図面 (/)

技術 抗B7−H3抗体及び抗体薬物コンジュゲート

出願人 アッヴィ・インコーポレイテッド
発明者 ベナトゥイル,ロレンゾブランコ,ミランチャオ,デブライゼラドジェン,カメルジャッド,アンドリュー・エスフィリップス,アンドリュー・シーサワーズ,アンドリュー・ジェイタークル,アルチャナー
出願日 2017年6月7日 (3年5ヶ月経過) 出願番号 2018-564198
公開日 2019年10月10日 (1年1ヶ月経過) 公開番号 2019-528240
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 ペプチド又は蛋白質 突然変異または遺伝子工学 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬
主要キーワード 磁気ボール 把持効果 グリッパーアーム 減衰エネルギー 鉄残渣 適合後 導電性チップ キットシステム
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年10月10日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (6)

課題・解決手段

本発明は、B7相同性タンパク質(B7−H3)抗体及び抗体薬物コンジュゲートADC)(前記抗体及びADCを使用する組成物及び方法を含む)に関する。

概要

背景

B7相同性タンパク質(B7−H3)(CD276及びB7RP−2としても知られ、本明細書では「B7−H3」と称される)は、免疫グロブリンスーパーファミリーI型膜貫通糖タンパク質である。ヒトB7−H3は、推定シグナルペプチド、V様及びC様Igドメイン膜貫通領域、並びに細胞質内ドメインを含有する。ヒトにおけるエクソン重複は、いくつかの保存システイン残基を含有する、単一のIgV−IgC様ドメイン(2IgB7−H3アイソフォーム)又はIgV−IgC−IgV−IgC様ドメイン(4IgB7−H3アイソフォーム)のいずれかを有する、2つのB7−H3アイソフォームの発現をもたらす。ヒト組織及び細胞株において優勢なB7−H3アイソフォームは、4IgB7−H3アイソフォームである(Steinberger et al.,J.Immunol.172(4):2352−9(2004))。

B7−H3は、共刺激及び共阻害シグナル伝達機能の両方を有することが報告されている(例えば、Chapoval et al.,Nat.Immunol.2:269−74(2001);Suh et al.,Nat.Immunol.4:899−906(2003);Prasad et al.,J.Immunol.173:2500−6(2004);及びWang et al.,Eur.J.Immunol.35:428−38(2005)を参照されたい)。例えば、インビトロ研究は、B7−H3が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の増殖を増加させて、抗CD3抗体の存在下でインターフェロンガンマ(IFN−γ)の産生をアップレギュレートして、T細胞受容体シグナル模倣するために、B7−H3の共刺激機能を示している(Chapovalら、2001)。さらに、B7−H3−/−マウスにおける心臓同種移植を用いたインビボ研究は、重要なサイトカインケモカイン及びケモカイン受容体mRNA転写物(例えば、IL−2、IFN−γ、単球走化性タンパク質(MCP−1)及びIFN誘導タンパク質(IP)−10)の産生を野生型対照と比べて減少させることを示した(Wangら、2005)。対照的に、B7−H3共阻害機能は、例えば、B7−H3タンパク質がT細胞活性化及びエフェクターサイトカイン産生を阻害するマウスにおいて観察されている(Suhら、2003)。ヒトB7−H3については、リガンドは特定されていないが、マウスB7−H3は、適応的な自然免疫細胞応答調節因子である骨髄細胞(TREM−)様転写産物2(TLT−2)上で発現されるトリガリング受容体に結合することが判明している。CD8+T細胞上のマウスB7−H3のTLT−2への結合は、増殖、細胞傷害性及びサイトカイン産生などのT細胞エフェクター機能を増強させる(Hashiguchi et al.,Proc.Nat’l.Acad.Sci.U.S.A.105(30):10495−500(2008))。

B7−H3は、多くの免疫細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、T細胞、及び抗原提示細胞APC))中で構成的には発現されないが、その発現は、誘導することができる。さらに、B7−H3の発現は、免疫細胞に限定されない。B7−H3転写産物は、潜在的に免疫学的及び非免疫学的機能を示す、大腸、心臓、肝臓胎盤前立腺小腸精巣、及び子宮、並びに骨芽細胞線維芽細胞上皮細胞、及び非リンパ球系の他の細胞を含む様々なヒト組織中で発現される(Nygren et al.Front Biosci.3:989−93(2011))。しかしながら、正常な組織におけるタンパク質発現は、通常、低レベルで維持され、したがって、転写後調節を受ける可能性がある。

B7−H3はまた、前立腺がん、淡明細胞腎細胞癌神経膠腫黒色腫肺がん非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん膵臓がん胃がん急性骨髄性白血病(AML)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、卵巣がん結腸直腸がん大腸がん腎がん肝細胞癌腎臓がん頭頸部がん下咽頭扁平上皮癌膠芽腫神経芽細胞腫乳がん子宮内膜がん、及び尿路上皮細胞腫を含む様々なヒトのがんでも発現される。癌細がんにおけるB7−H3の役割は不明であるが、その発現は、がん細胞を自然免疫応答及び適応免疫応答から保護することができるシグナル伝達事象を調整する可能性がある。例えば、B7−H3は、高悪性度前立腺上皮細胞腫瘍及び前立腺の腺腫において過剰発現され、これらのがん細胞におけるB7−H3の高発現レベルは、手術後のがん進行のリスクの増加と関連する(Roth et al.Cancer Res.67(16):7893−900(2007))。さらに、NSCLCにおける腫瘍B7−H3発現は、腫瘍浸潤リンパ球の数と逆相関し、リンパ節転移と有意に相関している(Sun et al.Lung Cancer 53(2):143−51(2006))。NSCLC患者における循環溶性B7−H3のレベルもまた、腫瘍のより高い病期腫瘍サイズ、リンパ節転移、及び遠隔転移にも関連している(Yamato et al.,Br.J.Cancer 101(10):1709−16(2009))。

B7−H3はまた、T細胞媒介抗腫瘍応答において状況依存的な方法で重要な役割を果たし得る。例えば、B7−H3の胃がんの腫瘍細胞発現は、生存時間浸潤深さ、及び組織型正相関する(Wu et al.,World J.Gastroenterol.12(3):457−9(2006))。さらに、膵臓腫瘍細胞におけるB7−H3の高発現は、外科的切除後の患者の生存と関連し、腫瘍浸潤CD8+T細胞の数と有意に相関した(Loos et al.,BMCCancer 9:463(2009))。

化学的リンカーを介して細胞傷害性薬物コンジュゲートされた抗体を含む薬物コンジュゲートADC)は、比較的新しい部類の療法を表す。ADCの治療概念は、抗体の結合能力を薬物と組み合わせることであり、ここでは、抗体は、腫瘍細胞中で過剰発現されている標的表面抗原を含む標的表面抗原への結合を用いて、薬物を腫瘍細胞に送達させるために使用される。

概要

本発明は、B7相同性3タンパク質(B7−H3)抗体及び抗体薬物コンジュゲート(ADC)(前記抗体及びADCを使用する組成物及び方法を含む)に関する。

目的

本発明は、ヒトB7−H3に特異的に結合する抗体及び抗体薬物コンジュゲート(ADC)を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号12のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。

請求項2

配列番号140のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項3

配列番号10のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及び配列番号136又は138のいずれかのアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1又は2に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項4

ヒトB7−H3に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号35のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号39のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。

請求項5

配列番号34のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号38のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む、請求項4に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項6

配列番号33のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及び配列番号37のいずれかのアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む、請求項4又は5に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項7

IgGアイソタイプである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項8

IgG1又はIgG4アイソタイプである、請求項7に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項9

表面プラズモン共鳴によって決定される1.5×10−8以下のKDを有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項10

hB7−H3に結合する抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号10、11、及び12のCDRセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号14、7、及び15のCDRセットを含む軽鎖可変領域、又は配列番号33、34、及び35のCDRセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号37、38、及び39のCDRセットを含む軽鎖可変領域のいずれかを含む、抗体又はその抗原結合部分。

請求項11

ヒト化されている、請求項10に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項12

ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項11に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項13

ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号155、156、164、165、166、及び167からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項14

ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む、請求項13に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項15

フレームワークのアミノ酸配列が、ヒトアクセプターフレームワークのアミノ酸配列と少なくとも65%同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項14に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項16

ヒトアクセプターフレームワークが、キー残基における少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、キー残基が、CDRに隣接する残基、グリコシル化部位残基、稀少残基、ヒトB7−H3と相互作用することができる残基、CDRと相互作用することができる残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、Vernierゾーン内の残基、及びChothia定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第1の重鎖フレームワークとの間で重複する領域中の残基からなる群から選択される、請求項14又は15に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項17

キー残基が、48H、67H、69H、71H、73H、94H、及び2Lからなる群から選択される、請求項16に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項18

キー残基の置換が、可変重鎖領域内にあり、M48I、V67A、I69L、A71V、K73R、及びR94Gからなる群から選択される、請求項17に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項19

キー残基の置換が、可変軽鎖領域内にあり、I2Vである、請求項17又は18に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項20

hB7−H3に結合する抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号25、26、及び27のCDRセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号29、30、及び31のCDRセットを含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。

請求項21

ヒト化されている、請求項20に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項22

ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項21に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項23

ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号155〜158からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項24

ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む、請求項22又は23に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項25

フレームワークのアミノ酸配列が、ヒトアクセプターフレームワークのアミノ酸配列と少なくとも65%同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項24に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項26

ヒトアクセプターフレームワークが、キー残基における少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、キー残基が、CDRに隣接する残基、グリコシル化部位残基、稀少残基、ヒトB7−H3と相互作用することができる残基、CDRと相互作用することができる残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、Vernierゾーン内の残基、及びChothia定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第1の重鎖フレームワークとの間で重複する領域中の残基からなる群から選択される、請求項24又は25に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項27

キー残基が、69H、46L、47L、64L、及び71Lからなる群から選択される、請求項26に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項28

キー残基の置換が、可変重鎖領域内にあり、L69Iである、請求項27に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項29

キー残基の置換が、可変軽鎖領域内にあり、L46P、L47W、G64V、及びF71Hからなる群から選択される、請求項27又は28に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項30

配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号140に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号136又は138に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分。

請求項31

配列番号33に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号34に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号35に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号37に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号39に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分。

請求項32

配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号135に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分。

請求項33

配列番号139と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/又は配列番号135と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分。

請求項34

配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号137に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分。

請求項35

配列番号139と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/又は配列番号137と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分。

請求項36

配列番号147に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号144に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分。

請求項37

配列番号147と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/又は配列番号144と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分。

請求項38

カニクイザルB7−H3に結合する、請求項1〜37のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項39

約10−7M以下、約10−8M以下、約10−9M以下、約10−10M以下、約10−11M以下、約10−12M以下及び10−13M以下からなる群から選択されるhB7−H3に対する解離定数(KD)を有する、請求項1〜38のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項40

ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgA定常ドメイン又はヒトIgE定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項41

2つの重鎖及び2つの軽鎖である4つのポリペプチド鎖を有するIgGである、請求項1〜40のいずれか一項に記載の抗体。

請求項42

ヒトIgG1定常ドメインが、配列番号159又は配列番号160のアミノ酸配列を含む、請求項41に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項43

ヒトIgκ定常ドメイン又はヒトIgλ定常ドメインを含む軽鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項44

請求項1〜43のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分と競合する、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分。

請求項45

請求項1〜44のいずれか一項に記載の抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物

請求項46

リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた、請求項1〜44のいずれか一項に記載の抗hB7−H3抗体を含む、抗hB7−H3抗体薬物コンジュゲートADC)。

請求項47

薬物が、オーリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン(PBD)である、請求項46に記載のADC。

請求項48

薬物が、Bcl−xL阻害剤である、請求項46に記載のADC。

請求項49

リンカーによって抗ヒトB7−H3(hB7−H3)抗体に連結されている薬物を含む、抗hB7−H3抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、薬物が、構造式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)に従うBcl−xL阻害剤:(式中、Ar1は、から選択され、ハロヒドロキシニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、C1〜4アルコキシアミノシアノ及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ar2は、又はこれらのN−オキシドから選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R12−Z2b−、R’−Z2b−、#−N(R4)−R13−Z2b−又は#−R’−Z2b−置換基は、置換可能な任意のAr2原子でAr2に結合しており、Z1は、N、CH、C−ハロ、C−CH3及びC−CNから選択され、Z2a及びZ2bはそれぞれ、互いに独立して、結合、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、S(O)2、−NR6C(O)−、−NR6aC(O)NR6b−及び−NR6C(O)O−から選択され、R’は、であり、#は、R’に結合している場合、置換可能な任意のR’原子でR’に結合しており、X’は、−N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−及び−O−から出現ごとに選択され、nは、0〜3から選択され、R10は、水素、低級アルキル、複素環、アミノアルキル、G−アルキル及び−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH2から出現ごとに独立して選択され、Gは、出現ごとに、ポリオール、4〜30個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩及び生理的pHで荷電している部分から独立して選択され、SPaは、酸素、−S(O)2N(H)−、−N(H)S(O)2−、−N(H)C(O)−、−C(O)N(H)−、−N(H)−、アリーレンヘテロサイクレン及び置換されていてもよいメチレンから出現ごとに独立して選択され、メチレンは、−NH(CH2)2G、NH2、C1〜8アルキル及びカルボニルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、m2は、0〜12から選択され、R1は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル及びシアノから選択され、R2は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル及びシアノから選択され、R3は、水素、メチル、エチル、ハロメチル及びハロエチルから選択され、R4は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択され、又はR13の原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、R6、R6a及びR6bはそれぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、又はR4の原子及びR13の原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し、R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシルメトキシ、CN及びSCH3から選択され、R12は、任意選択的にR’であり、又は水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル及び置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、R13は、置換されていてもよいC1〜8アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロサイクレン及び置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、#は、リンカーに対する結合点を表す。)である、ADC。

請求項50

構造式(I)に従う化合物:(式中、Dは、式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)のBcl−xL阻害薬であり、Lは、リンカーであり、Abは、抗hB7−H3抗体であり、LKは、リンカー(L)を抗hB7−H3抗体(Ab)と連結している共有結合を表し、mは、1〜20の範囲の整数である。)である、請求項49に記載のADC。

請求項51

Gが、出現ごとに、塩又は生理的pHで荷電している部分である、請求項49又は50に記載のADC。

請求項52

Gが、出現ごとに、カルボキシレートスルホネートホスホネート又はアンモニウムの塩である、請求項49又は50に記載のADC。

請求項53

Gが、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアミンからなる群から選択される、生理的pHで荷電している部分である、請求項49又は50に記載のADC。

請求項54

Gが、出現ごとに、4〜30個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール又はポリオールを含有する部分である、請求項49又は50に記載のADC。

請求項55

ポリオールが糖である、請求項54に記載のADC。

請求項56

R’が、リンカーに結合するのに好適な少なくとも1つの置換可能な窒素を含む、請求項49又は50に記載の式(IIa)又は式(IId)のADC。

請求項57

Gが、出現ごとに、から選択され、Mが、水素又は正電荷対イオンである、請求項56に記載のADC。

請求項58

R’が、から選択され、#が、式(IIb)若しくは(IIc)のADCのBcl−xL阻害薬中の水素原子であるか、又は式(IIa)若しくは(IId)のADCのBcl−xL阻害薬中のリンカーLに対する結合点のいずれかである、請求項49又は50に記載のADC。

