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課題

優れたRBP4低下作用を有し、RBP4の上昇あるいはRBP4により供給されるレチノールによって媒介される疾患又は症状の予防又は治療用薬剤として有用な複素環化合物を提供する。

解決手段

式(I):で表される化合物またはその塩。[式中、環Aは、さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環を示し;Xは、CH2またはOを示し;Rは、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。]

概要

背景

概要

優れたRBP4低下作用を有し、RBP4の上昇あるいはRBP4により供給されるレチノールによって媒介される疾患又は症状の予防又は治療用薬剤として有用な複素環化合物を提供する。式(I):で表される化合物またはその塩。[式中、環Aは、さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環を示し;Xは、CH2またはOを示し;Rは、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。]なし

目的

本発明の目的は、RBP4低下作用を有し、加齢性黄斑変性症スタガルト病等のRBP4の上昇あるいはRBP4により供給されるレチノールによって媒介される疾患や状態の予防または治療に有用な複素環化合物、及びそれを含有する医薬を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

式(I):[式中、環Aは、さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環を示し;Xは、CH2またはOを示し;Rは、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。但し、3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロパン酸;3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロパン酸メチルエステル;3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロパン酸エチルエステル;および3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン酸を除く。]で表される化合物またはその塩。

請求項2

Rが水素原子である、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項3

環Aが、さらに置換されていてもよい、環構成原子として窒素原子以外のヘテロ原子を含まない単環式含窒素芳香族複素環である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。

請求項4

環Aが、ピラゾール環、ピリジン環またはピリミジン環である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。

請求項5

((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)酢酸またはその塩。

請求項6

((6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸またはその塩。

請求項7

3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸またはその塩。

請求項8

((4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)オキシ)酢酸またはその塩。

請求項9

((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)酢酸またはその塩。

請求項10

請求項1または2に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬

請求項11

レチノール結合タンパク質4低下薬である、請求項10記載の医薬。

請求項12

黄斑変性および/またはスタガルト病の予防または治療剤である、請求項10記載の医薬。

請求項13

黄斑変性および/またはスタルガルト病の予防または治療に使用するための、請求項1または2記載の化合物またはその塩。

請求項14

請求項1または2記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質4低下方法

請求項15

請求項1または2記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における黄斑変性および/またはスタルガルト病の予防または治療方法

請求項16

黄斑変性および/またはスタルガルト病の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。

技術分野

0001

本発明は、加齢性黄斑変性症スタガルト病等のRBP4の上昇あるいはRBP4により供給されるレチノールによって媒介される疾患や状態の予防又は治療用薬剤として有用な複素環化合物に関する。

0002

(発明の背景
レチノール結合タンパク質4(retinol binding protein 4;以下、「RBP4」と略記する場合がある)は、主に肝臓で産生される唯一の血中レチノール運搬タンパクであることが知られている。

0003

RBP4はレチノールおよびTTR(transthyretin)と結合し複合体を形成することにより、血中に安定して存在する。RBP4はTTRと乖離した遊離条件下では、腎臓において比較的速やかに分解され排泄を受ける。実際、RBP4とレチノールとの結合が、TTRとの複合体形成に必須であるか否かは不明であるが、レチノール誘導体であるフェンレチニド(fenretinide)は、RBP4とレチノールとの結合を阻害し、結果的に、TTRとの複合体形成を阻害する。フェンレチニドを動物投与すると血中RBP4の低下を惹起することが知られている(非特許文献1)。
RBP4によって供給されるレチノールと眼疾患との関連性が報告されている。例えば、眼における過剰のビタミンAベルは、黄斑変性症を含む種々の網膜疾患を引き起こし得、そしてRBP4の低下は、これらの眼疾患を予防または治療するのに有効である(特許文献1)。
フェンレチニドは、萎縮性加齢性黄斑変性症(AMD)の最も進行した形態である地図状萎縮(GA)を患う患者において研究されている。フェンレチニドは、RBP4に対する親和性を介したレチノール(ビタミンA)毒の蓄積を停止することが提案されている。GAなどの病気における失明関与すると考えられている毒性副産物、例えばA2E(ビスレチノイドピリジニウム)の形成および蓄積を遅らせることが仮定される。Sirion Therapeutics, Inc.は、AMDに関連するGAの治療のためにフェンレチニドを評価する第2相試験分析からの肯定的な結果を公表した。
このことから、血中のRBP4値(濃度)を低下させる作用を有する薬剤は、眼疾患の予防または治療に適用されることが期待されている。なお、本明細書中、「血中のRBP4値(濃度)を低下させる作用」を「RBP4低下作用」、「血中のRBP4値(濃度)を低下させる作用を有する薬剤」を「RBP4低下薬」ということがある。

0004

特許文献2には、血糖低下および耐糖能改善作用を有する、下記化合物が開示されている。

0005

0006

[式中、各記号は当該文献で定義されている通り。]

0007

特許文献3には、代謝性骨疾患治療剤として有用な、下記化合物が開示されている。

0008

0009

[式中、各記号は当該文献で定義されている通り。]

0010

特許文献4には、RBP4低下作用を有し、糖尿病肥満症等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。

0011

0012

[式中、各記号は当該文献で定義されている通り。]

0013

特許文献5には、RBP4低下作用を有し、糖尿病等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。

0014

0015

[式中、各記号は当該文献で定義されている通り。]

0016

特許文献6には、RBP4低下作用を有し、糖尿病、加齢黄斑変性症等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。

0017

0018

[式中、各記号は当該文献で定義されている通り。]

0019

特許文献7には、ポリペプチド配列の分析に用いられる、下記化合物が開示されている。

0020

0021

特許文献8には、RBP4低下作用を有する、下記化合物が開示されている。

0022

0023

[式中、各記号は当該文献で定義されている通り。]

0024

WO2009/042444
US5,239,080
US5,371,098
WO2009/051244
WO2009/145286
WO2010/119992
WO2003/031984
US3,625,970

先行技術

0025

Biochim.Biophys.Acta, 1294, 48-54 (1996)

発明が解決しようとする課題

0026

本発明の目的は、RBP4低下作用を有し、加齢性黄斑変性症、スタルガルト病等のRBP4の上昇あるいはRBP4により供給されるレチノールによって媒介される疾患や状態の予防または治療に有用な複素環化合物、及びそれを含有する医薬を提供することである。

課題を解決するための手段

0027

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式(I)で示される化合物が、優れたRBP4低下作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。

0028

[1]式(I):

