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技術 RIPK2の阻害剤としてのピリジンおよびピラジン化合物

出願人 ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
発明者 クイジャンウェンガオドンホンエイミーリウピンロンマッキベンブライアンパトリックミラークレイグアンドリューラザヴィーホセインラッペルザビーネパドヤナアニルケイスペンサーエリザベス
出願日 2017年9月6日 (4年4ヶ月経過) 出願番号 2019-514289
公開日 2019年10月17日 (2年2ヶ月経過) 公開番号 2019-529413
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 O,S系縮合複素環 その他のN系縮合複素環2 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 予備脱気 耐圧チューブ 構造解析プログラム 感知経路 フリッピング 酸変性剤 ホスフィニト 監視機構
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年10月17日)のものです。
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図面 (5)

課題・解決手段

本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する(式中、R1、R2、X、Y、およびHETは本明細書で定義の通りである)。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の製造方法およびこれらの方法に有用な中間体に関する。

概要

背景

背景情報
RIPK2(RICK、CARDIAK、CARD3、またはRIP2としても知られる)は、NOD1およびNOD2シグナル伝達経路を介した炎症誘発性シグナル伝達の重要な構成要素である二重特異性セリンスレオニンおよびチロシンキナーゼである(Inohara et al. 1998; McCarthy et al. 1998; Thome et al. 1998; Tigno-Aranjuez et al. 2010)。NOD受容体は、細胞病原菌に対する監視機構の1つである。細菌細胞壁成分は、NOD1細菌リガンド、D−グルタミルメソジアミノピメリン酸、およびNOD2リガンド、ムラミルジペプチドの適切な細胞内NOD受容体への結合により、NOD1およびNOD2経路を介してシグナルを開始する(Girardin et al. 2003a; Girardin et al. 2003b; Girardin et al. 2003c; Chamaillard et al. 2003; Inohara et al. 2003)。この結合は、ホモタイプのCARD/CARDドメイン相互作用を介してNODタンパク質オリゴマー化誘導する(Inohara et al. 2000; Ogura et al. 2001)。NOD受容体のこの活性化は、XIAP、cIAP1、cIAP2、TRAF2、TRAF5、およびTRAF6などのユビキチンE3リガーゼの活性化を介したRIPK2のLys63結合ポリユビキチン化をもたらし(Krieg et al. 2009; Bertrand et al. 2009; Yang et al. 2007; Hasegawa et al. 2008)、直鎖ユビキチンシステム(LUBAC)を動員する(Damgaard et al. 2012; Ver Heul et al. 2013)。さらに、RIPK2は、その活性化およびNODシグナル伝達複合体への会合の一部として、チロシン474の自己リン酸化を受ける(Tigno-Aranjuez et al. 2010)。さらに、RIPK2のシグナル伝達複合体への依存的会合により、IKKα/β/γおよびTAK1の活性化がもたらされ、これによりNF−κBおよびMAPK経路の活性化がもたらされ、これにより炎症誘発性サイトカインの産生がもたらされる(Yang et al. 2007)。

NOD2の変異は複数の疾患に関連付けられてきた。活性化変異は、皮膚、関節、および眼に影響を及ぼす若年発症サルコイドーシス(Kanazawa et al., 2005)およびブラウ症候群(Miceli-Richard et al., 2001)に関連付けられてきた。これらの活性化変異は基礎的なNF−κB活性の増加をもたらす(Kanazawa et al., 2005)。NOD2 LRR機能喪失型変異クローン病に関連している(Ogura et al. 2001; Hugot et al. 2001; Hampe et al. 2001; Hampe 2002; Lesange 2002)。さらに、NOD1の多型アトピー(Weidinger et al. 2005)および喘息(Hysi et al. 2005)に関連付けられてきた。細胞およびインビボマウスモデルにおけるさらなる研究は、移植片対宿主病関節炎多発性硬化症、および糖尿病性腎症などの様々な疾患におけるNOD1およびNOD2シグナル伝達の役割示唆している(Peaneck et al. 2009; Saha et al. 2009; Vieira et al. 2012; Rosenzweig et al. 2010; Joosten et al. 2008; Shaw et al. 2011; Du et al. 2013)。RIP2キナーゼ(RIPK2)の低分子阻害剤は、米国特許出願公開第2013/0023532号に開示されているが、効力は限られているように思われる。

強力かつ選択的な低分子阻害剤によるRIPK2の薬理学阻害は、NOD1およびNOD2刺激によって開始される細菌感知経路を介した炎症誘発性シグナル伝達を減弱させる。炎症性シグナル伝達のこの減少は、様々な自己炎症性疾患において治療上の利益を提供する。したがって、医薬目的のためのRIPK2の強力な阻害剤が必要とされている。

概要

本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する(式中、R1、R2、X、Y、およびHETは本明細書で定義の通りである)。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の製造方法およびこれらの方法に有用な中間体に関する。

目的

炎症性シグナル伝達のこの減少は、様々な自己炎症性疾患において治療上の利益を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。(式中、HETはから選択され;XはNであり、かつYはCHであり;またはXはCHであり、かつYはNであり;R1は水素またはFであり;R2はC1-3アルキル、ClまたはFであり;R3およびR4は、それぞれ独立して、(a)−H、(b)−OR5、(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル(d)−O−C3-6シクロアルキル、(e)−C(O)R5、(f)1〜3個の−OH、フッ素オキソ置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、(h)−CO2R5、(i)−C(O)N(R5)(R6)、(j)−S(O)2N(R5)(R6)、(k)−S(O)n−R5(l)−N(R5)(R6)、ハロゲン、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、および−C1-6アルキル−ハロゲンから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、N、SまたはOを含む4〜10員単環式二環式またはスピロ環ヘテロシクリル基、(m)アリール、(n)−N(R5)(R6)、(o)ハロゲンから選択され;R5およびR6はそれぞれ独立して−H、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−ハロゲン、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;nは0、1、または2である)

請求項2

HETがであり;XがNであり、かつYがCHであり;R1が水素またはFであり;R2がC1-3アルキル、ClまたはFであり;R3およびR4が、それぞれ独立して、(a)−H、(b)−OR5、(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル(d)−O−C3-6シクロアルキル、(e)−C(O)R5、(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、(h)−CO2R5、(i)−C(O)N(R5)(R6)、(j)−S(O)2N(R5)(R6)、(k)−S(O)n−R5(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、(m)アリール、(n)−N(R5)(R6)、(o)ハロゲンから選択され;R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;nが1、または2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項3

HETがであり;XがNであり、かつYがCHである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項4

HETがであり;XがCHであり、かつYがNである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項5

HETがであり、XがCHであり、かつYがNである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項6

HETがであり;XがNであり、かつYがCHであり;R1が、HまたはFから選択され;R2が、メチルおよびClから選択され;R3が、(a)−H、(b)−OR5、(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル(d)−O−C3-6シクロアルキル、(e)−C(O)R5、(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、(h)−CO2R5、(i)−C(O)N(R5)(R6)、(j)−S(O)2N(R5)(R6)、(k)−S(O)n−R5(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、(m)アリール、(n)−N(R5)(R6)、(o)ハロゲンから選択され;R4がHであり;R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;nが2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項7

HETがであり;R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、請求項6に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項8

HETが、から選択され;XがNであり、かつYがCHであり;R1が、HまたはFから選択され;R2が、メチルおよびClから選択される、請求項6に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項9

HETがであり;XがCHであり;YがNであり;R1が、HまたはFから選択され;R2が、メチルおよびClから選択され;R3が、(a)−H、(b)−OR5、(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル(d)−O−C3-6シクロアルキル、(e)−C(O)R5、(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、(h)−CO2R5、(i)−C(O)N(R5)(R6)、(j)−S(O)2N(R5)(R6)、(k)−S(O)n−R5(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、(m)アリール、(n)−N(R5)(R6)、(o)ハロゲンから選択され;R4がHであり;R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;nが2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項10

HETがであり;R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、請求項9に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項11

HETが、から選択され;XがNであり、かつYがCHであり;R1がFであり;R2がメチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項12

HETがであり;XがNであり;YがCHであり;R1が、HまたはFから選択され;R2が、メチルおよびClから選択され;R3が、(a)−H、(b)−OR5、(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル(d)−O−C3-6シクロアルキル、(e)−C(O)R5、(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、(h)−CO2R5、(i)−C(O)N(R5)(R6)、(j)−S(O)2N(R5)(R6)、(k)−S(O)n−R5(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、(m)アリール、(n)−N(R5)(R6)、(o)ハロゲンから選択され;R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;nが2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項13

HETがであり;R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、請求項12に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項14

HETがであり;XがCHであり;YがNであり;R1が、HまたはFから選択され;R2が、メチルおよびClから選択され;R3が、(a)−H、(b)−OR5、(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル(d)−O−C3-6シクロアルキル、(e)−C(O)R5、(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、(h)−CO2R5、(i)−C(O)N(R5)(R6)、(j)−S(O)2N(R5)(R6)、(k)−S(O)n−R5(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、(m)アリール、(n)−N(R5)(R6)、(o)ハロゲンから選択され;R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;nが2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項15

HETがであり;R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、請求項14に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項16

HETが、から選択され;XがNであり、かつYがCHであり;R1がFであり;R2がメチルである、請求項11に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項17

