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課題・解決手段

本明細書において、CGRP経路モジュレートするモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛ならびに/または難治性片頭痛に随伴する少なくとも1つの副症状を治療する、またはその発生率を低減させる方法を開示する。また、本開示の方法に使用するための組成物も提供する。また、CGRPに対するアンタゴニスト抗体G1およびG1に由来する抗体も記載している。

概要

背景

背景
片頭痛は、頭痛発作ならびに随伴症状、例えば悪心嘔吐光恐怖症および/または音恐怖症を特徴とする、多く見られる神経学的状態である。米国および西欧では、片頭痛に苦しんでいる人の全般的有病率は一般集団の11%である(男性6%;女性15〜18%)。片頭痛の最も一般的な2つの形態である前兆のない片頭痛および前兆のある片頭痛が起こるのは1ヶ月に15日未満であり、反復性の片頭痛(EM)と称される(Lipton et al, Neurology 68(5):343-349, 2007(非特許文献1))。しかしながら、EMを有する個体の3%〜6%は、任意の所与の年において、慢性片頭痛(CM)と称される有意により支障度の高い状態に進展する(Scher et al, Pain 106(1-2):81-89, 2003(非特許文献2))。CMを有する個体は、任意の重症度の頭痛を1ヶ月に15日以上示し、本格的な片頭痛を1ヶ月に少なくとも8日有する。CMを有する個体は、かなり大きな割合で毎日頭痛が起こり、したがって相当な支障に直面する(Bigal and Lipton, Neurology 71(11):848-855, 2008(非特許文献3))。

片頭痛の予防薬による処置は、一部の場合(例えば、1ヶ月あたりの発作の頻度が2回以上である場合、または患者の生活の質がひどく障害されている場合)は適切であり得る(Evers et al., Europ. J. Neurol. 16:968-981, 2009(非特許文献4))。異なる薬理学カテゴリーのいくつかの薬物(例えば、β遮断薬抗痙攣薬)が、片頭痛の予防に対して承認されているか、またはその使用を裏付けるためのクラスAエビデンスを有する。しかしながら、これらの投薬物のうちのいくつかに対する患者の応答性および耐容性は様々であり、これらの投薬物に対するコンプライアンスおよび服薬厳守は不良であり得る(Puledda et al., J. Neurol. Mar 20. doi: 10.1007/s00415-017-8434, 2017(非特許文献5))。

カルシトニン遺伝子関連ペプチドCGRP)は、中枢および末梢の両方において片頭痛プロセスに関与していることがわかっている神経ペプチドである(Eftekhari and Edvinsson, Ther. Adv. Neurol. Disord. 3(6):369-378, 2010(非特許文献6), Olesen, Cephalagia 31(5):638, 2011(非特許文献7))。片頭痛の発作中に頸静脈のCGRPレベルが高く、CGRPを静脈内(iv)投与すると、片頭痛を有するほとんどの個体において片頭痛様頭痛が誘導される(Ashina et al., Neurology 55(9): 1335-1340, 2000(非特許文献8), Hansen et al., Cephalagia 30(1): 1179-1186, 2010(非特許文献9))。CGRPは、末梢(血管拡張、炎症、およびタンパク質管外遊出)、三叉神経節、ならびに脳内部において、あらゆるレベルで片頭痛の病態生理に関与している(Ho et al., Nat. Rev. Neurol. 6(10):573-582, 2010(非特許文献10))。研究により、CGRPの阻害またはCGRP受容体に対する拮抗作用によるEM(Bigal et al., Lancet Neurol. 14: 1081-1090, 2015a(非特許文献11)、Hewitt et al., Cephalagia 31(6):712-722, 2011(非特許文献12)、Ho et al., Lancet 372(9656):2115-2123, 2008(非特許文献13)、Olesen et al., N. Engl. J. Med. 350(11): 1104-1110, 2004(非特許文献14))およびCM(Bigal et al., Lancet Neurol. 14: 1091-1100, 2015b(非特許文献15))の治療に有効性が示されたことが示されている。

したがって、CGRP経路モジュレートするモノクローナル抗体は、CMおよびEMに対する以前の予防的治療奏功しなかった患者のための有望な治療薬候補の一クラスである。

概要

本明細書において、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛ならびに/または難治性片頭痛に随伴する少なくとも1つの副症状を治療する、またはその発生率を低減させる方法を開示する。また、本開示の方法に使用するための組成物も提供する。また、CGRPに対するアンタゴニスト抗体G1およびG1に由来する抗体も記載している。

目的

また、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、対象における難治性片頭痛に随伴する少なくとも1つの二次症状を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法も提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

請求項2

前記片頭痛予防的治療薬が、トピラマート、カルバマゼピン、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、フルナリジン、ピゾチフェン、アミトリプチリン、ベンラファキシン、ノルトリプチリン、デュロキセチン、アテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、チモロール、およびオナボツリナムトキシンAからなる群より選択される、請求項1記載の方法。

請求項3

前記片頭痛予防的治療薬が、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、トピラマート、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、オナボツリナムトキシンA、およびバルプロ酸からなる群より選択される、請求項1記載の方法。

請求項4

前記対象が、2種類以上の片頭痛予防的治療薬に対して良好な応答を示さない、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。

請求項5

各片頭痛予防的治療薬が異なる群より選択され、該群がA群:プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、およびビソプロロールB群:トピラマートC群:アミトリプチリンD群:フルナリジンE群:カンデサルタンF群: オナボツリナムトキシンA;ならびにG群:バルプロ酸として定義される、請求項4記載の方法。

請求項6

前記対象が、前記片頭痛予防的治療薬に対して約3ヶ月後に良好な応答を示さず、かつ/または有害な副作用発現する、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。

請求項7

前記片頭痛予防的治療薬のうちの1つがオナボツリナムトキシンAであり、前記対象が、オナボツリナムトキシンA処置に対して約6ヶ月後に良好な応答を示さず、かつ/または有害な副作用を発現する、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。

請求項8

前記モノクローナル抗体が、前記対象に静脈内投与または皮下投与される、請求項1記載の方法。

請求項9

前記モノクローナル抗体が、約675mgの用量で投与される、請求項1記載の方法。

請求項10

前記モノクローナル抗体が、約225mgの用量の3回の別々の注射で投与される、請求項1記載の方法。

請求項11

前記モノクローナル抗体が、約675mgの用量で投与され、その後、約225mgの後続用量にて1ヶ月間隔で投与される、請求項1記載の方法。

請求項12

前記モノクローナル抗体が、約675mgの用量で投与され、その後、約225mgの後続用量にて1ヶ月間隔で5回投与される、請求項1記載の方法。

請求項13

前記モノクローナル抗体が、約225mgの用量で投与され、その後、約225mgの後続用量にて1ヶ月間隔で投与される、請求項1記載の方法。

請求項14

前記モノクローナル抗体が、約675mgの用量で投与され、その後、約675mgの後続用量にて四半期毎に投与される、請求項1記載の方法。

請求項15

前記モノクローナル抗体が、皮下投与される、請求項14記載の方法。

請求項16

前記投与する工程が、ある用量の前記モノクローナル抗体を含む、プレフィルドシリンジ、針の安全装置を有するプレフィルドシリンジ、ペン型注射器、または自動注入装置で該抗体を前記対象に投与することを含む、請求項1記載の方法。

請求項17

前記モノクローナル抗体が、該抗体を少なくとも約150mg/mLの濃度で含む製剤として投与される、請求項1記載の方法。

請求項18

前記モノクローナル抗体が、2 mL未満の体積で投与される、請求項1記載の方法。

請求項19

前記モノクローナル抗体が、抗CGRPアンタゴニスト抗体である、請求項1記載の方法。

請求項20

前記モノクローナル抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項1記載の方法。

請求項21

前記モノクローナル抗体が、ヒト化抗CGRPアンタゴニスト抗体である、請求項1記載の方法。

請求項22

前記モノクローナル抗体が、SEQID NO:3に示すCDRH1; SEQ ID NO:4に示すCDR H2; SEQ ID NO:5に示すCDR H3; SEQ ID NO:6に示すCDR L1; SEQ ID NO:7に示すCDR L2; およびSEQ ID NO:8に示すCDR L3を含む、請求項1記載の方法。

請求項23

前記モノクローナル抗体が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4抗体である、請求項1記載の方法。

請求項24

前記対象がヒトである、請求項1記載の方法。

請求項25

前記方法が、前記モノクローナル抗体と同時にまたは逐次的に第2の薬剤を前記対象に投与する工程を含み、該第2の薬剤が急性期頭痛薬である、請求項1記載の方法。

請求項26

前記対象による前記第2の薬剤の月間使用が、前記モノクローナル抗体の投与後に少なくとも15%減少する、請求項25記載の方法。

請求項27

対象における片頭痛を治療する方法であって、β遮断薬抗痙攣薬三環系抗鬱薬カルシウムチャネル遮断薬アンジオテンシンII受容体拮抗薬、オナボツリナムトキシンA、およびバルプロエートからなる群より選択される2〜4つの異なるクラスの片頭痛予防的治療薬に対して良好な応答を示さない対象を選択する工程;ならびにカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路をモジュレートする治療有効量のモノクローナル抗体を該対象に投与する工程を含む、前記方法。

請求項28

前記モノクローナル抗体が、抗CGRPアンタゴニスト抗体である、請求項27記載の方法。

請求項29

前記モノクローナル抗体が、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項27記載の方法。

請求項30

前記モノクローナル抗体が、ヒト化抗CGRPアンタゴニスト抗体である、請求項27記載の方法。

請求項31

前記モノクローナル抗体が、SEQID NO:3に示すCDRH1; SEQ ID NO:4に示すCDR H2; SEQ ID NO:5に示すCDR H3; SEQ ID NO:6に示すCDR L1; SEQ ID NO:7に示すCDR L2; およびSEQ ID NO:8に示すCDR L3を含む、請求項27記載の方法。

請求項32

前記モノクローナル抗体が、約675mgの用量で投与され、その後、約675mgの後続用量にて四半期毎に投与される、請求項27記載の方法。

請求項33

前記モノクローナル抗体が、皮下投与される、請求項32記載の方法。

請求項34

前記モノクローナル抗体が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4抗体である、請求項27記載の方法。

請求項35

前記対象がヒトである、請求項27記載の方法。

請求項36

前記請求項のいずれか一項に従う使用のための組成物

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2016年9月23日に出願された米国特許仮出願第62/399,180号および2017年9月14日に出願された米国特許仮出願第62/558,557号の優先権の恩典を主張する。これらの先行出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

背景技術

0002

背景
片頭痛は、頭痛発作ならびに随伴症状、例えば悪心嘔吐光恐怖症および/または音恐怖症を特徴とする、多く見られる神経学的状態である。米国および西欧では、片頭痛に苦しんでいる人の全般的有病率は一般集団の11%である(男性6%;女性15〜18%)。片頭痛の最も一般的な2つの形態である前兆のない片頭痛および前兆のある片頭痛が起こるのは1ヶ月に15日未満であり、反復性の片頭痛(EM)と称される(Lipton et al, Neurology 68(5):343-349, 2007(非特許文献1))。しかしながら、EMを有する個体の3%〜6%は、任意の所与の年において、慢性片頭痛(CM)と称される有意により支障度の高い状態に進展する(Scher et al, Pain 106(1-2):81-89, 2003(非特許文献2))。CMを有する個体は、任意の重症度の頭痛を1ヶ月に15日以上示し、本格的な片頭痛を1ヶ月に少なくとも8日有する。CMを有する個体は、かなり大きな割合で毎日頭痛が起こり、したがって相当な支障に直面する(Bigal and Lipton, Neurology 71(11):848-855, 2008(非特許文献3))。

0003

片頭痛の予防薬による処置は、一部の場合(例えば、1ヶ月あたりの発作の頻度が2回以上である場合、または患者の生活の質がひどく障害されている場合)は適切であり得る(Evers et al., Europ. J. Neurol. 16:968-981, 2009(非特許文献4))。異なる薬理学カテゴリーのいくつかの薬物(例えば、β遮断薬抗痙攣薬)が、片頭痛の予防に対して承認されているか、またはその使用を裏付けるためのクラスAエビデンスを有する。しかしながら、これらの投薬物のうちのいくつかに対する患者の応答性および耐容性は様々であり、これらの投薬物に対するコンプライアンスおよび服薬厳守は不良であり得る(Puledda et al., J. Neurol. Mar 20. doi: 10.1007/s00415-017-8434, 2017(非特許文献5))。

0004

カルシトニン遺伝子関連ペプチドCGRP)は、中枢および末梢の両方において片頭痛プロセスに関与していることがわかっている神経ペプチドである(Eftekhari and Edvinsson, Ther. Adv. Neurol. Disord. 3(6):369-378, 2010(非特許文献6), Olesen, Cephalagia 31(5):638, 2011(非特許文献7))。片頭痛の発作中に頸静脈のCGRPレベルが高く、CGRPを静脈内(iv)投与すると、片頭痛を有するほとんどの個体において片頭痛様頭痛が誘導される(Ashina et al., Neurology 55(9): 1335-1340, 2000(非特許文献8), Hansen et al., Cephalagia 30(1): 1179-1186, 2010(非特許文献9))。CGRPは、末梢(血管拡張、炎症、およびタンパク質管外遊出)、三叉神経節、ならびに脳内部において、あらゆるレベルで片頭痛の病態生理に関与している(Ho et al., Nat. Rev. Neurol. 6(10):573-582, 2010(非特許文献10))。研究により、CGRPの阻害またはCGRP受容体に対する拮抗作用によるEM(Bigal et al., Lancet Neurol. 14: 1081-1090, 2015a(非特許文献11)、Hewitt et al., Cephalagia 31(6):712-722, 2011(非特許文献12)、Ho et al., Lancet 372(9656):2115-2123, 2008(非特許文献13)、Olesen et al., N. Engl. J. Med. 350(11): 1104-1110, 2004(非特許文献14))およびCM(Bigal et al., Lancet Neurol. 14: 1091-1100, 2015b(非特許文献15))の治療に有効性が示されたことが示されている。

0005

したがって、CGRP経路モジュレートするモノクローナル抗体は、CMおよびEMに対する以前の予防的治療奏功しなかった患者のための有望な治療薬候補の一クラスである。

先行技術

0006

Lipton et al, Neurology 68(5):343-349, 2007
Scher et al, Pain 106(1-2):81-89, 2003
Bigal and Lipton, Neurology 71(11):848-855, 2008
Evers et al., Europ. J. Neurol. 16:968-981, 2009
Puledda et al., J. Neurol. Mar 20. doi: 10.1007/s00415-017-8434, 2017
Eftekhari and Edvinsson, Ther. Adv. Neurol. Disord. 3(6):369-378, 2010
Olesen, Cephalagia 31(5):638, 2011
Ashina et al., Neurology 55(9): 1335-1340, 2000
Hansen et al., Cephalagia 30(1): 1179-1186, 2010
Ho et al., Nat. Rev. Neurol. 6(10):573-582, 2010
Bigal et al., Lancet Neurol. 14: 1081-1090, 2015a
Hewitt et al., Cephalagia 31(6):712-722, 2011
Ho et al., Lancet 372(9656):2115-2123, 2008
Olesen et al., N. Engl. J. Med. 350(11): 1104-1110, 2004
Bigal et al., Lancet Neurol. 14: 1091-1100, 2015b

0007

概要
本明細書において、難治性片頭痛を有する対象(すなわち、以前の片頭痛予防的治療に対して良好な応答を示さない対象)の片頭痛を予防する、治療する、またはその発生率を低減させるための抗CGRPアンタゴニスト抗体およびその使用方法を開示する。また、本明細書において、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法も開示する。

0008

また、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を対象に投与する工程を含む、対象における難治性片頭痛に随伴する少なくとも1つの二次症状を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法も提供する。一部の態様では、患者に投与される該モノクローナル抗体の量は、約225mg〜約1000mg、例えば約675mgまたは約900mgであり得る。したがって、一部の局面では、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法は、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を対象に投与することを含み得、該患者に投与される該モノクローナル抗体の量は、約225mg〜約1000mg、例えば約675mgまたは約900mgであり得る。他の局面において、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を対象に投与することを含み得る、対象における難治性片頭痛に随伴する少なくとも1つの二次症状を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法も提供され、ここで、該患者に投与される該モノクローナル抗体の量は、約225mg〜約1000mg、例えば約675mgまたは約900mgであり得る。一態様では、投与レジメンは、約675mgの初回体用量(または開始抗体用量)を皮下投与し、その後、例えば、約2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、もしくは12ヶ月間、またはさらには1年より長い期間(例えば、18ヶ月間、2年間もしくは3年間)にわたって約225mgの月間抗体用量を皮下投与することを含む。また別の投与レジメンは、約900mgの初回または開始用量を約60分間の点滴により静脈内投与し、その後、例えば約1年間、2年間、3年間、4年間、または5年間にわたって、四半期毎に約900mgの用量を約60分間の点滴により静脈内投与することを含む。また別の投与レジメンは、約675mgの初回または開始用量を皮下投与し、その後、例えば約1年間、2年間、3年間、4年間または5年間にわたって、四半期毎に約675mgの用量を皮下投与することを含む。