請求項59

Ar1が、から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項49又は50に記載のADC。

請求項60

Ar1が、である、請求項59に記載のADC。

請求項61

Ar2が、1つ以上の置換基で置換されていてもよいである、請求項49又は50に記載のADC。

請求項62

Ar2が、から選択され、1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項49又は50に記載のADC。

請求項63

Ar2が、1つ以上の可溶化基で置換されている、請求項61に記載のADC。

請求項64

各可溶化基が、他とは独立して、ポリオール、4〜30個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的pHで荷電している部分から選択される、請求項63に記載のADC。

請求項65

Ar2が、1つ以上の可溶化基で置換されている、請求項62に記載のADC。

請求項66

各可溶化基が、他とは独立して、ポリオール、4〜30個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的pHで荷電している部分から選択される、請求項65に記載のADC。

請求項67

Z1がNである、請求項49又は50に記載のADC。

請求項68

Z2aがOである、請求項49又は50に記載のADC。

請求項69

R1が、メチル又はクロロである、請求項49又は50に記載のADC。

請求項70

R2が、水素又はメチルである、請求項49又は50に記載のADC。

請求項71

R2が水素である、請求項49又は50に記載のADC。

請求項72

Z2bがOである、請求項49又は50に記載のADC。

請求項73

Z2bが、NH又はCH2である、請求項49又は50に記載のADC。

請求項74

構造式(IIa)に従う化合物である、請求項49又は50に記載のADC。

請求項75

構造(C.1)〜(C.21):から選択されるコアを含む、請求項74に記載のADC。

請求項76

構造式(IIa.1)に従う化合物:(式中、Yは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、rは、0又は1であり、sは、1、2又は3である。)である、請求項74に記載のADC。

請求項77

構造式(IIa.2)に従う化合物:(式中、Uは、N、O及びCHから選択され、ただし、UがOである場合Va及びR21aは存在せず、R20は、H及びC1〜C4アルキルから選択され、R21a及びR21bはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又はH、C1〜C4アルキル及びGから選択され、Gは、ポリオール、PEG4−30、塩及び生理的pHで荷電している部分から選択され、Va及びVbはそれぞれ、互いに独立して、存在せず又は結合及び置換されていてもよいアルキレンから選択され、R20は、H及びC1〜C4アルキルから選択され、sは、1、2又は3である。)である、請求項74に記載のADC。

請求項78

構造式(IIa.3)に従う化合物:(式中、Rbは、H、C1〜C4アルキル及びJb−Gから選択され、又は任意選択的にTの原子と一緒になって3〜7個の原子を有する環を形成し、Ja及びJbはそれぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいC1〜C8アルキレン及び置換されていてもよいフェニレンから選択され、Tは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレン、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2及び4〜10個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールから選択され、Gは、ポリオール、PEG4−30、塩及び生理的pHで荷電している部分から選択され、sは、1、2又は3である。)である、請求項74に記載のADC。

請求項79

構造式(IIb)に従う化合物である、請求項49又は50に記載のADC。

請求項80

構造式(IIb.1)に従う化合物:(式中、Yは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、Gは、ポリオール、PEG4−30、塩及び生理的pHで荷電している部分から選択され、rは、0又は1であり、sは、1、2又は3である。)である、請求項79に記載のADC。

請求項81

構造式(IIc)に従う化合物である、請求項49又は50に記載のADC。

請求項82

構造式(IIc.1)に従う化合物:(式中、Yaは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、Ybは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、R23は、H及びC1〜C4アルキルから選択され、Gは、ポリオール、PEG4−30、塩及び生理的pHで荷電している部分から選択される。)である、請求項81に記載のADC。

請求項83

構造式(IIc.2)に従う化合物:(式中、Yaは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、Ybは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、Ycは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、R23は、H及びC1〜C4アルキルから選択され、R25は、Yb−Gであり又はYcの原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する環を形成し、Gは、ポリオール、PEG4−30、塩及び生理的pHで荷電している部分から選択される。)である、請求項81に記載のADC。

請求項84

Bcl−xL阻害剤が、構造式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−({2−[2−(カルボキシメトキシ)エトキシ]エチル}アミノ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;2−{[(2−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}エチル)スルホニル]アミノ}−2−デオキシD−グルコピラノース;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(4−{[(3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メチル}ベンジル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−スルホプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;2−({[4−({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース;8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−2−{6−カルボキシ−5−[1−({3−[2−({2−[1−(β−D−グルコピラヌロノシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]エチル}アミノ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;3−[1−({3−[2−(2−{[4−(β−D−アロピラノシルオキシ)ベンジル]アミノ}エトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−ホスホノエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(3−スルホ−L−アラニル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−スルホ−L−アラニル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[(3−ホスホノプロピル)アミノ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3−{2−[L−α−アスパルチル(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−{4−[({2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ)メチル]ベンジル}−2,6−アンヒドロL−グロン酸;4−({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}メチル)フェニルヘキソピラノシドウロン酸;6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−ホスホノエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(3−スルホ−L−アラニル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)(ピペリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3−{2−[D−α−アスパルチル(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[1−(カルボキシメチル)ピペリジン−4−イル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;N−[(5S)−5−アミノ−6−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)アミノ}−6−オキソヘキシル]−N,N−ジメチルメタンアミニウム;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[ピペリジン−4−イル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(3−ホスホノプロポキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[N−(2−カルボキシエチル)−L−α−アスパルチル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3−{2−[(2−アミノエチル)(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[5−(2−アミノエトキシ)−8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−スルホプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)(ピペリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−スルホ−L−アラニル)(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エチル}(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(カルボキシメトキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(3−カルボキシプロピル)(ピペリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3−{2−[L−α−アスパルチル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[5−(2−アミノエトキシ)−8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル){2−[(2−スルホエチル)アミノ]エチル}アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)(ピペリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(3−スルホプロポキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[1−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]ピリジン−2−カルボン酸;(1ξ)−1−({2−[5−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−カルボキシピリジン−2−イル]−8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル}メチル)−1,5−アンヒドロ−D−グルシトール;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(3−カルボキシプロピル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[4−(β−D−グルコピラノシルオキシ)ベンジル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−{[4−(β−D−アロピラノシルオキシ)ベンジル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3−{2−[アゼチジン−3−イル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3−{2−[(3−アミノプロピル)(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(N6,N6−ジメチル−L−リシル)(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3−{2−[(3−アミノプロピル)(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−{1−[(3−{2−[アゼチジン−3−イル(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸;N6−(37−オキソ−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−37−イル)−L−リシル−N−[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]−L−アラニンアミド;メチル6−[4−(3−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−6−デオキシ−β−L−グルコピラノシド;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−3−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−6−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−3−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−2−{6−カルボキシ−5−[1−({3−[2−({3−[1−(β−D−グルコピラヌロノシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]プロピル}アミノ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;6−[7−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−[3−(メチルアミノ)プロピル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;5−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}−5−デオキシ−D−アラビニトール;1−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}−1,2−ジデオキシ−D−アラビノヘキシトール;6−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)イソキノリン−6−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;1−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}−1,2−ジデオキシ−D−エリスロペンチトール;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{[(2S,3S)−2,3,4−トリヒドロキシブチル]アミノ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[(2S,3S,4R,5R,6R)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロシヘプチル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[({3−[(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ]プロピル}スルホニル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(3−{[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[(3S)−3,4−ジヒドロキシブチル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;4−({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}メチル)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;3−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}プロピルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;6−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−2−オキシドイソキノリン−6−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−{8−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]アセトアミド}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−({2−[(2−スルホエチル)アミノ]エチル}スルファニル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;及び6−{8−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{3−[(2−スルホエチル)アミノ]プロピル}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される、請求項49又は50に記載のADC。

請求項85

リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項49〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項86

リソソーム酵素がカテプシンBである、請求項85に記載のADC。

請求項87

リンカーが、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)に従うセグメント:(式中、ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し(N→Cで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ「末端」を含む)、Tは、1個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、Raは、水素、C1〜6アルキル、SO3H及びCH2SO3Hから選択され、Ryは、水素又はC1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)s−G1若しくはC1〜4アルキル−(N)−[(C1〜4アルキレン)−G1]2であり、Rzは、C1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)s−G2であり、G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32又は糖部分であり、G2は、SO3H、CO2H又はPEG4−32部分であり、rは、0又は1であり、sは、0又は1であり、pは、0〜5の範囲の整数であり、qは、0又は1であり、xは、0又は1であり、yは、0又は1であり、は、Bcl−xL阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、*は、リンカーの残部に対する結合点を表す。)を含む、請求項49〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項88

ペプチドが、Val−Cit;Cit−Val;Ala−Ala;Ala−Cit;Cit−Ala;Asn−Cit;Cit−Asn;Cit−Cit;Val−Glu;Glu−Val;Ser−Cit;Cit−Ser;Lys−Cit;Cit−Lys;Asp−Cit;Cit−Asp;Ala−Val;Val−Ala;Phe−Lys;Lys−Phe;Val−Lys;Lys−Val;Ala−Lys;Lys−Ala;Phe−Cit;Cit−Phe;Leu−Cit;Cit−Leu;Ile−Cit;Cit−Ile;Phe−Arg;Arg−Phe;Cit−Trp;及びTrp−Citからなる群から選択される、請求項87に記載のADC。

請求項89

リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである、請求項85に記載のADC。

請求項90

リンカーが、構造式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)又は(Ve)に従うセグメント:(式中、qは、0又は1であり、rは、0又は1であり、X1は、CH2、O又はNHであり、は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、*は、リンカーの残部に対する結合点を表す。)を含む、請求項49〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項91

リンカーが、構造式(VIIIa)、(VIIIb)若しくは(VIIIc)に従うセグメント:又はこれらの加水分解された誘導体(式中、Rqは、H又は−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、xは、0又は1であり、yは、0又は1であり、G3は、−CH2CH2CH2SO3H又は−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、Rwは、−O−CH2CH2SO3H又は−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、*は、リンカーの残部に対する結合点を表し、は、抗体に対するリンカーの結合点を表す。)を含む、請求項49〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項92

リンカーが、1〜6個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項49〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項93

mが、2、3又は4である、請求項50〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項94

リンカーLが、IVa又はIVbから選択される、請求項86に記載のADC。

請求項95

リンカーLが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、IVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜V1c.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8、VIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択される、請求項49〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項96

リンカーLが、IVb.2、IVc.5、IVc.6、IVc.7、IVd.4、Vb.9、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している、請求項50〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項97

リンカーLが、IVb.2、IVc.5、IVc.6、IVd.4、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.4、VIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している、請求項49〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項98

リンカーLが、IVb.2、VIIa.3、IVc.6及びVIIc.1からなる群から選択され、式中、は、薬物Dに対する結合点であり、@は、LKに対する結合点であり、リンカーが下記に示すような開放型である場合、@はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る:請求項49〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項99

LKが、抗hB7−H3抗体Ab上のアミノ基と形成された連結である、請求項50〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項100

LKが、アミド又はチオ尿素である、請求項98に記載のADC。

請求項101

LKが、抗hB7−H3抗体Ab上のスルフヒドリル基と形成された連結である、請求項50〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項102

LKがチオエーテルである、請求項101に記載のADC。

請求項103

LKが、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、mが、1〜8の範囲の整数である、請求項50〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項104

Dが、請求項84で規定されたBcl−xL阻害剤であり、Lが、リンカーIVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜V1c.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8及びVIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択され、各リンカーが抗体Abと反応して、共有結合を形成しており、LKがチオエーテルであり、mが、1〜8の範囲の整数である、請求項50に記載のADC。

請求項105

Dが、構造式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;1−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}−1,2−ジデオキシ−D−アラビノ−ヘキシトール;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;及び6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[(3S)−3,4−ジヒドロキシブチル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤であり、Lが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーIVb.2、IVc.5、IVc.6、IVc.7、IVd.4、Vb.9、Vc.11、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、LKが、チオエーテルであり、mが、2〜4の範囲の整数である、請求項50に記載のADC。

請求項106

huAb3v2.5−CZ、huAb3v2.5−TX、huAb3v2.5−TV、huAb3v2.5−YY、huAb3v2.5−AAA、huAb3v2.5−AAD、huAb3v2.6−CZ、huAb3v2.6−TX、huAb3v2.6−TV、huAb3v2.6−YY、huAb3v2.6−AAD、huAb13v1−CZ、huAb13v1−TX、huAb13v1−TV、huAb13v1−YY、huAb13v1−AAA、huAb13v1−AADからなる群から選択され、CZ、TX、TV、YY、AAA、及びAADが、表Bで開示されるシントンであり、コンジュゲートされたシントンが、開放型又は閉鎖型のいずれかである、請求項50に記載のADC。

請求項107

式i〜vi:(式中、mは、1〜6の整数である。)からなる群から選択される、請求項50に記載のADC。

請求項108

mが、2〜6の整数である、請求項107に記載のADC。

請求項109

抗hB7−H3抗体が、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号140に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号136又は138に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、請求項49〜108のいずれか一項に記載のADC。

請求項110

抗体が、配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号135に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項49〜108のいずれか一項に記載のADC。

請求項111

抗体が、配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号137に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号147に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号144に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、のいずれかを含む、請求項49〜108のいずれか一項に記載のADC。

請求項112

抗体が、配列番号39に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号37に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン、配列番号35に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号34に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号33に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む、請求項49〜108のいずれか一項に記載のADC。

請求項113

抗体が、2つの重鎖及び2つの軽鎖である4つのポリペプチド鎖を有するIgGである、請求項49〜108のいずれか一項に記載のADC。

請求項114

有効量の請求項46〜113のいずれか一項に記載のADC、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

請求項115

請求項46〜113のいずれか一項に記載のADCを複数含むADC混合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

請求項116

ADC混合物が、1.5〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有する、請求項115に記載の医薬組成物。

請求項117

ADC混合物が、それぞれ2のDARを有する少なくとも75%のADCを含む、請求項115に記載の医薬組成物。

請求項118

がん治療する方法であって、治療有効量の請求項46〜113のいずれか一項に記載のADCをそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。

請求項119

がんが、小細胞肺がん非小細胞肺がん乳がん卵巣がん膠芽腫前立腺がん膵臓がん大腸がん胃がん黒色腫肝細胞癌頭頸部がん急性骨髄性白血病(AML)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、及び腎臓がんからなる群から選択される、請求項118に記載の方法。

請求項120

がんが、扁平上皮癌である、請求項119に記載の方法。

請求項121

扁平上皮癌が、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである、請求項120に記載の方法。

請求項122

がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項119に記載の方法。

請求項123

がんが、非小細胞肺がんである、請求項119に記載の方法。

請求項124

固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長阻害又は減少させるための方法であって、固形腫瘍成長が阻害又は減少されるように、有効量の請求項46〜114のいずれか一項に記載のADCを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法。

請求項125

固形腫瘍が、非小細胞肺がんである、請求項124に記載の方法。

請求項126

ADCが、追加の薬剤又は追加の療法と併用して投与される、請求項119〜125のいずれか一項に記載の方法。

請求項127

追加の薬剤が、抗PD1抗体(例えば、ペムブロリズマブ)、抗PD−L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)、抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブ)、MEK阻害剤(例えば、トラメチニブ)、ERK阻害剤、BRAF阻害剤(例えば、ダブラデニブ)、オシメルチニブ、エルロチニブゲフィチニブソラフェニブ、CDK9阻害剤(例えば、ジナシクリブ)、MCL−1阻害剤、テモゾロミド、Bcl−xL阻害剤、Bcl−2阻害剤(例えば、ベネトクラクス)、イブルチニブ、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、PI3K阻害剤(例えば、ブパルリシブ)、デュベリシブ、イデラリシブ、AKT阻害剤、HER2阻害剤(例えば、ラパチニブ)、タキサン(例えば、ドセタキセルパクリタキセル、nab−パクリタキセル)、ベネトクラクス、オーリスタチンを含むADC、PBDを含むADC(例えば、ロバルピツズマブテシリン)、マイタンシノイドを含むADC(例えば、TDM1)、TRAI作動薬プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤からなる群から選択される、請求項126に記載の方法。