HETがである、請求項16に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項18

からなる群から選択される、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項19

請求項18に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項20

請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物

請求項21

患者において自己免疫疾患またはアレルギー性疾患治療する方法であって、請求項1から19までのいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。

請求項22

技術分野

0001

本発明は、一連新規なN−シクロプロピルベンズアミド化合物、これらの化合物の合成、炎症性疾患治療におけるこれらの使用、およびこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。

背景技術

0002

背景情報
RIPK2(RICK、CARDIAK、CARD3、またはRIP2としても知られる)は、NOD1およびNOD2シグナル伝達経路を介した炎症誘発性シグナル伝達の重要な構成要素である二重特異性セリンスレオニンおよびチロシンキナーゼである(Inohara et al. 1998; McCarthy et al. 1998; Thome et al. 1998; Tigno-Aranjuez et al. 2010)。NOD受容体は、細胞病原菌に対する監視機構の1つである。細菌細胞壁成分は、NOD1細菌リガンド、D−グルタミルメソジアミノピメリン酸、およびNOD2リガンド、ムラミルジペプチドの適切な細胞内NOD受容体への結合により、NOD1およびNOD2経路を介してシグナルを開始する(Girardin et al. 2003a; Girardin et al. 2003b; Girardin et al. 2003c; Chamaillard et al. 2003; Inohara et al. 2003)。この結合は、ホモタイプのCARD/CARDドメイン相互作用を介してNODタンパク質オリゴマー化誘導する(Inohara et al. 2000; Ogura et al. 2001)。NOD受容体のこの活性化は、XIAP、cIAP1、cIAP2、TRAF2、TRAF5、およびTRAF6などのユビキチンE3リガーゼの活性化を介したRIPK2のLys63結合ポリユビキチン化をもたらし(Krieg et al. 2009; Bertrand et al. 2009; Yang et al. 2007; Hasegawa et al. 2008)、直鎖ユビキチンシステム(LUBAC)を動員する(Damgaard et al. 2012; Ver Heul et al. 2013)。さらに、RIPK2は、その活性化およびNODシグナル伝達複合体への会合の一部として、チロシン474の自己リン酸化を受ける(Tigno-Aranjuez et al. 2010)。さらに、RIPK2のシグナル伝達複合体への依存的会合により、IKKα/β/γおよびTAK1の活性化がもたらされ、これによりNF−κBおよびMAPK経路の活性化がもたらされ、これにより炎症誘発性サイトカインの産生がもたらされる(Yang et al. 2007)。

0003

NOD2の変異は複数の疾患に関連付けられてきた。活性化変異は、皮膚、関節、および眼に影響を及ぼす若年発症サルコイドーシス(Kanazawa et al., 2005)およびブラウ症候群(Miceli-Richard et al., 2001)に関連付けられてきた。これらの活性化変異は基礎的なNF−κB活性の増加をもたらす(Kanazawa et al., 2005)。NOD2 LRR機能喪失型変異クローン病に関連している(Ogura et al. 2001; Hugot et al. 2001; Hampe et al. 2001; Hampe 2002; Lesange 2002)。さらに、NOD1の多型アトピー(Weidinger et al. 2005)および喘息(Hysi et al. 2005)に関連付けられてきた。細胞およびインビボマウスモデルにおけるさらなる研究は、移植片対宿主病関節炎多発性硬化症、および糖尿病性腎症などの様々な疾患におけるNOD1およびNOD2シグナル伝達の役割示唆している(Peaneck et al. 2009; Saha et al. 2009; Vieira et al. 2012; Rosenzweig et al. 2010; Joosten et al. 2008; Shaw et al. 2011; Du et al. 2013)。RIP2キナーゼ(RIPK2)の低分子阻害剤は、米国特許出願公開第2013/0023532号に開示されているが、効力は限られているように思われる。

0004

強力かつ選択的な低分子阻害剤によるRIPK2の薬理学阻害は、NOD1およびNOD2刺激によって開始される細菌感知経路を介した炎症誘発性シグナル伝達を減弱させる。炎症性シグナル伝達のこの減少は、様々な自己炎症性疾患において治療上の利益を提供する。したがって、医薬目的のためのRIPK2の強力な阻害剤が必要とされている。

0005

本発明は、受容体共役タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ2(RIPK2)を阻害し、このようにして、炎症性心臓代謝性および心血管性疾患ならびに癌を含む、RIPK2活性を介して媒介されるかまたは持続する様々な疾患および障害を治療するのに有用な、新規な6員ヘテロアリールフェニルアゾール系化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の製造方法およびこれらの方法に有用な中間体に関する。
本発明の一態様では、本発明の化合物は良好な結合能を有する。
本発明の別の態様では、本発明の化合物は良好な細胞効力(cellular potency)を示す。
更に別の態様では、本発明の化合物は良好な安定性を示す。
別の態様では、本発明の化合物は良好な細胞透過性を示す。

図面の簡単な説明

0006

(3R,4S)−3−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)−(5−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミン(I−29)の1H NMRDMSO、400mHz Bruker)である。
(3R,4S)−3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−(5−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミン(I−29)のORTEPプロットである。
(3S,4R)−3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−(5−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミン(I−30)の1H NMR(DMSO、400mHz Bruker)である。
(3S,4R)−3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−(5−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミン(I−30)のORTEPプロットである。

0007

その最も広い実施形態では、本発明は、式I



I
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
(式中、
HETは

0008

から選択され
XはNであり、かつYはCHであり;または
XはCHであり、かつYはNであり;
R1は水素またはFであり;
R2はC1-3アルキル、ClまたはFであり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、
(a)−H、
(b)−OR5
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素オキソ置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)−N(R5)(R6)、ハロゲン、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、および−C1-6アルキル−ハロゲンから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、N、SまたはOを含む4〜10員単環式二環式またはスピロ環ヘテロシクリル基
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6はそれぞれ独立して−H、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−ハロゲン、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nは0、1、または2である)

0009

第2の実施形態では、本発明は、
HETが

0010

であり;
XがNであり、かつYがCHであり;
R1が水素またはFであり;
R2がC1-3アルキル、ClまたはFであり;
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5,
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが1、または2である、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0011

第3の実施形態では、本発明は、
HETが



であり;
XがNであり、かつYがCHである、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0012

第4の実施形態では、本発明は、
HETが



であり;
XがCHであり、かつYがNである、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0013

第5の実施形態では、本発明は、
HETが



であり;
XがCHであり、かつYがNである、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0014

第6の実施形態では、本発明は、
HETが

0015

であり;
XがNであり、かつYがCHであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R4がHであり;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0016

第7の実施形態では、本発明は、
HETが

0017

であり;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されている5〜6員の複素環を形成する、上記の第6の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0018

第8の実施形態では、本発明は、
HETが、

0019

から選択され;
XがNであり、かつYがCHであり;
R1が、HまたはFから選択され、
R2が、メチルおよびClから選択される、上記の第6の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0020

第9の実施形態では、本発明は、
HETが

0021

であり;
XがCHであり;
YがNであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R4がHであり;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0022

第10の実施形態では、本発明は、
HETが

0023

であり;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、上記の第9の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0024

実施形態11では、本発明は、
HETが、

0025

から選択され;
XがNであり、かつYがCHであり;
R1がFであり;
R2がメチルである、上記の最も広い実施形態に従う式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0026

実施形態12では、本発明は、
HETが

0027

であり;
XがNであり;
YがCHであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0028

第13の実施形態では、本発明は、
HETが

0029

であり;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、上記の実施形態12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0030

実施形態14では、本発明は、
HETが

0031

であり;
XがCHであり;
YがNであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、

0032

(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0033

第15の実施形態では、本発明は、
HETが

0034

であり;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、上記の実施形態14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0035

実施形態16では、本発明は、
HETが、

0036

から選択され;
XがNであり、かつYがCHであり;
R1がFであり;
R2がメチルである、第11の実施形態に従う式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0037

第17の実施形態では、本発明は、
HETが

0038

である、第16の実施形態に従う式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

0039

またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本発明は、上記の表1に示したいずれかの化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
本出願において上記に開示された全ての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されることを理解すべきである。不斉中心を有する化合物については、構造は絶対立化学を示す。
本発明はまた、活性物質として1つもしくは複数の本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有し、従来の賦形剤および/または担体と組み合わせてもよい医薬製剤に関する。

0040

本発明の化合物は、それらの同位体標識形態も含む。同位体標識形態の本発明の組合せの活性剤は、前記活性剤の1つまたは複数の原子が、通常天然に見られる前記原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子(atom)または原子(atoms)によって置換されているという事実以外は、前記活性剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分に確立された手順に従って本発明の組合せの活性剤に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素窒素酸素リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl、が含まれる。1種または複数の上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、またはいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内であるであることが企図される。

0041

本発明は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマージアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る、1個または複数の不斉炭素原子を含有する上記の任意の化合物の使用を含む。異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーとして定義されるものとする。これらの化合物の全てのそのような異性体は、本発明に明示的に含まれる。各不斉炭素は、R配置もしくはS配置、または配置の組合せであり得る。
本発明の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性型で存在し得る。本発明は、全てのそのような互変異性体を使用する方法を含む。

0042

明細書中で使用する全ての用語は、他に記載がない限り、当技術分野において公知である通り、それらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、「C1-6アルコキシ」は、末端酸素を有するC1-6アルキル、例えばメトキシエトキシプロポキシブトキシである。すべてのアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、構造的に可能な場合、特に明記しない限り、分岐鎖または非分岐鎖であると理解されるべきである。他のより具体的な定義を以下に示す。

