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図面 (15)

課題

とりわけ、それを必要とする対象において粘液弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させるための方法の提供。

解決手段

対象に有効量のチオ粘液溶解薬投与することと、該方法に有用な化合物及び薬学的組成物を含む。

概要

背景

粘液弾性増加は、喘息嚢胞性線維症(CF)、慢性気管支炎等の慢性気道疾患を有する患者、及び人工呼吸器を使用している患者の罹患率の主な原因である。正常な分泌物中では還元状態が支配的であるが、気道の炎症及び補助酸素投与によって気道の酸化還元バランスが変化し得る。最近の研究において、我々は、気道粘液酸化が、気道粘液ゲルの弾性を増加させるジスルフィド架橋結合をムチンポリマー間に形成することを示した。炎症は、常に酸化還元バランスの変化と関連しているため、我々は、この病的な粘液形成の機構上気道及び下気道において幅広く作用するものと考える。加えて、我々は、酸素が粘液の弾性を増加させることを示したため、この機構が、人工呼吸器を使用している患者を含む酸素補給療法を必要とする患者に関連していると考える。総合すると、我々の最近の結果は、上気道及び下気道疾患に頻繁に起こる酸化ストレス(酸素を用いた治療中を含む)が、病的に高い弾性を有する粘液の形成において予想外役割を果たすことを示唆している。これらの知見は、複数の臨床症状における病的な粘液を、還元剤を用いて治療することの強力な理論的根拠を提供する。重要なのは、そのような粘液溶解療法が、上気道及び下気道うっ血の症状を緩和するものとしてのみ有益なのではないということである。rhDNAse、及び高張食塩水等の他の粘液活性薬を用いた経験から、効果的な粘液溶解が、増悪及び入院率等の他の臨床転帰の改善にも関連していることが分かっている。

「N−アセチルシステイン」(NAC、「MUCOMYST(登録商標)」)は、1960年代から粘液溶解薬として使用されてきた現在使用可能な還元剤である。問題なのは、この薬が、おそらくはその比較的低い効力に寄与する不安定な/揮発性性質を含む、いくつかの限界を有することである。加えて、その2.2というpKaが、特に局所またはエアロゾル投与に不都合である。さらに、NACは、噴霧した時に「腐ったの臭い」を有するため、吸入された際に刺激性であり得る。これら全ての理由から、NACは、特に良好な粘液溶解薬というわけではなく、幅広い急性及び慢性気道疾患の新規粘液溶解薬に関する満たされていない多大な要求を満たしていない。

まだ満たされていない要求を満たすために、我々は、炭水化物骨格上に構築された新規還元剤を合成し、試験した。我々は、気道疾患を有する及び有しないヒト対象からの気道粘液の弾性にこれらの化合物が与える相対的な影響を評価した。粘液の弾性を測定するために、我々は、シグナル対ノイズ比を増加させる方法を含む、コーンプレートレオメーターを使用する方法を最適化した。気道粘液を収集するために、我々は、自然に喀出または誘発痰(高張食塩水を使用)を提供できるヒト対象をリクルートした。対象となる疾患群は、とりわけ、嚢胞性線維症、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症細気管支炎、急性及び慢性副鼻腔炎を有する患者、ならびに機械陽圧換気を用いた治療を受けている間に「粘度の高い」(弾性の高い)粘液を発生する患者を含む。

概要

とりわけ、それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させるための方法の提供。対象に有効量のチオ糖粘液溶解薬を投与することと、該方法に有用な化合物及び薬学的組成物を含む。

目的

これらの知見は、複数の臨床症状における病的な粘液を、還元剤を用いて治療することの強力な理論的根拠を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

それを必要とする対象において粘液弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させるためのチオ粘液溶解薬の使用。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本願は、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/784,856号の利益を主張するものであり、その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

0002

連邦政府資金による研究及び開発下になされた発明に対する権利の記載
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)より付与された助成金番号RO1 HL080414及びP50 HL107191の下、連邦政府の支援を受けてなされた。連邦政府は、本発明に一定の権利を有する。

背景技術

0003

粘液弾性増加は、喘息嚢胞性線維症(CF)、慢性気管支炎等の慢性気道疾患を有する患者、及び人工呼吸器を使用している患者の罹患率の主な原因である。正常な分泌物中では還元状態が支配的であるが、気道の炎症及び補助酸素投与によって気道の酸化還元バランスが変化し得る。最近の研究において、我々は、気道粘液酸化が、気道粘液ゲルの弾性を増加させるジスルフィド架橋結合をムチンポリマー間に形成することを示した。炎症は、常に酸化還元バランスの変化と関連しているため、我々は、この病的な粘液形成の機構上気道及び下気道において幅広く作用するものと考える。加えて、我々は、酸素が粘液の弾性を増加させることを示したため、この機構が、人工呼吸器を使用している患者を含む酸素補給療法を必要とする患者に関連していると考える。総合すると、我々の最近の結果は、上気道及び下気道疾患に頻繁に起こる酸化ストレス(酸素を用いた治療中を含む)が、病的に高い弾性を有する粘液の形成において予想外役割を果たすことを示唆している。これらの知見は、複数の臨床症状における病的な粘液を、還元剤を用いて治療することの強力な理論的根拠を提供する。重要なのは、そのような粘液溶解療法が、上気道及び下気道うっ血の症状を緩和するものとしてのみ有益なのではないということである。rhDNAse、及び高張食塩水等の他の粘液活性薬を用いた経験から、効果的な粘液溶解が、増悪及び入院率等の他の臨床転帰の改善にも関連していることが分かっている。

0004

「N−アセチルシステイン」(NAC、「MUCOMYST(登録商標)」)は、1960年代から粘液溶解薬として使用されてきた現在使用可能な還元剤である。問題なのは、この薬が、おそらくはその比較的低い効力に寄与する不安定な/揮発性性質を含む、いくつかの限界を有することである。加えて、その2.2というpKaが、特に局所またはエアロゾル投与に不都合である。さらに、NACは、噴霧した時に「腐ったの臭い」を有するため、吸入された際に刺激性であり得る。これら全ての理由から、NACは、特に良好な粘液溶解薬というわけではなく、幅広い急性及び慢性気道疾患の新規粘液溶解薬に関する満たされていない多大な要求を満たしていない。

0005

まだ満たされていない要求を満たすために、我々は、炭水化物骨格上に構築された新規還元剤を合成し、試験した。我々は、気道疾患を有する及び有しないヒト対象からの気道粘液の弾性にこれらの化合物が与える相対的な影響を評価した。粘液の弾性を測定するために、我々は、シグナル対ノイズ比を増加させる方法を含む、コーンプレートレオメーターを使用する方法を最適化した。気道粘液を収集するために、我々は、自然に喀出または誘発痰(高張食塩水を使用)を提供できるヒト対象をリクルートした。対象となる疾患群は、とりわけ、嚢胞性線維症、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症細気管支炎、急性及び慢性副鼻腔炎を有する患者、ならびに機械陽圧換気を用いた治療を受けている間に「粘度の高い」(弾性の高い)粘液を発生する患者を含む。

0006

第1の態様において、それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させる方法が提供される。該方法は、対象に有効量のチオ糖粘液溶解薬を投与することを含む。

0007

別の態様において、式(I)の構造を有する化合物が提供され、式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR5’は、本明細書に定義される通りである。

0008

別の態様において、式(III)の構造を有する化合物が提供され、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、及びR10は、本明細書に定義される通りである。

0009

別の態様において、式(IV)の構造を有する化合物が提供され、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R10、R12、R13、R14、及びR15は、本明細書に定義される通りである。

0010

別の態様において、式(V)の構造を有する化合物が提供され、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R10、R12、R13、R14、R15、及びpは、本明細書に定義される通りである。

0011

別の態様において、本明細書に開示されるような経肺用薬学的担体及びチオ糖粘液溶解薬を含む経肺用薬学的組成物が提供される。

図面の簡単な説明

0012

図1は、本明細書に開示されるチオ糖(1mM)が、5人の健常対象からプールされた誘発痰の弾性率(G’)に与える影響を表している。データは、PBS及びNACの影響と比較して示される。凡例:リン酸緩衝食塩水(PBS)(閉じた四角);N−アセチルシステイン(NAC)(上向きの三角);化合物1(下向きの三角);化合物29(菱形);Glc−NAC(丸);Gal−NAC(白抜きの丸)。
図2は、化合物1のジスルフィド二量体と比較して化合物1の影響を表しており、二量体が化合物1よりも影響が低いことを示している。また、化合物6の影響も示される。この一連実験では、全ての化合物を10mMで試験した。凡例:化合物1(丸);化合物1(二量体)(上向きの三角);化合物6(下向きの三角)。
図3は、10mMの試験化合物濃度で、化合物1及び化合物1の親糖がCF痰のG’に与える影響を表す。親糖は、試験条件下ではCF痰のG’の低下には効果を示さない。凡例:化合物1(四角);親糖(三角)。
図4A〜4Dは、本明細書に開示されるように実行されるレオメトリー試験のために、3人のCF患者からの痰の弾性率G’における変化(ベースラインに対する%変化)(図4A〜4C)、及びその平均(図4D)のヒストグラムを表す。試験化合物(左から右へ):化合物1、化合物29、化合物1の親糖、及び化合物6。
図4A〜4Dは、本明細書に開示されるように実行されるレオメトリー試験のために、3人のCF患者からの痰の弾性率G’における変化(ベースラインに対する%変化)(図4A〜4C)、及びその平均(図4D)のヒストグラムを表す。試験化合物(左から右へ):化合物1、化合物29、化合物1の親糖、及び化合物6。
図4A〜4Dは、本明細書に開示されるように実行されるレオメトリー試験のために、3人のCF患者からの痰の弾性率G’における変化(ベースラインに対する%変化)(図4A〜4C)、及びその平均(図4D)のヒストグラムを表す。試験化合物(左から右へ):化合物1、化合物29、化合物1の親糖、及び化合物6。
図4A〜4Dは、本明細書に開示されるように実行されるレオメトリー試験のために、3人のCF患者からの痰の弾性率G’における変化(ベースラインに対する%変化)(図4A〜4C)、及びその平均(図4D)のヒストグラムを表す。試験化合物(左から右へ):化合物1、化合物29、化合物1の親糖、及び化合物6。
図5A高濃度(61mM)の化合物1及びN−アセチルシステイン(NAC)は、12分の試験期間にわたってCF痰(n=5人のドナー)の弾性率(G’)を低下させる(ベースラインからの%変化)。化合物1の親化合物メチルα−D−ガラクトピラノシド[MDG])は、粘液溶解効果を有しない。
図5B〜5C:図5B〜5Cは、2分の時点(図5B)での化合物1の平均粘液溶解効果のヒストグラムを表しており、それはNACで観察されたものよりも有意に高い。12分の時点(図5C)での化合物1及びNACの粘液溶解効果は同様であった。図5B〜5Cのデータは、平均±SEM平均値標準誤差)である。凡例:MDG(四角);NAC(丸);化合物1(三角)。*はp<0.05を意味し、**はp<0.01を意味し、***はp<0.001を意味する。
図5B〜5C:図5B〜5Cは、2分の時点(図5B)での化合物1の平均粘液溶解効果のヒストグラムを表しており、それはNACで観察されたものよりも有意に高い。12分の時点(図5C)での化合物1及びNACの粘液溶解効果は同様であった。図5B〜5Cのデータは、平均±SEM(平均値の標準誤差)である。凡例:MDG(四角);NAC(丸);化合物1(三角)。*はp<0.05を意味し、**はp<0.01を意味し、***はp<0.001を意味する。
図6は、親糖MDG及び化合物1、2、3、4、及び5(各々10mM)について、痰試料(n=1人の対象)の弾性率G’の変化(ベースラインからの%変化)に関するスクリーニングアッセイ経時変化(0〜12分)を表す。凡例:MDG(実線);化合物1(黒塗りの丸);化合物2(黒塗りの四角);化合物3(黒塗りの三角);化合物4(白抜きの丸);化合物5(黒塗りの菱形)。
図7Aは、経時的な弾性率(G’)の変化(ベースラインからの%変化)の経過を表す。5人の異なる嚢胞性線維症(CF)対象からの痰を使用した実験からデータを平均化した。図7A低濃度(10mM)の化合物1、化合物2、NAC、グルタチオン(GSH)、及び親糖は、12分の試験期間にわたってCF痰(n=5人のドナー)の弾性率(G’)に異なる影響を有する。化合物2は、最も大きな影響を有する。凡例:MDG(黒塗りの四角);グルタチオン(GSH)(黒塗りの三角);NAC(黒塗りの菱形);化合物1(白抜きの丸);化合物2(黒塗りの丸)。
図7B〜7C:図7B〜7Cは、2分(図7B)及び12分(図7C)の時点での化合物の粘液溶解効果のヒストグラムを表す。12分の時点での化合物2の粘液溶解効果は、NACで観察されたものよりも有意に大きい。12分の時点での化合物2の粘液溶解効果は、化合物1の場合よりも有意に大きい。グルタチオン及びMDGは、この濃度では粘液溶解薬として効果を示さない。図7B〜7Cのデータは、平均±SEMである。*はp<0.05を意味し、**はp<0.01を意味し、***はp<0.001を意味する。
図7B〜7C:図7B〜7Cは、2分(図7B)及び12分(図7C)の時点での化合物の粘液溶解効果のヒストグラムを表す。12分の時点での化合物2の粘液溶解効果は、NACで観察されたものよりも有意に大きい。12分の時点での化合物2の粘液溶解効果は、化合物1の場合よりも有意に大きい。グルタチオン及びMDGは、この濃度では粘液溶解薬として効果を示さない。図7B〜7Cのデータは、平均±SEMである。*はp<0.05を意味し、**はp<0.01を意味し、***はp<0.001を意味する。

