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課題

IL−13媒介の疾患または障害を有するかまたは有する疑いのあるヒト患者から得られる試料中のペリオスチンレベルの検出および測定のための頑強感度がよくかつ特異的なアッセイの提供。

解決手段

ハイブリドーマから産生される特定のモノクローナル抗体と同じペリオスチンエピトープに結合する、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する抗ペリオスチンモノクローナル抗体等の、単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体

概要

背景

インターロイキンIL)−13は、未修飾分子量が約12kDaの114アミノ酸サイトカインである(McKenzie,A.N.,et al.J Immunol,1993.150:5436−44;Minty,A.,et al.Nature,1993.362:248−50)。IL−13レベルは、喘息患者およびアレルギー性炎症げっ歯類モデルにおける疾患重症度相関することが示されている(2012年3月1日に公開され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012−0052060号明細書を参照のこと)。

気管支喘息は、気道応答性亢進粘液過剰産生線維症、および血清IgEレベルの上昇を特徴とするの一般的な遷延性炎症性疾患である。気道応答性亢進(AHR)は、冷風などの非特異的な刺激に対する気道の過大な狭窄である。AHRおよび粘液過剰産生は両方とも喘息発作(悪化)の特徴である息切れをもたらす可変性気道閉塞の原因であると考えられ、これは、この疾患に関連した死亡の原因である。

現行の英国胸部学会(British Thoracic Society)(BTS)および喘息管理に関する国際指針(Global Initiative for Asthma)(GINA)のガイドラインは、喘息の処置に対して段階的なアプローチを提案している(Society,B.T.,Thorax,2003.58 Suppl 1:1−94;GINA,Global Strategy for Asthma Management and Prevention.2002,National Institute of Health)。軽度から中程度の喘息は通常、ベータアゴニストまたはロイコトリエン阻害剤と組み合わせて吸入コルチコステロイドを使用することにより管理することができる。しかしながら、コルチコステロイドの記載される副作用により、患者処置レジメンを守らない傾向があり、これが処置の有効性を低下させている(Milgrom,H.et al.Ann Allergy Asthma Immunol,2002.88:429−31;Fish,L.and C.L.Lung,Ann Allergy Asthma Immunol,2001.86:24−30;Bender,B.G.J Allergy Clin Immunol,2002.109:S554−9)。

慢性閉塞性肺疾患COPD)は、種々の程度の慢性気管支炎末梢気道疾患、および肺気腫を有する患者集団を含み、現行の喘息ベースの療法に対して応答が悪い進行性不可逆性肺機能減退を特徴とする。Zheng et al(J Clin Invest,2000.106:1081−93)は、マウス肺におけるIL−13の過剰発現が、ヒトCOPDの様相を反映する、肺気腫、粘液産生の上昇、および炎症を引き起こすことを実証した。したがって、これらの徴候によって、IL−13が、特に喘息様の特徴を有する患者におけるCOPDの病態形成に重要な役割を果たすことが示される。

IL−13はまた、炎症性腸疾患の病態形成に役割を果たし、特発性肺線維症(IPF)などの線維症病態に関連している。例えば、Jovani,M.,et al.Curr Drug Targets.2013.12:1444−52;およびRafii,R.,et al.J Thorac Dis.2013.1:48−73を参照されたい。

概要

IL−13媒介の疾患または障害を有するかまたは有する疑いのあるヒト患者から得られる試料中のペリオスチンレベルの検出および測定のための頑強感度がよくかつ特異的なアッセイの提供。ハイブリドーマから産生される特定のモノクローナル抗体と同じペリオスチンエピトープに結合する、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する抗ペリオスチンモノクローナル抗体等の、単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体。なし

目的

本開示は、被験体または患者のペリオスチンレベルの測定を通して、IL−13媒介の疾患または障害を処置および診断するための方法および組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

寄託番号PTA−120210の下でAmerican Type Culture Collection(ATCC)に寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5と同じペリオスチンエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体

請求項2

寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のペリオスチンへの結合を競合的に阻害する単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体。

請求項3

3つの重鎖相補性決定領域(CDR)であるVHCDR1、VHCDR2、およびVHCDR3を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、3つの軽鎖CDRであるVLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3を有する軽鎖可変ドメイン(VL)とを含み、単離抗体またはそのフラグメントのCDRが、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のCDRと同一である、請求項1または請求項2に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体。

請求項4

寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のVHおよびVLと同一であるVHおよびVLを含む、請求項1または請求項3に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体。

請求項5

寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、およびそれらの組合せからなる群から選択されるハイブリドーマ。

請求項6

請求項5に記載のハイブリドーマにより産生される単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体。

請求項7

寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、およびそれらの組合せからなる群から選択されるハイブリドーマを含む抗体産生細胞培養物

請求項8

請求項7に記載の抗体産生細胞培養物により産生される単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体。

請求項9

ヒトペリオスチンアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、請求項1〜4、6、または8のいずれか一項に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体。

請求項10

前記抗体フラグメントが、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、または一本鎖抗体分子である、請求項1〜4、6、8、または9のいずれか一項に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体。

請求項11

前記抗体またはそのフラグメントがそれに融合した異種ポリペプチドをさらに含む、請求項1〜4、6、または8〜10のいずれか一項に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体。

請求項12

前記異種ポリペプチドが、安定化ポリペプチド、タグ、標識、またはそれらの組合せである、請求項11に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体。

請求項13

前記抗体またはそのフラグメントが異種部分にコンジュゲートされている、請求項1〜4、6、または8〜12のいずれか一項に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体。

請求項14

前記異種部分が、ペプチドタンパク質酵素、脂質、異種抗体もしくはそのフラグメント、検出可能な標識、またはポリエチレングリコール(PEG)の1つまたは複数を含む、請求項13に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体。

請求項15

前記異種部分が、ビオチンまたはルテニウムキレート化合物またはアクリジニウムを含む、請求項14に記載の抗体またはそのフラグメント。

請求項16

請求項1〜4、6、または8〜15のいずれか一項に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体を含む組成物

請求項17

請求項1〜4、6、または8〜16のいずれか一項に記載の2つ以上の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体の組合せを含む組成物。

請求項18

請求項1〜4、6、または8〜17のいずれか一項に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体の抗原結合部分

請求項19

請求項1〜4、6、または8〜18のいずれか一項に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体をコードする単離核酸

請求項20

請求項19に記載の単離核酸を含むベクター

請求項21

請求項20に記載のベクターを含む宿主細胞

請求項22

前記宿主細胞が原核細胞である、請求項21に記載の宿主細胞。

請求項23

前記宿主細胞が大腸菌(E.coli)である、請求項22に記載の宿主細胞。

請求項24

前記宿主細胞が真核細胞である、請求項21に記載の宿主細胞。

請求項25

前記真核細胞が、原生生物細胞動物細胞植物細胞、および真菌細胞からなる群から選択される、請求項24に記載の宿主細胞。

請求項26

前記動物細胞が、哺乳類細胞鳥類細胞、および昆虫細胞からなる群から選択される、請求項25に記載の宿主細胞。

請求項27

前記真核細胞が、CHO細胞、COS細胞、NS0細胞、または酵母細胞である、請求項24に記載の宿主細胞。

請求項28

請求項1〜4、6、または8〜18のいずれか一項に記載の単離抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体、請求項19に記載の単離核酸、請求項20に記載のベクター、あるいは請求項21〜27のいずれか一項に記載の宿主細胞を含むキット

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本特許出願は2014年2月7日に出願された米国仮特許出願第61/936,967号明細書に対する優先権を主張するものであり、この仮特許出願の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。

0002

電子的に提出された配列表への言及
本出願と共に提出のASCIIテキストファイル名称:SequenceListing−Text;サイズ:73,429バイト;および作成日:2015年2月2日)中の電子的に提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

背景技術

0003

インターロイキンIL)−13は、未修飾分子量が約12kDaの114アミノ酸サイトカインである(McKenzie,A.N.,et al.J Immunol,1993.150:5436−44;Minty,A.,et al.Nature,1993.362:248−50)。IL−13レベルは、喘息患者およびアレルギー性炎症げっ歯類モデルにおける疾患重症度相関することが示されている(2012年3月1日に公開され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012−0052060号明細書を参照のこと)。

0004

気管支喘息は、気道応答性亢進粘液過剰産生線維症、および血清IgEレベルの上昇を特徴とするの一般的な遷延性炎症性疾患である。気道応答性亢進(AHR)は、冷風などの非特異的な刺激に対する気道の過大な狭窄である。AHRおよび粘液過剰産生は両方とも喘息発作(悪化)の特徴である息切れをもたらす可変性気道閉塞の原因であると考えられ、これは、この疾患に関連した死亡の原因である。

0005

現行の英国胸部学会(British Thoracic Society)(BTS)および喘息管理に関する国際指針(Global Initiative for Asthma)(GINA)のガイドラインは、喘息の処置に対して段階的なアプローチを提案している(Society,B.T.,Thorax,2003.58 Suppl 1:1−94;GINA,Global Strategy for Asthma Management and Prevention.2002,National Institute of Health)。軽度から中程度の喘息は通常、ベータアゴニストまたはロイコトリエン阻害剤と組み合わせて吸入コルチコステロイドを使用することにより管理することができる。しかしながら、コルチコステロイドの記載される副作用により、患者処置レジメンを守らない傾向があり、これが処置の有効性を低下させている(Milgrom,H.et al.Ann Allergy Asthma Immunol,2002.88:429−31;Fish,L.and C.L.Lung,Ann Allergy Asthma Immunol,2001.86:24−30;Bender,B.G.J Allergy Clin Immunol,2002.109:S554−9)。

0006

慢性閉塞性肺疾患COPD)は、種々の程度の慢性気管支炎末梢気道疾患、および肺気腫を有する患者集団を含み、現行の喘息ベースの療法に対して応答が悪い進行性不可逆性肺機能減退を特徴とする。Zheng et al(J Clin Invest,2000.106:1081−93)は、マウス肺におけるIL−13の過剰発現が、ヒトCOPDの様相を反映する、肺気腫、粘液産生の上昇、および炎症を引き起こすことを実証した。したがって、これらの徴候によって、IL−13が、特に喘息様の特徴を有する患者におけるCOPDの病態形成に重要な役割を果たすことが示される。

0007

IL−13はまた、炎症性腸疾患の病態形成に役割を果たし、特発性肺線維症(IPF)などの線維症病態に関連している。例えば、Jovani,M.,et al.Curr Drug Targets.2013.12:1444−52;およびRafii,R.,et al.J Thorac Dis.2013.1:48−73を参照されたい。

発明が解決しようとする課題

0008

ペリオスチン骨芽細胞特異的因子2としても知られている)は、ファシクリンファミリーに属するマトリックス細胞タンパク質である(Masuoka,M.,et al.J Clin Invest 2012.122:2590−2600)。ペリオスチンは、肺線維芽細胞において、IL−4またはIL−13により高度に誘導される生成物であり、気管支喘息の線維症およびアレルギー性炎症(Id.)の他の塊に関与する。ペリオスチンレベルの上昇は、特定のIL−13媒介の疾患または障害と相関することが知られているが、IL−13媒介の疾患または障害を有する疑いのある患者またはそれを有することが知られている患者におけるペリオスチンレベルの変化を測定する特異的かつ高感度アッセイが依然として求められている。

課題を解決するための手段

0009

本開示は、被験体または患者のペリオスチンレベルの測定を通して、IL−13媒介の疾患または障害を処置および診断するための方法および組成物を提供する。本明細書に提供される方法は、ヒトペリオスチンアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイを含むことができる。本明細書に提供される組成物は、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する抗体またはそのフラグメントを含むことができる。

0010

一態様では、本開示は、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、患者から採取された試料中のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニスト投与することを含む、方法を提供する。特定の態様では、ペリオスチンレベルが上昇していることにより、処置の候補として患者を特定することができる。これらの態様によれば、患者のペリオスチンレベルは、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定することができる。特定の態様では、例えば医療提供者により患者から採取された試料は、例えば、試料中のペリオスチンレベルを測定するイムノアッセイを実施する臨床検査室に提出することができる。

0011

本開示はさらに、IL−13媒介の疾患または障害を有するかまたは有する疑いのある患者を処置する方法であって、この方法が、試料中の第1のペリオスチンレベルの測定のために患者から採取された第1の試料、例えば体液または組織を提出することを含む、方法を提供する。上記のように、患者のペリオスチンレベルは、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定することができる。本方法はさらに、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者、例えばIL−13媒介の疾患または障害を処置するために特定された患者にIL−13アンタゴニストを投与することを含む。本方法はさらに、試料中の第2のペリオスチンレベルの測定のために患者から採取された第2の試料を提出することを含む。上記のように、患者の第2のペリオスチンレベルは、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定することができる。本方法はさらに、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1試料中のペリオスチンレベルよりも高い場合、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量または回数を増加または維持すること、あるいは第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルより低いかほぼ同程度である場合、患者、例えばIL−13媒介の疾患または障害の処置のために特定された患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量または回数を維持または低減することを含む。

0012

別の態様では、本開示は、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、この方法がIL−13媒介の疾患または障害を有する患者から得られた第1の試料中のペリオスチンレベルを測定することを含む、方法を提供する。再度、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルは、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定することができる。本方法はさらに、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えているかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇しているか否かを判定するステップと、そうであるならば、患者にIL−13アンタゴニストを投与するように医療提供者に助言するステップとを含む。本方法はさらに、患者から得られた第2の試料中のペリオスチンレベルを測定するステップであって、再度、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定され得る、ステップを含むことができる。本方法はさらに、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中で測定されたペリオスチンレベルよりも高いか、ほぼ同程度か、または低いか否かを判定するステップと、さらに、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも高い場合、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量または回数を増加または維持するように、あるいは第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも低いかまたはほぼ同程度である場合、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量または回数を維持または低減するように医療提供者に助言するステップとを含む。

0013

本開示はさらに、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者におけるIL−13アンタゴニストの治療レジメン治療効力モニターする方法であって、この方法が、IL−13媒介の疾患または障害を有するかまたは有する疑いのある患者から得られた第1の試料中のペリオスチンレベルを測定するか、またはそれを測定するように臨床検査室に指示することを含む、方法を提供する。上記のように、患者のペリオスチンレベルは、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される。本方法はさらに、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニストを投与するか、または投与するように医療従事者に助言することを含む。本方法はさらに、例えば、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで、患者から得られた第2の試料中のペリオスチンレベルを測定するステップと、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中で測定されたペリオスチンレベルよりも高いか、ほぼ同程度か、または低いか否かを判定するかまたはそれを示す結果を得るステップとを含む。本方法に従えば、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも低いかまたはほぼ同程度である場合、IL−13アンタゴニストの治療レジメンは有効であると見なすことができる。

0014

上記に提供される方法のいずれにおいても、IL−13媒介の疾患または障害を有するかまたは有する疑いのある患者は、肺疾患、例えば喘息、特発性肺線維症(IPF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎慢性副鼻腔炎の1つまたは複数、あるいは炎症性腸疾患または障害、例えば潰瘍性大腸炎(UC)であると診断され得る。診断は、IL−13媒介の疾患または障害に対する検査を含み得る鑑別診断を通して行うことができる。鑑別診断のための測定は、患者のIgEレベルの測定、患者の好酸球数の測定、症状分析の実施、患者の吐き出された一酸化窒素(FENO)の測定、患者の好酸球/リンパ球および好酸球/好中球(ELEN)指数の決定、またはそれらの組合せ、の1つまたは複数を測定することを含むことができる。

0015

本開示は、肺の疾患または障害と診断された患者を処置する方法であって、この方法が、患者から採取された試料中のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者、例えば処置の候補であると特定された患者にIL−13アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。再度、患者のペリオスチンレベルは、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定することができる。

0016

本開示はさらに、肺の疾患または障害と診断された患者を処置する方法であって、この方法が、試料中の第1のペリオスチンレベルの測定のために患者から採取された第1の試料を提出するステップであって、再度、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定され得る、ステップを含む、方法を提供する。本方法はさらに、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者、例えば処置の候補として特定された患者にIL−13アンタゴニストを投与することを含む。本方法はさらに、試料中の第2のペリオスチンレベルの測定のために、患者から採取された第2の試料を提出するステップであって、再度、ペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定され得る、ステップと、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも高いかほぼ同程度である場合、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量または回数を増加または維持するステップ、あるいは第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも低い場合、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量または回数を維持または低減するステップとを含む。

