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課題・解決手段

本発明は、一般式(I)の化合物および薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9、p、qおよびrは、本明細書で定義されている通りである]、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびに、がんを含む異常な細胞成長治療のためにそのような化合物、塩および組成物を使用する方法に関する。

概要

背景

サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、真核生物細胞分裂および増殖を調節する上で必須の機能を果たす重要な、細胞酵素である。サイクリン依存性キナーゼ触媒ユニットは、サイクリンとして公知である調節サブユニットによって活性化される。少なくとも16の哺乳動物のサイクリンが同定されている(Johnson DG、Walker CL.Cyclins and Cell Cycle Checkpoints.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(1999)39:295〜312)。サイクリンB/CDK1、サイクリンA/CDK2、サイクリンE/CDK2、サイクリンD/CDK4、サイクリンD/CDK6およびあり得る他のヘテロダインは、細胞周期進行の重要な調節因子である。サイクリン/CDKヘテロダインの追加の機能は、転写の調節、DNA修復分化およびアポトーシスを含む(MorganDO.Cyclin−dependent kinases:engines,clocks,and microprocessors.Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.(1997)13:261〜291)。

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、がん治療する上で有用であることが実証されている。サイクリン依存性キナーゼの活性の増大または一時的な異常活性化は、ヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されており、ヒト腫瘍発生は、一般に、CDKタンパク質自体またはそれらの調節因子のいずれかにおける変化に関連する(Cordon−Cardo C.Mutations of cell cycle regulators:biological and clinical implications for human neoplasia.Am.J.Pathol.(1995)147:545〜560;Karp JE、Broder S.Molecular foundations of cancer:new targets for intervention.Nat.Med.(1995)1:309〜320;Hall M、Peters G、Genetic alterations of cyclins,cyclin−dependent kinases,and Cdk inhibitors in human cancer.Adv.Cancer Res.(1996)68:67〜108)。CDKおよびサイクリンの調節サブユニットの増幅、ならびに内因性CDK阻害剤突然変異遺伝子欠失、または転写サイレンシング報告されている(Smalleyら、Identification of a novel subgroup of melanomas withKIT/cyclin−dependent kinase−4 overexpression.Cancer Res(2008)68:5743〜52)。

CDK4/6阻害剤パルボシクリブリボシクリブおよびアベマシクリブについての臨床試験が、単剤としてまたは他の治療薬との組合せで、乳がんおよび他のがんのために進行中である。パルボシクリブおよびリボシクリブは、ホルモン受容体(HR)陽性、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)陰性進行性または転移性乳がんの治療用に、閉経後女性におけるアロマターゼ阻害剤との組合せで、ならびにパルボシクリブについては、内分泌療法に続く疾患進行後にフルベストラントとの組合せで、承認されている(O’Learyら、Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors.Nature Reviews(2016)13:417〜430)。CDK4/6阻害剤は、他のキナーゼと同様に、ER陽性転移性乳がんにおいて有意な臨床的効能を示しているが、それらの効果は、一次または獲得抵抗の発生によって、時が経つにつれ限定され得る。

CDK2の過剰発現は、細胞周期の異常な調節に関連する。サイクリンE/CDK2複合体は、G1/S移行ヒストン生合成および中心体重複の調節において、重要な役割を果たす。サイクリンD/Cdk4/6およびサイクリンE/Cdk2によるRbの進行的リン酸化は、G1転写因子、E2Fを放出し、S期突入を促進する。初期S期の間のサイクリンA/CDK2の活性化は、S期完了のためにDNA複製およびE2Fの不活性化を可能にする内因性基質のリン酸化を促進する(Asgharら、The history and future of targeting cyclin−dependent kinases in cancer therapy、Nat.Rev.Drug.Discov、2015;14(2):130〜146)。

CDK2のための調節サイクリンであるサイクリンEは、がんにおいて高頻度で過剰発現される。サイクリンE増幅または過剰発現は、かなり前から、乳がんにおける転帰不良に関連付けられている(Keyomarsiら、Cyclin E and survival in patients with breast cancer.N Engl J Med.(2002)347:1566〜75)。サイクリンE2(CCNE2)過剰発現は、乳がん細胞における内分泌抵抗に関連し、CDK2阻害は、タモキシフェン抵抗性およびCCNE2を過剰発現している細胞におけるタモキシフェンまたはCDK4阻害剤に対する感受性回復させることが報告されている(Caldonら、Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells.Mol Cancer Ther.(2012)11:1488〜99;Herrera−Abreuら、Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor−Positive Breast Cancer、Cancer Res.(2016)76:2301〜2313)。サイクリンE増幅は、報告されているところでは、HER2+乳がんにおけるトラスツズマブ抵抗にも寄与する(Scaltritiら、Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients、Proc Natl Acad Sci.(2011)108:3761〜6)。サイクリンE過剰発現は、基底三重陰性乳がん(TNBC)、ならびに炎症性乳がんにおいて役割を果たすことも報告されている(ElsawafおよびSinn、Triple Negative Breast Cancer:Clinical and Histological Correlations、Breast Care(2011)6:273〜278;Alexanderら、Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer、Oncotarget(2017)8:14897〜14911)。

サイクリンE1(CCNE1)の増幅または過剰発現は、卵巣子宮内膜および他のがんにおける転帰不良にも関連する(Nakayamaら、Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer、Cancer(2010)116:2621〜34;Etemadmoghadamら、Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1−Amplified Ovarian Cancer、Clin Cancer Res(2013)19:5960〜71;Au−Yeungら、Selective Targeting of Cyclin E1−Amplified High−Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin−Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition、Clin.Cancer Res.(2017)23:1862〜1874;Ayhanら、CCNE1 copy−number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis、Modern Pathology(2017)30:297〜303;Ooiら、Gene amplification of CCNE1,CCND1,and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation−dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization、Hum Pathol.(2017)61:58〜67;Noskeら、Detection of CCNE1/URI(19q12)amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer、Oncotarget(2017)8:14794〜14805)。

低分子阻害剤ナシクリブ(MK−7965)は、CDK1、CDK2、CDK5およびCDK9を阻害し、乳がんおよび血液がんのために現在臨床開発中である。セリシクリブロスコビチンまたはCYC202)は、CDK2、CDK7およびCDK9を阻害し、化学療法と併せた進行性固形腫瘍の治療のために研究されている。多大な努力にもかかわらず、現在までのところ、CDK2を標的とする作用物質は承認されていない。Cicenasら、Highlights of the Latest Advances in Research on CDK Inhibitors、Cancers(2014)6:2224〜2242。

概要

本発明は、一般式(I)の化合物および薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9、p、qおよびrは、本明細書で定義されている通りである]、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびに、がんを含む異常な細胞成長の治療のためにそのような化合物、塩および組成物を使用する方法に関する。

目的

本発明は、一つには、式(I)から(VII)の化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)の化合物:または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルまたはR5Bによって置換されているC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルおよびC3〜C8シクロアルキルは、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよく、各R2は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、R2AおよびR2Bは、独立に、H、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、ここで、R2、R2AおよびR2Bにおける各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって独立に置換されていてもよく、R3は、H、F、Cl、NH2、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよく、R4は、H、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2フルオロアルキルであり、R5Aは、SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、R5Bは、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、各R6は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であり、R8およびR9は、独立に、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であるか、またはR8およびR9は、それらが結合した窒素原子一緒になって、5〜6員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、R7、R8およびR9における各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシまたはSO2Meによって置換されていてもよく、R7、R8およびR9における各前記C3〜C8シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリルおよび5〜6員のヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、Lは、結合またはC1〜C4アルキレンであり、ここで、前記C1〜C4アルキレンは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、pは、0、1、2、3または4であり、qは、0、1、2または3であり、rは、0、1または2である]。

請求項2

R1が、R5Aによって置換されており、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリルであり、R5Aが、SO2R7またはSO2NR8R9である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項3

R3が、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよい、請求項1もしくは2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項4

R2AおよびR2Bが、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルである、請求項1、2もしくは3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項5

式(II)の化合物:または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルまたはR5Bによって置換されているC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルおよびC3〜C8シクロアルキルは、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよく、各R2は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、R2AおよびR2Bは、独立に、H、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、ここで、R2、R2AおよびR2Bにおける各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって独立に置換されていてもよく、R3は、H、F、Cl、NH2、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよく、R4は、H、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2フルオロアルキルであり、R5Aは、SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、R5Bは、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、各R6は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であり、R8およびR9は、独立に、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であるか、またはR8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、R7、R8およびR9における各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシまたはSO2Meによって置換されていてもよく、R7、R8およびR9における各前記C3〜C8シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリルおよび5〜6員のヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、Lは、結合またはC1〜C4アルキレンであり、ここで、前記C1〜C4アルキレンは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、pは、0、1、2、3または4である]。

請求項6

R1が、R5Aによって置換されており、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリルであり、R5Aが、SO2R7またはSO2NR8R9である、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項7

R3が、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよい、請求項5もしくは6に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項8

R2AおよびR2Bが、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルである、請求項5、6もしくは7に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項9

式(III)の化合物:または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルまたはR5Bによって置換されているC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルおよびC3〜C8シクロアルキルは、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよく、各R2は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、R2AおよびR2Bは、独立に、H、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、ここで、R2、R2AおよびR2Bにおける各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって独立に置換されていてもよく、R3は、H、F、Cl、NH2、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよく、R4は、H、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2フルオロアルキルであり、R5Aは、SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、R5Bは、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、各R6は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であり、R8およびR9は、独立に、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であるか、またはR8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、R7、R8およびR9における各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシまたはSO2Meによって置換されていてもよく、R7、R8およびR9における各前記C3〜C8シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリルおよび5〜6員のヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、Lは、結合またはC1〜C4アルキレンであり、ここで、前記C1〜C4アルキレンは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、pは、0、1、2、3または4である]。