0013

I.定義

0014

本明細書で使用される略称は、化学分野及び生物学的分野内におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び化学式は、化学分野で既知の化学原子価標準規則に従って解釈される。

0015

置換基が、左から右に記述されたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、右から左に構造を記述することから得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−CH2O−は、−OCH2−と均等である。

0016

アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途記載のない限り、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1−C10は、1〜10個の炭素を意味する)、完全飽和一不飽和、または多価不飽和であってもよく、かつ二価及び多価ラジカルを含むことができる、直鎖(すなわち、非分岐)もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。アルキルは、未環化の鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例として、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、t−ブチルイソブチル、sec−ブチル、(シクロヘキシル)メチル等の基、同族体及び異性体、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルn−オクチル等が挙げられる。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例として、限定されないが、ビニル、2−プロペニルクロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、ならびに高級同族体及び異性体が挙げられる。アルコキシは、酸素リンカー(−O−)を介して分子の残りの部分に付着したアルキルである。

0017

アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途記載のない限り、−CH2CH2CH2CH2−によって例示されるがこれに限定されない、アルキルに由来する二価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有し、これらの基は、本発明に好ましい10個以下の炭素原子を有する。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、C1−C8アルキルまたはアルキレン基である。

0018

用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせにおいて、別途記載のない限り、少なくとも1つの炭素原子と、O、N、P、Si、及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子とからなる安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素及び硫黄原子任意選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されてもよい。ヘテロ原子(複数可)O、N、P、S、及びSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分に付着した位置に配置されてもよい。ヘテロアルキルは、未環化の鎖である。例として、限定されないが、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、−CH=CH−N(CH3)−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3、及び−CNが挙げられる。例えば、−CH2−NH−OCH3のように、最大2個までのヘテロ原子が連続していてもよい。「チオール−アルキル」(例えば、C1−C10チオール−アルキル)は、チオール置換基を有するアルキルである。「チオール−ヘテロアルキル」(例えば、2〜10員のチオール−ヘテロアルキル)は、チオール置換基を有するヘテロアルキルである。「チオール−不飽和アルキル」(例えば、C1−C10チオール−不飽和アルキル)は、チオール置換基を有し、かつ二重結合または三重結合を有するアルキルである。

0019

同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途記載のない限り、−CH2−CH2−S−CH2−CH2−及び−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−によって例示されるがこれらに限定されない、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有することもできる(例えば、アルキレンオキシアルキレンジオキシアルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等)。またさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が記述される方向によって暗示されない。例えば、式−C(O)2R’−は、−C(O)2R’−及び−R’C(O)2−の両方を表す。上述のように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用される場合、−C(O)R’、−C(O)NR’、−NR’R’’、−OR’、−SR’、及び/または−SO2R’等のヘテロ原子によって分子の残りの部分に付着した基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙され、その後に−NR’R’’等の特定のヘテロアルキル基が続く場合、ヘテロアルキル及び−NR’R’’という用語は、冗長ではないか、または相互に排他的であるということを理解されたい。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、−NR’R’’等の特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。

0020

シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体でまたは他の用語との組み合わせにおいて、別途記載のない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状形態を意味する。シクロアルキル及びヘテロアルキルは、芳香族ではない。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に付着した位置を占有することができる。シクロアルキルの例として、限定されないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例として、限定されないが、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル等が挙げられる。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。

0021

ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途記載のない限り、フッ素塩素臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「ハロ(C1−C4)アルキル」という用語は、限定されないが、フルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピル等を含む。

0022

アシル」という用語は、別途記載のない限り、−C(O)Rを意味し、この場合、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。

0023

アリール」という用語は、別途記載のない限り、単環、または一緒縮合した(すなわち、縮合環アリール)もしくは共有結合的に連結した多環(好ましくは1〜3個の環)であり得る、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも1つがアリール環である、一緒に縮合した多環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するアリール基(または環)を指し、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子(複数可)は任意選択的に四級化される。よって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基(すなわち、縮合環のうちの少なくとも1つがヘテロ芳香環である、一緒に縮合した多環)を含む。5,6縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が5員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも1つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した2つの環を指す。同様に6,6縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が6員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも1つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した2つの環を指す。また、同様に6,5縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が6員を有し、他方の環が5員を有し、少なくとも1つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した2つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子によって分子の残りの部分に付着させることができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリルプリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、及び6−キノリルが挙げられる。上記アリール及びヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。

0024

簡潔さのために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用される場合(例えば、アリールオキシアリールチオキシアリールアルキル)、上で定義したようなアリール環及びヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば、酸素原子によって置き換えられたアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピル等)を含む、アリール基がアルキル基(例えば、ベンジルフェネチルピリジルメチル等)に付着したラジカルを含むことが意図される。

0025

オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子に二重結合した酸素を意味する。

0026

アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、R’が上で定義したアルキル基である、式−S(O2)−R’を有する部分を意味する。R’は、特定の数の炭素を有し得る(例えば、「C1−C4アルキルスルホニル」)。

0027

上記用語の各々(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」)は、示されるラジカルの置換型及び非置換型の両方を含む。各種類のラジカルに好ましい置換基を以下に提供する。

0028

アルキル及びヘテロアルキルラジカル(しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニルアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む)の置換基は、限定されないが、ゼロから(2m’+1)までの範囲の数の−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NR−C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−CN、及び−NO2から選択される様々な基のうちの1つ以上であってもよく、m’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である。R’、R’’、R’’’、及びR’’’’は、各々、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル置換もしくは非置換アリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が1つより多くのR基を含む場合、例えば、R基の各々は、これらの基のうちの1つより多くが存在する場合の各R’、R’’、R’’’、及びR’’’’基と同様に独立して選択される。R’及びR’’が同じ窒素原子に付着する場合、それらは窒素原子と組み合わさって、4、5、6、または7員環を形成することができる。例えば、−NR’R’’は、限定されないが、1−ピロリジニル及び4−モルホリニルを含む。上記の置換基に関する考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル(例えば、−CF3及び−CH2CF3)及びアシル(例えば、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3等)等の水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことが意図されることを理解するであろう。

0029

アルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は様々であり、例えば、ゼロから芳香環系上の開放原子価の総数までの範囲の数の−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NR−C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−CN、−NO2、−R’、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1−C4)アルコキシ、及びフルオロ(C1−C4)アルキルから選択され、式中、R’、R’’、R’’’、及びR’’’’は、好ましくは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される。本発明の化合物が1つより多くのR基を含む場合、例えば、R基の各々は、これらの基のうちの1つより多くが存在する場合の各R’、R’’、R’’’、及びR’’’’基と同様に独立して選択される。

0030

2つ以上の置換基は、任意選択的に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成するように結合してもよい。そのようないわゆる環形成置換基は、必ずではないが典型的には、環状基礎構造に付着して見られる。実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の隣接するメンバーに付着する。例えば、環状基礎構造の隣接するメンバーに付着した2つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の単一のメンバーに付着する。例えば、環状基礎構造の単一のメンバーに付着した2つの環形成置換基は、スピロ環状構造を形成する。さらに別の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の隣接していないメンバーに付着する。

0031

アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意選択的に、式−T−C(O)−(CRR’)q−U−の環を形成してもよく、式中、T及びUは、独立して、−NR−、−O−、−CRR’−、または単一結合であり、qは、0〜3の整数である。代替として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意選択的に、式−A−(CH2)r−B−の置換基と置き換えられてもよく、式中、A及びBは、独立して、−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−、または単一結合であり、rは、1〜4の整数である。そのように形成された新しい環の単一結合のうちの1つは、任意選択的に二重結合と置き換えられてもよい。代替として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意選択的に、式−(CRR’)s−X’−(C’’R’’’)d−の置換基と置き換えられてもよく、式中、s及びdは、独立して、0〜3の整数であり、X’は、−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、または−S(O)2NR’−である。置換基R、R’、R’’、及びR’’’は、好ましくは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。

0032

本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン(P)、及びケイ素(Si)を含むことが意図される。

0033

「置換基」は、本明細書で使用される場合、以下の部分から選択される基を意味する:
(A)−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(B)
(i)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(ii)
(a)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(b)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリール
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール。

0034

「サイズ限定置換基(size−limited substituent)」または「サイズ限定置換基(size−limited substituent group)」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上述した置換基の全てから選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換C1−C20アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換の2〜20員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C4−C8シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の4〜8員のヘテロシクロアルキルである。

0035

「低級置換基(lower substituent)」または「低級置換基(lower substituent group)」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上述した置換基の全てから選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換C1−C8アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換の2〜8員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C5−C7シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキルである。

0036

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物中の各置換基は、少なくとも1つの置換基で置換される。より具体的には、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物中の各置換アルキル置換ヘテロアルキル置換シクロアルキル置換ヘテロシクロアルキル置換アリール置換ヘテロアリール置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び/または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも1つの置換基で置換される。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも1つまたは全てが、少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも1つまたは全てが、少なくとも1つの低級置換基で置換される。

0037

本明細書に記載の化合物の他の実施形態において、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換C1−C20アルキルであってもよく、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換C3−C8シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換C6−C10アリールであり、かつ/または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換の5〜10員のヘテロアリールである。本明細書に記載の化合物のいくつかの実施形態において、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換C1−C20アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換C3−C8シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換C6−C10アリーレンであり、かつ/または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換の5〜10員のヘテロアリーレンである。

0038

いくつかの実施形態において、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換C1−C8アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換の2〜8員のヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換C3−C7シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換C6−C10アリールであり、かつ/または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換の5〜9員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換C1−C8アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換の2〜8員のヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換C3−C7シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換C6−C10アリーレンであり、かつ/または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換の5〜9員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化学種である。

0039

薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に認められる特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性官能基を含有する場合、塩基付加塩は、無希釈で、または好適な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウムカリウムカルシウムアンモニウム有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有場合、酸付加塩は、無希釈で、または好適な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸臭化水素酸硝酸炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素塩硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸プロピオン酸イソ酪酸マレイン酸マロン酸安息香酸コハク酸スベリン酸フマル酸乳酸マンデル酸フタル酸ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸酒石酸シュウ酸メタンスルホン酸等の比較的無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩もまた含まれる(例えば、Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1−19を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。

0040

したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸を含むような塩として存在してもよい。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例として、塩酸塩臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩硝酸塩マレイン酸塩酢酸塩クエン酸塩フマル酸塩酒石酸塩(例えば、(+)−酒石酸塩、(−)−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物)、コハク酸塩安息香酸塩、及びグルタミン酸等のアミノ酸を含む塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製されてもよい。

0041

化合物の中性形態は、好ましくは、従来の様式で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性等の特定の物理特性において種々の塩形態とは異なる。

0042

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物も提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するための生理学的条件下で化学変化を受けやすい化合物である。さらに、ex vivo環境において化学的または生化学的方法によって、プロドラッグを本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに経皮パッチ貯蔵容器内に配置された場合に、徐々に本発明の化合物に変換することができる。

0043

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水和形態を含む溶媒和形態でも存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。

0044

不斉炭素原子光学中心)または二重結合、ラセミ体ジアステレオマー互変異性体位置異性体、及び個々の異性体を有する本発明の特定の化合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、当該技術分野において合成及び/または単離するには不安定過ぎることが知られているものを含まない。