0017

本開示はさらに、IL−13アンタゴニストの治療レジメンを用いて、肺の疾患または障害と診断された患者を処置すべきか否かを判定する方法であって、この方法が、肺の疾患または障害と診断された患者から得られた第1の試料中のペリオスチンレベルを測定するか、またはそれを測定するように臨床検査室に指示することを含む方法を提供する。上記のように、患者のペリオスチンレベルは、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定することができる。本方法はさらに、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、IL−13アンタゴニストの治療レジメンにより患者を処置するか、または患者を処置するように医療提供者に指示することを含む。

0018

上記に提供される方法のいずれにおいても、肺の疾患または障害は、例えば、喘息、特発性肺線維症(IPF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎の1つまたは複数であり得る。

0019

上記に提供される方法のいずれにおいても、IL−13アンタゴニストには、抗IL−13抗体もしくはその抗原結合フラグメント、IL−13突然変異タンパク質、IL−4突然変異タンパク質、抗IL−13Rα1抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または抗IL−4Rα抗体もしくはその抗原結合フラグメントの1つまたは複数が含まれ得る。上記に提供される方法のいずれにおいても、患者は、上記に提供される処置または診断方法の前、それと同時、またはその後のいずれかに、他の治療レジメンまたは薬物治療を受けることができる。追加の薬物の例としては、以下に限定されるものではないが、ステロイド、例えばフルチカゾンもしくはブデソニド気管支拡張剤、例えばサルブタモール、またはそれらの組合せが挙げられる。1つまたは複数の追加の薬物は、吸入により、経口投与により、注射により、またはそれらの組合せにより投与することができる。

0020

特定の態様では、IL−13アンタゴニストは、抗IL−13抗体、またはその抗原結合フラグメントである。特定の態様では、抗体またはそのフラグメントは、トラロキヌマブと同じIL−13エピトープに結合するか、トラロキヌマブのIL−13への結合を競合的に阻害するか、またはその両方を行う。一部の態様では、抗体またはそのフラグメントは、トラロキヌマブまたはその抗原結合フラグメントである。特定の態様では、抗体またはそのフラグメントは、レブリキズマブと同じIL−13エピトープに結合するか、レブリキズマブのIL−13への結合を競合的に阻害するか、またはその両方を行う。一部の態様では、抗体またはそのフラグメントは、レブリキズマブまたはその抗原結合フラグメントである。

0021

本明細書に提供される方法の特定の態様では、患者は喘息患者であり、患者から採取される試料は血清とすることができる。この態様によれば、所定のペリオスチン閾値は、例えば、少なくとも約15ng/mL、約15ng/mL〜約25ng/mLの範囲、または少なくとも約25ng/mL、または約25ng/mL〜約50ng/mLの範囲、または少なくとも約50ng/mLであり得る。

0022

本明細書に提供される方法の特定の態様では、患者は特発性肺線維症(IPF)患者であり、患者から採取される試料は血清とすることができる。この態様によれば、所定のペリオスチン閾値は、例えば少なくとも約40ng/mL、約40ng/mL〜約60ng/mLの範囲、または少なくとも約60ng/mLであり得る。

0023

本明細書に提供される方法の特定の態様では、患者は潰瘍性大腸炎(UC)患者であり、患者から採取される試料は血清とすることができる。この態様によれば、所定のペリオスチン閾値は、例えば少なくとも約20ng/mL、約20ng/mL〜約40ng/mLの範囲、または少なくとも約40ng/mLであり得る。

0024

本明細書に提供される方法の特定の態様では、患者は特発性肺線維症(IPF)患者であり、患者から採取される試料は肺組織抽出物とすることができる。この態様によれば、所定のペリオスチン閾値は、例えば、少なくとも5pg/mg総タンパク質、約5pg/mg〜約10mg/pg総タンパク質もしくは約25mg/pg総タンパク質の範囲、または少なくとも約10pg/mg総タンパク質であり得る。本明細書に提供される方法の特定の他の態様では、患者はIPF患者であり、患者から採取される試料は肺組織抽出物とすることができる。この態様によれば、所定のペリオスチン閾値は、少なくとも15pg/mg総タンパク質、約15pg/mg総タンパク質〜約25pg/mg総タンパク質の範囲、または少なくとも約25pg/mg総タンパク質であり得る。

0025

上記に言及されるように、本開示は、被験体から得られた試料中のペリオスチンレベルを測定する方法であって、この方法が、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで試料をアッセイすることを含む、方法を提供する。特定の態様では、抗ペリオスチン抗体は、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を認識する。本明細書に提供される方法および/またはイムノアッセイで使用される抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントには、寄託番号PTA−120210の下でAmerican Type Culture Collection(American Type Culture Collection)(ATCC)に寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5と同じペリオスチンエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体の1つまたは複数が含まれ得る。特定の態様では、単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体は、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5の1つまたは複数のペリオスチンへの結合を競合的に阻害することができる。特定の態様では、1つまたは複数の抗ペリオスチン抗体のそれぞれは、3つの重鎖相補性決定領域(CDR)であるVHCDR1、VHCDR2、およびVHCDR3を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、3つの軽鎖CDRであるVLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3を有する軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体であって、単離抗体またはそのフラグメントのCDRが、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、および/または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のCDRと同一である、単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体とすることができる。特定の態様では、1つまたは複数の抗ペリオスチン抗体のそれぞれは、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、および/または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のVHおよびVLと同一であるVHおよびVLを含む、単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体とすることができる。

0026

本明細書に提供される方法のいずれにおいても、患者の試料には、全血、血清、血漿唾液喀痰気管支肺胞洗浄液肺上皮細胞、または茸の1つまたは複数が含まれ得る。さらに、1つまたは複数の対照試料は、正常な健常個体;喘息、COPD、IPF、またはUCの非IL−13媒介サブセットを有する患者;所定の標準量の単離ペリオスチン;またはそれらの組合せから得ることができる。対照試料は、全血、血清、血漿、唾液、喀痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、またはそれらの組合せ、の1つまたは複数とすることができる。特定の態様では、対照試料は患者から採取された試料に対応する。

0027

本開示はさらに、本明細書に提供される方法のいずれにおいても使用されるイムノアッセイを提供する。特定の態様では、イムノアッセイとして、サンドイッチイムノアッセイ、例えばサンドイッチELISAを挙げることができるが、これには、固体支持体に結合された第1の抗ペリオスチン「捕捉」抗体またはその抗原結合フラグメントと、第2の抗ペリオスチン「検出」抗体またはその抗原結合フラグメントとが含まれ得る。本明細書に提供されるイムノアッセイは、固体支持体に捕捉抗体またはその抗原結合フラグメントを結合させるステップと、試料中に存在する場合、ペリオスチンを捕捉抗体またはその抗原結合フラグメントに結合させるために十分な条件下で患者試料または対照試料を加えるステップと、捕捉抗体またはその抗原結合フラグメントにすでに結合しているペリオスチンに結合させるために十分な条件下で、検出抗体またはその抗原結合フラグメントを加えるステップと、ペリオスチンに結合した検出抗体またはその抗原結合フラグメントの量を測定するステップとを含むことができる。この態様によれば、検出抗体またはそのフラグメントは、検出可能な標識、例えばビオチンおよび/またはルテニウムキレート化合物を含むことができる。特定の態様では、捕捉抗体は、本明細書に提供されるハイブリドーマにより産生される3C11.G5または7B5.C4とすることができ、検出抗体は本明細書に提供されるハイブリドーマにより産生される4B4.B11または7B5.C4とすることができる。一態様では、捕捉抗体は7B5.C4であり、検出抗体は4B4.B11である。

0028

さらに、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5と同じペリオスチンエピトープに結合することができる単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体が提供される。同様に、本開示は、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のペリオスチンへの結合を競合的に阻害することができる単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体を提供する。さらなる態様では、本開示は、3つの重鎖相補性決定領域(CDR)であるVHCDR1、VHCDR2、およびVHCDR3を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、3つの軽鎖CDRであるVLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3を有する軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体であって、単離抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRが、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のCDRと同一である、単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体を提供する。本開示はさらに、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のVHおよびVLと同一であるVHおよびVLを含む単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体を提供する。

0029

特定の態様では、上記に記載される単離抗体フラグメントは、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、または一本鎖抗体分子であり得る。

0030

また、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、またはそれらの組合せであり得るハブリドーマが提供される。本開示はさらに、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、またはそれらの組合せを含む抗体産生細胞培養物を提供する。上記に記載のハイブリドーマまたは細胞培養物によって産生することができる、上記に記載の抗体またはそのフラグメントはさらに、それに融合する異種ポリペプチドまたはそれにコンジュゲートする異種部分を含むことができる。

0031

本開示により提供される抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメントのいずれにおいてもさらに、それに融合する異種ポリペプチドまたはそれにコンジュゲートする異種部分を含むことができる。異種ポリペプチドは、安定化ポリペプチド、タグ、標識であっても、またはそれらの組合せであってもよく、異種部分は、ペプチド、タンパク質、酵素、脂質、異種抗体もしくはそのフラグメント、検出可能な標識、またはポリエチレングリコール(PEG)の1つまたは複数であり得る。特定の態様では、異種部分には、ビオチンまたはルテニウムキレート化合物が含まれ得る。

0032

さらなる態様では、本開示は、本明細書に提供される抗体またはそのフラグメントの1つまたは複数を含む組成物を提供する。本開示はさらに、試料中のペリオスチンレベルを測定するためのキットであって、本明細書に提供される抗体またはそのフラグメントの1つまたは複数を含有する、キットを提供する。キットはさらに、固体支持体および検出試薬を含むことができる。その中に提供される1つまたは複数の抗体は、捕捉抗体もしくはそのフラグメント、および/または検出抗体もしくはそのフラグメントであり得る。特定の態様では、捕捉抗体は7B5.C4またはその抗原結合フラグメントであり、検出抗体は4B4.B11またはその抗原結合フラグメントである。特定の態様では、検出抗体は、検出可能な標識、例えばビオチン、ルテニウムキレート化合物を含み、キットは、ストレプトアビジン西ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートおよびHRPの比色定量基質などの検出試薬を含む。

0033

本開示は、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置するための方法および組成物を提供する。本明細書に提供される方法は、患者から採取された試料中のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合に、患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップを含むことができる。

0034

別の態様では、本開示は、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、この方法が、患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップであって、患者が、所定の閾値を超える、患者から採取された試料中のペリオスチンレベルを有することにより、または1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇したペリオスチンレベルを有することにより処置の候補として特定され;かつ患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップを含むことができる、方法を提供する。

0035

本開示はさらに、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、この方法が、試料中の第1のペリオスチンレベルの測定のために患者から採取された第1の試料を提出するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップとを含むことができる、方法を提供する。

0036

本開示はさらに、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、この方法が、試料中の第1のペリオスチンレベルの測定のために患者から採取された第1の試料を提出するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、所定の閾値を超える、第1の試料中のペリオスチンレベルを有することにより、または1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇したペリオスチンレベルを有することにより処置の候補として特定された患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップと含むことができる、方法を提供する。

0037

本開示はさらに、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、この方法が、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者から得られた第1の試料中のペリオスチンレベルを測定するステップであって、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えているかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇しているか否かを判定するステップと、患者のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニストを投与するように医療提供者に助言するステップとを含むことができる、方法を提供する。

0038

本開示はさらに、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者におけるIL−13アンタゴニストの治療レジメンの治療効力をモニターする方法を提供する。この方法は、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者から得られた第1の試料中のペリオスチンレベルを測定するか、それを測定するように臨床検査室に指示するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニストを投与するか、または投与するように医療従事者に助言するステップと、患者から得られた第2の試料中のペリオスチンレベルを測定するステップであって、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定されるステップと、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中で測定されたペリオスチンレベルよりも高いか、ほぼ同程度か、または低いか否かを判定するかまたはそれを示す結果を得るステップとを含むことができ、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも低いかまたはほぼ同程度である場合、IL−13アンタゴニストの治療レジメンが有効とする。

0039

本開示はさらに、肺の疾患または障害と診断された患者を処置する方法を提供する。この方法は、患者から採取された試料中のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合に、患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップを含むことができる。

0040

本開示はさらに、肺の疾患または障害と診断された患者を処置する方法であって、この方法が、患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップであって、患者が、所定の閾値を超える、患者から採取された試料中のペリオスチンレベルを有することにより、または1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇したペリオスチンレベルを有することにより処置の候補として特定され、かつ患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップを含むことができる、方法を提供する。

0041

本開示はさらに、肺の疾患または障害と診断された患者を処置する方法であって、この方法が、試料中の第1のペリオスチンレベルの測定のために患者から採取された第1の試料を提出するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップとを含むことができる、方法を提供する。

0042

本開示はさらに、肺の疾患または障害と診断された患者を処置する方法であって、この方法が、試料中の第1のペリオスチンレベルの測定のために、患者から採取された第1の試料を提出するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、所定の閾値を超える、第1の試料中のペリオスチンレベルを有することにより、または1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇したペリオスチンレベルを有することにより処置の候補として特定された患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップとを含むことができる、方法を提供する。

0043

本開示はさらに、IL−13アンタゴニストの治療レジメンを用いて、肺の疾患または障害と診断された患者を処置すべきか否かを判定する方法を提供する。この方法は、肺の疾患または障害と診断された患者から得られた第1の試料中のペリオスチンレベルを測定するか、またはそれを測定するように臨床検査室に指示するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、IL−13アンタゴニストの治療レジメンにより患者を処置するか、または患者を処置するように医療提供者に指示するステップとを含むことができる。

0044

本開示はさらに、被験体から得られた試料中のペリオスチンレベルを測定する方法を提供する。この方法は、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで試料をアッセイするステップであって、この抗ペリオスチン抗体がヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、ステップを含むことができる。

0045

本開示はさらに、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5と同じペリオスチンエピトープに結合する抗体またはそのフラグメントを含む組成物を提供する。

0046

本開示はさらに、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5と同じペリオスチンエピトープに結合する2つ以上の抗体またはそのフラグメントの組合せを含む組成物を提供する。

0047

本開示はさらに、試料中のペリオスチンレベルを測定するためのキットを提供する。このキットは、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5と同じペリオスチンエピトープに結合する抗体またはそのフラグメントの1つまたは複数を含むことができる。

0048

本開示はさらに、1つまたは複数の試料中のペリオスチンレベルを検出するためのイムノアッセイを提供する。このイムノアッセイは、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントの使用を含むことができる。

0049

本開示はさらに、検査試料中のペリオスチンレベルを測定するための方法を提供する。本明細書に提供される方法は、(a)検査試料を少なくとも1つの捕捉抗体と接触させるステップであって、この捕捉抗体が、ペリオスチンまたはペリオスチンのフラグメント上のエピトープに結合して捕捉抗体−ペリオスチン抗原複合体を形成する、ステップと、(b)捕捉抗体−ペリオスチン抗原複合体を、検出可能な標識を含む少なくとも1つの検出抗体と接触させるステップであって、この検出抗体が、捕捉抗体により結合されていないペリオスチン上のエピトープに結合して捕捉抗体−ペリオスチン抗原検出抗体複合体を形成する、ステップと、(c)(b)で形成された捕捉抗体−ペリオスチン抗原−検出抗体複合体中の検出可能な標識により生成するシグナルに基づいて検査試料中のペリオスチン濃度を決定するステップとを含むことができる。少なくとも1つの捕捉抗体は、上記に記載される単離抗体または抗体フラグメントを含み、少なくとも1つの検出抗体は、上記に記載される単離抗体またはフラグメント抗体を含み、かつ少なくとも1つの捕捉抗体は、少なくとも1つの検出抗体とは異なる。

