすることが期待される。こうした使用は、ザナミビルオセルタミビル(例えばオセルタミビルリン酸塩)、ペラミビル若しくはラニナミビルのような抗ウイルス薬と組合せでありうる。

0211

一般に、式(I)の化合物は、適しては局所(topical)若しくは局所(local)治療により処置しうる炎症性成分を有する1種若しくはそれ以上の状態の処置で有用でありうる。

0212

具体的には、式(I)の化合物は、COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎を包含する1種若しくはそれ以上の呼吸障害、とりわけ喘息若しくはCOPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)の処置で有用でありうる。

0213

従って、式(I)の化合物は、嚢胞性線維症に苦しめられる被験体における肺の炎症(およびその症状)の処置で有用でありうる。

0214

式(I)の化合物は、乾性角結膜炎ドライアイ)、アレルギー性結膜炎結膜炎糖尿病性網膜症黄斑浮腫滲出型黄斑浮腫および乾燥型黄斑浮腫を包含する)、白内障後炎症、若しくはとりわけブドウ膜炎(後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する)を包含する眼の疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。

0215

式(I)の化合物は、アレルギー性皮膚炎接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬を包含する皮膚の疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。

0216

式(I)の化合物は、潰瘍性大腸炎、IBD若しくはクローン病を包含する胃腸疾患若
しくは障害の処置で有用でありうる。

0217

式(I)の化合物は、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症およびとりわけこうした状態に二次的な炎症部関節を包含する関節の疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。

0218

式(I)の化合物は、の癌を包含する癌の処置、ならびに非小細胞肺癌のような肺癌胃癌結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害で有用でありうる。

0219

式(I)の化合物が、歯周炎歯肉炎および咽頭炎を包含するある種の他の状態の処置で有用でありうることもまた期待される。

0220

式(I)の化合物は、患者の状態がそれに対し抵抗性となった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作することもまたできる。

0221

さらに、本発明は、1種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と場合によっては組合せの本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。

0222

希釈剤および担体は、非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含しうる。

0223

本発明は、こうした製薬学的組成物(例えば非経口、経口、局所、粘膜若しくは直腸投与のための製薬学的組成物)の製造方法もまた提供し、前記方法は成分を混合することを含んでなる。

0224

上で挙げられたとおり、こうした組成物は、例えば非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内若しくは関節周囲投与のため、とりわけ液体の溶液若しくは懸濁液の形態で;経口投与のため、とりわけ錠剤若しくはカプセル剤の形態でまたは液体の溶液若しくは懸濁液の形態で;局所例えば肺若しくは鼻内投与のため、とりわけ粉末、水性溶液若しくは懸濁液、点鼻薬または水性若しくは非水エアゾルの形態で、および経皮投与例えば貼付剤クリーム剤軟膏剤のため;例えば頬側下若しくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに直腸投与のため、例えば坐剤、クリーム剤、軟膏剤若しくは泡剤の形態で製造しうる。

0225

該組成物は便宜的に単位若しくは複数用量剤形で投与することができ、そして例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、ペンシルニアイーストン(1985)に記述されるところの製薬学の技術分野で公知の方法のいずれかにより製造しうる。非経口投与のための製剤は、賦形剤として滅菌水若しくは生理食塩水プロピレングリコールのようなアルキレングリコールポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができかつ賦形剤例えばラクトース若しくはデキストランを含有しうるか、または点鼻薬若しくは計量スプレーの形態での使用のため水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液でありうる。頬側投与のため、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウムステアリン酸マグネシウム、前ゼラチン化(pregelatinated)デンプンなどを包含する。

0226

経口投与に適する組成物は1種若しくはそれ以上の生理学的に適合性の担体および/若しくは賦形剤を含むことができ、そして固体若しくは液体の形態にありうる。錠剤およびカプセル剤は、結合剤例えばシロップアラビアゴムゼラチンソルビトールトラガカント若しくポリビニルピロリドン;ラクトース、ショ糖トウモロコシデンプンリン
カルシウム、ソルビトール若しくはグリシンのような増量剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくはシリカのような滑沢剤;およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに製造しうる。液体組成物は、懸濁化剤例えばソルビトールシロップメチルセルロース液糖、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース若しくは可食脂肪レシチン若しくはアラビアゴムのような乳化剤アーモンド油、ココナッツ油タラ肝油若しくはラッカセイ油のような植物油ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)のような保存剤のような慣習的添加物を含有しうる。液体組成物は単位剤形を提供するため例えばゼラチン中に被包化しうる。