0029

0030

[式中、
環Aは、さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環を示し;
Xは、CH2またはOを示し;
Rは、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。
但し、
3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロパン酸
3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロパン酸メチルエステル
3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロパン酸エチルエステル;および
3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン酸
を除く。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある);
[2]Rが水素原子である、[1]記載の化合物またはその塩;
[3]環Aが、さらに置換されていてもよい、環構成原子として窒素原子以外のヘテロ原子を含まない単環式含窒素芳香族複素環である、[1]記載の化合物またはその塩;
[4]環Aが、ピラゾール環、ピリジン環またはピリミジン環である、[1]または[2]記載の化合物またはその塩;
[5]((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)酢酸またはその塩;
[6]((6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸またはその塩;
[7]3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸またはその塩;
[8]((4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)オキシ)酢酸またはその塩;
[9]((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)酢酸またはその塩;
[10][1]または[2]に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬;
[11]レチノール結合タンパク質4低下薬である、[10]記載の医薬;
[12]黄斑変性および/またはスタルガルト病の予防または治療剤である、[10]記載の医薬;
[13]黄斑変性および/またはスタルガルト病の予防または治療に使用するための、[1]または[2]記載の化合物またはその塩;
[14][1]または[2]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質4低下方法
[15][1]または[2]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における黄斑変性および/またはスタルガルト病の予防または治療方法
[16]黄斑変性および/またはスタルガルト病の予防または治療剤を製造するための、[1]または[2]記載の化合物またはその塩の使用;
[17]環Aが、さらに置換されていてもよい、環構成原子として窒素原子以外のヘテロ原子を含まない単環式含窒素芳香族複素環である場合、Xが、CH2またはOであり、環Aが、さらに置換されていてもよい、環構成原子として窒素原子以外のヘテロ原子を含む単環式含窒素芳香族複素環である場合、Xが、Oである、[1]記載の化合物またはその塩。

発明の効果

0031

本発明によって、加齢性黄斑変性症、スタルガルト病等のRBP4の上昇あるいはRBP4により供給されるレチノールによって媒介される疾患や状態の予防又は治療剤が提供される。

0032

(発明の詳細な説明)
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素塩素臭素ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシルイソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチルジフルオロメチルトリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチルテトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2—ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニルシクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジルフェネチルナフチルメチルフェニルプロピルが挙げられる。

0033

本明細書中、「C1−6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチルプロパノイルブタノイル、2−メチルプロパノイルペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイルヘキサノイルヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチルトリフルオロアセチルトリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチルフェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイルイソニコチノイルテノイルフロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。

0034

本明細書中、「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイルエチルカルバモイルジメチルカルバモイルジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニルエチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。

0035

本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル(SH)基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。

0036

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシプロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基
(23)ホルミル基
(24)カルボキシ基
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノジメチルアミノジエチルアミノジプロピルアミノジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノプロパノイルアミノブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノトルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。

0037

「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。

0038

本明細書中、「芳香族複素環基」(「5ないし14員芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリルピロリル、イミダゾリルピラゾリルチアゾリルイソチアゾリルオキサゾリルイソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニルピリミジニルピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルトリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニルチエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニルインドリル、イソインドリル、1H−インダゾリルプリニル、イソキノリル、キノリルフタラジニル、ナフチリジニルキノキサリニルキナゾリニルシンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。

0039

本明細書中、「非芳香族複素環基」(「3ないし14員非芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニルオキセタニルチエタニルテトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニルオキサゾリジニルピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルテトラヒドロピリジニルジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。

0040

本明細書中、「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

0041

本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニルシクロヘキサンカルボニルシクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。

0042

本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノシクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。

0043

本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。

0044

本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。

0045

本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。

0046

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシプロピオニルオキシブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。

0047

本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。

0048

本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基およびC7−16アラルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。

0049

本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、C6−14芳香族炭化水素環、C3−10シクロアルカン、C3−10シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼンナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペンシクロブテンシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンシクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。

0050

本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェンフランピロールイミダゾール、ピラゾール、チアゾールイソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、トリアゾールテトラゾールトリアジンなどの5ないし6員単環式芳香族複素環;
ベンゾチオフェンベンゾフランベンゾイミダゾールベンゾオキサゾールベンゾイソオキサゾールベンゾチアゾールベンゾイソチアゾールベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾールプリンイソキノリンキノリンフタラジンナフチリジンキノキサリンキナゾリンシンノリンカルバゾール、β−カルボリンフェナントリジンアクリジンフェナジンフェノチアジンフェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。

0051

本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジンオキシランチイランアゼチジンオキセタンチエタンテトラヒドロチオフェンテトラヒドロフランピロリンピロリジンイミダゾリンイミダゾリジンオキサゾリンオキサゾリジンピラゾリンピラゾリジンチアゾリンチアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジンピペラジンテトラヒドロピリジンジヒドロピリジン、ジヒドロチオピランテトラヒドロピリミジンテトラヒドロピリダジン、ジヒドロピランテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリンチオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパンアゼピン、アゾカンジアゾカン、オキセパンなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環;
ジヒドロベンゾフランジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリンテトラヒドロキノリン、4H−キノリジンインドリンイソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリンテトラヒドロシンノリンテトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。

0052

本明細書中、「さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環」の「単環式含窒素芳香族複素環」としては、上記「芳香族複素環」のうち、単環式でかつ環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。

0053

以下に、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
環Aは、さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環を示す。ここで、式(I)において、

0054

0055

で表される基が結合する環A上の原子は、炭素原子に限定されず、ヘテロ原子(例、窒素原子)であってもよい。

0056

環Aで示される「さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環」の「単環式含窒素芳香族複素環」としては、5ないし6員単環式含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール環、オキサゾール環、ピリジン環、ピリミジン環)が挙げられる。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環」の「単環式含窒素芳香族複素環」は、置換可能な位置において、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基およびHOOC−CH2−X−基以外の1〜3個(好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C6−14アリール基(例、フェニル)が挙げられる。
環Aとしては、さらに置換されていない単環式含窒素芳香族複素環、すなわち、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基およびHOOC−CH2−X−基以外の置換基で置換されていない単環式含窒素芳香族複素環が好ましい。本明細書中、環Aについて「さらに置換されていない(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基およびHOOC−CH2−X−基以外の置換基で置換されていない)単環式含窒素芳香族複素環」を、単に「単環式含窒素芳香族複素環」と略記する場合がある。
本願発明の別の実施態様において、環Aは、好ましくは、さらに置換されていてもよい、環構成原子として窒素原子以外のヘテロ原子を含まない単環式含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環)であり、より好ましくは、ピラゾール環、ピリジン環またはピリミジン環である。