図面の簡単な説明

0050

4つの内因的に生成したアイソフォーム(配列番号1〜4)とN末端ドメインペリオスチンコンストラクト(配列番号5)の多重配列アライメントを示す図である。
図1A続き
図2Aは、ECLイムノアッセイで測定した、7B5.C4、4B4.B11、および3C11.G5のmAbの結合特異性を示す図である。
図2Bは、捕捉抗体として3C11.G5、また検出抗体としてビオチン化4B4.B11を使用するビオチン/ストレプトアビジン−HRPサンドイッチELISAアッセイで測定した、ヒトペリオスチンの共通N末端フラグメントへの4B4.B11および3C11.G5の結合の特異性を示す図である。図2Cは、捕捉抗体として4B4.B11、また検出抗体としてビオチン化7B5.C4を使用するビオチン/ストレプトアビジン−HRPサンドイッチELISAアッセイで測定した、ヒトペリオスチンの共通N末端フラグメントへの7B5.C4および4B4.B11の結合の特異性を示す図である。
図3Aは、7B5.C4、4B4.B11、および3C11.G5の相対的な結合特異性を決定するために使用したアッセイを示す概略図である。図3Bは、非標識の7B5.C4、4B4.B11、および3C11.G5のmAbの量を増加させたときに、Ru標識の3C11.G5で観察された最大応答%を示す競合アッセイの結果を示すグラフである。図3Cは、7B5.C4、4B4.B11、および3C11.G5のmAbの相対的な結合特異性を示す図である。
図4Aは、捕捉抗体として3C11.G5、また検出抗体としてビオチン化4B4.B11を使用するビオチン/ストレプトアビジン−HRPサンドイッチELISAアッセイにおける、MRC5細胞上清中の自発的およびIL−13誘導のペリオスチンの検出を示す図である。図4Bは、捕捉抗体として4B4.B11、また検出抗体としてビオチン化7B5.C4を使用するビオチン/ストレプトアビジン−HRPサンドイッチELISAアッセイにおける、MRC5細胞上清中の自発的およびIL−13誘導のペリオスチンの検出を示す図である。
図5Aは、喘息患者および正常ヒトドナー由来血清試料中のペリオスチンレベルの検出を示す図である。ペリオスチンレベルは、捕捉抗体として4B4.B11、また検出抗体としてビオチン化7B5.C4を使用するビオチン/ストレプトアビジン−HRPサンドイッチELISAアッセイを使用して測定した。
図5Bは、図5Aと同じ結果であるが、喘息患者を薬物治療の状態に基づいて群分けした結果を示す図である。両方のパネル散布図中の線は平均ペリオスチンレベルを示す。
IL−13刺激EPIAIRWAY(商標)モデル(正常および喘息の肺上皮)におけるペリオスチンレベルを示す図である。正常な健常個体または以下のそれぞれ異なる処置:アドベアーのみ;経口および吸入ステロイド;薬物治療なし;もしくはアルブテロールのみ、を受けている喘息患者のいずれかから得られたEPIAIRWAY(商標)組織中のペリオスチンレベルの検出。ペリオスチンレベルは、捕捉抗体として4B4.B11、また検出抗体としてビオチン化7B5.C4を使用するビオチン/ストレプトアビジン−HRPサンドイッチELISAアッセイを使用して測定した。ステロイド処置の試料は、100nMブデソニドで6時間、前処理した。試料は、刺激しないかまたは50ng/mLのIL−13±ブデソニドで48時間刺激した。ペリオスチンレベルは、IL−13による刺激後増加する。この増加はステロイド処理で低減する。
図7Aは、IPF患者および正常ヒトドナー由来の血清試料中のペリオスチンレベルの検出を示す図である。ペリオスチンレベルは、捕捉抗体として3C11.G5、また検出抗体としてビオチン化4B4.B11を使用するビオチン/ストレプトアビジン−HRPサンドイッチELISAアッセイを使用して測定した。図7Bは、IPF患者および正常ヒトドナー由来の血清試料中のペリオスチンレベルの検出を示す図である。ペリオスチンレベルは、捕捉抗体として4B4.B11、また検出抗体としてビオチン化7B5.C4を使用するビオチン/ストレプトアビジン−HRPサンドイッチELISAアッセイを使用して測定した。
図7Cおよび7Dは、IPFのサブセットおよび正常の血清試料における、市販のペリオスチンアッセイ(Human Periostin/OSF−2 DuoSet、カタログ番号DY3548、R&D Systemsから入手可能)(図7D)に対する、捕捉抗体として3C11.G5、また検出抗体としてビオチン化4B4.B11を使用するビオチン/ストレプトアビジン−HRPアッセイ(図7C)の比較を示す図である。パネルの散布図中の線は平均ペリオスチンレベルを示す。
捕捉抗体として3C11.G5、また検出抗体としてビオチン化4B4.B11を用いるか、または捕捉抗体として4B4.B11、また検出抗体としてビオチン化7B5.C4を用いるビオチン/アビジンELISAアッセイを使用する、IPF肺抽出物中のペリオスチンタンパク質の検出を示す図である。両方のパネルの散布図中の線は平均ペリオスチンレベルを示す。
正常ドナーおよび喘息、IPF、またはUCの患者に由来する血清におけるアッセイ特異性の判定を示す図である。MSDアッセイを使用し、検出抗体として7B5.C4、また捕捉抗体としてRu標識4B4.B11を用いた。ペリオスチン濃度は、7B5.C4の競合阻害剤である添加3C11抗体の存在下および非存在下で測定した。各集団について平均±95%信頼区間プロットする。LLOQ=定量下限(2ng/mL)。
ベースライン血清ペリオスチンレベルによる、患者について53週目における、喘息悪化率(AER)の低下および気管支拡張薬投与前のFEV1のベースラインからの平均パーセント変化を示す図である(トラロキヌマブ対プラセボ)。図10Aは、トラロキヌマブで処置された喘息患者における、血清ペリオスチンレベルによるAER低下(95%CI)の連続表示であり、53週目における患者の中央ペリオスチン値およびAER低下に対する中央ペリオスチン値の変化(ベースラインペリオスチンのカットポイント)の影響を示す。図10Bは、トラロキヌマブで処置された喘息患者における、血清ペリオスチンレベルによる、気管支拡張薬投与前のFEV1(95%CI)のベースラインからのパーセント変化の連続表示であり、53週目における患者の中央ペリオスチン値および気管支拡張薬投与前のFEV1のベースラインからのパーセント変化に対する中央ペリオスチン値の変化(ベースラインペリオスチンカットポイント)の影響を示す。Q2W=2週ごと;AER=喘息悪化率;FEV1=1秒間強制呼気容量;CI=信頼区間。
図11Aは、ペリオスチン≧トラロキヌマブで処置された患者の中央値の場合における、時間経過に伴う気管支拡張薬投与前のFEV1のベースラインからのパーセント変化を示す図である。ペリオスチンレベル≧中央値を有する患者では、53週目に至るまで300mgトラロキヌマブQ2W群において、FEV1の相対的な増加が観察された。FEV1=1秒間強制呼気流量;ITT=処置目的(intent to treat);Q2W=2週ごと;Q2/4W=12週間のQ2W注射後、38週間のQ4W注射;CAT−354=トラロキヌマブ。
図11Bは、ペリオスチン<トラロキヌマブで処置された患者の中央値の場合における、時間経過に伴う気管支拡張薬投与前のFEV1のベースラインからのパーセント変化を示す図である。53週目に至るまで、300mgトラロキヌマブQ2W群またはQ2/4WにおいてFEV1の顕著な増加は観察されなかった。FEV1=1秒間強制呼気流量;ITT=処置目的;Q2W=2週ごと;Q2/4W=12週間のQ2W注射後、38週間のQ4W注射;CAT−354=トラロキヌマブ。
ペリオスチンアイソフォーム1に対する、アイソフォーム2、3、4、7、および8のエキソンマップを示す図である。
ペリオスチンアイソフォームの非変性SDS−PAGEゲルを示す図である。
図14Aは、抗体4B4.B11のペリオスチンアイソフォームへの結合のウエスタンブロットを示す図である。
図14Bは、抗体7B5.C4のペリオスチンアイソフォームへの結合のウエスタンブロットを示す図である。
ARCHITECT(登録商標)サンドイッチイムノアッセイの原理を示す概略図である。

0051

本開示は、IL−13媒介の疾患または障害を有するとして被験体を診断および処置するための方法およびシステムであって、患者から採取された試料中のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合に、患者にIL−13アンタゴニストを投与することを含む、方法およびシステムを提供する。

0052

本明細書および添付された特許請求の範囲では、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数形の対象も含む。「1つの(a)」(または「1つの(an)」)という用語、ならびに「1つまたは複数の」および「少なくとも1つの」という用語は、本明細書で互換的に使用することができる。

0053

さらに、「および/または」は、本明細書で使用される場合、他方を伴ってまたは伴わずに、2つの指定の特徴または構成要素のそれぞれを、明確に開示していると解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Aおよび/またはB」などの語句で使用される「および/または」という用語は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」(単独)、および「B」(単独)を含むことを意図するものである。同様に、「A、B、および/またはC」などの語句で使用される「および/または」という用語は、以下の局面のそれぞれを包含することを意図するものである:A、B、およびC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;AおよびC;AおよびB;BおよびC;A(単独);B(単独);ならびにC(単独)。

0054

本明細書において、「含む(comprising)」という言葉で態様が記載される場合は常に、他の場合には、「からなる(consisting of)」および/または「から本質的になる(consisting essentially of)」という観点から記載される類似の態様も提供されている。

0055

本明細書および特許請求の範囲の全体にわたり、数値に関して使用される「約」という用語は、正確さの範囲を表し、当業者に周知であり受け入れられている。一般に、正確さのそのような範囲は±10%である。

0056

他に定義されていない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本開示が関係する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei−Show,2nd ed.,2002,CRCPress;The Dictionary of Cell and Molecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press;およびOxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Pressは、本開示で使用される用語の多くについて一般的辞書を当業者に提供する。

0057

単位、接頭辞、および記号は、国際単位系(Systeme International de Unites)(SI)で容認された形式で表示される。数値範囲は、その範囲を定義する数を包含する。別段の指示がない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの方向で、左から右に記載される。本明細書に提供される標題は、本開示の種々の態様を限定するものではなく、本明細書を全体として参照することにより把握され得るものである。したがって、この直後に定義される用語は、本明細書を全体として参照することにより、さらに完全に定義される。

0058

本明細書で使用される「ペリオスチン」という用語は、骨芽細胞特異的因子2(OSF−2)としても知られるペリオスチンタンパク質を指す。合計23個のエキソンが完全長のアイソフォーム1で同定されており、ヒトペリオスチンは少なくとも6つのアイソフォーム:1、2、3、4、7、および8で存在する。すべてのアイソフォームのエキソンマップを図12に示し、アイソフォーム1、2、3、4、7、および8の長さおよび分子量を表1に示す。エキソン1〜17および22〜23は、すべてのアイソフォーム間で保存されているが、エキソン17〜21を含有する領域は可変的である。特には、この用語は、任意の哺乳類ペリオスチン、例えば哺乳類ペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4を指す。例えば、「ペリオスチン」という用語は、哺乳類ペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を指すこともある。特定の態様では、ペリオスチンはヒトペリオスチンである。ヒトペリオスチンは、以下のアミノ酸配列を含む、少なくとも4つのアイソフォーム1、2、3、および4で存在する:NCBIデータベースによれば、それぞれ、NP__006466.2(配列番号1);NP__001129406.1(配列番号2)、NP__001129407.1(配列番号3)、およびNP__001129408.1(配列番号4)である。ヒトペリオスチンはまた、以下のアミノ酸配列:配列番号16および配列番号17を含む、アイソフォーム7および8として存在することもある。上記に記載の4つの成熟ヒトペリオスチンアイソフォームの共通N末端領域も図1に示し、配列番号5として本明細書に示す。N末端シグナル配列は、細胞からの分泌を促進する。ペリオスチンアイソフォーム1、2、3、4、7、および8は、ポリヌクレオチド配列の配列番号10〜15によりコードされる。以下の5つのアイソフォームが正常な肺組織中に存在することが発見されている:アイソフォーム2、3、4、7、および8(Morra et al.Lung Cancer.2012.76(2):183−190)。

0059

0060

本明細書で使用される場合、「抗体」(またはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体)という用語は、B細胞により産生される定型抗体の文脈では、抗原に結合することができる少なくとも抗体の最小部分、例えば、少なくとも重鎖の可変ドメイン(VH)および軽鎖の可変ドメイン(VL)を指す。脊椎動物系統の基本抗体構造は比較的よく理解されている。例えば、Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)を参照されたい。

0061

軽鎖および重鎖は両方とも、構造的および機能的相同性の領域に分けられる。「定常」および「可変」という用語は機能的に使用される。この点に関して、軽鎖(VL)および重鎖(VH)部分の両方の可変ドメインが、抗原の認識および特異性を決定することは認識されるであろう。これに対して、軽鎖(CL)および重鎖(CH1、CH2、またはCH3)の定常領域は、重要な生物学的特性、例えば、分泌、経胎盤移動、Fc受容体結合、補体結合等を付与する。

0062

上記に示されるように、可変領域は、結合する分子が抗原上のエピトープを選択的に認識し、それに特異的に結合することを可能にする。すなわち、抗体のVLドメインおよびVHドメイン、または相補性決定領域(CDR)のサブセットが組み合わさって、3次元抗原結合部位画定する可変領域が形成される。この4元結合分子構造は、Yの各アーム末端に存在する抗原結合部位を形成する。より具体的には、抗原結合部位は、VH鎖およびVL鎖のそれぞれの上にある3つのCDRにより画定される。

0063

天然の抗体では、各抗原結合ドメイン中に存在する6つの「相補性決定領域」すなわち「CDR」は、抗体が水性環境でその3次元配置をとるにつれて抗原結合ドメインを形成するように特異的に配置された短い非連続的なアミノ酸配列である。「フレームワーク」領域と呼ばれる、抗原結合ドメイン中のアミノ酸の残部は、分子間の可変性が少ない。フレームワーク領域は大部分、βシートコンフォメーションをとり、CDRはβシート構造を連結するループを形成し、一部の場合ではβシート構造の一部を形成する。したがって、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合性相互作用によりCDRを正確な配向に配置させるスキャフォールドを形成するように機能する。CDRの配置により形成された抗原結合ドメインは、免疫反応性抗原上のエピトープに相補的な表面を画定する。この相補的な表面は、抗体のその同族エピトープへの非共有結合を促進する。CDRおよびフレームワーク領域をそれぞれ含むアミノ酸は、それらが正確に画定されているので、任意の所与の重鎖または軽鎖の可変領域について当業者により容易に特定することができる(参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”Kabat,E.,et al.,U.S.Department of Health and Human Services,(1983);およびChothia and Lesk,J.Mol.Biol.,196:901−917(1987)を参照のこと)。

0064

当技術分野内で使用および/または容認されている用語について2つ以上の定義が存在する場合には、本明細書で使用される用語の定義は、明白に反対の意味でない限り、そのような意味すべてを含むように意図される。具体例は、重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見出される非連続的な抗原結合部位を記載するための「相補性決定領域」(「CDR」)という用語の使用である。この特定の領域は、参照により本明細書に組み込まれるKabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”(1983)and by Chothia et al.,J.Mol.Biol.196:901−917(1987)により記載されており、それらの定義には、相互に比較された場合のアミノ酸残基重複またはサブセットが含まれる。それにもかかわらず、抗体のCDRまたはその変異体を指すためにいずれの定義を適用しても、本明細書で定義および使用される用語の範囲内であることが意図される。

0065

抗体またはその抗原結合フラグメント、変異体、もしくは誘導体としては、以下に限定されるものではないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト抗体ヒト化抗体、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、エピトープ結合フラグメント、例えば、Fab、Fab’およびF(ab’)2、Fd、Fvs、一本鎖Fvs(scFv)、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Fvs(sdFv)、VLまたはVHドメインのいずれかを含むフラグメント、Fab発現ライブラリーにより生成されるフラグメントが挙げられる。ScFv分子は当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第5,892,019号明細書に記載されている。本開示により包含される免疫グロブリンまたは抗体分子は、任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgMIgDIgA、およびIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2)、またはサブクラス免疫グロブリン分子であり得る。