0227

固体の経口剤形は錠剤、二片ハードシェルカプセルおよびソフト弾性ゼラチン(SEG)カプセルを包含する。

0228

ドライシェル(dry shell)製剤は、典型的に、約40%ないし60%w/w濃度のゼラチン、約20%ないし30%濃度の可塑剤グリセリン、ソルビトール若しくはプロピレングリコールのような)および約30%ないし40%濃度の水より構成する。保存剤、色素乳白剤および香料のような他物質もまた存在しうる。液体充填物質は、鉱物油、植物油、トリグリセリドグリコール多価アルコールおよび界面活性剤のようなベヒクル若しくはベヒクルの組合せ中に溶解、可溶化若しくは分散(ミツロウ硬化ヒマシ油若しくはポリエチレングリコール4000のような懸濁化剤で)されている固体薬物または液体薬物を含んでなる。

0229

適しては、式(I)の化合物は肺、眼若しくは腸に局所投与される。これゆえに、われわれは、本発明により、1種若しくはそれ以上の局所で許容できる希釈剤若しくは担体と場合によっては組合せの本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。

0230

肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成しうる。エアゾル製剤は、典型的に、クロロフルオロカーボン(CFC)若しくはヒドロフルオロカーボン(HFC)のような適するエアゾル噴射剤に懸濁若しくは溶解された有効成分を含んでなる。適するCFC噴射剤は、トリクロロモノフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロテトラフルオロメタン(噴射剤114)およびジクロロジフルオロメタン(噴射剤12)を包含する。適するHFC噴射剤はテトラフルオロエタン(HFC−134a)およびヘプタフルオロプロパン(HFC−227)を包含する。噴射剤は典型的に総吸入組成物の40%〜99.5%、例えば40%〜90重量%を含んでなる。該製剤は、補助溶媒(例えばエタノール)および界面活性剤(例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど)を包含する賦形剤を含みうる。他の可能な賦形剤はポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどを包含する。エアゾル製剤はキャニスター包装され、そして適する用量が計量バルブ(例えばBespak、Valois若しくは3Mにより、または、あるいはAptar、Coster若しくはVariにより供給されるところの)によって送達される。

0231

肺への局所投与は水性溶液若しくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成しうる。これらはネブライザー、例えば手持ち式かつ運搬可能または自宅若しくは病院での使用(すなわち運搬不可能)のためであり得るものによって投与しうる。該製剤は水、緩衝剤浸透圧調節剤pH調節剤、界面活性剤および補助溶媒のような賦形剤を含みうる。懸濁剤の液体およびエアゾル製剤(加圧式であろうと非加圧式であろうと)は、典型的に、例えば0.5〜10μm、例えば約1〜5μmのD50をもつ微粉形態の本発明の化合物を含有することができる。粒子径分布はD10、D50およびD90値を使用して表しうる。粒子径分布のD50中央値は分布を半分で分割するミクロンでの粒子径と定義される。レーザー回折由来の測定値は容量分布としてより正確に記述され、そして結果として、この手順を使用して得られるD50値は、より意味があるようにDv50値(容量分布の
中央値)と称される。本明細書で使用されるところのDv値はレーザー回折を使用して測定される粒子径分布を指す。同様に、レーザー回折の状況で使用されるD10およびD90値はDv10およびDv90値を意味するように解釈され、そして、それにより、それぞれ分布の10%がD10値より下にありかつ分布の90%がD90値より下にある粒子径を指す。