0057

Xは、CH2またはOを示す。
Rは、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。
Rで示される「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
Rは、好ましくは、水素原子である。

0058

本願発明の好ましい実施態様において、環Aが、さらに置換されていてもよい、環構成原子として窒素原子以外のヘテロ原子を含まない単環式含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環)である場合、Xは、CH2またはOであり、環Aが、さらに置換されていてもよい、環構成原子として窒素原子以外のヘテロ原子を含む単環式含窒素芳香族複素環(例、オキサゾール環)である場合、Xは、Oである。

0059

化合物(I)の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物I−1]
環Aが、さらに置換されていてもよい5ないし6員単環式含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール環、オキサゾール環、ピリジン環、ピリミジン環)であり;
Xが、CH2またはOであり;
Rが、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である;
化合物(I)。

0060

[化合物I−2]
環Aが、5ないし6員単環式含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール環、オキサゾール環、ピリジン環、ピリミジン環)であり;
Xが、CH2またはOであり;
Rが、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である;
化合物(I)。

0061

[化合物I−3]
環Aが、ピラゾール環、オキサゾール環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
Xが、CH2またはOであり;
Rが、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である;
化合物(I)。

0062

[化合物I−4]
環Aが、さらに置換されていてもよい、環構成原子として窒素原子以外のヘテロ原子を含まない単環式含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環)であり;
Xが、CH2またはOであり;
Rが、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である;
化合物(I)。

0063

[化合物I−5]
環Aが、環構成原子として窒素原子以外のヘテロ原子を含まない単環式含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環)であり;
Xが、CH2またはOであり;
Rが、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である;
化合物(I)。

0064

[化合物I−6]
環Aが、ピラゾール環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
Xが、CH2またはOであり;
Rが、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である;
化合物(I)。

0065

[化合物I−7]
環Aが、ピラゾール環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
Xが、CH2またはOであり;
Rが、水素原子である;
化合物(I)。

0066

化合物(I)の具体例としては、例えば、実施例1〜10の化合物が挙げられ、より好ましくは、実施例1〜5の化合物が挙げられる。

0067

化合物(I)が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩アンモニウム塩有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩カリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩バリウム塩等のアルカリ土類金属塩アルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミントリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンシクロヘキシルアミンジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸臭化水素酸硝酸硫酸リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸フタル酸フマル酸シュウ酸酒石酸マレイン酸クエン酸コハク酸リンゴ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニンリジンオルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

0068

本明細書中、化合物(I)、化合物(I)の結晶、化合物(I)のプロドラッグ等を纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。

0069

[製造方法]
本発明化合物の製造法について以下に説明する。

0070

以下の製造方法における各工程で用いられた原料試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のものが挙げられる。

0071

各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。

0072

各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮晶出再結晶蒸留溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。

0073

各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。

0074

各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは10分〜8時間である。

0075

各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−78℃〜300℃、好ましくは−78℃〜150℃である。

0076

各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常1気圧〜20気圧、好ましくは1気圧〜3気圧である。

0077

各工程の反応において、例えば、Biotage社製InitiatorなどのMicrowave合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜300℃、好ましくは50℃〜250℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは1分〜8時間である。

0078

各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して0.5当量〜20当量、好ましくは0.8当量〜5当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して0.001当量〜1当量、好ましくは0.01当量〜0.2当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。

0079

各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類メタノールエタノール、tert−ブチルアルコール2−メトキシエタノールなど;
エーテル類ジエチルエーテルジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類クロロベンゼントルエンキシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン四塩化炭素など;
ニトリル類アセトニトリルなど;
スルホキシド類ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類酢酸エチルなど;
ケトン類アセトンメチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

0080

各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類:水酸化ナトリウム水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類炭酸ナトリウム炭酸カルシウム炭酸水素ナトリウム炭酸カリウムリン酸カリウム炭酸セシウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類ナトリウムエトキシドカリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミドリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。

0081

各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体ヨウ化亜鉛無水塩化アルミニウム無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。

0082

各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第5版実験化学講座、13巻〜19巻(日本化学会編);新実験化学講座、14巻〜15巻(日本化学会編);精密有機化学改定第2版(L. F. Tietze,Th. Eicher、江堂);改訂有機人名反応 そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社);ORGANICSYNHESESCollective Volume I〜VII(John Wiley & Sons Inc);Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版);Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1〜Vol.14(エルゼビアジャパン株式会社);人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行);コンプリヘンシブ・オーガニックトランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。

0083

各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基フェノール性水酸基保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテルベンジルエーテル、t−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネートチオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光ヒドラジンフェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムテトラブチルアンモニウムフルオリド酢酸パラジウムトリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。

0084

各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム水素トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類;ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類ラネーニッケルラネーコバルト;水素;ギ酸;トリエチルシランなどが挙げられる。炭素炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウムカーボンやLindlar触媒などの触媒を用いる方法がある。

0085

各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、m−クロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素t−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類;過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬;二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬;四酢酸鉛などの鉛類;クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬;N−ブロモスクシンイミドNBS)などのハロゲン化合物類;酸素;オゾン;三酸化硫黄・ピリジン錯体四酸化オスミウム二酸化セレン;2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンDDQ)などが挙げられる。

0086

各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリルAIBN)などのアゾ化合物;4−4’−アゾビス−4−シアノペンタン酸(ACPA)などの水溶性ラジカル開始剤;空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素;過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、1,1,2,2−テトラフェニルジシランジフェニルシランヨウ化サマリウムなどが挙げられる。

0087

各工程において、Wittig反応を行う場合、使用されるWittig試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩強塩基を反応させることで調製することができる。

0088

各工程において、Horner−Emmons反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類;アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。

0089

各工程において、Friedel−Crafts反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤(例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など)との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。

0090

各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤(例、アミン類、イミダゾールなど)と塩基(例、塩基性塩類、有機塩基類など)が用いられる。

0091

各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核1,4−付加反応(Michael付加反応)、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

0092

各工程において、Grignard反応を行う場合、Grignard試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類;メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Grignard試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。

0093

各工程において、Knoevenagel縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物(例、マロン酸マロン酸ジエチルマロノニトリルなど)および塩基(例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類)が用いられる。

0094

各工程において、Vilsmeier−Haack反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルアミド誘導体(例、N,N−ジメチルホルムアミドなど)が用いられる。

0095

各工程において、アルコール類、アルキルハライド類スルホン酸エステル類アジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジドDPPA)、トリメチルシリルアジドアジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。

0096

各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニアメチルアミンなどの1級アミン;ジメチルアミンなどの2級アミンなどが挙げられる。