請求項10

R1が、R5Aによって置換されており、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリルであり、R5Aが、SO2R7またはSO2NR8R9である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項11

R3が、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよい、請求項9もしくは10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項12

R2AおよびR2Bが、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルである、請求項9、10もしくは11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項13

式(IV)の化合物:または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルまたはR5Bによって置換されているC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルおよびC3〜C8シクロアルキルは、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよく、R2AおよびR2Bは、独立に、H、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、ここで、R2AおよびR2Bにおける各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって独立に置換されていてもよく、R3は、H、F、Cl、NH2、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよく、R4は、H、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2フルオロアルキルであり、R5Aは、SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、R5Bは、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、各R6は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であり、R8およびR9は、独立に、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であるか、またはR8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、R7、R8およびR9における各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシまたはSO2Meによって置換されていてもよく、R7、R8およびR9における各前記C3〜C8シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリルおよび5〜6員のヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、Lは、結合またはC1〜C4アルキレンであり、ここで、前記C1〜C4アルキレンは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、pは、0、1、2、3または4である]。

請求項14

式(IV−B):を有する、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項15

R1が、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルであり、R5Aが、SO2R7またはSO2NR8R9である、請求項13もしくは14に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項16

R3が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよい、請求項13、14もしくは15に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項17

R2AおよびR2Bが、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではない、請求項13から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項18

(a)R2Aが、OHであり、R2Bが、Hである、(b)R2Aが、OHであり、R2Bが、CH3である、または(c)R2Aが、Hであり、R2Bが、CH3である、請求項13から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

請求項19

請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物

請求項20

それを必要とする対象におけるがん治療のための方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。

請求項21

前記がんが、(a)乳がんもしくは卵巣がんであり、(b)サイクリンE1(CCNE1)もしくはサイクリンE2(CCNE2)の増幅もしくは過剰発現によって特徴付けられる、または(c)(a)および(b)の両方である、請求項20に記載の方法。

請求項22

それを必要とする対象におけるがんの治療のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。

請求項23

前記がんが、(a)乳がんもしくは卵巣がんであり、(b)サイクリンE1(CCNE1)もしくはサイクリンE2(CCNE2)の増幅もしくは過剰発現によって特徴付けられる、または(c)(a)および(b)の両方である、請求項22に記載の使用。

技術分野

0001

配列表の参照
本出願は、EFS−Webを介して電子的に出願されており、.txtフォーマットで電子的に提出された配列表を含む。.txtファイルは、2017年7月17日に作成され、2KBのサイズを有する、「PC72302SEQLISTING_ST25.txt」と題された配列表を含有する。この.txtファイルに含有される配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

0002

本発明は、式(I)から(VII)の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびにその使用に関する。本発明の化合物、塩および組成物は、がん等の異常細胞増殖性障害治療するまたは改善するために有用である。

背景技術

0003

サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、真核生物細胞分裂および増殖を調節する上で必須の機能を果たす重要な、細胞酵素である。サイクリン依存性キナーゼ触媒ユニットは、サイクリンとして公知である調節サブユニットによって活性化される。少なくとも16の哺乳動物のサイクリンが同定されている(Johnson DG、Walker CL.Cyclins and Cell Cycle Checkpoints.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(1999)39:295〜312)。サイクリンB/CDK1、サイクリンA/CDK2、サイクリンE/CDK2、サイクリンD/CDK4、サイクリンD/CDK6およびあり得る他のヘテロダインは、細胞周期進行の重要な調節因子である。サイクリン/CDKヘテロダインの追加の機能は、転写の調節、DNA修復分化およびアポトーシスを含む(MorganDO.Cyclin−dependent kinases:engines,clocks,and microprocessors.Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.(1997)13:261〜291)。

0004

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、がんを治療する上で有用であることが実証されている。サイクリン依存性キナーゼの活性の増大または一時的な異常活性化は、ヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されており、ヒト腫瘍発生は、一般に、CDKタンパク質自体またはそれらの調節因子のいずれかにおける変化に関連する(Cordon−Cardo C.Mutations of cell cycle regulators:biological and clinical implications for human neoplasia.Am.J.Pathol.(1995)147:545〜560;Karp JE、Broder S.Molecular foundations of cancer:new targets for intervention.Nat.Med.(1995)1:309〜320;Hall M、Peters G、Genetic alterations of cyclins,cyclin−dependent kinases,and Cdk inhibitors in human cancer.Adv.Cancer Res.(1996)68:67〜108)。CDKおよびサイクリンの調節サブユニットの増幅、ならびに内因性CDK阻害剤突然変異遺伝子欠失、または転写サイレンシング報告されている(Smalleyら、Identification of a novel subgroup of melanomas withKIT/cyclin−dependent kinase−4 overexpression.Cancer Res(2008)68:5743〜52)。

0005

CDK4/6阻害剤パルボシクリブリボシクリブおよびアベマシクリブについての臨床試験が、単剤としてまたは他の治療薬との組合せで、乳がんおよび他のがんのために進行中である。パルボシクリブおよびリボシクリブは、ホルモン受容体(HR)陽性、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)陰性進行性または転移性乳がんの治療用に、閉経後女性におけるアロマターゼ阻害剤との組合せで、ならびにパルボシクリブについては、内分泌療法に続く疾患進行後にフルベストラントとの組合せで、承認されている(O’Learyら、Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors.Nature Reviews(2016)13:417〜430)。CDK4/6阻害剤は、他のキナーゼと同様に、ER陽性転移性乳がんにおいて有意な臨床的効能を示しているが、それらの効果は、一次または獲得抵抗の発生によって、時が経つにつれ限定され得る。

0006

CDK2の過剰発現は、細胞周期の異常な調節に関連する。サイクリンE/CDK2複合体は、G1/S移行ヒストン生合成および中心体重複の調節において、重要な役割を果たす。サイクリンD/Cdk4/6およびサイクリンE/Cdk2によるRbの進行的リン酸化は、G1転写因子、E2Fを放出し、S期突入を促進する。初期S期の間のサイクリンA/CDK2の活性化は、S期完了のためにDNA複製およびE2Fの不活性化を可能にする内因性基質のリン酸化を促進する(Asgharら、The history and future of targeting cyclin−dependent kinases in cancer therapy、Nat.Rev.Drug.Discov、2015;14(2):130〜146)。

0007

CDK2のための調節サイクリンであるサイクリンEは、がんにおいて高頻度で過剰発現される。サイクリンE増幅または過剰発現は、かなり前から、乳がんにおける転帰不良に関連付けられている(Keyomarsiら、Cyclin E and survival in patients with breast cancer.N Engl J Med.(2002)347:1566〜75)。サイクリンE2(CCNE2)過剰発現は、乳がん細胞における内分泌抵抗に関連し、CDK2阻害は、タモキシフェン抵抗性およびCCNE2を過剰発現している細胞におけるタモキシフェンまたはCDK4阻害剤に対する感受性回復させることが報告されている(Caldonら、Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells.Mol Cancer Ther.(2012)11:1488〜99;Herrera−Abreuら、Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor−Positive Breast Cancer、Cancer Res.(2016)76:2301〜2313)。サイクリンE増幅は、報告されているところでは、HER2+乳がんにおけるトラスツズマブ抵抗にも寄与する(Scaltritiら、Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients、Proc Natl Acad Sci.(2011)108:3761〜6)。サイクリンE過剰発現は、基底三重陰性乳がん(TNBC)、ならびに炎症性乳がんにおいて役割を果たすことも報告されている(ElsawafおよびSinn、Triple Negative Breast Cancer:Clinical and Histological Correlations、Breast Care(2011)6:273〜278;Alexanderら、Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer、Oncotarget(2017)8:14897〜14911)。

0008

サイクリンE1(CCNE1)の増幅または過剰発現は、卵巣子宮内膜および他のがんにおける転帰不良にも関連する(Nakayamaら、Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer、Cancer(2010)116:2621〜34;Etemadmoghadamら、Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1−Amplified Ovarian Cancer、Clin Cancer Res(2013)19:5960〜71;Au−Yeungら、Selective Targeting of Cyclin E1−Amplified High−Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin−Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition、Clin.Cancer Res.(2017)23:1862〜1874;Ayhanら、CCNE1 copy−number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis、Modern Pathology(2017)30:297〜303;Ooiら、Gene amplification of CCNE1,CCND1,and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation−dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization、Hum Pathol.(2017)61:58〜67;Noskeら、Detection of CCNE1/URI(19q12)amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer、Oncotarget(2017)8:14794〜14805)。

0009

低分子阻害剤ナシクリブ(MK−7965)は、CDK1、CDK2、CDK5およびCDK9を阻害し、乳がんおよび血液がんのために現在臨床開発中である。セリシクリブロスコビチンまたはCYC202)は、CDK2、CDK7およびCDK9を阻害し、化学療法と併せた進行性固形腫瘍の治療のために研究されている。多大な努力にもかかわらず、現在までのところ、CDK2を標的とする作用物質は承認されていない。Cicenasら、Highlights of the Latest Advances in Research on CDK Inhibitors、Cancers(2014)6:2224〜2242。

発明が解決しようとする課題

0010

新規活性プロファイルを有するCDK阻害剤、特にCDK2を標的とするものを発見することが、依然として必要である。

課題を解決するための手段

0011

本発明は、一つには、式(I)から(VII)の化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する。そのような化合物は、CDK2、CDK4および/またはCDK6を含むCDKの活性を阻害することができ、それにより、生物学的機能を達成する。本発明の化合物または塩を、単独で、または追加の抗がん治療剤もしくは苦痛緩和剤との組合せで含む、医薬組成物および医薬も提供される。