0045

本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造配置または構成に関して異なる化合物を指す。

0046

「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、平衡状態で存在し、ある異性形態から別の形態に容易に変換される、2つ以上の構造異性体のうちの1つを指す。

0047

本発明の特定の化合物が互変異性体形態で存在してもよく、化合物のそのような全ての互変異性体形態が本発明の範囲内であることは、当業者に明らかとなるであろう。

0048

別途記載のない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心のR及びS構成を含むことも意図される。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。

0049

本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ以上に、不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)、または炭素−14(14C)等の放射活性同位体放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形例は、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に包含される。

0050

記号



は、分子または化学式の残りの部分に対する化学部分付着点を示す。

0051

本明細書で使用される「チオ糖(thiosaccharide)」という用語は、少なくとも1つのチオール(−SH)含有部分または少なくとも1つのチオアセチル(−SAc)部分で置換された(かつ任意選択的に、例えば、エーテルリンカーを介して、ヒドロキシル部分またはさらなるテトラヒドロピラン環テトラヒドロピラン環もしくはテトラヒドロフラン環でさらに置換された)少なくとも1つのテトラヒドロピラン環、あるいは少なくとも1つのチオール含有部分で置換された(かつ任意選択的に、例えば、エーテルリンカーを介して、ヒドロキシル部分またはさらなるテトラヒドロピラン環もしくはテトラヒドロフラン環でさらに置換された)少なくとも1つのテトラヒドロフラン環を含有する化合物を指す。したがって、「チオール糖(thiol saccharide)」という用語は、少なくとも1つのチオール(−SH)部分を有するチオ糖を指し、「チオアセチル糖(thioacetyl saccharide)」という用語は、少なくとも1つのチオアセチル(−SAc)部分を有するチオ糖を指す。テトラヒドロピラン環は、1つ以上のヒドロキシル基がチオール含有部分(本明細書において、それぞれ「チオールピラノース」または「チオールピラノシド」と称される)で置き換えられたピラノース環またはピラノシド環であってもよい。テトラヒドロピラン環は、1つ以上のヒドロキシル基がチオアセチル含有部分(本明細書において、それぞれ「チオアセチルピラノース」または「チオアセチルピラノシド」と称される)で置き換えられたピラノース環またはピラノシド環であってもよい。テトラヒドロフラン環は、1つ以上のヒドロキシル基がチオール含有部分(本明細書において、それぞれ「チオールピラノース」または「チオールピラノシド」と称される)で置き換えられたフラノース環またはフラノシド環であってもよい。テトラヒドロフラン環は、1つ以上のヒドロキシル基がチオアセチル含有部分(本明細書において、それぞれ「チオアセチルピラノース」または「チオアセチルピラノシド」と称される)で置き換えられたフラノース環またはフラノシド環であってもよい。本明細書で使用される「チオール単糖(チオール単糖)」(例えば、チオールモノピラノース、チオールモノピラノシド、チオールモノフラノース、チオールモノフラノシド)は、少なくとも1つのチオール(−SH)含有部分で置換された1つのテトラヒドロピラン環、または少なくとも1つのチオール(−SH)含有部分で置換された1つのテトラヒドロフラン環を含有する化合物を指す。本明細書で使用される「チオアセチル単糖(thioacetyl monosaccharide)」(例えば、チオアセチルモノピラノース、チオアセチルモノピラノシド、チオアセチルモノフラノース、チオアセチルモノフラノシド)は、少なくとも1つのチオアセチル(−SAc)含有部分で置換された1つのテトラヒドロピラン環、または少なくとも1つのチオアセチル(−SAc)含有部分で置換された1つのテトラヒドロフラン環を含有する化合物を指す。本明細書で使用される「チオール二糖(thiol disaccharide)」(例えば、チオールジピラノシド、チオールジピラノシド、チオールジフラノース、チオールジフラノシド)は、少なくとも1つのチオール(−SH)含有部分で置換された2つのテトラヒドロピラン環を含有する化合物を指す。本明細書で使用される「チオアセチル二糖(thioacetyl disaccharide)」(例えば、チオアセチルジピラノシド、チオアセチルジピラノシド、チオアセチルジフラノース、チオアセチルジフラノシド)は、少なくとも1つのチオアセチル(−SAc)含有部分で置換された2つのテトラヒドロピラン環を含有する化合物を指す。本明細書で使用される「チオール三糖(チオール三糖)」(例えば、チオールトリピラノシド、チオールトリピラノシド、チオールトリフラノース、チオールトリフラノシド)は、少なくとも1つのチオール(−SH)含有部分で置換された3つのテトラヒドロピラン環を含有する化合物を指す。本明細書で使用される「チオアセチル三糖(thioacetyl trisaccharide)」(例えば、チオアセチルトリピラノシド、チオアセチルトリピラノシド、チオアセチルトリフラノース、チオアセチルトリフラノシド)は、少なくとも1つのチオアセチル(−SAc)含有部分で置換された3つのテトラヒドロピラン環を含有する化合物を指す。本明細書で使用される「チオールオリゴ糖(thiol oligosaccharide)」(例えば、チオールオリゴピラノシド、チオールオリゴピラノシド、チオールオリゴフラノース、チオールオリゴフラノシド)は、少なくとも1つのチオール(−SH)含有部分で置換された3つより多くのテトラヒドロピラン環を含有する化合物を指す。本明細書で使用される「チオアセチルオリゴ糖(thioacetyl oligosaccharide)」(例えば、チオアセチルオリゴピラノシド、チオアセチルオリゴピラノシド、チオアセチルオリゴフラノース、チオアセチルオリゴフラノシド)は、少なくとも1つのチオアセチル(−SAc)含有部分で置換された3つより多くのテトラヒドロピラン環を含有する化合物を指す。

0052

「治療する」または「治療」という用語は、軽減;寛解;症状の減少、または障害病理、もしくは状態を患者にとってより許容できるものにすること;変性または減退の速度を遅延させること;変性の最終点をあまり衰弱性にしないこと;患者の身体的または精神的な健康を改善すること等の任意の客観的または主観パラメータを含む、傷害、疾患、病理、または状態の治療または改善における成功の任意の指標を指す。症状の治療または改善は、理学的検査神経精神医学的検査、及び/または精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づき得る。例えば、本明細書に提示される特定の方法は、それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させることにより、気道内の過剰な粘液を成功裏に処理する。「治療する」という用語及びその活用形は、傷害、病理、状態、または疾患の予防を含む。

0053

「有効量」は、述べられた目的を達成する(例えば、それが投与される効果を達成する、疾患を治療する、標的器官の粘液を減少させる、疾患または状態の1つ以上の症状を軽減する等)のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状(1つまたは複数)の治療、予防、または軽減に寄与するのに十分な量であり、それはまた「治療有効量」と称されてもよい。症状(1つまたは複数)の「軽減」(及びこの表現文法等価物)は、症状(複数可)の重症度もしくは頻度を減少させること、または症状(複数可)の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されたときに、意図される予防効果、例えば、傷害、疾患、病理、もしくは状態の発生(もしくは再発)の予防または遅延、あるいは障害、疾患、病理、もしくは状態、またはそれらの症状の発生(もしくは再発)の可能性の低下を有する薬物の量である。1回用量の投与によって必ずしも完全な予防効果が生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、予防有効量は、1回以上の投与で投与されてもよい。「活性を低下させる量」は、本明細書で使用される場合、それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させるために必要とされる本明細書に開示される化合物の量を指す。正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技法を使用して当業者によって確認される(例えば、Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1−3,1992);Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999);Pickar,Dosage Calculations(1999);及びRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams & Wilkinsを参照のこと)。

0054

「対象」、「患者」、「それを必要とする対象」等は、本明細書に提供されるような化合物または薬学的組成物の投与によって治療され得る疾患または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい生物を指す。非限定的な例として、ヒト、他の哺乳動物ウシラットマウスイヌサルヤギヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳類動物が挙げられる。実施形態において、対象はヒトである。

0055

「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を補助し、患者に著しく有害な毒物学的効果を引き起こすことなく、本発明の組成物中に含まれ得る物質を指す。そうではないという指示のない限り、「活性剤」、「活性成分」、「治療活性剤」、「治療剤」等の用語は、同義で使用される。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例として、水、NaCl、生理食塩水、乳酸リンガー液標準スクロース、標準グルコース結合剤充填剤崩壊剤滑沢剤コーティング甘味剤香味剤塩溶液(例えば、リンガー溶液)、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物(ラクトースアミロース、またはデンプン等)、脂肪酸エステルヒドロキシメチルセルロースポリビニルピロリジンポリエチレングリコール、及び着色剤等が挙げられる。そのような調製物は、滅菌することができ、必要に応じて、本発明の化合物と有害に反応しない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤乳化剤浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び/または芳香族物質等の補助剤と混合することができる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。

0056

本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、対象への経口投与吸入エアロゾルとしてもしくは吸入乾燥粉末としての投与、坐剤、局所的接触、静脈内、非経口腹腔内、筋内、病変内、髄腔内、鼻腔内、または皮下投与、あるいは徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの埋込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜(例えば、頬側下、口蓋歯肉経鼻経膣直腸内、または経皮)を含む任意の経路による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内を含む。他の送達様式は、限定されないが、リポソーム製剤静脈内注入、経皮パッチ等を含む。「共投与」とは、本明細書に記載の組成物が、1つ以上の追加療法、例えば、気管支拡張剤(βアゴニスト抗コリン薬)、副腎皮質ステロイド抗生物質癌療法化学療法ホルモン療法放射線療法、または免疫療法等)の投与と同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与されてもよいか、または共投与されてもよい。共投与は、個別のまたは組み合わせた(1つより多くの化合物または薬剤)化合物の同時投与または連続投与を含むことが意図される。したがって、調製物は、所望される場合、他の活性物質と組み合わせることもできる(例えば、代謝分解を低減するため、活性物質による組織、粘液、または病理学バイオフィルム浸透を促進するため)。また調製物は、他の粘液溶解薬のクラス(例えば、当該技術分野でrhDNaseとして知られる)と、または吸入気管支拡張剤(短期または長期作用型βアゴニスト、短期または長期作用型抗コリン薬)、吸入副腎皮質ステロイド、もしくは吸入抗生物質と組み合わせて、相加効果または相乗効果を提供することによってこれらの薬物の有効性を改善することもできる。本発明の組成物は、経皮的に、局所経路によって送達することができ、アプリケータースティック溶液、懸濁液、乳剤ゲル剤クリーム剤軟膏ナノ粒子剤ペースト剤ゼリー剤ペイント剤、散剤、及びエアロゾル剤として配合することができる。経口調製物は、患者による摂取に好適な錠剤丸剤、散剤、ドラジェ剤、カプセル剤液剤トローチ剤カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤スラリー剤、懸濁剤等を含む。固形形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。液体形態の調製物は、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液を含む。本発明の組成物は、持続放出及び/または快適さを提供するための成分をさらに含んでもよい。そのような成分は、高分子量アニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、及び微細化された薬物担体基質を含む。これらの成分は、米国特許第4,911,920号、同第5,403,841号、同第5,212,162号、及び同第4,861,760号にさらに詳細に記載される。これらの特許の全内容は、全ての目的のために、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明の組成物はまた、体内における徐放のための微粒子として送達されてもよい。例えば、微粒子は、皮下で徐々に放出する薬物を含有する微粒子の皮内注射を介して(Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623−645,1995を参照のこと);生分解性及び注射可能なゲル製剤として(例えば、Gao Pharm.Res.12:857−863,1995を参照のこと);または経口投与用の微粒子として(例えば、Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669−674,1997を参照のこと)投与することができる。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するかまたは形質膜陥入されるリポソームの使用によって、すなわち、細胞表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスを引き起こすリポソームに付着した受容体リガンドを用いることによって、送達することができる。リポソームを使用することにより、特に、リポソーム表面標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持する場合、または別様に特異的な器官を選択的に標的とする場合、in vivoでの本発明の組成物の標的細胞への送達を集中させることができる。(例えば、Al−Muhammed,J.Microencapsul.13:293−306,1996;Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698−708,1995;Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576−1587,1989を参照のこと)。

0057

本発明によって提供される薬学的組成物は、活性剤(例えば、実施形態または実施例を含む、本明細書に記載される化合物)が治療有効量で、すなわち、その意図する目的を達成するのに効果的な量で含有される組成物を含む。特定の用途に効果的な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。本発明の化合物の治療有効量の決定は、特に、本明細書における詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。