0043

「アルキル」という用語は、分岐鎖および非分岐鎖アルキル基の両方を指す。「alk」または「アルキル」接頭辞を使用する任意の組合せ用語は、「アルキル」の上記定義による類似体を指すと理解すべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」などの用語は、酸素または硫黄原子を介して第2の基に結合しているアルキル基を指す。「アルカノイル」とは、カルボニル基(C=O)に結合したアルキル基を指す。
Nが置換されていない場合、それはNHであることを理解されたい。本発明で使用する場合、「窒素」および「硫黄」は、任意の酸化形態の窒素および硫黄、ならびに四級化形態の任意の塩基性窒素を含む。例えば、−S−C1-6アルキル基については、特に明記しない限り、−S(O)−C1-6アルキルおよび−S(O)2−C1-6アルキルを含むと理解するべきである。

0044

「C3-10炭素環」または「C3-10シクロアルキル」という用語は、非芳香族3〜10員(しかし、好ましくは、3〜6員)単環式炭素環/シクロアルキル基または非芳香族6〜10員縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式炭素環式基を指す。C3-10炭素環/シクロアルキル環飽和でも部分的に不飽和でもよく、炭素環/シクロアルキル環は環の任意の原子で結合することができ、それにより安定な構造が生じる。3〜10員単環式炭素環/シクロアルキル環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロペンテニルシクロヘキシルシクロヘキセニルシクロヘプタニルシクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンが挙げられる。6〜10員縮合二環式炭素環/シクロアルキル基の非限定的な例としては、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、およびビシクロ[4.4.0]デカニルデカヒドロナフタレニル)が挙げられる。6〜10員架橋二環式炭素環式基の非限定的な例としては、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6〜10員スピロ環式炭素環式基の非限定的な例としては、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニルおよびスピロ[4,4]ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0045

「アリール」という用語は、6〜10個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を指す。アリールという用語は、単環式環および二環式環を含み、少なくとも1つの環は芳香族である。C6-10アリールの非限定的な例としては、フェニルインダニル、インデニルベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチルテトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。

0046

「複素環」という用語は、安定な非芳香族4〜8員単環式複素環式基または安定な非芳香族6〜11員縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式複素環式基を指す。5〜11員複素環は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とからなる。複素環は飽和でも部分的に不飽和でもよい。非芳香族4〜8員単環式複素環式基の非限定的な例としては、テトラヒドロフラニルアゼチジニルピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニルジオキサニルチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニルピペラジニル、およびアゼピニルが挙げられる。非芳香族6〜11員縮合二環式基の非限定的な例としては、オクタヒドロインドリルオクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6〜11員架橋二環式基の非限定的な例としては、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、および3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6〜11員スピロ環式複素環式基の非限定的な例としては7−アザ−スピロ[3,3]ヘプタニル、7−スピロ[3,4]オクタニル、および7−アザ−スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。

0047

「ヘテロアリール」という用語は、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリールまたは芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環を指し、少なくとも1つの環は芳香族であり、ヘテロアリール環は、N、OおよびSなどの1〜4個のヘテロ原子を含む。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、フラニル、オキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルピラゾリルピロリル、イミダゾリルテトラゾリルトリアゾリルチエニルチアジアゾリル、ピリジニルピリミジニルピリダジニルピラジニルトリアジニル、およびプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンズイミダゾリルキノリニル、ジヒドロ−2H−キノリニル、イソキノリニルキナゾリニルインダゾリルチエノ[2,3−d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリルベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズピロリル、ベンズピラゾリル、ピリドピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサニルおよびベンゾ[1,3]ジオキソリルが挙げられる。
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、O、N、およびSなどの炭素以外の原子を意味すると理解するべきである。

0048

本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解するべきである。「ハロゲン化された」、「部分的または完全にハロゲン化された」;部分的または完全にフッ素化された;「1個または複数のハロゲン原子で置換されている」という定義には、例えば、1個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が含まれる。アルキルについては、非限定的な例は−CH2CHF2、−CF3などであろう。
本明細書に記載の各アルキル、アリール、シクロアルキル/炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、またはそれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいと理解するべきである。
本発明の化合物は、当業者が理解するように、「化学的に安定」であることが企図されるものだけである。例えば、「ダングリング原子価」または「カルバニオン」を有するであろう化合物は、本明細書に開示される本発明の方法によって企図される化合物ではない。

0049

本発明は、式(I)の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」とは、患者への投与時に本発明に有用な化合物を(直接的または間接的に)提供することができる任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または任意の他の化合物、またはその薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残余物を指す。薬理学的に活性な代謝産物とは、酵素的または化学的に代謝され得る本発明の任意の化合物を意味すると理解するべきである。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。

0050

薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。適切な酸の例としては、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸過塩素酸フマル酸マレイン酸リン酸グリコール酸乳酸サリチル酸コハク酸トルエン−p−硫酸、酒石酸酢酸クエン酸メタンスルホン酸ギ酸安息香酸マロン酸ナフタレン−2−硫酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に使用することができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩)、アンモニウム塩およびN−(C1−C4アルキル)4+塩が挙げられる。

0051

さらに、本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、単純な化学的変換の際に本発明の化合物を生成するように修飾されている化合物を含む。単純な化学的変換としては、加水分解酸化および還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは上記に開示された化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を付与することができる。
式Iの化合物は、以下に記載する、一般的な合成方法を使用して製造することができ、それもまた本発明の一部を構成する。

0052

合成例

0053

一般的な合成方法および中間体の合成
本発明の化合物は、以下に示す方法および例、ならびに当業者に知られている方法によって調製することができる。以下のそれぞれの例において、HET基、X基、Y基、R1基およびR2基は、特記しない限り、一般式Iについて上で定義した通りである。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変化し得る。特に明記しない限り,溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択し得る。特定の手順を以下に提供する。以下の合成に使用する中間体は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーTLC)または高圧液体クロマトグラフィー質量分析HPLC−MS)などの、従来の方法によって監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLCまたは分取HPLCを含む、当該技術分野において公知の方法によって精製することができる。

0054

中間体
2−フルオロ−5−ヨード−4−メチル−安息香酸(I−1)の合成

0055

濃H2SO4(260mL)中の2−フルオロ−4−メチル安息香酸(26g、168mmol)の撹拌溶液に、新たに調製したニトロ化合物[濃H2SO4(10.7mL)+70%HNO3(11.9mL)]を、0℃で45分かけて滴加する。得られた溶液を0℃で3時間撹拌する。反応混合物氷水クエンチする。得られた不均質溶液を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、水、ブライン洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、30gの粗2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−安息香酸(I−1−1)を得る。

0056

メタノール(300mL)中のI−1−1(30g、150mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(22.5mL、301mmol)を10℃で滴下する。得られた溶液を温めて還流させる。12時間後、溶媒(溶液)を減圧下で濃縮し、粗残渣を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、30gのメチル2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−ベンゾエート(I−1−2)を得る。
メタノール(600mL)中のメチルI−1−2(30g、141mmol)の溶液を、2リットルのParr圧力容器充填した。次いで、10%パラジウム炭素(3g、28mmol)を窒素雰囲気下で加える。Parr容器水素雰囲気(45psi)下に置く。12時間後、反応塊セライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、26gのメチル5−アミノ−2−フルオロ−4−メチル−ベンゾエート(I−1−3)を得る。

0057

アセトニトリル(540mL)中のI−1−3(26g、142mmol)の−5℃での撹拌溶液に、亜硝酸イソアミル(21.7g、184mmol)を滴加する。5分後、ヨウ化銅(I)(56g、369mmol)を反応混合物に少しずつ加え、得られた混合物を65℃まで2時間ゆっくり加熱する。溶液をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲルヘキサン中5%酢酸エチルの溶離液)により、20gのメチル2−フルオロ−5−ヨード−4−メチル−ベンゾエート(I−1−4)を得る。

0058

THF:MeOH:H2O(1:1:1、300mL)中のI−1−4(20g、68mmol)の撹拌溶液に、室温で固体NaOH(4g、102mmol)を加える。得られた溶液を室温で3時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(2×150mL)で洗浄する。水層のpHを10%HCl水溶液の添加によってpH2に調整し、次いでDCM(3×150mL)で抽出する。合わせた有機層を、水(2x100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2−フルオロ−5−ヨード−4−メチル安息香酸(I−1)を得る。
例1に記載の手順に従って、以下の中間体を合成する。
4−クロロ−2−フルオロ−5−ヨード−安息香酸(I−2)
4−クロロ−2−フルオロ−5−ブロモ−安息香酸(I−3)

0059

N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(I−4)の合成



室温でDMF(400mL)中の3−ヨード−4−メチル−安息香酸(42g、160mmol)の撹拌溶液に、EDC HCl(92g、481mmol)を加え、続いてHOBt(32g、240mmol)を加える。反応混合物を30分間撹拌し、続いてシクロプロピルアミン(13.3mL、192mmol)およびDIPEA(140mL、802mmol)を加える。16時間後、反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗材料をヘキサン中の20%EtOAc(200mL)で洗浄して、45gのN−シクロプロピル−3−ヨード−4−メチルベンズアミド(I−4−1a)を得る。