0012

本発明は、一つには、本発明の化合物、薬学的に許容できる塩および組成物を調製するための方法、ならびに前述のものを使用する方法も提供する。

0013

一態様において、本発明は、式(I)の化合物:

0014

または薬学的に許容できるその塩
[式中、
R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルまたはR5Bによって置換されているC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルおよびC3〜C8シクロアルキルは、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよく、
各R2は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、
ここで、R2、R2AおよびR2Bにおける各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって独立に置換されていてもよく、
R3は、H、F、Cl、NH2、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよく、
R4は、H、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2フルオロアルキルであり、
R5Aは、SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、
R5Bは、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、
各R6は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、
R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であり、
R8およびR9は、独立に、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であるか、または
R8およびR9は、それらが結合した窒素原子一緒になって、5〜6員のヘテロシクリルを形成してよく、
ここで、R7、R8およびR9における各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシまたはSO2Meによって置換されていてもよく、R7、R8およびR9における各前記C3〜C8シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリルおよび5〜6員のヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、
Lは、結合またはC1〜C4アルキレンであり、ここで、前記C1〜C4アルキレンは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、
pは、0、1、2、3または4であり、
qは、0、1、2または3であり、
rは、0、1または2である]
を提供する。

0015

別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている式のいずれか1つの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、2つ以上の薬学的に許容できる担体および/または添加剤を含む。

0016

本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、治療的方法および使用も提供する。

0017

別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞成長、特にがんの治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。本発明の化合物は、単剤として投与されてもよいし、他の抗がん治療剤、特に特定のがんに適切なケア剤標準と組み合わせて投与されてもよい。

0018

さらなる態様において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞成長、特にがんの治療のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の追加の抗がん治療剤と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である方法を提供する。

0019

別の態様において、本発明は、医薬、特にがんの治療のための医薬として使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。

0020

別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長、特にがんの治療に使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。

0021

さらなる態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長、特にがんの治療のための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。

0022

別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞成長の治療に使用するための医薬組成物であって、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、組成物に関する。

0023

また別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための医薬の調製のための、本明細書において記述されている式のいずれか1つの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。

0024

前述の化合物、方法および使用のいくつもの実施形態において、異常な細胞成長は、がんである。

0025

いくつかの実施形態において、提供されている方法および使用は、下記の効果:(1)がん細胞増殖を阻害すること、(2)がん細胞侵襲性を阻害すること、(3)がん細胞のアポトーシスを誘発すること、(4)がん細胞転移を阻害すること、または(5)血管新生を阻害することの1つまたは複数をもたらす。

0026

別の態様において、本発明は、対象における、CDK2によって媒介される障害の治療のための方法であって、対象に、前記障害、特にがんを治療するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、障害は、CCNE1および/またはCCNE2の増幅または過剰発現によって特徴付けられるがんである。

0027

別の態様において、本発明は、対象におけるCDK2、CDK4および/またはCDK6によって媒介される障害の治療のための方法であって、対象に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、前記障害、特にがんを治療するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、障害は、CCNE1および/またはCCNE2の増幅または過剰発現によって特徴付けられるがんである。

0028

いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている方法および使用は、対象に、ある量の追加の抗がん治療剤または苦痛緩和剤を投与するステップをさらに含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である。後述されている本発明の化合物の実施形態のそれぞれを、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない本明細書において記述されている本発明の化合物の1つまたは複数の他の実施形態と組み合わせてよい。

0029

加えて、本発明について記述している以下の実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を想定するものである。したがって、語句「または薬学的に許容できるその塩」は、本明細書において記述されているすべての化合物の記述に内在する。

図面の簡単な説明

0030

腫瘍型によるサイクリンE1/2(CCNE1/2)増幅頻度を示す図である(http://oasis.pfizer.com/)。
Ovcar3(CCNEが増幅された卵巣癌)RbELISAアッセイにおける実施例10の化合物およびパルボシクリブについてのインビトロIC50データを示す図である。
HCC1806(CCNEが増幅された乳癌)Rb ELISAアッセイにおける実施例10の化合物およびパルボシクリブについてのインビトロIC50データを示す図である。
Ovcar3細胞増殖アッセイにおける実施例10の化合物およびパルボシクリブについてのインビトロIC50データを示す図である。
HCC1806細胞増殖アッセイにおける実施例10の化合物およびパルボシクリブについてのインビトロIC50データを示す図である。
Ovcar3マウス腫瘍異種移植モデルにおける実施例2の化合物について10mpk経口1日1回、50mpk経口1日1回および50mpk経口1日2回での腫瘍成長阻害を示す図である。
HCC1806マウス腫瘍異種移植モデルにおける実施例10の化合物について30mpk経口1日2回、50mpk経口1日2回および75mpk経口1日2回での腫瘍成長阻害を示す図である。

0031

本発明の好ましい実施形態の下記の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、本発明をより容易に理解することができる。本明細書において使用される術語は、具体的な実施形態を記述することのみを目的とするものであり、限定を意図したものではないことを理解されたい。さらに、本明細書において具体的に定義されているのでない限り、本明細書において使用される術語には、関連技術分野において公知の通りのその慣習的な意味が与えられていることを理解されたい。

0032

本明細書において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、別段の指示がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「a」置換基は、1つまたは複数の置換基を含む。

0033

本明細書において記述されている発明は、適宜、本明細書において具体的に開示されていない任意の要素の非存在下で実践されてよい。故に、例えば、本明細書における各場合において、用語「を含む」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれかは、他2つの用語のいずれかで置きかえられてよい。

0034

「アルキル」は、指定数炭素原子を有する直鎖および分枝鎖基を含む飽和一価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキル置換基は、典型的には、1から20個の炭素原子(「C1〜C20アルキル」)、好ましくは1から12個の炭素原子(「C1〜C12アルキル」)、より好ましくは1から8個の炭素原子(「C1〜C8アルキル」)、または1から6個の炭素原子(「C1〜C6アルキル」)、または1から4個の炭素原子(「C1〜C4アルキル」)を含有する。アルキル基の例は、メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチルn−ヘキシル、n−ヘプチルn−オクチル等を含む。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。特に、別段の定めがない限り、アルキル基は、1つまたは複数の、最大でアルキル部分上に存在する水素原子総数ハロ基によって置換されてよい。故に、C1〜C4アルキルは、ハロゲン化アルキル基、特に、1から4個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロエチル(すなわち、CF3および−CH2CHF2)を包含する。

0035

置換されていてもよいものとして本明細書において記述されているアルキル基は、別段の指示がない限り、独立に選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてよい。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、アルキル部分上の水素原子の総数と等しくてよい。置換されていてもよいアルキル基は、典型的には、1から6個までの任意選択の置換基、時に1から5個の任意選択の置換基、好ましくは1から4個までの任意選択の置換基、またはより好ましくは1から3個までの任意選択の置換基を含有する。

0036

アルキルに好適な任意選択の置換基は、C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリールおよび5〜12員のヘテロアリール、ハロ、=O(オキソ)、=S(チオノ)、=N−CN、=N−ORX、=NRX、−CN、−C(O)Rx、−CO2Rx、−C(O)NRxRy、−SRx、−SORx、−SO2Rx、−SO2NRxRy、−NO2、−NRxRy、−NRxC(O)Ry、−NRxC(O)NRxRy、−NRxC(O)ORx、−NRxSO2Ry、−NRxSO2NRxRy、−ORx、−OC(O)Rxおよび−OC(O)NRxRyを含むがこれらに限定されず、ここで、各RxおよびRyは、独立に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アシル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリールもしくは5〜12員のヘテロアリールであるか、またはRxおよびRyは、それらが結合したN原子と一緒になって、O、NおよびS(O)q[ここで、qは0〜2]から選択される1、2または3個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい3〜12員のヘテロシクリルまたは5〜12員のヘテロアリールを形成してよく、各RxおよびRyは、ハロ、=O、=S、=N−CN、=N−OR’、=NR’、−CN、−C(O)R’、−CO2R’、−C(O)NR’2、−SOR’、−SO2R’、−SO2NR’2、−NO2、−NR’2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)NR’2、−NR’C(O)OR’、−NR’SO2R’、−NR’SO2NR’2、−OR’、−OC(O)R’および−OC(O)NR’2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各R’は、独立に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アシル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリールまたはC5〜C12ヘテロアリールであり、ここで、各前記C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリールおよび5〜12員のヘテロアリールは、本明細書においてさらに定義されている通りに置換されていてもよい。

0037

アルキル上の典型的な置換基は、ハロ、−OH、C1〜C4アルコキシ、−O−C6〜C12アリール、−CN、=O、−COORx、−OC(O)Rx、−C(O)NRxRy、−NRxC(O)Ry、−NRxRy、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C12アリール、5〜12員のヘテロアリールおよび3〜12員のヘテロシクリルを含み、ここで、各RxおよびRyは、独立に、HもしくはC1〜C4アルキルであるか、またはRxおよびRyは、それらが結合したNと一緒になって、O、NおよびS(O)q[ここで、qは0〜2]から選択される1、2もしくは3個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい3〜12員のヘテロシクリルもしくは5〜12員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、各前記C3〜C8シクロアルキル、C6〜C12アリール、5〜12員のヘテロアリールおよび3〜12員のヘテロシクリルは、ハロ、−OH、=O、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ−C1〜C6アルキル、−CN、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)および−N(C1〜C4アルキル)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい。