0058

哺乳動物に投与される投与量及び頻度(単回または複数回投与)は、様々な要因、例えば、哺乳動物が別の疾患に罹患しているかどうか、及びその投与経路レシピエントのサイズ、年齢性別、健康、体重、肥満度指数、及び食生活;治療される疾患の症状の性質及び程度、同時治療の種類、治療される疾患または他の健康関連問題からの合併症に依存して異なり得る。他の治療計画または治療剤が、出願者の発明の方法及び化合物と一緒に使用されてもよい。確立された投与量の調整及び操作(例えば、頻度及び期間)は、十分に当業者の能力の範囲内である。
II.使用方法

0059

一態様において、それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させる方法が提供される。例えば、方法は、それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させるためのチオ糖粘液溶解薬の使用であってもよい。該方法は、対象に有効量のチオ糖粘液溶解薬を投与することを含む。「弾力のある」、「弾性」等の用語は、本明細書において、通常の慣例的な意味で、材料が外力に起因する変形を経験した後に元の形状に戻る能力(例えば、固体挙動)を指す。したがって、「粘液の弾性」という用語は、本明細書において、粘液が形状の変形を経験した後に元の形状に戻る能力を指す。「粘性のある」、「粘性」等の用語は、本明細書において、通常の慣例的な意味で、力(例えば、せん断力または引張り応力)を印加した時の変形に対する材料の抵抗尺度(例えば、液体挙動)を指す。したがって、「粘液の粘性」という用語は、本明細書において、外力を印加した時の変形に対する粘液の抵抗の尺度を指し、より高い粘液の粘性は、粘液が変形しにくいことを意味する。

0060

理論に拘束されることを望むものではないが、弾性は、主として分子間架橋を意味し、粘性は、主として分子/粒子サイズを意味すると考えられる。さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるチオ糖粘液溶解薬は、粘液ゲルジスルフィド結合架橋破壊することによって機能する。したがって、いくつかの実施形態において、粘性の低下は、ジスルフィド結合架橋を破壊することによる直接の影響である。粘液ネットワークを全体として考えると、架橋を破壊することにより、粘液ゲルを形成する分子/粒子の平均サイズが減少され得る。いくつかの実施形態において、粘液ゲルにおける分子/粒子サイズ及び架橋の減少は、ゲルの平均孔径を増大させる。これによって、今度はゲルの浸透性を増加させることができる。実際、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるチオ糖粘液溶解薬の粘液ゲルの投与は、粘液ゲルの弾性率を低下させる。したがって、チオ糖粘液溶解薬は、ゲル孔径を増大させる効果を有し得る。実施形態において、ゲル孔径の増大は、例えば、プロテアーゼのような天然の粘液溶解薬または共投与される薬物(例えば、エアロゾル気管支拡張剤(例えば、βアゴニスト、抗コリン薬)、抗炎症薬及びエアロゾル抗生物質)及び他のクラスの粘液溶解薬(例えば、rhDNase)を含む様々な追加の薬剤の浸透を向上させる。

0061

実施形態において、方法は、対象において粘液の弾性を低下させることを含む。実施形態において、方法は、対象において粘液の粘性を低下させることを含む。実施形態において、方法は、対象において粘液の粘弾性を低下させることを含む。「粘弾性」という用語は、本明細書において、通常の慣例的な意味で、変形に応じて粘性及び弾性特徴の両方を示す材料の特性を指す。したがって、「粘液の粘弾性」という用語は、本明細書において、変形を受けた時に粘性及び弾性特徴の両方を示す粘液の特性を指す。

0062

理論に拘束されることを望むものではないが、粘液の弾性を低下させること、粘液の粘性を低下させること、または粘液の粘弾性を低下させることは、様々な医学的、歯学的、及び獣医学適応であると考えられる。例えば、実施形態において、本明細書に開示される化合物の投与は、当該技術分野で既知の粘液線毛クリアランス生理学的機構による上気道及び下気道うっ血の緩和に有用である。具体的には、粘液の弾性、粘性、または粘弾性の低下は、粘液線毛クリアランスを促進することが分かっている。実施形態において、本明細書に開示される化合物の投与は、粘液貯留一次治療として、腺疫または喉嚢の感染(例えば、真菌感染症または細菌感染症)における獣医学的(例えば、ウマ介入に有用である。実施形態において、本明細書に開示される化合物の投与は、別の治療剤の浸透を高めるために有用である。実施形態において、本明細書に開示される化合物の投与は、再発性気道閉塞における獣医学的(例えば、ウマ)介入に有用である。実施形態において、再発性気道閉塞は、真菌アレルギー、粘液貯留、またはその両方によって引き起こされる。

0063

実施形態において、方法は、粘膜表面からの粘液の標的化除去に有用である。「粘膜表面」等の用語は、通常の慣例的な意味で、その上に粘液が堆積した細胞の層(例えば、上皮層)を指す。例示的な粘膜表面として、皮膚、肺、鼻孔、洞、消化管生殖器系尿路、眼等が挙げられる。実施形態において、方法は、粘膜表面からの粘液の標的化除去に有用であり、粘液は、粘膜または経粘膜薬物送達に対する障壁を提供する。実施形態において、方法は、粘膜表面からの粘液の標的化除去によって増強された薬物送達を提供する。実施形態において、粘膜表面は消化管を含み、薬物送達は経口薬物送達である。

0064

実施形態において、方法は、いずれの粘膜表面に貯留した粘液の除去にも有用である。実施形態において、貯留した粘液は、疾患の存在、総体症状、または進行に直接的または間接的に寄与する。

0065

実施形態において、方法は、いずれの粘膜表面に貯留した粘液の除去にも有用であり、粘液は、微生物バイオフィルムの成分である。「微生物バイオフィルム」等の用語は、通常の慣例的な意味で、構成細胞が表面上で互いに付着した微生物凝集を指す。微生物の凝集は、粘液を含み得るマトリックス内に埋め込むことができる。したがって、微生物バイオフィルムに貯留した粘液の除去は、抗菌剤を用いた抗生物質治療への微生物の曝露を促進することができる。実施形態において、本明細書に開示される化合物の投与は、微生物バイオフィルムへの抗菌剤の浸透を促進する。実施形態において、抗菌剤と組み合わせた本明細書に開示される化合物の投与は、微生物バイオフィルム内の微生物に対する相乗的な処理を提供する。別の治療剤(例えば、抗菌剤)と組み合わせた本明細書に開示される化合物の投与の文脈における「相乗的」等の用語は、通常の慣例的な意味で、本明細書に開示される化合物または抗菌剤いずれかを単独で投与した場合の効果を合わせたものよりも大きなその組み合わせで得られる結果(例えば、抗菌有効性)を指す。

0066

実施形態において、肺は、標的器官として具体的に企図される。実施形態において、方法は、それを必要とする対象の肺へのチオ糖粘液溶解薬の投与を含む。したがって、実施形態において、対象は、慢性閉塞性肺疾患COPD)、嚢胞性線維症(CF)、気流閉塞を伴う慢性喘息、粘液閉塞が見られる慢性喘息、粘液栓生命脅かす急性喘息、気管支拡張症、細気管支炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症肺炎、及び粘液病態が顕著な人工呼吸器に関連する肺損傷を含む、肺の状態に罹患している。実施形態において、本方法は、酸素吸入治療を受けている患者において肺ムチンの酸化的架橋を防止するのに有用である。

0067

実施形態において、方法は、再発性気道閉塞の改善に有用である。実施形態において、対象はヒトである。実施形態において、対象は非ヒト動物である。実施形態において、対象はウマである。

0068

実施形態において、上気道は、標的器官として具体的に企図される。実施形態において、対象は、慢性鼻炎急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、粘液嚢腫を伴う慢性副鼻腔炎、及び後鼻漏に罹患する。

0069

実施形態において、必要としている対象は急を要しており、当該技術分野で既知の急性気流閉塞、急性呼吸困難、急性窒息閉塞性肺疾患(COPD)の急性症状、嚢胞性線維症(CF)の急性症状、気流閉塞を伴う急性喘息症状、粘液閉塞が見られる急性喘息症状、粘液栓が生命を脅かす急性喘息、急性気管支拡張症、細気管支炎の急性症状、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の急性症状、肺炎の急性症状、または粘液病態が顕著な人工呼吸器に関連する肺損傷の急性症状を呈する。「急性」等の用語は、通常の慣例的な意味で、生命を脅かすことが多い、急な発症を伴う疾患または障害を指す。理論に拘束されることを望むものではないが、対象の治療計画に対するコンプライナスは、投与される本明細書に開示される化合物の効果の発現速度とともに増加するものと考えられる。本明細書で論じられるように、本明細書に開示される化合物は、治療状況において日常的に利用される化合物と比較して、著しくより迅速な作用発現を提供する。

0070

実施形態において、本明細書に開示される化合物の迅速な作用発現は、作用部位、例えば、肺からのより少ない拡散を提供する。そのため、有益な結果、例えば、急性気流閉塞の軽減を達成するために、より少ない材料が必要であり、したがって、治療状況において日常的に利用される化合物と比較してより少ない投与量要件が暗示される。

0071

実施形態において、は、標的器官として具体的に企図される。したがって、実施形態において、対象は、粘液貯留を伴う中耳炎に罹患する。

0072

実施形態において、眼は、標的器官として具体的に企図される。したがって、実施形態において、対象は、糸状角膜炎乾性角膜炎ドライアイ症候群眼瞼炎結膜炎、または眼に過剰な粘液が形成する急性または慢性の任意の眼疾患に罹患する。

0073

別の態様において、それを必要とする対象に治療の方法が提供される。方法は、別の治療剤と組み合わせて有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含み、治療剤の治療効果は、粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させることによって増強される。実施形態において、治療剤の浸透は、異常な粘液の粘液弾性を低下させるかまたは粘液粘性を低下させることによって異常な粘液を通して高められる。実施形態において、対象はCFに罹患し、治療剤の肺への浸透は、CFに罹患する対象の粘液の粘液弾性を低下させることによってまたは粘液粘性を低下させることによって促進される。実施形態において、治療剤の浸透は、正常な粘液の粘液弾性を低下させるかまたは粘液粘性を低下させることによって正常な粘液を通して高められる。実施形態において、方法は、経口薬物送達、経鼻薬物送達、または吸入薬物送達に有用である。実施形態において、別の治療剤と組み合わせた本明細書に開示される化合物の投与は、対象に相乗的な治療を提供する。実施形態において、他の治療剤は、粘液溶解薬(例えば、組換えヒトDNAse)またはステロイド(例えば、フルチカゾンブデソニドベクロメタゾンモメタゾン)である。実施形態において、本明細書に開示される化合物を投与すると、それを必要とする対象における粘液の弾性の低下または粘液の粘性の低下の結果として、他の治療薬の投与量要件が減少する。

0074

別の態様において、それを必要とする対象に治療の方法が提供され、該方法は、別の治療剤と組み合わせて有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。実施形態において、「別の治療剤」は、βアゴニスト、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、抗生物質、またはrhDNAseである。実施形態において、別の治療剤と組み合わせた本明細書に開示される化合物の投与は、対象に相加的または相乗的な治療を提供し、チオ糖及び単数または複数の(例えば、1、2、3、4、またはさらには5)追加の活性成分(すなわち、治療剤)を含有する配合剤の使用の簡便性によってそれを提供する。

0075

本明細書に開示される任意の実施形態に加えて、実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は、チオール単糖粘液溶解薬、チオール二糖粘液溶解薬、またはチオール三糖粘液溶解薬である。実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は、チオール単糖粘液溶解薬である。実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は、チオール二糖粘液溶解薬である。実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は、チオール三糖粘液溶解薬である。

0076

実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は、D−グルコピラノース、D−ガラクトピラノース、D−マンノピラノース、D−グルコピラノシド、D−ガラクトピラノシド、またはD−マンノピラノシド部分を含む。実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は、D−ガラクトピラノースを含む。実施形態において、チオ糖粘液溶解薬の糖成分立体化学構造は、それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させる際の活性を決定することができる。

0077

それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させる方法について本明細書に開示される任意の実施形態に加えて、実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は以下の式を有する。

0078

式(I)の実施形態において、R1は、−SR1A、−OR1A、−NR1B、または−R1Dであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Dは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SR2A、−OR2Aまたは−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SR3A、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R4は、−SR4A、−SAc、−OR4A、または−NR4Bであり、式中、R4Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R4Bは、−C(O)R4C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R4Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SR5A、−SAc、−OR5A、−NR5B、または−R5Dであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Dは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルであり;R5’は、Hまたは−OHである。