0060

中間体I−4−1aのために記載した一般手順に従って、以下の中間体を合成する。
5−ブロモ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(I−4−1b)
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−ヨード−ベンズアミド(I−4−1c)
4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド(I−4−1d)1,4−ジオキサン(500mL)中のI−4−1a(20g、66.4mmol)の溶液に、周囲温度でtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−カルボキシレート(23.4g、79.7mmol)を加え、続いてNa2CO3(21.1g、199mmol)および水(150mL)を加える。反応混合物を脱気し、窒素を2回再充填する。PdCl2(dppf)(5.4g、6.6mmol)を加え、反応混合物を110℃で4時間加熱する。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させる。粗残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中3%MeOHの溶離液)により精製して、15.2gのN−シクロプロピル−4−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(I−4)を得る。

0061

I−4に記載の一般手順に従って、以下の中間体を合成する。
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(I−5)
4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(I−6)
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(I−7)

0062

4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(1H−イミダゾール−4−イル)ベンズアミド(I−8)の合成

0063

トルエン(150mL)中の化合物I−4−1c(5g、15.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11.8g、46.7mmol)およびKOAc(5g、46.7mmol)の脱気撹拌溶液に、窒素雰囲気下でPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.6g、0.15mmol)を加える。得られた混合物を窒素雰囲気下で再度脱気し、次いで24時間95℃まで加熱する。反応塊を周囲温度に冷却し、触媒を濾過する場合はセライトに通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製して、4.6gの4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(I−8−1)を得る。

0064

1,4−ジオキサン(63mL)と水(30mL)との混合物中のtert−ブチル4−ブロモイミダゾール−1−カルボキシレート(2.5g、10.2mmol)およびI−8−1(4.9g、15.2mmol)の脱気撹拌溶液に、Na2CO3(3.2g、30.4mmol)を加え、続いてPdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.82g、1.1mmol)を加える。反応混合物を脱気し、得られた溶液を100℃で16時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮させる。粗残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%〜100%酢酸エチルの溶離液)により精製して、1.1gの4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(1H−イミダゾール−4−イル)ベンズアミド(I−8)を得る。
I−8に従って、以下の中間体を合成する。
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(1H−イミダゾール−4−イル)ベンズアミド(I−9)

0065

tert−ブチル4−[(5−ブロモ−3−ピリジル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(I−15)の合成

0066

3つの別々の20mLマイクロ波用耐圧チューブに、等量の3−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン(耐圧チューブ当たり2.0g、11.4mmol)、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(耐圧チューブ当たり3.41g、17.1mmol)、DMA(耐圧チューブ当たり2.8mL)およびK2CO3(耐圧チューブ当たり1.57g、11.4mmol)を加える。耐圧チューブをArでフラッシングし、密閉し、120℃まで加熱する。96時間後、反応混合物を合わせ、EtOAcと水に分配する。層を分離し、水層をEtOAcで抽出する(2×)。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。フラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカ、DCM中0〜10%MeOH)により、3.61gのtert−ブチル4−[(5−ブロモ−3−ピリジル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(I−15)を得る。

0067

以下の中間体は、市販のアミンまたは前述の文献に記載されたアミンのいずれかを使用して、I−15に従って合成する。
5−ブロモ−N−[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]ピリジン−3−アミン(I−16)
エキソ−N−(5−ブロモ−3−ピリジル)−8−(オキセタン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン(I−17)
5−ブロモ−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3アミン(I−18)

0068

5ブロモ−N−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]ピリジン−3−アミン(I−19)の合成



DCM(40mL)中のI−15(2.8g、7.9mmol)の溶液に、ジオキサン(30mL、120mmol)中の4MのHClを滴加する。5時間後、反応溶液を、残渣は残したままにしてデカントする。DCMを残渣に加え、30分間撹拌する。溶液をデカントし、残渣を減圧下で乾燥させて、2.95gの5−ブロモ−N−(4−ピペリジル)ピリジン−3−アミン二塩酸塩(I−19−1)を得て、これを、さらに精製せずに使用する。
MeOH(18mL)中のI−19−1(0.90g、2.7mmol)の混合物に、オキセタン−3−オン(1.34mL、20.5mmol)および酢酸ナトリウム(0.953g、11.6mmol)を加える。反応物を90分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.29g、20.5mmol)を加える。この溶液を、室温で4.5時間撹拌する。反応物を減圧下で濃縮し、次いでMeOHに再溶解する。逆相HPLC(移動相塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)による精製によって、凍結乾燥後、0.35gの5−ブロモ−N−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]ピリジン−3−アミン(I−19)を得る。

0069

3−[1−(5−ブロモ−3−ピリジル)ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(I−20)の合成

0070

ピラゾールI−4(5.0g、20.7mmol)、3−ブロモ−5−ヨード−ピリジン(6.47g、22.8mmol)、CuI(1.58g、8.3mmol)、K3PO4(9.0g、41.1mmol)およびtrans−1,2−ビス(メチルアミノシクロヘキサン(2.62mL、16.6mmol)をDMF(50mL)中で合わせ、室温で撹拌する。20時間後、反応物をEtOAcと水に分配し、激しく撹拌してから放置する。層を分離し、抽出プロセスを繰り返す(2×)。合わせた有機抽出物を、水(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中MeOH;0〜10%)により、4.65gの3−[1−(5−ブロモ−3−ピリジル)ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(I−20)を得る。
以下の化合物は、I−5を用いてI−20と類似の方法で製造する。
5−[1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(I−20b)

0071

3−[1−(5−メトキシ−3−ピリジル)イミダゾール−4−イル]−4−メチル−安息香酸(I−22)の合成

0072

0℃でDMF50mL中の3−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン(5.00g、27mmol)および4−ブロモ−1H−イミダゾール(3.91g、27mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(7.35g、53mmol)、CuI(0.506g、2.66mmol)、およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.145mL、1.33mmol)を加える。反応液を0℃で30分間撹拌し、次いで150℃まで14時間加熱する。反応液を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出する(2x150mL)。合わせた有機層を、水(3×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して5gの粗3−(4−ブロモイミダゾール−1−イル)−5−メトキシ−ピリジン(I−22−1)を得る。
以下の中間体は、中間体I−22−1と類似の方法で製造する。
3−(4−ブロモピラゾール−1−イル)−5−メトキシ−ピリジン(I−23a)
3−(4ブロモピラゾール−1−イル)−5−シクロプロピル−ピリジン(I−23b)

0073

中間体I−22−1(0.20g、0.79mmol)、(5−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル)ボロン酸(0.153g、0.787mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(45.5mg、0.039mmol)、および炭酸ナトリウム(0.250g、2.36mmol)を、2mLの1,4−ジオキサンと合わせ、1mLの水をマイクロ波バイアル中で合わせ、それを密閉してアルゴンパージする。反応物をマイクロ波反応器中130℃で30分間加熱する。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび水で希釈して、溶液から固体を沈殿させる。形成された固体を濾過により集め、乾燥させて、0.100gのメチル3−[1−(5−メトキシ−3−ピリジル)イミダゾール−4−イル]−4−メチル−ベンゾエート(I−22−2)を得る。

0074

4mLのTHF中のI−22−2(0.10g、0.31mmol)の溶液に、2mLの水および水酸化リチウム一水和物(0.025mg、0.60mmol)を加える。反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。追加の水を加え、白色の固体が沈殿するまで、溶液を4M HClで酸性化する。形成された固体を減圧濾過により収集し、0.070gの3−[1−(5−メトキシ−3−ピリジル)イミダゾール−4−イル]−4−メチル−安息香酸(I−22)を得る。
以下の中間体をI−22に従って製造する。
4−クロロ−3−[1−(5−メトキシ−3−ピリジル)イミダゾール−4−イル]安息香酸(I−22b)

0075

3−メトキシ−5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン(I−24a)の合成

0076

臭化物I−23a(1.0g、3.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.0g、7.8mmol)およびKOAc(1.16g、11.8mmol)を、1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせる。Pd触媒を加え、混合物に5分間Arをスパージする。反応容器を密閉し、120℃で5時間加熱し、次いで室温まで冷却する。混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過する。セライトをEtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物シリカカラムクロマトグラフィー(1%MeOH/DCM)により精製して、378mgの3−メトキシ−5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン(I−24a)を得る。
以下の中間体をI−24aに従って製造する。
3−シクロプロピル−5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン(I−24b)

0077

tert−ブチル−(3S,4R)−4−(ベンジルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル−(3R,4S)−4−(ベンジルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(I−25およびI−26)の合成



tert−ブチル−3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(3.6g、16.8mmol)を、DCM(50mL)に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。N−ベンジルアミン(1.9mL、17.4mmol)を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.3g、25.3mmol)を加え、反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物に、K2CO3の20%水溶液(30mL)を加え、10分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)によって精製した。得られたラセミ混合物を、キラルHPLC(超臨界CO2中4%MeOH(4mM NH3)を含むESChromegaキラルCCA 3×25cmカラムで、130g/分で、カラムは40℃で、ABPRは140バールで、7分間)により分離して、I−25(1.4g、4.5mmol)およびI−26(1.4g、4.5mmol)を得る。

0078

tert−ブチル(3R,4S)−4−[(5−ブロモピリジン−3−イル)アミノ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(I−27)の合成