0066

「特異的に結合する」とは、一般的には、抗体またはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体が、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、およびその結合が、抗原結合ドメインとエピトープとの間で一部の相補性を必要とすることを意味する。この定義によれば、抗体は、その抗原結合ドメインを介して、ランダムで無関係のエピトープに結合するよりも容易にそのエピトープに結合する場合、そのエピトープに「特異的に結合する」と言う。

0067

抗体またはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体は、エピトープへの参照抗体または抗原結合フラグメントの結合をある程度阻止する範囲でそのエピトープに優先的に結合する場合、所与のエピトープへの参照抗体または抗原結合フラグメントの結合を競合的に阻害すると言う。競合阻害は、当技術分野で公知の任意の方法、例えば、競合ELISAアッセイにより判定することができる。結合分子は、所与のエピトープへの参照抗体または抗原結合フラグメントの結合を少なくとも90%、少なくとも80%、少なくとも70%、少なくとも60%、または少なくとも50%競合的に阻害すると言うこともできる。

0068

本明細書に開示される抗体またはその抗原結合フラグメント、変異体、もしくは誘導体は、それらが認識し特異的に結合する抗原のエピトープまたは部分、例えば標的ポリサッカライド、に関して記載または明示することができる。例えば、本開示で提供される抗体の抗原結合ドメインと特異的に相互作用するヒトペリオスチンの部分は、「エピトープ」である。

0069

本明細書で使用される場合、「IL−13媒介の疾患または障害」という用語は、疾患を有する被験体中の異常なレベルのIL−13により引き起こされた(単独でもしくは他のメディエーター共同で)、それにより悪化した、それと関連した、またはそれにより長引いた任意の病態を指す。一部の実施形態では、IL−13媒介の疾患または障害は、肺の疾患または障害、慢性炎症性皮膚疾患または障害、炎症性腸疾患または障害であり得る。IL−13媒介の疾患または障害の非限定例としては、喘息、特発性肺線維症(IPF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、潰瘍性大腸炎(UC)、アレルギー性鼻炎、または慢性副鼻腔炎が挙げられる。IL−13媒介の疾患または障害の非限定例には、アトピー性皮膚炎が含まれる。

0070

本明細書で使用される場合、「肺の疾患または障害」という用語は、肺または呼吸器を少なくとも部分的に冒す任意の病態を指す。非限定例としては、喘息、IPF、COPD、アレルギー性鼻炎、または慢性副鼻腔炎が挙げられる。特定の態様では、肺の疾患または障害はIL−13媒介性である。

0071

「喘息」という用語は、基礎疾患の炎症に関連していることも、関連していないこともある可逆的気流閉塞および/または気管支応答性亢進として現れる疾患を指す。喘息の例としては、アレルギー性喘息アトピー性喘息、コルチコステロイド未処置喘息、慢性喘息、コルチコステロイド抵抗性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、コルチコステロイドで制御されない喘息、および例えば、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれるExpert Panel Report 3:Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma,National Asthma Education and Prevention Program(2007)(“NAEPP Guidelines”)に記載される他の喘息が挙げられる。

0072

本明細書で使用される「COPD」という用語は、慢性閉塞性肺疾患を指す。「COPD」という用語は、2つの主要な病状:肺気腫および慢性閉塞性気管支炎を含む。

0073

「特発性肺線維症」(IPF)という用語は、肺の進行性の瘢痕化または線維症を特徴とする疾患を指す。これは、肺胞が徐々に線維組織に置き換わるようになる特定のタイプの間質性肺疾患である。IPFについては、進行性の瘢痕化により、正常では薄く柔軟性のある組織が厚く硬くなり、そのため、肺が膨張することが困難になって、酸素が容易に血流に入ることが妨げられる。例えば、Am.J.Respir.Crit.Care Med.2000.161:646−664を参照されたい。

0074

「潰瘍性大腸炎」(UC)という用語は、特徴的な潰瘍または開放創を含む、結腸直腸を冒す胃腸(GI)管の炎症性障害を指す。UCは間欠性の疾患であり、悪化した症状の期間と比較的症状がない期間がある。活動的な疾患の症状としては、長期間(週)持続する血液が混じった定常的な下痢体重減少胃腸管からの慢性的失血貧血腹痛、および軽度の不快感から痛みを伴う便通または便通による有痛性腹部痙攣が挙げられる。例えば、Danese,et al.N Engl J Med.2011 365(18):1713−25を参照されたい。

0075

「慢性炎症性皮膚疾患または障害」という用語は、皮膚を少なくとも部分的に冒す任意の病態を指す。非限定例としては、アトピー性皮膚炎、皮膚線維症、アレルギー性接触皮膚炎湿疹、または乾癬が挙げられる。

0076

本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」、または「の処置」(例えば、「IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置すること」という語句における)という用語は、IL−13媒介の疾患または障害の可能性を低減すること、IL−13媒介の疾患または障害の発症を低減すること、ならびに/または好ましくは被験体が不快感および/もしくはそれによる機能変化にもはや苦しまない程度にIL−13媒介の疾患または障害の重症度を低減すること(例えば、無処置患者に比較した場合、喘息悪化が相対的に低減すること)を指す。例えば、処置は、IL−13媒介の疾患または障害の発症を防止し、かつ/またはIL−13媒介疾患の症状、徴候、または原因を治癒または緩和させる、被験体に施されたときの治療能力を指す。処置はまた、少なくとも1つの臨床症状の軽減もしくは低減および/または病状の進行の抑制もしくは遅延および/または疾患もしくは病気の発症の防止もしくは遅延を指す。したがって、「処置する」、「処置すること」、または「の処置」という用語(または文法同義語)は、予防的および治療的処置計画の両方を指す。

0077

本開示は、IL−13媒介の疾患または障害の処置で治療効果を提供する方法およびシステムを提供する。治療効果は、必ずしも特定のIL−13媒介の疾患または障害に対する治癒ということではなく、最も典型的には、IL−13媒介の疾患または障害の緩和または生存期間延長、IL−13媒介の疾患または障害の消失、IL−13媒介の疾患または障害に関連した症状の低減、一次のIL−13媒介の疾患または障害の発症からもたらされる二次の疾患、障害、または病状の防止または緩和、および/あるいはIL−13媒介の疾患または障害の防止を含む結果を包含する。

0078

本明細書で使用される「被験体」または「患者」という用語は、IL−13媒介の疾患または障害の診断、予後、または治療を所望する任意の被験体、特に哺乳類の被験体を指す。本明細書で使用される場合、「被験体」または「患者」という用語は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば哺乳類および非哺乳類、例えば非ヒト霊長類ヒツジイヌネコウマウシクマニワトリ両生類爬虫類等を含む。本明細書で使用される場合、「IL−13媒介の疾患または障害」を有する患者などの語句は、IL−13媒介の疾患または障害に対する治療、イメージングもしくは他の診断法、および/または防止的処置の適用から利益を得ることになる被験体、例えば哺乳類の被験体を含む。

0079

本開示の一部の態様では、被験体は未処置被験体である。未処置被験体は、治療、例えば治療剤を施されたことのない被験体である。一部の態様では、未処置被験体は、IL−13媒介の疾患または障害、例えば、喘息、IFP、COPD、またはUCを有すると診断される前に治療剤で処置されていない。一部の態様では、未処置被験体は、IL−13媒介の疾患または障害、例えばアトピー性皮膚炎を有すると診断される前に治療剤で処置されていない。別の態様では、被験体は、IL−13媒介の疾患または障害を有すると診断される前に、治療および/または治療剤(例えば、IL−13媒介の疾患または障害、肺の疾患または障害、あるいは炎症性腸疾患または障害に関連した炎症性反応を調節することができる治療剤)の単回または複数回投与を受けている。別の態様では、被験体は、IL−13媒介の疾患または障害を有すると診断される前に、治療および/または治療剤(例えば、IL−13媒介の疾患または障害、肺の疾患または障害、炎症性腸疾患または障害、あるいは慢性炎症性皮膚疾患または障害に関連した炎症性反応を調節することができる治療剤)の単回または複数回投与を受けている。一態様では、治療剤は小分子薬物である。特定の態様では、薬剤はコルチコステロイドである。別の態様では、薬剤は、モンテルカストザフィルルカスト、またはジロートンなどのロイコトリエン修飾剤であり得る。さらなる態様では、治療剤は、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン)またはクロモン(例えば、ナトリウムクロモリンおよびネドクロミル)であり得る。別の態様では、治療剤は、サルメテロールフォテロール、またはインダカテロールなどの長時間作用型ベータ2アゴニストであり得る。さらなる態様では、薬剤はメトトレキセートまたはシクロスポリンであり得る。

0080

特定の態様では、治療剤は、喘息の防止、処置、管理、または寛解のために使用される薬剤であり得る。喘息用治療剤の非限定例としては、抗コリン薬(例えば、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウム)、ベータ2アンタゴニスト(例えば、アルブテロール(PROVENTIL(登録商標)またはVENTOLIN(登録商標))、ビトルテロール(TOMALATE(登録商標))、フェノテロールフォルモテロールイソエタリンメタプロテレノール、ピブテロール(MAXAIR(登録商標))、サルブタモール、サルブタモールテルブタリン、およびサルメテロール、テルブトレイン(BRETHAIRE(登録商標))、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンジプロピオン酸ベクロメタゾン(VANCERIL(登録商標)またはBECLOVENT(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(AZMACORF(登録商標))、フルニソリド(AEROBID(登録商標))、およびプロピオン酸フルチカゾンFLOVENT(登録商標)))、ロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートン)、テオフィリン(THEO−DUR(登録商標)、UNIDUR(登録商標)錠剤、およびSLO−BID(登録商標)Gyrocaps)、およびサルメテロール(SEREVENT(登録商標))、クロモリン、およびネドルクロミル(nedorchromil)(INTAL(登録商標)およびTILADE(登録商標)))、IgEアンタゴニスト、IL−4アンタゴニスト(抗体を含む)、IL−5アンタゴニスト(抗体を含む)、PDE4阻害剤、NFκB阻害剤、IL−13アンタゴニスト(抗体を含む)、CpG、CD23アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニスト(例えば、TBC1269)、肥満細胞プロテアーゼ阻害剤(例えば、トリプターゼキナーゼ阻害剤(例えば、GW−45、GW−58、およびゲニステイン)、ホスファチジルイノシチド−3’(PI3)−キナーゼ阻害剤(例えば、カルフォスチンC))、および他のキナーゼ阻害剤(例えば、スタウロスポリン)、C2a受容体アンタゴニスト(抗体を含む)、ならびに補助的および機械的人工呼吸などの支持呼吸療法が挙げられる。

0081

一部の態様では、被験体は、少なくとも1つの治療上有効な用量の経口または吸入コルチコステロイドを投与されている。特定の態様では、被験体は、長時間作用型ベータ2アドレナリンアゴニスト(例えば、キシナホ酸サルメテロール)を投与されている。一部の態様では、被験体は、合成グルココルチコイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン)を投与されている。特定の態様では、被験体は、キシナホ酸サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾン(ADVAIR(登録商標))の組合せを投与されている。特定の態様では、被験体は、ベータ2アドレナリン作用性気管支拡張薬(例えば、硫酸アルブテロール)を投与されている。他の態様では、被験体は、IL−13媒介の病態を中和することができる、少なくとも1つの治療上有効な用量の抗体(例えば、抗IL−13抗体、例えばトラロキヌマブ(配列番号8〜9))を投与されている。使用することができる他の抗IL−13モノクローナル抗体としては、2012年3月1日に公開された米国特許出願公開第2012−0052060号明細書に記載のものが挙げられる。他のIL−13アンタゴニストとしては、限定されるものではないが、(a)抗ヒト−IL−13抗体、例えば、レブリキズマブ(配列番号6〜7)(MILR1444A/RG3637、Roche/Genentech)、ABT−308(Abbott)、GSK679586(GlaxoSmithKline)、QAX576(Novartis));(b)抗ヒト−IL−13Rαl抗体、例えば、Merck MK6105;(c)IL−13−PE38QQR(NeoPharm,Inc.)などのIL−13−毒素コンジュゲート;(d)IL−4突然変異タンパク質Aerovant(商標)(Aerovance,Inc.);(e)デュピルマブ/REGN668(Regeneron)などの抗IL−4Rα抗体;(f)AIR645(Isis)など、IL−4Rαに向けられた二本鎖オリゴヌクレオチド;または(g)GSK2434735(Glaxo SmithKline)などのIL−4/IL−13二重特異性抗体が挙げられる。

0082

一態様では、本明細書に開示の方法に従って使用される治療剤は、抗体、例えば抗IL−13抗体である。

0083

本明細書で使用される場合、「IL−13アンタゴニスト」という用語は、in vitroまたはin vivoのいずれかでIL−13の発現活性、または半減期に影響を及ぼし得るか、あるいはIL−13媒介の疾患または障害を有する被験体において、IL−13により引き起こされたかまたは悪化した症状、病態、もしくは続発症に影響を及ぼし得る任意の薬剤を指す。IL−13アンタゴニストは、以下に定義される任意の「治療剤」であり、直接的または間接的のいずれかで、IL−13の活性を阻害、低減、または中和するか、IL−13の発現を阻害または低減するか、IL−13の半減期を短縮するか、あるいはIL−13による症状の悪化を防止することができるものである。特定の態様では、IL−13アンタゴニストは、抗IL−13モノクローナル抗体、例えばトラロキヌマブ(配列番号8〜9)、または参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる、2012年3月1日に公開された米国特許出願公開第2012−0052060号明細書に記載される他の抗IL−13モノクローナル抗体である。

0084

本明細書で使用される「治療」という用語は、例えば、治療剤、器具使用、支持的処置、および外科手術またはリハビリテーションを含む、IL−13媒介の疾患または障害の治癒、緩和、または防止のための任意の手段を含む。この点で、治療という用語は、IL−13媒介の疾患または障害の防止、管理、処置、および/または寛解に使用することができる任意のプロトコール、方法、および/または治療法もしくは診断法を包含する。一部の態様では、「治療」という用語は、その必要のある患者に、IL−13活性またはペリオスチンレベルを低減することができる治療上有効な量の治療剤を投与することを指す。

0085

本明細書で使用される「治療剤」という用語は、所望する通常において有益な効果をもたらす、IL−13媒介の疾患または障害を有する被験体に投与される任意の治療上活性な物質を指す。治療剤という用語は、例えば、一般に小分子薬物および生物製剤と呼ばれる古典的な低分子量治療剤を含み、以下に限定されるものではないが、抗体またはその活性フラグメント、ペプチド、脂質、タンパク質薬タンパク質コンジュゲート薬、酵素、オリゴヌクレオチドリボザイム遺伝物質プリオンウイルス、細菌、および真核細胞を含む。治療剤はまた、被験体に投与されると、所望の治療上活性な物質に代謝されるプロドラッグであってもよい。一部の態様では、治療剤は予防剤である。さらに、治療剤は薬学的に製剤化することができる。治療剤はまた、放射性同位体であっても、光もしくは超音波エネルギーなどの一部の他の形態のエネルギーにより、または全身投与することができる他の循環分子により活性化される薬剤であってもよい。一部の態様では、「治療剤」という用語は、それを必要とする患者において、IL−13活性またはペリオスチンレベルを低減することができる治療上活性な物質を指す。

0086

本明細書で使用される「治療上有効な」量とは、IL−13媒介の疾患または障害を有する被験体にある程度の改善または利益をもたらす治療剤の量である。したがって、「治療上有効な」量は、肺の疾患または障害の少なくとも1つの臨床症状に、ある程度の緩和、軽減、および/または減少をもたらす量である。本開示の方法およびシステムにより処置することができる、肺の疾患および障害に関連した臨床症状は、当業者に周知である。一部の実施形態では、「治療上有効な」量は、慢性炎症性皮膚疾患または障害の少なくとも1つの臨床症状に、ある程度の緩和、軽減、および/または減少をもたらす量である。本開示の方法およびシステムにより処置することができる、慢性炎症性皮膚疾患または障害に関連した臨床症状は、当業者に周知である。さらに、当業者は、ある程度の利益が被験体にもたらされる限り、治療効果が完全であることも治癒的であることも必要でないことを認識するであろう。一部の態様では、「治療上有効な」という用語は、それを必要とする患者において、IL−13活性またはペリオスチンレベルを低減することができる治療剤治療剤の量を指す。