請求項128

追加の療法が、放射線である、請求項125に記載の方法。

請求項129

追加の薬剤が、化学療法剤である、請求項125に記載の方法。

請求項130

ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号168のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号169のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体又はその抗原結合部分。

請求項131

ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号170のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号171のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体又はその抗原結合部分。

請求項132

ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号172のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号173のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体又はその抗原結合部分。

請求項133

がんが、活性化EGFR変異を有すると特徴付けられる、請求項118〜129のいずれか一項に記載の方法。

請求項134

活性化EGFR変異が、エクソン19欠失変異、エクソン21中の単一点置換変異L858R、T790M点変異、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項133に記載の方法。

請求項135

構造式(I)に従うADC:(式中、Dは、式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)のBcl−xL阻害薬であり、Lは、リンカーであり、Abは、hB7−H3抗体であり、hB7−H3抗体は、huAb3v2.5、huAb3v2.6又はhuAb13v1の重鎖及び軽鎖CDRを含み、LKは、リンカーLを抗体Abと連結している共有結合を表し、mは、1〜20の範囲の整数である。)の調製方法であって、水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、30〜40℃で少なくとも15分間処理し、次いで、抗体溶液を20〜27℃に冷却すること、還元された抗体溶液に、2.1〜2.176(表B)の群から選択されるシントンを含む水/ジメチルスルホキシド溶液を添加すること、溶液のpHを7.5〜8.5のpHに調整すること、反応を48〜80時間にわたって進ませて、ADCを形成することを含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が18±2amuずつ変わり、ADCが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、方法。

請求項136

mが2である、請求項135に記載の方法。

請求項137

請求項135又は136に記載の方法によって調製されるADC。

技術分野

0001

本出願は、2016年6月8日に出願された米国仮特許出願第62/347,476号、及び2016年7月25日に出願された米国仮特許出願第62/366,511号の優先権を主張する。前述の出願の内容全体は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

0002

配列表
本出願は、ASCIIフォーマットにおいて電子的に提出し、その全体として参照により本明細書に組み込む配列表を含む。2017年6月7日付で作成した前記ASCIIのコピーは、117813−12620_ST25.txtと命名し、サイズ159,744バイトである。

背景技術

0003

B7相同性タンパク質(B7−H3)(CD276及びB7RP−2としても知られ、本明細書では「B7−H3」と称される)は、免疫グロブリンスーパーファミリーI型膜貫通糖タンパク質である。ヒトB7−H3は、推定シグナルペプチド、V様及びC様Igドメイン膜貫通領域、並びに細胞質内ドメインを含有する。ヒトにおけるエクソン重複は、いくつかの保存システイン残基を含有する、単一のIgV−IgC様ドメイン(2IgB7−H3アイソフォーム)又はIgV−IgC−IgV−IgC様ドメイン(4IgB7−H3アイソフォーム)のいずれかを有する、2つのB7−H3アイソフォームの発現をもたらす。ヒト組織及び細胞株において優勢なB7−H3アイソフォームは、4IgB7−H3アイソフォームである(Steinberger et al.,J.Immunol.172(4):2352−9(2004))。

0004

B7−H3は、共刺激及び共阻害シグナル伝達機能の両方を有することが報告されている(例えば、Chapoval et al.,Nat.Immunol.2:269−74(2001);Suh et al.,Nat.Immunol.4:899−906(2003);Prasad et al.,J.Immunol.173:2500−6(2004);及びWang et al.,Eur.J.Immunol.35:428−38(2005)を参照されたい)。例えば、インビトロ研究は、B7−H3が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の増殖を増加させて、抗CD3抗体の存在下でインターフェロンガンマ(IFN−γ)の産生をアップレギュレートして、T細胞受容体シグナル模倣するために、B7−H3の共刺激機能を示している(Chapovalら、2001)。さらに、B7−H3−/−マウスにおける心臓同種移植を用いたインビボ研究は、重要なサイトカインケモカイン及びケモカイン受容体mRNA転写物(例えば、IL−2、IFN−γ、単球走化性タンパク質(MCP−1)及びIFN誘導タンパク質(IP)−10)の産生を野生型対照と比べて減少させることを示した(Wangら、2005)。対照的に、B7−H3共阻害機能は、例えば、B7−H3タンパク質がT細胞活性化及びエフェクターサイトカイン産生を阻害するマウスにおいて観察されている(Suhら、2003)。ヒトB7−H3については、リガンドは特定されていないが、マウスB7−H3は、適応的な自然免疫細胞応答調節因子である骨髄細胞(TREM−)様転写産物2(TLT−2)上で発現されるトリガリング受容体に結合することが判明している。CD8+T細胞上のマウスB7−H3のTLT−2への結合は、増殖、細胞傷害性及びサイトカイン産生などのT細胞エフェクター機能を増強させる(Hashiguchi et al.,Proc.Nat’l.Acad.Sci.U.S.A.105(30):10495−500(2008))。

0005

B7−H3は、多くの免疫細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、T細胞、及び抗原提示細胞APC))中で構成的には発現されないが、その発現は、誘導することができる。さらに、B7−H3の発現は、免疫細胞に限定されない。B7−H3転写産物は、潜在的に免疫学的及び非免疫学的機能を示す、大腸、心臓、肝臓胎盤前立腺小腸精巣、及び子宮、並びに骨芽細胞線維芽細胞上皮細胞、及び非リンパ球系の他の細胞を含む様々なヒト組織中で発現される(Nygren et al.Front Biosci.3:989−93(2011))。しかしながら、正常な組織におけるタンパク質発現は、通常、低レベルで維持され、したがって、転写後調節を受ける可能性がある。

0006

B7−H3はまた、前立腺がん、淡明細胞腎細胞癌神経膠腫黒色腫肺がん非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん膵臓がん胃がん急性骨髄性白血病(AML)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、卵巣がん結腸直腸がん大腸がん腎がん肝細胞癌腎臓がん頭頸部がん下咽頭扁平上皮癌膠芽腫神経芽細胞腫乳がん子宮内膜がん、及び尿路上皮細胞腫を含む様々なヒトのがんでも発現される。癌細がんにおけるB7−H3の役割は不明であるが、その発現は、がん細胞を自然免疫応答及び適応免疫応答から保護することができるシグナル伝達事象を調整する可能性がある。例えば、B7−H3は、高悪性度前立腺上皮細胞腫瘍及び前立腺の腺腫において過剰発現され、これらのがん細胞におけるB7−H3の高発現レベルは、手術後のがん進行のリスクの増加と関連する(Roth et al.Cancer Res.67(16):7893−900(2007))。さらに、NSCLCにおける腫瘍B7−H3発現は、腫瘍浸潤リンパ球の数と逆相関し、リンパ節転移と有意に相関している(Sun et al.Lung Cancer 53(2):143−51(2006))。NSCLC患者における循環溶性B7−H3のレベルもまた、腫瘍のより高い病期腫瘍サイズ、リンパ節転移、及び遠隔転移にも関連している(Yamato et al.,Br.J.Cancer 101(10):1709−16(2009))。

0007

B7−H3はまた、T細胞媒介抗腫瘍応答において状況依存的な方法で重要な役割を果たし得る。例えば、B7−H3の胃がんの腫瘍細胞発現は、生存時間浸潤深さ、及び組織型正相関する(Wu et al.,World J.Gastroenterol.12(3):457−9(2006))。さらに、膵臓腫瘍細胞におけるB7−H3の高発現は、外科的切除後の患者の生存と関連し、腫瘍浸潤CD8+T細胞の数と有意に相関した(Loos et al.,BMCCancer 9:463(2009))。

0008

化学的リンカーを介して細胞傷害性薬物コンジュゲートされた抗体を含む薬物コンジュゲートADC)は、比較的新しい部類の療法を表す。ADCの治療概念は、抗体の結合能力を薬物と組み合わせることであり、ここでは、抗体は、腫瘍細胞中で過剰発現されている標的表面抗原を含む標的表面抗原への結合を用いて、薬物を腫瘍細胞に送達させるために使用される。

先行技術

0009

Steinberger et al.,J.Immunol.172(4):2352−9(2004)
Chapoval et al.,Nat.Immunol.2:269−74(2001)
Suh et al.,Nat.Immunol.4:899−906(2003)
Prasad et al.,J.Immunol.173:2500−6(2004)
Wang et al.,Eur.J.Immunol.35:428−38(2005)
Hashiguchi et al.,Proc.Nat’l.Acad.Sci.U.S.A.105(30):10495−500(2008)
Nygren et al.Front Biosci.3:989−93(2011)
Roth et al.Cancer Res.67(16):7893−900(2007)
Sun et al.Lung Cancer 53(2):143−51(2006)
Yamato et al.,Br.J.Cancer 101(10):1709−16(2009)
Wu et al.,World J.Gastroenterol.12(3):457−9(2006)
Loos et al.,BMCCancer 9:463(2009)

発明が解決しようとする課題

0010

当技術分野において、がんの処置において治療目的のため使用され得る抗B7−H3抗体及び抗B7−H3ADCが依然として必要である。

課題を解決するための手段

0011

(発明の要旨)
ある特定の態様では、本発明は、ヒトB7−H3に特異的に結合する抗体及び抗体薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。ある特定の態様では、本発明は、Bci−xL阻害剤を標的癌細胞、例えばB7−H3発現細胞に選択的に送達することができる新規なADCを提供する。

0012

一態様では、本発明は、ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号12のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。

0013

一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、配列番号140のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。

0014

一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、配列番号10のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及び配列番号136又は138のいずれかのアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0015

一態様では、本発明は、ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号35のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号39のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。

0016

一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、配列番号34のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号38のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。

0017

一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、配列番号33のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及び配列番号37のいずれかのアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0018

一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、IgGアイソタイプである。

0019

一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、IgG1又はIgG4アイソタイプである。

0020

一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される、1.5×10−8以下のKDを有する。

0021

一態様では、本発明は、hB7−H3に結合する抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分を提供し、該抗体又はその抗原結合部分は、(i)配列番号10、11、及び12のCDRセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号14、7及び15のCDRセットを含む軽鎖可変領域、又は(ii)配列番号33、34、及び35のCDRセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号37、38、及び39のCDRセットを含む軽鎖可変領域のいずれかを含む。

0022

一態様では、本発明は、ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する抗B7−H3抗体を提供し、この抗体は、配列番号12のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。

0023

一実施形態では、抗B7−H3抗体は、配列番号140のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。

0024

一実施形態では、抗B7−H3抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及び配列番号136又は138のいずれかのアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0025

一態様では、本発明は、ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する抗B7−H3抗体を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号35のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号39のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。

0026

一実施形態では、抗B7−H3抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号38のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。

0027

一実施形態では、抗B7−H3抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及び配列番号37のいずれかのアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0028

一実施形態では、抗B7−H3抗体は、IgGアイソタイプである。

0029

一実施形態では、抗B7−H3抗体は、IgG1又はIgG4アイソタイプである。

0030

一実施形態では、抗B7−H3抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される、1.5×10−8以下のKDを有する。

0031

一態様では、本発明は、hB7−H3に結合する抗B7−H3抗体を提供し、該抗体は、(i)配列番号10、11、及び12のCDRセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号14、7及び15のCDRセットを含む軽鎖可変領域、又は(ii)配列番号33、34、及び35のCDRセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号37、38、及び39のCDRセットを含む軽鎖可変領域のいずれかを含む。

0032

一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されている。

0033

一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む。一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、配列番号155、156、164、165、166及び167からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む。一実施形態では、フレームワークのアミノ酸配列は、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む。

0034

一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、キー残基における少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キー残基が、CDRに隣接する残基、グリコシル化部位の残基、稀少残基、ヒトB7−H3と相互作用することができる残基、CDRと相互作用することができる残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、Vernierゾーン内の残基、Chothia定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第1の重鎖フレームワークとの間で重複する領域中の残基からなる群から選択される。一実施形態では、キー残基は、48H、67H、69H、71H、73H、94H、及び2Lからなる群から選択される。一実施形態では、キー残基置換は、可変重鎖領域内にあり、M48I、V67A、I69L、A71V、K73R、及びR94Gからなる群から選択される。一実施形態では、キー残基置換は可変軽鎖内にあり、I2Vである。

0035

一態様では、本発明は、配列番号25、26、及び27のCDRセットを含む重鎖可変領域並びに配列番号29、30、及び31のCDRセットを含む軽鎖可変領域を含む、hB7−H3に結合する抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分を提供する。一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されている。一実施形態では、抗B7−H3抗体又はその抗原結合部分は、ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む。

0036

一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、配列番号155〜158からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む。一実施形態では、フレームワークのアミノ酸配列は、該ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、該ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む。一実施形態では、フレームワークのアミノ酸配列は、ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも85%同一、90%同一、95%同一、96%同一、97%同一、98%同一、又は99%同一であり、少なくとも70個、少なくとも75個、少なくとも80個、又は少なくとも85個のヒトアクセプターフレームワークと同一のアミノ酸残基を含む。

0037

一実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、キー残基における少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、該キー残基が、CDRに隣接する残基、グリコシル化部位の残基、稀少残基、ヒトB7−H3と相互作用することができる残基、CDRと相互作用することができる残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、Vernierゾーン内の残基、Chothia定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第1の重鎖フレームワークとの間で重複する領域中の残基からなる群から選択される。一実施形態では、キー残基は、69H、46LH、47L、64L、及び71Lからなる群から選択される。一実施形態では、キー残基置換は可変重鎖内にあり、L69Iである。一実施形態では、キー残基置換は可変軽鎖内にあり、L46P、L47W、G64V、及びF71Hからなる群から選択される。

0038

一態様では、本発明は、配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号140に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号136又は138に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2及び配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分を提供する。

0039

別の態様では、本発明は、配列番号33に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号34に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号35に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号37に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2及び配列番号39に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分を提供する。

0040

一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号135に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

0041

一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、配列番号139との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/又は配列番号135との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0042

一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号137に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

0043

一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、配列番号139との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/又は配列番号137との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0044

一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、配列番号147に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号144に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

0045

一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、配列番号147との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/又は配列番号144との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0046

一態様では、本発明は、配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号140に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号136又は138に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2及び配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、抗hB7−H3抗体を提供する。

0047

別の態様では、本発明は、配列番号33に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号34に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号35に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号37に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2及び配列番号39に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、抗hB7−H3抗体を提供する。

0048

一実施形態では、抗hB7−H3抗体は、配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号135に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0049

一実施形態では、抗hB7−H3抗体は、配列番号139との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/又は配列番号135との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0050

一実施形態では、抗hB7−H3抗体は、配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号137に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

0051

一実施形態では、抗hB7−H3抗体は、配列番号139との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/又は配列番号137との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0052

一実施形態では、抗hB7−H3抗体は、配列番号147に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号144に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0053

一実施形態では、抗hB7−H3抗体は、配列番号147との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び/又は配列番号144との少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0054

一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、抗体huAb13vlに対応する重鎖CDRセット及び抗体huAbl3vlに対応する軽鎖CDRセットを含む。一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、抗体huAb13vlに対応する重鎖可変領域及び抗体huAbl3vlに対応する軽鎖可変領域を含む。