0038

いくつかの実施形態において、アルキルは、1個または複数の置換基によって、好ましくは1から3個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、ハロ、−OH、C1〜C4アルコキシ、−O−C6〜C12アリール、−CN、=O、−COORx、−OC(O)Rx、−C(O)NRxRy、−NRxC(O)Ry、−NRxRy、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C12アリール、5〜12員のヘテロアリールおよび3〜12員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ここで、各RxおよびRyは、独立に、HもしくはC1〜C4アルキルであるか、またはRxおよびRyは、それらが結合したNと一緒になって、O、NおよびS(O)x[ここで、xは0〜2]から選択される1、2もしくは3個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい3〜12員のヘテロシクリルもしくは5〜12員のヘテロアリール環を形成してよく、各前記C3〜C8シクロアルキル、C6〜C12アリール、5〜12員のヘテロアリールおよび3〜12員のヘテロシクリルは、ハロ、−OH、=O、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ−C1〜C6アルキル、−CN、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)および−N(C1〜C4アルキル)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい。

0039

他の実施形態において、アルキルは、1個または複数の置換基によって、好ましくは、ハロ、−OH、C1〜C4アルコキシ、−CN、−NRxRy、C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリールおよび5〜12員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各RxおよびRyは、独立に、HもしくはC1〜C4アルキルであるか、またはRxおよびRyは、それらが結合したNと一緒になって、O、NおよびS(O)x[ここで、xは0〜2]から選択される1、2もしくは3個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい3〜12員のヘテロシクリルもしくは5〜12員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−OH、=O、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ−C1〜C6アルキル、−CN、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)および−N(C1〜C4アルキル)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい。

0040

いくつかの場合において、置換アルキル基は、置換基を参照して具体的に命名される。例えば、「ハロアルキル」は、1個または複数のハロ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、1〜6個の炭素原子、または好ましくは1〜4個の炭素原子もしくは1〜2個の炭素原子および1、2もしくは3個のハロ原子(すなわち、「C1〜C6ハロアルキル」、「C1〜C4ハロアルキル」または「C1〜C2ハロアルキル」)を含有する。より具体的には、フッ素化アルキル基は、典型的には1、2または3個のフルオロ原子によって置換されている、フルオロアルキル基、例えば、C1〜C6、C1〜C4またはC1〜C2フルオロアルキル基と具体的に称されてよい。故に、C1〜C4フルオロアルキルは、トリフルオロメチル(−CF3)、ジフルオロメチル(−CF2H)、フルオロメチル(−CFH2)、ジフルオロエチル(−CH2CF2H)等を含む。

0041

同様に、「ヒドロキシアルキル」は、1個または複数のヒドロキシ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子および1、2または3個のヒドロキシ(すなわち、「C1〜C6ヒドロキシアルキル」)を含有する。故に、C1〜C6ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル(−CH2OH)および2−ヒドロキシエチル(−CH2CH2OH)を含む。

0042

アルコキシアルキル」は、1個または複数のアルコキシ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルコキシアルキル基は、典型的には、アルキル部中に1〜6個の炭素原子を含有し、1、2または3個のC1〜C4アルコキシ置換基によって置換されている。そのような基は、本明細書において時にC1〜C4アルコキシ−C1〜C6アルキルとして記述されている。

0043

アミノアルキル」は、そのような基について本明細書においてさらに定義されている通り、1個または複数の置換または非置換アミノ基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アミノアルキル基は、典型的には、アルキル部中に1〜6個の炭素原子を含有し、1、2または3個のアミノ置換基によって置換されている。故に、C1〜C6アミノアルキルは、例えば、アミノメチル(−CH2NH2)、N,N−ジメチルアミノ−エチル(−CH2CH2N(CH3)2)、3−(N−シクロプロピルアミノ)プロピル(−CH2CH2CH2NH−cPr)およびN−ピロリジニルエチル(−CH2CH2−N−ピロリジニル)を含む。

0044

「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素炭素二重結合からなる、本明細書で定義されている通りのアルキル基を指す。典型的には、アルケニル基は、2から20個の炭素原子(「C2〜C20アルケニル」)、好ましくは2から12個の炭素原子(「C2〜C12アルケニル」)、より好ましくは2から8個の炭素原子(「C2〜C8アルケニル」)、または2から6個の炭素原子(「C2〜C6アルケニル」)、または2から4個の炭素原子(「C2〜C4アルケニル」)を有する。代表的な例は、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−、2−または3−ブテニル等を含むがこれらに限定されない。アルケニル基は、非置換であるか、またはアルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されている。

0045

「アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合からなる、本明細書で定義されている通りのアルキル基を指す。アルキニル基は、2から20個の炭素原子(「C2〜C20アルキニル」)、好ましくは2から12個の炭素原子(「C2〜C12アルキニル」)、より好ましくは2から8個の炭素原子(「C2〜C8アルキニル」)、または2から6個の炭素原子(「C2〜C6アルキニル」)、または2から4個の炭素原子(「C2〜C4アルキニル」)を有する。代表的な例は、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−、2−または3−ブチニル等を含むがこれらに限定されない。アルキニル基は、非置換であるか、またはアルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されている。

0046

「アルキレン」は、本明細書において使用される場合、2つの他の基を一緒に連結することができる指定数の炭素原子を有する二価ヒドロカルビル基を指す。時に、アルキレンは、基−(CH2)t−[ここで、tは1〜8であり、好ましくはtは1〜4である]を指す。定められている場合、アルキレンは他の基によって置換されていてもよく、1または複数度の不飽和(すなわち、アルケニレンまたはアルキニレン部分)または環を含み得る。アルキレンの開放原子価は鎖の反対端にある必要はない。故に、−CH(Me)−、−CH2CH(Me)−および−C(Me)2−などの分枝アルキレン基も、シクロプロパン−1,1−ジイル等の環式基およびエチレン(−CH=CH−)またはプロピレン(−CH2−CH=CH−)等の不飽和基のように、用語「アルキレン」の範囲内に含まれる。アルキレン基が置換されていてもよいとして記述される場合、置換基は、典型的には本明細書において記載されている通りのアルキル基上に存在するものを含む。

0047

ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖の1個または複数の不連続な炭素原子が、−N(R)−、−O−または−S(O)x−[ここで、RはHまたは好適な置換基(例えば、R6)であり、xは0〜2である]によって置きかえられている、上述した通りのアルキレン基を指す。例えば、基−O−(CH2)1〜4−は、対応するアルキレンの炭素原子の1つがOによって置きかえられている、「C2〜C5」−ヘテロアルキレン基である。

0048

「アルコキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子を有する、一価の−O−アルキル基を指す。アルコキシ基は、典型的には、1から8個の炭素原子(「C1〜C8アルコキシ」)、または1から6個の炭素原子(「C1〜C6アルコキシ」)、または1から4個の炭素原子(「C1〜C4アルコキシ」)を含有する。例えば、C1〜C4アルコキシは、メトキシエトキシイソプロポキシ、tert−ブチルオキシ(すなわち、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3)等を含む。アルコキシ基は、非置換であるか、またはアルキル部上で、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されている。特に、アルコキシ基は、1つまたは複数の、最大でアルキル部上に存在する水素原子の総数のハロ原子、特に、1つまたは複数のフルオロ原子によって置換されていてもよい。そのような基は、指定数の炭素原子を有し、1個または複数のハロ置換基によって置換されている「ハロアルコキシ」(または、フッ素化されいる場合、より具体的には「フルオロアルコキシ」)基と称され、典型的には、そのような基は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、時に1〜2個の炭素原子、および1、2もしくは3個のハロ原子(すなわち、「C1〜C6ハロアルコキシ」、「C1〜C4ハロアルコキシ」または「C1〜C2ハロアルコキシ」)を含有する。より具体的には、フッ素化アルキル基は、典型的には1、2または3個のフルオロ原子によって置換されている、フルオロアルコキシ基、例えば、C1〜C6、C1〜C4またはC1〜C2フルオロアルコキシ基と具体的に称されてよい。故に、C1〜C4フルオロアルコキシは、トリフルオロメチルオキシ(−OCF3)、ジフルオロメチルオキシ(−OCF2H)、フルオロメチルオキシ(−OCFH2)、ジフルオロエチルオキシ(−OCH2CF2H)等を含む。

0049

同様に、「チオアルコキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子を有し、アルキル部上で、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置きかえられていてもよい、一価の−S−アルキル基を指す。例えば、C1〜C4チオアルコキシは、−SCH3および−SCH2CH3を含む。

0050

「シクロアルキル」は、シクロアルキル環の炭素原子を介して塩基分子と結合している単環式スピロ環式、架橋または縮合二環式または多環式環系であってよい、指定数の炭素原子を含有する非芳香族の飽和または部分不飽和炭素環式環系を指す。典型的には、本発明のシクロアルキル基は、3から12個の炭素原子(「C3〜C12シクロアルキル」)、好ましくは3から8個の炭素原子(「C3〜C8シクロアルキル」)を含有する。代表的な例は、例えば、シクロプロパン、シクロブタンシクロペンタンシクロペンテンシクロヘキサンシクロヘキセンシクロヘキサジエンシクロヘプタンシクロヘプタトリエンアダマンタン等を含む。シクロアルキル基は、非置換であるか、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されている。