0232

肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用によってもまた達成しうる。乾燥粉末製剤は、典型的に1〜10μmの質量平均径(mass mean diameter)(MMAD)若しくは0.5〜10μm例えば約1〜5μmのD50をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有することができる。微粉形態の本発明の化合物の粉末は微粉化工程若しくは類似の破砕工程により製造しうる。微粉化はホソカワアルピネ(Hosokawa Alpine)により製造されるもののようなジェットミルを使用して実施しうる。結果として生じる粒子径分布はレーザー回折(例えばMalvern Mastersizer 2000S機器を用いる)を使用して測定しうる。該製剤は、典型的に、通常比較的大きな粒子径例えば50μm若しくはそれ以上、例えば100μm若しくはそれ以上の質量平均径(MMAD)または40〜150μmのD50のラクトース、グルコース若しくはマンニトール(好ましくはラクトース)のような局所で許容できる希釈剤を含有することができる。本明細書で使用されるところの「ラクトース」という用語は、α−ラクトース一水和物、β−ラクトース一水和物、α−ラクトース無水物、β−ラクトース無水物および無定形ラクトースを包含するラクトースを含有する成分を指す。ラクトース成分は、微粉化、篩過粉砕圧縮凝集若しくは噴霧乾燥により加工しうる。多様な形態の商業的に入手可能な形態のラクトース、例えばLactohale(登録商標)(吸入等級ラクトース;DFE Pharma)、InhaLac(登録商標)70(乾燥粉末吸入器用の篩過済ラクトース;Meggle)、Pharmatose(登録商標)(DFE Pharma)およびRespitose(登録商標)(篩過済吸入等級ラクトース;DFE Pharma)製品もまた包含される。一態様において、ラクトース成分は、α−ラクトース一水和物、α−ラクトース無水物および無定形ラクトースよりなる群から選択される。好ましくは、ラクトースはα−ラクトース一水和物である。

0233

乾燥粉末製剤は他の賦形剤もまた含有しうる。従って、一態様において、本開示の乾燥粉末製剤はステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウムを含んでなる。こうした製剤は、とりわけこうした製剤がラクトースもまた含有する場合に、優れた化学的および/若しくは物理的安定性を有しうる。

0234

乾燥粉末製剤は、典型的に乾燥粉末吸入器(DPI)装置を使用して送達される。例の乾燥粉末送達系は、SPINHALER(登録商標)、DISKHALER(登録商標)、TURBOHALER(登録商標)、DISKUS(登録商標)、SKYEHALER(登録商標)、ACCUHALER(登録商標)およびCLICKHALER(登録商標)を包含する。乾燥粉末送達系のさらなる例は、ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X−CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESAIR、ELLIPTA、ORIEL乾燥粉末吸入器、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIRおよびPROHALERを包含する。

0235

一態様において、本発明の化合物は、例えば適する等級のラクトースを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。

0236

一態様において、本発明の化合物は、DISKUSのような装置に充填された、適する等級のラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。適しては、こうした装置は複数用量装置であり、例えば該製剤はDISKUSのような複数単位用量装置での使用のためブリスターに充填される。

0237

別の態様において、本発明の化合物は、AEROLISERのような単回投与装置での使用のためハードシェルカプセルに充填された、例えば適する等級のラクトースを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。

0238

別の態様において、本発明の化合物は、AEROLISERのような単回投与装置での使用のためハードシェルカプセルに充填された、適する等級のラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。

0239

別の態様において、本発明の化合物は吸入剤形での使用のための微細な粉末として提供され、該粉末は、ジェットミル微粉化以外の破砕工程、例えば噴霧乾燥、噴霧凍結、顕微溶液化、高圧均質化超臨界流体晶析、超音波結晶化若しくはそのこれらの方法の組合せ、または0.5〜10μmの空気粒径をもつ微粒子を製造するのに使用される当該技術分野で既知の他の適する粒子形成法により製造されている、0.5〜10μm例えば約1〜5μmのD50をもつ微粒子中にある。結果として生じる粒子径分布はレーザー回折(例えばMalvern Mastersizer 2000S機器を用いる)を使用して測定しうる。粒子は、単独若しくは加工を補助しうる適する他の賦形剤と組合せのいずれの化合物を含んでもよい。結果として生じる微粒子は、ヒトへの送達のための最終製剤を形成しうるか、若しくは、場合によっては、許容できる剤形での送達を助長するための他の適する賦形剤とさらに配合されうる。