0087

本明細書で使用される場合、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者に特定の結果を達成する「十分な量」または達成する「ために十分な量」とは、場合によっては治療効果である(すなわち、治療上有効な量の投与による)所望の効果をもたらすために効果的な治療剤(例えば、抗体)の量を指す。一部の態様では、そのような特定の結果は、それを必要とする患者における、IL−13活性またはペリオスチンレベルの低減である。

0088

本明細書で使用される「試料」という用語は、被験体から得られる全血、血清、筋肉、唾液などの任意の体液または生体組織を含む。試料としては、任意の体液または生体組織、例えば、全血、血清、筋肉、唾液、尿、滑液骨髄脳脊髄液、鼻分泌物、喀痰、羊水、気管支肺胞洗浄液、肺組織、末梢血単核球または全白血球リンパ節細胞脾臓細胞扁桃腺細胞、または皮膚が挙げられる。一部の具体的な態様では、試料は、血液もしくはその分画、筋肉、皮膚、またはそれらの組合せである。試料は当技術分野で公知の任意の手段によって得ることができる。

0089

本開示の方法およびシステムを適用するために、患者由来の試料は、IL−13媒介の疾患または障害を処置するための治療を施す前または後に得ることができる。一部の場合では、治療を開始した後、または治療を終了した後に、引き続いて試料を患者から得ることができる。試料は、例えば、医療提供者(例えば、医師)または医療利益提供者により要求され、同じもしくは異なる医療提供者(例えば、看護師病院)または臨床検査室により取得および/または処理され得、処理後、その結果は、さらに別の医療提供者、医療利益提供者、または患者に送られる。同様に、1つまたは複数のスコアの測定/判定、スコア間の比較、スコアの評価、および処置決定は、1人または複数の医療提供者、医療利益提供者、および/または臨床検査室により実施され得る。

0090

本明細書で使用される場合、「医療提供者」という用語は、生きている被験体、例えば、ヒト患者直接接触し、医療業務を行う個体または機関を指す。医療提供者の非限定例としては、医師、看護師、技師セラピスト薬剤師カウンセラー代替医療専門家医療施設診療室、病院、緊急処置室診療所救急ケアセンター、代替医療診療所/施設、ならびに以下に限定されるものではないが、一般医療、専門医療、外科、および/または任意の他のタイプの処置、評価、維持、治療、薬物、および/または助言を含む、患者の健康状態の全部または任意の一部に関する、一般および/または専門の処置、評価、維持、治療、薬物、および助言を提供する任意の他の主体が挙げられる。

0091

本明細書で使用される場合、「臨床検査室」という用語は、生きている被験体(例えば、ヒト)に由来する材料の検査または処理のための施設を指す。処理の非限定例としては、情報の提供を目的とする、例えば、生きている被験体、例えばヒトの任意の疾患もしくは機能障害の診断、防止、処置、または健康状態の評価を目的とする、ヒト身体に由来する材料の生物学、生化学血清学化学免疫血液学血液学生物物理学細胞学病理学遺伝学、または他の検査が挙げられる。これらの検査はまた、試料の採取またはそうでなければ取得、生きている被験体、例えばヒトの体内、または生きている被験体、例えばヒトの身体から得られる試料中の種々の物質の調製、決定、測定、またはそうでければその有無の記載を行うための手順を含む。

0092

本明細書で使用される場合、「医療利益提供者」という用語は、全体または一部のために提供する、贈呈する、申し出る、または支払う、あるいはそうでなければ1つまたは複数の医療利益、利益計画、医療保険、および/または医療費会計プログラムへのアクセスを患者に与えることに関連した、個々の団体、組織、または集団を包含する。

0093

一部の態様では、医療提供者は、IL−13媒介の疾患または障害を処置する治療を施すために別の医療提供者を管理または指導することができる。医療提供者は、別の医療提供者または患者に以下の行為を行なうように手段を提供するかまたは指導することができる:試料の取得、試料の処理、試料の提出、試料の受け取り、試料の転送、試料の分析、試料の測定、試料の定量、試料の分析/測定/定量の後に得られた結果の提供、試料の分析/測定/定量の後に得られた結果の受け取り、1つまたは複数の試料の分析/測定/定量の後に得られた結果の比較/スコア化、1つまたは複数の試料からの比較/スコアの提供、1つまたは複数の試料からの比較/スコアの取得、治療(例えば、喘息、IPF、COPD、またはUCなどのIL−13媒介の疾患または障害を処置する治療剤)の施行、治療施行の開始、治療施行の中止、治療施行の継続、治療施行の一時中断治療剤投与量の増加、治療剤投与量の低減、治療剤投与量の継続、治療剤投与回数の増加、治療剤投与回数の低減、治療剤に関する同じ投与回数の維持、少なくとももう一つの治療または治療剤への治療または治療剤の交替、少なくとももう一つの治療または追加の治療剤との治療または治療剤の併用。

0094

一部の態様では、医療利益提供者は、例えば、試料の収集、試料の処理、試料の提出、試料の受け取り、試料の転送、試料の分析または測定、試料の定量、試料の分析/測定/定量の後に得られた結果の提供、試料の分析/測定/定量の後に得られた結果の転送、1つまたは複数の試料の分析/測定/定量の後に得られた結果の比較/スコア化、1つまたは複数の試料からの比較/スコアの転送、治療または治療剤の施行、治療または治療剤の施行の開始、治療または治療剤の施行の中止、治療または治療剤の施行の継続、治療または治療剤の施行の一時中断、治療剤投与量の増加、治療剤投与量の低減、治療剤投与量の継続、治療剤投与回数の増加、治療剤投与回数の低減、治療剤に関する同じ投与回数の維持、少なくとももう一つの治療または治療剤への治療または治療剤の交替、少なくとももう一つの治療または追加の治療剤との治療または治療剤の併用を承認または拒絶することができる。

0095

さらに、医療利益提供は、例えば、治療処方の承認または拒絶、治療適用範囲の承認または拒絶、治療費用払い戻しの承認または拒絶、治療適格性の判定または拒絶等を行うことができる。

0096

一部の態様では、臨床検査室は、例えば、試料の収集または取得、試料の処理、試料の提出、試料の受け取り、試料の転送、試料の分析または測定、試料の定量、試料の分析/測定/定量の後に得られた結果の提供、試料の定量、試料の分析/測定/定量の後に得られた結果の受け取り、1つまたは複数の試料の分析/測定/定量の後に得られた結果の比較/スコア、1つまたは複数の試料からの比較/スコアの提供、1つまたは複数の試料からの比較/スコアの取得、あるいは他の関連行為を行うことができる。

0097

ベクター」は、それが連結した別の核酸輸送することができる核酸分子を記載するために本明細書で使用される。ベクターの1タイプは「プラスミド」であり、追加のDNAセグメントを連結し得る環状二本鎖DNAループを指す。ベクターの別のタイプはウイルスベクターであり、このベクターでは追加のDNAセグメントはウイルスゲノムに連結され得る。特定のベクターは、導入された宿主細胞中で自律的に複製することができる(例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター、およびエピソームの哺乳類ベクター)。他のベクター(例えば、非エピソームの哺乳類ベクター)は、宿主細胞中への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それによって、宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、作動可能に連結された遺伝子の発現を指示することができる。そのようなベクターは、「組換え発現ベクター」(または、単純に「発現ベクター」)と本明細書で呼ばれる。一般に、組換えDNA技術において有用な発現ベクターは、プラスミドの形態である場合が多い。プラスミドはベクターの最も一般的に使用される形態であるので、「プラスミド」および「ベクター」は、本明細書において互換的に使用することができる。しかしながら、等価な機能を発揮するウイルスベクター(例えば、複製欠損レトロウイルスアデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルス)などの他の形態の発現ベクターも使用することができる。この点に関しては、ベクターのRNAバージョンRNAウイルスベクターを含む)も、本開示の文脈において使用を見出すことができる。

0098

抗ペリオスチン抗体
本開示は、単離抗ペリオスチン抗体およびその抗原結合フラグメントを提供する。特定の態様では、本明細書に提供される抗ペリオスチン抗体および抗原結合フラグメントは、ヒトペリオスチンに結合することができる。特定の態様では、本明細書に提供される抗体およびフラグメントは、ヒトペリオスチンの複数のアイソフォーム、例えば、少なくともアイソフォーム1、2、3、および4に結合する。一部の実施形態では、本明細書に提供される抗体およびフラグメントは、アイソフォーム1、2、3、4、7、および8の少なくとも1つに結合することができる。例えば、本明細書に詳述される抗体は、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、またはアイソフォーム1、2、3、4、7、および8の6つすべてに結合することができる。ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、および4はそれぞれ、配列番号1〜4として本明細書に示され、それらのN末端領域が図1にアライメントされている。ヒトペリオスチンのアイソフォーム7および8は、配列番号16および17として本明細書に示される。一部の態様では、本明細書に提供される抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメントは、ヒトペリオスチンの他のアイソフォームに結合することもでき、また他の種、例えば、マウス、ラットウサギ等に由来するペリオスチンタンパク質に結合することもできる。

0099

本開示は、特に、ヒトペリオスチンのN末端領域に結合する、3つの新規マウスモノクローナル抗体を提供する。これらの抗体は標準ハイブリドーマ技術により産生され、これらの抗体を産生するハイブリドーマは、American Type Culture Collection、Manassas,VAにブダペスト条約の下で2013年4月17日に寄託されている。これらの抗ペリオスチン抗体は、本明細書において、4B4.B11、7B5.C4、および3C11.G5と呼ばれる。これらの抗体の抗原結合フラグメント、変異体、および/または誘導体も提供される。同じエピトープに結合するという点で、または4B4.B11、7B5.C4、および3C11.G5の1つまたは複数を競合的に阻害することができるという点でこれらの抗体に関連する抗体も提供される。モノクローナル抗体4B4.B11は、寄託番号PTA−120210の下でAmerican Type Culture Collection、Manassas,VA(ATCC)に寄託されたハイブリドーマから産生され、モノクローナル抗体7B5.C4は、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生され、またモノクローナル抗体3C11.G5は、寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生される。

0100

特定の態様では、単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体が提供されるが、この抗体は、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5と同じペリオスチンエピトープに結合する。

0101

特定の態様では、単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体が提供されるが、この抗体は、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5の結合を競合的に阻害する。例えば、モノクローナル抗体7B5.C4および3C11.G5は、ヒトペリオスチンへの結合に対して互いに競合的に阻害することができる。

0102

特定の態様では、単離抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体が提供されるが、この抗体は、3つの重鎖相補性決定領域(CDR)であるVHCDR1、VHCDR2、およびVHCDR3を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、3つの軽鎖CDRであるVLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3を有する軽鎖可変ドメイン(VL)とを含み、単離抗体またはそのフラグメントのCDRは、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のCDRと同一である。

0103

特定の態様では、単離抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体が提供されるが、この抗体は、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のVHおよびVLと同一のVHおよびVLを含む。

0104

当業者は、寄託されたハイブリドーマの1つまたは複数に由来する抗体の1つまたは複数を取得するに際して、発現された抗体を単離し、クローニングし、シークエンシングして、過度実験することなく、VH、VL、およびCDR領域を決定するができる。

0105

特定の態様では、抗体産生細胞培養物が提供されるが、この細胞培養物は、本明細書に提供される抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体を発現させるために使用することができる。特定の態様では、細胞培養物は、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマ、寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマからなる群から選択されるハイブリドーマを含む。

0106

本明細書に記載される任意の抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体はさらに、追加のポリペプチド、例えば分泌を指示するシグナルペプチドを含むことができる。さらに、本明細書に記載される抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体は、例えば、本明細書に記載される融合ポリペプチド、Fabフラグメント、scFvs、または他の誘導体であり得る。

0107

特定の態様では、本明細書に提供される抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメントは、融合タンパク質の一部であり得る、すなわち、抗体またはその抗原結合フラグメントは、異種ポリペプチドに融合することができる。本明細書で使用される「異種ポリペプチド」という用語は、そのポリペプチドが、抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメントとは別の実体に由来することを意味する。非限定例では、抗体またはその抗原結合フラグメント、変異体、もしくは誘導体に融合される「異種ポリペプチド」は、同じ種の非免疫グロブリンポリペプチド、または免疫グロブリンもしくは非免疫グロブリンの異種ポリペプチドに由来するものであり得る。一部の態様では、異種ポリペプチドは、例えば、安定化ポリペプチド、タグ、標識、またはそれらの組合せであり得る。

0108

特定の態様では、本明細書に記載される抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメント、異性体、もしくは誘導体は、異種アミノ酸配列または抗体に通常は関連しない1つもしくは複数の他の部分(例えば、ペプチド、タンパク質、酵素、脂質、異種抗体もしくはそのフラグメント、検出可能な標識、ポリエチレングリコール(PEG)、または任意の前記物質の2つ以上の組合せ)を含むことができる。さらなる態様では、本明細書に記載される抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメント、異性体、もしくは誘導体は、酵素、蛍光標識化学発光標識生物発光標識、放射性標識、または任意の前記検出可能な標識の2つ以上の組合せからなる群から選択される検出可能な標識を含むことができる。特定の態様では、検出可能な標識はビオチンであり、これは、例えば、酵素、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートされたストレプトアビジンと相互作用することができる。特定の態様では、検出可能な標識はルテニウムキレート化合物であり、これは電流曝露すると光を放射することができる。他の検出可能な標識は、当業者に周知である。

0109

上記に示される抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメントの1つまたは複数を含む組成物も本明細書に提供される。特定の態様では、組成物は、本明細書に別記される「捕捉」抗体および「検出」抗体を含む。本明細書に提供される組成物は、限定されるものではないが、緩衝剤担体、および防腐剤を含むことができる。防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤、および/または他の添加剤としては、緩衝剤、例えば、リン酸塩クエン酸塩、および他の有機酸;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニン;防腐剤、例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド塩化ヘキサメトニウム塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムフェノールブチル、またはベンジルアルコールアルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベンカテコールレゾルシノールシクロヘキサノール;3’−ペンタノール;およびm−クレゾール低分子量ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミンゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシングルタミンアスパラギンヒスチジンアルギニン、またはリジン単糖類二糖類、および他の炭水化物、例えば、グルコースマンノース、またはデキストリンキレート剤、例えば、EDTA;糖類、例えば、スクロースマンニトールトレハロース、またはソルビトール塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質複合体);および/または非イオン性界面活性剤、例えば、TWEEN(商標)、PLURONIC(商標)、またはポリエチレングリコール(PEG)が挙げられる。本明細書に提供される組成物は、単一のバイアルまたは容器中で混合することができるか、あるいは2つ以上のバイアルもしくは容器で、または本明細書に別記されるキットの一部として提供することができる。

0110

抗ペリオスチン抗体、そのフラグメント、またはその変異体をコードする単離核酸も本明細書に提供される。一部の実施形態では、単離核酸によりコードされる抗ペリオスチン抗体、そのフラグメント、またはその変異体は、ヒトペリオスチンのアイソフォーム1、2、3、4、7、および8に結合する。単離核酸は、抗ペリオスチン抗体、そのフラグメント、またはその変異体をコードする核酸分子に、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含むことができる。抗ペリオスチン抗体、そのフラグメント、またはその変異体をコードする単離核酸を含むベクターも本明細書に提供される。

0111

本開示の抗体は、そのような抗体をそのミルク中に産生するトランスジェニック動物または哺乳動物、例えばヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ等、を提供するような適切な宿主に本開示の抗体をコードする核酸またはベクターを送達することにより調製することができる。これらの方法は当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第5,827,690号明細書;同第5,849,992号明細書;同第4,873,316号明細書;同第5,849,992号明細書;同第5,994,616号明細書;同第5,565,362号明細書;および同5,304,489号明細書に記載されている。抗体はまた、本開示の抗体をコードする核酸またはベクターを送達して、そのような抗体を植物の一部においてまたはそれから培養された細胞において産生するトランスジェニック植物および培養植物細胞(例えば、以下に限定されるものではないが、タバコトウモロコシ、およびウキクサ)を準備することによって調製することができる。