0079

式(I)の実施形態において、R1は、−SR1A、−OR1A、−NR1B、または−R1Dであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Dは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SH、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SH、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R4は、−SH、−SAc、−OR4A、または−NR4Bであり、式中、R4Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R4Bは、−C(O)R4C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R4Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SH、−SAc、−OR5A、−NR5B、または−R5Dであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Dは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルであり;R5’は、Hまたは−OHである。

0080

式(I)の実施形態において、R1は、−SH、−OR1A、−NR1B、または−R1Dであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Dは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SH、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SH、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R4は、−SH、−SAc、−OR4A、または−NR4Bであり、式中、R4Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R4Bは、−C(O)R4C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R4Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SH、−SAc、−OR5A、−NR5B、または−R5Dであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Dは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルであり;R5’は、Hまたは−OHである。

0081

実施形態において、R1、R3、R4、及びR5は−OHであり、R5’はHである。実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は、式(Ia)の構造を有する。

0082

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0083

式(Ia)について、R2Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルまたは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R2Bは、−C(O)R2C、非置換C1−C10チオール−アルキル、または非置換チオール−ヘテロアルキルであり;R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。

0084

実施形態において、R2は、−NR2Bである。実施形態において、R2Bは、−C(O)R2Cである。実施形態において、R2Cは、R2C1−置換C1−C10チオール−アルキルまたはR2C1−置換2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、式中、R2C1は、−N(H)C(O)R2C2であり、式中、R2C2は、非置換C1−C10アルキルである。実施形態において、R2C2はメチルである。実施形態において、R2Aは、−N(H)−C(O)−CH(NHAc)−CH2−SHである。

0085

式(I)の実施形態において、R2、R3、R4は、−OHである。実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は、式(Ib)の構造を有する。

0086

式(Ib)について、R5は、−SH、−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルまたは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Bは、−C(O)R5C、非置換C1−C10チオール−アルキル、または非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R5は−SHである。実施形態において、R1はOR1Aである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C5アルキルである。実施形態において、R1Aはメチルである。

0087

式(Ib)に加えて、実施形態において、R1は、−OR1Aであり、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10アルキルであり、R5は、−OR5Aであり、R5Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R5Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、すなわち、−(CH2)zSH、z:1−10である。実施形態において、R5Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R5Aは、チオメチル(−CH2SH)、チオエチル[(−CH2)2SH]、チオプロピル[(−CH2)3SH]、チオブチル[−(CH2)4SH]、チオペンチル[−(CH2)5SH]、チオヘキシル[−(CH2)6SH]、チオヘプチル[−(CH2)7SH]、チオオクチル[−(CH2)8SH]、チオノニル[−(CH2)9SH]、またはチオデシル[−(CH2)10SH]である。

0088

式(I)の実施形態において、R5は−OHであり、R1は−OR1Aであり、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は、以下の式(Ib’)の構造を有する。

0089

実施形態において、R1Aは、上で定義した通りである。実施形態において、R1Aは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、チオヘプチル、チオオクチル、チオノニル、またはチオデシルである。実施形態において、R1Aはチオエチルである。実施形態において、R1Aはチオペンチルである。

0090

式(I)の実施形態において、R5は−OHであり、R1は−SR1Aであり、R1Aは置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は、以下の式(Ib’’)の構造を有する。

0091

実施形態において、R1Aは、上で定義した通りである。実施形態において、R1Aは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、チオヘプチル、チオオクチル、チオノニル、またはチオデシルである。実施形態において、R1Aはチオエチルである。実施形態において、R1Aはチオペンチルである。

0092

実施形態において、式(Ib)または式(Ib’)の化合物は、以下の構造を有する。

0093

式(Ib’)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0094

式(Ib’)の実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルであり、式中、C1−C10チオール−アルキルは、二重結合または三重結合(例えば、C1−C10チオール−不飽和アルキル)を含有する。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルであり、式中、C1−C10チオール−アルキルは、二重結合または三重結合を含有する。実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0095

式(Ib)に加えて、実施形態において、R1は−OR1Aであり、R1Aは、H、または置換もしくは非置換C1−C10アルキルであり、R5は−OR5Aであり、R5Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R5Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R5Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R5Aは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、チオヘプチル、チオオクチル、チオノニル、またはチオデシルである。実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0096

式(Ib)に加えて、実施形態において、R5は−OHであり、R1はR1Dである。R1Dは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Dは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Dは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Dは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、チオヘプチル、チオオクチル、チオノニル、またはチオデシルである。

0097

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0098

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0099

式(I)の実施形態において、R3、R4、R5は−OHであり、R5’はHであり、チオ糖粘液溶解薬は、式(Ic)の構造を有する。

0100

式(Ic)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0101

実施形態において、R2は−OHである。実施形態において、R1は、−SH、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルまたは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Bは、−C(O)R1C、非置換C1−C10チオール−アルキル、または非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R1は−OR1Aであり、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。

0102

実施形態において、R1は−OHである。実施形態において、R2は、−SH、−OR2Aまたは−NR2Bであり、式中、R2Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルまたは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R2Bは、−C(O)R2C、非置換C1−C10チオール−アルキル、または非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり;R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R2は−NR2Bであり、R2Bは−C(O)R2Cである。実施形態において、R2Cは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。

0103

実施形態において、R4は−SHであり、チオ糖粘液溶解薬は、式(Id)の構造を有する。

0104

式(Id)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0105

式(Id)二加えて、実施形態において、R1は−OR1Aであり、R2、R3、及びR5は、−OHである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10アルキルである。実施形態において、R1Aはメチルである。

0106

式(I)の実施形態において、R5は−SHであり、R5’はHであり、チオ糖粘液溶解薬は式(Ie)の構造を有する。

0107

式(Ie)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0108

式(Ie)に加えて、実施形態において、R1は−OR1Aであり、R2、R3、及びR4は−OHであり、化合物は式(Ie’)の構造を有する。

0109

式(Ie’)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0110

式(Ie’)の実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10アルキルである。実施形態において、R1Aはメチルである。実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0111

さらに式(Ie)に加えて、実施形態において、R1は−OR1Aであり、R2、R3、及びR4は−OHであり、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、チオヘプチル、チオオクチル、チオノニル、またはチオデシルである。実施形態において、R1Aはチオペンチルである。

0112

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0113

式(I)の実施形態において、R1は−OR1Aであり、R2、R3、及びR4は−OHであり、R5はHまたは−OR5Aであり、R5’はHであり、チオ糖粘液溶解薬は式(If)の構造を有する。

0114

式(If)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0115

式(If)に加えて、実施形態において、R5はHである。実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aはチオプロピルである。

0116

さらに式(If)に加えて、実施形態において、R5は−OR5Aである。実施形態において、R5は−OHである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aはチオプロピルである。

0117

なおもさらに式(If)に加えて、実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R5は−OHであり、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルまたは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、またはチオペンチルである。実施形態において、R1Aは、非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Aはチオエチルオキシエチルである。

0118

実施形態において、R1は−OR1Aであり、R2、R3、及びR4は−OHであり、R5’はHであり、R5は−SHであり、チオ糖粘液溶解薬は式(Ig)の構造を有する。

0119

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0120

実施形態において、R1は−OR1Aであり、R2、R3、及びR4は−OHであり、R5は−SAcであり、R5’はHであり、チオ糖粘液溶解薬は式(Ih)の構造を有する。

0121

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0122

式(Ih)に加えて、実施形態において、式中、R1Aはメチルである。

0123

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0124

式(I)の実施形態において、R1は−OR1Aまたは−R1Dであり、R2は−OHまたは−NR2Bであり、R2Bは−C(O)R2Cであり、R2Cは置換もしくは非置換C1−C10アルキルであり、R3及びR4は−OHであり、R5は−OR5Aまたは−R5Dであり、チオ糖粘液溶解薬は式(Ii)の構造を有する。

0125

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0126

式(Ii)に加えて、実施形態において、R1は−OR1Aである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C5アルキルである。実施形態において、R1Aはメチルである。実施形態において、R1は−R1Dである。実施形態において、R5は−OR5Aであり、R5Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5’はHである。実施形態において、R5は−R5Dであり、R5’は−OHである。実施形態において、R5は−R5Dであり、R5’はHである。

0127

さらに式(i)に加えて、実施形態において、R2は−OHである。実施形態において、R2は−NR2Bである。実施形態において、R2は−NHAcである。

0128

それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させる方法について本明細書に開示される任意の実施形態に加えて、実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は以下の式を有し、式中、R1、R2、R3、及びR4は、式(I)について定義される通りである。

0129

式(VI)の実施形態において、R1は−OR1Aであり、R2及びR3は−OHであり、R4は−SHであり、化合物は式(VIa)の構造を有する。

0130

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0131

式(VIa)の実施形態において、R1Aは、非置換C1−C5アルキルである。実施形態において、R1Aはメチルである。

0132

式(VI)の実施形態において、R1は−OR1Aであり、R2、R3、及びR4は−OHである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルまたは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、またはチオペンチルである。

0133

実施形態において、R1は−OR1Aであり、R2及びR3は−OHであり、R4は−SAcであり、化合物は式(VIb)の構造を有する。

0134

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0135

それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させる方法に加えて、方法が対象にチオ糖粘液溶解薬を投与することを含む場合、実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は以下の式(VII)の構造を有し、式中、R1、R2、R3、及びR4は、式(I)について定義される通りである。

0136

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0137

式(VII)に関して、実施形態において、R1は−OR1A、R2、R3、及びR4は−OHであり、化合物は以下の構造を有する。

0138

実施形態において、式(VIIa)の化合物は以下の構造を有する。

0139

式(VIIa)の化合物の実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、チオヘプチル、チオオクチル、チオノニル、またはチオデシルである。実施形態において、R1Aはチオエチルである。実施形態において、R1Aはチオペンチルである。

0140

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0141

それを必要とする対象において粘液の弾性を低下させるかまたは粘液の粘性を低下させる方法に加えて、方法が対象にチオ糖粘液溶解薬を投与することを含む場合、実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は以下の式を有する。

0142

式(II)に関して、L1及びL5は、独立して結合またはメチレンである。R1は、−SH、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SH、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SH、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R4は、−SH、−OR4A、または−NR4Bであり、式中、R4Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R4Bは、−C(O)R4C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R4Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SH、−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。

0143

本方法のさらに別の実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は以下の式を有する。

0144

式(III)の実施形態において、R1は、−SR1A、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SR2A、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SR3A、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SR5A、−SAc、−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R7は、−SR7A、−OR7A、または−NR7Bであり、式中、R7Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Bは、−C(O)R7C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R8は、−SR8A、−OR8A、または−NR8Bであり、式中、R8Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Bは、−C(O)R8C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R9は、−SR9A、−OR9A、または−NR9Bであり、式中、R9Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R9Bは、−C(O)R9C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R9Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R10は、H、−SR10A、−SAc、−OR10A、または−NR10Bであり、式中、R10Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Bは、−C(O)R10C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。

0145

式(III)の実施形態において、R1は、−SR1A、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SH、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SH、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SH、−SAc、−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R7は、−SH、−OR7A、または−NR7Bであり、式中、R7Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Bは、−C(O)R7C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R8は、−SH、−OR8A、または−NR8Bであり、式中、R8Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Bは、−C(O)R8C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R9は、−SH、−OR9A、または−NR9Bであり、式中、R9Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R9Bは、−C(O)R9C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R9Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R10は、H、−SH、−SAc、−OR10A、または−NR10Bであり、R10Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Bは、−C(O)R10C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。

0146

式(III)の実施形態において、R1は、−SH、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SH、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SH、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SH、−SAc、−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R7は、−SH、−OR7A、または−NR7Bであり、式中、R7Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Bは、−C(O)R7C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R8は、−SH、−OR7Aまたは−NR7Bであり、式中、R8Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Bは、−C(O)R8C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R9は、−SH、−OR9A、または−NR9Bであり、式中、R9Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R9Bは、−C(O)R9C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R9Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R10は、H、−SH、−SAc、−OR9A、または−NR9Bであり、式中、R10Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Bは、−C(O)R10C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。

0147

式(III)の実施形態において、R1は−OR1Aであり、R2、R3、R5、R7、R8、及びR9は−OHであり、R10は、−SHまたは−OR10Aであり、チオ糖粘液溶解薬は式(IIIa)を有する。

0148

式(IIIa)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0149

式(IIIa)の実施形態において、R10は−SHである。実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0150

式(IIIa)の実施形態において、R1は−OHであり、R10は−SHである。実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0151