0097

各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類(例、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)など)およびトリフェニルホスフィンが用いられる。

0098

各工程において、エステル化反応アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体;酸無水物、活性エステル体硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸活性化剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクライド−n−ハイドレートDMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。

0099

各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物コバルト化合物酸化銅ヨウ化銅(I)などの銅化合物白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。

0100

各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)などの1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。

0101

各工程において、Wohl−Ziegler反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド(NBS)、N−クロロコハク酸イミドNCS)、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。

0102

各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、48%臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような2段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。

0103

各工程において、Arbuzov反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類;トリエチルホスファイトやトリ(イソプロピル)ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。

0104

各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドメタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。

0105

各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、t−ブチルエステル酸加水分解反応を行う場合、副生するt−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。

0106

各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドアルミナポリリン酸などが挙げられる。

0107

各工程において、ニトロ化反応を行う場合、使用されるニトロ化剤としては、硝酸、発煙硝酸硝酸銅が挙げられ、濃硫酸、無水酢酸等により活性化して実施される。

0108

各工程において、ハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド(NBS)、N−クロロコハク酸イミド(NCS)、一塩化ヨウ素、ヨウ素、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。本反応において、ハロゲン化剤の活性化を目的としてトリフルオロ酢酸等の添加剤を用いてもよい。

0109

各工程において、アシル化反応を行う場合、アミド化反応、ウレア化反応の他、カルバマート化反応、チオカルバマート化反応などが実施される。カルバマート化反応、チオカルバマート化反応を行う場合、使用される試薬としては、トリホスゲン、1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤、クロロ炭酸エステル類、クロロ炭酸チオエステル類、イソチオシアナート類などが挙げられる。

0110

各工程において、環化反応を行う場合、光延反応もしくはアルキル化反応により行われる。アルキル化反応を行う場合、試薬としては塩基が用いられる。

0111

化合物(4)は化合物(1)より、スキーム1に示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。(式中、R1は置換されてもよい炭化水素基を示す。)

0112

0113

化合物(2)は、化合物(1)、tert-ブチル2-ブロモアセタートおよび塩基によるアルキル化反応により製造することができる。使用される溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
化合物(1)は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(3)は、化合物(2)、(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸パラジウム触媒および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるパラジウム触媒としてはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が、溶媒としては1,2-ジメトキシエタンおよび水等が挙げられる。
化合物(4)は、化合物(3)とトリフルオロ酢酸による加水分解反応により製造することができる。

0114

化合物(8)は化合物(5)より、スキーム2に示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。(式中、R1は置換されてもよい炭化水素基を示す。)

0115

0116

化合物(6)は、化合物(5)、(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸、パラジウム触媒および塩基によるカップリング反応により製造することができる。使用されるパラジウム触媒としてはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が、溶媒としては、1,2-ジメトキシエタン、水等が挙げられる。
化合物(5)は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(7)は、化合物(6)、tert-ブチル2-ブロモアセタートおよび塩基によるアルキル化反応により製造することができる。使用される溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
化合物(8)は、化合物(7)と塩基による加水分解反応により製造することができる。使用される溶媒としては、水、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

0117

化合物(13)は化合物(9)より、スキーム3に示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。

0118

0119

化合物(10)は、化合物(9)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによるエナミノン形成反応により製造することができる。
化合物(9)は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(11)は、化合物(10)とヒドラジン一水和物によるピラゾール環形成反応により製造することができる。使用される溶媒としては、酢酸等が挙げられる。
化合物(12)は、化合物(11)、3-ブロモプロピオニトリルおよび塩基によるアルキル化反応により製造することができる。使用される溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
化合物(13)は、化合物(12)と塩酸による加水分解反応により製造することができる。使用される溶媒としては、水等が挙げられる。

0120

化合物(20)は化合物(9)より、スキーム4に示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。(式中、R1は置換されてもよい炭化水素基を示す。)

0121

0122

化合物(14)は、化合物(9)と臭素によるブロモ化反応により製造することができる。使用される溶媒としては、酢酸等が挙げられる。
化合物(15)は、化合物(14)とぎ酸ナトリウムによるヒドロキシル化反応により製造することができる。使用される溶媒としては、メタノール等が挙げられる。
化合物(16)は、化合物(15)、フェニルクロロホルマートおよび塩基によるカルボナート形成反応により製造することができる。使用される塩基としてはピリジン等が、溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられる。
化合物(17)は、化合物(16)と酢酸アンモニウムによるオキサゾール環形成反応により製造することができる。使用される溶媒としては、酢酸等が挙げられる。
化合物(18)は、化合物(17)、ホスホリルクロリドおよびN,N-ジエチルアニリンによるクロル化反応により製造することができる。
化合物(19)は、化合物(18)、tert-ブチル2-ヒドロキシアセタートおよび水素化ナトリウムによる芳香族求核置換反応により製造することができる。使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
化合物(20)は、化合物(19)と塩基による加水分解反応により製造することができる。使用される溶媒としては、水、メタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

0123

化合物(25)は化合物(21)より、スキーム5に示す方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。(式中、R1は置換されてもよい炭化水素基を示す。)

0124

0125

化合物(22)は、化合物(21)と水酸化ナトリウムによる脱塩反応により製造することができる。使用される溶媒としては、水、酢酸エチル等が挙げられる。
化合物(21)は、市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(23)は、化合物(22)、エチルプロピオラートおよび塩基によるピラゾール環形成反応により製造することができる。使用される溶媒としては、tert-ブタノール等が挙げられる。
化合物(24)は、化合物(23)、tert-ブチル2-ブロモアセタートおよび塩基によるアルキル化反応により製造することができる。使用される溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
化合物(25)は、化合物(24)と塩基による加水分解反応により製造することができる。使用される溶媒としては、水、メタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

0126

化合物(I)が、光学異性体立体異性体位置異性体回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。

0127

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。

0128

化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法が挙げられる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。

0129

上記の製造法で得られる化合物(I)の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現等)にも優れ、医薬として極めて有用である。

0130

化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化アルキル化りん酸化された化合物[例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等];化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシル基がエステル化アミド化された化合物[例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等]が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。

0131

化合物(I)は、水和物、非水和物溶媒和物無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
互変異性体も、化合物(I)に包含される。

0132

化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、PETトレーサーとして用いてもよい。

0133

本発明化合物は、優れたレチノール結合タンパク質4低下作用を有する。本発明化合物はまた、優れたレチノール結合タンパク質4結合阻害作用(レチノール結合タンパク質4−TTR(transthyretin)結合阻害作用)を有する。
従って、本発明化合物は、これらの作用に基づく安全な医薬として有用である。例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物(例えば、マウスラットハムスターウサギネコイヌウシヒツジサル、ヒト等)に対して、レチノール結合タンパク質4関連疾患の予防または治療剤として用いることができる。
本明細書中で用いられる場合、治療とは疾患や状態の進展抑制も含む。