0009

好適な投与スケジュールとしては、非限定的に、1ヶ月毎の投与、四半期毎の投与、または単回投与が挙げられる。一部の態様では、前記モノクローナル抗体は1ヶ月に1回投与され得る。例えば、前記モノクローナル抗体は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月間、またはそれ以上にわたって1ヶ月に1回投与され得る。いくつかの局面では、前記モノクローナル抗体は、3ヶ月以上にわたって1ヶ月に1回投与され得る。1ヶ月に1回投与する場合、患者に投与される前記モノクローナル抗体の用量は、約225mg〜約900mgであり得る。

0010

前記モノクローナル抗体を単回投与として投与してもよい。単回投与として投与する場合、患者に投与される前記モノクローナル抗体の用量は約675mg〜約1000mgであり得る。

0011

前記治療または低減には、任意の重症度の頭痛時間数の減少、任意の重症度の月間頭痛日数の減少、任意の急性期頭痛薬(例えば、片頭痛に特異的な急性期頭痛薬)の使用の減少、6項目の頭痛インパクトテスト(6-item Headache Impact Test)(HIT-6)の不能状態スコアの低下、12項目の短縮版健康調査票(12-Item Short Form Health Survey)(SF-12)スコア(Ware et al., Med Care 4:220-233, 1996)の改善、変化に対する患者の全般的印象(Patient Global Impression of Change)(PGIC)スコア(Hurst et al., J Manipulative Physiol Ther 27:26-35, 2004)の低減、スポーツによる脳震盪評価ツール3(Sport ConCuSSion ASSeSment tool 3)(SCAT-3)スコア(McCrory et al. British Journal of Sports Medicine 47:263-266, 2013)の改善、またはそれらの任意の組合せが含まれ得る。一部の態様では、月間頭痛日数が、単回投与後少なくとも7日間減少し得る。

0012

一部の態様では、前記投与後に対象に起こる月間頭痛時間は、該対象の投与前レベルから40時間以上(例えば、45、50、55、60、65、70、75、80時間、またはそれ以上)減少する。月間頭痛時間は60時間より多く減少し得る。一部の態様では、前記投与後に対象に起こる月間頭痛時間は、該対象の投与前レベルと比べて25%以上(例えば、30%、35%、40%、45%、50%またはそれ以上)減少する。月間頭痛時間は40%以上減少し得る。一部の態様では、前記投与後に対象に起こる月間頭痛日数は、該対象の投与前レベルから3日以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、またはそれ以上)減少する。一部の態様では、月間頭痛日数は、該対象の投与前レベルから少なくとも約50%減少し得る。したがって、一部の局面では、月間頭痛日数は、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%減少し得る。

0013

一部の態様では、前記投与は皮下投与であり得る。一部の態様では、前記投与は静脈内投与であり得る。一部の態様では、前記投与は、ある用量の前記モノクローナル抗体を含むプレフィルドシリンジ、針安全装置を有するプレフィルドシリンジ、ペン型注入器、または自動注入装置の使用を含むものであり得る。一部の態様では、前記モノクローナル抗体は少なくとも150mg/mLの濃度で製剤化され得る。一部の態様では、前記モノクローナル抗体は、2mL未満、例えば約1.5mLの体積で投与され得る。

0014

一部の態様では、前記方法は、対象に第2の薬剤を、前記モノクローナル抗体と同時にまたは逐次的に投与する工程をさらに含む。一態様では、第2の薬剤は急性期頭痛治療薬(例えば、片頭痛に特異的な急性期頭痛治療薬)である。したがって、第2の薬剤は、鎮痛薬(例えば、アセチルサリチル酸イブプロフェンナプロキセンジクロフェナクパラセタモール、アセチルサリチル酸+パラセタモール+カフェインメタミゾール、フェナゾンまたはトルフェナム酸);制吐薬(例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン);麦角アルカロイド(例えば、酒石酸エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン);およびトリプタン、すなわち、5-HT1作動薬(例えば、スマトリプタンゾルミトリプタンナラトリプタンリザトリプタンアルモトリプタンエレトリプタンまたはフロバトリプタン)のうちのいずれかであり得る。

0015

一部の態様では、対象による第2の薬剤の月間使用が、前記モノクローナル抗体の投与後に少なくとも約15%、例えば少なくとも16%、17%、18%、20%、22%、25%、28%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または少なくとも約95%減少する。一部の態様では、第2の薬剤はトリプタンである。

0016

一部の態様では、対象はヒトである。

0017

前記モノクローナル抗体は抗CGRPアンタゴニスト抗体であり得る。一部の態様では、前記モノクローナル抗体はヒトモノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体である。一部の態様では、前記モノクローナル抗体は、(a)SEQID NO: 3に示すCDRH1; SEQ ID NO: 4に示すCDR H2; SEQ ID NO: 5に示すCDR H3; SEQ ID NO: 6に示すCDR L1; SEQ ID NO: 7に示すCDR L2; およびSEQ ID NO: 8に示すCDR L3を有する抗体; または(b)表6に示す(a)に記載の抗体の変異体を含む。

0018

また、難治性片頭痛を有する対象に起こる月間頭痛時間数を減少させる方法も開示する。一態様において、該方法は、該対象に、ある量のCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を投与する工程を含み、該モノクローナル抗体は、単回投与後に月間頭痛時間数を少なくとも20頭痛時間(例えば、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70頭痛時間、またはそれ以上)減少させるのに有効な量である。一部の態様では、月間頭痛時間数は少なくとも約50時間減少する。一態様において、該方法は、該対象に、ある量のCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を投与する工程を含み、該モノクローナル抗体は、単回投与後に月間頭痛時間数を少なくとも15%(例えば、20%、25%、30%、35%、40%またはそれ以上)減少させるのに有効な量である。一部の態様では、月間頭痛時間数が少なくとも約30%減少する。一部の態様では、該モノクローナル抗体は抗CGRPアンタゴニスト抗体である。一部の態様では、患者に投与される該モノクローナル抗体の量は約225mg〜約1000mgである。一部の態様では、該モノクローナル抗体が1ヶ月に1回投与される。一部の態様では、該モノクローナル抗体は単回投与として投与される。一部の態様では、投与は皮下投与または静脈内投与である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は少なくとも150mg/mLの濃度で製剤化されている。一部の態様では、該モノクローナル抗体は2mL未満、例えば約1.5mLの体積で投与される。一部の態様では、対象はヒトである。一部の態様では、該モノクローナル抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、(a)SEQID NO: 3に示すCDRH1; SEQ ID NO: 4に示すCDR H2; SEQ ID NO: 5に示すCDR H3; SEQ ID NO: 6に示すCDR L1; SEQ ID NO: 7に示すCDR L2; およびSEQ ID NO: 8に示すCDR L3を有する抗体; または(b)表6に示す(a)に記載の抗体の変異体を含む。

0019

また、難治性片頭痛を有する対象に起こる月間頭痛日数を減少させる方法も開示する。一態様において、該方法は、該対象に、ある量のCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を投与する工程を含み、該モノクローナル抗体は、単回投与後に月間頭痛日数を少なくとも3日(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20頭痛日以上)減少させるのに有効な量である。一部の態様では、月間頭痛日数が少なくとも約6頭痛日減少する。一部の態様では、月間頭痛日数が、該対象の投与前レベルから少なくとも約50%減少し得る。したがって、一部の局面では、月間頭痛日数は、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%減少し得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は抗CGRPアンタゴニスト抗体である。一部の態様では、患者に投与される該モノクローナル抗体の量は約225mg〜約1000mgである。一部の態様では、該モノクローナル抗体は1ヶ月に1回投与される。一部の態様では、該モノクローナル抗体は単回投与として投与される。一部の態様では、投与は皮下投与または静脈内投与である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は少なくとも150mg/mLの濃度で製剤化されている。一部の態様では、該モノクローナル抗体は2mL未満、例えば約1.5mLの体積で投与される。一部の態様では、対象はヒトである。一部の態様では、該モノクローナル抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、(a)SEQID NO: 3に示すCDRH1; SEQ ID NO: 4に示すCDR H2; SEQ ID NO: 5に示すCDR H3; SEQ ID NO: 6に示すCDR L1; SEQ ID NO: 7に示すCDR L2; およびSEQ ID NO: 8に示すCDR L3を有する抗体; または(b)表6に示す(a)に記載の抗体の変異体を含む。

0020

また、難治性片頭痛を有する対象における任意の急性期頭痛薬の使用を減少させる方法であって、該対象に、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、抗CGRPアンタゴニスト抗体)を投与する工程を含み、該モノクローナル抗体は、該対象による頭痛薬の月間使用を少なくとも15%(例えば、20%、25%、30%、35%、40%、またはそれ以上)減少させるのに有効な量である、前記方法も開示する。一部の態様では、急性期頭痛薬は、5-HT1アゴニスト、トリプタン、オピエート、麦角アルカロイド、ならびに非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)からなる群より選択される。一部の態様では、急性期頭痛薬は、鎮痛薬(例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、パラセタモール、アセチルサリチル酸+パラセタモール+カフェイン、メタミゾール、フェナゾンまたはトルフェナム酸);制吐薬(例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン);麦角アルカロイド(例えば、酒石酸エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン);およびトリプタン、すなわち、5-HT1作動薬(例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタンまたはフロバトリプタン)より選択される。一部の態様では、急性期頭痛薬はトリプタンである。一部の態様では、患者に投与される該モノクローナル抗体の量は約225mg〜約1000mg、例えば約675mgまたは約900mgである。一部の態様では、該モノクローナル抗体は1ヶ月に1回投与される。一部の態様では、該モノクローナル抗体は単回投与として投与される。一部の態様では、投与は皮下投与または静脈内投与である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は少なくとも150mg/mLの濃度で製剤化されている。一部の態様では、該モノクローナル抗体は2mL未満、例えば約1.5mLの体積で投与される。一部の態様では、対象はヒトである。一部の態様では、該モノクローナル抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、(a)SEQID NO: 3に示すCDRH1; SEQ ID NO: 4に示すCDR H2; SEQ ID NO: 5に示すCDR H3; SEQ ID NO: 6に示すCDR L1; SEQ ID NO: 7に示すCDR L2; およびSEQ ID NO: 8に示すCDR L3を有する抗体; または(b)表6に示す(a)に記載の抗体の変異体を含む。

0021

一局面では、本発明は、CGRP経路をモジュレートする量の負荷用量のモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRP-アンタゴニスト抗体)を対象に皮下投与する工程を含み、該モノクローナル抗体の該量が、約225mg〜約1000mg、例えば約675mg(例えば、225mgずつの3回の皮下注射)、その後、約1ヶ月〜連続12ヶ月間(例えば、連続5ヶ月間)にわたって1ヶ月毎に約100mg〜約1000mg(例えば、約225mg)の皮下注射である、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法を提供する。

0022

一部の態様では、前記方法は、トピラマートカルバマゼピンジバルプロックスナトリウムバルプロ酸ナトリウムバルプロ酸フルナリジンカンデサルタン、ピゾチフェンアミトリプチリンベンラファキシンノルトリプチリンデュロキセチンアテノロールナドロールメトプロロールプロプラノロールビソプロロール(bisopropol)、チモロール、およびオナボツリナムトキシン(onabotulinumtoxin)Aからなる群より選択される片頭痛治療薬に対して良好な応答を示さない対象を選択する工程を含む。一部の態様では、前記方法は、トピラマート、カルバマゼピン、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、フルナリジン、ピゾチフェン、アミトリプチリン、ベンラファキシン、ノルトリプチリン、デュロキセチン、アテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、チモロール、およびオナボツリナムトキシンAからなる群より選択される片頭痛治療薬に対して良好な応答を示さない対象を選択することを含む。一部の態様では、前記方法は、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、トピラマート、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、オナボツリナムトキシンA、およびバルプロ酸からなる群より選択される片頭痛治療薬に対して良好な応答を示さない対象を選択する工程を含む。一部の態様では、前記方法は、プロプラノロール/メトプロロール、トピラマート、フルナリジン、バルプロエート/ジバルプロックス、アミトリプチリン、ベンラファキシン、リシノプリル、カンデサルタン、および一部の地域で承認された製剤品(例えば、オキセテロン(oxeterone)またはピゾチフェン)より選択される片頭痛治療薬に対して良好な応答を示さない対象を選択する工程を含む。他の態様では、前記方法は、以下のクラス:β遮断薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬カルシウムチャネル遮断薬アンジオテンシンII受容体拮抗薬のうちの1つまたは複数の片頭痛治療薬に対して良好な応答を示さない対象を選択する工程を含む。例えば、対象は、少なくとも2種類の予防用投薬物(以下に定義される異なる群のもの)に対する不十分な応答の記録(カルテにおいて、または処置担当医の確認により)を有し得る。または、対象は、2〜4つのクラスの以前の予防用投薬物(例えば、以下に定義される異なる群のもの)に対する不十分な応答の記録(カルテにおいて、または処置担当医の確認により)を有し得る。別の例として、対象は、2〜3つのクラスの以前の予防用投薬物(以下に定義される異なる群のもの)とバルプロエート(例えば、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、またはバルプロ酸)に対する不十分な応答の記録(カルテにおいて、または処置担当医の確認により)を有し得る。

0023

不十分な応答は、国で認められたガイドラインに従って片頭痛の予防に適切とみなされる安定用量で少なくとも3ヶ月間治療した後に処置担当医の判断で臨床的に有意義な改善がないか、あるいは患者を耐容性不良とする有害事象のため、または薬物が患者にとって禁忌であるかもしくは適さないときに処置を中断しなければならないことと定義される。薬物が患者にとって不耐容性であるか、禁忌であるか、または適していない場合は、この3ヶ月間の期間を適用しなくてもよい。オナボツリナムトキシンAの場合は、不十分な応答は、国で認められたガイドラインに従って片頭痛の予防に適切とみなされる安定用量で少なくとも6ヶ月間治療した後に処置担当医の判断で臨床的に有意義な改善がないか、または患者を耐容性不良とする有害事象のために処置を中断しなければならないことと定義される。あるいは、オナボツリナムトキシンAが以前の予防用投薬物である場合は、少なくとも2セットの注射で、最後のセットの注射から3ヶ月間が経過していなければならない。

0024

一部の態様では、前記群は、
・A群:トピラマート、カルバマゼピン、ジバルプロックスナトリウム、およびバルプロ酸ナトリウム
・B群:フルナリジンおよびピゾチフェン
・C群:アミトリプチリン、ベンラファキシン、ノルトリプチリン、およびデュロキセチン
・D群:アテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、およびチモロール
・E群: オナボツリナムトキシンA
である。

0025

一部の態様では、前記群は、
・A群:β遮断薬:プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、およびビソプロロール
・B群:抗痙攣薬:トピラマート
・C群:三環系抗鬱薬:アミトリプチリン
・D群:カルシウムチャネル遮断薬:フルナリジン
・E群:アンジオテンシンII受容体拮抗薬:カンデサルタン
F群: オナボツリナムトキシンA
・G群:バルプロ酸
である。

0026

さらなる群(これは上記の群のうちのいずれかに含まれる場合があり得る)として、
a群:アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、例えばリシノプリル
・b群:ベンゾシクロヘプテンベースの薬物、例えばピゾチフェン
・c群: 抗鬱薬、例えばアミトリプチリン(エラビル)、トラゾドン(デジレル)、およびイミプラミン(トフラニル)、およびベンラファキシン
・d群:抗痙攣薬、例えばフェニトインディランチン)またはカルバマゼピン(テグトール
・e群: オキセテロン
が挙げられる。

0027

一局面において、本発明は、CGRP経路をモジュレートする量の単回用量のモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRP-アンタゴニスト抗体)を対象に投与する工程を含む、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法であって、該モノクローナル抗体の該量が約225mg〜約1000mg、例えば約675mgまたは約900mgである方法を提供する。一態様では、対象は、トピラマート、オナボツリナムトキシンA、およびバルプロ酸より選択される少なくとも2種類の異なる予防的治療薬に対して不応性である。一態様では、対象は、トピラマート、オナボツリナムトキシンA、およびバルプロ酸による予防的治療に対して不応性である。