0051

シクロアルキル環の例証的な例は、

0052

を含むがこれらに限定されない。

0053

シクロアルキルアルキル」は、アルキレンリンカー、典型的にはC1〜C4アルキレンを介して塩基分子と結合している、シクロアルキル環、典型的にはC3〜C8シクロアルキルについて記述するために使用される。シクロアルキルアルキル基は時に、炭素環式環およびリンカー中における炭素原子の総数によって記述され、典型的には、4〜12個の炭素原子を含有する(「C4〜C12シクロアルキルアルキル」)。故に、シクロプロピルメチル基はC4−シクロアルキルアルキル基であり、シクロヘキシルエチルはC8−シクロアルキルアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、非置換であるか、シクロアルキルおよび/またはアルキレン部上で、アルキル基に好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されている。時に、シクロアルキルアルキル基は本明細書において−L−C3〜C8−シクロアルキルとして記述され、ここで、シクロアルキル基は、指示されている数の炭素原子を有し、−L−は、アルキレンリンカーを指す。−L−が結合である場合、基はシクロアルキルであることが理解されよう。

0054

用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」または「ヘテロ脂環式」は、本明細書において、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含む、指定数の環原子を含有する非芳香族の飽和または部分不飽和環系を指すために交換可能に使用され、ここで、環S原子は、1または2個のオキソ基(すなわち、S(O)x、ここで、xは、0、1または2である)によって置換されていてもよく、ヘテロ環式環は、CまたはNであってよい環原子を介して塩基分子と結合している。ヘテロ環式環は、スピロ環式、架橋、または1つもしくは複数の他のヘテロ環式もしくは炭素環式環と縮合している環を含み、ここで、そのようなスピロ環式、架橋または縮合環は、それら自体が、不飽和または芳香族性が化学的に意味を為す程度まで、飽和、部分不飽和または芳香族であってよく、但し、塩基分子との結合点は、環系のヘテロ環式部の原子である。好ましくは、ヘテロ環式環は、N、OおよびS(O)qから選択される1から4個のヘテロ原子、より好ましくは1から2個の環ヘテロ原子を環員として含有し、但し、そのようなヘテロ環式環は、2つの連続する酸素原子を含有しない。ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または好適な置換基、例えば、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されている。そのような置換基は、塩基分子に結合したヘテロ環式環上に、またはそれに結合したスピロ環式、架橋もしくは縮合環上に存在してよい。加えて、環N原子は、アミンに好適な基、例えば、アルキル、アシル、カルバモイルスルホニル置換基等によって置換されていてもよい。

0055

ヘテロ環は、典型的には、本発明における定義に従う3〜12員のヘテロシクリル基、好ましくは3〜10員のヘテロシクリル基、より好ましくは5〜6員のヘテロシクリル基を含む。

0056

飽和ヘテロ環の例証的な例は、

0057

を含むがこれらに限定されない。

0058

部分不飽和ヘテロ環の例証的な例は、

0059

を含むがこれらに限定されない。

0060

架橋、縮合およびスピロヘテロ環の例証的な例は、

0061

を含むがこれらに限定されない。

0062

いくつもの実施形態において、ヘテロ環式基は、炭素および非炭素ヘテロ原子の両方を含む3〜12個の環員、好ましくは4〜7個の環員を含有する。ある特定の好ましい実施形態において、3〜12員のヘテロ環を含む置換基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル環から選択され、そのそれぞれは、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、特定の置換基について記述した通りに置換されていてもよい。

0063

オキソ基がNもしくはSに結合してニトロもしくはスルホニル基を形成する場合、またはトリアジントリアゾールテトラゾールオキサジアゾールチアジアゾール等のある特定のヘテロ芳香族環の事例を除き、通常、2個を超えるN、OまたはS原子が順次に結合していることはないことが理解される。

0064

用語「ヘテロシクリルアルキル」は、所定の長さのアルキレンリンカーを介して塩基分子と結合している所定のサイズのヘテロ環式基を記述するために使用され得る。典型的には、そのような基は、C1〜C4アルキレンリンカーを介して塩基分子に結合している置換されていてもよい3〜12員のヘテロ環を含有する。そのように指示されている場合、そのような基は、アルキレン部上で、アルキル基に好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって、およびヘテロ環式部上で、ヘテロ環式環に好適なものとして記述されている基によって置換されていてもよい。時に、ヘテロシクリルアルキル基は本明細書において−L−ヘテロシクリルアルキルとして記述され、ここで、ヘテロシクリルアルキル基は、指示されている数の環原子を有し、−L−は、アルキレンリンカーを指す。−L−が結合である場合、基はヘテロシクリルであることが理解されよう。

0065

「アリール」または「芳香族」は、少なくとも1個の環が完全に共役したπ電子系を含有する、周知の芳香族性の特徴を有する置換されていてもよい単環式または縮合二環式または多環式環系を指す。典型的には、アリール基は、6から20個の炭素原子(「C6〜C20アリール」)、好ましくは6から14個の炭素原子(「C6〜C14アリール」)またはより好ましくは6から12個の炭素原子(「C6〜C12アリール」)を環員として含有する。縮合アリール基は、別のアリールまたはヘテロアリール環と縮合している、または飽和もしくは部分不飽和炭素環式もしくはヘテロ環式環と縮合しているアリール環(例えば、フェニル環)を含み得るが、そのような縮合環系上の塩基分子との結合点は、環系の芳香族部の原子である。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ビフェニルナフチルアントラセニル、フェナントレニルインダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。アリール基は、非置換であるか、または本明細書においてさらに記述されている通りに置換されている。

0066

同様に、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、指定数の環原子を含有し、芳香族環中にN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含む、周知の芳香族性の特徴を有する単環式または縮合二環式または多環式環系を指す。ヘテロ原子の包含は、5員環および6員環における芳香族性を可能にする。典型的には、ヘテロアリール基は、5から20個の環原子(「5〜20員のヘテロアリール」)、好ましくは5から14個の環原子(「5〜14員のヘテロアリール」)、より好ましくは5から12個の環原子(「5〜12員のヘテロアリール」)を含有する。ヘテロアリール環は、ヘテロ芳香族環の環原子を介して塩基分子に結合するため、芳香族性は維持される。故に、6員のヘテロアリール環は、環C原子を介して塩基分子に結合することができ、一方、5員のヘテロアリール環は、環CまたはN原子を介して塩基分子に結合することができる。ヘテロアリール基は、別のアリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよいし、飽和または部分不飽和の炭素環式またはヘテロ環式環と縮合していてもよく、但し、そのような縮合環系上の塩基分子との結合点は、環系のヘテロ芳香族部の原子である。非置換ヘテロアリール基の例は、多くの場合、ピロールフランチオフェンピラゾールイミダゾールイソオキサゾールオキサゾールイソチアゾールチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジンピリダジンピリミジンピラジンベンゾフランベンゾチオフェンインドールベンズイミダゾールインダゾールキノリンイソキノリンプリン、トリアジン、ナフチリジンおよびカルバゾールを含むがこれらに限定されない。いくつもの好ましい実施形態において、5または6員のヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリルイミダゾリルイソオキサゾリルオキサゾリルイソチアゾリルチアゾリルトリアゾリルピリジニル、およびピリミジニルピラジニルまたはピリダジニル環からなる群から選択される。ヘテロアリール基は、非置換であるか、または本明細書においてさらに記述されている通りに置換されている。

0067

置換されていてもよいものとして本明細書において記述されているアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、別段の指示がない限り、独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてよい。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為し、アリールおよびヘテロアリール環の事例においては芳香族性が維持される程度まで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分上の水素原子の総数と等しくてよい。置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、典型的には、1から5個までの任意選択の置換基、時に1から4個の任意選択の置換基、好ましくは1から3個の任意選択の置換基、またはより好ましくは1〜2個までの任意選択の置換基を含有する。

0068

アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環に好適な任意選択の置換基は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリールおよび5〜12員のヘテロアリール、ならびに、ハロ、=O、−CN、−C(O)Rx、−CO2Rx、−C(O)NRxRy、−SRx、−SORx、−SO2Rx、−SO2NRxRy、−NO2、−NRxRy、−NRxC(O)Ry、−NRxC(O)NRxRy、−NRxC(O)ORx、−NRxSO2Ry、−NRxSO2NRxRy、−ORx、−OC(O)Rxおよび−OC(O)NRxRyを含むがこれらに限定されず、ここで、各RxおよびRyは、独立に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アシル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリールもしくは5〜12員のヘテロアリールであるか、またはRxおよびRyは、それらが結合したN原子と一緒になって、O、NおよびS(O)q[ここで、qは1〜2]から選択される1、2もしくは3個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい3〜12員のヘテロシクリルもしくは5〜12員のヘテロアリールを形成してよく、各RxおよびRyは、ハロ、=O、=S、=N−CN、=N−OR’、=NR’、−CN、−C(O)R’、−CO2R’、−C(O)NR’2、−SR’、−SOR’、−SO2R’、−SO2NR’2、−NO2、−NR’2、−NR’C(O)R’、−NR’C(O)NR’2、−NR’C(O)OR’、−NR’SO2R’、−NR’SO2NR’2、−OR’、−OC(O)R’および−OC(O)NR’2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各R’は、独立に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アシル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリールまたは5〜12員のヘテロアリールであり、各前記C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリールおよび5〜12員のヘテロアリールは、本明細書においてさらに定義されている通りに置換されていてもよい。