0134

具体的には、本発明化合物は、RBP4の上昇あるいはRBP4により供給されるレチノールによって媒介される疾患や状態、例えば、黄斑変性症(例、乾燥(萎縮性または非血管性)型加齢性黄斑変性症、滲出型(湿潤型または新生血管型)加齢黄斑変性症)、地図状萎縮および/または光受容体変性黄斑ジストロフィーおよび網膜ジストロフィー網膜症(例、糖尿病性網膜症未熟児網膜症)、網膜色素変性症網膜静脈閉塞、網膜動脈閉塞、緑内障、スタルガルト病(Stargardt disease)の予防または治療剤として用いることができる。

0136

本発明化合物はまた、骨粗鬆症悪液質(例、癌性悪液質結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝多嚢胞性卵巣症候群腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー糸球体腎炎糸球体硬化症ネフローゼ症候群高血圧性腎硬化症末期腎臓疾患)、筋ジストロフィー心筋梗塞狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、アルツハイマー病パーキンソン病、不安症、痴呆症インスリン抵抗性症候群シンドロームX、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病乳癌前立腺癌皮膚癌)、過敏性腸症候群急性または慢性下痢炎症性疾患(例、慢性関節リウマチ変形性脊椎炎変形性関節炎腰痛痛風手術または外傷後の炎症、腫脹神経痛咽喉頭炎、膀胱炎肝炎非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎膵炎腸炎炎症性腸疾患炎症性大腸疾患を含む)、潰瘍性大腸炎胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む))、小腸粘膜損傷、吸収不良精巣機能障害内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防または治療剤としても用いることができる。

0137

本発明の化合物はまた、血清レチノール血清RBP(レチノール結合タンパク質)および/または血清TTR(トランスサイレチン)のレベルの低下剤としても使用され得、また、例えば、過剰レチノール血液状態(過剰の血清レチノールレベル)の予防または治療剤としても使用され得る。
本発明の化合物はまた、上記の種々の疾患(例、心筋梗塞などの心血管系イベント)の進行の二次予防および防止のためにも使用され得る。

0138

本発明化合物は、そのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。
本発明の医薬は、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等)に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤糖衣錠フィルムコーティング錠舌下錠口腔内崩壊錠バッカル錠等を含む)、丸剤散剤顆粒剤カプセル剤ソフトカプセル剤マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤シロップ剤液剤乳剤懸濁剤放出制御製剤(例、速放性製剤徐放性製剤徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤経皮吸収型製剤クリーム剤軟膏剤ローション剤貼付剤坐剤(例、肛門坐剤膣坐剤)、ペレット経鼻剤、経剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位病巣等)に安全に投与することができる。

0139

本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、代表的には、医薬全体の約0.01重量%〜約100重量%である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の黄斑変性症患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.05〜30mg/kg体重、さらに好ましくは0.1〜10mg/kg体重であり、この量を1日1回〜3回投与するのが望ましい。

0140

本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤滑沢剤結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤溶解補助剤懸濁化剤等張化剤緩衝剤および無痛化剤が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤抗酸化剤着色剤甘味剤吸着剤湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

0141

賦形剤としては、例えば、乳糖白糖、D−マンニトールデンプンコーンスターチ結晶セルロース軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルクコロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリンヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖ゼラチンメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウムカルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコールマクロゴールゴマ油トウモロコシ油オリーブ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタンコレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウムラウリルアミノプロピオン酸レシチン塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖D−ソルビトール塩化ナトリウムグリセリン、D−マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩酢酸塩炭酸塩クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールデヒドロ酢酸ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩アスコルビン酸、α−トコフェロールが挙げられる。

0142

着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチンクロロフィルベンガラ)が挙げられる。

0143

甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウムグリチルリチン酸二カリウムアスパルテームステビアが挙げられる。

0144

吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム商品名:フローライトRE)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(商品名:ノイシリン)、軽質無水ケイ酸(商品名:サイリシア)が挙げられる。

0146

また、本化合物を軟膏剤として用いる場合、本化合物を通常の軟膏基剤と濃度約0.001〜3%(W/W)、好ましくは約0.01〜1%(W/W)になるように混合して製造する。軟膏の製造においては、本化合物の粉末化工程や製剤の滅菌工程を含むことが好ましい。軟膏は、患者の状態に応じて1日1〜4回投与する。

0147

軟膏基剤としては、例えば、精製ラノリン白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース流動パラフィンなどが挙げられる。

0148

本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤降圧剤抗肥満剤利尿剤、黄斑変性症の治療剤、抗酸化剤、酸化窒素誘導剤マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMPs)阻害剤抗血管形成剤化学療法剤免疫療法剤抗血栓剤骨粗鬆症治療剤抗痴呆剤勃起不全改善剤尿失禁頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子蛋白ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、特に限定されず、本発明化合物と併用薬剤が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
(1)本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与
(3)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)
が挙げられる。

0149

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
当該化合物は、患者に付加または相乗効果を提供する手段、例えば、体外レオフェレシスの使用、移植可能小型望遠鏡の使用、ドルーゼンレーザー光凝固微小刺激療法等と組み合わせて使用され得る。

0150

糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール(Tesaglitazar)(AZ-242)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)(NN-622)、ムラグリタザール(Muraglitazar)(BMS-298585)、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13-1258)、メタグリダセン(Metaglidasen)(MBX-102)、ナベグリタザール(Naveglitazar)(LY-519818)、MX-6054、LY-510929、AMG-131(T-131)またはその塩、THR-0921)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボースアカルボースミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン(phenformin)、メトホルミンブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤スルホニルウレア剤(例、トルブタミドグリベンクラミドグリクラジドクロルプロパミドトラザミドアセトヘキサミドグリクロピラミドグリメピリド、グリピザイドグリブゾール)、レパグリニドナテグリニドミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)(LAF237)、P32/98、シタグリプチン(Sitagliptin)(MK-431)、アログリプチン(Alogliptin)、トレラグリプチン(Trelagliptin)、P93/01、PT-100、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、T-6666、TS-021、KRP-104)、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、GPR40アゴニスト、GLP−1受容体アゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤グルカゴン拮抗剤)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T-1095、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、レモグリフロジン(remogliflozin))、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬ソマトスタチン受容体作動薬(例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物等)、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675)、ACC2(アセチル-CoAカルボキシラーゼ2)阻害薬が挙げられる。