0028

一局面において、本発明は、CGRP経路をモジュレートする量のモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRP-アンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法であって、該モノクローナル抗体の該量が約225mg〜約1000mg、例えば約675mgまたは約900mgである方法を提供する。一態様では、対象は、トピラマート、オナボツリナムトキシンA、およびバルプロ酸より選択される少なくとも2種類の異なる予防的治療薬に対して不応性である。一態様では、対象は、トピラマート、オナボツリナムトキシンA、およびバルプロ酸による予防的治療に対して不応性である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は単回投与として投与される。

0029

さらなる一態様では、本発明は、有効量の抗CGRPアンタゴニスト抗体を、少なくとも1種類のさらなる急性期頭痛薬または片頭痛治療に有用な薬剤と併用して、個体に投与することを含む、難治性片頭痛と診断された個体(例えば、本明細書に記載の基準を参照されたい)の片頭痛を予防する、治療する、寛解させる、コントロールする、その発生率を低減させる、またはその発現もしくは進行を遅延させるための方法を提供する。かかるさらなる薬剤としては、例えば、5-HT1様作動薬(および他の5-HT1部位に作用する作動薬)、トリプタン、オピエート、麦角アルカロイドならびに非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)が挙げられる。一部の態様では、急性期頭痛薬は、鎮痛薬(例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、パラセタモール、アセチルサリチル酸+パラセタモール+カフェイン、メタミゾール、フェナゾン、またはトルフェナム酸);制吐薬(例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン);麦角アルカロイド(例えば、酒石酸エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン);およびトリプタン、すなわち、5-HT1作動薬(例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、またはフロバトリプタン)より選択される。

0030

抗CGRP抗体と併用して使用され得る5-HT1アゴニストの非限定的な例としては、トリプタンとして知られる類型化合物、例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、およびフロバトリプタンが挙げられる。また、麦角アルカロイドおよび関連化合物も、5-HTアゴニスト活性を有することが知られており、かつ頭痛の治療に用いられている。中でも、このような化合物としては、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸エルゴノビン、ならびにメシルエルゴロイド(例えば、ジヒドロエルゴコルニンジヒドロエルゴクリスチンジヒドロエルゴクリプチン、およびメシル酸ジヒドロエルゴタミン(DHE45))が挙げられる。

0031

抗CGRP抗体と併用して使用され得る(急性期頭痛薬としての)NSAIDの非限定的な例としては、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサルエトドラクフェンブフェンフェノプロフェン、フルフェニサル(flufenisal)、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシンケトプロフェンケトロラクメクロフェナム酸メフェナム酸ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジンフェニルブタゾンピロキシカムスリンダクトルメチンもしくはゾメピラク、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害薬、セレコキシブ;ロフェコキシブ;メロキシカム; JTE-522; L-745,337; NS398;またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。

0032

一態様において、上記の任意の方法に使用される抗CGRPアンタゴニスト抗体は、本明細書に記載の任意の抗体である。

0033

一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体はヒトCGRPを認識する。一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体はヒトα-CGRPとβ-CGRPの両方に結合する。一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体はヒトCGRPおよびラットCGRPに結合する。一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体は、CGRPの25〜37番目アミノ酸を有するC末端断片に結合する。一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体は、CGRPの25〜37番目のアミノ酸内のC末端エピトープに結合する。

0034

一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体はモノクローナル抗体である。一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体はヒト化抗体である。一部の態様では、該抗体はヒト抗体である。一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体は(本明細書に記載の)抗体G1である。一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体は、抗体G1または表6に示すG1の変異体の1つまたは複数のCDR(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または一部の態様では6つのすべてのCDR)を含む。さらに他の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体は、図5に示す重鎖可変領域アミノ酸配列(SEQID NO: 1)と図5に示す軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO: 2)を含む。

0035

一部の態様では、前記抗体は、修飾された定常領域、例えば、免疫学的に不活性な(例えば、部分的に免疫学的に不活性な)定常領域、例えば、補体媒介性溶解を誘発しない、抗体依存性細胞介在性細胞傷害ADCC)を刺激しない、小膠細胞を活性化させない、またはこれらの活性のうちの1つもしくは複数が低下している、定常領域を含む。一部の態様では、該定常領域は、Eur. J. Immunol.(1999)29:2613-2624; PCT出願番号PCT/GB99/01441;および/または英国特許出願第9809951.8号に記載のようにして修飾されたものである。他の態様では、該抗体は、以下の変異: A330P331からS330S331(野生型IgG2の配列を基準にしたアミノ酸の番号付け)を含むヒト重鎖IgG2の定常領域を含む(Eur. J. Immunol.(1999)29:2613-2624)。一部の態様では、該抗体の重鎖定常領域は、以下の変異のいずれかを有するヒト重鎖IgG1である: 1)A327A330P331からG327S330S331への変異; 2)E233L234L235G236(SEQID NO: 48)からP233V234A235(G236が欠失している)への変異; 3)E233L234L235からP233V234A235への変異; 4)E233L234L235G236A327A330P331(SEQ ID NO: 49)からP233V234A235G327S330S331(SEQ ID NO: 50)(G236が欠失している)への変異; 5)E233L234L235A327A330P331(SEQ ID NO: 51)からP233V234A235G327S330S331(SEQ ID NO: 50)への変異; および6)N297からA297またはN以外の任意の他のアミノ酸への変異。一部の態様では、該抗体の重鎖定常領域は、以下の変異のいずれかを有するヒト重鎖IgG4である: E233F234L235G236(SEQ ID NO: 52)からP233V234A235(G236が欠失している)への変異; E233F234L235からP233V234A235への変異; およびS228L235からP228E235への変異。

0036

さらに他の態様では、前記定常領域は、N結合型グリコシル化について脱グリコシル化されている。一部の態様では、該定常領域は、該定常領域内においてオリゴ糖結合残基(例えば、Asn297)および/またはN-グリコシル化認識配列の一部である隣接残基を変異させることにより、N結合型グリコシル化について脱グリコシル化されている。一部の態様では、該定常領域は、N結合型グリコシル化について脱グリコシル化されている。該定常領域は、酵素的に、またはグリコシル化欠損宿主細胞内での発現によって、N結合型グリコシル化について脱グリコシル化され得る。

0037

CGRPに対する抗CGRPアンタゴニスト抗体の結合親和性(KD)は(例えば、ヒトα-CGRPについて、適切な温度、例えば25℃または37℃にて表面プラズモン共鳴により測定した場合に)約0.02〜約200nMであり得る。一部の態様では、該結合親和性は、約200nM、約100nM、約50nM、約10nM、約1nM、約500pM、約100pM、約60pM、約50pM、約20pM、約15pM、約10pM、約5pM、または約2pMのいずれかである。一部の態様では、該結合親和性は、約250nM、約200nM、約100nM、約50nM、約10nM、約1nM、約500pM、約100pM、または約50pMのいずれかより小さい。一部の態様では、該結合親和性は約50nM未満である。

0038

抗CGRPアンタゴニスト抗体は、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛の前、中、および/または後に投与され得る。一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体は、対象が片頭痛の症状を経験する前に投与される。抗CGRPアンタゴニスト抗体の投与は、当技術分野で公知の任意の手段、例えば、経口、静脈内、皮下、動脈内、筋肉内、鼻腔内(例えば、吸入を伴うもの、もしくは伴わないもの)、心臓内脊髄内胸郭内腹腔内、脳室内下、経皮、および/または吸入によるものであり得る。投与は、全身性投与(例えば静脈内投与)であってもよいし、局部投与であってもよい。一部の態様では、初回または開始用量投与と1回以上の追加用量投与は同じ様式で、すなわち、皮下投与または静脈内投与にて行われる。一部の態様では、該1回以上の追加用量投与は初回用量投与とは異なる様式で行われ、すなわち、初回用量投与は静脈内投与であり得、該1回以上の追加用量投与は皮下投与であり得る。

0039

別の局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の方法に使用するための医薬を製造するための抗CGRPアンタゴニスト抗体の使用を提供する。

0040

別の局面では、本発明は、有効量の抗CGRPアンタゴニスト抗体を1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤との組合せで含む、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、または低減させるための薬学的組成物を提供する。

0041

別の局面では、本発明は、本明細書に記載の任意の方法に使用するためのキットを提供する。一部の態様では、キットは、容器、本明細書に記載の抗CGRPアンタゴニスト抗体を薬学的に許容される担体との組合せで含む組成物、ならびに本明細書に記載の任意の方法において該組成物を使用するための使用説明書を含む。

0042

一部の態様では、本明細書に記載の方法は、抗CGRPアンタゴニスト抗体および抗体G1または表6に示すその変異体に由来するポリペプチドを使用する。したがって、一局面において、本発明は、ATCCアクセッション番号PTA-6866およびPTA-6867を有する発現ベクターによって生成される抗体G1(互換的に「G1」および「TEV-48125」と称する)を提供する。例えば、一態様では、ATCCアクセッション番号PTA-6867を有する発現ベクターによって生成される重鎖を含む抗体である。さらなる一態様では、ATCCアクセッション番号PTA-6866を有する発現ベクターによって生成される軽鎖を含む抗体である。G1の重鎖および軽鎖の可変領域のアミノ酸配列を図5に示す。また、抗体G1の相補性決定領域(CDR)部分(例えば、Chothia方式およびKabat方式のCDR)も図5に示す。G1の任意の一部分または全領域に対する言及は、ATCCアクセッション番号PTA-6866およびPTA-6867を有する発現ベクターによって生成される配列、および/または図5に示す配列を包含していることを理解されたい。一部の態様では、本発明は、表6に示すアミノ酸配列を有するG1の抗体変異体も提供する。

0043

一部の態様では、抗体は、アミノ酸配列がSEQID NO: 1と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97% 少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一であるVHドメインを含む。

0044

一部の態様では、抗体は、アミノ酸配列がSEQID NO: 2と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97% 少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一であるVLドメインを含む。

0045

一部の態様では、前記抗体は、アミノ酸配列がSEQID NO: 11と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一である重鎖配列を含む。

0046

一部の態様では、前記抗体は、アミノ酸配列がSEQID NO: 12と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一である軽鎖配列を含む。

0047

一部の態様では、抗体は、抗体G1または表6に示すその変異体の断片または領域を含む。一態様において、該断片は抗体G1の軽鎖である。別の態様では、該断片は抗体G1の重鎖である。また別の態様では、該断片は、抗体G1の軽鎖および/または重鎖の1つまたは複数の可変領域を含む。また別の態様では、該断片は、図5に示す軽鎖および/または重鎖の1つまたは複数の可変領域を含む。また別の態様では、該断片は、抗体G1の軽鎖および/または重鎖の1つまたは複数のCDRを含む。

0048

一部の態様では、前記ポリペプチド(例えば、抗体)は、

のアミノ酸配列を含み、配列中、5位のXaaはR、W、G、LまたはNであり; 7位のXaaはT、A、D、G、R、S、WまたはVである。一部の態様では、

のアミノ酸配列は抗体軽鎖のCDR1である。

0049

一部の態様では、前記ポリペプチド(例えば、抗体)は、

のアミノ酸配列を含み、配列中、1位のXaaはGまたはAであり; 2位のXaaはAまたはHであり; 7位のXaaはL、T、IまたはSである。一部の態様では、

のアミノ酸配列は抗体軽鎖のCDR2である。

0050

一部の態様では、前記ポリペプチド(例えば、抗体)は、

のアミノ酸配列を含み、配列中、5位のXaaはE、R、K、QまたはNであり; 8位のXaaはA、G、N、E、H、S、L、R、C、F、Y、V、DまたはPであり; 9位のXaaはS、G、T、Y、C、E、L、A、P、I、N、R、V、DまたはMであり; 12位のXaaはHまたはFであり; 15位のXaaはEまたはDである。一部の態様では、

のアミノ酸配列は抗体重鎖のCDR2である。

0051

一部の態様では、前記抗体はヒト抗体である。他の態様では、前記抗体はヒト化抗体である。一部の態様では、前記抗体はモノクローナル抗体である。一部の態様では、前記抗体(またはポリペプチド)は単離された抗体である。一部の態様では、前記抗体(またはポリペプチド)は実質的に純粋である。

0052

前記抗体の重鎖定常領域は、任意の型の定常領域、例えばIgG、IgMIgDIgAおよびIgE; ならびに任意のアイソタイプ、例えばIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4の定常領域であり得る。

0053

一部の態様では、前記抗体は、本明細書に記載の修飾された定常領域を含む。

0054

一局面では、本発明は、難治性片頭痛を有する対象に起こる月間頭痛時間数を減少させるのに使用するための組成物を提供する。一態様において、該使用は、該対象に、ある量のCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を投与することを含み、該モノクローナル抗体は、単回投与後に月間頭痛時間数を少なくとも20頭痛時間(例えば、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70頭痛時間、またはそれ以上)減少させるのに有効な量である。一部の態様では、月間頭痛時間数は少なくとも約50時間減少する。一態様において、該使用は、該対象に、ある量のCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を投与することを含み、該モノクローナル抗体は、単回投与後に月間頭痛時間数を少なくとも15%(例えば、20%、25%、30%、35%、40%またはそれ以上)減少させるのに有効な量である。一部の態様では、月間頭痛時間数が少なくとも約30%減少する。一部の態様では、該モノクローナル抗体は抗CGRPアンタゴニスト抗体である。一部の態様では、患者に投与される該モノクローナル抗体の量は約675mg〜約1000mgである。一部の態様では、該モノクローナル抗体は1ヶ月に1回投与される。一部の態様では、該モノクローナル抗体は単回投与として投与される。一部の態様では、投与は皮下投与または静脈内投与である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は少なくとも150mg/mLの濃度で製剤化されている。一部の態様では、該モノクローナル抗体は2mL未満の体積で投与される。一部の態様では、対象はヒトである。一部の態様では、該モノクローナル抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、(a)SEQID NO: 3に示すCDRH1; SEQ ID NO: 4に示すCDR H2; SEQ ID NO: 5に示すCDR H3; SEQ ID NO: 6に示すCDR L1; SEQ ID NO: 7に示すCDR L2; およびSEQ ID NO: 8に示すCDR L3を有する抗体; または(b)表6に示す(a)に記載の抗体の変異体を含む。

0055

一局面では、本発明は、難治性片頭痛を有する対象に起こる月間頭痛日数を減少させるのに使用するための組成物を提供する。一態様において、該使用は、該対象に、ある量のCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体を投与することを含み、該モノクローナル抗体は、単回投与後に月間頭痛日数を少なくとも3日(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20頭痛日以上)減少させるのに有効な量である。一部の態様では、月間頭痛日数が少なくとも約6頭痛日、減少する。一部の態様では、該モノクローナル抗体は抗CGRPアンタゴニスト抗体である。一部の態様では、患者に投与される該モノクローナル抗体の量は約675mg〜約1000mgである。一部の態様では、該モノクローナル抗体は1ヶ月に1回投与される。一部の態様では、該モノクローナル抗体は単回投与として投与される。一部の態様では、投与は皮下投与または静脈内投与である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は少なくとも150mg/mLの濃度で製剤化されている。一部の態様では、該モノクローナル抗体は2mL未満、例えば約1.5mLの体積で投与される。一部の態様では、対象はヒトである。一部の態様では、該モノクローナル抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、(a)SEQID NO: 3に示すCDRH1; SEQ ID NO: 4に示すCDR H2; SEQ ID NO: 5に示すCDR H3; SEQ ID NO: 6に示すCDR L1; SEQ ID NO: 7に示すCDR L2; およびSEQ ID NO: 8に示すCDR L3を有する抗体; または(b)表6に示す(a)に記載の抗体の変異体を含む。