0069

典型的な実施形態において、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環上での任意選択の置換は、1個または複数の置換基、好ましくは、ハロ、C1〜C8アルキル、−OH、C1〜C8アルコキシ、CN、=O、−C(O)Rx、−COORx、−OC(O)Rx、−C(O)NRxRy、−NRxC(O)Ry、−SRx、−SORx、−SO2Rx、−SO2NRxRy、−NO2、−NRxRy、−NRxC(O)Ry、−NRxC(O)NRxRy、−NRxC(O)ORy、−NRxSO2Ry、−NRxSO2NRxRy、−OC(O)Rx、−OC(O)NRxRy、C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリール、5〜12員のヘテロアリール、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−O−(3〜12員のヘテロシクリル)、−O−(C6〜C12アリール)および−O−(5〜12員のヘテロアリール)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基を含み、ここで、各RxおよびRyは、独立に、HもしくはC1〜C4アルキルであるか、またはRxおよびRyは、それらが結合したNと一緒になって、O、NおよびS(O)q[ここで、qは1〜2]から選択される1、2もしくは3個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい3〜12員のヘテロシクリルもしくは5〜12員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、任意選択の置換基として記述されている、またはRxもしくはRyの一部である各前記C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜C12アリール、5〜12員のヘテロアリール、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−O−(3〜12員のヘテロシクリル)、−O−(C6〜C12アリール)および−O−(5〜12員のヘテロアリール)は、ハロ、−OH、=O、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ−C1〜C6アルキル、−CN、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2およびN−ピロリジニルからなる群から独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい。

0070

単環式ヘテロアリール基の例は、

0071

を含むがこれらに限定されない。

0072

縮合環ヘテロアリール基の例証的な例は、

0073

0074

を含むがこれらに限定されない。

0075

アリールアルキル」基は、アルキレンまたは同様のリンカーを介して塩基分子と連結している本明細書において記載されている通りのアリール基を指す。アリールアルキル基は、環およびリンカー中における炭素原子の総数によって記述される。故に、ベンジル基はC7−アリールアルキル基であり、フェニルエチルはC8−アリールアルキルである。典型的には、アリールアルキル基は7〜16個の炭素原子(「C7〜C16アリールアルキル」)を含有し、ここで、アリール部は6〜12個の炭素原子を含有し、アルキレン部は1〜4個の炭素原子を含有する。そのような基は、−C1〜C4アルキレン−C6〜C12アリールとして表されることもある。

0076

ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンリンカーを介して塩基分子に結合している上述した通りのヘテロアリール基を指し、芳香族部分の少なくとも1個の環原子がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である点で、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において、時に置換基を除く合わせた環およびリンカー中における非水素原子(すなわち、C、N、SおよびO原子)の総数によって記述されている。故に、例えば、ピリジニルメチルは「C7」−ヘテロアリールアルキルと称されることがある。典型的には、非置換ヘテロアリールアルキル基は、6〜20個の非水素原子(C、N、SおよびO原子を含む)を含有し、ここで、ヘテロアリール部は典型的には5〜12個の原子を含有し、アルキレン部は典型的には1〜4個の炭素原子を含有する。そのような基は、−C1〜C4アルキレン−5〜12員のヘテロアリールとして表されることもある。時に、ヘテロアリールアルキル基は本明細書において−L−ヘテロアリールアルキルとして記述され、ここで、ヘテロアリールアルキル基は、指示されている数の環原子を有し、−L−は、アルキレンリンカーを指す。−L−が結合である場合、基はヘテロアリールであることが理解されよう。

0077

同様に、「アリールアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアルキレンリンカー(すなわち、−O−アルキレン−)を介して塩基分子に結合しているアリールおよびヘテロアリール基を指し、該基は、合わせた環およびリンカー中における非水素原子(すなわち、C、N、SおよびO原子)の総数によって記述される。故に、−O−CH2−フェニルおよび−O−CH2−ピリジニル基は、それぞれC8−アリールアルコキシおよびC8−ヘテロアリールアルコキシ基と称されるであろう。

0078

アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルコキシ基が置換されていてもよいとして記述される場合、置換基は、基の二価のリンカー部のいずれか上またはアリールもしくはヘテロアリール部上にあってよい。アルキレンまたはヘテロアルキレン部上に存在していてもよい置換基は、概してアルキルまたはアルコキシ基について上述したものと同じであり、一方、アリールまたはヘテロアリール部上に存在していてもよい置換基は、概してアリールまたはヘテロアリール基について上述したものと同じである。

0079

「ヒドロキシ」は−OH基を指す。

0080

アシルオキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子(典型的にはC1〜C8、好ましくはC1〜C6またはC1〜C4)を有し、アルキルに好適な基によって置換されていてもよい、一価の基−OC(O)アルキルを指す。故に、C1〜C4アシルオキシは、−OC(O)C1〜C4アルキル置換基、例えば−OC(O)CH3を含む。

0081

「アシル」は、アルキル部が指定数の炭素原子(典型的には、C1〜C8、好ましくはC1〜C6またはC1〜C4)を有し、アルキルに好適な基によって、例えば、F、OHまたはアルコキシによって置換されていてもよい、一価の基−C(O)アルキルを指す。故に、置換されていてもよい−C(O)C1〜C4アルキルは、−C(O)CH3(すなわち、アセチル)および−C(O)CH2CH3(すなわち、プロピオニル)等の非置換アシル基、ならびに−C(O)CF3(トリフルオロアセチル)、−C(O)CH2OH(ヒドロキシアセチル)、−C(O)CH2OCH3(メトキシアセチル)、−C(O)CF2H(ジフルオロアセチル)等の置換アシル基等を含む。

0082

アシルアミノ」は、アルキル部が指定数の炭素原子(典型的にはC1〜C8、好ましくはC1〜C6またはC1〜C4)を有し、アルキルに好適な基によって置換されていてもよい、一価の基、−NHC(O)アルキルまたは−NRC(O)アルキルを指す。故に、C1〜C4アシルアミノは、−NHC(O)C1〜C4アルキル置換基、例えば−NHC(O)CH3を含む。

0083

アリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」は、置換されていてもよい−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールを指し、各場合において、アリールおよびヘテロアリールは本明細書においてさらに定義されている通りである。

0084

アリールアミノ」または「ヘテロアリールアミノ」は、置換されていてもよい−NH−アリール、−NR−アリール、−NH−ヘテロアリールまたは−NR−ヘテロアリールを指し、各場合において、アリールおよびヘテロアリールは本明細書においてさらに定義されている通りであり、Rは、アミンに好適な置換基、例えば、アルキル、アシル、カルバモイルまたはスルホニル基等を表す。

0085

シアノ」は−C≡N基を指す。

0086

「非置換アミノ」は、基−NH2を指す。アミノが置換されているまたは置換されていてもよいとして記述される場合、該用語は、形態−NRxRyの基を含み、ここで、それぞれまたはRxおよびRyは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、チオアシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、各場合において、指定数の原子を有し、本明細書において記載されている通りに置換されていてもよい。例えば、「アルキルアミノ」は、RxおよびRyの一方がアルキル部分であり、他方がHである基−NRxRyを指し、「ジアルキルアミノ」は、RxおよびRyの両方がアルキル部分である−NRxRyを指し、ここで、該アルキル部分は指定数の炭素原子(例えば、−NH−C1〜C4アルキルまたは−N(C1〜C4アルキル)2)を有する。典型的には、アミン上のアルキル置換基は、1から8個の炭素原子、好ましくは1から6個の炭素原子、またはより好ましくは1から4個の炭素原子を含有する。該用語は、RxおよびRyが、それらが結合したN原子と一緒になって、3〜12員のヘテロシクリルまたは5〜12員のヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは、それ自体がヘテロシクリルまたはヘテロアリール環について本明細書において記載されている通りに置換されていてもよく、N、OおよびS(O)x[ここで、xは1〜2]から選択される1から3個の追加のヘテロ原子を環員として含有し得、但し、そのような環は2個の連続する酸素原子を含有しない形態も含む。

0087

ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロクロロ、ブロモおよびヨード(F、Cl、Br、I)を指す。好ましくは、ハロはフルオロまたはクロロ(FまたはCl)を指す。

0088

「任意選択の(optional)」または「任意選択により(optionally)」は、その後に記述されている事象または状況が起こり得るが必要ではないことを意味し、該記述は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。

0089

用語「置換されていてもよい(optionally substituted)」および「置換または非置換」は、記述されている特定の基が非水素置換基を有し得ないこと(すなわち、非置換)、または該基が1個もしくは複数の非水素置換基を有し得ること(すなわち、置換)を指示するために交換可能に使用される。特記されない限り、存在し得る置換基の総数は、記述されている基の非置換形態上に存在しているH原子の数と等しい。オキソ(=O)置換基等、任意選択の置換基が二重結合を介して結合している場合、該基が2つの利用可能な原子価を占有するため、含まれる他の置換基の総数は2つ低減される。任意選択の置換基が代替物リストから独立に選択される場合、選択される基は同じであるか、または異なっている。本開示全体にわたって、任意選択の置換基の数および性質は、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで限定されることが理解されよう。

0090

一態様において、本発明は、式(I)の化合物:

0091

または薬学的に許容できるその塩
[式中、
R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルまたはR5Bによって置換されているC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルおよびC3〜C8シクロアルキルは、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよく、
各R2は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、
ここで、R2、R2AおよびR2Bにおける各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって独立に置換されていてもよく、
R3は、H、F、Cl、NH2、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよく、
R4は、H、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2フルオロアルキルであり、
R5Aは、SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、
R5Bは、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、
各R6は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、
R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であり、
R8およびR9は、独立に、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であるか、または
R8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリルを形成してよく、
ここで、R7、R8およびR9における各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシまたはSO2Meによって置換されていてもよく、R7、R8およびR9における各前記C3〜C8シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリルおよび5〜6員のヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、
Lは、結合またはC1〜C4アルキレンであり、ここで、前記C1〜C4アルキレンは、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよく、
pは、0、1、2、3または4であり、
qは、0、1または2であり、
rは、0、1または2である]
を提供する。

0092

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−A)、(I−B)もしくは(I−C)に示す通りの絶対立化学