式(IIIa)のさらなる実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0152

式(IIIa)の実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、チオヘプチル、チオオクチル、チオノニル、またはチオデシルである。実施形態において、以下の構造を有する。

0153

式(IIIa)の実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルであり、R10は−OHである。実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0154

実施形態において、R1Aは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、チオヘプチル、チオオクチル、チオノニル、またはチオデシルである。実施形態において、R1Aはチオエチルである。R1Aはチオペンチルである。実施形態において、R1AはHであり、R10は−SHである。

0155

式(IIIa)の実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルであり、R10は−OHである。実施形態において、R1Aは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、チオヘプチル、チオオクチル、チオノニル、またはチオデシルである。実施形態において、R1Aは、チオペンチルである。実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0156

実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2、R3、R5、R7、R8、及びR9は−OHであり、R10は−SHである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオヘキシル、チオヘプチル、チオオクチル、チオノニル、またはチオデシルである。実施形態において、R1Aはチオペンチルである。

0157

実施形態において、R1、R3、R5、R8、R9、及びR10は−OHであり、R2は−OHまたは−NR2Bであり、R2Cは置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルであり、R7は−OHまたは−NR7Bであり、R7Cは置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルであり、チオ糖粘液溶解薬は式(IIIb)を有する。

0158

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0159

実施形態において、R1は−OR1Aであり、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3、R5、R8、R9、及びR10は−OHであり、R2は−OHまたは−NR2Bであり、R2Cは置換もしくは非置換C1−C10アルキルであり、R7は−OHまたは−NR7Bであり、R7Cは置換もしくは非置換C1−C10アルキルであり、チオ糖粘液溶解薬は式(IIIc)を有する。

0160

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0161

式(IIIc)に加えて、実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。実施形態において、R2は−NHAcであり、R7は−NHAcである。

0162

実施形態において、チオ糖粘液溶解薬は以下の式を有する。

0163

式(IV)の実施形態において、R1は、−SR1A、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SR2A、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SR3A、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SR5A、−SAc、−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R7は、−SR7A、−OR7A、または−NR7Bであり、式中、R7Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Bは、−C(O)R7C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R8は、−SR8A、−OR8A、または−NR8Bであり、式中、R8Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Bは、−C(O)R8C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R10は、H、−SR10A、−SAc、−OR10A、または−NR10Bであり、式中、R10Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Bは、−C(O)R10C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R12は、−SR12A、−OR12A、または−NR12Bであり、式中、R12Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Bは、−C(O)R12C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R13は、−SR13A、−OR13A、または−NR13Bであり、式中、R13Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Bは、−C(O)R13C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R14は、−SR14A、−OR14A、または−NR14Bであり、R14Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Bは、−C(O)R14C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R15は、H、−SR15A、−SAc、−OR15A、または−NR15Bであり、式中、R15AはH、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Bは−C(O)R15C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。

0164

式(IV)の実施形態において、R1は、−SR1A、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SH、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SH、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SH、−SAc、−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R7は、−SH、−OR7A、または−NR7Bであり、式中、R7Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Bは、−C(O)R7C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R8は、−SH、−OR8A、またはNR8Bであり、式中、R8Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Bは、−C(O)R8C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R10は、H、−SH、−SAc、−OR10A、または−NR10Bであり、R10Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Bは、−C(O)R10C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R12は、−SH、−OR12A、または−NR12Bであり、式中、R12Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Bは、−C(O)R12C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R13は、−SH、−OR13A、または−NR13Bであり、式中、R13Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Bは、−C(O)R13C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R14は、−SH、−OR14A、または−NR14Bであり、式中、R14Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Bは、−C(O)R14C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R15は、H、−SH、−SAc、−OR15A、または−NR15Bであり、式中、R15Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Bは、−C(O)R15C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。

0165

式(IV)の実施形態において、R1は、−SH、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SH、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SH、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SH、−SAc、−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R7は、−SH、−OR7A、または−NR7Bであり、式中、R7Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Bは、−C(O)R7C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R8は、−SH、−OR8A、またはNR8Bであり、式中、R8Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Bは、−C(O)R8C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R8Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R10は、H、−SH、−SAc、−OR10A、または−NR10Bであり、R10Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Bは、−C(O)R10C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R10Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R12は、−SH、−OR12A、または−NR12Bであり、式中、R12Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Bは、−C(O)R12C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R13は、−SH、−OR13A、または−NR13Bであり、式中、R13Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Bは、−C(O)R13C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R14は、−SH、−OR14A、または−NR14Bであり、式中、R14Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Bは、−C(O)R14C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R15は、H、−SH、−SAc、−OR15A、または−NR15Bであり、式中、R15Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Bは、−C(O)R15C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。

0166

式(IV)に加えて、実施形態において、R1、R3、R5、R8、R10、R13、R14、及びR15は−OHであり、R2は−OHまたは−NR2Bであり、R2Bは−C(O)R2Cであり、R2Cは置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R7は−OHまたは−NH7Bであり、R7Bは−C(O)R7Cであり、R7Cは置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12は−OHまたは−NH12Bであり、R12Bは−C(O)R12Cであり、R12Cは置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、チオ糖粘液溶解薬は式(IVa)を有する。

0167

式(IV)に加えて、実施形態において、R2、R3、R7、R8、R12、R13、及びR14は−OHであり、R1は−SHまたは−OR1Aであり、R5は−SHまたは−OR5Aであり、R10は−SHまたは−OR10Aであり、R15は−SHまたは−OR15Aであり、R1Aは置換もしくは非置換C1−C10アルキルであり、R5Aは置換もしくは非置換C1−C10アルキルであり、R10Aは置換もしくは非置換C1−C10アルキルであり、R15Aは置換もしくは非置換C1−C10アルキルである。

0168

式(IVb)に関して、実施形態において、R1、R5、R10、及びR15のうちの1つ以上は−SHである。実施形態において、R1は−SHである。実施形態において、R5は−SHである。実施形態において、R10は−SHである。実施形態において、R15は−SHである。実施形態において、R1及びR5は−SHである。実施形態において、R1及びR10は−SHである。実施形態において、R1及びR15は−SHである。実施形態において、R5及びR10は−SHである。実施形態において、R5及びR15は−SHである。実施形態において、R10及びR15は−SHである。実施形態において、R1、R5、及びR10は−SHである。実施形態において、R1、R5、及びR15は−SHである。実施形態において、R1、R10、及びR15は−SHである。実施形態において、R5、R10、及びR15は−SHである。実施形態において、R1、R5、R10、及びR15は−SHである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10アルキルであり、R5Aは、非置換C1−C10アルキルであり、R10Aは、非置換C1−C10アルキルであり、R15Aは、非置換C1−C10アルキルである。実施形態において、R1Aはメチルである。実施形態において、R5Aはメチルである。実施形態において、R10Aはメチルである。実施形態において、R15Aはメチルである。

0169

式(IV)に加えて、実施形態において、R2、R3、R7、R8、R12、R13、及びR14は−OHであり、R1は−OR1Aであり、式中、R1AはH、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、または置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルであり、R5は−OR5Aであり、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、または置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルであり、R10は−OR10Aであり、R10Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、または置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルであり、R15は−OR15Aであり、R15Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、または置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1A、R5A、R10A、及びR15Aは、Hまたはメチルである。実施形態において、R1A、R5A、R10A、及びR15Aは、置換もしくは非置換C1−C10アルキルである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R5Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R10Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R15Aは、非置換C1−C10チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、非置換C5チオール−アルキルである。実施形態において、R5Aは、非置換C5チオール−アルキルである。実施形態において、R10Aは、C5チオール−アルキルである。実施形態において、R15Aは、非置換C5チオール−アルキルである。実施形態において、R1Aは、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R5Aは、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R10Aは、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R15Aは、非置換C1−C6アルキルである。実施形態において、R1Aはメチルである。実施形態において、R5Aはメチルである。実施形態において、R10Aはメチルである。実施形態において、R15Aはメチルである。

0170

方法のさらに別の方法において、チオ糖粘液溶解薬は以下の式を有する。

0171

式(V)に関して、実施形態において、R1は、−SR1A、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SR2A、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SR3A、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SR5A、−SAc,−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。各出現時のR7は、独立して、−SR7A、−OR7A、または−NR7Bであり、各出現時のR7Aは、独立して、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR7Bは、独立して、−C(O)R7C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR7Cは、独立して、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。各出現時のR8は、独立して、−SR8A、−OR8A、または−NR8Bであり、式中、各出現時のR8Aは、独立して、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR8Bは、独立して、−C(O)R8C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR8Cは、独立して置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。各出現時のR10は、独立して、H、−SR10A、−SAc、−OR10A、または−NR10Bであり、式中、各出現時のR10Aは、独立して、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキル,であり、各出現時のR10Bは、独立して、−C(O)R10C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキル,であり、各出現時のR10Cは、独立して、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R12は、−SR12A、−OR12A、または−NR12Bであり、式中、R12Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Bは、−C(O)R12C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R13は、−SR13A、−OR13A、または−NR13Bであり、式中、R13Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Bは、−C(O)R13C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R14は、−SR14A、−OR14A、または−NR14Bであり、R14Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Bは、−C(O)R14C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R15は、H、−SR15A、−SAc、−OR15A、または−NR15Bであり、式中、R15Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Bは、−C(O)R15C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。pは、2〜10である。

0172

式(V)に関して、実施形態において、R1は、−SR1A、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SH、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SH、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SH、−SAc、−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。各出現時のR7は、独立して、−SH、−OR7A、または−NR7Bであり、式中、各出現時のR7Aは、独立して、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR7Bは、独立して、−C(O)R7C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR7Cは、独立して、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。各出現時のR8は、独立して、−SH、−OR8A、または−NR8Bであり、式中、各出現時のR8Aは、独立して、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR8Bは、独立して、−C(O)R8C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR8Cは、独立して、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。各出現時のR10は、独立して、H、−SH、−SAc、−OR10A、または−NR10Bであり、式中、各出現時のR10Aは、独立して、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR10Bは、独立して、−C(O)R10C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR10Cは、独立して、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R12は、−SH、−OR12A、または−NR12Bであり、式中、R12Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Bは、−C(O)R12C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R13は、−SH、−OR13A、または−NR13Bであり、式中、R13Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Bは、−C(O)R13C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R14は、−SH、−OR14A、または−NR14Bであり、式中、R14Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Bは、−C(O)R14C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R15は、H、−SH、−SAc、−OR15A、または−NR15Bであり、式中、R15Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Bは、−C(O)R15C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。pは、2〜10である。

0173

式(V)に関して、実施形態において、R1は、−SH、−OR1A、または−NR1Bであり、式中、R1Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Bは、−C(O)R1C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R1Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R2は、−SH、−OR2A、または−NR2Bであり、式中、R2Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Bは、−C(O)R2C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R2Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R3は、−SH、−OR3A、または−NR3Bであり、式中、R3Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Bは、−C(O)R3C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R3Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R5は、H、−SH、−SAc、−OR5A、または−NR5Bであり、式中、R5Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Bは、−C(O)R5C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R5Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。各出現時のR7は、独立して、−SH、−OR7A、または−NR7Bであり、式中、各出現時のR7Aは、独立して、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR7Bは、独立して、−C(O)R7C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR7Cは、独立して、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。各出現時のR8は、独立して、−SH、−OR8A、または−NR8Bであり、式中、各出現時のR8Aは、独立して、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR8Bは、独立して、−C(O)R8C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR8Cは、独立して、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。各出現時のR10は、独立して、H、−SH、−SAc、−OR10A、または−NR10Bであり、式中、各出現時のR10Aは、独立して、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR10Bは、独立して、−C(O)R10C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、各出現時のR10Cは、独立して、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R12は、−SH、−OR12A、または−NR12Bであり、式中、R12Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Bは、−C(O)R12C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R12Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R13は、−SH、−OR13A、または−NR13Bであり、式中、R13Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Bは、−C(O)R13C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R13Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R14は、−SH、−OR14A、または−NR14Bであり、式中、R14Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Bは、−C(O)R14C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R14Cは、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキルまたは置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。R15は、H、−SH、−SAc、−OR15A、または−NR15Bであり、式中、R15Aは、H、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Bは、−C(O)R15C、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルであり、R15Cは、置換もしくは非置換C1−C10アルキル、置換もしくは非置換C1−C10チオール−アルキル、または置換もしくは非置換の2〜10員のチオール−ヘテロアルキルである。pは、2〜10である。
III.化合物

0174

別の態様において、式(I)の構造を有する化合物が提供され、式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R5’、R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C、及びR5Dは、式(I)について本明細書に開示される通りであるが、