0112

一部の実施形態では、本明細書に開示される抗ペリオスチン抗体またはそのフラグメントは、宿主細胞中で産生される。一部の実施形態では、宿主細胞はベクターを含む。宿主細胞は原核生物であり得る。一部の実施形態では、原核細胞大腸菌(Escherichia coli)細胞である。宿主細胞は真菌生物であり得る。一部の実施形態では、真核細胞は、CHO細胞、COS細胞、NS0細胞、または酵母細胞である。一部の実施形態では、真核細胞は、原生生物細胞、動物細胞植物細胞、または真菌細胞である。一部の実施形態では、動物細胞は、哺乳類細胞鳥類細胞、または昆虫細胞である。抗体をコードする核酸を含むベクターが宿主細胞に導入される場合、宿主細胞における抗体の発現またはより好ましくは宿主細胞が増殖する培地中への抗体の分泌を可能にするために十分な時間、宿主細胞を培養することによって、抗体は産生される。抗体は、標準タンパク質精製法を使用して、培地から回収することができる。

0113

ペリオスチンレベルを検出するためのアッセイ
本開示は、被験体から得られた試料中のペリオスチンレベルを測定する方法であって、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで試料をアッセイすることを含む、方法を提供する。他の態様では、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する。この方法で使用される例示的な抗体には、本明細書に記載されるマウスモノクローナル抗体4B4.B11、7B5.C4、および3C11.G5、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体の1つもしくは複数が含まれる。

0114

理論に拘束されたくはないが、喘息、IPF、COPD、およびUC、ならびにIL−13発現により引き起こされるか、悪化するか、または併発され得る他の炎症性疾患の患者におけるペリオスチンレベルの上昇は、IL−13活性を低減または中和する治療から利益を得ることができる患者を特定するために使用することができる。例えば、Jia,et al.,J Allergy Clin.Immunol 2012 130:647−654;Takayama,et al.,J Allergy Clin Immunol 2006 118:98−104;国際公開第2012/083132号パンフレットを参照されたい。

0115

本明細書に開示される方法は、正常と上昇のペリオスチンレベルの間を識別し、それによって、例えば、喘息、COPD、IPF、またはUCの患者の特定のサブセットなど、IL−13媒介の疾患または障害を有するかまたは有する疑いのある患者が治療から利益を得ることになるか否かを判定するための切望されているアッセイを提供する。さらに、本明細書に提供されるアッセイは、現行の市販ペリオスチン試験アッセイによっては提供されないレベルで正常と上昇のペリオスチンレベルの間を識別することができる。例えば、図7Cおよび7Dを参照されたい。

0116

本方法は、被験体から得られた試料中のペリオスチンを検出するための1つまたは複数の高度に特異的な感度のよいイムノアッセイの使用を含む。試料は、本明細書に提供される1つまたは複数の抗ペリオスチン抗体、例えば、本明細書に記載されるマウスモノクローナル抗体4B4.B11、7B5.C4、3C11.G5、または関連抗体、またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体を使用するイムノアッセイでアッセイされる。

0117

例えば、本開示は、本明細書に提供されるイムノアッセイを使用して、被験体から得られた試料中のペリオスチンレベルを測定する方法であって、1つまたは複数の抗ペリオスチン抗体のそれぞれが独立して、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5と同じペリオスチンエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体である、方法を提供する。別の態様では、1つまたは複数の抗ペリオスチン抗体のそれぞれは独立して、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のペリオスチンへの結合を競合的に阻害する単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体である。別の態様では、1つまたは複数の抗ペリオスチン抗体のそれぞれは独立して、3つの重鎖相補性決定領域(CDR)であるVHCDR1、VHCDR2、およびVHCDR3を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、3つの軽鎖CDRであるVLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3を有する軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体であって、単離抗体またはそのフラグメントのCDRが、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のCDRと同一である、単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体である。別の態様では、1つまたは複数の抗ペリオスチン抗体のそれぞれは独立して、寄託番号PTA−120210の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体4B4.B11、寄託番号PTA−120211の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体7B5.C4、または寄託番号PTA−120209の下でATCCに寄託されたハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体3C11.G5のVHおよびVLと同一のVHおよびVLを含む単離抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは誘導体である。これらの抗体またはそのフラグメントのいずれも、1つまたは複数の異種ポリペプチド、例えば、安定化ポリペプチド、タグ、標識、またはそれらの組合せに融合することができるか、あるいは異種部分、例えば、ペプチド、タンパク質、酵素、脂質、異種抗体もしくはそのフラグメント、検出可能な標識、ポリエチレングリコール(PEG)、またはこれらの任意の物質の2つ以上の組合せにコンジュゲートすることができる。特定の態様では、抗体は、ビオチンまたはルテニウムキレート化合物などの検出可能な標識を含む。他の検出可能な標識は、当業者に周知であり、本開示に含まれる。

0118

本開示はさらに、検査試料中のペリオスチンレベルを測定するための方法を提供する。本明細書に提供される方法は、(a)検査試料を少なくとも1つの捕捉抗体と接触させるステップであって、この捕捉抗体がペリオスチンまたはペリオスチンのフラグメント上のエピトープに結合して、捕捉抗体−ペリオスチン抗原複合体を形成する、ステップと、(b)捕捉抗体−ペリオスチン抗原複合体を、検出可能な標識を含む少なくとも1つの検出抗体と接触させるステップであって、この検出抗体が、捕捉抗体により結合されていないペリオスチン上のエピトープに結合し、捕捉抗体−ペリオスチン抗原−検出抗体複合体を形成する、ステップと、(c)(b)で形成された捕捉抗体−ペリオスチン抗原−検出抗体複合体中の検出可能な標識により生成するシグナルに基づいて検査試料中のペリオスチン濃度を決定するステップとを含むことができる。少なくとも1つの捕捉抗体は、上記に記載される単離抗体または抗体フラグメントを含み、少なくとも1つの検出抗体は、上記に記載される単離抗体またはフラグメント抗体を含み、かつ少なくとも1つの捕捉抗体は少なくとも1つの検出抗体とは異なる。

0119

特定の態様では、イムノアッセイは、サンドイッチイムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)またはサンドイッチ電気化学発光(ECL)アッセイを含み、このアッセイでは、第1の抗ペリオスチン「捕捉」抗体またはその抗原結合フラグメントを、固体支持体に付着させ、試料由来の抗原または標準物質を、捕捉抗体に結合させ、次いで、第2の抗ペリオスチン「検出」抗体またはその抗原結合フラグメントを加え、酵素反応、電気化学発光反応、放射活性、または他の検出方法のいずれかにより検出する。サンドイッチアッセイとしては、例えば、放射性同位元素検出(ラジオイムノアッセイRIA))および酵素検出(エンザイムイムノアッセイEIA)または酵素結合免疫吸着測定法(ELISA))(例えば、Quantikine ELISAアッセイ、R&D Systems,Minneapolis,MN)を含む、モノクローナルポリクローナルサンドイッチイムノアッセイを挙げることができる。化学発光マイクロ粒子イムノアッセイ、特にARCHITECT(登録商標)自動アナライザー(Abbott Laboratories,Abbott Park,IL)を使用するものが、好ましいイムノアッセイの一例である。他の方法としては、例えば、質量分析法および本明細書に詳述される抗ペリオスチン抗体を使用する免疫組織化学(例えば、組織生検由来の切片を用いる)が挙げられる。

0120

固定された抗体またはその抗体フラグメントの使用を、イムノアッセイに組み込むことができる。抗体は、磁気またはクロマトグラフィーマトリックス粒子などの種々の支持体アッセイプレートの表面(マイクロタイターウェルなど)、固体基板材料の断片等の上に固定化することができる。アッセイストリップは、固体支持体上のアレイに1つの抗体または複数の抗体をコーティングすることにより調製することができる。次いで、このストリップを検査生体試料に浸漬し、洗浄および検出ステップにより迅速に処理して、着色スポットなどの測定可能なシグナルを生成させる。

0121

特定の態様では、イムノアッセイは以下のことを含む:最初に、捕捉抗体またはそのフラグメントを、固体支持体、例えば、多重ウェルプレートまたは当業者に公知の他のアッセイ装置に結合させる。捕捉抗体は、一定時間、例えば一晩付着させ、その後、結合していない抗体を除去する。次いで、プレートを洗浄して結合していない捕捉抗体をすべて除去することができる。次いで、プレートをブロッキング溶液で処理して、非特異的タンパク質が固体支持体のいずれの未結合領域にも結合することを可能にさせることができる。典型的なブロッキング溶液は、無関係なタンパク質、例えば、脱脂粉乳または血清アルブミンを含む。次いで、プレートを再度洗浄して、結合していないブロッキング溶液をすべて除去することができる。次に、ペリオスチンを含有すると推測される試料をプレートに加える。試料は、典型的には連続的に希釈し、二つ組または三つ組注入する。標準量のペリオスチンまたはその適切なフラグメントを含む対照および種々の陰性対照も含まれる。抗原を、室温で一定時間、例えば1時間、捕捉抗体に結合させる。次いで、インキュベーション後、プレートを洗浄して結合していない抗原をすべて除去することができる。

0122

次に、検出抗体を加える。検出抗体は、典型的には、捕捉抗体とは異なるペリオスチンエピトープに結合する抗ペリオスチン抗体である。検出抗体は標識される場合も非標識の場合もある。検出抗体が非標識の場合、当業者に周知のように、標識された二次抗体を添加する追加のステップが必要となる。検出抗体が標識される場合、当技術分野で公知の任意の検出可能な標識を使用することができる。検出抗体は、酵素、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼで直接標識することも、または酵素の結合を可能にするタグで標識することもできる。例えば、検出抗体に、ビオチンをコンジュゲートさせることができ、次のステップで酵素にコンジュゲートしたストレプトアビジンをこのビオチンタグに結合させることにより、酵素を結合させることができる。あるいは、検出抗体に、化学発光、蛍光、または電気化学発光のタグをコンジュゲートさせることができる。後者の一例は、ルテニウムキレート化合物である。次いで、インキュベーション後、プレートを洗浄して結合していない検出抗体をすべて除去することができる。化学発光アッセイは、Adamczyk et al.,Anal.Chim.Acta 579(1):61−67(2006)に記載される方法に従って行なうことができる。いずれの適切なアッセイ形式を使用する場合でも、マイクロプレート化学発光計測器(Mithras LB−940,Berthold Technologies U.S.A.,LLC,Oak Ridge,TN)は、小容量の複数の試料の迅速なアッセイを可能にする。化学発光計測器は、96ウェルの黒色ポリスチレンマイクロプレート(Costar#3792)を使用し、複数の試薬インジェクタ装備することができる。各試料を別々のウェルに加えた後、使用されるアッセイタイプに応じて、他の試薬の同時/連続添加を行うことができる。望ましくは、アクリジニウムアリールエステルを使用する中性または塩基性溶液における擬似塩基の形成は、酸性化などにより回避する。次いで、化学発光反応をウェルごとに記録する。この点に関して、化学発光反応を記録する時間は、試薬と使用される特定のアクリジニウムの添加の間隔に一部依存することになる。化学発光アッセイのための混合物を形成させるために検査試料および特異的結合パートナーを加える順序は、重要ではない。

0123

過酸化水素は、混合物中でin situにて生成させるか、または上記のアクリジニウム化合物の添加の前、それと同時、もしくはその後に、混合物に提供もしくは供給することができる。過酸化水素は、当業者に明らかであるようないくつかの方法でin situにて生成させることができる。あるいは、過酸化水素の供給源を単純に混合物に加えてもよい。例えば、過酸化水素の供給源は、過酸化水素を含有することが知られている1つまたは複数の緩衝液または他の溶液であり得る。この点に関しては、過酸化水素の溶液を単純に加えてもよい。

0124

検出抗体の検出は、使用される検出抗体のタイプに応じて異なる方法により行われる。検出抗体がビオチンによりタグ付けされている場合、酵素にコンジュゲートしたストレプトアビジンを加え、結合しないストレプトアビジンを洗い流し、例えば分光光度計読み取り可能な比色定量反応を呈する基質を加える。検出抗体がルテニウムキレート化合物にコンジュゲートしている場合には、プレートに電流を通して光放射を測定する。

0125

化学発光アッセイの場合、ペリオスチンの存在を示す検出可能なシグナル、すなわち、化学発光シグナルは、試料に少なくとも1つの塩基性溶液を同時にまたは続けて加えると発生する。塩基性溶液は少なくとも1つの塩基を含有し、pHが10以上、好ましくは12以上である。塩基性溶液の例としては、以下に限定されるものではないが、水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化カルシウム水酸化アンモニウム水酸化マグネシウム炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、および炭酸水素カルシウムが挙げられる。試料に添加する塩基性溶液の量は、塩基性溶液の濃度に依存する。使用する塩基性溶液の濃度に基づいて、当業者は、試料に添加する塩基性溶液の量を容易に決定することができる。発生した化学発光シグナルは、当業者に公知のルーチン的な手法を使用して検出することができる。発生したシグナルの強度に基づいて、試料中のペリオスチン量を定量することができる。具体的には、試料中のペリオスチン量は発生したシグナルの強度に比例する。存在するペリオスチン量は、ペリオスチンの標準曲線に対して発生した光量を比較することによって、または標準試料に比較することによって定量することができる。標準曲線は、質量分析法、重量法、および当技術分野で公知の他の手法により既知濃度のペリオスチンの段階稀釈液または溶液を使用して作成することができる。ARCHITECT(登録商標)(またはその後継機種アナライザーを使用する化学発光マイクロ粒子アッセイでは、コンジュゲート希釈液のpHは、約6.0+/−0.2にすべきであり、マイクロ粒子コーティング緩衝液は、室温(すなわち、約17℃〜約27℃)に維持すべきであり、マイクロ粒子コーティング緩衝液のpHは、約6.5+/−0.2にすべきであり、マイクロ粒子希釈液のpHは、約7.8+/−0.2にすべきである。固形物は、好ましくは、約0.2%未満、例えば、約0.15%未満、約0.14%未満、約0.13%未満、約0.12%未満、または約0.11%未満、例えば約0.10%である。

0126

特定の態様では、本方法は、患者試料中のペリオスチンレベルを直接測定し、その絶対レベルを、例えば、精製した完全長N末端ペリオスチンを使用した標準曲線上にイムノアッセイ結果をプロットすることにより算出する。次いで、検出抗体由来の検出シグナルの量を、プレート上に含まれる種々の標準試料および対照に基づいて定量することができる。標準曲線上に結果をプロットすることにより、検査試料中のペリオスチンの絶対レベルを、例えば、ng/mLまたはpgペリオスチン/mgタンパク質単位で算出することができる。