0055

一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、抗体huAb3v2.5に対応する重鎖CDRセット及び抗体huAb3v2.5に対応する軽鎖CDRセットを含む。一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、抗体huAb3v2.5に対応する重鎖可変領域及び抗体huAb3v2.5に対応する軽鎖可変領域を含む。

0056

一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、カイニクイザルB7−H3に結合する。

0057

一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、最大で約10−7M、最大で約10−8M、最大で約10−9M、最大で約10−10M、最大で約10−11M、最大で約10−12M、及び最大で10−13Mからなる群から選択される、hB7−H3に対する解離定数(KD)を有する。

0058

一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgA定常ドメイン、又はヒトIgE定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。

0059

一実施形態では、抗体は、2つの重鎖及び2つの軽鎖である4つのポリペプチド鎖を有するIgGである。

0060

一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、重鎖免疫グロブリン定常領域ドメインを含み、これはヒトIgG1定常ドメインである。一実施形態では、ヒトIgG1定常ドメインは、配列番号159又は配列番号160のアミノ酸配列を含む。

0061

一態様では、本発明は、ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号168のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号169のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0062

一態様では、本発明は、ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号170のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号171のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0063

一態様では、本発明は、ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分を提供し、この抗体又はその抗原結合部分は、配列番号172のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号173のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0064

一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、ヒトIgκ定常ドメイン又はヒトIgλ定常ドメインを含む軽鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む。

0065

一実施形態では、抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分は、本明細書に開示される抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分のいずれか1つの抗体又はその抗原結合部分と競合する。

0066

一態様では、本発明は、本明細書に開示される抗hB7−H3抗体又はその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

0067

別の態様では、本発明は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗hB7−H3抗体を含む抗hB7−H3抗体薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。一実施形態では、この薬物は、オーリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン(PBD)である。一実施形態では、この薬物は、Bcl−xL阻害剤である。

0068

一態様では、本発明は、リンカーを経て抗ヒトB7−H3(hB7−H3)抗体に結合された薬物を含む抗hB7−H3抗体薬物コンジュゲート(ADC)を提供し、この薬物は、構造式(IIa)、(IIb)、(IIc)、又は(IId)によるBcl−xL阻害剤であり、

0069

式中、Ar1は、

0070

から選択され、任意に、ハロヒドロキシニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、C1〜4アルコキシアミノシアノ及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
Ar2は、

0071

又はこれらのNオキシドから選択され、任意に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、シアノ及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、式中R12−Z2b−、R’−Z2b−、#−N(R4)−R13−Z2b−、又は#−R’−Z2b−置換基は、置換することができるいずれかのAr2原子においてAr2に結合し、Z1は、N、CH、C−ハロ、C−CH3及びC−CNから選択され、Z2a及びZ2bは、それぞれ、互いに独立して、結合、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、S(O)2、−NR6C(O)−、−NR6aC(O)NR6b−、及び−NR6C(O)O−から選択され、
R’は、

0072

であり、式中#は、R’に結合する場合、置換することができるいずれかのR’原子においてR’に結合し、X’は、出現ごとに、−N(R10)−、−N(R10)C(O)−、−N(R10)S(O)2−、−S(O)2N(R10)−、及び−O−から選択され、nは、0〜3から選択され、R10は、出現ごとに、水素、低級アルキル、ヘテロ環アミノアルキル、G−アルキル、及び(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−NH2から独立して選択され、Gは、出現ごとに、ポリオール、4〜30個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール、塩、生理的pHにおいて荷電している部分から独立して選択され、SPaは、出現ごとに、酸素、−S(O)2N(H)−、−N(H)S(O)2−、−N(H)C(O)−、−C(O)N(H)−、−N(H)−、アリーレンヘテロサイクレン、及び置換されていてもよいメチレンから選択され、このメチレンは、−NH(CH2)2G、NH2、C1〜8アルキル、及びカルボニルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、m2は、0〜12から選択され、R1は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチル、及びシアノから選択され、R2は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、及びシアノから選択され、R3は、水素、メチル、エチル、ハロメチル、及びハロエチルから選択され、R4は、水素、低級アルキル、及び低級ヘテロアルキルから選択されるか又はR13の原子と一緒になってシクロアルキル又は3〜7個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成し、R6、R6a及びR6bは、それぞれ、互いに独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクリルであるか又はR4からの原子及びR13からの原子と一緒になり、シクロアルキル又は3〜7個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成し、R11a及びR11bは、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシルメトキシ、CN、及びSCH3から選択され、R12は、任意にR’であるか又は水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいシクロアルキルから選択され、R13は、置換されていてもよいC1〜8アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロサイクレン、及び置換されていてもよいシクロアルキレンから選択され、#は、リンカーに対する結合点を表し、抗hB7−H3抗体は、約1×10−6M以下の解離定数(Kd)でB7−H3(配列番号149)に結合する。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号147に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号144に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M以下の解離定数(Kd)でB7−H3(配列番号149)に結合し、及び/又はインビボのヒト小細胞肺がん(SCLC)異種移植アッセイにおいて、B7−H3に特異的ではないヒトIgG抗体(ここでは、ヒトIgG抗体は、抗hB7−H3抗体と同じ用量及び頻度でSCLC異種移植アッセイにおいて投与される。)に対して少なくとも約50%の腫瘍成長阻害%(TGI%)で腫瘍成長を阻害する。

0073

一実施形態において、ADCは、構造式(I)に従う化合物

0074

(式中、Dは、式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)のBcl−xL阻害薬であり、Lは、リンカーであり、Abは、抗hB7−H3抗体であり、LKは、リンカー(L)を抗hB7−H3抗体(Ab)と連結している共有結合を表し、mは、1〜20の範囲の整数である。)である。

0075

一実施形態において、Gは、出現ごとに、塩又は生理的pHで荷電している部分である。

0076

一実施形態において、Gは、出現ごとに、カルボキシレートスルホネートホスホネート又はアンモニウムの塩である。

0077

一実施形態において、Gは、出現ごとに、カルボキシレート、スルホネート、ホスホネート及びアミンからなる群から選択される、生理的pHで荷電している部分である。

0078

一実施形態において、Gは、出現ごとに、4〜30個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコール又はポリオールを含有する部分である。

0079

一実施形態では、ポリオールは糖である。

0080

一実施形態では、ADCは、式(IIa)又は式(IId)のものであり、R’は、リンカーへの結合に好適な少なくとも1つの置換可能な窒素を含む。

0081

一実施形態では、Gは、出現ごとに、

0082

から選択され、Mは、水素又は正荷電の対イオンである。

0083

一実施形態では、R’は、

0084

から選択され、#は、式(IIb)又は(IIc)のADCのBcl−xL阻害薬中の水素原子、若しくは式(IIa)又は(IId)のADCのBcl−xL阻害薬中のリンカーLに対する結合点を表す。

0085

一実施形態において、Ar1は、

0086

から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。

0087

一実施形態において、Ar1は、

0088

である。

0089

一実施形態において、Ar2は、1つ以上の置換基で置換されていてもよい

0090

である。

0091

一実施形態において、Ar2は、

0092

から選択され、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。

0093

一実施形態において、Ar2は、1つ以上の可溶化基で置換されている。

0094

一実施形態において、各可溶化基は、他とは独立して、ポリオール、4〜30個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的pHで荷電している部分から選択される。

0095

一実施形態において、Ar2は、1つ以上の可溶化基で置換されている。

0096

一実施形態において、各可溶化基は、他とは独立して、ポリオール、4〜30個の繰り返し単位を有するポリエチレングリコールを含有する部分、塩又は生理的pHで荷電している部分から選択される。

0097

一実施形態において、Z1はNである。

0098

一実施形態において、Z2aはOである。

0099

一実施形態において、R1は、メチル又はクロロである。

0100

一実施形態において、R2は、水素又はメチルである。

0101

一実施形態において、R2は水素である。

0102

一実施形態において、Z2bはOである。

0103

一実施形態において、Z2bは、NH又はCH2である。

0104

一実施形態において、ADCは、構造式(IIa)に従う化合物である。

0105

一実施形態では、ADCは、構造(C.1)〜(C.21)から選択されるコアを含む構造式(IIa)による化合物である。

0106

0107

一実施形態において、ADCは、構造式(IIa.1)に従う化合物:

0108

(式中、Yは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、rは、0又は1であり、sは、1、2又は3である。)である。

0109

一実施形態では、ADCは、構造式(IIa.2)による化合物であり、

0110

式中、Uは、N、O及びCHから選択され、ただし、UがOである場合、このときはVa及びR21aは不在であり、R20は、H及びC1〜C4アルキルから選択され、R21a及びR21bは、それぞれ、互いに独立して、不在であるか又はH、C1〜C4アルキル及びGから選択され、このGは、ポリオール、PEG4−30、塩、及び生理的pHにおいて荷電している部分から選択され、Va及びVbは、それぞれ、互いに独立して、不在であるか又は結合、及び置換されていてもよいアルキレンから選択され、R20は、H及びC1〜C4アルキルから選択され、sは1、2、又は3である。

0111

一実施形態では、ADCは、構造式(IIa.3)による化合物であり、

0112

式中、Rbは、H、C1〜C4アルキル及びJb−Gから選択されるか又は任意にTの原子と一緒になり、3〜7個の原子を有する環を形成し、Ja及びJbは、それぞれ、互いに独立して、置換されていてもよいC1〜C8アルキレン及び置換されていてもよいフェニレンから選択され、Tは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレン、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2、及び4〜10個のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールから選択され、Gは、ポリオール、PEG3−30、塩及び生理的pHで荷電している部分から選択され、sは、1、2、又は3である。

0113

一実施形態において、ADCは、構造式(IIb)に従う化合物である。

0114

一実施形態において、ADCは、構造式(IIb.1)に従う化合物:

0115

(式中、Yは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、Gは、ポリオール、PEG4−30、塩及び生理的pHで荷電している部分から選択され、rは、0又は1であり、sは、1、2又は3である。)である。

0116

一実施形態において、ADCは、構造式(IIc)に従う化合物である。

0117

一実施形態において、ADCは、構造式(IIc.1)に従う化合物:

0118

(式中、Yaは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、Ybは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、R23は、H及びC1〜C4アルキルから選択され、Gは、ポリオール、PEG4−30、塩及び生理的pHで荷電している部分から選択される。)である。

0119

一実施形態において、ADCは、構造式(IIc.2)に従う化合物:

0120

(式中、Yaは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、Ybは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、Ycは、置換されていてもよいC1〜C8アルキレンであり、R23は、H及びC1〜C4アルキルから選択され、R25は、Yb−Gであり又はYcの原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する環を形成し、Gは、ポリオール、PEG4−30、塩及び生理的pHで荷電している部分から選択される。)である。

0121

一実施形態において、Bcl−xL阻害剤は、構造式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−({2−[2−(カルボキシメトキシ)エトキシ]エチル}アミノ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
2−{[(2−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}エチル)スルホニル]アミノ}−2−デオキシD−グルコピラノース
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(4−{[(3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メチル}ベンジル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−スルホプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
2−({[4−({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−2−デオキシ−β−D−グルコピラノース;
8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−2−{6−カルボキシ−5−[1−({3−[2−({2−[1−(β−D−グルコピラヌロノシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]エチル}アミノ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
3−[1−({3−[2−(2−{[4−(β−D−アロピラノシルオキシ)ベンジル]アミノ}エトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−ホスホノエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(3−スルホ−L−アラニル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−スルホ−L−アラニル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[(3−ホスホノプロピル)アミノ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3−{2−[L−α−アスパルチル(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−{4−[({2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エチル}[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ)メチル]ベンジル}−2,6−アンヒドロL−グロン酸
4−({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}メチル)フェニルヘキソピラノシドウロン酸
6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−ホスホノエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(3−スルホ−L−アラニル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)(ピペリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3−{2−[D−α−アスパルチル(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[1−(カルボキシメチル)ピペリジン−4−イル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−[(5S)−5−アミノ−6−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)アミノ}−6−オキソヘキシル]−N,N−ジメチルメタンアミニウム
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[ピペリジン−4−イル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(3−ホスホノプロポキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[N−(2−カルボキシエチル)−L−α−アスパルチル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3−{2−[(2−アミノエチル)(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[5−(2−アミノエトキシ)−8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−スルホプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)(ピペリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−スルホ−L−アラニル)(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エチル}(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(カルボキシメトキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(3−カルボキシプロピル)(ピペリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3−{2−[L−α−アスパルチル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[5−(2−アミノエトキシ)−8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル){2−[(2−スルホエチル)アミノ]エチル}アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[メチル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)(ピペリジン−4−イル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(3−スルホプロポキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[1−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
(1ξ)−1−({2−[5−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−カルボキシピリジン−2−イル]−8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル}メチル)−1,5−アンヒドロ−D−グルシトール
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(3−カルボキシプロピル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(3−ホスホノプロピル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[4−(β−D−グルコピラノシルオキシ)ベンジル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−{[4−(β−D−アロピラノシルオキシ)ベンジル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3−{2−[アゼチジン−3−イル(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3−{2−[(3−アミノプロピル)(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(N6,N6−ジメチル−L−リシル)(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3−{2−[(3−アミノプロピル)(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−{1−[(3−{2−[アゼチジン−3−イル(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
N6−(37−オキソ−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−37−イル)−L−リシル−N−[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]−L−アラニンアミド
メチル6−[4−(3−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−6−デオキシ−β−L−グルコピラノシド
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−3−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−6−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−3−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−2−{6−カルボキシ−5−[1−({3−[2−({3−[1−(β−D−グルコピラヌロノシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]プロピル}アミノ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
6−[7−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−[3−(メチルアミノ)プロピル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
5−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}−5−デオキシ−D−アラビニトール
1−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}−1,2−ジデオキシ−D−アラビノヘキシトール
6−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)イソキノリン−6−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
1−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}−1,2−ジデオキシ−D−エリスロペンチトール
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{[(2S,3S)−2,3,4−トリヒドロキシブチル]アミノ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[(2S,3S,4R,5R,6R)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロシヘプチル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[({3−[(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ]プロピル}スルホニル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(3−{[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[(3S)−3,4−ジヒドロキシブチル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
4−({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}メチル)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
3−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}プロピルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
6−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−2−オキシドイソキノリン−6−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−{8−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]アセトアミド}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−({2−[(2−スルホエチル)アミノ]エチル}スルファニル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;及び
6−{8−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{3−[(2−スルホエチル)アミノ]プロピル}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
からなる群から選択される。

0122

一実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。一実施形態において、リソソーム酵素はカテプシンBである。

0123

一実施形態において、リンカーは、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)に従うセグメント

0124

(式中、ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し(N→Cで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ「末端」を含む)、Tは、1個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、
Raは、水素、C1〜6アルキル、SO3H及びCH2SO3Hから選択され、Ryは、水素又はC1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)s−G1若しくはC1〜4アルキル−(N)−[(C1〜4アルキレン)−G1]2であり、Rzは、C1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)s−G2であり、G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32又は糖部分であり、G2は、SO3H、CO2H又はPEG4−32部分であり、rは、0又は1であり、sは、0又は1であり、pは、0〜5の範囲の整数であり、qは、0又は1であり、xは、0又は1であり、yは、0又は1であり、

0125

は、Bcl−xL阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、*は、リンカーの残部に対する結合点を表す。)を含む。