0240

本発明の化合物は、直腸で、例えば水性若しくは油性溶液ならびに懸濁剤および乳剤ならびに泡剤を包含する坐剤若しくは浣腸剤の形態でもまた投与しうる。こうした組成物は当業者により公知の標準的手順に従って製造する。例えば、坐剤は、有効成分をカカオバター若しくは他のグリセリドのような慣習的坐剤基剤と混合することにより製造し得る。この場合、薬物は、常温で固体であるがしかし直腸温度で液体でありそして従って直腸で融解して該薬物を放出することができる、適する非刺激性賦形剤と混合される。こうした物質はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。

0241

一般に、点眼薬若しくは眼軟膏の形態で眼に局所投与されることを意図している組成物について、本発明の化合物の総量は約0.0001ないし4.0%(w/w)未満であることができる。

0242

好ましくは、局所眼投与のため、本発明により投与される組成物は溶液、懸濁剤、乳剤および他の剤形として配合されることができる。水性溶液が、配合の容易さ、ならびに冒された眼に1ないし2滴の該溶液を滴下することによってこうした組成物を容易に投与する患者の能力に基づき、一般に好ましい。しかしながら、該組成物は、懸濁剤、粘稠性若しくは半粘稠性ゲル剤または他の種類の固形若しくは半固形組成物でもまたありうる。懸濁剤は、水にわずかに可溶性である化合物に好ましいことができる。

0243

眼への投与のための一代替は本発明の化合物の溶液若しくは懸濁剤の硝子体内注入である。加えて、本発明の化合物は眼の埋込物若しくは挿入物によってもまた導入しうる。

0244

本発明により投与される組成物は、限定されるものでないが等張化剤、緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、保存剤、補助溶媒および粘度形成剤(viscosity building agents)を挙げることができる多様な他の成分もまた包含しうる。
本発明の適する製薬学的組成物は等張化剤および緩衝剤と配合された本発明の化合物を包含する。本発明の製薬学的組成物は、さらに場合によっては、界面活性剤および/若しくは緩和剤(palliative agent)および/若しくは安定化ポリマーを包含しうる。

0245

多様な等張化剤を使用して、組成物の浸透圧を好ましくは眼科組成物について天然の涙液のものに調節しうる。例えば、塩化ナトリウム塩化カリウム塩化マグネシウム塩化カルシウム右旋糖果糖ガラクトースのような単糖、および/若しくは単純に糖アルコールすなわちマンニトール、ソルビトール、キシリトールラクチトールイソマルチトールマルチトールのような多価アルコール、ならびに水素化デンプン加水分解物を、近似の生理学的浸透圧まで該組成物に添加しうる。等張化剤のこうした量は添加されるべき特定の剤に依存して異なることができる。一般に、しかしながら、該組成物は、最終組成物眼科的に許容できる重量モル浸透圧濃度(一般に約150〜450mOsm、好ましくは250〜350mOsmおよび最も好ましくはおよそ290mOsmで)を有することを引き起こすのに十分な量で等張化剤を有することができる。一般に、本発明の等張化剤は2ないし4%w/wの範囲で存在することができる。本発明の好ましい等張化剤は単糖若しくはD−マンニトールのような糖アルコールを包含する。

0246

適切な一緩衝系(例えばリン酸ナトリウム酢酸ナトリウムクエン酸ナトリウムホウ酸ナトリウム若しくはホウ酸)を、保存条件下でpHドリフトを予防するために該組成物に添加しうる。具体的な濃度は使用される剤に依存して変動することができる。好ましくは、しかしながら、緩衝剤は、pH5ないし8の範囲内の標的pHを、およびより好ましくはpH5ないし7の標的pHに維持するために選ぶことができる。