I−26(2.1g、6.8mmol)をEtOH(25mL)に溶解し、これにギ酸アンモニウム(1.7g、27.2mmol)および水(3.0mL)を加え、混合物を10分間撹拌した。これに、10%Pd/C(1.0g)を加え、反応物を100℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。得られた溶液を濃縮して、I−26−2tert−ブチル(3R,4S)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(1.2g、5.7mmol)を得て、これをさらに精製せずに用いた。

0079

マイクロ波反応容器に、tert−ブチル(3R,4S)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(0.5g、2.3mmol)、3,5−ジブロモピリジン(0.81g、3.4mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.53g、5.5mmol)、Pd2(dpa)3(0.1g、0.11mmol)およびBINAP(0.2g、0.33mmol)を加え、フラスコを5分間N2でパージした。予備脱気したトルエン(10mL)を加え、反応バイアルを密閉した。得られた赤色スラリー加熱ブロック中で120℃で6時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮した。得られた粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%のEtOAc)で精製して、I−27tert−ブチル(3R,4S)−4−[(5−ブロモピリジン−3−イル)アミノ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(0.39g、1.0mmol)を得た。

0080

tert−ブチル(3S,4R)−4−[(5−ブロモピリジン−3−イル)アミノ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(I−28)の合成



I−28は、I−25から出発してI−27と類似の方法で製造した。

0081

((3R,4S)−3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−(5−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミン(I−29)の合成

0082

3−ブロモ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(0.50g、2.2mmol)を、I−26−2(0.54g、2.5mmol)、ナトリウムフェノキシド(0.27g、2.3mmol)、5−[ジ(1−アダマンチルホスフィノ]1’,3’,5’−トリフェニル−1’H[1,4’]ビピラゾール(0.030g、0.022mmol)およびアリルパラジウム(II)クロリドダイマー(0.008g、0.022mmol)ならびにジオキサン(2.5mL)と共に、マイクロ波バイアルに入れる。混合物をキャップして、110℃で2時間加熱する。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%のEtOAc)で精製して、tert−ブチル(3R,4S)−3−フルオロ−4−{[5−(1H−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]アミノ}ピペリジン−カルボキシレート(0.67g、1.85mmol、>98% ee)を得た。
tert−ブチル(3R,4S)−3−フルオロ−4−{[5−(1H−ピラゾール−1−イルl)−ピリジン−3−イル]アミノ}ピペリジン−カルボキシレート(0.15g、0.41mmol)を、DCM(10mL)に溶解し、これにジオキサン中4NのHCl(1.0mL、4.0mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮して、N−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン塩酸塩(0.14g、0.42mmol)を得た。

0083

N−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン塩酸塩(0.18g、0.55mmol)を、MeOH(6.0mL)に溶解し、これにホルムアルデヒド(水中37質量%、0.31mL、4.2mmol)および酢酸ナトリウム(0.23g、2.7mmol)を加える。反応物を室温で90分間撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、4.3mmol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、水を加える。得られた粗生成物をDMFに溶解し、分取HPLCにより直接精製してI−29(0.35g、0.13mmol)を得た。

0084

I−29を、ゆっくり蒸発させながらメタノールから再結晶させた。I−29の適切な単結晶を選択し、BrukerAPEX−II CCD回折計に置いた。データ収集中、結晶を100.02Kに保った。Olex2を使用して、チャージフリッピング法を使用するolex2.solve構造解析プログラムにより構造を解析し、記載のように、ガウスニュートン最小化を使用して絶対立体化学の帰属を確認するolex2精密化パッケージにより精密化した。

0085

(3S,4R)−3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−(5−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−アミン(I−30)の合成



I−30は、I−25−2から出発してI−29と類似の方法で製造した。
I−30を、ゆっくり蒸発させながらメタノールから再結晶させた。I−30の適切な単結晶を選択し、BrukerAPEX−II CCD回折計に置いた。データ収集中、結晶を100.02Kに保った。Olex2を使用して、チャージフリッピング法を使用するolex2.solve構造解析プログラムにより構造を解析し、記載のように、ガウス−ニュートン最小化を使用して絶対立体化学の帰属を確認するolex2精密化パッケージにより精密化した。

0086

最終化合物
N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(25)

0087

臭化物I−4−1b(0.100g、0.367mmol)、I−24a(111mg、0.37mmol)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21.2mg、0.018mmol)、および炭酸ナトリウム(117mg、1.1mmol)を、マイクロ波バイアル中に密閉し、アルゴンでパージする。これに、2mLの1,4−ジオキサンおよび1mLの水を加える。バイアルをマイクロ波で130℃で30分間加熱する。溶液を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈する。有機層を、水(2x)、ブラインで洗浄し、次いで減圧下でMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中20〜100%のEtOAc)で精製して、0.104gの表題化合物(25)を得る。

0088

25の手順に従って、以下の化合物を合成する。
4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(26)
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(27)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(28)
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(1−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(31)
4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(32)
4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド(33)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(34)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−ベンズアミド(35)

0089

N−シクロプロピル−3−[1−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(36)



ピラゾールI−4(0.100g、0.414mmol)、3−ブロモ−5−エトキシ−ピリジン(0.092g、0.46mmol)、CuI(0.0079g、0.041mmol)、L−プロリン(0.0095g、0.083mmol)および炭酸セシウム(0.203g、0.622mmol)を、マイクロ波バイアル中で合わせ、1mLのDMFを加える。反応容器を密閉し、アルゴンでパージする。反応物をマイクロ波反応器中150℃で30分間加熱する。混合物を濾過し、粗材料を逆相HPLC(0.1%(NH4)2CO3を含むACN/H2O)によって精製して、0.037gの表題化合物(36)を得る。

0090

例36の手順に従って、以下の化合物を合成する。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−メチルアミノメチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(39)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(43)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(44)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(45)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(46)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(47)
5−[4−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチン酸(48)
5−[4−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジメチルニコチンアミド(49)
3−{1−[5−(1−アセチルアミノ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(50)
{5−[4−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−イル}−酢酸(51)
3−[1−(5−シアノメチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(52)

0091

N−シクロプロピル−3−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(53)



中間体I−22(0.070g、0.22mmol)、シクロプロピルアミン(0.125mL、1.81mmol)、HATU(0.947g、0.250mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.079mL、0.453mmol)を、DMF(8mL)中で合わせ、室温で一晩撹拌する。反応物を、分取逆相HPLC(5〜100%のACN/H2O)により精製して、0.039gの表題化合物(53)を得る。

0092

例53の手順に従って、以下の化合物を合成する。
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド(54)

0093

3−{1−[5−(2−tert−ブトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(55)

0094

2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.0070g(0.013mmol)およびブレットスパラダサイクル(0.0104g、0.013mmol)の混合物に、1mLのTHF中のI−20(0.050g、0.13mmol)の溶液を加える。バイアルを密閉し、リチウムビストリメチルシリルアミド(0.315mL(0.315mmol))を加える。容器をアルゴンでフラッシングし、80℃まで一晩加熱する。この混合物に水を加え、溶液をEtOAcで2回抽出する。合わせた有機抽出物をBiotage Si−チオールカートリッジに通して重力溶出し、カートリッジをさらに1mLのEtOAcでフラッシングする。収集試料を減圧下で濃縮し、逆相HPLCにより精製して、0.005gの表題化合物(55)を得る。

0095

以下の中間体は、市販のアミンまたは前述の文献に記載されたアミンを使用して、例55に従って合成する。
N−シクロプロピル−3−{1−[5−((3S,4R)−4−エトキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(56)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[([1,4]ジオキサン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(57)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[2−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(58)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(59)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(60)
3−{1−[5−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(63)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(3−メトキシ−シクロペンチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(65)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[(1S,2R,4R)−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(66)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(67)

0096

N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−5−{1−[5−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(68)の合成



ピラゾールI−5(0.175g;0.680mmol)、臭化物I−19(0.221g、0.710mmol)、ヨウ化銅(0.051g、0.27mmol)、リン酸カリウム(0.287g、1.35mmol)およびtrans−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.085mL、0.54mmol)を、DMF(1.75mL)中で合わせ、100℃まで加熱する。18時間後、反応物を減圧下で濃縮し、EtOAcとH2Oに分配する。層を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせたEtOAc層を、ブラインで洗浄し、減圧下にてMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣を、逆相HPLC(移動相:塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)により精製して、凍結乾燥後、0.255gの表題化合物(68)を得る。

0097

以下の化合物は、市販の臭化ヘテロアリールおよび/または本明細書に記載の中間体を使用して、例68に従って合成する。
N−シクロプロピル−3−[1−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(71)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(72)
4−{5−[4−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−イルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(73)
N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1−{5−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(74)
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−5−{1−[5−(8−オキセタン−3−イル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(75)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(76)
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−5−{1−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(77)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(78)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ベンズアミド(79)
3−[1−(5−ベンジルオキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(80)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(81)

0098

N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(ピペリジン−4−イル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド塩酸塩(92)



ジオキサン中のカルバメート73(0.30g、0.58mmol)溶液に、ジオキサン中のHCl溶液(4M、0.6mL、2.4mmol)を滴加する。4時間後、不均一反応溶液を濾過し、収集した固体をDCMで洗浄し(2×)、乾燥させて、0.23gの表題化合物(92)を得る。

0099

3−{1−[5−(1−シクロブチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(93)



MeOH(1mL)中の92(0.045g、0.11mmol)の溶液に、氷酢酸(0.13mL)を加え、続いてシクロブタノン(0.061mL、0.81mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.051g、0.81mmol)を加える。この溶液を、室温で5時間撹拌する。粗溶液を減圧下で濃縮し、最少量のMeOHに再溶解し、逆相HPLC(塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)により精製して、凍結乾燥後、0.025gの表題化合物(93)を得る。