0151

糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT−112、ラニレスタット(ranirestat)(AS-3201))、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT−3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリンメシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシチアゾリウムブロマイド(ALT766)、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリドメキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレティングキナーゼ-1(ASK-1)阻害薬が挙げられる。

0152

高脂血症治療剤としては、例えば、コレステロール合成阻害薬としてのスタチン系化合物(例、セリバスタチン、プラバスタチンシンバスタチンロバスタチンロスバスタチンアトルバスタチンフルバスタチンピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩等)等)、スクアレン合成酵素阻害剤またはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物(例、ベザフィブラートクロフィブラートシムフィブラート、クリノフィブラート等)、コレステロール吸収阻害薬(例、ゼチーア(zetia))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコールニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol))、魚油製剤(例、EPA、DHA、オマコール(omacor))、PPAR α−アゴニスト、PPAR γ−アゴニスト、PPAR δ−アゴニスト、LXRアゴニスト、FXRアンタゴニストFXRアゴニスト、DGAT阻害薬、MGAT阻害薬、MTP阻害薬(例、ロミタピド(lomitapide))、ApoBアンチセンス(例、ミポメルセン(mipomersen))またはPCSK9 siRNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む核酸薬剤が挙げられる。

0154

抗肥満剤としては、例えば、モノアミン込阻害薬(例、フェンテルミン(phentermine)、シブトラミンマジンドールフルオキセチン、テソフェンシン)、セロトニン2C受容体アゴニスト(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体アンタゴニストヒスタミンH3受容体GABAモジュレータ(例、トピラメート)、ニューロペプチドY拮抗薬(例、ベルネペリット(velneperit))、カンナビノイド受容体拮抗薬(例、リモナバントタラバント(taranabant))、グレリン拮抗薬、グレリン受容体アンタゴニスト、グレリン-アシル化酵素阻害薬オピオイド受容体アンタゴニスト(例、GSK-1521498)、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン4受容体アゴニスト、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、AZD-4017)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタットセティリスタット)、β3アゴニスト(例、N-5984)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害薬、ステアレートCoAデサチュラーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファータンパク質阻害薬(例、R-256918)、Na-グルコース共輸送担体阻害薬(例、JNJ-28431754、レモグリフロジン)、NFκ阻害薬(例、HE-3286)、PPARアゴニスト(例、GFT-505、DRF-11605)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬(例、バナジン酸ナトリウム、トロスクエミン(Trodusquemin))、GPR119アゴニスト(例、PSN-821)、グルコキナーゼ活性化剤(例、AZD-1656)、レプチンレプチン誘導体(例、メトレプチン)、CNTF(毛様体神経栄養因子)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン-様ペプチド-1(GLP-1)製剤(例、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒト製剤;GLP-1フラグメントまたは誘導体(例、エキセナチドリラグルチド))、アミリン製剤(例、プラムリンチド、AC-2307)、神経ペプチドYアゴニスト(例、PYY3-36、PYY3-36誘導体、オビネピチド(obinepitide)、TM-30339、TM-30335)、オキシントモジュリン製剤:FGF21製剤(例、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤;FGF21フラグメントまたは誘導体)、摂食抑制薬(例、P-57)が挙げられる。

0156

黄斑変性症の治療剤としては、フェンレチニド(4-ヒドロキシ(フェニル)レチナミド)、WO2009/042444に記載の化合物、負に荷電したリン脂質、特定の鉱物(例、酸化銅などの銅含有鉱物、酸化亜鉛などの亜鉛含有鉱物、セレニウム含有化合物)が挙げられる。

0157

抗酸化剤としては、ビタミンCビタミンEβ-カロテンおよび他のカロテノイドコエンザイムQ、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(テンポール(Tempol)としても知られている)、ルテインブチル化ヒドロキシトルエンレスベラトロル、トロロックスアナログ(PNU-83836-E)、ビルベリー抽出物が挙げられる。

0158

酸化窒素誘導剤としては、L-アルギニン、L-ホモアルギニンおよびN-ヒドロキシ-L-アルギニン(例、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニン、ニトロシル化L-ホモアルギニン)、L-アルギニンの前駆体および/またはその生理学的に許容できる塩(例、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン)、上記アミノ酸の少なくとも1つを含有するポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害剤(例、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノヘキサン酸)、酸化窒素または密接に関連するその誘導体についての基質が挙げられる。

0159

マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMPs)阻害剤としては、メタロプロテイナーゼ(TIMPs)の組織阻害剤(例、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4)、α2-マクログロブリンテトラサイクリン(例、テトラサイクリン、ミノサイクリンドキシサイクリン)、ヒドロキサメート(例、バチマスタット、マリマスタット(MARIMISTAT)、トロケード(TROCADE))、キレート剤(例、EDTAシステインアセチルシステインD-ペニシラミン金塩)、合成MMPフラグメント、スクシニルメルカプトプリンホスホアミデートヒドロキサム酸(hydroxaminic acid)が挙げられる。

0160

抗血管形成剤または抗-VEGF剤としては、Rhufab V2(ルセンティス)、トリプトファニル-tRNAシンテターゼ(TrpRS)、Eye001(抗-VERGペグアプタマー)、スクアラミン、レタアン(Retaane)15mg(デポ懸濁物のための酢酸アネコルタブ;Alcon, Inc.)、コンブレタスタチン(Combretastain)A4プロドラッグ(CA4P)、マクジェン、ミフェプレクス(ミフェプリストン-ru486)、テノン嚢トリアムシノロンアセトニド硝子体内結晶性トリアムシノロンアセトニド、プリノマスタット(AG3340)、フルオシノロンアセトニド(フルオシノロン眼内インプラントを含む)、VEGFR阻害剤、VEGF-トラップが挙げられる。

0161

化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート5−フルオロウラシルおよびその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシンアドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチンビンデシンタキソール)、シスプラチンカルボプラチンエトポシドが挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。

0162

免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナンシゾフィランクレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロンインターロイキンIL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子エリスロポエチン)が挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等のインターロイキンが好ましい。

0163

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウムヘパリンカルシウムダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium))、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン(dabigatran))、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチルベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)、プラスグレル(prasugrel)、E5555、SHC530348)、FXa阻害薬(例、1-(1-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンリバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、DU-156、YM150)が挙げられる。

0164

骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)が挙げられる。

0165

認知症治療剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)が挙げられる。

0166

勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)が挙げられる。

0167

尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)が挙げられる。

0168

排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)が挙げられる。

0169

また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等も挙げられる。

0170

さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬(例、Y−128、VX−853、プロサプチド(prosaptide))、抗うつ薬(例、デシプラミンアミトリプチリンイミプラミン)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT−594)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、ABT−627)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン)、α2受容体作動薬(例、クロニジン)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン)、ミダゾラムケトコナゾール等も挙げられる。

0171

本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:エレクトロスプレーイオン化
APCI:大気圧化学イオン化
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF:テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
LHMDS:ヘキサメチルジシラザンリチウム
n-:ノルマル
s-:セカンダリー
t-: ターシャリー

0172

1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピーク([M+H]+、[M-H]-など)が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D) における試料濃度(c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。

0173

実施例1
((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)酢酸
A) tert-ブチル2-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)アセタート
2-クロロピリミジン-5-オール(5.7 g)、tert-ブチル 2-ブロモアセタート (9.80 g) およびDMF(75 mL) の混合物に、リン酸カリウム(14.83 g) を室温で加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温下、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(10.57 g) を得た。
MS: [M+H]+ 245.0.