0056

一局面では、本発明は、難治性片頭痛を有する対象における任意の急性期頭痛薬の使用を減少させるのに使用するための組成物であって、該使用が、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、抗CGRPアンタゴニスト抗体)を該対象に投与することを含み、該モノクローナル抗体が、該対象による該急性期頭痛薬の月間使用を少なくとも15%(例えば、20%、25%、30%、35%、40%またはそれ以上)減少させるのに有効な量である、前記組成物を提供する。一部の態様では、頭痛薬は、5-HT1アゴニスト、トリプタン、オピエート、麦角アルカロイド、ならびに非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)からなる群より選択される。一部の態様では、頭痛薬は、トリプタンまたは麦角化合物である。一部の態様では、急性期頭痛薬は、鎮痛薬(例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、パラセタモール、アセチルサリチル酸+パラセタモール+カフェイン、メタミゾール、フェナゾンまたはトルフェナム酸);制吐薬(例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン);麦角アルカロイド(例えば、酒石酸エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン);およびトリプタン、すなわち、5-HT1作動薬(例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタンまたはフロバトリプタン)からなる群より選択される。一部の態様では、抗頭痛薬はトリプタンである。一部の態様では、患者に投与される該モノクローナル抗体の量は約675mg〜約1000mgである。一部の態様では、該モノクローナル抗体は1ヶ月に1回投与される。一部の態様では、該モノクローナル抗体は単回投与として投与される。一部の態様では、投与は皮下投与または静脈内投与である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は少なくとも150mg/mLの濃度で製剤化されている。一部の態様では、該モノクローナル抗体は2mL未満、例えば約1.5mLの体積で投与される。一部の態様では、対象はヒトである。一部の態様では、該モノクローナル抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、(a)SEQID NO: 3に示すCDRH1; SEQ ID NO: 4に示すCDR H2; SEQ ID NO: 5に示すCDR H3; SEQ ID NO: 6に示すCDR L1; SEQ ID NO: 7に示すCDR L2; およびSEQ ID NO: 8に示すCDR L3を有する抗体; または(b)表6に示す(a)に記載の抗体の変異体を含む。

0057

一局面では、本発明は、CGRP経路をモジュレートする量の単回用量のモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRP-アンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛の予防、治療またはその発生率の低減に使用するための組成物であって、該患者に投与される該モノクローナル抗体の量が約675mg〜約1000mgである、前記組成物を提供する。

図面の簡単な説明

0058

図1は、いろいろなアラニン置換ヒトα-CGRP断片に対する12種類のマウス抗体の結合親和性を示す表である。結合親和性は、25℃でFabチップ上のCGRPに流すことにより、Biacoreを用いて測定した。四角で囲まれた値は、親断片25-37(イタリック体)に対するアラニン変異体の親和性の低下を表すが、例外としてK35Aは親19-37に由来する。「a」は、19-37断片および25-37断片に対する親和性が、異なるセンサーチップでの2つの独立した測定の平均±標準偏差であることを示す。「b」は、これらの相互作用が、二相性解離速度のため単純な二分子間相互作用モデルから外れていることを示し、そのため、それらの親和性は、立体構造変化モデルを用いて調べた。グレースケールの凡例: 白(1.0)は親の親和性を示し; 薄いグレー(0.5未満)は親より高い親和性を示し; 濃いグレー(2より大きい)は親より低い親和性を示し; 黒は結合が検出されなかったことを示す。
図2Aおよび2Bは、30秒間の電気パルス刺激後の血球流量として測定される皮膚の血流に対するCGRP8-37(400nmol/kg)、抗体4901(25mg/kg)および抗体7D11(25mg/kg)の投与の効果を示す。CGRP8-37は、電気パルス刺激の3〜5分前に静脈内(iv)投与した。抗体は、電気パルス刺激の72時間前に腹腔内(IP)投与した。グラフ内の各点は、表示したとおりの条件で処置した1匹のラットのAUCを表す。グラフ内の各線は、表示したとおりの条件で処置したラットの平均AUCを表す。AUC(曲線下面積)はΔ流量×Δ時間に等しい。「Δ流量」は、電気パルス刺激後の流量単位の変化を表し;「Δ時間」は、血球流量レベルが電気パルス刺激前のレベルに戻るのにかかった期間を表す。
図2Aの説明を参照。
図3は、30秒間の電気パルス刺激後の血球流量として測定される皮膚の血流に対する種々の投与量(25mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg、または1mg/kg)の抗体4901の投与の効果を示す。抗体は、電気パルス刺激の24時間前に静脈内(IV)投与した。グラフ内の各点は、表示したとおりの条件で処置した1匹のラットのAUCを表す。グラフ内の線は、表示したとおりの条件で処置したラットの平均AUCを表す。
図4Aおよび4Bは、30秒間の電気パルス刺激後の血球流量として測定される皮膚の血流に対する抗体4901(1mg/kgまたは10mg/kg、i.v.)、抗体7E9(10mg/kg、i.v.)および抗体 8B6(10mg/kg、i.v.)の投与の効果を示す。抗体を静脈内(i.v.)投与し、その後、抗体投与の30分後、60分後、90分後および120分後に電気パルス刺激を行なった。Y軸は、抗体を投与していないとき(時間0)のAUCレベルと比べた場合のAUCの比率(%)を表す。X軸は、抗体投与と電気パルス刺激の間の時間(分)を表す。「*」は、時間0と比べた場合のP<0.05を示し、「**」はP<0.01を示す。データは、一元配置ANOVAダネット多重比較検定と共に用いて解析した。
図4Aの説明を参照。
図5は、抗体G1の重鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQID NO: 1)および軽鎖可変領域のアミノ酸配列(SEQ ID NO: 2)を示す。Kabat方式のCDRは太字にし、Chothia方式のCDRに下線を付している。重鎖および軽鎖の可変領域のアミノ酸残基に連続番号を付している。
図6は、ペプチド競合によるBiacoreを用いた抗体G1のエピトープマッピングを示す。N-ビオチン化ヒトα-CGRPをSAセンサーチップ上に捕捉させた。競合ペプチド非存在下または10μMの競合ペプチドと共に1時間プレインキュベートしたG1 Fab(50nM)を、このチップ上に流した。チップ上のヒトα-CGRPに対するG1 Fabの結合を測定した。Y軸は、競合ペプチドの非存在下での結合と比べた場合の、競合ペプチドの存在によってブロックされた結合の割合(%)を表す。

0059

詳細な説明
一部の局面において、本明細書に開示の発明は、治療有効量の抗CGRPアンタゴニスト抗体を個体に投与することによる、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、および/または発生率を低減させるための方法を提供する。

0060

一部の局面において、本明細書に開示の発明は、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛の治療および/またはその発生率の低減において使用するための、抗CGRPアンタゴニスト抗体およびG1もしくは表6に示すその変異体に由来するポリペプチドまたはそれらの組成物も提供する。

0061

一般的手法
本発明の種々の局面の実施には、特に記載のない限り、分子生物学(例えば、組換え手法)、微生物学細胞生物学生化学および免疫学慣用的な手法が使用され、これは当技術分野の技量の範囲内である。かかる手法は、文献、例えばMolecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition(Sambrook et al., 1989)Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis(M.J. Gait, ed., 1984); Methodsin Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook(J.E. Cellis, ed., 1998)Academic Press; Animal Cell Culture(R.I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998)Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures(A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-1998)J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology(Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology(D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology(F.M. Ausubel et al., eds., 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology(J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999); Immunobiology(C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies(P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach(D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach(P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual(E. Harlow and D. Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies(M. Zanetti and J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)に充分に説明されている。

0062

定義
本明細書で用いる場合、「約」は、数値範囲カットオフまたは具体的な値に関して用いている場合、記載の値が、列挙した値から10%程度まで異なってもよいことを示すために用いている。したがって、用語「約」は、明記された値から±10%以下の変動、±5%以下の変動、±1%以下の変動、±0.5%以下の変動、または±0.1%以下の変動を包含するために用いている。

0063

「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内に存在する少なくとも1つの抗原認識部位を介して、標的(例えば、糖質ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなど)に特異的に結合し得る免疫グロブリン分子である。本明細書で用いる場合、この用語は、インタクトポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体だけでなく、その断片(例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv)、一本鎖(ScFv)、その変異体、抗体の一部分を含む融合タンパク質(例えば、ドメイン抗体)、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾型構成も包含している。抗体には、任意のクラス、例えばIgG、IgAもしくはIgM(またはそのサブクラス)の抗体が包含され、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。抗体のその重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラスに指定され得る。免疫グロブリンには5つの主要なクラス: IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMが存在し、これらのうちのいくつかは、さらに、サブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2に分けられ得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、およびμと称される。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニットの構造および3次元構成は周知である。

0064

本明細書で用いる場合、「モノクローナル抗体」は実質的に均一な抗体集団から得られる抗体を指し、すなわち、該集団を構成する個々の抗体は、微量に存在する場合があり得る自然発生の変異の可能性以外、同一である。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原部位を標的とする。さらに、典型的には異なる決定基(エピトープ)を標的とする種々の抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を標的とする。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られたものであるという抗体の性質を示すものであり、なんらかの特定の方法による抗体の作製が必要とされると解釈されるべきでない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler and Milstein, 1975, Nature, 256:495に最初に報告されたハイブリドーマ法によって作製してもよく、米国特許第4,816,567号に記載されたものなどの組換えDNA法によって作製してもよい。また、モノクローナル抗体は、例えばMcCafferty et al., 1990, Nature, 348:552-554に記載の手法を用いて作製したファージライブラリーから単離したものであってもよい。

0065

本明細書で用いる場合、「ヒト化」抗体は、含有される非ヒト免疫グロブリン由来の配列が最小限である特異的なキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはその断片(例えば、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2もしくは抗体の他の抗原結合部分配列)である非ヒト(例えば、マウス)抗体をいう。ヒト化抗体は、大部分がヒト免疫グロブリンレシピエント抗体)であり、レシピエントの相補性決定領域(CDR)の残基が、所望の特異性、親和性および生物学的活性を有するマウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDRの残基で置き換えられている。一部の場合では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)の残基が対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体または移植されるCDRまたはフレームワーク配列のいずれにおいてもみられないが抗体の性能をさらに精緻化および最適化するために含めた残基を含むものであってもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全部を含み、そのCDR領域の全部または実質的に全部が非ヒト免疫グロブリンのものに対応しており、FR領域の全部または実質的に全部がヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列のものである。また、ヒト化抗体は最適には、典型的にはヒト免疫グロブリンのものである免疫グロブリンの定常領域またはドメイン(Fc)の少なくとも一部分も含む。抗体は、WO99/58572に記載のようにして修飾されたFc領域を有するものであってもよい。他の形態のヒト化抗体は、元の抗体と比べて改変された1つまたは複数のCDR(1、2、3、4、5、6)(また、これは、元の抗体の1つまたは複数のCDR「に由来する」1つまたは複数のCDRとも称する)を有する。

0066

本明細書で用いる場合、「ヒト抗体」は、ヒトにおいて生成される抗体のものに対応するアミノ酸配列を有する抗体を意味し、および/または当技術分野で公知の、もしくは本明細書に開示された任意のヒト抗体作製手法を用いて作製されたものである。ヒト抗体のこの定義には、少なくとも1つのヒト重鎖ポリペプチドまたは少なくとも1つのヒト軽鎖ポリペプチドを含む抗体が包含される。かかるものの一例は、マウス軽鎖とヒト重鎖のポリペプチドを含む抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の種々の手法を用いて作製され得る。一態様において、ヒト抗体は、ヒト抗体を発現しているファージライブラリーから選択される(Vaughan et al., 1996, Nature Biotechnology, 14:309-314; Sheets et al., 1998, PNAS, (USA)95:6157-6162; Hoogenboom and Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381; Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581)。また、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座トランスジェニック動物、例えば内在性免疫グロブリン遺伝子を一部または完全に不活化させたマウスに導入することによっても作製され得る。このアプローチは、米国特許第5,545,807号; 同第5,545,806号; 同第5,569,825号; 同第5,625,126号; 同第5,633,425号; および同第5,661,016号に記載されている。あるいはまた、ヒト抗体は、標的抗原に対する抗体を産生するヒトBリンパ球不死化させることにより調製され得る(かかるBリンパ球は、個体から回収したものであってもよく、インビトロ免疫性を付与したものであってもよい)。例えば、Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77(1985); Boerner et al., 1991, J. Immunol., 147(1):86-95; および米国特許第5,750,373号を参照のこと。

0067

本明細書で用いる場合、用語「カルシトニン遺伝子関連ペプチド」および「CGRP」は、任意の形態のカルシトニン遺伝子関連ペプチドおよびCGRPの活性の少なくとも一部を保持しているその変異体をいう。例えば、CGRPはα-CGRPまたはβ-CGRPであり得る。本明細書で用いる場合、CGRPは、あらゆる哺乳動物の種、例えばヒト、イヌネコウマおよびウシ天然配列のCGRPを包含している。

0068

本明細書で用いる場合、「抗CGRPアンタゴニスト抗体」(互換的に「抗CGRP抗体」と称する)は、CGRPに結合して、CGRPシグナル伝達によって媒介されるCGRPの生物学的活性および/または下流経路を阻害することができる抗体をいう。抗CGRPアンタゴニスト抗体は、CGRPの生物学的活性をモジュレートする、ブロックする、拮抗作用をもたらす、抑制する、もしくは低減させる(有意にそうすることを含む)抗体、あるいは別の様式でCGRP経路、例えばCGRPシグナル伝達によって媒介される下流経路、例えばCGRPに対する受容体の結合および/または細胞応答の誘導に拮抗作用をもたらす抗体を包含している。本発明の解釈上、用語「抗CGRPアンタゴニスト抗体」は、既に特定されている用語、タイトル、ならびにCGRP自体、CGRPの生物学的活性(例えば非限定的に、任意の局面の頭痛を媒介する能力)または該生物学的活性の結果が、なんらかの意味のある度合で実質的に無効化、低減または中和される機能的状態および特徴をすべて包含していることを明白に理解されたい。一部の態様では、抗CGRPアンタゴニスト抗体はCGRPに結合して、CGRP受容体に対するCGRPの結合を抑制する。他の態様では、抗CGRP抗体はCGRPに結合して、CGRP受容体の活性化を抑制する。抗CGRPアンタゴニスト抗体の例は本明細書に示している。

0069

本明細書で用いる場合、用語「G1」、「抗体G1」、「TEV-48125」、および「フレマネズマブ」は、寄託番号ATCCPTA-6867およびATCC PTA-6866を有する発現ベクターによって生成される抗CGRPアンタゴニスト抗体をいうために互換的に用いている。重鎖および軽鎖の可変領域のアミノ酸配列を図5に示す。抗体G1のCDR部分(例えば、Chothia方式およびKabat方式のCDR)を図5に図式的に示す。該重鎖および軽鎖の可変領域をコードしているポリヌクレオチドをSEQID NO: 9およびSEQ ID NO: 10に示す。G1の重鎖の全抗体アミノ酸配列をSEQ ID NO: 11に示す。G1の軽鎖の全抗体アミノ酸配列をSEQ ID NO: 12に示す。抗体G1(およびその変異体)の特性評価および作製方法は、後記の実施例1〜4ならびにPCT国際出願番号PCT/IB2006/003181(これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)に記載されている。

0070

用語「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は本明細書において、任意の長さのアミノ酸ポリマーをいうために互換的に用いている。該ポリマーは、線状であっても分枝状であってもよく、修飾アミノ酸を含むものであってもよく、非アミノ酸が介在していてもよい。また、この用語は、天然に、または介入; 例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化リン酸化または任意の他の操作もしくは修飾、例えば標識成分とのコンジュゲーションによって修飾されているアミノ酸ポリマーも包含している。また、この定義には、例えば1つまたは複数のアミノ酸アナログ(例えば非天然アミノ酸など)ならびに当技術分野で公知の他の修飾を含むポリペプチドも含まれる。本発明のポリペプチドは抗体ベースのものであるため、該ポリペプチドは一本鎖として存在するものであっても会合した鎖として存在するものであってもよいことを理解されたい。