0126

一実施形態において、ペプチドは、Val−Cit;Cit−Val;Ala−Ala;Ala−Cit;Cit−Ala;Asn−Cit;Cit−Asn;Cit−Cit;Val−Glu;Glu−Val;Ser−Cit;Cit−Ser;Lys−Cit;Cit−Lys;Asp−Cit;Cit−Asp;Ala−Val;Val−Ala;Phe−Lys;Lys−Phe;Val−Lys;Lys−Val;Ala−Lys;Lys−Ala;Phe−Cit;Cit−Phe;Leu−Cit;Cit−Leu;Ile−Cit;Cit−Ile;Phe−Arg;Arg−Phe;Cit−Trp;及びTrp−Citからなる群から選択される。

0127

一実施形態において、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。

0128

一実施形態において、リンカーは、構造式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)又は(Ve)に従うセグメント:

0129

(式中、qは、0又は1であり、rは、0又は1であり、X1は、CH2、O又はNHであり、

0130

は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、*は、リンカーの残部に対する結合点を表す。)を含む。

0131

一実施形態において、リンカーは、構造式(VIIIa)、(VIIIb)又は(VIIIc)に従うセグメント:

0132

又はこれらの加水分解された誘導体(式中、Rqは、H又は−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、xは、0又は1であり、yは、0又は1であり、G3は、−CH2CH2CH2SO3H又は−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、Rwは、−O−CH2CH2SO3H又は−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、*は、リンカーの残部に対する結合点を表し、

0133

は、抗体に対するリンカーの結合点を表す。)を含む。

0134

一実施形態において、リンカーは、1〜6個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。

0135

一実施形態において、mは、2、3又は4である。

0136

一実施形態において、リンカーLは、IVa又はIVbから選択される。

0137

一実施形態において、リンカーLは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、IVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜V1c.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8、VIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択される。

0138

一実施形態において、リンカーLは、IVb.2、IVc.5、IVc.6、IVc.7、IVd.4、Vb.9、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している。

0139

一実施形態において、リンカーLは、IVb.2、IVc.5、IVc.6、IVd.4、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.4、VIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している。

0140

一実施形態において、リンカーLは、IVb.2、VIIa.3、IVc.6及びVIIc.1からなる群から選択され、式中、

0141

は、薬物Dに対する結合点であり、@は、LKに対する結合点であり、リンカーが、以下に示される開放型である場合、@はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る:

0142

0143

一実施形態において、LKは、抗hB7−H3抗体Ab上のアミノ基と形成された連結である。

0144

一実施形態において、LKは、アミド又はチオ尿素である。

0145

一実施形態において、LKは、抗hB7−H3抗体Ab上のスルフヒドリル基と形成された連結である。

0146

一実施形態において、LKはチオエーテルである。

0147

一実施形態において、LKは、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、mは、1〜8の範囲の整数である。

0148

一実施形態において、Dは、本明細書において述べられるBcl−xL阻害剤であり、Lは、リンカーIVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜V1c.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8及びVIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択され、各リンカーは、抗体、Abと反応して、共有結合を形成しており、LKはチオエーテルであり、mは、1〜8の範囲の整数である。

0149

一実施形態において、Dは、構造式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−カルボキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル]−3−{1−[(3,5−ジメチル−7−{2−[(2−スルホエチル)アミノ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
1−{[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]アミノ}−1,2−ジデオキシ−D−アラビノ−ヘキシトール;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;及び
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[(3S)−3,4−ジヒドロキシブチル]アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤であり、
Lは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーIVb.2、IVc.5、IVc.6、IVc.7、IVd.4、Vb.9、Vc.11、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、
LKは、チオエーテルであり、
mは、2〜4の範囲の整数である。

0150

一実施形態では、ADCは、式i〜viからなる群から選択され、

0151

式中、mは、1〜6の整数である。一実施形態では、Abは、抗hB7−H3抗体であり、抗hB7−H3抗体は、配列番号35に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号34に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号33に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン並びに配列番号39に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号37に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。一実施形態では、Abは、抗hB7−H3抗体であり、抗hB7−H3抗体は、配列番号147に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号144に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、Abは、抗hB7−H3抗体であり、抗hB7−H3抗体は、配列番号160に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号161に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、Abは、抗hB7−H3抗体であり、抗hB7−H3抗体は、配列番号168に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号169に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、Abは、抗hB7−H3抗体であり、抗hB7−H3抗体は、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号140に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン並びに配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号136に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。一実施形態では、Abは、抗hB7−H3抗体であり、抗hB7−H3抗体は、配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号135に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、Abは、抗hB7−H3抗体であり、抗hB7−H3抗体は、配列番号160に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号161に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、Abは、抗hB7−H3抗体であり、抗hB7−H3抗体は、配列番号170に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号171に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0152

一実施形態では、mは、2〜6の整数である。一実施形態では、mは2である。

0153

一実施形態では、ADCは、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号140に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン、配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン、配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン、及び配列番号136又は138に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗hB7−H3抗体を含む。

0154

一実施形態では、ADCは、配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号135に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。

0155

一実施形態では、ADCは、配列番号139に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号137に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。

0156

一実施形態では、ADCは、配列番号39に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号37に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン並びに配列番号35に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号34に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号33に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む抗体を含む。

0157

一実施形態では、ADCは、配列番号147に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号144に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。

0158

一実施形態では、ADCは、huAb3v2.5−CZ、huAb3v2.5−TX、huAb3v2.5−TV、huAb3v2.5−YY、huAb3v2.5−AAA、huAb3v2.5−AAD、huAb3v2.6−CZ、huAb3v2.6−TX、huAb3v2.6−TV、huAb3v2.6−YY、huAb3v2.6−AAD、huAb13v1−CZ、huAb13v1−TX、huAb13v1−TV、huAb13v1−YY、huAb13v1−AAA、huAb13v1−AADからなる群から選択され、CZ、TX、TV、YY、AAA、及びAADは、表Bで開示されるシントンであり、コンジュゲートされたシントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである。

0159

一態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載のADC、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

0160

別の態様では、本発明は、複数の本明細書に記載のADCを含むADC混合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

0161

一実施形態では、ADC混合物は、1.5〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有する。

0162

一実施形態では、ADC混合物は、それぞれ1.5〜8のDARを有するADCを含む。

0163

一態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載のADCの投与を、それを必要とする対象に施すことを含む、がんを治療する方法を提供する。

0164

一実施形態では、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、大腸がん、胃がん、黒色腫、肝細胞癌、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、例えば急性骨髄性白血病(AML)、及びリンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫(NHL)からなる群から選択される。

0165

一実施形態では、がんは、扁平上皮がんである。一実施形態では、扁平上皮がんは、扁平上皮がん又は頭頸部扁平上皮がんである。

0166

一実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。

0167

一実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。

0168

一実施形態では、がんは、活性化EGFR変異を有すると特徴付けられる。一実施形態では、活性化EGFR変異は、エクソン19欠失変異、エクソン21における単一点置換変異L858R、T790M点変異、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

0169

一態様では、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害又は減少させる方法を提供し、該方法は、固形腫瘍成長が阻害又は減少されるように、有効量の本明細書に記載のADCを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む。

0170

一実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がんである。

0171

一実施形態では、ADCは、追加の薬剤又は追加の療法と組み合わせて投与される。

0172

一実施形態では、追加の薬剤は、抗PD1抗体(例えば、ペムブロリズマブ)、抗PD−L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)、抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブ)、MEK阻害剤(例えば、トラメチニブ)、ERK阻害剤、BRAF阻害剤(例えば、ダブラデニブ)、オシメルチニブ、エルロチニブゲフィチニブソラフェニブ、CDK9阻害剤(例えば、ジナシクリブ)、MCL−1阻害剤、テモゾロミド、Bcl−xL阻害剤、Bcl−2阻害剤(例えば、ベネトクラクス)、イブルチニブ、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、PI3K阻害剤(例えば、ブパルリシブ)、デュベリシブ、イデラリシブ、AKT阻害剤、HER阻害剤(例えば、ラパチニブ)、タキサン(例えば、ドセタキセルパクリタキセル、nab−パクリタキセル)、オーリスタチンを含むADC、PBDを含むADC(例えば、ロバルピツズマブテシリン)、マイタンシノイドを含むADC(例えば、TDM1)、TRAI作動薬プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤からなる群から選択される。

0173

一実施形態では、本発明の抗B7−H3ADCは、小細胞肺がん(SCLC)の治療のために、ベネトクラクスと組み合わせてヒト対象に投与される。

0174

一実施形態において、さらなる療法は放射線である。

0175

一実施形態において、さらなる薬剤は化学療法剤である。

0176

一態様において、本発明は、構造式(I)に従うADC:

0177

(式中、
Dは、本明細書において開示される式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)のBcl−xL阻害薬であり、
Lは、本明細書において開示されるリンカーであり、
AbはhB7−H3抗体であり、hB7−H3抗体は、huAb3v2.5、huAb3v2.6又はhuAb13v1の重鎖及び軽鎖CDRを含み、
LKは、リンカーLを抗体Abと連結している共有結合を表し、
mは、1〜20の範囲の整数である。)
調製プロセスであって、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、30〜40℃で少なくとも15分間処理し、次いで、抗体溶液を20〜27℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、2.1〜2.176(表B)の群から選択されるシントンを含む水/ジメチルスルホキシド溶液を添加すること、
溶液のpHを7.5〜8.5のpHに調整すること、
反応を48〜80時間にわたって進ませて、ADCを形成すること
を含み、
エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が18±2amuずつ変わり、
ADCが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、
プロセスを提供する。

0178

一実施形態において、mは2である。

0179

別の態様において、本発明は、上で記載されたプロセスによって調製されるADCを提供する。

図面の簡単な説明

0180

ペアワイズ結合アッセイによって決定される、マウス抗B7−H3ハイブリドーマ抗体のエピトープグルーピング図式的表示である。
抗体の還元、チオスクシンイミド中間体を得るためのマレイミド誘導体による改変、その後のチオスクシンイミド部分の加水分解を示す図である。
抗体−マレイミドカプロイル−vc−PABA−MMAEADCの構造を示す図である。
マレイミドカプロイル−バリンアラニンリンカーにより抗体(Ab)にコンジュゲートしたPBD二量体(SGD−1882)の構造(まとめてSGD−1910と称する。)を示す図である。
チオスクシンイミド中間体を得るためのマレイミド誘導体への1)コンジュゲーション前、2)コンジュゲーション後、及び3)チオスクシンイミド環のpH8媒介加水分解後のhuAb13v1 1の軽鎖及び重鎖のMS特徴付けを示す図である。

0181

本発明の様々な態様は、抗B7−H3抗体及び抗体断片、抗B7−H3ADC及びこれらの医薬組成物、並びにかかる抗体及び断片を作製するための核酸組換え発現ベクター及び宿主細胞に関する。ヒトB7−H3を検出するため、ヒトB7−H3活性(インビトロ又はインビボ)を阻害するため、及びがんを処置するために本明細書に記載される抗体、断片及びADCを使用する方法もまた、本発明により包含される。ある特定の実施形態では、本発明は、Bcl−xL阻害剤を含むADCを含む抗B7−H3 ADC、ADCを合成するのに有用なシントン、ADCを含む組成物、ADCの作製方法、及びADCの様々な使用方法を提供する。

0182

業者には理解されるように、本明細書に開示されるADCは、本質的に「モジュラー」である。本開示の全体を通して、ADSを含む様々な「モジュール」、並びにADCを合成するのに有用なシントンの様々な特定の実施形態が記載される。特定の非限定的な例として、ADC及びシントンを含み得る抗体、リンカー、及びBcl−xL阻害剤の特定の実施形態が記載される。記載される特定の実施形態の全ては、各特定の組み合わせが個々に明示的に記載されているかのように、互いに組み合わされてもよいことが意図される。

0183

本明細書に記載の様々なADC及び/又はADCシントンが、塩の形態であってもよく、ある特定の実施形態では、詳細には薬学的に許容される塩であり得ることも当業者に理解されるであろう。十分に酸性官能基、十分に塩基性の官能基、又は両方の官能基を有する本開示の化合物は、多くの無機塩基、及び無機並びに有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。あるいは、本質的に荷電している化合物、例えば四価窒素を有するものは、適切な対イオン、例えば、臭化物塩化物、又はフッ化物などのハロゲン化合物と塩を形成することができる。

0184

酸付加塩を形成するために一般的に使用される酸は、無機酸(例えば、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硫酸リン酸など)、有機酸(例えば、p−トルエンスルホン酸メタンスルホン酸シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸クエン酸など)である。塩基付加塩としては、無機塩基、例えばアンモニウム及びアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物から誘導されるもの、炭酸塩重炭酸塩などが挙げられる。

0185

以下の開示において、構造式及び命名法の両方が含まれている場合、そして命名法が構造式と矛盾する場合、構造式が優先する。

0186

本発明の詳細な説明の概略が以下で提供される。

0187

I.定義
II.抗B7−H3抗体
II.A.抗B7−H3キメラ抗体
II.B.ヒト化抗B7−H3抗体
III.抗B7−H3抗体薬物コンジュゲート(ADC)
III.A.抗B7−H3/Bcl−xL阻害剤ADC
III.A.1.Bcl−xL阻害剤
III.A.2.Bcl−xLリンカー
切断可能なリンカー
切断不可能なリンカー
抗B7−H3抗体にリンカーを結合するために使用される基
リンカー選択の考慮事項
III.A.3.Bcl−xLADCシントン
III.A.4.Bcl−xLADCの合成方法
III.A.5.Bcl−xL阻害剤を合成する一般的な方法
III.A.6.シントンを合成する一般的な方法
III.A.7.抗B7−H3 ADCを合成する一般的な方法
III.B.抗B7−H3 ADC:コンジュゲーション用の他の例示的な薬物
III.C.抗B7−H3 ADC:他の例示的なリンカー
IV.抗B7−H3 ADCの精製
V.抗B7−H3抗体及び抗B7−H3 ADCの使用
VI.医薬組成物

0188

I.定義
本発明がより容易に理解され得るために、ある特定の用語がまず定義される。加えて、パラメーターの値又は値の範囲が列挙されるときはいつでも、列挙される値の間にある値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることが意図されることは、注意されるできである。

0189

用語「抗B7−H3抗体」は、B7−H3に特異的に結合する抗体を指す。目的の抗原、すなわち、B7−H3に「結合する」抗体は、抗体が抗原を発現する細胞を標的にするのに有用であるように、十分な親和性でこの抗原と結合する能力があるものである。好ましい実施形態において、抗体は、ヒトB7−H3(hB7−H3)に特異的に結合する。抗B7−H3抗体の例は、以下の実施例において開示される。特に断りのない限り、「抗B7−H3抗体」という用語は、野生型B7−H3(例えば、B7−H3の4IgB7−H3アイソフォーム)又はB7−H3の任意のバリアントに結合する抗体を指すことを意味する。野生型ヒトB7−H3のアミノ酸配列は、以下の配列番号149に提供されており、ここではシグナルペプチド(アミノ酸残基1〜28)には下線が施されている。

0190

したがって、本発明の一実施形態では、抗体又はADCは、配列番号149に定義されたヒトB7−H3に結合する。ヒトB7−H3の細胞外ドメイン(ECD)は、配列番号152に(Hisタグを加えて)提供されている。このように、本発明の一実施形態では、ADCの抗体は、配列番号152のECDに記載されているヒトB7−H3のECDに結合する。