0127

既知の対照試料に対する比較に基づいて、ペリオスチン閾値を決定することができ、その閾値を超える検査試料は、試料を採取された患者がIL−13アンタゴニストによる処置から利益を得られ得ることを示すことができる。閾値は予め決定されていなければならず、試料のタイプ(例えば、血清または肺組織)、疾患のタイプ(例えば、喘息、IPF、COPD、またはUC)、および一部の例では使用したアッセイに関して適合していなければならない。一部の実施形態では、疾患のタイプはアトピー性皮膚炎である。例えば、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、喘息患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、少なくとも約15ngペリオスチン/mL血清〜約150ngペリオスチン/mL血清、例えば、約15ngペリオスチン/mL血清、約20ngペリオスチン/mL血清、約25ngペリオスチン/mL血清、約30ngペリオスチン/mL血清、約35ngペリオスチン/mL血清、約40ngペリオスチン/mL血清、約45ngペリオスチン/mL血清、約50ngペリオスチン/mL血清、約55ngペリオスチン/mL血清、約60ngペリオスチン/mL血清、約65ngペリオスチン/mL血清、約70ngペリオスチン/mL血清、約75ngペリオスチン/mL血清、約80ngペリオスチン/mL血清、約85ngペリオスチン/mL血清、約90ngペリオスチン/mL血清、約95ngペリオスチン/mL血清、約100ngペリオスチン/mL血清、約105ngペリオスチン/mL血清、約110ngペリオスチン/mL血清、約115ngペリオスチン/mL血清、約120ngペリオスチン/mL血清、約125ngペリオスチン/mL血清、約130ngペリオスチン/mL血清、約135ngペリオスチン/mL血清、約140ngペリオスチン/mL血清、約145ngペリオスチン/mL血清、または約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。一部の態様では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、喘息患者由来の患者試料中の所定ペリオスチンレベルは、図5B、6、9、10A、または10Bに示す、血清ペリオスチンの平均または中央レベルであり得る。一部の態様では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、喘息患者由来の患者試料中の所定ペリオスチンレベルは、少なくとも約15ngペリオスチン/mL血清〜約25ngペリオスチン/mL血清、例えば、少なくとも約15ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約20ngペリオスチン/mL血清、または少なくとも約25ngペリオスチン/mL血清であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、喘息患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、少なくとも約5ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約10ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約15ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約16.44ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約20ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約25ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約30ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約35ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約40ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約45ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約50ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約55ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約60ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約65ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約70ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約75ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約80ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約85ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約90ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約95ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約100ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約105ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約110ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約115ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約120ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約125ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約130ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約135ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約140ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約145ngペリオスチン/mL血清、または少なくとも約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、喘息患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、約150ngペリオスチン/mL血清未満、約145ngペリオスチン/mL血清未満、約140ngペリオスチン/mL血清未満、約135ngペリオスチン/mL血清未満、約130ngペリオスチン/mL血清未満、約125ngペリオスチン/mL血清未満、約120ngペリオスチン/mL血清未満、約115ngペリオスチン/mL血清未満、約110ngペリオスチン/mL血清未満、約105ngペリオスチン/mL血清未満、約100ngペリオスチン/mL血清未満、約95ngペリオスチン/mL血清未満、約90ngペリオスチン/mL血清未満、約85ngペリオスチン/mL血清未満、約80ngペリオスチン/mL血清未満、約75ngペリオスチン/mL血清未満、約70ngペリオスチン/mL血清未満、約65ngペリオスチン/mL血清未満、約60ngペリオスチン/mL血清未満、約55ngペリオスチン/mL血清未満、約50ngペリオスチン/mL血清未満、約45ngペリオスチン/mL血清未満、約40ngペリオスチン/mL血清未満、約35ngペリオスチン/mL血清未満、約30ngペリオスチン/mL血清未満、約25ngペリオスチン/mL血清未満、約20ngペリオスチン/mL血清未満、約16.44ngペリオスチン/mL血清未満、約15ngペリオスチン/mL血清未満、約10ngペリオスチン/mL血清未満、または約5ngペリオスチン/mL血清未満であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、喘息患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、約4.5〜約150ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約125ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約100ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約75ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約50ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約25ngペリオスチン/mL血清、約5〜約150ngペリオスチン/mL血清、約5〜約125ngペリオスチン/mL血清、約5〜約100ngペリオスチン/mL血清、約5.2〜約73.3ngペリオスチン/mL血清、約5〜約75ngペリオスチン/mL血清、約5〜約50ngペリオスチン/mL血清、約5〜約25ngペリオスチン/mL血清、約25〜約150ngペリオスチン/mL血清、約25〜約125ngペリオスチン/mL血清、約25〜約100ngペリオスチン/mL血清、約25〜約75ngペリオスチン/mL血清、約25〜約50ngペリオスチン/mL血清、約50〜約150ngペリオスチン/mL血清、約50〜約125ngペリオスチン/mL血清、約50〜約100ngペリオスチン/mL血清、約50〜約75ngペリオスチン/mL血清、約100〜約150ngペリオスチン/mL血清、約100〜約125ngペリオスチン/mL血清、または約125〜約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。別の例では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、少なくとも約15ngペリオスチン/mL血清〜約150ngペリオスチン/mL血清、例えば、約15ngペリオスチン/mL血清、約20ngペリオスチン/mL血清、約25ngペリオスチン/mL血清、約30ngペリオスチン/mL血清、約35ngペリオスチン/mL血清、約40ngペリオスチン/mL血清、約45ngペリオスチン/mL血清、約50ngペリオスチン/mL血清、約55ngペリオスチン/mL血清、約60ngペリオスチン/mL血清、約65ngペリオスチン/mL血清、約70ngペリオスチン/mL血清、約75ngペリオスチン/mL血清、約80ngペリオスチン/mL血清、約85ngペリオスチン/mL血清、約90ngペリオスチン/mL血清、約95ngペリオスチン/mL血清、約100ngペリオスチン/mL血清、約105ngペリオスチン/mL血清、約110ngペリオスチン/mL血清、約115ngペリオスチン/mL血清、約120ngペリオスチン/mL血清、約125ngペリオスチン/mL血清、約130ngペリオスチン/mL血清、約135ngペリオスチン/mL血清、約140ngペリオスチン/mL血清、約145ngペリオスチン/mL血清、または約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。一部の態様では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の患者試料中の所定ペリオスチンレベルは、図7または9に示す、血清ペリオスチンの平均レベルであり得る。一部の態様では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の患者試料中の所定ペリオスチンレベルは、少なくとも約40ngペリオスチン/mL血清〜約60ngペリオスチン/mL血清、例えば、少なくとも約40ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約50ngペリオスチン/mL血清、または少なくとも約60ngペリオスチン/mL血清であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、少なくとも約5ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約10ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約15ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約16.44ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約20ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約25ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約30ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約35ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約40ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約45ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約50ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約55ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約60ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約65ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約70ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約75ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約80ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約85ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約90ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約95ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約100ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約105ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約110ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約115ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約120ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約125ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約130ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約135ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約140ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約145ngペリオスチン/mL血清、または少なくとも約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、
約150ngペリオスチン/mL血清未満、約145ngペリオスチン/mL血清未満、約140ngペリオスチン/mL血清未満、約135ngペリオスチン/mL血清未満、約130ngペリオスチン/mL血清未満、約125ngペリオスチン/mL血清未満、約120ngペリオスチン/mL血清未満、約115ngペリオスチン/mL血清未満、約110ngペリオスチン/mL血清未満、約105ngペリオスチン/mL血清未満、約100ngペリオスチン/mL血清未満、約95ngペリオスチン/mL血清未満、約90ngペリオスチン/mL血清未満、約85ngペリオスチン/mL血清未満、約80ngペリオスチン/mL血清未満、約75ngペリオスチン/mL血清未満、約70ngペリオスチン/mL血清未満、約65ngペリオスチン/mL血清未満、約60ngペリオスチン/mL血清未満、約55ngペリオスチン/mL血清未満、約50ngペリオスチン/mL血清未満、約45ngペリオスチン/mL血清未満、約40ngペリオスチン/mL血清未満、約35ngペリオスチン/mL血清未満、約30ngペリオスチン/mL血清未満、約25ngペリオスチン/mL血清未満、約20ngペリオスチン/mL血清未満、約16.44ngペリオスチン/mL血清未満、約15ngペリオスチン/mL血清未満、約10ngペリオスチン/mL血清未満、または約5ngペリオスチン/mL血清未満であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、約4.5〜約150ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約125ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約100ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約75ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約50ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約25ngペリオスチン/mL血清、約5〜約150ngペリオスチン/mL血清、約5〜約125ngペリオスチン/mL血清、約5〜約100ngペリオスチン/mL血清、約5.2〜約73.3ngペリオスチン/mL血清、約5〜約75ngペリオスチン/mL血清、約5〜約50ngペリオスチン/mL血清、約5〜約25ngペリオスチン/mL血清、約25〜約150ngペリオスチン/mL血清、約25〜約125ngペリオスチン/mL血清、約25〜約100ngペリオスチン/mL血清、約25〜約75ngペリオスチン/mL血清、約25〜約50ngペリオスチン/mL血清、約50〜約150ngペリオスチン/mL血清、約50〜約125ngペリオスチン/mL血清、約50〜約100ngペリオスチン/mL血清、約50〜約75ngペリオスチン/mL血清、約100〜約150ngペリオスチン/mL血清、約100〜約125ngペリオスチン/mL血清、または約125〜約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。別の例では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、アトピー性皮膚炎患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、少なくとも約5ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約10ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約15ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約16.44ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約20ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約25ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約30ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約35ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約40ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約45ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約50ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約55ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約60ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約65ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約70ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約75ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約80ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約85ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約90ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約95ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約100ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約105ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約110ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約115ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約120ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約125ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約130ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約135ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約140ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約145ngペリオスチン/mL血清、または少なくとも約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、アトピー性皮膚炎患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、約150ngペリオスチン/mL血清未満、約145ngペリオスチン/mL血清未満、約140ngペリオスチン/mL血清未満、約135ngペリオスチン/mL血清未満、約130ngペリオスチン/mL血清未満、約125ngペリオスチン/mL血清未満、約120ngペリオスチン/mL血清未満、約115ngペリオスチン/mL血清未満、約110ngペリオスチン/mL血清未満、約105ngペリオスチン/mL血清未満、約100ngペリオスチン/mL血清未満、約95ngペリオスチン/mL血清未満、約90ngペリオスチン/mL血清未満、約85ngペリオスチン/mL血清未満、約80ngペリオスチン/mL血清未満、約75ngペリオスチン/mL血清未満、約70ngペリオスチン/mL血清未満、約65ngペリオスチン/mL血清未満、約60ngペリオスチン/mL血清未満、約55ngペリオスチン/mL血清未満、約50ngペリオスチン/mL血清未満、約45ngペリオスチン/mL血清未満、約40ngペリオスチン/mL血清未満、約35ngペリオスチン/mL血清未満、約30ngペリオスチン/mL血清未満、約25ngペリオスチン/mL血清未満、約20ngペリオスチン/mL血清未満、約16.44ngペリオスチン/mL血清未満、約15ngペリオスチン/mL血清未満、約10ngペリオスチン/mL血清未満、または約5ngペリオスチン/mL血清未満であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、約4.5〜約150ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約125ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約100ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約75ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約50ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約25ngペリオスチン/mL血清、約5〜約150ngペリオスチン/mL血清、約5〜約125ngペリオスチン/mL血清、約5〜約100ngペリオスチン/mL血清、約5.2〜約73.3ngペリオスチン/mL血清、約5〜約75ngペリオスチン/mL血清、約5〜約50ngペリオスチン/mL血清、約5〜約25ngペリオスチン/mL血清、約25〜約150ngペリオスチン/mL血清、約25〜約125ngペリオスチン/mL血清、約25〜約100ngペリオスチン/mL血清、約25〜約75ngペリオスチン/mL血清、約25〜約50ngペリオスチン/mL血清、約50〜約150ngペリオスチン/mL血清、約50〜約125ngペリオスチン/mL血清、約50〜約100ngペリオスチン/mL血清、約50〜約75ngペリオスチン/mL血清、約100〜約150ngペリオスチン/mL血清、約100〜約125ngペリオスチン/mL血清、または約125〜約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。

0128

一部の態様では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、患者試料中の所定ペリオスチンレベルは、少なくとも約16.44ngペリオスチン/mL血清である。一部の態様では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、喘息患者由来の患者試料中の所定ペリオスチンレベルは、少なくとも約16.44ngペリオスチン/mL血清である。

0129

別の例では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の肺組織抽出物中のペリオスチンの閾値は、少なくとも約2pgペリオスチン/mg総タンパク質〜約25pgペリオスチン/mg総タンパク質、例えば、約2pgペリオスチン/mg総タンパク質、約3pgペリオスチン/mg総タンパク質、約4pgペリオスチン/mg総タンパク質、約5pgペリオスチン/mg総タンパク質、約6pgペリオスチン/mg総タンパク質、約7pgペリオスチン/mg総タンパク質、約8pgペリオスチン/mg総タンパク質、約9pgペリオスチン/mg総タンパク質、約10pgペリオスチン/mg総タンパク質、約11pgペリオスチン/mg総タンパク質、約12pgペリオスチン/mg総タンパク質、約13pgペリオスチン/mg総タンパク質、約14pgペリオスチン/mg総タンパク質、約15pgペリオスチン/mg総タンパク質、約18pgペリオスチン/mg総タンパク質、約20pgペリオスチン/mg総タンパク質、約22pgペリオスチン/mg総タンパク質、約24pgペリオスチン/mg総タンパク質、または約25pgペリオスチン/mg総タンパク質であり得る。一部の態様では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の肺組織抽出物中の所定ペリオスチンレベルは、図8に示すペリオスチンの平均レベルであり得る。一部の態様では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の肺組織抽出物中の所定ペリオスチンレベルは、少なくとも約少なくとも約15pgペリオスチン/mg総タンパク質〜約25pgペリオスチン/mg総タンパク質、例えば、少なくとも約15pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約20pgペリオスチン/mg総タンパク質、または少なくとも約25pgペリオスチン/mg総タンパク質であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の肺組織抽出物中のペリオスチンの閾値は、少なくとも約5pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約10pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約15pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約16.44pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約20pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約25pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約30pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約35pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約40pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約45pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約50pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約55pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約60pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約65pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約70pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約75pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約80pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約85pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約90pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約95pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約100pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約105pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約110pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約115pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約120pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約125pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約130pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約135pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約140pgペリオスチン/mg総タンパク質、少なくとも約145pgペリオスチン/mg総タンパク質、または少なくとも約150pgペリオスチン/mg総タンパク質であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の肺組織抽出物中のペリオスチンの閾値は、約150pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約145pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約140pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約135pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約130pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約125pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約120pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約115pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約110pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約105pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約100pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約95pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約90pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約85pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約80pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約75pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約70pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約65pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約60pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約55pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約50pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約45pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約40pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約35pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約30pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約25pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約20pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約16.44pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約15pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、約10pgペリオスチン/mg総タンパク質未満、または約5pgペリオスチン/mg総タンパク質未満であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、IPF患者由来の肺組織抽出物中のペリオスチンの閾値は、約4.5〜約150pgペリオスチン/mg総タンパク質、約4.5〜約125pgペリオスチン/mg総タンパク質、約4.5〜約100pgペリオスチン/mg総タンパク質、約4.5〜約75pgペリオスチン/mg総タンパク質、約4.5〜約50pgペリオスチン/mg総タンパク質、約4.5〜約25pgペリオスチン/mg総タンパク質、約5〜約150pgペリオスチン/mg総タンパク質、約5〜約125pgペリオスチン/mg総タンパク質、約5〜約100pgペリオスチン/mg総タンパク質、約5.2〜約73.3pgペリオスチン/mg総タンパク質、約5〜約75pgペリオスチン/mg総タンパク質、約5〜約50pgペリオスチン/mg総タンパク質、約5〜約25pgペリオスチン/mg総タンパク質、約25〜約150pgペリオスチン/mg総タンパク質、約25〜約125pgペリオスチン/mg総タンパク質、約25〜約100pgペリオスチン/mg総タンパク質、約25〜約75pgペリオスチン/mg総タンパク質、約25〜約50pgペリオスチン/mg総タンパク質、約50〜約150pgペリオスチン/mg総タンパク質、約50〜約125pgペリオスチン/mg総タンパク質、約50〜約100pgペリオスチン/mg総タンパク質、約50〜約75pgペリオスチン/mg総タンパク質、約100〜約150pgペリオスチン/mg総タンパク質、約100〜約125pgペリオスチン/mg総タンパク質、または約125〜約150pgペリオスチン/mg総タンパク質であり得る。