0071

「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、本明細書において互換的に用いており、任意の長さのヌクレオチドポリマーをいい、DNAおよびRNAを包含している。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチドリボヌクレオチド、修飾されたヌクレオチドまたは塩基および/またはそのアナログ、あるいはDNAポリメラーゼまたはRNAポリメラーゼによってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えばメチル化ヌクレオチドおよびそのアナログを含むものであり得る。存在させる場合、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマー構築の前に行なっても後に行なってもよい。ヌクレオチドの配列に非ヌクレオチド成分が介在していてもよい。ポリヌクレオチドをさらに、重合後、例えば標識成分とのコンジュゲーションによって修飾してもよい。他の型の修飾としては、例えば「キャップ」、1個または複数の天然に存在するヌクレオチドのアナログでの置換、ヌクレオチド間修飾、例えば無電荷の結合(例えば、メチルホスホネートホスホトリエステル、ホスホアミデートカルバメートなど)を有するもの、および電荷を有する結合(例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど)を有するもの、懸垂部分、例えばタンパク質など(例えば、ヌクレアーゼ毒素、抗体、シグナルペプチド、ply-L-リシンなど)を含むもの、インターカレーター(例えば、アクリジンソラレンなど)を有するもの、キレート剤(例えば、金属、放射性金属ホウ素、酸化性金属など)を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合(例えば、αアノマー核酸など)を有するものなど、ならびに該ポリヌクレオチドの非修飾形態が挙げられる。さらに、糖部分に通常存在しているヒドロキシル基のいずれかを、例えばホスホネート基ホスフェート基で置き換えてもよく、標準的な保護基で保護してもよく、さらなるヌクレオチドとのさらなる結合の準備のために活性化させてもよく、または固相支持体コンジュゲートさせてもよい。5’および3’末端のOHをリン酸化してもよく、アミンまたは1〜20個の炭素原子有機キャッピング基部分で置換してもよい。また、他のヒドロキシルを標準的な保護基に誘導体化させてもよい。また、ポリヌクレオチドに、当技術分野で一般的に知られた類似の形態のリボースまたはデオキシリボース糖部分、例えば2’-O-メチル-、2’-O-アリル、2’-フルオロ-または2’-アジド-リボース、炭素環式糖アナログ、α-アノマー糖、エピマー糖、例えばアラビノースキシロースまたはリキソースピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース非環式アナログおよび脱塩ヌクレオシドアナログ、例えばメチルリボシドなどが含有されていてもよい。1つまたは複数のホスホジエステル結合代替的な連結基で置き換えられていてもよい。このような代替的な連結基としては、非限定的に、リン酸部がP(O)S(「チオエート」)、P(S)S(「ジチオエート」)、(O)NR2(「アミデート」)、P(O)R、P(O)OR’、COまたはCH2(「ホルムアセタール」)で置き換えられた態様が挙げられ、ここで、各RまたはR’は独立して、Hもしくは置換もしくは非置換のアルキル(1〜20 C)(任意でエーテル(-O-)結合を含むもの)、アリールアルケニルシクロアルキルシクロアルケニルもしくはアラルジル(araldyl)である。ポリヌクレオチド内のすべての結合が同一である必要はない。先の説明は、本明細書において言及しているすべてのポリヌクレオチド、例えばRNAおよびDNAにあてはまる

0072

本明細書で用いる場合、難治性片頭痛患者(または「難治性片頭痛を有する対象」)は、患者が少なくとも2種類の予防用投薬物(以下に定義される異なる群のもの)に対する不十分な応答の記録(カルテにおいて、または処置担当医の確認により)を有する場合に難治性とみなされる。また、難治性片頭痛患者は、患者が2〜4つのクラスの以前の予防用投薬物(以下に定義される異なる群のもの)に対する不十分な応答、例えば、2つのクラスの以前の予防用投薬物に対する不十分な応答、3つのクラスの以前の予防用投薬物に対する不十分な応答、または4つのクラスの以前の予防用投薬物に対する不十分な応答の記録(カルテにおいて、または処置担当医の確認により)を有する場合も難治性とみなされ得る。

0073

不十分な応答は、国で認められたガイドラインに従って片頭痛の予防に適切とみなされる安定用量で少なくとも3ヶ月間治療した後に処置担当医の判断で臨床的に有意義な改善がないか、あるいは患者を耐容性不良とする有害事象のため、または薬物が患者にとって禁忌であるかもしくは適さないときに処置を中断しなければならないことと定義される。薬物が患者にとって不耐容性であるか、禁忌であるか、または適していない場合は、この3ヶ月間の期間を適用しなくてもよい。オナボツリナムトキシンAの場合は、不十分な応答は、国で認められたガイドラインに従って片頭痛の予防に適切とみなされる安定用量で少なくとも6ヶ月間治療した後に処置担当医の判断で臨床的に有意義な改善がないか、または患者を耐容性不良とする有害事象のために処置を中断しなければならないことと定義される。または、オナボツリナムトキシンAが以前の予防用投薬物である場合は、少なくとも2セットの注射で、最後のセットの注射から3ヶ月間が経過していなければならない。

0074

一部の態様では、前記群は
・A群:トピラマート、カルバマゼピン、ジバルプロックスナトリウム、およびバルプロ酸ナトリウム
・B群:フルナリジンおよびピゾチフェン
・C群:アミトリプチリン、ベンラファキシン、ノルトリプチリン、およびデュロキセチン
・D群:アテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、およびチモロール
・E群: オナボツリナムトキシンA
である。

0075

一部の態様では、前記群は
・A群:β遮断薬:プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、およびビソプロロール
・B群:抗痙攣薬:トピラマート
・C群:三環系抗鬱薬:アミトリプチリン
・D群:カルシウムチャネル遮断薬:フルナリジン
・E群:アンジオテンシンII受容体拮抗薬:カンデサルタン
・F群: オナボツリナムトキシンA
・G群:バルプロ酸
である。

0076

これらの群の中で、2〜4つのクラスの頭痛予防薬に対する患者の応答が不十分な場合、対象は難治性片頭痛を有する。例えば、各々が異なる群(A、B、C、D、E、F)に属する2または3種類の投薬物とバルプロ酸(G群)とに対する患者の応答が不十分な場合、対象は難治性片頭痛を有する。

0077

さらなる群としては、
・a群:アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、例えばリシノプリル、
・b群:ベンゾシクロヘプテンベースの薬物、例えばピゾチフェン
・c群: 抗鬱薬、例えばアミトリプチリン(エラビル)、トラゾドン(デジレル)、およびイミプラミン(トフラニル)、およびベンラファキシン
・d群:抗痙攣薬、例えばフェニトイン(ディランチン)またはカルバマゼピン(テグレトール)
・e群: オキセテロン
が挙げられる。

0078

業者は、難治性片頭痛を有する対象を容易に認識および/または診断することができよう。

0079

本明細書で用いる場合、「予防」とは、既に片頭痛に見舞われている状態ではない対象において片頭痛が起こるかまたは存在することを防止するためのアプローチである。本明細書で用いる場合、「治療」は、有益な臨床結果または所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の解釈上、有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、非限定的に、任意の局面における難治性片頭痛の改善、例えば、重症度の低下、痛みの強度および他の随伴症状の緩和再発頻度の低下、月間の頭痛日数または頭痛時間数の減少、難治性片頭痛に苦しんでいる人の生活の質の向上、ならびに難治性片頭痛の治療に必要な他の投薬物(例えば、急性期頭痛薬)の用量の低減のうちの1つまたは複数が挙げられる。

0080

片頭痛の「発生率の低減」は、任意の重症度の低下(これには、この病状に対して一般的に使用される他の薬物および/または治療薬、例えばエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンもしくはトリプタンなど(例えば、これらに対する曝露)の必要性および/または量の減少も含まれ得る)、持続期間の短縮、および/または頻度の低下(例えば、個体において次の一過性発作が起こるまでの時間の遅延もしくは延長など)を意味する。当業者には理解されるように、個体は、処置に対する応答に関してさまざまであり得、そのため、例えば「個体における片頭痛の発生率を低減させる方法」には、かかる投与によってこの特定の個体における発生率のかかる低減がおそらく引き起こされ得るという妥当な期待に基づいた抗CGRPアンタゴニスト抗体の投与を反映させる。

0081

片頭痛または難治性片頭痛の1つもしくは複数の症状を「寛解させる」とは、抗CGRPアンタゴニスト抗体の投与なしと比べた場合の難治性片頭痛を有する対象における片頭痛の1つもしくは複数の症状の低減または改善を意味する。また、「寛解させる」には、症状の持続期間の短縮または低減も包含される。

0082

本明細書で用いる場合、「難治性片頭痛をコントロールする」とは、難治性片頭痛を有する個体における片頭痛の1つまたは複数の症状の重症度もしくは持続期間(例えば、片頭痛の発作の頻度)の維持または低下(処置前のレベルと比べた場合の)をいう。例えば、頭部の痛みの持続期間または重症度あるいは発作の頻度は、個体において処置前のレベルと比べて少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%または70%のいずれかの分だけ低下する。

0083

本明細書で用いる場合、「頭痛時間」は、対象に頭痛が起こっている時間をいう。頭痛時間は、整数時間(例えば、1頭痛時間、2頭痛時間、3頭痛時間など)で表示してもよく、整数と端数の時間(例えば、0.5頭痛時間、1.2頭痛時間、2.67頭痛時間など)で表示してもよい。1または複数の頭痛時間を特定の期間について記載してもよい。例えば、「1日あたりの頭痛時間」は、1日という期間(例えば、24時間の間)に対象に起こっている頭痛時間数を示すものであり得る。別の例では、「週間頭痛時間」は、1週間という期間内(例えば、7日間)に対象に起こっている頭痛時間数を示すものであり得る。理解され得るように、1週間という期間は暦週に対応していても、そうでなくてもよい。別の例では、「月間頭痛時間」は、1ヶ月という期間内に対象に起こっている頭痛時間数を示すものであり得る。理解され得るように、1ヶ月という期間(例えば、28、29、30、または31日間)は、具体的な月に応じて日数が異なり得、暦月に対応していても、そうでなくてもよい。また別の例では、「年間頭痛時間」は、1年という期間内に対象に起こっている頭痛時間数を示すものであり得る。理解され得るように、1年という期間(例えば、365または366日間)は、具体的な年に応じて日数が異なり得、暦年に対応していても、そうでなくてもよい。

0084

本明細書で用いる場合、「頭痛日」は、対象に頭痛が起こっている日をいう。頭痛日は、整数日(例えば、1頭痛日、2頭痛日、3頭痛日など)で表示してもよく、整数と端数の日(例えば、0.5頭痛日、1.2頭痛日、2.67頭痛日など)で表示してもよい。1または複数の頭痛日を特定の期間について記載してもよい。例えば、「週間頭痛日」は、1週間という期間内(例えば、7日間)に対象に起こっている頭痛の日数を示すものであり得る。理解され得るように、1週間という期間は暦週に対応していても、そうでなくてもよい。別の例では、「月間頭痛日」は、1ヶ月という期間内に対象に起こっている頭痛の日数を示すものであり得る。理解され得るように、1ヶ月という期間(例えば、28、29、30、または31日間)は、具体的な月に応じて日数が異なり得、暦月に対応していても、そうでなくてもよい。また別の例では、「年間頭痛日」は、1年という期間内に対象に起こっている頭痛の日数を示すものであり得る。理解され得るように、1年という期間(例えば、365または366日間)は、具体的な年に応じて日数が異なり得、暦年に対応していても、そうでなくてもよい。

0085

本明細書で用いる場合、片頭痛の発現を「遅延させる」とは、難治性片頭痛を有する対象における該疾患の進行を延期する、妨げる、低速化させる、遅らせる、安定化させる、および/または先送りにすることを意味する。この遅延は、疾患歴および/または処置対象の個体に応じてさまざまな時間長であり得る。当業者には明らかなように、充分または有意な遅延には、事実上、(特に、以前の予防的治療薬に対する応答が不十分であるために難治性片頭痛を有すると診断された後に)個体に片頭痛が発現していないという点で予防が包含され得る。該症状の発現を「遅延させる」方法は、該方法を使用しない場合と比べた場合、所与の時間枠における該症状の発現の確率を低下させる方法および/または所与の時間枠における症状の程度を低減させる方法である。かかる比較は典型的には、統計学的に有意な対象数を用いた臨床試験に基づいたものである。

0086

片頭痛の「発現」または「進行」は、難治性片頭痛を有する対象における該障害の最初の顕現化および/またはその後の進行を意味する。片頭痛の発現は検出可能であり、当技術分野で周知の標準的な臨床手法を用いて評価され得る。

0087

本明細書で用いる場合、薬物、化合物または薬学的組成物の「有効投与量」または「有効量」は、有益な結果または所望の結果がもたらされるのに充分な量である。予防的使用では、有益な結果または所望の結果としては、該疾患(該疾患の生化学的、組織学的および/または行動的症状、その合併症ならびに該疾患の発現中に提示される中間の病理学表現型を含む)のリスクの解消もしくは低減、重症度の低下、または開始の遅延などの結果が挙げられる。治療的使用では、有益な結果または所望の結果としては、難治性片頭痛の発作の痛みの強度、持続期間の短縮もしくは頻度の低下、ならびに難治性片頭痛(生化学的、組織学的および/または行動的)(その合併症および該疾患の発現中に提示される中間の病理学的表現型を含む)に起因する1つまたは複数の症状の減少、該疾患に苦しんでいる人の生活の質の向上、該疾患を治療するために必要とされる他の投薬物の用量の減少、別の投薬物の効果の増強、および/または患者の該疾患の進行の遅延などの臨床結果が挙げられる。有効投与量を1回以上の投与で投与してもよい。本開示の解釈上、薬物、化合物または薬学的組成物の有効投与量は、直接的または間接的のいずれかで予防的処置または治療的処置が実施されるのに充分な量である。臨床状況において理解されるように、薬物、化合物または薬学的組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物または薬学的組成物と共同して奏功するものであってもよいし、そうでなくてもよい。したがって、「有効投与量」は、1種または複数種の治療用薬剤の投与の状況で考慮されるものであってもよく、単独薬剤は、1種または複数種の他の薬剤と共同して望ましい結果が得られ得る場合、または得られる場合、有効量で投与されるとみなされ得る。

0088

「個体」または「対象」は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。また、哺乳動物としては、非限定的に、家畜競技動物愛玩動物霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが挙げられる。

0089

A.難治性片頭痛および/または難治性片頭痛に随伴する少なくとも1つの副症状を予防、治療または低減させるための方法
一局面では、本発明は、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法を提供する。別の局面では、本発明は、対象における難治性片頭痛に随伴する少なくとも1つの副症状を治療する、またはその発生率を低減させる方法を提供する。一部の態様では、該方法は、該個体に、有効量のCGRP経路をモジュレートする抗体(例えば、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)または該抗体に由来するポリペプチドを投与する工程を含む。

0090

別の局面では、本発明は、個体に、有効量のCGRP経路をモジュレートする抗体または抗CGRPアンタゴニスト抗体を、片頭痛の治療に有用なさらなる薬剤(例えば、急性期頭痛薬であってもよい)と併用して投与する工程を含む、難治性片頭痛を有する個体の片頭痛または難治性片頭痛の診断に随伴する症状の進行を予防するため、寛解させるため、コントロールするため、その発生率を低減させるため、または遅延させるための方法を提供する。

0091

かかるさらなる薬剤としては、非限定的に、5-HTアゴニスト、トリプタン、NSAID、鎮痛薬、制吐薬、麦角アルカロイドが挙げられる。例えば、前記抗体と前記少なくとも1種類のさらなる急性期頭痛薬は並存的に投与され得る、すなわち、これらは、それらの個々の治療効果が重なることが可能であるのに充分に時間的に近接して投与され得る。

0092

抗CGRPアンタゴニスト抗体と併用して投与され得るさらなる急性期頭痛剤のさらなる非限定的な例としては:
(i)オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネヘロインヒドロモルフォンオキシモルホンレボルファノールレバロルファンメタドンメペリジンフェンタニルコカインコデインジヒドロコデインオキシコドンヒドロコドンプロポキシフェンナルメフェンナロルフィンナロキソンナルトレキソンブプレノルフィンブトルファノールナルブフィンまたはペンタゾシン;
(ii)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンもしくはゾメピラク、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害薬、セレコキシブ;ロフェコキシブ;メロキシカム; JTE-522; L-745,337; NS398;またはその薬学的に許容される塩;
(iii)バルビツール酸鎮静剤、例えばアモバルビタールアプロバルビタールブタバルビタールブタルビタール(ブタルビタールの組み合わせ、例えば、ブタルビタール/アスピリン/カフェイン(Fiorinal(登録商標)、Actavis)またはブタルビタール/パラセタモール/カフェイン(Fioricet(登録商標)、Cardinal Health)を含む)、メホバルビタール、メタルビタールメトヘキシタールペントバルビタールフェノバルビタールセコバルビタールタルブタールテアミラール(theamylal)もしくはチオペンタールまたはその薬学的に許容される塩;
(iv)バルビツール酸系鎮痛薬、例えばブタルビタールもしくはその薬学的に許容される塩またはブタルビタールを含む組成物。
(v)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシドクロラゼプ酸ジアゼパムフルラゼパムロラゼパムオキサゼパムテマゼパムもしくはトリアゾラムまたはその薬学的に許容される塩;
(vi)鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えばジフェンヒドラミンピリラミンプロメタジンクロルフェニラミンもしくはクロルクリジンまたはその薬学的に許容される塩;
(vii)鎮静剤、例えばグルテチミドメプロバメートメタカロンもしくはジクロラルフェナゾン(dichloralphenazone)またはその薬学的に許容される塩;
(viii)骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェンカリソプロドールクロルゾキサゾンシクロベンザプリンメトカルバモールもしくはオルフレナジン(orphrenadine)またはその薬学的に許容される塩;
(ix)NMDA受容体拮抗薬、例えばデキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)もしくはその代謝産物デキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミンメマンチンピロロキノリンキノンもしくはシス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸またはその薬学的に許容される塩;
(x)αアドレナリン受容体拮抗薬、例えばドキサゾシンタムスロシンクロニジンまたは4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-2-イル)-5-(2-ピリジルキナゾリン;
(xi)COX-2阻害薬、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブまたはバルデコキシブ;
(xii)コールタール系鎮痛薬、特にパラセタモール;
(xiii)神経弛緩薬、例えばドロペリドール;
(xiv)バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))または拮抗薬(例えば、カプサゼピン);
(xv)局部麻酔薬、例えばメキシレチン;
(xxii)コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン;
(xxiii)セロトニン受容体アゴニストまたは拮抗薬;
(xxiv)コリン作動性ニコチン性)鎮痛薬;
(xxv)Tramadol;
(xxvi)PDEV阻害薬、例えばシルデナフィルバルデナフィルまたはタラフィル(taladafil);
(xxvii)α-2-δリガンド、例えばガバペンチンまたはプレガバリン; ならびに
(xxviii)カナノイド(canabinoid)
のうちの1種または複数種が挙げられる。