0191

抗体又はADCの第2の化学種との相互作用に関して本明細書において使用される用語「特異的な結合」又は「特異的に結合すること」は、相互作用が、化学種上の特定の構造(例えば抗原決定基又はエピトープ)の存在に依存すること;例えば抗体が、一般にタンパク質よりむしろ特定のタンパク質構造を認識し、結合することを意味する。抗体又はADCが、エピトープ「A」に特異的である場合、標識された「A」及び抗体を含有する反応におけるエピトープA(又はフリーの、標識されていないA)を含有する分子の存在が、抗体又はADCに結合した標識されたAの量を減少させる。例として、標識されているとき、抗体が、対応する標識されていない抗体によりその標的から離れるように競合し得る場合、抗体は、標的に「特異的に結合する」。一実施形態において、抗体が、少なくとも約10−4M、10−5M、10−6M、10−7M、10−8M、10−9M、10−10M、10−11M、10−12M又はそれ未満(10−12未満である数値、例えば10−13を意味する。)の標的に対するKDを有する場合、抗体は、標的、例えばB7−H3に特異的に結合する。一実施形態において、本明細書において使用される用語「B7−H3への特異的な結合」又は「B7−H3に特異的に結合する」は、B7−H3に結合し、表面プラズモン共鳴によって決定される1.0×10−7M以下の解離定数(KD)を有する抗体又はADCを指す。しかしながら、抗体又はADCが、配列において関連する2つ以上の抗原に特異的に結合する能力があり得ることは理解される。例えば一実施形態において、抗体は、B7−H3のヒトと非ヒト(例えばマウス又は非ヒト霊長類オルソログの両方に特異的に結合することができる。

0192

用語「抗体」は、抗原に特異的に結合し、重(H)鎖及び軽(L鎖)を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてHCVR又はVHと略される)及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2及びCH3からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてLCVR又はVLと略される)及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLからなる。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存されている領域が分散された相補性決定領域(CDR)と呼ばれる、超可変性の領域にさらに分けることができる。各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置された3つのCDR及び4つのFRからなる。抗体は、任意の種類(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)並びにクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスのものであり得る。

0193

「抗体」という用語は、抗体の抗原結合部分(以下に定義される)を含むことを意図しないが、ある特定の実施形態では、重鎖(複数可)のカルボキシ末端からの少数アミノ酸欠失を含むことを意図する。一実施形態において、抗体は、重鎖のカルボキシ末端の1〜5個のアミノ酸欠失を有する重鎖を含む。一実施形態において、抗体は、hB7−H3に結合することができる4つのポリペプチド鎖、2つの重(H)鎖及び2つの軽(L鎖)を有するIgGであるモノクローナル抗体である。一実施形態において、抗体は、λ又はκ軽鎖を含むモノクローナルIgG抗体である。

0194

本明細書において使用される、抗体の用語「抗原結合部分」又は「抗原結合断片」(又は単に「抗体部分」若しくは「抗体断片」)は、抗原(例えばhB7−H3)に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。かかる抗体の実施形態はまた、二重特異性、二重に特異性又は多特異性フォーマットであってもよく、2つ以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の用語「抗原結合部分」内に包含される結合断片の例は、(i)VL、VH、CL及びCH1ドメインからなる一価の断片であるFab断片;(ii)ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価の断片である、F(ab’)2断片;(iii)VH及びCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の1本のアームのVL及びVHドメインからなるFv断片、(v)単一の可変ドメインを含むdAb断片(参照により本明細書に組み込む、Wardら、(1989年)、Nature 341:544〜546頁、Winterら、PCT公開WO90/05144A1);並びに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)を含む。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VL及びVHは、別々の遺伝子によりコードされるが、これらは、VL及びVH領域が対を成して一価の分子(単鎖Fv(scFv)として知られている;例えばBirdら、(1988年)、Science 242:423〜426頁;及びHustonら(1988年)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、85:5879〜5883頁を参照)を形成する単一タンパク質鎖としてこれらが作製されるのを可能にする合成リンカーによって組換え方法を使用して一体にされ得る。かかる単鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合部分」内に包含されることが意図される。本発明のある特定の実施形態において、scFv分子は、融合タンパク質に組み込まれてもよい。ダイアボディのような他の形態の単鎖抗体もまた包含される。ダイアボディは、VH及びVLドメインが単一ポリペプチド鎖上で発現され、同じ鎖上の2つのドメイン間での対形成を可能にするにはあまりに短いリンカーを使用するが、これにより、ドメインを別の鎖の相補ドメインと対形成させ、2つの抗原結合部位を生じる、二価の二重特異性抗体である(例えばHolliger,P.ら(1993年)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:6444〜6448頁;Poljak,R.J.ら(1994年)Structure、2:1121〜1123頁を参照)。かかる抗体結合部分は、当技術分野において公知である(Kontermann and Dubel編、Antibody Engineering(2001年)Springer−Verlag、New York、790頁(ISBN3−540−41354−5))。

0195

IgGは、Yの形で配置された2つの重鎖及び2つの軽鎖を含む抗体のクラスである。IgG定常ドメインは、重鎖又は軽鎖定常ドメインを指す。例示的なヒトIgG重鎖及び軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列は、当該技術分野において既知であり、表1Aで以下に表示されている。

0196

0197

本明細書において使用される、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される(例えばB7−H3に特異的に結合する単離された抗体は、B7−H3以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしながら、B7−H3に特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のB7−H3分子のような他の抗原に対する交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含み得ない。

0198

用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種(例えばマウス)由来の重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、VH及び/又はVL配列の少なくとも一部が、より「ヒト様」、すなわち、ヒト生殖系列可変配列により類似するように変更された抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク(FR)領域及び非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域(CDR)を含む、抗体又はそのバリアント、誘導体、類似体若しくは断片である。本明細書において使用される場合、CDRの文脈における用語「実質的に」は、非ヒト抗体CDRのアミノ酸配列に少なくとも80%、好ましくは、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有するCDRを指す。ヒト化抗体は、CDR領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン(すなわち、ドナー抗体)のものに対応し、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメイン(Fab、Fab’、F(ab’)2、FabC、Fv)の実質的に全てを含む。好ましくは、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含む。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖並びに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含有する。抗体はまた、重鎖のCH1、ヒンジ、CH2、CH3及びCH4領域を含んでもよい。一部の実施形態において、ヒト化抗体のみが、ヒト化軽鎖を含有する。他の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖のみを含有する。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメイン及び/又はヒト化重鎖のみを含有する。

0199

ヒト化抗体は、IgM、IgG、IgD、IgA及びIgEを含む免疫グロブリンの任意のクラス、並びに限定することなくIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を含む任意のアイソタイプから選択され得る。ヒト化抗体は、1つより多くのクラス又はアイソタイプ由来の配列を含んでもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野において周知の技術を使用して所望のエフェクター機能が最適化するように選択されてもよい。

0200

用語「Kabat番号付け」、「Kabat定義」及び「Kabatラベリング」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、当技術分野において認識されており、抗体又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域における他のアミノ酸残基より可変(すなわち、超可変性)であるアミノ酸残基に番号を付けるシステムを指す(Kabatら(1971年)Ann.NY Acad,Sci.190:382〜391頁及びKabat,E.A.ら(1991年)Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S.Department of Health and Human Services、NIH公開番号第91〜3242)。重鎖可変領域について、超可変領域は、CDR1についてアミノ酸位31〜35の範囲であり、CDR2についてアミノ酸位50〜65の範囲であり、CDR3についてアミノ酸位95〜102の範囲である。軽鎖可変領域について、超可変領域範囲は、CDR1についてアミノ酸位24〜34の範囲であり、CDR2についてアミノ酸位50〜56の範囲であり、CDR3についてアミノ酸位89〜97の範囲である。

0201

本明細書において使用される場合、用語「CDR」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖(HC)及び軽鎖(LC)の可変領域のそれぞれにおいて3つのCDRが存在し、3つのCDRが、可変領域のそれぞれについてCDR1、CDR2及びCDR3(又は具体的には、HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3)と命名される。本明細書において使用される用語「CDRセット」は、抗原を結合する能力がある単一の可変領域において生じる3つのCDRの群を指す。これらのCDRの正確な境界は、異なるシステムに従い異なって定義されてきた。Kabatにより記載されたシステム(Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health、Bethesda、Md.(1987年)及び(1991年))は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明白な残基番号付けシステムを提供するだけでなく、3つのCDRを定義する正確な残基境界を提供する。これらのCDRは、Kabat CDRと称され得る。Chothia及び共同研究者ら(Chothia & Lesk、J.Mol.Biol.、196:901〜917頁、(1987年)及びChothiaら、Nature、342:877〜883頁(1989年))は、Kabat CDR内のある特定の下位部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見出した。これらの下位部分は、「L」及び「H」が、それぞれ軽鎖及び重鎖領域を命名する、L1、L2及びL3又はH1、H2及びH3と命名される。これらの領域は、Chothia CDRと称され得、これらの領域は、Kabat CDRと重複する境界を有する。Kabat CDRと重複するCDRを定義する他の境界は、Padlan(FASEB J、9:133〜139頁(1995年))及びMacCallum(J Mol Biol、262(5):732〜45頁(1996年))により記載されている。これらは、特定の残基又は残基の群又はCDRの全体でさえ、抗原結合に有意に影響を与えないという予測又は実験的知見に照らして、短くされ得る又は長くされ得るにもかかわらず、なお他のCDR境界の定義は、上記のシステムの1つに厳密に従わなくてもよいが、それにも関わらずKabat CDRと重複する。好ましい実施形態は、Kabat又はChothiaにより定義されたCDRを使用するが、本明細書において使用される方法は、これらのシステムのいずれかに従い定義されるCDRを利用してもよい。

0202

本明細書において使用される場合、用語「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、CDRを引いた可変領域の残りの配列を指す。CDR配列の正確な定義は、異なるシステムにより定義することができるので、フレームワーク配列の意味は、対応する異なる解釈の対象である。6つのCDR(軽鎖のCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3並びに重鎖のCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3)はまた、CDR1が、FR1とFR2の間に位置し、CDR2が、FR2とFR3の間に位置し、CDR3が、FR3とFR4の間に位置する、軽鎖及び重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の4つの下位領域(FR1、FR2、FR3及びFR4)に分ける。特定の下位領域をFR1、FR2、FR3又はFR4と特定することなく、他のものにより言及されるフレームワーク領域は、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたFRのものを表す。本明細書において使用される場合、FRは、4つのうち1つの下位領域を表し、FRは、フレームワーク領域を構成する4つのうち2つ以上の下位領域を表す。

0203

ヒト化抗体のフレームワーク及びCDR領域は、親配列に正確に対応する必要はなく、例えばドナー抗体CDR又は共通フレームワークは、この部位のCDR又はフレームワーク残基が、ドナー抗体又は共通フレームワークのいずれかに対応しないように、少なくとも1つのアミノ酸残基の置換、挿入及び/又は欠失により変異誘発されてもよい。しかしながら、好ましい実施形態において、かかる変異は広範ではない。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%が、親FR及びCDR配列のものに対応する。本明細書において使用される場合、用語「共通フレームワーク」は、共通免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。本明細書において使用される場合、用語「共通免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸(又はヌクレオチド)から形成された配列を指す(例えばWinnaker、From Genes to Clones(Verlagsgesellschaft、Weinheim、ドイツ、1987年を参照)。免疫グロブリンのファミリーにおいて、共通配列におけるそれぞれの位置は、ファミリーにおけるこの位置で最も頻繁に生じるアミノ酸により占められる。2つのアミノ酸が、等しい頻度で生じる場合、いずれかが、共通配列に含まれ得る。

0204

本明細書において使用される、用語「ヒトアクセプターフレームワーク」は、非ヒト種由来のCDRが組み込まれ得るヒト抗体若しくはその抗体断片又はヒト共通配列フレームワークから誘導されたVH又はVLフレームワークのアミノ酸配列を含む抗体又はその抗体断片のフレームワークを指すことを意味する。

0205

ペプチド又はポリペプチド配列に関する「パーセント(%)アミノ酸配列同一性」は、配列同一性の一部として保存的置換を考慮することなく、最大のパーセント配列同一性を達成するために、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合と定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野における技術の範囲内である様々な方法、例えばBLAST、BLAST−2、ALIGN又はMegalign(DNASTAR)ソフトウェアのような公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたり最大のアラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。一実施形態において、本発明は、配列番号1〜148のいずれか1つに記載のアミノ酸配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

0206

用語「多価抗体」は、2つ以上の抗原結合部位を含む抗体を表示するために本明細書において使用される。ある特定の実施形態において、多価抗体は、3つ以上の抗原結合部位を有するように操作されてもよく、一般に、天然に存在する抗体ではない。

0207

用語「多重特異性抗体」は、2つ以上の無関連の抗原と結合する能力がある抗体を指す。一実施形態において、多重特異性抗体は、2つの無関連の抗原に結合する能力がある二重特異性抗体、例えばB7−H3及びCD3に結合する二重特異性抗体又はその抗原結合部分である。

0208

本明細書において互換的に使用される用語「二重可変ドメイン」又は「DVD」は、2つ以上の抗原結合部位を含む抗原結合タンパク質であり、四価又は多価結合タンパク質である。かかるDVDは、単一特異性、すなわち、1つの抗原に結合する能力がある、又は多重特異性、すなわち、2つ以上の抗原に結合する能力があってもよい。2つの重鎖DVDポリペプチド及び2つの軽鎖DVDポリペプチドを含むDVD結合タンパク質は、DVDIgと呼ばれる。DVD Igのそれぞれの半分が、重鎖DVDポリペプチド及び軽鎖DVDポリペプチド、並びに2つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、1つの抗原結合部位当たり抗原結合に関与する6つのCDRの総数で、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態において、本明細書に記載されるCDRは、抗B7−H3 DVDにおいて使用される。

0209

用語「キメラ抗原受容体」又は「CAR」は、少なくとも(1)抗原結合領域、例えば抗体の可変重鎖又は軽鎖、(2)CARをT細胞内に固定するための膜貫通ドメイン及び(3)1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む組換えタンパク質を指す。

0210

「活性」という用語は、抗体又はADCの抗原に対する結合特異性/親和性、例えば、抗hB7−H3抗体が、hB7−H3抗原に結合すること、及び/又は抗体の中和能力、例えば、抗hB7−H3抗体のそのhB7−H3への結合が、hB7−H3の生物学的活性を阻害すること、例えば、B7−H3発現細胞株、例えばヒトH146肺癌細胞、ヒトH1650肺癌細胞、又はヒトEBC1肺癌細胞株の増殖を阻害することなどの活性を含む。

0211

本明細書において使用される用語「非小細胞肺がん(NSCLC)異種移植アッセイ」は、抗B7−H3抗体若しくはADCが、腫瘍成長(例えばさらなる成長)を阻害し得る及び/又は免疫不全マウスへのNSCLC細胞移植から生じる腫瘍成長を減少させ得るかどうかを決定するために使用されるインビボアッセイを指す。NSCLC異種移植アッセイは、腫瘍が所望されるサイズ、例えば200〜250mm3まで成長し、その際抗体又はADCが、抗体又はADCが腫瘍成長を阻害し得る及び/又は減少させ得るかどうかを決定するためにマウスに投与されるように、免疫不全マウスへのNSCLC細胞の移植を含む。ある特定の実施形態において、抗体又はADCの活性は、対照抗体、例えば腫瘍細胞に特異的に結合しない、例えばがんと関連しない抗原に指向される又は非がん性である供給源(例えば正常ヒト血清)から得られるヒトIgG抗体(又はその集合物)と比較してパーセント腫瘍成長阻害(%TGI)に従い決定される。かかる実施形態において、抗体(又はADC)及び対照抗体は、同じ用量、同じ頻度及び同じ経路を介してマウスに投与される。一実施形態において、NSCLC異種移植アッセイにおいて使用されるマウスは、重度合併免疫不全(SCID)マウス及び/又は胸腺欠損CD−1ヌードマウスである。NSCLC異種移植アッセイで使用することができるNSCLC細胞の例としては、H1299細胞(NCI−H1299[H−1299](ATCC登録商標)CRL−5803))、H1975細胞(NCI−H1975細胞[H1975](ATCC(登録商標)CRL−5908(商標)))、及びEBC−1細胞が挙げられるが、これらに限定されない。