0247

界面活性剤は、場合によっては、より高濃度の本発明の化合物を送達するために使用しうる。界面活性剤は、該化合物を可溶化しかつミセル溶液マイクロエマルション(microemulsion)、乳剤および懸濁剤のようなコロイド分散系を安定化するよう機能する。場合によっては使用しうる界面活性剤の例は、ポリソルベートポロキサマーポリオシル40ステアレート(polyosyl 40 stearate)、ポリオキシルヒマシ油チロキサポール、Tritonおよびソルビタンモノラウレートを包含する。本発明で使用されるべき好ましい界面活性剤は、TritonX114およびチロキサポールのような、12.4ないし13.2の範囲の親水/親油/バランスHLB」を有しかつ眼科的使用に許容できる。

0248

化合物本発明の眼科組成物に添加しうる付加的な剤は、安定化ポリマーとして機能する粘滑剤である。安定化ポリマーは、局所の眼使用に対する優位を伴うイオン性/荷電の一例、より具体的には、物理的安定性のために(−)10〜50mVゼータ電位を表し得るその表面上の負の電荷を運搬しかつ水中で分散系を作成することが可能な(すなわち水溶解性の)ポリマーであるべきである。本発明の好ましい安定化ポリマーは、0.1〜0.5%w/wの多価電解質、若しくは、1種以上の場合はカーボマーおよびPemulen(登録商標)、具体的にはCarbomer 974p(ポリアクリル酸)のような架橋ポリアクリレートのファミリーからの多価電解質類であるとみられる。

0249

他の化合物もまた担体の粘性を増大させるために本発明の化合物の眼科組成物に添加しうる。粘性上昇剤の例は、限定されるものでないが、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの多様なポリマーのような多糖ビニルポリマー;ならびにアクリル酸ポリマーを挙げることができる。

0250

局所眼科製品は典型的に複数用量の形態で包装される。保存剤が従って使用中の微生物汚染を予防するために必要とされる。適する保存剤は:塩化ベンザルコニウム、クロロブ
タノール、臭化ベンゾデシニウム、メチルパラベンプロピルパラベンフェニルエチルアルコール、エデンテートジソディウム(edentate disodium)、ソルビン酸ポリクオタニウム−1、若しくは当業者に既知の他の剤を包含する。こうした保存剤は典型的に0.001から1.0%w/vまでのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物無菌であることができるが、しかし、典型的に保存されないことができる。こうした組成物は従って一般に保存剤を含有しないことができる。

0251

医学実務者若しくは他の当業者は、本発明の化合物の適する投薬量、そしてこれゆえにいずれかの特定の製薬学的製剤(単位剤形であろうと別のものであろうと)に包含されるべきである本発明の化合物の量を決定することが可能であることができる。

0252

式(I)の化合物は治療活性を有する。従って、さらなる一局面において、本発明は上で挙げられた状態の1種若しくはそれ以上の処置での使用のための本明細書に記述されるところの化合物を提供する。

0253

さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の1種若しくはそれ以上の処置のための医薬品の製造のための本明細書に記述されるところの化合物の使用を提供する。

0254

さらなる一局面において、本発明は、有効量の本発明の化合物若しくは該化合物を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与することを含んでなる、上で挙げられた状態の1種若しくはそれ以上の処置方法を提供する。

0255

「処置」という語は予防ならびに治療的処置包括することを意図している。状態若しくは障害の処置はその増悪の処置もまた包括する。

0256

本発明の化合物は、1種若しくはそれ以上の他の有効成分例えば上で挙げられた状態を処置するのに適する有効成分と組合せでもまた投与しうる。

0257

例えば、呼吸障害の処置のための可能な組合せは、ステロイド(例えばブデソニドベクロメタゾンプロピオン酸エステルフルチカゾンプロピオン酸エステルモメタゾンフランカルボン酸エステルフルチカゾンフランカルボン酸エステル、シクレソニド)、β刺激薬(例えばテルブタリンサルブタモールサルメテロールホルモテロールビラテロール、オロダテロール、インダカテロールレプロテロール、フェノテロール)、キサンチン(例えばテオフィリン)、抗コリン薬若しくはムスカリン拮抗薬(例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウムウメクリジニウム若しくは例えば臭化物塩としてのグリコピロニウム)、PI3キナーゼ阻害剤ならびに抗ウイルス薬(例えばザナミビル、例えばリン酸塩としてのオセルタミビル、ペラミビルおよびラニナミビル)との組合せを包含する。