0093

または薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9、p、qおよびrは、式(I)のように定義されている]を有する。

0094

式(I)に関して本明細書において記述されている態様および実施形態のそれぞれは、式(I−A)、(I−B)または(I−C)の化合物にも適用可能である。

0095

式(I)の化合物において、R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルまたはR5Bによって置換されているC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルおよびC3〜C8シクロアルキルは、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよい。

0096

式(I)のいくつかの実施形態において、R1は、R5Aによって置換されており、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリルである。いくつかのそのような実施形態において、R1は、R5Aによって置換されており、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクリルである。いくつかのそのような実施形態において、R1は、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、R1は、R5Aによって置換されている5〜6員の窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかのそのような実施形態において、R1は、ピペリジニルまたはピロリジニル環である。具体的な実施形態において、R1は、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イルまたはピロリジン−3−イルである。いくつもの実施形態において、R1は、R5AによってN置換されている5〜6員の窒素含有ヘテロシクリルである。いくつもの実施形態において、R1は、ピペリジニル環のN1がR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルである。他の実施形態において、R1は、ピペリジニル環のN1がR5Aによって置換されているピペリジン−3−イルである。さらなる実施形態において、R1は、ピロリジニル環のN1がR5Aによって置換されているピロリジン−3−イルである。

0097

前述の実施形態のそれぞれにおいて、R1は、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R1は、1、2または3個のR6によってさらに置換されていてもよい。さらなる実施形態において、R1は、1または2個のR6によってさらに置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R1は、R5Aによって置換されており、1、2または3個のR6によってさらに置換されている3〜10員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで、各R6は、本明細書においてさらに記述されている通り、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシである。いくつかの実施形態において、R1は、R5Aによって置換されており、1または2個のR6によってさらに置換されている3〜10員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで、各R6は、独立に、FまたはCH3である。

0098

特定の実施形態において、R1は、

0099

[式中、*は、2−アミノ置換基との結合点を表す]
からなる群から選択される、R5AによってN置換されている5〜6員の窒素含有ヘテロシクリルである。

0100

特定の実施形態において、R1は、

0101

である。

0102

いくつかのそのような実施形態において、R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9である。

0103

式(I)の化合物において、R5Aは、SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9であり、ここで、R7、R8およびR9は、式(I)について定義され、本明細書においてさらに記述されている通りである。式(I)のいくつかの実施形態において、R1は、3〜10員のヘテロシクリルであり、R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9である。他の実施形態において、R1は、3〜10員のヘテロシクリルであり、R5Aは、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9である。

0104

式(I)のいくつかの実施形態において、R1は、3〜10員のヘテロシクリルであり、R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9である。いくつかのそのような実施形態において、R1は、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9である。特定の実施形態において、R1は、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イルまたはピロリジン−3−イルであり、R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9である。いくつもの実施形態において、R1は、ピペリジニル環のN1がR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、ここで、R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9である。他の実施形態において、R1は、ピペリジニル環のN1がR5Aによって置換されているピペリジン−3−イルであり、ここで、R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9である。他の実施形態において、R1は、ピロリジニル環のNがR5Aによって置換されているピロリジン−3−イルであり、ここで、R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9である。前述の実施形態のそれぞれにおいて、R1は、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよい。

0105

式(I)のいくつかの実施形態において、R1は、5〜6員のヘテロシクリルであり、R5Aは、SO2R7である。式(I)の他の実施形態において、R1は、5〜6員のN含有ヘテロシクリルであり、R5Aは、SO2R7である。いくつもの実施形態において、R1は、NでR5Aによって置換されている5〜6員のN含有ヘテロシクリルであり、ここで、R5Aは、SO2R7である。いくつかのそのような実施形態において、R7は、CH3である。具体的な実施形態において、R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、ここで、R5Aは、SO2R7であり、R7は、CH3である。

0106

式(I)のさらに他の実施形態において、R1は、5〜6員のヘテロシクリルであり、R5Aは、SO2NR8R9である。いくつかのそのような実施形態において、R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である。特定の実施形態において、R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、ここで、R5Aは、SO2NR8R9であり、R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である。

0107

式(I)の他の実施形態において、R1は、C3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記C3〜C8シクロアルキルは、R5Bによって置換されており、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、R1は、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。前述のそれぞれにおいて、R1は、R5Bによって置換されており、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよい。式(I)の他の実施形態において、R5Bは、NHSO2R7またはNHSO2NR8R9である。

0108

式(I)の化合物において、R7は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であり、ここで、R7は、上記の式(I)について記述されている通りに置換されていてもよい。

0109

式(I)の化合物において、Lは、結合またはC1〜C4アルキレンであり、ここで、前記C1〜C4アルキレンは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R7は、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシまたはSO2Meによって置換されていてもよい、C1〜C4アルキルである。特定の実施形態において、R7は、C1〜C4アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、R7は、CH3である。他のそのような実施形態において、R7は、CH2CH3である。さらなる実施形態において、R7は、OH、OCH3またはSO2Meによって置換されていてもよい、C1〜C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R7は、C1〜C4フルオロアルキルである。いくつかのそのような実施形態において、R7は、CH2F、CHF2、CH2CF2H、CF3またはCH2CF3である。

0110

さらなる実施形態において、R7は、−L−(C3〜C8シクロアルキル)であり、ここで、前記C3〜C8シクロアルキルは、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、Lは、結合であり、R7は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルである。他のそのような実施形態において、Lは、メチレン(すなわち、−CH2−)であり、R7は、シクロプロピルメチルシクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルである。

0111

さらに他の実施形態において、R7は、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であり、ここで、前記5〜6員のヘテロシクリルおよび5〜6員のヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、Lは、結合、メチレンまたはエチレン部分(すなわち、結合、−CH2−または−CH2CH2−)であり、R7は、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルからなる群から選択される、置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、Lは、結合である。他のそのような実施形態において、Lは、結合、メチレンまたはエチレンであり、R7は、置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクリルである。具体的な実施形態において、Lは、結合であり、R7は、ジオキシドテトラヒドロチオフェニルである。

0112

いくつかの実施形態において、R5Aは、SO2R7であり、ここで、R7は、R7について記述した前述の実施形態のそれぞれから選択される。いくつかの実施形態において、R5Aは、SO2R7であり、R7は、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシまたはSO2Meによって置換されていてもよい、C1〜C4アルキルである。特定の実施形態において、R5Aは、SO2R7であり、R7は、C1〜C4アルキルである。R7の前述の実施形態のそれぞれの具体的な実施形態において、R1は、ピペリジニルまたはピロリジニル、特にピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イルまたはピロリジン−3−イルであり、R5Aは、SO2R7である。

0113

式(I)の化合物において、R8およびR9は、独立に、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)であるか、またはR8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、R8およびR9は、上記の式(I)について記述されているまたは本明細書においてさらに記述されている通りに置換されていてもよい。

0114

式(I)のいくつかの実施形態において、R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である。いくつかの実施形態において、R8およびR9は、いずれもHである。他の実施形態において、R8は、Hであり、R9は、CH3である。さらに他の実施形態において、R8およびR9は、いずれもCH3である。さらなる実施形態において、R8およびR9の一方は、Hであり、他方は、それぞれ本明細書において記述されている通りに置換されていてもよい、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルである。いくつかのそのような実施形態において、R8は、Hであり、R9は、OHまたはC1〜C4アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルである。さらに他の実施形態において、R8およびR9の一方は、Hであり、他方は、それぞれ本明細書において記述されている通りに置換されていてもよい、−L−(C3〜C8シクロアルキル)、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)または−L−(5〜6員のヘテロアリール)である。いくつかのそのような実施形態において、R8は、Hであり、R9は、−L−(5〜6員のヘテロシクリル)であり、ここで、Lは、結合、メチレンまたはエチレンである。具体的な実施形態において、R8は、Hであり、R9は、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、Lは、結合、またはテトラヒドロフラニルメチルもしくはテトラヒドロピラニルメチルであり、ここで、Lは、メチレンである。いくつかのそのような実施形態において、Lは、結合である。

0115

いくつかの実施形態において、R5Aは、SO2NR8R9であり、ここで、R8およびR9は、R8およびR9について記述した前述の実施形態のそれぞれから選択される。R8およびR9の前述の実施形態のそれぞれの特定の実施形態において、R1は、ピペリジニルまたはピロリジニル、特にピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イルまたはピロリジン−3−イルであり、R5Aは、SO2NR8R9である。

0116

式(I)のいくつかの実施形態において、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記5〜6員のヘテロシクリルは、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいピペリジニル環を形成する。R8およびR9が結合したNに加えて、前記5〜6員のヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を環員として含んでもよく、ここで、環S原子は、1または2個のオキソ基(すなわち、S(O)x、ここで、xは、0、1または2である)によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいピロリジニル環を形成する。さらなる実施形態において、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいモルホリニルまたはピペラジニル環を形成する。

0117

式(I)の化合物において、各R6は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシである。いくつもの実施形態において、R6は、存在しない。いくつかのそのような実施形態において、各R6は、独立に、FまたはC1〜C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、R5Aによって置換されており、1、2または3個のR6によってさらに置換されている5〜6員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで、各R6は、独立に、FまたはC1〜C4アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、R1は、R5Aによって置換されており、1個のR6によってさらに置換されている5〜6員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで、R6は、Fである。他の実施形態において、R1は、R5Aによって置換されており、1または2個のR6によってさらに置換されている5〜6員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで、各R6は、CH3である。