0212

「小細胞肺がん(SCLC)異種移植アッセイ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗B7−H3抗体又はADCが、腫瘍成長(例えば、さらなる成長)を阻害することができるか、及び/又はSCLC細胞の免疫不全マウスへの移植の結果から生じた腫瘍成長を減少させることができるかどうかを決定するために用いられるインビボアッセイを指す。SCLC異種移植アッセイは、SCLC細胞の免疫不全マウスへの移植を含み、これにより、腫瘍は、所望のサイズ、例えば200〜250mm3まで成長し、この時点で抗体又はADCがマウスに投与され、抗体又はADCが腫瘍成長を阻害及び/又は減少させることができるかどうかを決定する。ある特定の実施形態では、抗体又はADCの活性は、対照抗体、例えば、腫瘍細胞に特異的に結合しない、例えば、癌と関連しない抗原に向けられるか又は非がん性である供給源(例えば、正常なヒト血清)から得られるヒトIgG抗体(又はその集合体)に対するパーセント腫瘍成長阻害(%TGI)に従って決定される。このような実施形態では、抗体(又はADC)及び対照抗体は、同じ用量で、同じ頻度で、及び同じ経路を介して、マウスに投与される。一実施形態では、NSCLC異種移植アッセイで用いられるマウスは、重症複合免疫不全(SCID)マウス及び/又は胸腺欠損CD−1ヌードマウスである。SCLC異種移植アッセイで用いることができるSCLC細胞の例としては、H146細胞(NCI−H146細胞[H−146](ATCC(登録商標)HTB−173(商標)))、及びH847細胞(NCI−H847細胞[H847](ATCC(登録商標)CRL−5846(商標)))が挙げられるが、これらに限定されない。用語「エピトープ」は、抗体又はADCにより結合される抗原の領域を指す。ある特定の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニルのような分子の化学的に活性な表面分類を含み、ある特定の実施形態において、特定の3次元構造特徴及び/又は特定の荷電特徴を有してもよい。ある特定の実施形態において、抗体は、それが、タンパク質及び/又は高分子複合混合物においてその標的抗原を優先的に認識するとき、抗原に特異的に結合すると述べられる。

0213

本明細書において使用される、用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばBIAcoreシステム(Pharmacia Biosensor AB、Uppsala、スウェーデン及びPiscataway、NJ)を使用したバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度における変化の検出により、リアルタイム生体特異的相互作用解析を可能にする光学現象を指す。さらなる記載については、Jonsson,U.ら(1993年)Ann.Biol.Clin.51:19〜26頁;Jonsson,U.ら(1991年)Biotechniques、11:620〜627頁;Johnsson,B.ら(1995年)J.Mol.Recognit.、8:125〜131頁;及びJohnnson,B.ら(1991年)Anal.Biochem.198:268〜277を参照。一実施形態において、表面プラズモン共鳴は、実施例2において記載される方法に従い決定される。

0214

本明細書において使用される用語「kon」又は「ka」は、抗体/抗原複合体を形成するための抗原への抗体の結合についての結合速度定数を指すことが意図される。

0215

本明細書において使用される用語「koff」又は「kd」は、抗体/抗原複合体からの抗体の解離についての解離速度定数を指すことが意図される。

0216

本明細書において使用される、用語「KD」は、特定の抗体−抗原相互作用(例えばhuAb13抗体及びB7−H3)の平衡解離定数を指すことが意図される。KDは、ka/kdにより計算される。

0217

本明細書において使用される用語「競合的結合」は、第1の抗体が、第3の分子、例えば抗原上の結合部位について第2の抗体と競合する状況を指す。一実施形態において、2つの抗体の間での競合的結合は、FACS解析を使用して決定される。

0218

用語「競合的結合アッセイ」は、2つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用されるアッセイである。一実施形態において、競合的結合アッセイは、標識された抗体の蛍光シグナルが、同じエピトープに対する競合が蛍光のレベルを下げる標識されていない抗体の導入に起因して低減されるかどうかを決定することにより、2つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用される競合蛍光標識細胞分取(FACS)である。

0219

本明細書において使用される、用語「標識された抗体」は、結合タンパク質、例えば抗体の同定をもたらす取り込まれた標識を有する抗体又はその抗原結合部分を指す。好ましくは、標識は、検出可能なマーカー、例えば放射標識されたアミノ酸の取り込み又は印を付けられたアビジン(例えば蛍光マーカーを含有するストレプトアビジン又は光学的若しくは比色分析方法により検出され得る酵素活性)により検出され得るビオチニル部分のポリペプチドへの結合である。ポリペプチド用の標識の例は、以下の:ラジオアイソトープ又は放射性核種(例えば3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho又は153Sm);蛍光標識(例えばFITCローダミンランタニドリン光体)、酵素標識(例えば西ワサビペルオキシダーゼルシフェラーゼアルカリホスファターゼ);化学発光マーカー;ビオチニル基;第2のレポーター(例えばロイシンジッパー対配列、第2の抗体の結合部位、金属結合ドメインエピトープタグ)により認識される事前に決められたポリペプチドエピトープ;及びガドリニウムキレート剤のような磁性薬剤を含むが、これらに限定されない。

0220

「抗体薬物コンジュゲート」又は「ADC」という用語は、任意に治療剤又は細胞傷害剤であり得る、1つ以上の化学薬物(複数可)(本明細書では、薬剤(複数可)、弾頭(複数可)、及びペイロード(複数可)とも称される)に化学的に結合された、抗体又はその抗原結合断片などの結合タンパク質を指す。好ましい実施形態では、ADCは、抗体、薬物(例えば、細胞傷害剤)、及び薬物の抗体への結合又はコンジュゲーションを可能にするリンカーを含む。ADCは、通常、2、4、6、又は8個の薬物負荷種を含む、抗体に結合された1〜8個ぐらいの薬物を有する。ADC中に含まれ得る薬物の非限定的な例としては、有糸分裂阻害剤抗腫瘍抗生物質免疫調節剤遺伝子療法用のベクターアルキル化剤抗血管新生剤代謝拮抗剤ホウ素含有剤、化学保護剤ホルモン抗ホルモン剤コルチコステロイド光活性治療薬オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤キナーゼ阻害剤(例えば、TECファミリーキナーゼ阻害剤及びセリンスレオニンキナーゼ阻害剤、及び放射線増感剤である。一実施形態において、薬物はBcl−xL阻害剤である。

0221

本明細書において互換的に使用される用語「抗B7−H3抗体薬物コンジュゲート」又は「抗B7−H3ADC」は、抗体が1つ以上の化学薬剤にコンジュゲートされる、B7−H3に特異的に結合する抗体を含むADCを指す。一実施形態では、抗B7−H3 ADCは、オーリスタチン、例えばMMAE又はMMAFにコンジュゲートされた抗体huAb13v1、huAb3v2.5、又はhuAb3v2.6を含む。一実施形態では、抗B7−H3 ADCは、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗体huAb13v1、huAb3v2.5、又はhuAb3v2.6を含む。好ましい実施形態において、抗B7−H3 ADCは、ヒトB7−H3(hB7−H3)に結合する。

0222

本明細書において使用される用語「Bcl−xL阻害剤」は、細胞においてBcl−xL活性と拮抗する化合物を指す。一実施形態において、Bcl−xL阻害剤は、Bcl−xL活性を阻害することにより、細胞のアポトーシスを促進する。

0223

本明細書において使用される用語「オーリスタチン」は、有糸分裂阻害剤のファミリーを指す。オーリスタチン誘導体もまた、用語「オーリスタチン」の定義に含まれる。オーリスタチンの例は、オーリスタチンE(AE)、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)及びドラスタチン合成類似体を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本明細書に記載される抗B7−H3抗体は、抗B7−H3ADCを形成するためにオーリスタチンにコンジュゲートされる。

0224

本明細書で使用される場合、「Ab−vcMMAE」という用語は、マレイミドカプロイルバリンシトルリンp−アミノベンジルオキシカルバミル(PABA)リンカーを介して、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)にコンジュゲートされた抗体を含むADCを指すように使用される。

0225

本明細書で使用される場合、「mcMMAF」という用語は、マレイミドカプロイル−モノメチルオーリスタチンF(MMAF)のリンカー/薬物組み合わせを指すように使用される。

0226

「薬物抗体比」又は「DAR」という用語は、ADCの抗体に結合した薬物、例えばBcl−xL阻害剤の数を指す。ADCのDARは、1〜8の範囲とすることができるが、抗体の結合部位の数に応じて、より高い負荷、例えば20もまた可能である。DARという用語は、個々の抗体に負荷される薬物の数に関して使用されてもよく、あるいは、一群のADCの平均値又は平均DARに関して使用されてもよい。

0227

「望ましくないADC種」という用語は、本明細書で使用される場合、異なる薬物負荷を有するADC種から分離されることになる任意の薬物負荷種を指す。一実施形態では、望ましくないADC種という用語は、6以上の薬物負荷種、すなわち、6以上のDAR、例えばDAR 6、DAR 7、DAR 8、及びDAR 8超を有するADC(すなわち、6、7、8、又は8超の薬物負荷種)を指すことができる。別個の実施形態では、望ましくないADC種という用語は、8以上の薬物負荷種、8以上のDAR、例えばDAR 8、及びDAR 8超を有するADC(すなわち、8、又は8超の薬物負荷種)を指すことができる。

0228

「ADC混合物」という用語は、本明細書で使用される場合、ADCの異種DAR分布を含有する組成物を指す。一実施形態では、ADC混合物は、1〜8の、例えば、1.5、2、4、6、及び8のDARの分布を有するADC(すなわち、2、4、6、及び8の薬物負荷種)を含有する。とりわけ、分解産物は、1、3、5、及び7のDARがまた混合物中に含まれ得るようにもたらすことができる。さらに、混合物中のADCはまた、8超のDARを有してもよい。ADC混合物は、鎖間ジスルフィドの還元、その後のコンジュゲーションに起因する。一実施形態では、ADC混合物は、4以下のDARを有するADC(すなわち、4以下の薬物負荷種)及び6以上のDARを有するADC(すなわち、6以上の薬物負荷種)の両方を含む。

0229

「異種移植アッセイ」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト腫瘍異種移植アッセイを指し、ここでは、ヒト腫瘍細胞が、腫瘍が由来する皮膚の下又は器官型のいずれかに、ヒト細胞拒絶しない免疫不全マウス中に移植される。

0230

「がん」という用語は、通常、無秩序細胞成長によって特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すか又は説明することを意味する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより詳細な例としては、膠芽腫、急性骨髄性白血病(AML)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、非小細胞肺がん、肺がん、大腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、乳がん(例えば、トリプルネガティブ乳がん)、膵臓がん、扁平上皮腫、扁平上皮癌(例えば、扁平上皮肺癌又は扁平上皮頭頸部癌)、肛門がん、皮膚がん、及び外陰がんが挙げられる。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、B7−H3を過剰発現する腫瘍(複数可)を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、B7−H3を過剰発現する傾向がある固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、扁平上皮非小細胞肺がん(NSCLC)を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、進行性固形腫瘍を含む固体腫瘍有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、前立腺がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、非小細胞肺がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、膠芽腫を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、大腸がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、頭頸部がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、腎臓がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、淡明細胞型腎細胞癌を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、神経膠腫を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、黒色腫を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、膵臓がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、胃がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、卵巣がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、結腸直腸がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、腎細胞がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、小細胞肺がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、肝細胞癌を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、下咽頭扁平上皮癌を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、神経芽細胞腫を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、乳がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、子宮内膜がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、尿路上皮がんを有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、急性骨髄性白血病(AML)を有する患者に投与される。一実施形態では、本発明の抗体又はADCは、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する患者に投与される。

0231

「B7−H3発現腫瘍」という用語は、本明細書で使用される場合、B7−H3タンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態では、腫瘍中のB7−H3発現は、腫瘍細胞膜免疫組織化学的染色によって決定され、ここでは、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルを上回るいかなる免疫組織化学的染色も、その腫瘍がB7−H3発現腫瘍であることを示す。腫瘍中のB7−H3の発現を検出するための方法は、当該技術分野において既知であり、免疫組織化学的アッセイを含む。対照的に、「B7−H3陰性腫瘍」は、免疫組織化学的技法によって決定される腫瘍試料中にバックグラウンドを上回るB7−H3膜染色が不在である腫瘍として定義される。

0232

「過剰発現する」、「過剰発現」、又は「過剰発現された」という用語は、正常な細胞と比べて、通常、癌細胞中で検出可能なより大きなレベルで転写又は翻訳される遺伝子を互換的に指す。したがって、過剰発現は、タンパク質及びRNAの両方の過剰発現(増加した転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、変更された安定性、及び変更されたタンパク質分解に起因する)、並びに変更されたタンパク質輸送パターン(増加した核局在化)、増大した機能活性、例えば基質の増加した酵素加水分解においてみられるものに起因する局所過剰発現を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質又はRNAレベルのいずれかを指す。過剰発現はまた、正常細胞又は比較細胞と比べて、50%、60%、70%、80%、90%又はそれ以上までとすることができる。ある特定の実施形態では、本発明の抗B7−H3抗体又はADCは、B7−H3を過剰発現する可能性が高い固形腫瘍を治療するために使用される。

0233

遺伝子増幅」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の特定のDNA断片の複数のコピーの産生によって特徴付けられる細胞過程を指す。例えば、腫瘍細胞は、染色体部分を、細胞シグナル及び時には環境事象の結果として増幅又はコピーする。遺伝子増幅の過程は、遺伝子の追加のコピーの産生をもたらす。一実施形態では、遺伝子はB7−H3、すなわち、「B7−H3増幅物」である。一実施形態では、本明細書に開示される組成物及び方法は、B7−H3増幅癌を有する対象を治療するために用いられる。

0234

本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、治療目的(例えば、B7−H3関連障害の治療)を達成するための物質(例えば、抗B7−H3抗体又はADC)の送達を指すことを意味する。投与のモードは、非経口経腸、及び局所であってもよい。非経口投与は、通常注射によるものであり、これには、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管表皮下、関節内、被膜下、くも膜下脊髄内及び胸骨内注射並びに注入が挙げられる。

0235

治療方法(例えば、処置方法)に関する「併用療法」又は「組み合わせ」という用語は、本明細書で使用される場合、2つ以上の治療物質、例えば抗B7−H3抗体又はADCと、追加の治療剤との投与を指す。追加の治療剤は、抗B7−H3抗体又はADCと同時に、これらに先立って、又はこれらの投与後に投与されてもよい。

0236

本明細書で使用される場合、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、障害、例えばがんの重症度及び/又は持続時間、若しくはその1つ以上の症状を軽減又は改善し、障害の進行を予防し、障害の退行を引き起こし、障害に関連する1つ以上の症状の再発、発現、発症、又は進行を予防し、障害を検出し、又は別の療法(例えば、予防剤又は治療剤)の予防若しくは治療的効果(複数可)を増強又は改善するために十分である薬物、例えば抗体又はADCの量を指す。有効量の抗体又はADCは、例えば、腫瘍成長を阻害し(例えば、腫瘍体積の増加を阻害し)、腫瘍成長を減少させ(例えば、腫瘍体積を減少させ)、がん細胞の数を低減させ、及び/又はがんに関連する症状のうちの1つ以上をある程度緩和する。有効量は、例えば、無病生存DFS)を改善し、全生存期間(OS)を改善し、又は再発の可能性を減少させる。