0258

一態様において、例えばコルチコステロイド、β刺激薬、キサンチン類、ムスカリン拮抗薬およびPI3キナーゼ阻害薬から選択される1種若しくはそれ以上のさらなる有効成分と組合せで投与されるべき医薬品としての使用のための本発明の化合物が提供される。適してはβ刺激薬はβ2刺激薬である。

0259

一態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そして、コルチコステロイドが組合せで若しくは別個にのいずれかで経口で若しくは吸入により投与される。

0260

一態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そしてβ2刺激薬が組合せで若しくは別個にのいずれかで経口で若しくは吸入により投与される。

0261

一態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そして、ムスカリン拮抗薬が組合せで若しくは別個にのいずれかで経口で若しくは吸入により投与される。

0262

一態様において、本開示の化合物は、コルチコステロイド、β2刺激薬およびムスカリン拮抗薬の1種若しくはそれ以上(全部は経口で若しくは吸入によりのいずれかで投与され)と組合せで若しくは別個にのいずれかで吸入により投与される。

0263

さらに、胃腸障害(クローン病若しくは潰瘍性大腸炎のような)の処置のため、可能な組合せは、例えば:
−5−アミノサリチル酸若しくはそのプロドラッグ(スルファサラジンオルサラジン若しくはビサラジド(bisalazide)のような);
−コルチコステロイド(例えばプレドニゾロンメチルプレドニゾロン若しくはブデソニド);
免疫抑制薬(例えばシクロスポリンタクロリムスメトトレキサートアザチオプリン若しくは6−メルカプトプリン);
−抗TNFα抗体(例えばインフリキシマブアダリムマブセルトリズマブペゴル若しくはゴリムマブ);
−抗IL12/IL23抗体(例えばウステキヌマブ)若しくは小分子IL12/IL23阻害剤(例えばアピリモド);
−抗α4β7抗体(例えばベドリズマブ(vedolizumab));
−MAdCAM−1阻害薬(例えばPF−00547659);
細胞接着分子α4インテグリンに対する抗体(例えばナタリズマブ);
−IL2受容体αサブユニットに対する抗体(例えばダクリズマブ若しくはバシリキシマブ);
−JAK3阻害剤(例えばトファシチニブ若しくはR348);
−Syk阻害剤およびそのプロドラッグ(例えばホスタマチニブ(fostamatinib)およびR−406);
ホスホジエステラーゼ4阻害剤(例えばテトミラスト);
HMPL−004;
プロバイオティクス
−デルサラジン;
−セマピモド/CPSI−2364;ならびに
プロテインキナーゼC阻害剤(例えばAEB−071)
を含んでなる一覧から選択される1種若しくはそれ以上の剤との組合せを包含する。

0264

眼の障害(乾性角結膜炎若しくはブドウ膜炎のような)の処置のため、可能な組合せは、例えば:
−コルチコステロイド(例えばデキサメサゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニドジフルプレドナート若しくはフルオシノロンアセトニド);
−免疫抑制薬(例えばシクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル若しくはタクロリムス);
−抗TNFα抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ESBA−105若しくはゴリムマブ);
−抗IL−17A抗体(例えばセクキヌマブ);
mTOR阻害剤(例えばシロリムス);
−VGX−1027;
−JAK3阻害剤(例えばトファシチニブ若しくはR348);および
−プロテインキナーゼC阻害剤(例えばAEB−071)
を含んでなる一覧から選択される1種若しくはそれ以上の剤との組合せを包含する。

0265

これゆえに、本発明の別の局面は、1種若しくはそれ以上のさらなる有効成分、例えば上述された1種若しくはそれ以上の有効成分と組合せの式(I)の化合物を提供する。

0266

同様に、本発明の別の局面は:
(A)本発明の化合物;および
(B)1種若しくはそれ以上の他の治療薬
を含んでなる組合せ製品を提供し、
ここで、成分(A)および(B)のそれぞれは、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態で配合される。