0093

当業者には、片頭痛の急性期治療のための薬物投与と、片頭痛の予防のため(すなわち、片頭痛の予防的治療のため)の薬物投与との違いが認識されよう。

0094

当業者は、抗CGRP抗体と併用して使用される具体的な薬剤の適切な投与量の量を決定することができよう。例えば、スマトリプタンは約0.01〜約300mgの投与量で投与され得る。一部の場合では、スマトリプタンは、約2mg〜約300mg、例えば、約5mg〜約250mg、約5mg〜約200mg、約5mg〜約100mg、約5mg〜約50mg、または約5mg〜約25mgの投与量で投与され得る。非経口以外で投与する場合、スマトリプタンの典型的な投与量は約25〜約100mgであり、約50mgが一般的に好ましく、例えば、約45mg、約55mg、または約60mgである。スマトリプタンを非経口投与する場合、好ましい投与量は約6mg、例えば約5mg、約7mg、または約8mgである。しかしながら、このような投与量は、当技術分野で標準的な方法に従って、具体的な患者または具体的な併用療法に対して最適化されるように変更され得る。さらに、例えばセレコキシブは、50〜500mg、例えば、約50mg〜約400mg、約50mg〜約300mg、約50mg〜約200mg、約50mg〜約100mg、約100mg〜約400mg、または約200mg〜約300mgの量で投与され得る。さらに、承認された任意の急性期頭痛薬のラベルに、所望の結果のための適切な投薬量を示すこともできる。

0095

別の局面では、本開示により、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する工程を含む、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法を提供する。一部の態様では、複数の日の各日に投与される該モノクローナル抗体の量は、0.1mg〜5000mg、1mg〜5000mg、10mg〜5000mg、100mg〜5000mg、1000mg〜5000mg、0.1mg〜4000mg、1mg〜4000mg、10mg〜4000mg、100mg〜4000mg、1000mg〜4000mg、 0.1mg〜3000mg、1mg〜3000mg、10mg〜3000mg、100mg〜3000mg、1000mg〜3000mg、0.1mg〜2000mg、1mg〜2000mg、10mg〜2000mg、100mg〜2000mg、1000mg〜2000mg、0.1mg〜1000mg、1mg〜1000mg、10mg〜1000mg、または100mg〜1000mgであり得る。一部の態様では、該量は、約225mg〜約1000mg、例えば約675mgまたは約900mgである。例示的な投与レジメンは、約675mgの初回抗体用量を皮下投与し、その後、例えば、約2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、もしくは12ヶ月間、またはさらには1年より長い期間(例えば、18ヶ月間、2年間もしくは3年間)にわたって約225mgの月間抗体用量を皮下投与することを含む。別の例示的な投与レジメンは、約225mgの初回抗体用量を皮下投与し、その後、例えば、約2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはさらには1年より長い期間(例えば、18ヶ月間、2年間もしくは3年間)にわたって約225mgの月間抗体用量を皮下投与することを含む。また別の投与レジメンは、約900mgの初回抗体用量を約60分間の点滴により静脈内投与し、その後、例えば、1年間、2年間、3年間、4年間、または5年間にわたって四半期毎に約900mgの用量を約60分間の点滴により静脈内投与することを含む。また別の投与レジメンは、約675mgの初回または開始用量を皮下投与し、その後、例えば約1年間、2年間、3年間、4年間または5年間にわたって、四半期毎に約675mgの用量を皮下投与することを含む。しかしながら、実務者が得たいと思っている薬物動態学的減衰パターンによっては他の投与量レジメンが有用な場合もあり得る。一部の態様では、初回用量(すなわち、開始用量)の投与と1回以上の追加用量の投与は同じ様式で(例えば、皮下投与または静脈内投与にて)行われる。一部の態様では、該1回以上の追加用量の投与は初回または開始用量の投与と異なる様式で行われ、例えば、初回用量の投与は静脈内投与であり得、該1回以上の追加用量の投与は皮下投与であり得る。

0096

別の局面では、本開示により、CGRP経路をモジュレートする量の単回用量のモノクローナル抗体(例えば、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する工程を含む、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法を提供する。一部の態様では、該単回用量は、0.1mg〜5000mg、1mg〜5000mg、10mg〜5000mg、100mg〜5000mg、1000mg〜5000mg、0.1mg〜4000mg、1mg〜4000mg、10mg〜4000mg、100mg〜4000mg、1000mg〜4000mg、0.1mg〜3000mg、1mg〜3000mg、10mg〜3000mg、100mg〜3000mg、1000mg〜3000mg、0.1mg〜2000mg、1mg〜2000mg、10mg〜2000mg、100mg〜2000mg、1000mg〜2000mg、0.1mg〜1000mg、1mg〜1000mg、10mg〜1000mg、または100mg〜1000mgの抗体量であり得る。一部の態様では、該単回用量は、225mg〜約1000mg、例えば約225mgまたは約675mgまたは約900mgの抗体量であり得る。別の態様では、該単回用量は675mg〜900mgの抗体量であり得る。

0097

別の局面では、本開示により、対象に、CGRP経路をモジュレートする量の月間用量のモノクローナル抗体(例えば、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を投与する工程を含む、難治性片頭痛を有する対象における片頭痛を予防する、治療する、またはその発生率を低減させる方法を提供する。一部の態様では、該単回用量は、0.1mg〜5000mg、1mg〜5000mg、10mg〜5000mg、100mg〜5000mg、1000mg〜5000mg、0.1mg〜4000mg、1mg〜4000mg、10mg〜4000mg、100mg〜4000mg、1000mg〜4000mg、0.1mg〜3000mg、1mg〜3000mg、10mg〜3000mg、100mg〜3000mg、1000mg〜3000mg、0.1mg〜2000mg、1mg〜2000mg、10mg〜2000mg、100mg〜2000mg、1000mg〜2000mg、0.1mg〜1000mg、1mg〜1000mg、10mg〜1000mg、または100mg〜1000mgの抗体量であり得る。一部の態様では、該月間用量は約225mg〜約1000mg、例えば約225mg、約675mgまたは約900mgの抗体量であり得る。例示的な投与レジメンは、約675mgの初回抗体用量を皮下投与し、その後、例えば、約2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、もしくは12ヶ月間、またはさらには1年より長い期間(例えば、18ヶ月間、2年間もしくは3年間)にわたって約225mgの月間抗体用量を皮下投与することを含む。別の例示的な投与レジメンは、約225mgの初回抗体用量を皮下投与し、その後、例えば、約2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはさらには1年より長い期間(例えば、18ヶ月間、2年間もしくは3年間)にわたって約225mgの月間抗体用量を皮下投与することを含む。また別の投与レジメンは、約900mgの初回用量を約60分間の点滴により静脈内投与し、その後、例えば1年間、2年間、3年間、4年間、または5年間にわたって四半期毎に約900mgの用量を約60分間の点滴により静脈内投与することを含む。また別の投与レジメンは、約675mgの初回または開始用量を皮下投与し、その後、例えば約1年間、2年間、3年間、4年間または5年間にわたって、四半期毎に約675mgの用量を皮下投与することを含む。しかしながら、実務者が得たいと思っている薬物動態学的減衰パターンによっては他の投与量レジメンが有用な場合もあり得る。一部の態様では、初回用量(すなわち開始用量)の投与と1回以上の追加用量の投与は同じ様式で、例えば皮下投与または静脈内投与にて行われる。一部の態様では、該1回以上の追加用量の投与は初回または開始用量の投与とは異なる様式で行われ、例えば、初回用量の投与は静脈内投与であり得、該1回以上の追加用量の投与は皮下投与であり得る。

0098

別の局面では、本開示により、難治性片頭痛を有する対象に、CGRP経路をモジュレートする量のモノクローナル抗体(例えば、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を投与する工程を含む、対象に起こる月間頭痛時間数を減少させる方法を提供する。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、単回投与後、1ヶ月毎の投与後、または四半期毎の投与後に、月間頭痛時間数を少なくとも0.1、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100時間、またはそれ以上の頭痛時間減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、単回投与後、1ヶ月毎の投与後、または四半期毎の投与後に、月間頭痛時間数を少なくとも20頭痛時間減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、月間頭痛時間数を少なくとも40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125時間、またはそれ以上の頭痛時間減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、単回投与後に月間頭痛時間数を少なくとも0.1%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナルは、単回投与後、1ヶ月毎の投与後、または四半期毎の投与後に、月間頭痛時間数を少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。

0099

別の局面では、本開示により、難治性片頭痛を有する対象に、CGRP経路をモジュレートする量のモノクローナル抗体(例えば、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を投与する工程を含む、対象に起こる月間頭痛日数を減少させる方法を提供する。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、単回投与後に月間頭痛日数を少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、またはそれ以上の頭痛日減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、1ヶ月毎の投与後または四半期毎の投与後に月間頭痛日数を少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、またはそれ以上の頭痛日減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、単回投与後、1ヶ月毎の投与後、または四半期毎の投与後に、月間頭痛日数を少なくとも0.1%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。

0100

別の局面では、本開示により、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRPアンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象の急性期頭痛薬の使用を減少させる方法を提供する。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、対象による抗頭痛薬の1日あたり、1ヶ月あたり、四半期あたり、および/または1年あたりの使用を少なくとも0.1%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、対象による抗頭痛薬の1ヶ月間の使用を少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。抗頭痛薬は、本明細書に記載されている任意の型の急性期頭痛薬であり得る。急性期頭痛薬は、片頭痛に特異的な頭痛薬であり得、これは、当業者によって特定可能であろう(例えば、トリプタンおよび麦角化合物)。急性期頭痛薬の非限定的な例としては、例えば、5-HT1作動薬(および他の5-HT1部位に作用する作動薬)、トリプタン(例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン)、麦角アルカロイド(例えば、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸エルゴノビン、ならびにメシル酸エルゴロイド(例えば、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチンおよびメシル酸ジヒドロエルゴタミン(DHE45))ならびに非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンもしくはゾメピラク、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害薬、セレコキシブ;ロフェコキシブ;メロキシカム; JTE-522; L-745,337; NS398;またはそれらの薬学的に許容される塩)、オピエート/オピオイド(例えば、コデイン、オキシコドン)、およびバルビツレートが挙げられる。

0101

別の局面では、本開示により、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRPアンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象の片頭痛に特異的な急性期頭痛薬の平均月間使用日数を減少させる方法を提供する。一部の態様では、前記モノクローナル抗体は、単回投与後に急性期頭痛薬の平均月間使用日数を少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、1ヶ月毎の投与後または四半期毎の投与後に急性期頭痛薬の平均月間使用日数を少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、片頭痛に特異的な急性期頭痛薬はトリプタンまたは麦角化合物である。

0102

別の局面では、本開示により、CGRP経路をモジュレートする量のモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRPアンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象において悪心および/または嘔吐が起こる平均月間日数を減少させる方法を提供する。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、単回投与後に悪心および/または嘔吐の月間日数を少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、1ヶ月毎の投与後または四半期毎の投与後に悪心および/または嘔吐の月間日数を少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、単回投与後、1ヶ月毎の投与後、または四半期毎の投与後に悪心および/または嘔吐の月間日数を少なくとも0.1%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。

0103

別の局面では、本開示により、CGRP経路をモジュレートする量のモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRPアンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象において光恐怖症および/または音恐怖症が起こる平均月間日数を減少させる方法を提供する。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、単回投与後に光恐怖症および/または音恐怖症の月間日数を少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、1ヶ月毎の投与後または四半期毎の投与後に光恐怖症および/または音恐怖症の月間日数を少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日、またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。一部の態様では、該モノクローナル抗体は、単回投与後、1ヶ月毎の投与後、または四半期毎の投与後に光恐怖症および/または音恐怖症の月間日数を少なくとも0.1%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、またはそれ以上減少させるのに有効な量であり得る。

0104

別の局面では、本開示は、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRPアンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象の生活の質を改善する方法を提供する。一部の態様では、生活の質の変化は、対象によって自己報告される。一部の態様では、対象の生活の質の変化は、片頭痛特異的な生活の質(Migraine-Specific Quality of Life)(MSQOL)質問票を用いて測定される。MSQOL質問票およびその種々のバージョンは当技術分野において公知である。

0105

別の局面では、本開示は、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRPアンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、対象の健康に関連する生活の質を改善する方法を提供する。一部の態様では、健康に関連する生活の質の変化は、対象によって自己報告される。一部の態様では、対象の健康に関連する生活の質の変化は、EuroQol-5 Dimension(EQ5D)質問票を用いて測定される。EQ 5D質問票およびその種々のバージョンは当技術分野において公知である。

0106

別の局面では、本開示により、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRPアンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象の片頭痛による支障度を低減させる方法を提供する。一部の態様では、片頭痛による支障度の変化は、対象によって自己報告される。一部の態様では、対象の片頭痛による支障度の変化は、6項目の頭痛インパクトテスト(6-item Headache Impact Test)(HIT-6)を用いて測定される。HIT-6およびその種々のバージョンは当技術分野において公知である。

0107

別の局面では、本開示により、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRPアンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象の片頭痛による支障度を低減させる方法を提供する。一部の態様では、片頭痛による支障度の変化は、対象によって自己報告される。一部の態様では、対象の片頭痛による支障度の変化は、片頭痛支障度評価(Migraine Disability Assessment)(MIDAS)質問票を用いて測定される。MIDAS質問票およびその種々のバージョンは当技術分野において公知である。

0108

別の局面では、本開示により、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRPアンタゴニスト抗体)を難治性片頭痛を有する対象に投与することを含む、対象の鬱を低減させる方法を提供する。一部の態様では、鬱状態の変化は、対象によって自己報告される。一部の態様では、対象の鬱状態の変化は、2項目の患者の健康状態の質問票(Patient Health Questionnaire)(PHQ-2)または9項目の患者の健康状態の質問票(PHQ-9)を用いて測定される。一部の態様では、対象の鬱状態の変化は、2項目の患者の健康状態の質問票(PHQ-2)と9項目の患者の健康状態の質問票(PHQ-9)を用いて測定される。

0109

別の局面では、本開示により、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体(例えば、モノクローナル抗CGRPアンタゴニスト抗体)を対象に投与することを含む、難治性片頭痛を有する対象の労働生産性および活動性を改善する方法を提供する。一部の態様では、労働の生産性および活動性の変化は、対象によって自己報告される。一部の態様では、対象の労働の生産性および活動性の変化は、仕事の生産性および活動障害(Work Productivity and Activity Impairment)(WPAI)質問票を用いて測定される。WPAI質問票およびその種々のバージョンは当技術分野において公知である。

0110

本明細書に記載のすべての方法に関して、抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)に対する言及はまた、1種または複数種のこれらの薬剤を含む組成物も包含している。したがって、かかる組成物は、本明細書に記載の抗体について言及している方法に従って使用され得る。これらの組成物は、さらに、好適な賦形剤、例えば本明細書の他の箇所に記載している薬学的に許容される賦形剤を含むものであってもよい。