0174

B) tert-ブチル2-((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)アセタート
tert-ブチル 2-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)アセタート (10.5 g)、(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(16.60 g)、炭酸カリウム(11.86 g)、水 (30 mL) およびDME (150 mL) の混合物に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.479 g) を加え、窒素雰囲気下、100℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温下、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(7.35 g) を得た。
MS: [M+H]+ 423.1.

0175

C) ((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)酢酸
tert-ブチル2-((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)アセタート(7.3 g) に、0℃でTFA(25 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(5.5 g) を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.01 (2H, s), 8.26 (1H, s), 8.76 (2H, s), 8.82 (2H, s), 13.34 (1H, brs).

0176

実施例2
((6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸
A) 6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-オール
6-ブロモピリジン-3-オール (32 g)、(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(61.7 g)、炭酸カリウム(76 g)、水 (100 mL) およびDME (500 mL) の混合物に、窒素雰囲気下、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (8.50 g) を加え、窒素雰囲気下、100℃で10時間撹拌した。反応混合物に0℃で2N塩酸(555 mL) を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(50 g) を得た。
MS: [M+H]+ 308.0.

0177

B) tert-ブチル2-((6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセタート
6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-オール(40 g)、tert-ブチル 2-ブロモアセタート (30.5 g) およびDMF(100 mL)の混合物に、室温で炭酸カリウム(36.0 g) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温下、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(47.8 g) を得た。
MS: [M+H]+ 422.1.

0178

C) ((6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸
tert-ブチル2-((6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセタート(0.999 g)、THF (5 mL) およびエタノール(10 mL) の混合物に、0℃で1N水酸化ナトリウム水溶液(10 mL) を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に0℃で1N塩酸(10 mL) を滴下後、室温で1時間撹拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた固体をエタノール (8.0 mL) / 水 (0.9 mL) に75℃で溶かし、75℃で水 (7.6 mL) を滴下し、75℃で0.5時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。得られた固体をろ取し、エタノール / 水(= 1 / 1) と水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.7758 g) を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 4.88 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.11 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (2H, s), 13.20 (1 H, brs).

0179

実施例3
3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
A) (E)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(100 g) とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(259 mL) の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に加えた。生じた固体をろ取し、氷冷と石油エーテルで洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(200 g) を得た。
MS: [M+H]+ 312.2.

0180

B) 3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール
(E)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン(100 g) と酢酸(1000 mL) の混合物に、室温でヒドラジン一水和物(40.2 g) を加え、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に加えた。生じた固体をろ取し、冷却した水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶かし、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(70 g) を得た。
MS: [M+H]+ 281.1.

0181

C) 3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル
3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール (140 g) とDMF(1680 mL) の混合物に、0℃で炭酸セシウム(243.7 g) を加え、次いで0℃で3-ブロモプロピオニトリル(83.73 g) を加え、70℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた固体にジエチルエーテルを加え、20分間撹拌し、ろ取することで標題化合物(113.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 334.2.

0182

D) 3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
6N塩酸(150 mL) に、室温で3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル(2.8 g) を加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温下、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(2.60 g) を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.43 (1H, s).

0183

実施例4
((4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)オキシ)酢酸
A) 1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ブロモエタノン
3',5'-ビス(トリフルオロメチル)アセトフェノン(100 g) と酢酸 (400 mL) の混合物を90℃に加熱し、触媒量の臭素を加えてオイルバスを外し、残りの臭素 (20 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水で希釈した。生じた固体をろ取し、氷冷水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(110 g) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, d, J=1.4 Hz), 8.12 (1H, s), 8.43 (2H, s).

0184

B) 1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ヒドロキシエタノン
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ブロモエタノン (90 g) とメタノール(450 mL) の混合物に、0℃で、ぎ酸ナトリウム(91.34 g) を加え、50-55℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、生じた固体を除去するためにろ過し、ろ液減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物(35 g) を得た。
MS: [M-H]+ 271.2.

0185

C) 2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソエチルフェニルカルボナート
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ヒドロキシエタノン(35 g) とTHF (350 mL) の混合物に、0℃でピリジン(15.68 mL) を加え、次いで0℃でフェニルクロロホルマート(30.4 g) を加えて、室温で反応が終了するまで撹拌した。反応終了後、窒素雰囲気下で、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(45 g) を得た。
MS: [M+H]+ 393.2.

0186

D) 4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2(3H)-オン
2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソエチルフェニルカルボナート(45 g) と酢酸(450 mL) の混合物に、室温で酢酸アンモニウム(34.7 g) を加えて、140℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物(14 g) を得た。
MS: [M+H]+ 298.2.

0187

E) 4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-クロロオキサゾール
4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2(3H)-オン(27 g) とホスホリルクロリド(37.48 mL) の混合物に、室温でN,N-ジエチルアニリン(13.56 g) を加えて、100℃で終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物(20 g) を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.14 (2H, s).

0188

F) tert-ブチル2-((4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)オキシ)アセタート
水素化ナトリウム(5.07 g, 60% in oil)とTHF (50 mL) の混合物に、tert-ブチル 2-ヒドロキシアセタート (8.368 g)とTHF (50 mL) の混合物を0℃で加え、次いで4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-クロロオキサゾール(20 g) とTHF (100 mL) の混合物を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物(18.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 412.1.

0189

G) ((4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)オキシ)酢酸
tert-ブチル2-((4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)オキシ)アセタート(0.2 g)、THF (1.0 mL) およびメタノール(1.0 mL) の混合物に、室温で2N水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL) を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に室温で1N塩酸(2.0 mL) を加えた後、飽和食塩水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル (0.2 mL) で希釈し50℃に加熱した。ヘプタン(1.0 mL) を50℃で滴下し、50℃で0.5時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。得られた固体をろ取し、酢酸エチル / ヘプタン (= 1 / 10) とヘプタンで洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.12 g) を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.04 (2H, s), 8.06 (1H, s), 8.32 (2H, s), 8.61 (1H, s), 13.42 (1H, brs).