0100

以下の化合物は、市販のケトンおよび/または本明細書に記載の中間体を使用して、例93に従って合成する。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(94)

0101

N−シクロプロピル−3−[1−(5−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(95)

0102

ピラゾール80(0.20g、0.47mmol)を、10mLの2:1 MeOH:EtOAc溶液に加える。不均質溶液を温めて固体を溶解させる。反応物を室温まで冷却し、Arでフラッシングする。次いで、10%Pd/C(0.030g)を加え、反応容器を排気し、H2でフラッシングする(3×)。2時間後、反応物をArでフラッシングする。溶液を温めて全ての白色沈殿物を溶解させ、次いで、さらにPd/C(30mg)を加える。反応容器を排気し、H2でフラッシングする(3×)。さらに22時間後、反応物をArでフラッシングする。溶液を温め、熱濾過(hot filtered)し、濃縮して0.155gの固体を得る。固体を高温MeOHに再溶解し、室温まで冷却し、濾過し(PTFフィルター0.45□M)、濃縮して、0.147gの表題化合物(95)を得る。

0103

N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(96)



フェノール95(0.080g、0.24mmol)を、DMF(1mL)に溶解し、テトラヒドロピラン−4−オールを加え、続いてPPh3(0.14g、0.53mmol)およびジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート(0.10mL、0.53mmol)を加える。この溶液を、室温で撹拌する。18時間後、さらにトリフェニルホスフィン(0.31g、0.12mmol)およびジ−イソプロピル−アゾジカルボキシレート(0.020mL、0.12mmol)を加える。さらに18時間後、反応物を3滴の水で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取HPLC(ギ酸修飾剤を含むACN、H2O)により精製して、0.022gの表題化合物(96)を得る。

0104

3−[1−(5−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(97)



臭化物I−20(0.050g;0.13mmol)、Ruphos Pd錯体(0.010g;0.01mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(0.006g;0.01mmol)、およびシクロヘキシルアミン(0.03ml;0.25mmol)を、THF(1.0ml)中で合わせる。反応物に、THF中1MのLiHMDS(0.30ml;0.30mmol)を加える。得られた混合物を65℃で16時間撹拌する。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を最少量のメタノールに再溶解する。混合物を、逆相MPLC(移動相:酸変性剤としてTFAを含むACN、H2O)によって精製して、0.012gの表題化合物(97)を得る。

0105

以下の化合物は、市販のアミンを使用して、例97に従って合成する。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(98)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(99)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(100)

0106

3−{1−[5−(1−カルバモイル−シクロプロピル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(101)



50%NaOH(20ml)中の(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル(1.0g、5.1mmol)の懸濁液に、1−ブロモ−2−クロロ−エタン(764mg、5.33mmol)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(15mg、0.11mmol)を加える。得られた混合物を60℃まで2時間加熱する。室温まで冷却した後、EtOAcを加えて抽出する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をカラムで精製して626mgの1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(I−101−1)を得る。

0107

例101に従って中間体I−101−2を製造した。
ニトリルI−101−2(0.075g、0.20mmol)およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP]白金(II){(Hydrido(dimethylphosphinous acid−kP)[hydrogen bis(dimethylphosphnito−kP]platinum(II))}(0.010g、0.02mmol)を、水(0.5ml、1.25mmol)およびエタノール(1ml、1.25mmol)の混合物中で合わせる。反応混合物を80℃で16時間撹拌する。混合物を、逆相HPLC(移動相:酸変性剤としてTFAを含むACN、H2O)によって精製して、0.35gの表題化合物(101)を得る。

0108

4−クロロ−N−シクロプロピル−5−[1−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド(104)



耐圧チューブに、I−24b(0.100g、0.321mmol)、臭化物I−4−1e(0.103g;0.353mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム(II)(0.007g、0.01mmol)、およびK2CO3(0.089g、0.64mmol)を充填する。ジオキサン(2mL)および水(0.2mL)を加え、混合物に15分間アルゴンをスパージする。チューブをキャップして、100℃で加熱する。20時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄する。相を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、逆相HPLC(移動相:酸変性剤としてTFAを含むACN、H2O)によって精製する。全ての所望の画分を合わせて凍結乾燥させる。残渣をMeOHに溶解し、PL−HCO3 MP樹脂に通し、減圧下で濃縮して、0.031gの表題化合物(104)を得る。

0109

以下の化合物は、市販のボロン酸エステルおよび本明細書に記載の中間体を使用して、例104に従って合成する。
N−シクロプロピル−5−[1−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(105)

0110

3−[1−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(106)



ピラゾールI−4(1.1g、4.5mmol)、5−ブロモ−ピリジン−3−イル−アミン(1.0g、4.5mmol)、CuI(0.026g、0.14mmol)およびリン酸カリウム(1.9g、9.1mmol)を、ジオキサン(20mL)およびDMSO(6mL)の脱気混合物中で合わせる。エチレンジアミン(9.1μL、0.14mmol)を加え、懸濁液を120℃で加熱する。16時間加熱した後、反応物をEtOAcと水に分配する。相を分離し、有機層を減圧下にて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.357gの表題化合物(106)を得る。

0111

N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(3−メチル−ウレイド)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(107)



アミノピリジン106(0.050g、0.15mmol)を、DMA(1mL)に溶解する。溶液にメチルイソシアネート(0.010g、0.18mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(40.5μL、0.23mmol)を加える。反応液を60℃で一晩振盪させる。
混合物を、逆相HPLC(移動相:塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)により精製して、0.033gの表題化合物(107)を得る。

0112

以下の化合物は、市販のイソシアネートおよび/または本明細書に記載の中間体を使用して、例107に従って合成する。
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(108)
3−{1−[5−(3−シクロブチル−ウレイド)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(109)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(3−イソプロピル−ウレイド)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(110)

0113

3−[1−(5−アセチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(111)の合成



アミノピリジン106(0.050g、0.15mmol)を、DMA(1mL)に溶解する。溶液に、塩化アセチル(0.014mg、0.18mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(40.5μL、0.23mmol)を加える。反応物を室温で一晩振盪して、次いで逆相HPLC(移動相:塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)により精製して、0.046gの表題化合物(111)を得る。

0114

以下の化合物は、市販の酸塩化物および/または本明細書に記載の中間体を使用して、例111に従って合成する。
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(112)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−イソブチリルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(113)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(114)
3−{1−[5−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(115)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(2−フルオロ−アセチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(116)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−プロピオニルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(117)

0115

N−シクロプロピル−3−[1−(6−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(118)

0116

ピラゾールI−4(0.075g、0.31mmol)、(6−ブロモ−ピラジン−2−イル)−ジメチルアミン(0.094g、0.47mmol)、ヨウ化銅(0.024g、0.12mmol)、およびリン酸カリウム(0.013g、0.62mmol)を、脱気DMF(1.5mL)中で合わせる。trans−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.039mL、0.25mmol)を加え、懸濁液を100℃で加熱する。18時間後、水(0.15mL)を加え、続いてDMF中10%水の混合物3mLを加える。反応物を濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、逆相HPLC(移動相:塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)により精製して、溶離液を蒸発させた後、0.038gの表題化合物(118)を得る。

0117

以下の化合物は、商業的供給源からの臭化アリールを使用して例118に従って合成するか、または米国特許出願公開第20140323468号/WO2014179186に記載されるように合成する。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(119)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(121)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(122)
4−クロロ−N−シクロプロピル−5−[1−(6−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド(123)
3−{1−[5−(1−アセチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(124)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−((R)−1−メチル−5−オキソ−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(125)
3−{1−[5−((R)−1−アセチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(126)
N−シクロプロピル−3−[1−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(127)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(128)
3−{1−[5−((S)−1−アセチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(129)
3−{1−[5−(1−シアノ−シクロプロピル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(131)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(135)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(1,1−ジオキソ−1ラムダ6−[1,2]チアジナン−2−イル)−エチル]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(136)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(137)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(138)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(140)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(141)

0118

N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[3−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ウレイド]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(142)



アミノピリジン106(0.050g、0.15mmol)に、ジクロロメタン(1mL)、ピリジン(18μL、0.23mmol)、次いで3−イソシアナトテトラヒドロフラン(0.020g、0.18mmol)を加え、反応物を室温で96時間振盪する。追加量のピリジン(18μL、0.23mmol)および3−イソシアナト−テトラヒドロフラン(0.020g、0.18mmol)を加え、振盪を16時間続ける。水(0.2mL)を加え、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をDMSO中の10%水の混合物2mLに溶解し、逆相HPLC(移動相:塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)により精製して、溶離液を蒸発させた後、0.013gの表題化合物(142)を得る。

0119

以下の化合物は、市販の酸塩化物を使用して例142に従って合成する。
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(143)
3−{1−[5−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(144)

0120

例30:N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(145)