0237

様々な化学置換基が、以下で定義される。ある場合では、置換基(例えばアルキル、アルカニルアルケニルアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリール)中の炭素原子の数は、接頭語Cx〜Cy」又は「Cx〜y」(式中、xは、炭素原子の最小数であり、yは、炭素原子の最大数である。)により示される。したがって、例えば「C1〜C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキルを指す。さらに説明すると、「C3〜C8シクロアルキル」は、3〜8個の炭素環原子を含有する飽和カルボニル水素環を意味する。置換基が、「置換されている」として記載される場合、炭素又は窒素上の水素原子は、非水素基で置き換えられる。例えば置換されたアルキル置換基は、アルキル上の少なくとも1個の水素原子が非水素基で置き換えられているアルキル置換基である。説明するために、モノフルオロアルキルは、フルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、2つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に1つより多くの置換が存在する場合、各置換は、同一であってもよく又は異なっていてもよい(別段述べられない限り)ことは、認識されるべきである。置換基が、「置換されていてもよい」と記載される場合、置換基は、(1)置換されていない又は(2)置換されている、のいずれであってもよい。可能性のある置換基は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−CN、NO2、−ORxa、−OC(O)Rxz、−OC(O)N(Rxa)2、−SRxa、−S(O)2Rxa、−S(O)2N(Rxa)2、−C(O)Rxa、−C(O)ORxa、−C(O)N(Rxa)2、−C(O)N(Rxa)S(O)2Rxz、−N(Rxa)2、−N(Rxa)C(O)Rxz、−N(Rxa)S(O)2Rxz、−N(Rxa)C(O)O(Rxz)、−N(Rxa)C(O)N(Rxa)2、−N(Rxa)S(O)2N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−CN、−(C1〜C6アルキレニル)−ORxa、−(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)Rxz、−(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−SRxa、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2Rxa、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)Rxa、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)ORxa、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(Rxa)S(O)2Rxz、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)C(O)Rxz、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)S(O)2Rxz、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)C(O)O(Rxz)、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)C(O)N(Rxa)2、又は−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)S(O)2N(Rxa)2;(式中、Rxaは、出現ごとに、独立して水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、Rxzは、出現ごとに、独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)を含むが、これらに限定されない。

0238

ADC及び/又はシントンを含む様々なADC、シントン及びBcl−xL阻害剤が、一部の実施形態において、置換基を含む構造式を参照して本明細書に記載される。原子価及び安定性が許容するなら、置換基を含む様々な基が組み合わされ得ることは、理解されるべきである。本開示により想定される置換基及び変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書において使用される場合、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書において詳しく述べられた目的に有用であるのに十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。

0239

本明細書において使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。

0240

用語「アルコキシ」は、式−ORxa(式中、Rxaはアルキル基である。)の基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなどを含む。

0241

用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式−RbORxa(式中、Rbはアルキレン基であり、Rxaはアルキル基である。)により表され得る。

0242

用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンアルケン又はアルキンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される飽和又は不飽和の分岐、直鎖又は環状の一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基は、メチル;エタニルエテニルエチニルのようなエチル;プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イルのようなプロピル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イルなど;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イルなどのようなブチルなどを含むが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「アルカニル」、「アルケニル」及び/又は「アルキニル」が、以下で定義される通り、使用される。用語「低級アルキル」は、1〜6個の炭素を有するアルキル基を指す。

0243

用語「アルカニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルカニル基は、メチル;エタニル;プロパン−1−イル、プロパン−2−イル(イソプロピル)、シクロプロパン−1−イルなどのようなプロパニル;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル(sec−ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソブチル)、2−メチル−プロパン−2−イル(t−ブチル)、シクロブタン−1−イルなどのようなブタニルなどを含むが、これらに限定されない。

0244

用語「アルケニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルケニル基は、エテニル;プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、プロパ−2−エン−2−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル、シクロプロパ−2−エン−1−イルのようなプロペニル;ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イルなどのようなブテニルなどを含むが、これらに限定されない。

0245

用語「アルキニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルキニル基は、エチニル;プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イルなどのようなプロピニル;ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イルなどのようなブチニルなどを含むが、これらに限定されない。

0246

用語「アルキルアミン」は、式−NHRxaの基を指し、「ジアルキルアミン」は、式−NRxaRxa(式中、各Rxaは、他とは独立して、アルキル基である。)の基を指す。

0247

用語「アルキレン」は、2つの末端炭素原子のそれぞれからの1つの水素原子の除去により誘導される2つの末端の一価のラジカル中心を有するアルカン、アルケン又はアルキン基を指す。典型的なアルキレン基は、メチレン;及び飽和又は不飽和エチレンプロピレンブチレンなどを含むが、これらに限定されない。用語「低級アルキレン」は、1〜6個の炭素を有するアルキレン基を指す。

0248

用語「ヘテロアルキレン」は、チオ、オキシ又は−NRx3−(式中、Rx3は、水素、低級アルキル及び低級ヘテロアルキルから選択される。)で置き換えられた1つ以上の−CH2−基を有する二価のアルキレンを指す。ヘテロアルキレンは、直鎖、分岐、環状、二環式又はこれらの組合せであり得、最大10個の炭素原子及び最大4個のヘテロ原子を含み得る。用語「低級ヘテロアルキレン」は、1〜4個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を有するアルキレン基を指す。

0249

用語「アリール」は、6〜14個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式又は多環式であってもよい(すなわち、1つより多くの環を含有してもよい)。多環式芳香環の場合、多環系の1つのみの環が芳香族であることが必要であり、一方、残りの環は、飽和、部分的に飽和又は不飽和であってもよい。アリールの例は、フェニル、ナフタレニルインデニル、インダニル及びテトラヒドロナフチルを含む。

0250

用語「アリーレン」は、2つの環炭素のそれぞれからの1つの水素原子の除去により誘導された2つの一価のラジカル中心を有するアリール基を指す。例示的なアリーレン基は、フェニレンである。

0251

アルキル基は、「カルボニル」により置換されていてもよく、これは、単一のアルカニレン炭素原子の2つの水素原子が除去され、酸素原子への2重結合で置き換えられることを意味する。

0252

接頭語「ハロ」は、接頭語を含む置換基が、1つ以上の独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えばハロアルキルは、少なくとも1つの水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。典型的なハロゲン基は、クロロ、フルオロブロモ及びヨードを含む。ハロアルキルの例は、クロロメチル、1−ブロモエチルフルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチル及び1,1,1−トリフルオロエチルを含む。置換基が1つより多くのハロゲン基により置換されている場合、これらのハロゲン基は、同一であってもよく又は異なっていてもよい(別段述べられていない限り)ことは、認識されるべきである。

0253

用語「ハロアルコキシ」は、式−ORc(式中、Rcはハロアルキルである。)の基を指す。

0254

用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」及び「ヘテロアルキレン」は、炭素原子の1個以上、例えば1、2又は3個の炭素原子が、同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基でそれぞれ独立して置き換えられている、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル及びアルキレン基を指す。炭素原子を置き換え得る典型的なヘテロ原子及び/又はヘテロ原子基は、−O−、−S−、−S−O−、−NRc−、−PH、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)NRc−、−S(O)2NRc−など(これらの組合せを含む)を含むが、これらに限定されず、式中、各Rcは、独立して、水素又はC1〜C6アルキルである。用語「低級ヘテロアルキル」は、1〜4個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を指す。

0255

用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」基の環状バージョンを指す。ヘテロシクリル基について、ヘテロ原子は、分子の残部に結合している位置を占め得る。シクロアルキル又はヘテロシクリル環は、単一の環(単環式)であってもよい又は2つ以上の環を有してもよい(二環式又は多環式)。

0256

単環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、典型的には3〜7個の環原子、より典型的には3〜6個の環原子、なおより典型的には5〜6個の環原子を含有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル;シクロブタニル及びシクロブテニルのようなシクロブチルシクロペンタニル及びシクロペンテニルのようなシクロペンチルシクロヘキサニル及びシクロヘキセニルのようなシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。単環式ヘテロシクリルの例は、オキセタンフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル(チオフラニル)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニルイミダゾリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリルピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリルテトラゾリルオキサゾリルオキサゾリジニルイソオキサゾリジニル、イソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリルオキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル(フラザニル)又は1,3,4−オキサジアゾリルを含む)、オキサトリアゾリル(1,2,3,4−オキサトリアゾリル又は1,2,3,5−オキサトリアゾリルを含む)、ジオキサゾリル(1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリル又は1,3,4−ジオキサゾリルを含む)、1,4−ジオキサニルジオキソチオモルホリニル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニルアジニル)、ピペリジニルジアジニルピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)又はピラジニル(1,4−ジアジニル)を含む)、ピペラジニルトリアジニル(1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル及び1,2,3−トリアジニル)を含む)、オキサジニル(1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル又は1,4−オキサジニル)を含む)、オキサチアジニル(1,2,3−オキサチアジニル、1,2,4−オキサチアジニル、1,2,5−オキサチアジニル又は1,2,6−オキサチアジニル)を含む)、オキサジアジニル(1,2,3−オキサジアジニル、1,2,4−オキサジアジニル、1,4,2−オキサジアジニル又は1,3,5−オキサジアジニル)を含む)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ピリドニル(ピリド−2(1H)−オンイル及びピリド−4(1H)−オンイルを含む)、フラン−2(5H)−オンイル、ピリミドニル(ピラミド−2(1H)−オンイル及びピラミド−4(3H)−オンイルを含む)、オキサゾール−2(3H)−オンイル、1H−イミダゾール−2(3H)−オンイル、ピリダジン−3(2H)−オンイル並びにピラジン−2(1H)−オンイルを含むが、これらに限定されない。

0257

多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、1つより多くの環を含有し、二環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、2つの環を含有する。環は、架橋された状態であってもよい、縮合された状態であってもよい又はスピロ配向の状態であってもよい。多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、架橋された環、縮合された環及び/又はスピロ環の組合せを含んでもよい。スピロ環状のシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、1個の原子が、2個の異なる環に共通する。スピロシクロアルキルの例は、スピロ[4.5]デカンであり、スピロヘテロシクリルの例は、スピロピラゾリンである。

0258

架橋されたシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、環は、少なくとも2個の共通の非隣接原子を共有する。架橋されたシクロアルキルの例は、アダマンチル及びノルボルナニル環を含むが、これらに限定されない。架橋されたヘテロシクリルの例は、2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デカニルを含むが、これに限定されない。

0259

縮合環シクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、2個以上の環は、2個の環が1個の共通の結合を共有するように、一緒に縮合される。縮合環シクロアルキルの例は、デカリンナフチレンテトラリン及びアントラセンを含む。2個又は3個の環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例は、イミダゾピラジニル(イミダゾ[1,2−a]ピラジニルを含む)、イミダゾピリジニル(イミダゾ[1,2−a]ピリジニルを含む)、イミダゾピリダジニル(イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルを含む)、チアゾロピリジニル(チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、チアゾロ[5,4−b]ピリジニル、チアゾロ[4,5−b]ピリジニル及びチアゾロ[4,5−c]ピリジニルを含む)、インドリジニル、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(ピリド[3,4−b]−ピリジニル、ピリド[3,2−b]−ピリジニル又はピリド[4,3−b]−ピリジニルを含む)並びにプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリルの他の例は、ジヒドロクロメニルテトラヒドロイソキノリニルインドリル、イソインドリル(イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル)、インドレニニル(プソイドインドリル)、イソインダゾリルベンゾピラゾリル)、ベンザジニル(キノリニル(1−ベンザジニル)又はイソキノリニル(2−ベンザジニル)を含む)、フタラジニル、キノキサリニルキナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(1,2−ベンゾジアジニル)又はキナゾリニル(1,3−ベンゾジアジニル)を含む)、ベンゾピラニル(クロマニル又はイソクロマニルを含む)、ベンゾオキサジニル(1,3,2−ベンゾオキサジニル、1,4,2−ベンゾオキサジニル、2,3,1−ベンゾオキサジニル又は3,1,4−ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾ[d]チアゾリル及びベンゾイソオキサジニル(1,2−ベンゾイソオキサジニル又は1,4−ベンゾイソオキサジニルを含む)のようなベンゾ縮合ヘテロシクリルを含む。

0260

用語「シクロアルキレン」は、2個の環炭素のそれぞれからの1個の水素原子の除去により誘導される2個の一価のラジカル中心を有するシクロアルキル基を指す。例示的なシクロアルキレン基は、

0261

を含む。

0262

用語「ヘテロアリール」は、5〜14個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単一の環又は2若しくは3個の縮合環であってもよい。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び1,3,5−、1,2,4−又は1,2,3−トリアジニルのような6員環;トリアゾリル、ピロリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−又は1,3,4−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルのような5員環置換基;イミダゾピラジニル(イミダゾ[1,2−a]ピラジニルを含む)、イミダゾピリジニル(イミダゾ[1,2−a]ピリジニルを含む)、イミダゾピリダジニル(イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルを含む)、チアゾロピリジニル(チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、チアゾロ[5,4−b]ピリジニル、チアゾロ[4,5−b]ピリジニル及びチアゾロ[4,5−c]ピリジニルを含む)、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルのような6/5員の縮合環置換基;並びにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルのような6/6員の縮合環を含む。ヘテロアリールはまた、ピリドニル(ピリド−2(1H)−オンイル及びピリド−4(1H)−オンイルを含む)、ピリミドニル(ピラミド−2(1H)−オンイル及びピラミド−4(3H)−オンイルを含む)、ピリダジン−3(2H)−オンイル並びにピラジン−2(1H)−オンイルのような芳香族(4N+2pi電子)共鳴寄与体を有する複素環であってもよい。

0263

本明細書において使用される用語「スルホネート」は、スルホン酸の塩又はエステルを意味する。

0264

本明細書において使用される用語「メチルスルホネート」は、スルホン酸基メチルエステルを意味する。

0265

本明細書において使用される用語「カルボキシレート」は、カルボン酸の塩又はエステルを意味する。

0266

本明細書において使用される用語「ポリオール」は、2個より多くのヒドロキシル基を独立して又はモノマー単位の部分として含有する基を意味する。ポリオールは、還元型C2〜C6炭水化物エチレングリコール及びグリセリンを含むが、これらに限定されない。

0267

用語「糖」は、「G1」の文脈で使用されるとき、単糖及び二糖類のO−グリコシド、N−グリコシド、S−グリコシド及びC−グリコシド(C−グリコシル炭水化物誘導体を含み、天然に生じる供給源に由来してもよい又は起源が合成であってもよい。例えば「糖」は、「G1」の文脈で使用されるとき、これらに限定されないが、特に、グルクロン酸ガラクツロン酸ガラクトース及びグルコースから誘導されるもののような誘導体を含む。適当な糖置換は、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、エステル及びエーテルを含むが、これらに限定されない。

0268

用語「NHSエステル」は、カルボン酸のN−ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体を意味する。

0269

用語「アミン」は、環状バージョンを含む1級、2級及び3級脂肪族アミンを含む。

0270

用語塩は、「又はその塩」の文脈で使用されるとき、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