0190

実施例5
((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)酢酸
A) (3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン
(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン塩酸塩(300 g)、水 (1500 mL) および酢酸エチル(1500 mL) の混合物を10-15℃に冷却し、塩基性になるように水酸化ナトリウム(70 g) を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(200.2 g) を得た。
MS: [M+H]+245.0.

0191

B) 1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-オール
(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン(100 g) とtert-ブタノール(1000 mL) の混合物を30℃で撹拌し、エチルプロピオラート (46.25 g) を加えた。0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(92 g) をゆっくり加え、室温で48時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルを加え、室温で20分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物(64.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 297.1.

0192

C) tert-ブチル2-((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)アセタート
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-オール(128 g) とDMF(2400 mL) の混合物に、0℃で炭酸カリウム(119.35 g) を加え、次いでtert-ブチル 2-ブロモアセタート (92.78 g) を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水に加えた。生じた固体をろ取し、n-ペンタンで洗浄した後、活性炭処理と石油エーテルのスラリー洗浄を実施して標題化合物(108.6 g) を得た。
MS: [M+H]+411.1.

0193

D) ((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)酢酸
tert-ブチル2-((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ)アセタート(0.2 g)、THF (2.0 mL) およびメタノール(1.0 mL) の混合物に、室温で2N水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL) を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に室温で1N塩酸(2.0 mL) を加えた後、飽和食塩水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル (0.3 mL) で希釈し50℃に加熱した。ヘプタン(1.5 mL) を50℃で滴下し、50℃で0.5時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。得られた固体をろ取し、酢酸エチル / ヘプタン (= 1 / 10) とヘプタンで洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.137 g) を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 4.78 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.35 (2H, s), 8.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 13.12 (1H, s).

0194

実施例6
エチル2-((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)アセタート
A) tert-ブチル2-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)アセタート
2-クロロピリミジン-5-オール(5.7 g)、tert-ブチル 2-ブロモアセタート (9.80 g) およびDMF(75 mL) の混合物に、リン酸カリウム(14.83 g) を室温で加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温下、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(10.57 g) を得た。
MS: [M+H]+ 245.0.

0195

B) tert-ブチル2-((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)アセタート
tert-ブチル 2-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)アセタート (10.5 g)、(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(16.60 g)、炭酸カリウム(11.86 g)、水 (30 mL) およびDME (150 mL) の混合物に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.479 g) を加え、窒素雰囲気下、100℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温下、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(7.35 g) を得た。
MS: [M+H]+ 423.1.

0196

C) ((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)酢酸
tert-ブチル2-((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)アセタート(7.3 g) に、0℃でTFA(25 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下で、反応混合物から溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(5.5 g) を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 5.01 (2H, s), 8.26 (1H, s), 8.76 (2H, s), 8.82 (2H, s), 13.34 (1H, brs).

0197

D)エチル2-((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)アセタート
((2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)オキシ)酢酸(100 mg) とエタノール(2.0 mL) の混合物に室温で濃硫酸(2 μL) を加え、8時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(104 mg) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.34 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.32 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.78 (2 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.53 (2 H, s), 8.87 (2 H, s).

0198

実施例7
メチル2-((6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセタート
A) 6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-オール
6-ブロモピリジン-3-オール (32 g)、(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(61.7 g)、炭酸カリウム(76 g)、水 (100 mL) およびDME (500 mL) の混合物に、窒素雰囲気下、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (8.50 g) を加え、窒素雰囲気下、100℃で10時間撹拌した。反応混合物に0℃で2N塩酸(555 mL) を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(50 g) を得た。
MS: [M+H]+ 308.0.

0199

B)メチル2-((6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)アセタート
6-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-オール(7.31 g)、メチル2-ブロモアセタート (4.73 g) およびDMF(75 mL)の混合物に、室温で炭酸カリウム(6.58 g) を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温下、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(6.46 g) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, s), 8.41 (2H, s), 8.43-8.49 (1H, m).

0200

実施例8
エチル3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート
A) (E)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(100 g) とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(259 mL) の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に加えた。生じた固体をろ取し、氷冷水と石油エーテルで洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(200 g) を得た。
MS: [M+H]+ 312.2.

0201

B) 3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール
(E)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン(100 g) と酢酸(1000 mL) の混合物に、室温でヒドラジン一水和物(40.2 g) を加え、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に加えた。生じた固体をろ取し、冷却した水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶かし、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(70 g) を得た。
MS: [M+H]+ 281.1.

0202

C) 3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル
3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール (140 g) とDMF(1680 mL) の混合物に、0℃で炭酸セシウム(243.7 g) を加え、次いで0℃で3-ブロモプロピオニトリル(83.73 g) を加え、70℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体にジエチルエーテルを加え、20分間撹拌し、ろ取することで標題化合物(113.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 334.2.

0203

D) 3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
6N塩酸(150 mL) に、室温で3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル(2.8 g) を加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温下、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(2.60 g) を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.43 (1H, s).

0204

E)エチル3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート
3-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(301 mg) とエタノール(6.0 mL) の混合物に室温で濃硫酸(3 μL) を加え、19時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(319 mg) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, s), 8.21 (2H, s).

0205

実施例9
メチル2-((4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)オキシ)アセタート
A) 1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ブロモエタノン
3',5'-ビス(トリフルオロメチル)アセトフェノン(100 g) と酢酸(400 mL) の混合物を、オイルバス中90℃に加熱し、触媒量の臭素を加えてオイルバスを外し、残りの臭素 (20 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水で希釈した。生じた固体をろ取し、氷冷水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(110 g) を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, d, J=1.4 Hz), 8.12 (1H, s), 8.43 (2H, s).

0206

B) 1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ヒドロキシエタノン
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ブロモエタノン (90 g) とメタノール(450 mL) の混合物に、0℃で、ぎ酸ナトリウム(91.34 g) を加え、50-55℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、生じた固体を除去するためにろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物(35 g) を得た。
MS: [M-H]+ 271.2.

0207

C) 2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソエチルフェニルカルボナート
1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ヒドロキシエタノン(35 g) とTHF (350 mL) の混合物に、0℃でピリジン(15.68 mL) を加え、次いで0℃でフェニルクロロホルマート(30.4 g) を加えて、室温で反応が終了するまで撹拌した。反応終了後、窒素雰囲気下で、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(45 g) を得た。
MS: [M+H]+ 393.2.

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