0111

本明細書に記載の抗体(例えば、モノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)は、個体または対象に任意の治療用量で、任意の好適な経路によって任意の好適な製剤にて投与され得る。本明細書に記載の例は、利用可能な手法の限定を意図するものではなく例示を意図するものであることは当業者には明らかであろう。したがって、一部の態様では、本明細書に記載の抗体は、対象に既知の方法に従って静脈内投与などで、例えばボーラスとして、またはある時間、例えば約10分間、約20分間、約30分間、約40分間、約50分間、約60分間、約90分間、約120分間、約180分間もしくは約240分間にわたる連続点滴によって投与され得る。また、本明細書に記載の抗体を対象に皮下、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、関節内、舌下、動脈内、滑液嚢内、吹送髄腔内、経口、吸入、鼻腔内(例えば、吸入を伴うもの、もしくは伴わないもの)、口腔内、経直腸、経皮、心腔内、骨内、皮内、経粘膜経膣硝子体内関節周囲、局部、皮膚上、または局所経路によって投与してもよい。投与は全身性、例えば静脈内投与であってもよく、局部性であってもよい。液剤用の市販のネブライザー、例えばジェット式ネブライザーおよび超音波式ネブライザーが投与に有用である。液剤は、直接霧化にしてもよく、凍結乾燥粉末再構成後に霧状にしてもよい。あるいはまた、本明細書に記載の抗体を、フルオロカーボン製剤と定量吸入器を用いてエアロゾル化してもよく、凍結乾燥させてミリングした粉末として吸入してもよい。

0112

一部の態様では、本明細書に記載の抗体は、部位特異的または標的化局部送達手法によって投与され得る。部位特異的または標的化局部送達手法の例としては、抗体の種々の埋込み可能なデポー源または局部送達用カテーテル、例えば点滴用カテーテル留置カテーテルもしくはニードルカテーテル、人工血管移植、外膜ラップ(adventitial wrap)、シャントおよびステントもしくは他の埋込み可能なデバイス、部位特異的担体、直接注射、または直接適用が挙げられる。例えば、PCT公開番号WO00/53211および米国特許第5,981,568号(これらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)を参照のこと。

0113

本明細書に記載の抗体の種々の製剤が投与に使用され得る。一部の態様では、抗体は、そのままの状態で投与され得る。一部の態様では、抗体と薬学的に許容される賦形剤が種々の製剤にされ得る。薬学的に許容される賦形剤は当技術分野で公知のものであり、薬理学的に有効な物質の投与を容易にする比較的不活性な物質である。例えば、賦形剤は、形もしくは粘稠度を付与するもの、または希釈剤としての機能を果たすものであり得る。好適な賦形剤としては、非限定的に、安定化剤湿潤剤および乳化剤容量オスモル濃度動用の塩、封入剤バッファー、ならびに皮膚浸透向上剤が挙げられる。非経口および非経口以外での薬物送達のための賦形剤ならびに製剤は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing(2000)に示されている。

0114

一部の態様では、このような薬剤、例えば本明細書に記載の抗体は、注射(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内など)による投与のために製剤化され得る。したがって、このような薬剤は、薬学的に許容されるビヒクル、例えば生理食塩水リンゲル液デキストロース液などと合わされ得る。具体的な投与量レジメン、すなわち用量、タイミングおよび反復は、具体的な個体および該個体の病歴に依存する。

0115

一部の態様では、このような薬剤、例えば本明細書に記載の抗体は末梢投与のために製剤化され得る。かかる製剤は、任意の好適な末梢経路によって、例えば静脈内および皮下に末梢投与され得る。末梢投与のために調製される薬剤としては、中枢内、脊髄、髄腔内または直接CNS内に送達されない物質、医薬および/または抗体が挙げられ得る。末梢投与経路の非限定的な例としては、経口、舌下、口腔内、局所、経直腸、吸入、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、心腔内、骨内、皮内、腹腔内、経粘膜、経膣、硝子体内、関節内、関節周囲、局部、または皮膚上である経路が挙げられる。

0116

本開示に従って使用される該抗体の治療用製剤は、保存および/または使用のために、所望の度合の純度を有する抗体を、任意選択の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤(Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing(2000))と混合することにより調製され得、一部の場合では、凍結乾燥製剤または水性液剤の形態であり得る。許容され得る担体、賦形剤、または安定剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して無毒性である。抗体の治療用製剤に1種または複数種の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤を含めてもよく、かかる種の非限定的な例としては、バッファー、例えばリン酸、クエン酸および他の有機酸; 塩、例えば塩化ナトリウム;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸およびメチオニン;保存料(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウム;フェノールブチルもしくはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチルもしくはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール; 3-ペンタノール; およびm-クレゾール); 低分子量(約10個未満の残基)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミンゼラチンもしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸(例えば、0.1mM〜100mM、0.1mM〜1mM、0.01mM〜50mM、1mM〜50mM、1mM〜30mM、1mM〜20mM、10mM〜25mMの濃度で)、例えばグリシングルタミン、メチオニン、アスパラギンヒスチジンアルギニンもしくはリシン;単糖類二糖類および他の糖質、例えばグルコースマンノースもしくはデキストリン;キレート剤(例えば、0.001mg/mL〜1mg/mL、0.001mg/mL〜1mg/mL、0.001mg/mL〜0.1mg/mL、0.001mg/mL〜0.01mg/mL、0.01mg/mL〜0.1mg/mLの濃度で)、例えばEDTA(例えば、EDTA二ナトリウム二水和物); 糖(例えば、1mg/mL〜500mg/mL、10mg/mL〜200mg/mL、10mg/mL〜100mg/mL、50mg/mL〜150mg/mLの濃度で)、例えばスクロースマンニトールトレハロースもしくはソルビトール;塩形成性対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体);および/または非イオン界面活性剤(例えば、0.01mg/mL〜10mg/mL、0.01mg/mL〜1mg/mL、0.1mg/mL〜1mg/mL、0.01mg/mL〜0.5mg/mLの濃度で)、例えばTWEEN(商標)(例えば、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80))、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)が挙げられる。

0117

抗体製剤は、任意のさまざまな物性に関して特性評価され得る。例えば、液状の抗体製剤は、治療有効性、安全性および保存のための任意の好適なpHを有するものであり得る。例えば、液状の抗体製剤のpHはpH 4〜約pH 9、約pH 5〜約pH 8、約pH 5〜約pH 7、または約pH 6〜約pH 8であり得る。一部の態様では、液状の抗体製剤は、約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5もしくは約10またはこれらより高いか、もしくは低いpHを有するものであり得る。

0118

別の例では、液状の抗体製剤は、治療有効性、安全性および保存のための任意の好適な粘度を有するものであり得る。例えば、液状の抗体製剤の粘度は、25℃において約0.5センチポイズ(cP)〜約100cP、約1cP〜約50cP、約1cP〜約20cP、約1cP〜約15cP、または約5cP〜約15cPであり得る。一部の態様では、液状の抗体製剤は、25℃において約0.5cP、1cP、1.2cP、1.4cP、1.6cP、1.8cP、2.0cP、2.2cP、2.4cP、2.6cP、2.8cP、3.0cP、3.2cP、3.4cP、3.6cP、3.8cP、4.0cP、4.2cP、4.4cP、4.6cP、4.8cP、5.0cP、5.2cP、5.4cP、5.6cP、5.8cP、6.0cP、6.2cP、6.4cP、6.6cP、6.8cP、7.0cP、7.2cP、7.4cP、7.6cP、7.8cP、8.0cP、8.2cP、8.4cP、8.6cP、8.8cP、9.0cP、9.2cP、9.4cP、9.6cP、9.8cP、10.0cP、10.2cP、10.4cP、10.6cP、10.8cP、11.0cP、11.2cP、11.4cP、11.6cP、11.8cP、12.0cP、12.2cP、12.4cP、12.6cP、12.8cP、13.0cP、13.2cP、13.4cP、13.6cP、13.8cP、14.0cP、14.2cP、14.4cP、14.6cP、14.8cP、または約15.0cPの粘度を有するものであり得、該粘度はこれらより高い場合または低い場合もあり得る。

0119

別の例では、液状の抗体製剤は、治療有効性、安全性および保存のための任意の好適な伝導度を有するものであり得る。例えば、液状の抗体製剤の伝導度は、約0.1ミリジーメンスパーセンチメートル(mS/cm)〜約15mS/cm、0.1mS/cm〜10mS/cm、0.1mS/cm〜5mS/cm、0.1mS/cm〜2mS/cm、または0.1mS/cm〜1.5mS/cmであり得る。一部の態様では、液状の抗体製剤は、0.19mS/cm、0.59mS/cm、1.09mS/cm、1.19mS/cm、1.29mS/cm、1.39mS/cm、1.49mS/cm、1.59mS/cm、1.69mS/cm、1.79mS/cm、1.89mS/cm、1.99mS/cm、2.09mS/cm、2.19mS/cm、2.29mS/cm、2.39mS/cm、2.49mS/cm、2.59mS/cm、2.69mS/cm、2.79mS/cm、2.89mS/cm、2.99mS/cm、3.09mS/cm、3.19mS/cm、3.29mS/cm、3.39mS/cm、3.49mS/cm、3.59mS/cm、3.69mS/cm、3.79mS/cm、3.89mS/cm、3.99mS/cm、4.09mS/cm、4.19mS/cm、4.29mS/cm、4.39mS/cm、4.49mS/cm、4.59mS/cm、4.69mS/cm、4.79mS/cm、4.89mS/cm、4.99mS/cm、5.09mS/cm、6.09mS/cm、6.59mS/cm、7.09mS/cm、7.59mS/cm、8.09mS/cm、8.59mS/cm、9.09mS/cm、9.59mS/cm、10.09mS/cm、10.59mS/cm、11.09mS/cm、11.59mS/cm、12.09mS/cm、12.59mS/cm、13.09mS/cm、13.59mS/cm、14.09mS/cm、14.59mS/cm、または約15.09mS/cmの伝導度を有するものであり得、該伝導度はこれらより高い場合または低い場合もあり得る。

0120

別の例では、液状の抗体製剤は、治療有効性、安全性および保存のための任意の好適な重量オスモル濃度を有するものであり得る。例えば、液状の抗体製剤の重量オスモル濃度は、約50ミリオスモルパーキログラム(mOsm/kg)〜約5000mOsm/kg、約50mOsm/kg〜約2000mOsm/kg、約50mOsm/kg〜約1000mOsm/kg、約50mOsm/kg〜約750mOsm/kg、または約50mOsm/kg〜約500mOsm/kgであり得る。一部の態様では、液状の抗体製剤は、約50mOsm/kg、60mOsm/kg、70mOsm/kg、80mOsm/kg、90mOsm/kg、100mOsm/kg 120mOsm/kg、140mOsm/kg、160mOsm/kg、180mOsm/kg、200mOsm/kg、220mOsm/kg、240mOsm/kg、260mOsm/kg、280mOsm/kg、300mOsm/kg、320mOsm/kg、340mOsm/kg、360mOsm/kg、380mOsm/kg、400mOsm/kg、420mOsm/kg、440mOsm/kg、460mOsm/kg、480mOsm/kg、500mOsm/kg、520mOsm/kg、540mOsm/kg、560mOsm/kg、580mOsm/kg、600mOsm/kg、620mOsm/kg、640mOsm/kg、660mOsm/kg、680mOsm/kg、700mOsm/kg、720mOsm/kg、740mOsm/kg、760mOsm/kg、780mOsm/kg、800mOsm/kg、820mOsm/kg、840mOsm/kg、860mOsm/kg、880mOsm/kg、900mOsm/kg、920mOsm/kg、940mOsm/kg、960mOsm/kg、980mOsm/kg、1000mOsm/kg、1050mOsm/kg、1100mOsm/kg、1150mOsm/kg、1200mOsm/kg、1250mOsm/kg、1300mOsm/kg、1350mOsm/kg、1400mOsm/kg、1450mOsm/kg、約1500mOsm/kgの重量オスモル濃度を有するものであり得、該重量オスモル濃度はこれらより高い場合または低い場合もあり得る。

0121

抗体を含有させたリポソームは、当技術分野で公知の方法、例えばEpstein, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688(1985); Hwang, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 77:4030(1980); ならびに米国特許第4,485,045号および同第4,544,545号に記載の方法によって調製され得る。循環時間が向上したリポソームが米国特許第5,013,556号に開示されている。特に有用なリポソームは、逆相蒸発法により、ホスファチジルコリンコレステロールおよびPEG誘導体ホスファチジルエタノールアミン(PEG-PE)を含む脂質組成物を用いて作製され得る。リポソームは、規定の細孔径フィルターから押し出すと所望の直径を有するリポソームが得られる。

0122

また、活性成分を、例えばコアセルベーション手法または界面重合によって調製されるマイクロカプセル内に、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセルおよびポリ-(メチルメタクリレート(methacylate))マイクロカプセル内、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィアマイクロエマルジョンナノ粒子およびナノカプセル)内、またはマクロエマルジョン中に閉じ込めてもよい。かかる手法はRemington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing(2000)に開示されている。

0123

徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、該抗体を含有させた固形疎水性ポリマー半透過性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは成形物品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステルヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、または'ポリ(ビニル(v nyl)アルコール))、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L-グルタミン酸と7エチル-L-グルタメートコポリマー非分解性エチレン-酢酸ビニル分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(商標)(乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドで構成された注射用ミクロスフィア)、スクロース酢酸イソブチル、およびポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

0124

インビボ投与に使用される製剤は一般的に、滅菌されているのがよい。これは、例えば滅菌濾過膜に通す濾過によって容易に行なわれる。治療用抗体組成物は一般的に、滅菌されたアクセスポートを有する容器、例えば皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内用液剤バッグまたはバイアルに入れられる。

0125

本発明による組成物は、経口、非経口もしくは経直腸投与または吸入もしくは吹送による投与のための単位投与形態、例えば錠剤丸剤カプセル剤散剤顆粒剤、液剤もしくは懸濁剤または坐剤であり得る。一部の場合では、単位投与形態は、対象への該投与単位の投与に有用なプレフィルド容器(例えば、プレフィルドシリンジ)内に供給され得る。

0126

一部の態様では、本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を含む製剤は、任意の好適な投与経路のために、約0.1mg〜約3000mg、約1mg〜約1000mg、約100mg〜約1000mg、または約100mg〜約500mg、約200mg〜約800mg、約500mg〜約1500mg、約1500mg〜約2500mg、または約2000mg〜約3000mgの範囲の抗体量で調製され得る。一部の場合では、本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を含む製剤は、最大で、または少なくとも約0.1mg、1mg、100mg、1mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、または約3000mgの抗体量を含むものであり得る。

0127

一部の態様では、本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を含む液剤は、任意の好適な投与経路のために、約0.1mg/mL〜約500mg/mL、約0.1mg/mL〜約375mg/mL、約0.1mg/mL〜約250mg/mL、約0.1〜約175mg/mL、約0.1〜100mg/mL、約1mg/mL〜約500mg/mL、約1mg/mL〜約375mg/mL、約1mg/mL〜約300mg/mL、約1mg/mL〜250mg/mL、約1mg/mL〜200mg/mL、約1mg/mL〜150mg/mL、約1mg/mL〜約100mg/mL、約10mg/mL to 500mg/mL、約10mg/mL〜約375mg/mL、約10mg/mL〜250mg/mL、約10mg/mL〜約150mg/mL、約10mg/mL〜100mg/mL、約100mg/mL〜500mg/mL、約100mg/mL〜450mg/mL、約100mg/mL〜400mg/mL、約100mg/mL〜約350mg/mL、約100mg/mL〜約300mg/mL、約100mg/mL〜約250mg/mL、100mg/mL〜200mg/mL、または約100mg/mL〜約150mg/mLの範囲の抗体濃度で調製され得る。一部の態様では、該液剤は、本明細書に記載の抗体を最大で、少なくとも約0.1、0.5、1、5、10、15 20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105 110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185, 190, 195、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490もしくは約500mg/mLまたはこれら未満の濃度で含むものであり得る。

0128

抗体製剤は、1種または複数種の成分、例えば該抗体および本明細書の他の箇所に記載の他の種を含むものであってもよい。該抗体および該他の成分は、該抗体の治療有効性、安全性および保存のための任意の好適な量および/または任意の好適な濃度のものであり得る。一例では、抗体製剤は、約51.4mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、16〜20mMのヒスチジン、0.1mg/mLのメチオニン、84mg/mLのトレハロース二水和物、0.05mg/mLのEDTA二ナトリウム二水和物および0.2mg/mLのポリソルベート80を含む液剤であり得る。

0129

別の例では、抗体製剤は、約200mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、15mMのアルギニン、78mg/mLのスクロース、0.3mg/mLのEDTAおよび0.1mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0130

別の例では、抗体製剤は、約175mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、20mMのグリシン、88mg/mLのトレハロース二水和物、0.015mg/mLのEDTAおよび0.25mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0131