0121

テトラヒドロフラン−3−オール(18μL、0.22mmol)に、DMF(0.4mL)中のフェノール95(0.050g、0.15mmol)の溶液を加え、続いてDMF(0.4mL)中のジフェニル−2−ピリジルホスフィン(0.094g、0.36mmol)の溶液およびDMF(0.4mL)中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(0.083g、0.36mmol)の溶液を加える。混合物を室温で16時間振盪し、次いで追加量のテトラヒドロフラン−3−オール(18μL、0.22mmol)を加え、続いて追加のジフェニル−2−ピリジルホスフィン(0.094g、0.36mmol)およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(0.083g、0.36mmol)を加える。反応物を16時間振盪し、次いでSiTHIOLカートリッジ(500mgの吸着剤を含有する3mLのカートリッジ)に通して濾過する。カートリッジをジオキサン(2×2mL)により溶出し、合わせた溶出液を減圧下で濃縮する。残渣をMeOH(5mL)に溶解し、逆相HPLC(移動相:塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)により精製して、溶離液を蒸発させた後、0.021gの表題化合物(145)を得る。

0122

以下の化合物は、市販のアルコールを使用して例145に従って合成する。
N−シクロプロピル−3−[1−(5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(146)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(147)
3−[1−(5−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(148)
3−{1−[5−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(149)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(150)
3−{1−[5−(3−シアノ−シクロペンチルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(151)

0123

3−{1−[5−(3,3−ビス−ヒドロキシメチル−シクロブトキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(152)



2−オキサ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−オール(0.034g、0.3mmol)に、DMF(0.4mL)中のフェノール95(0.050g、0.15mmol)の溶液を加え、続いてDMF(0.4mL)中のジフェニル−2−ピリジルホスフィン(0.094g、0.36mmol)の溶液およびDMF(0.4mL)中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(Dt−BuAD)(0.083g、0.36mmol)の溶液を加える。黄色い溶液を室温で16時間振盪し、次いで追加量の2−オキサ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−オール(0.034g、0.3mmol)を加え、続いて固体のDt−BuAD(0.094g、0.36mmol)および固体のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(0.083g、0.36mmol)を加える。反応物を室温で60時間振盪し、次いでトリフルオロ酢酸(0.25mL)を加え、反応物を減圧下で濃縮する。残渣を9:1DMSO/水(1.5mL)の混合物に溶解し、逆相HPLC(移動相:塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)により精製して、溶離液を蒸発させた後、0.006gの表題化合物(152)を得る。

0124

N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(153)

0125

4−ヒドロキシ−ブタン−2−オン(0.048g、0.55mmol)に、酢酸ナトリウム(0.034g、0.44mmol)を加え、続いてMeOH(1mL)中の92(0.050g、0.11mmol)の溶液を加える。懸濁液を室温で60分間振盪し、次いでMeOH(0.5mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.032g、0.55mmol)の溶液を加える。溶液を室温で16時間振盪する。反応を0.2mLの水を加えてクエンチし、減圧下で濃縮する。残渣を2mLのDMSO/水の9:1混合物に溶解し、逆相HPLC(塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)により精製して、溶離液を蒸発させた後、0.020gの表題化合物(153)を得る。

0126

以下の化合物は、市販のケトンまたはアルデヒドを使用して例153に従って合成する。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(154)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(155)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(156)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(157)
3−{1−[5−(1’−アセチル−[1,4’]ビピペリジニル−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(158)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(159)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(160)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(161)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(162)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(3−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(163)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(164)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(2−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(165)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(166)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(167)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(168)

0127

N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1(5−{(3R,4S)−3−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチルベンズアミド(169)

0128

塩基性リン酸カリウム(0.38g、1.8mmol)をDMF(5.0mL)に溶解し、これにI−27(0.33g、0.89mmol)、I−5(0.25g、0.99mmol)およびCuI(0.068g、0.36mmol)を加えた。反応混合物をN2でパージし、次いでトランスジメチルシクロヘキシルジアミン(112μL、0.72mmol)を加え、混合物に10分間Arをバブリングした。反応容器にキャップして、100℃で14時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで洗浄しながら、セライトのプラグに通して濾過した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%のEtOAc)によって精製した。得られた物質をHPLCによって精製して、tert−ブチル(3R,4S)−4−[(5−{4−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル]−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(0.33g、0.60mmol)を得た。

0129

tert−ブチル(3R,4S)−4−[(5−{4−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル]−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)アミノ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(0.32g、0.59mmol)を、DCM(10mL)に溶解し、これにジオキサン中4.0MのHCl(1.0mL、4.0mmol)を加え、反応物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1(5−{(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチルベンズアミド二塩酸塩(0.34g、0.64mmol)を得て、これをさらに精製せずに用いた。

0130

N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1(5−{(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチルベンズアミド二塩酸塩(0.34g、0.64mmol)をMeOH(6.0mL)に溶解し、これにホルムアルデヒド(水中37質量%、0.21mL、2.9mmol)および無水酢酸ナトリウム(0.16g、1.9mmol)を、発泡を観察しながら加えた。反応物を室温で90分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.18g、2.6mmol)を、発泡を観察しながら加え、反応混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(NH4HCO3緩衝液勾配として5〜90%MeCN/水)によって精製した。合わせた画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%のEtOAc、次いでDCM中0〜10%のMeOH)により再度精製して、169を白色固体として得た(0.078g、0.17mmol)。

0131

以下の化合物は、I−27とは対照的にI−28を使用して、例169に従って合成した。
N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1(5−{(3S,4R)−3−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチルベンズアミド(170)

0132

N−シクロプロピル−5−[1−(4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3”]ビピリジニル−5”−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(171)



ジメチル−ピペリジン−4−イル−アミン(2.0g、16.0mmol)を、トルエン(20mL)に溶解し、これに2,5−ジブロモピリジン(4.6g、19.5mmol)ナトリウムtert−ブトキシド(3.0g、31.2mmol)、Pd2(dba)3(0.57g、0.62mmol)およびBINAP(1.2g、1.9mmol)を加え、混合物をアルゴンでパージする。反応物を100℃で16時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、MeOHで洗浄する。濾液を濃縮し、DCM(100mL)に再溶解する。これに1N HCl(2×100mL)を加え、有機層を分離する。水層を収集し、塩基で中和する。水層をDCM(3×100mL)で抽出し、混合物を濃縮して、(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−イル)−ジメチルアミン(1.4g、5.0mmol)を得て、これを、さらに精製せずに使用する。

0133

(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−イル)−ジメチル−アミン(0.22g、0.75mmol)、I−5(0.20g、0.75mmol)、CuI(0.059g、0.31mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.33g、1.5mmol)トランス−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.097mL、0.62mmol)を、DMF(3.0mL)に溶解し、80℃で一晩加熱する。混合物を室温まで冷却し、濾過し、分取HPLCにより直接精製して171(0.026g、0.056mmol)を得る。

0134

N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−5−{1−[5−((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(172)



NaH(0.2g、5.0mmol)をDMF(3mL)に懸濁し、氷浴中で冷却する。これに(S)−3−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピロリジン(0.48g、4.2mmol)をゆっくり加え、混合物を15分間撹拌する。次いで、3−ブロモ−5−フルオロピリジン(0.92g、5.2mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄する。水層をEtOAc(2×20mL)で逆抽出し、合わせた有機物硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)により精製し、5−ブロモ−5((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ)−ピリジン(0.78g、2.9mmol)を得る。

0135

5−ブロモ−5((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イルメトキシ)−ピリジン(0.16g、0.58mmol)、I−5(0.10g、0.38mmol)、CuI(0.029g、0.15mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.25g、1.1mmol)、trans−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.049mL、0.31mmol)を、DMF(2.0mL)に溶解し、90℃で一晩加熱する。混合物を室温まで冷却し、濾過し、分取HPLCにより直接精製して172(0.11g、0.25mmol)を得る。

0136

4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−{1−[5−((3R,4S)−3−メトキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(173)



耐圧フラスコ中の(3R,4S)−4−アミノ−1−Boc−3−メトキシピペリジン(5.0g、21.7mmol)に、3,5−ジブロモピリジン(9.2g、39.0mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(3.1g、33mol)、Pd2(dpa)3(0.80g、0.87mmol)、rac−BINAP(1.6g、2.6mmol)およびトルエン(60mL)を加え、アルゴンで脱気する。混合物を120℃で3時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜65%EtOAc)で精製して、(3R,4S)−4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−3−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.3g、13.7mmol)を得る。

0137

(3R,4S)−4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミノ)−3−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.1g、15.4mmol))、I−6(1.6g、6.0mmol)、CuI(0.41g、0.22mmol)、三塩基性リン酸カリウム(3.4g、16.3mmol)、trans−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.67mL、0.4.3mmol)を、DMF(20.0mL)に溶解し、100℃で一晩加熱する。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を水、ブラインで洗浄し、有機層を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOH)で精製して、(3R,4S)−4−{5−[4−(2−クロロ−5−シクロプロピルカルバモイル−4−フルオロ−フェニル)]−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−イルアミノ}−3−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g、3.4mmol)を得る。

0138

(3R,4S)−4−{5−[4−(2−クロロ−5−シクロプロピルカルバモイル−4−フルオロ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−イルアミノ}−3−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g、3.4mmol)を、DCM(20mL)およびMeOH(10mL)に溶解する。これに、ジオキサン中4NのHCL(15mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮して、4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−{1−[5−((3R,4S)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド塩酸塩(1.5g、2.9mmol)を得る。