0130

別の例では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、UC患者由来の患者試料中のペリオスチンの閾値は、少なくとも約15ngペリオスチン/mL血清〜約150ngペリオスチン/mL血清、例えば、約15ngペリオスチン/mL血清、約20ngペリオスチン/mL血清、約25ngペリオスチン/mL血清、約30ngペリオスチン/mL血清、約35ngペリオスチン/mL血清、約40ngペリオスチン/mL血清、約45ngペリオスチン/mL血清、約50ngペリオスチン/mL血清、約55ngペリオスチン/mL血清、約60ngペリオスチン/mL血清、約65ngペリオスチン/mL血清、約70ngペリオスチン/mL血清、約75ngペリオスチン/mL血清、約80ngペリオスチン/mL血清、約85ngペリオスチン/mL血清、約90ngペリオスチン/mL血清、約95ngペリオスチン/mL血清、約100ngペリオスチン/mL血清、約105ngペリオスチン/mL血清、約110ngペリオスチン/mL血清、約115ngペリオスチン/mL血清、約120ngペリオスチン/mL血清、約125ngペリオスチン/mL血清、約130ngペリオスチン/mL血清、約135ngペリオスチン/mL血清、約140ngペリオスチン/mL血清、約145ngペリオスチン/mL血清、または約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。一部の態様では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、UC患者由来の患者試料中の所定ペリオスチンレベルは、図9に示す血清ペリオスチンの平均レベルであり得る。一部の態様では、それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、UC患者由来の患者試料中の所定ペリオスチンレベルは、少なくとも約20ngペリオスチン/mL血清〜約40ngペリオスチン/mL血清、例えば、少なくとも約20ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約30ngペリオスチン/mL血清、または少なくとも約40ngペリオスチン/mL血清であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、UC患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、少なくとも約5ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約10ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約15ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約16.44ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約20ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約25ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約30ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約35ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約40ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約45ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約50ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約55ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約60ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約65ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約70ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約75ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約80ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約85ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約90ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約95ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約100ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約105ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約110ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約115ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約120ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約125ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約130ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約135ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約140ngペリオスチン/mL血清、少なくとも約145ngペリオスチン/mL血清、または少なくとも約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、UC患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、約150ngペリオスチン/mL血清未満、約145ngペリオスチン/mL血清未満、約140ngペリオスチン/mL血清未満、約135ngペリオスチン/mL血清未満、約130ngペリオスチン/mL血清未満、約125ngペリオスチン/mL血清未満、約120ngペリオスチン/mL血清未満、約115ngペリオスチン/mL血清未満、約110ngペリオスチン/mL血清未満、約105ngペリオスチン/mL血清未満、約100ngペリオスチン/mL血清未満、約95ngペリオスチン/mL血清未満、約90ngペリオスチン/mL血清未満、約85ngペリオスチン/mL血清未満、約80ngペリオスチン/mL血清未満、約75ngペリオスチン/mL血清未満、約70ngペリオスチン/mL血清未満、約65ngペリオスチン/mL血清未満、約60ngペリオスチン/mL血清未満、約55ngペリオスチン/mL血清未満、約50ngペリオスチン/mL血清未満、約45ngペリオスチン/mL血清未満、約40ngペリオスチン/mL血清未満、約35ngペリオスチン/mL血清未満、約30ngペリオスチン/mL血清未満、約25ngペリオスチン/mL血清未満、約20ngペリオスチン/mL血清未満、約16.44ngペリオスチン/mL血清未満、約15ngペリオスチン/mL血清未満、約10ngペリオスチン/mL血清未満、または約5ngペリオスチン/mL血清未満であり得る。それを超えると患者がIL−13アンタゴニスト処置から利益を得られ得る、UC患者由来の患者試料中の血清ペリオスチンの閾値は、約4.5〜約150ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約125ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約100ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約75ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約50ngペリオスチン/mL血清、約4.5〜約25ngペリオスチン/mL血清、約5〜約150ngペリオスチン/mL血清、約5〜約125ngペリオスチン/mL血清、約5〜約100ngペリオスチン/mL血清、約5.2〜約73.3ngペリオスチン/mL血清、約5〜約75ngペリオスチン/mL血清、約5〜約50ngペリオスチン/mL血清、約5〜約25ngペリオスチン/mL血清、約25〜約150ngペリオスチン/mL血清、約25〜約125ngペリオスチン/mL血清、約25〜約100ngペリオスチン/mL血清、約25〜約75ngペリオスチン/mL血清、約25〜約50ngペリオスチン/mL血清、約50〜約150ngペリオスチン/mL血清、約50〜約125ngペリオスチン/mL血清、約50〜約100ngペリオスチン/mL血清、約50〜約75ngペリオスチン/mL血清、約100〜約150ngペリオスチン/mL血清、約100〜約125ngペリオスチン/mL血清、または約125〜約150ngペリオスチン/mL血清であり得る。

0131

閾値は、アッセイの実体、例えば、使用する捕捉抗体および検出抗体、供給源、純度、およびペリオスチン標準試料の組成等に応じて異なり得る。

0132

一態様では、患者がIL−13アンタゴニストによる処置から利益を得られ得るか否かを判定するための任意の閾値を使用する代わりに、患者のペリオスチンレベルを、1つまたは複数の対照ペリオスチンレベルと比較してもよい。この態様によれば、検査(例えば、患者)試料は、1つまたは複数の対照試料、例えば、正常な健常個体から採取された試料、同じ患者から早期に採取された試料、患者疾患、例えば喘息、COPD、IPF、またはUCの非IL−13媒介サブセットを有する患者から採取された試料、もしくは所定の標準量の単離ペリオスチン、またはそれらの組合せと比較される。一部の実施形態では、患者疾患はアトピー性皮膚炎である。結果を対照試料との比として表現して、対照ペリオスチンレベルと比較した、患者のペリオスチンレベルの増加パーセントまたは減少パーセントを決定することができる。この態様によれば、対照試料は患者試料との対応対、例えば、患者試料が全血である場合には1つまたは複数の全血、患者試料が血清である場合には血清、患者試料が血漿である場合には血漿、患者試料が唾液である場合には唾液、患者試料が喀痰である場合には喀痰、患者試料が気管支肺胞洗浄液である場合には気管支肺胞洗浄液、または患者試料が肺組織である場合には肺組織であり得る。

0133

一部の態様では、IL−13アンタゴニスト処置から利益を得る可能性のある患者は、患者集団(例えば、喘息、IPF、COPD、UCの患者)におけるペリオスチンの平均レベルおよび/または中央レベルを超えるペリオスチンレベルを有する患者を特定することにより選択することができ、ここで、すべての患者に対する平均値および/または中央値を使用して、高ペリオスチンのサブグループ(平均値および/または中央値以上)と低ペリオスチンのサブグループ(平均値および/または中央値未満)との間のカットオフポイントが定義される。一部の実施形態では、患者集団は、アトピー性皮膚炎患者を含む。あらゆる目的のために、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれるCorren et al.N Engl J Med.365(12):1088−98(2011)を参照されたい。この態様によれば、高ペリオスチンのサブグループ内の患者は、IL−13アンタゴニストによる処置から利益を得る可能性がある。

0134

本明細書に提供されるイムノアッセイおよび方法の特定の態様では、捕捉抗体は3C11.G5または7B5.C4である。本明細書に提供されるイムノアッセイおよび方法の特定の態様では、検出抗体は4B4.B11または7B5.C4である。本明細書に提供されるイムノアッセイおよび方法の特定の態様では、捕捉抗体は7B5.C4であり、検出抗体は4B4.B11である。

0135

患者または健全な対照のいずれかから採取される多様な被験体試料を、本明細書に示される方法に使用することができる。試料の例示的な非限定例としては、全血、血清、血漿、唾液、喀痰、鼻茸、鼻粘液、気管支肺胞洗浄液、または肺組織、例えば肺上皮細胞、の1つまたは複数を挙げることができる。試料の選択は、例えば、疾患のタイプ、疾患の重症度、適切な対照の入手可能性、または患者のコンプライアンスに依存する可能性がある。具体的な態様では、試料は血清試料または肺組織である。

0136

処置方法
本開示は、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者、あるいは肺疾患もしくは炎症性腸疾患またはIL−13媒介であり得る未知病因の障害を有する患者を処置する方法であって、患者から採取された試料中のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合に、患者にIL−13アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。一態様では、患者のペリオスチンレベルは、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、本明細書に記載されるマウスモノクローナル抗体4B4.B11、7B5.C4、および3C11.G5、またはそれらの抗原結合フラグメント、変異体、もしくは誘導体、または本明細書に同様に記載される関連抗体もしくはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される。一態様では、患者のペリオスチンレベルは、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、4,7,および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、本明細書に記載されるマウスモノクローナル抗体4B4.B11、7B5.C4、および3C11.G5、またはそれらの抗原結合フラグメント、変異体、もしくは誘導体、または本明細書に同様に記載される関連抗体もしくはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される。

0137

本開示は、IL−13アンタゴニスト、例えば、抗IL−13抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、トラロキヌマブ(配列番号8〜9)またはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体、トラロキヌマブと同じIL−13エピトープに結合する抗体またはそのフラグメント、またはIL−13へのトラロキヌマブの結合を競合的に阻害する抗体またはそのフラグメントによる処置から患者が利益を得るか否かに関する、医療提供者、医療利益提供者、臨床検査室による判断を容易にするための方法、アッセイ、およびキットを提供する。本明細書に提供される方法、アッセイ、およびキットはまた、本明細書に開示または当業者に公知の任意の他のIL−13アンタゴニストIL−13による処置から患者が利益を得るか否かに関する、医療提供者、医療利益提供者、臨床検査室による判断を容易にする。

0138

一態様では、本開示は、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、患者から採取された試料中のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合に、患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップを含む、方法を提供する。別の態様では、本開示は、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、患者から採取された試料中のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップを含む、方法を提供する。本方法に従えば、本明細書に提供されるイムノアッセイまたは当業者に公知の変法は、患者の処置を判断するために利用することができる。特定の態様では、1つまたは複数の抗ペリオスチン抗体は、本明細書に記載されるマウスモノクローナル抗体4B4.B11、7B5.C4、および3C11.G5、またはその抗原結合フラグメント、変異体、もしくは誘導体、あるいは本明細書に同様に記載される関連抗体またはその抗原結合フラグメントの1つまたは複数である。

0139

特定の態様では、イムノアッセイは、患者を処置する医療従事者により、例えば、「ポイントオブケア診断キットとして製品化されている、本明細書に記載のイムノアッセイを使用して、患者から得られた試料について行われる。一部の態様では、試料は患者から得られ、例えば本明細書に記載されるイムノアッセイを使用し、医療従事者の指示に従って試料中のペリオスチンレベルを測定するように、例えば臨床検査室に提出される。特定の態様では、アッセイを実施する臨床検査室は、患者のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えているかまたは1つもしくは複数の対照試料に対して上昇しているか否かに基づいて、患者がIL−13アンタゴニストによる処置から利益を得られ得るか否かに関して、医療提供に助言する。

0140

特定の態様では、本開示は、一定期間にわたりIL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、患者から採取された第1の試料中の第1のペリオスチンレベルを測定するステップ、またはこの試料中の第1のペリオスチンレベルの測定のために患者から採取された第1の試料を提出するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップとを含む、方法を提供する。他の態様では、本開示は、一定期間にわたりIL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、患者から採取された第1の試料中の第1のペリオスチンレベルを測定するステップ、またはこの試料中の第1のペリオスチンレベルの測定のために患者から採取された第1の試料を提出するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニストを投与するステップとを含む、方法を提供する。検査は、上記の医療提供者または臨床検査室により実施することができる。特定の態様では、1つまたは複数の抗ペリオスチン抗体は、本明細書に記載されるマウスモノクローナル抗体4B4.B11、7B5.C4、および3C11.G5、またはその抗原結合フラグメント、変異体、もしくは誘導体、あるいは本明細書に同様に記載される関連抗体またはその抗原結合フラグメントの1つまたは複数である。

0141

特定の態様では、イムノアッセイは、患者を処置する医療従事者により、例えば、「ポイントオブケア」診断キットとして製品化されている、本明細書に記載のイムノアッセイを使用して、患者から得られた試料について行われる。一部の態様では、試料は患者から得られ、例えば本明細書に記載されるイムノアッセイを使用し、医療従事者の指示に従って試料中のペリオスチンレベルを測定するように、例えば臨床検査室に提出される。特定の態様では、アッセイを実施する臨床検査室は、患者のペリオスチンレベルが所定の閾値を超えているかまたは1つもしくは複数の対照試料に対して上昇しているか否かに基づいて、患者がIL−13アンタゴニストによる処置から利益を得られ得るか否かに関して、医療提供者に助言する。

0142

この態様に従えば、本方法はさらに、患者から採取された第2の試料中の第2のペリオスチンレベルを測定するステップ、またはこの試料中の第2のペリオスチンレベルの測定のために患者から採取された第2の試料を提出するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで再度測定される、ステップと、患者の第1と第2のペリオスチンレベルを比較するステップと、用量を変更するステップ、例えば、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量もしくは回数を増加または維持するか、または第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも高い場合、IL−13アンタゴニスト治療を中止さえするか、または第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも低いかまたはほぼ同程度である場合、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量または回数を維持または低減するステップとを含むことができる。他の態様では、本方法はさらに、患者から採取された第2の試料中の第2のペリオスチンレベルを測定するステップ、またはこの試料中の第2のペリオスチンレベルの測定のために患者から採取された第2の試料を提出するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで再度測定される、ステップと、患者の第1と第2のペリオスチンレベルを比較するステップと、用量を変更するステップ、例えば、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量もしくは回数を増加または維持するか、または第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも高い場合、IL−13アンタゴニスト治療を中止さえするか、または第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも低いかまたはほぼ同程度である場合、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量または回数を維持または低減するステップとを含むことができる。

0143

本明細書に提供される処置方法すべてのうちの特定の態様では、患者において所望の治療レベルが達成されるように、IL−13アンタゴニストの「負荷」用量が投与される。負荷用量が患者のペリオスチンレベルに顕著に影響を及ぼさないか、または患者のペリオスチンレベルが上昇する場合、処置を中止するように、例えば非IL−13アゴニスト治療を使用するように、決定を下すことができる。負荷用量が患者のペリオスチンレベルの安定化または低下をもたらした場合、用量の大きさまたは回数を「維持」用量に低減するように決定を下すことができる。本明細書に提供される方法が、医療提供者が処置を施すためのガイドラインになることに留意することは重要であり、最終的な処置決定は医療提供者の健全な判断に基づくものとなろう。

0144

特定の態様では、本明細書に示されるイムノアッセイの結果は、患者の保険がIL−13アンタゴニストによる処置を包含するか否かについて判断するために医療利益提供者に提出され得る。

0145

特定の態様では、本開示は、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者から得られた第1の試料、例えば医療提供者により提供される試料のペリオスチンレベルを、例えば臨床検査室で測定するステップであって、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えているかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇しているか否かを判定するステップと、患者のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニストを投与するように医療提供者に助言するステップとを含む、方法を提供する。他の態様では、本開示は、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、IL−13媒介の疾患または障害を有する患者から得られた第1の試料、例えば医療提供者により提供される試料のペリオスチンレベルを、例えば臨床検査室で測定するステップであって、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで測定される、ステップと、第1の試料中の患者のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えているかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇しているか否かを判定するステップと、患者のペリオスチンレベルが、所定の閾値を超えるかまたは1つもしくは複数の対照試料中のペリオスチンレベルに対して上昇している場合、患者にIL−13アンタゴニストを投与するように医療提供者に助言するステップとを含む、方法を提供する。特定の態様では、1つまたは複数の抗ペリオスチン抗体は、本明細書に記載されるマウスモノクローナル抗体4B4.B11、7B5.C4、および3C11.G5、またはその抗原結合フラグメント、変異体、もしくは誘導体、あるいは本明細書に同様に記載される関連抗体またはその抗原結合フラグメント、の1つまたは複数である。

0146

特定の態様では、本方法はさらに、患者から得られた第2の試料、例えば医療提供者により提供される試料のペリオスチンレベルを測定するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、および4を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで再度測定される、ステップと、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中で測定されたペリオスチンレベルよりも高いか、ほぼ同程度か、または低いか否かを判定するステップと、例えば、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量および回数を増加または維持するように指示された場合、IL−13アンタゴニスト治療を調整するように、または第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも高い場合、IL−13アンタゴニスト治療を中止するように、または第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも低いかまたはほぼ同程度である場合、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量または回数を維持または低減するように、医療提供者に助言するステップとを含むことができる。他の態様では、本方法はさらに、患者から得られた第2の試料、例えば医療提供者により提供される試料のペリオスチンレベルを測定するステップであって、患者のペリオスチンレベルが、ヒトペリオスチンの少なくともアイソフォーム1、2、3、4、7、および8を認識する、1つもしくは複数の抗ペリオスチン抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するイムノアッセイで再度測定される、ステップと、第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中で測定されたペリオスチンレベルよりも高いか、ほぼ同程度か、または低いか否かを判定するステップと、例えば、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量および回数を増加または維持するように指示された場合、IL−13アンタゴニスト治療を調整するように、または第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも高い場合、IL−13アンタゴニスト治療を中止するように、または第2の試料中の患者のペリオスチンレベルが第1の試料中のペリオスチンレベルよりも低いかまたはほぼ同程度である場合、患者に投与されるIL−13アンタゴニストの量または回数を維持または低減するように、医療提供者に助言するステップとを含むことができる。

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