但し、化合物は、以下の構造を有しないものとする。

0175

実施形態において、化合物は、本明細書に開示される式((I)、(Ia)−(Ii)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)、(V)、(VI)、(VIa)、(VIb)、もしくは(VII)のうちのいずれか1つの構造、またはその実施形態を有する。

0176

式(I)の実施形態において、化合物は、式(Ie’)の構造を有する。

0177

式(Ie’)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0178

式(Ie’)の実施形態において、R1Aは、非置換C1−C10アルキルである。実施形態において、R1Aはメチルである。実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0179

式(I)の実施形態において、化合物は式(Ib’)の構造を有する。

0180

実施形態において、式(Ib’)の化合物は以下の構造を有する。

0181

式(Ib’)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0182

式(I)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0183

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0184

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0185

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0186

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0187

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0188

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0189

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0190

別の態様において、式(VI)の構造を有する化合物が提供され、式中、置換基R1、R2、R3、及びR4は、式(I)について本明細書に開示される通りである。

0191

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0192

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0193

別の態様において、式(II)の構造を有する化合物が提供され、式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、L1、及びL2は、式(II)について本明細書に開示される通りである。

0194

別の態様において、式(III)の構造を有する化合物が提供され、式中、置換基R1、R2、R3、R5、R7、R8、R9、及びR10、R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5C、R5D、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A、R9B、R10A、R10B、及びR10Cは、式(III)について本明細書に開示される通りである。

0195

実施形態において、式(III)の構造を有する化合物は以下の構造を有する。

0196

実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0197

別の態様において、以下の式(VII)の構造を有するチオ糖粘液溶解薬が提供され、式中、R1、R2、R3 R4、R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R3A、R3B、R4A、及びR4Bは、式(I)について定義される通りである。

0198

式(VII)の実施形態において、化合物は以下の構造を有する。

0199

別の態様において、式(IV)の構造を有する化合物が提供され、式中、R1、R2、R3、R5、R7、R8、R10、R12、R13、R14、及びR15は、式(IV)、及びその実施形態について定義される通りである。

0200

別の態様において、式(V)の構造を有する化合物が提供され、式中、R1、R2、R3、R5、R7、R8、R10、R12、R13、R14、及びR15、及びpは、式(V)、及びその実施形態について本明細書に定義される通りである。



IV.薬学的組成物

0201

別の態様において、本明細書に記載されるような薬学的に許容される賦形剤及び化合物、またはその薬学的に許容される塩(例えば、式(I)、(Ia)−(Ii)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)、(V)、(VI)、(VIa)、(VIb)、もしくは(VII)、またはその実施形態のうちのいずれか1つの化合物)を含むな薬学的組成物が提供される。

0202

「薬学的組成物」等の用語は、通常の慣例的な意味で、対象への投与に安全かつ効果的であると一般的に認識されている組成物を指す。「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」等の用語は、通常の慣例的な意味で、薬学的賦形剤、例えば、活性剤と有害に反応しない、経腸または非経口用途に好適な、薬学的に、生理学的に許容される有機または無機の担体物質を指す。好適な薬学的に許容される担体は、水、塩溶液(例えば、リンゲル液等)、アルコール、油、ゼラチン、及び炭水化物(ラクトース、アミロースまたはデンプン等)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、マンニトール、及び本明細書に開示されるようなチオ糖粘液溶解薬の親糖を含み、チオ糖粘液溶解薬は、チオール官能基、例えば、D−グルコピラノース、D−ガラクトピラノース、D−マンノピラノース、D−グルコピラノシド、D−ガラクトピラノシド、またはD−マンノピラノシドを欠いている。そのような調製物は、滅菌することができ、必要に応じて、本発明の化合物と有害に反応しない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び/または芳香族物質等の補助剤と混合することができる。本明細書に記載の化合物は、対象に単独で投与されてもよいか、または共投与されてもよい。共投与は、個別のまたは組み合わせた(1つより多くの化合物)化合物の同時投与または連続投与を含むことが意図される。調製物は、所望される場合、他の活性物質と組み合わせることもできる(例えば、代謝分解を低減するため)。
A.製剤

0203

本明細書に開示される化合物は、多様な吸入、経口、非経口、及び局所剤形で、好ましくは吸入で、調製及び投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射(例えば、静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内)によって投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって及び鼻腔経路によって投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。また、本発明の化合物を投与するために複数の投与経路(例えば、筋内、経口、経皮)が用いられ得ることも想定される。したがって、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤と、1つ以上の本発明の化合物とを含む薬学的組成物も提供する。

0204

本明細書に記載の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る1つ以上の物質であってもよい。

0205

散剤において、担体は、微細化された活性成分と混合された微細化された固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。

0206

散剤及び錠剤は、好ましくは、活性化合物の5%〜100%を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウムステアリン酸マグネシウムタルク、糖、ラクトース、ペクチンデキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム低融点ワックスココアバター等である。「調製物」という用語は、担体としてカプセル化材料を含む活性化合物の製剤であって、他の担体を含むかまたは含まない活性成分が担体によって取り囲まれ、それにより活性成分が担体と結合したカプセルを提供する製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。

0207

液体形態の調製物は、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として配合することができる。

0208

非経口用途が必要とされるかまたは所望される場合、本発明の化合物の特に好適な混合物は、注射用滅菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、及び懸濁液、エマルジョン、または移植錠(坐剤を含む)である。具体的には、非経口用途のための担体は、ブドウ糖食塩水、純粋、エタノールグリセロール、プロピレングリコール、ラッカセイ油ゴマ油ポリオキシエチレンブロックポリマー等の水溶液を含む。アンプルは、便利な単位投与量である。また、本発明の化合物は、リポソームに組み込むことができるか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与することもできる。本発明における使用に好適な薬学的混合物は、例えば、PHARMACEUTICAL SCIENCES(17th Ed.,Mack Pub.Co.,Easton,PA)及び第WO96/05309号(これら両方の教示は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるものを含む。

0209

経口使用に好適な水溶液は、水に活性成分を溶解し、必要に応じて好適な着色剤、香味剤、安定剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、天然または合成のガム樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の粘性材料、及び他の周知の懸濁剤とともに、微細化した活性成分を水に分散させることにより作製することができる。

0210

使用直前に経口投与用の液体形態の調製物に変換されることが意図される固形形態の調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンを含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。

0211

薬学的調製物は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、包装された調製物であってもよく、該包装は、例えば、包装された錠剤、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の散剤等の、個別量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であってもよいか、または適切な数の包装形態にあるこれらのうちのいずれかであってもよい。

0212

単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の効力に従って、0.1mg〜10000mg、より典型的には1.0mg〜1000mg、最も典型的には10mg〜500mgに変更または調製されてもよい。組成物は、必要に応じて、他の適合する治療剤も含有することができる。

0213

特定の化合物は限られた水溶性を有する場合があり、したがって、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とする場合がある。そのような共溶媒は、ポリソルベート20、60、及び80;Pluronic F−68、F−84、及びP−103;シクロデキストリン;ならびにポリオキシル35ヒマシ油を含む。そのような共溶媒は、典型的には、約0.01重量%〜約2重量%のレベルで用いられる。

0214

単純な水溶液の粘性よりも高い粘性は、製剤を調剤する際の変動性を減少させるため、製剤の懸濁液もしくはエマルジョンの成分の物理的分離を減少させるため、及び/または別様に製剤を改善するために望ましい場合がある。そのような粘度上昇剤は、例えば、ポリビニルアルコールポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースコンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびに上記の組み合わせを含む。そのような薬剤は、典型的には、約0.01重量%〜約2重量%のレベルで用いられる。

0215

本発明の組成物は、持続放出及び/または快適さを提供するための構成成分をさらに含んでもよい。そのような成分は、高分子量のアニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、及び微細化された薬物担体基質を含む。これらの成分は、米国特許第4,911,920号、同第5,403,841号、同第5,212,162号、及び同第4,861,760号にさらに詳細に記載される。これらの特許の全内容は、全ての目的のために、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

0216

別の態様において、経肺用薬学的担体及びチオ糖粘液溶解薬を含む経肺用薬学的組成物が提供される。「経肺用薬学的組成物」等の用語は、経肺投与用の薬学的組成物を指す。「経肺投与」等の用語は、通常の慣例的な意味で、吸入治療を達成するための投与を指す。「吸入治療」等の用語は、吸入による薬物の肺への直接的な送達を指す。本明細書に開示されるチオ糖粘液溶解薬は、吸入薬物送達系によって肺に直接送達された場合に粘液溶解薬として効果的であり、腔内粘液が薬物と直接接触して粘液を「溶解する」かまたは分解することができる(粘液溶解活性)。「経肺用薬学的液体」という用語は、液体である経肺用薬学的組成物を指す。「経肺用薬学的固体」、「経肺用薬学的固体」等の用語は、固体である経肺用薬学的組成物(例えば、散剤)を指す。

0217

吸入薬物送達系には以下の3つのカテゴリーが存在する:(i)ネブライザー、(ii)加圧式定量噴霧吸入器(pMDI)、(iii)乾燥粉末吸入器DPI)。ネブライザーは、活性剤を有極性液体、例えば、水に溶解または分散させるという点でpMDI及びDPIとは明らかに異なる。対照的に、pMDI及びDPIは、非極性揮発性噴霧剤中に、または患者が吸入すると流動化される乾燥粉末混合物中に懸濁または溶解された活性剤(例えば、固体チオ糖粘液溶解薬)を含有するボーラス薬物送達デバイスである。pMDI及びDPIは、ネブライザーと比較して大幅に短縮された処理時間を有する。「経肺用薬学的送達デバイス」等の用語は、経肺用薬学的組成物の送達(例えば、経肺送達)に好適な吸入薬物送達系を指す。

0218

理論に拘束されることを望むものではないが、肺の沈着特性及びエアロゾルの有効性は、粒子径または液滴径に大きく依存すると考えられる。例えば、直径10μmを超える粒子は、口腔及び咽頭に沈着する可能性が最も高く、直径5〜10μmの粒子は、口腔から気道に移動する際に沈着が起こり、直径5μm未満の粒子は、より下方の気道内でより頻繁に沈着するため薬学的エアロゾル(例えば、経肺用薬学的組成物)に適している。空気力学的粒径分布は、当該技術分野で既知の方法、例えば、カスケードインクション法によって測定される。微粒子化は、粒径減少のための従来のアプローチである。さらなる薬物粒子操作技術は、当該技術分野で既知の大きな多孔質粒子スプレー乾燥、超音波結晶化、または超臨界流体等を含む。実施形態において、粒子は、当該技術分野で既知のナノ粒子である。これらの技術の全てにおいて、粒子は、単独で送達することができるか、または担体と一緒に共配合することができる。

0219

さらに、理想的な吸入粒子は、単分散、均一な密度非接着性非凝集性、非圧密性、優れた流動性を伴う均一な粒径を有し、エアロゾルとして送達された時に消散しやすいことを特徴とすると考えられる。

0220

さらに、最適化された吸入送達系の属性は、当該技術分野で既知の安定性(すなわち、吸入器の寿命を通じて一定の用量が送達される)、一定の空気力学的粒径分布(すなわち、微粒子の用量/割合)、ならびに化学的安定性及び性能安定性を含むと考えられる。

0221

さらに、本明細書に開示される経肺用薬学的組成物に関する重要な製剤の考慮事項は、安定性に関する及び標示された回数の投与を通した一定の製品性能、正確かつ一定の用量の計量及び送達を保証するために振盪時に均一な製剤、緩凝集体を形成することによって安定化され、保管後の振盪時に容易に再分散される薬物懸濁液、エアロゾル化性能を保証するために凝集または結晶成長によって粒子が成長しないこと、吸入器の寿命を通じて一定の用量を保証するためにディスペンサーへの堆積による薬物損失がないこと、ならびに長期安定性を保証するための水分移入からの保護を含むと考えられる。

0222

ネブライザーに関して、当該技術分野で既知のように、ネブライザーは、担体(例えば、酸素、不活性ガス圧縮空気等)または機械的手段(例えば、ジェット噴霧、超音波出力等)を用いて、薬学的組成物(例えば、溶液及び懸濁液)をネブライザーから直接吸入され得る小さなエアロゾル液滴に分解することができる。「エアロゾル」等の用語は、通常の慣例的な意味で、気体粒子液体粒子の混合物を指す。「ジェットネブライザー」等の用語は、通常の慣例的な意味で、管によってコンプレッサに接続された様々なデバイス(液剤に圧縮空気または酸素を高速で流してエアロゾルに変化させ、それがその後患者によって吸入される)のいずれかを指す。ジェットネブライザーは、吸入器を使用するのが困難であるか、またはpMDIもしくはDPI等のハンドヘルドデバイスを用いて送達できる用量よりも多くの用量を必要とする入院患者に一般的に使用される。「超音波ネブライザー」等の用語は、通常の慣例的な意味で、圧電素子機械的振動を引き起こす高周波超音波を発生させるために電子発振器を有するネブライザーを指す。この振動要素液体容器と接触しており、その高周波振動蒸気を発生させるのに十分である。これらのネブライザーは、患者が人工呼吸器を使用している間にエアロゾル薬を投与する必要がある場合に一般的に使用される。