0139

4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−{1−[5−(((3R,4S)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド塩酸塩(0.21g、0.40mmol)を、DCE(4mL)およびMeOH(1mL)に溶解し、これに酢酸ナトリウム(0.16g、2.0mmol)およびホルムアルデヒド(水中37質量%、0.15mL、2.0mmol)を加え、混合物を10分間撹拌する。これにナトリウムビス(アセチルオキシボラヌイジルアセテート(0.43g、2.0mmol)を加え、混合物を20分間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3に分配する。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜15%MeOH)により精製して173を得た。

0140

N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1−{5−[1−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(174)



3−ブロモ−5−フルオロピリジン(0.5g、2.8mmol)を、DMA(0.5mL)に溶解し、これに、1−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩(dihyrdochloride)(0.93g、4.3mmol)および炭酸カリウム(1.2g、8.5mmol)を加え、130℃で65時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、分取HPLCにより精製して、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−[1−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(0.074g、0.25mmol)を得る。

0141

(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−[1−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(0.074g、0.25mmol)、I−5(0.13g、0.43mmol)、CuI(0.022g、0.12mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.13g、0.6mmol)、trans−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.037mL、0.24mmol)を、DMF(1.0mL)に溶解し、90℃で一晩加熱する。混合物を室温まで冷却し、濾過し、分取HPLCにより直接精製して174(0.024g、0.050mmol)を得る。
N−シクロプロピル−5−{1−[5−((S)−3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(175)、およびN−シクロプロピル−5−{1−[5−((R)−3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(176)

0142

I−20b(0.30g、0.72mmol)を、ジオキサン(2.0mL)に溶解し、これに、4−アミノ−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.19g、0.80mmol)、ナトリウムフェノキシド(0.18g、1.6mmol)、5−[ジ(1−アダマンチル)ホスフィン]−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−[1,4’]ビピラゾール(0.019g、0.029mmol))およびアリルパラジウムクロリドダイマー(0.005g、0.014mmol)を加え、混合物を110℃で2時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜8%MeOH)で精製して、4−{5−[4−(5−シクロプロピルカルバモイル−4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−イルアミノ}−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.33g、0.58mmol)を得る。

0143

4−{5−[4−(5−シクロプロピルカルバモイル−4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−イルアミノ}−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.50g、0.88mmol)をDCM(8mL)に溶解し、これにジオキサン中4NのHCl(2.1mL、8.76mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させて、N−シクロプロピル−5−{1−[5−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド塩酸塩(0.49g、0.87mmol)を得て、これを、さらに精製せずに使用する。

0144

N−シクロプロピル−5−{1−[5−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド塩酸塩(0.20g、0.36mmol)を、MeOH(3.5mL)に溶解し、これに、ホルムアルデヒド(水中37質量%、0.2mL、2.7mmol)および酢酸ナトリウム(0.15g、1.8mmol)を加え、混合物を90分間撹拌する。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.17g、2.7mmol)を加え、反応物を3時間撹拌する。混合物をDMFおよび水で希釈し、分取HPLCによって精製する。次いでラセミ生成物をキラル分取HPLCにより精製して、立体化学が適宜割り当てられている175および176を得る。

0145

表1中の化合物についてのHPLCおよびMSデータを表3に示し、それらは以下の表2に記載の方法を用いて測定する。

0146

生物的性質の評価
表1中の化合物についてのRIPK2阻害を表3に示し、以下の方法を用いて測定する。
材料:白色の384ウェルオプチプレートカタログ番号6007290)をPerkinElmerから購入した。V9103XADP−Gloキナーゼアッセイカスタム超高純度ATPを含む)は、Promegaから購入した。8His−RIPK2FLは社内で製造した。他の全ての材料は市販されている最高グレードである。

0147

方法:384ウェルプレート中で、アッセイ緩衝液(最終1%DMSO)で希釈した試験化合物を、8His−RIPK2FL酵素最終濃度8nM)と混合する。室温で15分間プレインキュベーションした後、アッセイ緩衝液に溶解したATPを加える(最終濃度5μM)。混合物を、加湿インキュベーター中37℃で60分間インキュベートする。次いで、ADPGlo試薬を加え、続いて室温で40分間インキュベートする。最後に、キナーゼ検出試薬を加え、混合物全体を室温で40分間インキュベートする。ルミネセンスシグナルをEnvision readerで測定して、産生されたADPの量を決定する。アッセイ緩衝液:25mMのHEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)、0.1%BSA(ウシ血清アルブミン)、10mMのMgCl2、5mMのMnCl2、50mMのKCl、0.01%CHAPS(3−[(3−コレアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート)、10μMのNa3VO4、1mMのDTT(ジチオトレイトール)、pH7.5。全てのプレートは、高シグナルの参照として、化合物の代わりにビヒクル対照(1%DMSO)を含むウェル(100%CTL(100%コントロール)、高シグナル)、および低シグナルの参照として、酵素を含まないウェル(0%CTL)を含む。生成された発光シグナルは、産生されたADPに比例し、酵素活性相関している。データの分析は、50μMのゲフィチニブを加えたRIPK2の存在下でのADP産生と比較した、試験化合物およびRIPK2の存在下でのADP産生のパーセンテージの計算によって行う。(RLU(相対発光単位)(試料)−RLU(低対照))*100/(RLU(高値)−RLU(低対照))[RLU=相対発光単位]。







ヒト全血TNF阻害、ヒト肝細胞安定性およびCACO−2透過性などのさらなるアッセイを実施して、細胞の効力、安定性および細胞透過性をそれぞれ得た。

0148

使用方法
本発明の化合物はRIPK2の有効な阻害剤である。したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を使用してRIPK2媒介障害を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明の化合物を使用して、心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患肺疾患および線維性疾患腎疾患および癌を治療する方法を提供する。

0149

理論に拘束されることを望むものではないが、RIPK2の薬理学的阻害は、NOD1およびNOD2刺激によって開始される細菌感知経路を介した炎症誘発性シグナル伝達を減弱させる。炎症性シグナル伝達のこの減少は、様々な自己炎症性疾患において治療上の利益を提供する。

0150

これらとしては、
アテローム性動脈硬化症心筋梗塞を含む心血管疾患、脳卒中、大動脈瘤鎌状赤血球クライシス、虚血再灌流障害肺動脈高血圧症および敗血症
喘息、アレルギー性鼻炎鼻副鼻腔炎アトピー性皮膚炎およびじんましんなどのアレルギー疾患
喘息における気道リモデリング特発性肺線維症強皮症石綿症を含む線維性疾患;
成人呼吸窮迫症候群ウイルス性細気管支炎閉塞性睡眠時無呼吸慢性閉塞性肺疾患嚢胞性線維症、および気管支肺異形成症を含む症候群;
関節リウマチ変形性関節症痛風糸球体腎炎間質性膀胱炎乾癬炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、ブラウ症候群、全身性エリテマトーデス移植拒絶反応、多発性硬化症、炎症性疼痛、炎症性およびアレルギー性眼疾患を含む炎症性疾患;が挙げられる。
自己免疫疾患またはアレルギー性疾患(allergic disorder)は、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ若年性特発性関節炎1型糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、移植片対宿主病、乾癬性関節炎反応性関節炎強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎および非X線脊椎関節症(non-radiographicspondyloarthropathy)から選択される。

0151

固形腫瘍白血病およびリンパ腫を含む癌;および
糸球体腎炎または糖尿病性腎症もしくは糖尿病性腎臓病などの腎疾患。
非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)または肝硬変などの肝疾患

0152

上記の疾患および状態の治療のために、治療上有効な用量は、一般に、本発明の化合物の投与量あたり約0.01mg〜約100mg/kg体重の範囲、好ましくは、投与量あたり約0.1mg〜約20mg/kg体重の範囲である。例えば、70kgの人への投与のために、投与量範囲は、本発明の化合物の投与量あたり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投与量当たり約7.0mg〜約1400mgであろう。最適な投与レベルおよびパターンを決定するためには、ある程度の日常的な用量最適化を必要とする場合がある。活性成分は1日に1〜6回投与することができる。

0153

一般的投与および医薬組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与する。そのような組成物は、医薬品分野で周知の手順を用いて製造することができ、本発明の少なくとも1つの化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、または本発明の化合物の安定性を高め、ある種の実施形態ではそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散を高め、アンタゴニスト活性を高め、補助療法を提供する、などのアジュバントと組み合わせて投与してもよい。本発明による化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質と組み合わせて使用してもよく、他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用してもよい。一般に、本発明の化合物は、治療的または薬学的に有効な量で投与するが、診断目的または他の目的のために少量で投与してもよい。

0154

純粋な形態または適切な医薬組成物における本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容されている投与方法のいずれかを用いて実施することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、口腔内(例えば、下)、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、内、または直腸内投与で、錠剤座薬丸薬、軟弾性および硬ゼラチンカプセル剤散剤液剤懸濁剤、またはエアロゾル剤などのような固形、半固形、凍結乾燥粉末、または液体剤形などの形態で、好ましくは、正確な投与量の簡単な投与に適切な単位剤形であり得る。医薬組成物は一般に、従来の医薬担体または賦形剤および活性剤として本発明の化合物を含み、さらに他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤ビヒクル、またはそれらの組み合わせを含み得る。そのような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、ならびに種々の様式または投与のための医薬組成物を製造する方法は、当業者に周知である。最新技術は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990、によって証拠づけられており、これらのそれぞれは、最新技術をよりよく説明するために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例

0155

当業者が予想するように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形態は、製剤が有効であるために必要とされる適切な物理的特性(例えば水溶性)を有するものが選択される(例えば塩)。

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