別の例では、抗体製剤は、約225mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、23mMのアスパラギン、84mg/mLのソルビトール、0.1mg/mLのEDTAおよび0.15mg/mLのポリソルベート60を含むものであり得る。

0132

別の例では、抗体製剤は、約150mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、17mMのアスパラギン、74mg/mLのマンニトール、0.025mg/mLのEDTAおよび0.2mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0133

別の例では、抗体製剤は、約100mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、16mMのアルギニン、87mg/mLのマンニトール、0.025mg/mLのEDTAおよび0.15mg/mLのポリソルベート20を含むものであり得る。

0134

別の例では、抗体製剤は、約250mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、25mMのヒスチジン、74mg/mLのマンニトール、0.025mg/mLのEDTAおよび0.25mg/mLのポリソルベート20を含むものであり得る。

0135

別の例では、抗体製剤は、約50mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、19mMのアルギニン、84mg/mLのスクロース、0.05mg/mLのEDTAおよび0.3mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0136

別の例では、抗体製剤は、約125mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、22mMのグリシン、79mg/mLのトレハロース二水和物、0.15mg/mLのEDTAおよび0.15mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0137

別の例では、抗体製剤は、約175mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、20mMのヒスチジン、0.1mg/mLのメチオニン、84mg/mLのトレハロース二水和物、0.05mg/mLのEDTA二ナトリウム二水和物および0.2mg/mLのポリソルベート80を含む液剤であり得る。

0138

別の例では、抗体製剤は、約200mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、30mMのアルギニン、78mg/mLのスクロース、0.3mg/mLのEDTAおよび0.1mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0139

別の例では、抗体製剤は、約175mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、20mMのグリシン、88mg/mLのトレハロース二水和物、0.015mg/mLのEDTAおよび0.15mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0140

別の例では、抗体製剤は、約150mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、20mMのヒスチジン、84mg/mLのスクロース、0.05mg/mLのEDTAおよび0.2mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0141

別の例では、抗体製剤は、約225mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、23mMのヒスチジン、84mg/mLのソルビトール、0.1mg/mLのEDTAおよび0.15mg/mLのポリソルベート60を含むものであり得る。

0142

別の例では、抗体製剤は、約150mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、17mMのアスパラギン、74mg/mLのマンニトール、0.3mg/mLのEDTAおよび0.2mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0143

別の例では、抗体製剤は、約100mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、16mMのアルギニン、87mg/mLのマンニトール、0.025mg/mLのEDTAおよび0.25mg/mLのポリソルベート20を含むものであり得る。

0144

別の例では、抗体製剤は、約250mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、25mMのヒスチジン、89mg/mLのマンニトール、0.025mg/mLのEDTAおよび0.25mg/mLのポリソルベート20を含むものであり得る。

0145

別の例では、抗体製剤は、125mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、29mMのアルギニン、84mg/mLのスクロース、0.05mg/mLのEDTAおよび0.3mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0146

別の例では、抗体製剤は、150mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、25mMのアスパラギン、84mg/mLのマンニトール、0.05mg/mLのEDTAおよび0.2mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0147

別の例では、抗体製剤は、145mg/mLの抗体(例えば、抗体G1、別の抗CGRPアンタゴニスト抗体、またはCGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体)、22mMのヒスチジン、72mg/mLのトレハロース二水和物、0.05mg/mLのEDTAおよび0.1mg/mLのポリソルベート80を含むものであり得る。

0148

本明細書に記載の抗体は、任意の好適な方法を用いて、例えば注射によって(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内などに)投与され得る。また、該抗体を、本明細書に記載のようにして吸入によって投与してもよい。一部の場合では、抗体は、吸入を伴って、または伴わずに経鼻投与され得る。概して、本明細書に記載の抗体の投与では、初回候補投与量は約2mg/kgであり得る。本発明の解釈上、典型的な1日あたりの投与量は、上記の要素にもよるが、3μg/kgから30μg/kgまで、300μg/kgまで、3mg/kgまで、30mg/kgまで、100mg/kgまで、またはそれ以上の範囲のいずれかのおよその量であろう。例えば、約1mg/kg、約2.5mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約25mg/kg、および約30mg/kgの投与量が使用され得る。病状に応じて数日間またはそれ以上にわたる反復投与では、処置は、所望の症状抑制が起こるまで、または例えば痛みが軽減されるのに充分な治療レベルが得られるまで持続される。例示的な投与レジメンは、約8.5mg/kgまたは約10mg/kgの初回または開始用量、その後、約2.8mg/kgの維持用量の抗体か、または約2.8mg/kgの維持用量を隔週で投与することを含む。別の例示的な投与レジメンは、約100mg、125mg、150mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、約675mg、または約900mgの用量を対象に1ヶ月(例えば、およそ28日毎)に1回、約1時間の点滴により静脈内投与、または皮下投与することを含む。例えば、例示的な投与レジメンは、約225mgの初回抗体用量を皮下投与し、その後、例えば、約2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、もしくは12ヶ月間、またはさらには1年より長い期間(例えば、18ヶ月間、2年間もしくは3年間)にわたって約225mgの月間抗体用量を皮下投与することを含み得る。別の例示的な投与レジメンは、約675mgの初回抗体用量を皮下投与し、その後、例えば、約2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはさらには1年より長い期間(例えば、18ヶ月間、2年間もしくは3年間)にわたって約225mgの月間抗体用量を皮下投与することを含む。また別の投与レジメンは、約900mgの初回または開始用量を約60分間の点滴により静脈内投与し、その後、例えば1年間、2年間、3年間、4年間、または5年間にわたって四半期毎に約900mgの用量を約60分間の点滴により静脈内投与することを含む。また別の投与レジメンは、約675mgの初回または開始用量を皮下投与し、その後、例えば約1年間、2年間、3年間、4年間または5年間にわたって、四半期毎に約675mgの用量を皮下投与することを含む。しかしながら、実務者が得たいと思っている薬物動態学的減衰パターンによっては他の投与量レジメンが有用な場合もあり得る。例えば、一部の態様では、週に約1〜約4回の投与が想定される。この治療の経過は、慣用的な手法およびアッセイによって容易にモニタリングされる。投与レジメン(例えば、使用されるCGRP拮抗薬(1種類または複数))を経時的に変更してもよい。

0149

一部の態様では、対象に投与される本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)の用量または量は、約0.1μg〜約3000mg、1mg〜1000mg、100mg〜1000mg、100mg〜500mg、0.1mg〜5000mg、1mg〜4000mg、250mg〜1000mg、500mg〜1000mg、100mg〜900mg、400mg〜900mg、10mg〜3000mg、10mg〜2000mg、100mg〜2000mg、150mg〜2000mg、200mg〜2000mg、250mg〜2000mg、300mg〜2000mg、350mg〜2000mg、400mg〜2000mg、450mg〜2000mg、500mg〜2000mg、550mg〜2000mg、600mg〜2000mg、650mg〜2000mg、700mg〜2000mg、750mg〜2000mg、800mg〜2000mg、850mg〜2000mg、900mg〜2000mg、950mg〜2000mg、または1000mg〜2000mgの範囲であり得る。一部の態様では、対象に投与される本明細書に記載の抗体の用量または量は、約0.1μg、1μg、100μg、1mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、または約3000mgであり得るか、最大でこれらの量であり得るか、これらの量未満であり得るか、または少なくともこれらの量であり得る。一部の態様では、該量は約225mg〜約1000mg、例えば約225mg、約675mgまたは約900mgである。例示的な投与レジメンは、約225mgの初回抗体用量を皮下投与し、その後、例えば約2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、もしくは12ヶ月間、またはさらには1年より長い期間(例えば、18ヶ月間、2年間もしくは3年間)にわたって、約225mgの月間抗体用量を皮下投与することを含む。例示的な投与レジメンは、約675mgの初回抗体用量を皮下投与し、その後、例えば約2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間、またはさらには1年より長い期間(例えば、18ヶ月間、2年間もしくは3年間)にわたって、約225mgの月間抗体用量を皮下投与することを含む。また別の投与レジメンは、約900mgの初回または開始用量を約60分間の点滴により静脈内投与し、その後、例えば1年間、2年間、3年間、4年間、または5年間にわたって四半期毎に約900mgの用量を約60分間の点滴により静脈内投与することを含む。また別の投与レジメンは、約675mgの初回または開始用量を皮下投与し、その後、例えば約1年間、2年間、3年間、4年間または5年間にわたって、四半期毎に約675mgの用量を皮下投与することを含む。しかしながら、実務者が得たいと思っている薬物動態学的減衰パターンによっては他の投与量レジメンが有用な場合もあり得る。

0150

一部の態様では、対象に投与される本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)の用量または量は、約0.1〜500、0.1〜100、0.1〜50、0.1〜20、0.1〜10、1〜10、1〜7、1〜5、または0.1〜3mg/kg体重の範囲であり得る。一部の態様では、対象に投与される本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)の用量または量は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5, 19.0, 19.5、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180, 190、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、または約500mg/kg体重であり得るか、最大でこれらの量であり得るか、これらの量未満であり得るか、または少なくともこれらの量であり得る。

0151

一部の態様では、ある用量または量の本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する頻度はさまざまであり得る。一部の態様では、治療全体を通して単回用量の抗体が対象に投与され得る。一部の態様では、ある用量または量の抗体を対象に投与する頻度は一定である(例えば、1ヶ月あたり約1回または四半期あたり約1回、投与される)。一部の態様では、ある用量または量の抗体を対象に投与する頻度は、約1年間、2年間、3年間、4年間、または5年間にわたって四半期毎に約1回である。一部の態様では、ある用量または量の本明細書に記載の抗体を対象に投与する頻度は一定ではない(例えば、初回または開始用量の投与後に1ヶ月に1回の投与、その後、約3ヶ月目と約7ヶ月目に追加投与)。一部の態様では、抗体を対象に投与する頻度は、1日あたり約1、2、3、4、5、または6回であるか、少なくともこれらの回数であるか、これらの回数未満であるか、または最大でこれらの回数である。一部の態様では、抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する頻度は、1日あたり約1、2、3、4、5、または6回の投与であるか、少なくともこれらの回数の投与であるか、これら未満の回数の投与であるか、または最大でこれらの回数の投与である。

0152

一部の態様では、ある用量または量の本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する頻度は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、180、または200日あたり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20回であるか、少なくともこれらの回数であるか、これらの回数未満であるか、または最大でこれらの回数である。

0153

一部の態様では、ある用量または量の本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する頻度は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100週あたり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20回であるか、少なくともこれらの回数であるか、これらの回数未満であるか、または最大でこれらの回数である。一部の態様では、本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する頻度は、1週あたり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15回未満の投与である。

0154

一部の態様では、ある用量または量の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する頻度は、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、13ヶ月、14ヶ月、15ヶ月、16ヶ月、17ヶ月、または18ヶ月あたり約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20回であるか、少なくともこれらの回数であるか、これらの回数未満であるか、または最大でこれらの回数である。一部の態様では、ある用量または量の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する頻度は、1ヶ月あたり約1回である。一部の態様では、ある用量または量の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する頻度は、3ヶ月あたり約1回である。一部の態様では、本明細書に記載の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に投与する頻度は、1ヶ月あたり約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15回未満の投与である。一部の態様では、ある用量または量の抗体が、1ヶ月あたり1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、またはそれ以上、対象に投与され得る(例えば、皮下に、または静脈内に点滴で)。

0155

一部の態様では、約50mg、100mg 150mg、200mg、225mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、675mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2700mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mgまたはそれ以上の用量または量の前記抗体が1ヶ月あたり1回、対象に投与され得る(例えば、皮下に、または静脈内に点滴で)。一部の態様では、約0.1mg〜5000mg、1mg〜4000mg、10mg〜3000mg、10mg〜2000mg、100mg〜2000mg、150mg〜2000mg、200mg〜2000mg、250mg〜2000mg、300mg〜2000mg、350mg〜2000mg、400mg〜2000mg、450mg〜2000mg、500mg〜2000mg、550mg〜2000mg、600mg〜2000mg、650mg〜2000mg、700mg〜2000mg、750mg〜2000mg、800mg〜2000mg、850mg〜2000mg、900mg〜2000mg、950mg〜2000mg、または約1000mg〜2000mgの用量または量の前記抗体が1ヶ月あたり1回、対象に投与され得る(例えば、皮下に、または静脈内に点滴で)。一部の態様では、約225mg〜約1000mg、例えば約225mgの抗体が1ヶ月あたり1回、投与される。例示的な投与レジメンは、約675mgの初回抗体用量を皮下投与し、その後、例えば約2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、もしくは12ヶ月間、またはさらには1年より長い期間(例えば、18ヶ月間、2年間もしくは3年間)にわたって、約225mgの月間抗体用量を皮下投与することを含む。しかしながら、実務者が得たいと思っている薬物動態学的減衰パターンによっては他の投与量レジメンが有用な場合もあり得る。

0156

一部の態様では、約50mg、100mg 150mg、200mg、225mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、675mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2700mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mgまたはそれ以上の用量または量の前記抗体が3ヶ月毎に対象に投与され得る(例えば、皮下に、または静脈内に点滴で)。一部の態様では、約0.1mg〜5000mg、1mg〜4000mg、10mg〜3000mg、10mg〜2000mg、100mg〜2000mg、150mg〜2000mg、200mg〜2000mg、250mg〜2000mg、300mg〜2000mg、350mg〜2000mg、400mg〜2000mg、450mg〜2000mg、500mg〜2000mg、550mg〜2000mg、600mg〜2000mg、650mg〜2000mg、700mg〜2000mg、750mg〜2000mg、800mg〜2000mg、850mg〜2000mg、900mg〜2000mg、950mg〜2000mg、または1000mg〜2000mgの用量または量の前記抗体が3ヶ月毎に対象に投与され得る(例えば、皮下に、または静脈内に点滴で)。一部の態様では、約225mg〜約1000mgが3ヶ月以下毎に1回、投与され、例えば、約675mgが約3ヶ月毎に皮下投与されるかまたは約900mgが約3ヶ月毎に点滴により静脈内投与される。例示的な投与レジメンは、約900mgの初回または開始用量を約60分間の点滴により静脈内投与し、その後、1年間、2年間、3年間、4年間、または5年間にわたって3ヶ月毎に約900mgの用量を約60分間の点滴により静脈内投与することを含む。別の例示的な投与レジメンは、約675mgの初回または開始用量を皮下投与し、その後、約1年間、2年間、3年間、4年間、または5年間にわたって3ヶ月毎に約675mgの用量を皮下投与することを含む。しかしながら、実務者が得たいと思っている薬物動態学的減衰パターンによっては他の投与量レジメンが有用な場合もあり得る。

0157

一部の態様では、約50mg、100mg 150mg、200mg、225mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、675mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2700mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mgまたはそれ以上の用量または量の前記抗体が6ヶ月毎に対象に投与され得る(例えば、皮下に、または静脈内に点滴で)。一部の態様では、約0.1mg〜5000mg、1mg〜4000mg、10mg〜3000mg、10mg〜2000mg、100mg〜2000mg、150mg〜2000mg、200mg〜2000mg、250mg〜2000mg、300mg〜2000mg、350mg〜2000mg、400mg〜2000mg、450mg〜2000mg、500mg〜2000mg、550mg〜2000mg、600mg〜2000mg、650mg〜2000mg、700mg〜2000mg、750mg〜2000mg、800mg〜2000mg、850mg〜2000mg、900mg〜2000mg、950mg〜2000mg、または1000mg〜2000mgの用量または量の前記抗体が6ヶ月毎に対象に投与され得る(例えば、皮下に、または静脈内に点滴で)。一部の態様では、225mg〜1000mgが6ヶ月以下毎に1回、投与される。しかしながら、実務者が得たいと思っている薬物動態学的減衰パターンによっては他の投与量レジメンが有用な場合もあり得る。

0158

一部の態様では、ある用量または量の抗体(例えば、CGRP経路をモジュレートするモノクローナル抗体、抗CGRPアンタゴニスト抗体、抗CGRPアンタゴニストモノクローナル抗体)を対象に(例えば、皮下または静脈内)投与する頻度は、四半期毎に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20回であるか、少なくともこれらの回数であるか、これらの回数未満であるか、または最大でこれらの回数である。理解され得るように、「四半期」は、1年の4分の1の期間を示すものであり得るか、あるいは、また四半期、例えば1月1日〜3月31日、4月1日〜6月30日、7月1日〜9月30日、または10月1日〜12月31日の期間を示すものであってもよい。一部の場合では、「四半期」は、約3ヶ月間の期間を示すものであり得る。

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