0267

本発明の本局面において、該組合せ製品は、単独(組合せ)製薬学的製剤若しくは部分のキットのいずれでもありうる。

0268

従って、本発明の本局面は、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の本発明の化合物および別の治療薬を包含する製薬学的製剤を包含する(この製剤(formulation)は下で「組合せ製剤(combined preparation)」と称される)。

0269

それは、成分:
(i)製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の本発明の化合物を包含する製薬学的製剤;および
(ii)製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の1種若しくはそれ以上の他の治療薬を包含する製薬学的製剤
を含んでなる部分のキットもまた包含し、
この成分(i)および(ii)はそれぞれ他者とともにの投与に適する形態で提供される。

0270

部分のキットの成分(i)は、従って、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の上の成分(A)である。同様に、成分(ii)は、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の上の成分(B)である。

0271

該1種若しくはそれ以上の他の治療薬(すなわち上の成分(B))は、例えば、呼吸胃腸および眼の障害の処置に関して上で挙げられた剤のいずれでもありうる。

0272

成分(B)が1種以上のさらなる治療薬である場合、これらのさらなる治療薬は相互と配合、若しくは成分(A)と配合され得るか、またはそれらは個別に配合されてよい。

0273

一態様において、成分(B)は1種の他の治療薬である。別の態様において、成分(B)は2種の他の治療薬である。

0274

本発明の本局面の組合せ製品(組合せ製剤若しくは部分のキットのいずれも)は、炎症性疾患、例えば:
−COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎を包含する呼吸障害、とりわけ喘息若しくはCOPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する);
−アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮および/若しくは滲出型加齢黄斑変性症(AMD)、白内障術後炎症、またはとりわけブドウ膜炎(後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植および角膜縁細胞移植
絶を包含する眼の疾患若しくは障害;
−アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬を包含する皮膚の疾患若しくは障害;ならびに
グルテン過敏性腸症セリアック病)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、またはとりわけ潰瘍性大腸炎若しくはクローン病を包含する胃腸疾患若しくは障害
のような上で挙げられた炎症性疾患の処置若しくは予防で使用しうる。

0275

本明細書に記述される本発明の該局面(例えば上述された化合物、組合せ、方法および用途)は、本明細書に記述される状態の処置において、それらが、それらの状態若しくは別のものの処置における使用について従来技術で既知の類似の化合物、組合せ、方法(処置)若しくは用途より、医師および/若しくは患者にとってより便宜的であり、より有効であり、より少なく毒性であり、より長く作用し、より良好な選択性を有し、より広範な活性を有し、より強力であり、より少ない副作用を生じ、より良好な薬物動態および/若しくは薬力学プロファイルを有し、より適する固体状態の特性を有し、より良好な安定性を有しうるか、または他の有用な薬理学的特性を有しうるという利点を有しうる。

0276

従来技術の化合物に関して、式(I)の化合物は、少なくともいくつかの態様において付加的に(若しくは、代わりに):
−局所(topical)/局所(local)投与にとりわけ適する特性(例えば、局所(topical)/局所(local)投与後の、式(I)の化合物の高い標的組織濃度しかし低い血漿すなわち全身濃度の生成および/または血漿すなわち全身循環からの式(I)の化合物の迅速な消失)を表し;
静脈内投与後の血管外曝露の低下された危険性を有し(例えば式(I)の化合物の低い分布容積による);
−p38MAPKα、p38 MAPKγ、Srcおよびp59−HCKのような選択されたキナーゼおよび/若しくはキナーゼの一団に関して優れた効力を表し);
−OlaharskyキナーゼとりわけGSK3αに対する低い阻害活性を表すか若しくは活性を表さず;
細胞中の低下されたβ−カテニン誘導および/若しくは有糸分裂の阻害を表し;
チトクロームP450スーパーファミリーメンバーの阻害を表さないか若しくはより小さい時間依存性阻害を表し;ならびに/あるいは
−例えば患者への投与後により少なく問題の(例えばより少なく毒性の)代謝物を産生する
ことができる。

0277

実験の節
本明細書で使用される略語を下に定義する(表1)。定義されないいかなる略語もそれらの一般に許容される意味するところを伝えることを意図している。

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