0223

DPIは、薬物を乾燥粉末の形態で肺に送達するデバイスである。DPIを作動させると、製剤が流動化されて患者の気道に進入する。吸気流の影響下では、薬物粒子が担体粒子から分離して肺の奥深くに運ばれる一方で、より大きな担体粒子は中咽頭表面に影響を及ぼし、除去される。粉末に作用する凝集力が強すぎると、気流のせん断が担体粒子から薬物を分離するのに十分ではない場合があり、沈着効率の低さにつながる。エアロゾル及び固体物理ならびに界面化学についての理解の進歩は、製剤の開発を経験的活動から根本的な化学的根拠へと動かしている。装着してからまたは作動させてから、操作者は、吸入器のマウスピース口腔内に入れ、深く息を吸い込み、ある時間(例えば、5〜10秒)息を止める。送達することのできる用量は、典型的には、1回の呼吸当たりのミリグラム数の数十分の1よりも少ない。

0224

当該技術分野で既知のように、DPI中の薬剤(例えば、チオ糖粘液溶解薬)の製剤は、流れを増強し、凝集を減少させ、分散の補助となるように、しばしば、より大きな担体粒子と混合された微粉化した薬剤を含む。製剤における重要な変数は、固有物理化学特性、粒径、形状、表面積、及び形態を含み、これらの全てが相互作用の力及び空気力学的特性に影響を及ぼし、同様に、流動化、分散、肺への送達、及び末梢気道における沈着を決定する。DPIは、典型的には、安定性及び処理の利点を有する単相固体粒子混合物として配合される。DPIは、しばしば、ユーザの自己呼吸によって肺の中に吸い込まれる粉末化された薬物を含有するブリスターまたはゲルカプセル中に単回投与量で包装された微粉化した粉末を含む。多くのDPI製剤は、流れを増強し、凝集を減少させ、分散の補助となる、より大きな担体粒子と混合された微粉化した薬剤からなる。固有の物理化学特性、粒径、形状、表面積、及び形態の組み合わせが、相互作用の力及び空気力学的特性に影響を及ぼし、同様に、流動化、分散、肺への送達、及び末梢気道における沈着を決定する。いくつかのDPIは、吸入中にデバイスから粉末を取り込む際の補助となるように増量剤を使用する。

0225

理論に拘束されることを望むものではないが、DPI製剤は、流れ、流動化、及び脱凝集を経なければならないと考えられる。しかしながら、微粉化した粒子、特に、ジェット粉砕等の高エネルギー操作から得られる粒子は、高い表面積及び表面エネルギーを有し、流動不良及び高い凝集傾向をもたらす可能性がある。薬物の非薬理学的特性を改善するための1つの方法は、活性な薬学的成分機械特性及び/またはその薬学的特性(溶解及び浸透等)の物理的または化学的安定性を増強するための賦形剤の添加によるものである。DPI製剤において、賦形剤は、真っ先に担体粒子として機能する。通常、わずか数ミリグラムの薬剤しか送達される必要がないため、賦形剤でかさを増すことにより薬剤の取り扱い、分注、及び計量を改善する。賦形剤はまた、薬剤粒子の高エネルギー部位を占有することによって薬物の接着性も低下させる。現在、ラクトースが、米国で市販されているDPIに使用される唯一の賦形剤である。これに対する理由は、それらが本質的に物理化学的/薬学的であるのと同じくらい歴史的である。ラクトースは、DPIに活用される前に、経口剤形における賦形剤として長い間使用されてきた。ラクトースは、確立された安全性及び安定性プロファイル純度及び物理特性に対する厳密な管理を伴う製造工程を有し、利用可能であり、安価であった。ラクトースは、高度に結晶性であり、DPIの担体粒子として望ましい滑らかな表面及び満足の行く流動特性を有する。マンニトール等の他の糖は、ラクトースの実用可能な代替物であることが示されている。ホスファチジルコリン及びコレステロール等のリン脂質も、実験的なリポソーム製剤に使用されてきた。賦形剤は、生成物の99重量%超を構成することが可能であり、全体的なDPIの性能の極めて重要な決定要因となる。接着力慎重に考慮されなければならない:薬物と担体の不十分な分離は、沈着問題の主要原因である。配合者は、賦形剤を薬物と組み合わせる前にそれを調整することを選択してもよい。当該技術分野で既知のように、賦形剤は、DPIの機能に必ずしも必要ではない。

0226

緩凝集体は、粉末エアゾルを安定化する手段として用いられてきたことが知られており、患者の呼吸または何らかの活性源からエネルギーが導入されると、緩凝集体は、直ちに吸入用の小さい粒子に分散する。これらの凝集体は、大きな担体粒子を用いて薬剤が調製される場合と同様に、全く異なるサイズの粒子からなってもよいか、または分散し易さが得られる独特形成方法によって調製される類似するサイズの粒子からなってもよい。

0227

薬物及び賦形剤(複数可)を、個別にそれらの所望の形態にした後、混合プロセスにおいてそれらを組み合わせる。混合プロセスは、DPI製品の製造において必要不可欠なステップである。製剤を混合した後、吸入器デバイスとともに使用されるカプセル、反復投与ブリスター、または容器にそれを充填する。その物理的及び化学的完全性ならびに分散性を維持するために、生成物は適切に保管されなければならない。温度及び相対湿度等の保管条件は、DPIの安定性及び性能に多大な影響を与えるため、当該技術分野で既知の許容できる保管条件が決定される必要がある。

0228

定量噴霧吸入器(pMDI)に関して、製剤は、薬剤(例えば、粘液溶解チオ糖薬剤)、液化ガス噴射剤、そして多くの場合は安定化賦形剤から構成されてもよい。アクチュエータは、嵌合する放出ノズルを含み、一般的に、混入を防止するためのダストキャップを含む。デバイスの作動により、噴射剤に溶解または懸濁された薬物を含有する製剤の単回計量用量を放出する。揮発性噴射剤の液滴への分解、それに続くこれらの液滴の急速な蒸発は、その後吸入されるミクロメートルサイズの薬物粒子からなるエアロゾルの生成をもたらす。MDIの最も重要な成分の1つは、その噴射剤である。噴射剤は、エアロゾル雲を生成するための力を提供し、活性成分が懸濁または溶解されなければならない媒体でもある。MDI中の噴射剤は、典型的には送達される用量の99%超を構成するため、他のいずれの個々の要因よりも重要なのは噴射剤の特性である。好適な噴射剤は、以下の一連のストリンジェントな基準を通過しなければならない:−100〜+30℃の範囲の融点を有する、約1.2〜1.5g cm−3の密度(懸濁または溶解される薬物のおよその密度)を有する、40〜80psigの蒸気圧を有する、患者に毒性を示さない、不燃性であり、一般的な添加剤を溶解することができる。活性成分は、完全に溶解性であり得るか、または完全に不溶性であり得る。MDIの初期には、最も一般的に使用された噴射剤はクロロフルオロカーボンであったが、現在は、ヒドロフルオロアルカン噴射剤がより少ない環境毒性を有するために好まれている。定量噴霧吸入器に関する一般的な考慮事項は、以下の考察を含む:薬剤が液化噴射剤に溶解される、適用可能な規則に適合する(例えば、製剤(例えば、HFA噴射剤、界面活性剤、共溶媒、及び/または賦形剤))、容器閉鎖システム(例えば、計量弁)、アクチュエータ、ならびに当該技術分野で既知の用量コンプライアンスデバイス。懸濁製剤の課題は、液化噴射剤(例えば、空気、CO2、HFA134a、227等)に懸濁された微粉化した薬物粒子を含み得る。懸濁製剤は、特に、不規則な粒子、多分散(例えば、0.5〜10μm)粒子、または非晶質/結晶性粒子に対して懸濁の補助となるように、界面活性剤及び共溶媒を含有してもよい。

0229

経肺用薬学的組成物の実施形態において、経肺用薬学的担体は、経肺用薬学的液体または経肺用薬学的粉末である。実施形態において、経肺用薬学的担体は経肺用薬学的液体である。実施形態において、経肺用薬学的担体は経肺用薬学的粉末である。

0230

経肺用薬学的組成物の実施形態において、経肺用薬学的液体は有極性液体を含み、チオ糖粘液溶解薬が有極性液体に溶解または懸濁される。実施形態において、有極性液体は水である。

0231

経肺用薬学的組成物の実施形態において、経肺用薬学的担体は、ラクトース、マンニトール、リン脂質、またはコレステロールである。実施形態において、リン脂質はホスファチジルコリンである。実施形態において、経肺用薬学的担体はチオ糖粘液溶解薬の親糖であり、親糖は、チオール部分、例えば、D−グルコピラノース、D−ガラクトピラノース、D−マンノピラノース、D−グルコピラノシド、D−ガラクトピラノシド、またはD−マンノピラノシドを欠いている。

0232

経肺用薬学的組成物の実施形態において、経肺用薬学的組成物は、経肺用薬学的送達デバイス内に存在する。実施形態において、経肺用薬学的送達デバイスは、経肺用薬学的ネブライザー、経肺用薬学的乾燥粉末吸入器、または経肺用薬学的加圧式定量噴霧吸入器である。

0233

経肺用薬学的組成物の実施形態において、経肺用薬学的組成物は、1つ以上の追加の治療剤をさらに含む。実施形態において、経肺用薬学的組成物は、1つの追加の治療剤をさらに含む。実施形態において、経肺用薬学的組成物は、複数の追加の治療剤をさらに含む。実施形態において、経肺用薬学的組成物は、2つの追加の治療剤をさらに含む。実施形態において、経肺用薬学的組成物は、3つの追加の治療剤をさらに含む。実施形態において、経肺用薬学的組成物は、4つの追加の治療剤をさらに含む。

0234

実施形態において、追加の治療剤は、当該技術分野で既知のβアゴニストである。実施形態において、追加の治療剤は、当該技術分野で既知の短期作用型βアゴニストである。実施形態において、追加の治療剤は、当該技術分野で既知の長期作用型βアゴニストである。治療剤の文脈における「短期作用型」という用語は、通常の慣例的な意味で、例えば、1〜60秒間、1〜60分間、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、またはさらには12時間、一過性の効果を誘発する当該技術分野で既知の治療剤を指す。治療剤の文脈における「長期作用型」という用語は、通常の慣例的な意味で、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、またはさらには24時間、1、2、3、4、5、6、またはさらには7日間、1、2、3、4週間またはそれ以上、持続性の効果を誘発する当該技術分野で既知の治療剤を指す。

0235

実施形態において、追加の治療剤は、当該技術分野で既知の抗コリン薬である。実施形態において、追加の治療剤は、当該技術分野で既知の短期作用型抗コリン薬である。実施形態において、追加の治療剤は、当該技術分野で既知の長期作用型抗コリン薬である。

0236

実施形態において、追加の治療剤は、本明細書に開示されるかまたは当該技術分野で既知のステロイド、例えば、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾンである。実施形態において、追加の治療剤は、本明細書に開示されるかまたは当該技術分野で既知の副腎皮質ステロイドである。

0237

実施形態において、追加の治療剤は、当該技術分野で既知の抗生物質である。

0238

実施形態において、追加の治療剤は、当該技術分野で既知のrhDNAseである。
B.有効投与量

0239

本発明によって提供される薬学的組成物は、活性成分が、治療有効量、すなわち、その意図する目的を達成するのに効果的な量で含有される組成物を含む。特定の用途に効果的な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。

0240

投与される化合物の投与量及び頻度(単回または複数回投与)は、投与経路;レシピエントの体核、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数、及び食生活;治療される疾患の症状の性質及び程度;他の疾患または他の健康に関連する問題の存在;同時治療の種類;ならびに任意の疾患または治療計画からの合併症を含む、様々な要因に依存して変化し得る。他の治療計画または薬剤が、本発明の方法及び化合物と一緒に使用されてもよい。

0241

ヒトに使用するための治療有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトの用量は、動物において効果的であることが分かっている濃度を達成するように配合されてもよい。

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