0118

式(I)の化合物において、pは、0、1、2、3または4であり、ここで、pは、任意選択の置換基R2の数を表す整数である。

0119

式(I)の化合物において、各R2は、独立に、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、ここで、各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよい。いくつもの実施形態において、pは、0であり、R2は、存在しない。他の実施形態において、pは、1または2である。いくつかの実施形態において、pは、1または2であり、各R2は、独立に、F、OHまたはC1〜C4アルキルである。いくつかの実施形態において、pは、1または2であり、各R2は、独立に、F、OHまたはCH3である。いくつかのそのような実施形態において、pは、1であり、R2は、FまたはCH3である。

0120

式(I)の化合物において、R2AおよびR2Bは、独立に、H、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、ここで、各前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシによって置換されていてもよい。

0121

いくつかの実施形態において、R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルである。特定の実施形態において、R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3である。

0122

式(I)の好ましい実施形態において、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではない。特定の実施形態において、R2AおよびR2Bは、独立に、H、F、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4フルオロアルコキシであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではない。具体的な実施形態において、R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではない。

0123

式(I)のいくつかの実施形態において、R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、CH3である。他の実施形態において、R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、Hである。他の実施形態において、R2AおよびR2Bの一方は、Hであり、他方は、CH3である。

0124

式(I)、(I−A)、(I−B)または(I−C)の具体的な実施形態において、R2Aは、OHであり、R2Bは、CH3である。他のそのような実施形態において、R2Aは、OHであり、R2Bは、Hである。さらなる実施形態において、R2Aは、Hであり、R2Bは、CH3である。

0125

式(I)、(I−A)、(I−B)または(I−C)のさらなる実施形態において、R2Bは、OHであり、R2Aは、CH3である。他のそのような実施形態において、R2Bは、OHであり、R2Aは、Hである。さらなる実施形態において、R2Bは、Hであり、R2Aは、CH3である。

0126

式(I)の化合物において、R3は、H、F、Cl、NH2、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよい。式(I)のいくつかの実施形態において、R3は、H、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよい。他の実施形態において、R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hである。式(I)の他の実施形態において、R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、R3は、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hである。式(I)のいくつかの実施形態において、R3は、Hである。

0127

式(I)の他の実施形態において、R3は、FまたはClである。いくつかのそのような実施形態において、R3は、Fである。他のそのような実施形態において、R3は、Clである。

0128

式(I)の他の実施形態において、R3は、NH2である。式(I)のいくつかの実施形態において、R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよい。

0129

式(I)のいくつかの実施形態において、R3は、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよい、C1〜C4アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、R3は、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよい、C1〜C2アルキルである。式(I)のいくつかの実施形態において、R3は、OHによって置換されていてもよいC1〜C2アルキルである。いくつかの実施形態において、R3は、CH3またはCH2CH3である。いくつかの実施形態において、R3は、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3またはCH2CH2OCH3である。他の実施形態において、R3は、CH2CN、CH2CONH2またはCH2COOHである。

0130

式(I)の他の実施形態において、R3は、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよい、C1〜C4フルオロアルキルである。いくつかのそのような実施形態において、R3は、OH、CN、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4フルオロアルコキシ、CONH2およびCOOHによって置換されていてもよい、C1〜C2フルオロアルキルである。式(I)のいくつかの実施形態において、R3は、OHによって置換されていてもよいC1〜C2アルキルである。

0131

いくつかの実施形態において、R3は、C1〜C4フルオロアルキルである。他の実施形態において、R3は、C1〜C2フルオロアルキルである。具体的な実施形態において、R3は、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2またはCH2CH2Fである。ある特定の実施形態において、R3は、CHF2またはCH2CHF2である。いくつかのそのような実施形態において、R3は、CHF2である。他のそのような実施形態において、R3は、CH2CHF2である。

0132

式(I)の化合物において、R4は、H、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2フルオロアルキルである。いくつもの実施形態において、R4は、Hである。いくつかの実施形態において、R4は、CH3等のC1〜C2アルキルである。

0133

特定の実施形態において、R4は、Hであり、R3は、C1〜C4フルオロアルキルである。いくつかのそのような実施形態において、R4は、Hであり、R3は、C1〜C2フルオロアルキルである。具体的な実施形態において、R4は、Hであり、R3は、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2またはCH2CH2Fである。ある特定の好ましい実施形態において、R4は、Hであり、R3は、CHF2またはCH2CHF2である。

0134

R3について記述した前述の実施形態のぞれぞれのいくつかの実施形態において、R4は、Hである。R3について記述した前述の実施形態のそれぞれの他の実施形態において、R4は、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2フルオロアルキルである。R3について記述した前述の実施形態のそれぞれの特定の実施形態において、R4は、CH3、CH2CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2またはCH2CH2Fである。

0135

式(I)の化合物において、qは、0、1または2であり、rは、0、1または2である。いくつかの実施形態において、qは、1であり、rは、0である。他の実施形態において、qは、0であり、rは、1である。他の実施形態において、qは、1であり、rは、1である。さらに他の実施形態において、qは、2であり、rは、0である。さらなる実施形態において、qは、2であり、rは、1である。いくつかの実施形態において、qおよびrの和は、0、1、2または3である。いくつかのそのような実施形態において、qおよびrを含む環は、R2AおよびR2Bによって置換されており、R2によって置換されていてもよい、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。好ましい実施形態において、qおよびrを含む環は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環である。いくつかの実施形態において、qおよびrの和は、3以下である。他の実施形態において、qおよびrの和は、2以下である。さらに他の実施形態において、qおよびrの和は、1または2である。

0136

ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(I)、(I−A)、(I−B)および(I−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
qは、1であり、rは、0であるか、または
qは、1であり、rは、1であり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよく、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0137

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(I)、(I−A)、(I−B)および(I−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであるか、または
R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルは、1または2個のR6によってさらに置換されていてもよく、
pは、0であり、R2は、存在しないか、または
pは、1または2であり、各R2は、独立に、F、OHまたはCH3であり、
qは、1であり、rは、0であるか、または
qは、0であり、rは、1であるか、または
qは、1であり、rは、1であり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在しないか、または
各R6は、独立に、FまたはCH3であり、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0138

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の3つ以上を有する、式(I)、(I−A)、(I−B)および(I−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルであるか、または
R1は、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルであり、ここで、前記5〜6員のヘテロシクリルは、1または2個のR6によってさらに置換されていてもよく、
pは、0であり、R2は、存在せず、
qは、1であり、rは、0であるか、または
qは、1であり、rは、1であり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在しないか、または
各R6は、独立に、FまたはCH3であり、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0139

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(I)、(I−A)、(I−B)および(I−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されている、ピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
qは、1であり、rは、0であり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0140

さらに他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の3つ以上を有する、式(I)、(I−A)、(I−B)および(I−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されている、ピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
qは、1であり、rは、0であるか、または
qは、1であり、rは、1であり、R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0141

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(I)、(I−A)、(I−B)および(I−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されている、ピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
qは、1であり、rは、0であり、
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、CH3であるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、Hであるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、Hであり、他方は、CH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0142

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(I)、(I−A)、(I−B)および(I−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
qは、1であり、rは、0であり、
R2Aは、OHであり、R2Bは、Hであるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、CH3であり、
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3である]
を提供する。

0143

具体的な実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(I−B)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
qは、1であり、rは、0であり、
R2Aは、HもしくはOHであり、R2Bは、HもしくはCH3であるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、Hであるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、Hであり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7であり、ここで、R7は、CH3であるか、または
R5Aは、SO2NR8R9であり、ここで、R8は、HまたはCH3であり、R9は、CH3であり、
R6は、存在しない]
を提供する。

0144

別の態様において、本発明は、式(II)、(II−A)、(II−B)もしくは(II−C)の化合物:

0145

または薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9およびpは、式(I)のように定義されている]を提供する。

0146

R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9およびpに関して式(I)について本明細書において記述されている実施形態は、矛盾しない程度まで、式(II)、(II−A)、(II−B)および(II−C)の化合物にも適用可能である。

0147

ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(II)、(II−A)、(II−B)および(II−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよく、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0148

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(II)、(II−A)、(II−B)および(II−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであるか、または
R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルは、1または2個のR6によってさらに置換されていてもよく、
pは、0であり、R2は、存在しないか、または
pは、1または2であり、各R2は、独立に、F、OHまたはCH3であり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであり、R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在しないか、または
各R6は、独立に、FまたはCH3であり、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0149

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(II)、(II−A)、(II−B)および(II−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルであるか、または
R1は、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルであり、ここで、前記5〜6員のヘテロシクリルは、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよく、
pは、0であり、R2は、存在せず、R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在しないか、または
各R6は、独立に、FまたはCH3であり、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0150

さらに他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(II)、(II−A)、(II−B)および(II−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されている、ピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0151

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(II)、(II−A)、(II−B)および(II−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されている、ピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0152

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(II)、(II−A)、(II−B)および(II−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、CH3であるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、Hであるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、Hであり、他方は、CH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0153

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(II−B)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2Aは、OHであり、R2Bは、Hであるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、CH3であるか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3である]
を提供する。

0154

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(II−B)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2Aは、HもしくはOHであり、R2Bは、HもしくはCH3であるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、Hであるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、Hであり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7であり、ここで、R7は、CH3であるか、または
R5Aは、SO2NR8R9であり、ここで、R8は、HまたはCH3であり、R9は、CH3であり、
R6は、存在しない]
を提供する。

0155

別の態様において、本発明は、式(III)、(III−A)、(III−B)もしくは(III−C)の化合物:

0156

または薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9およびpは、式(I)のように定義されている]を提供する。

0157

R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9およびpに関して式(I)について本明細書において記述されている実施形態は、矛盾しない程度まで、式(III)、(III−A)、(III−B)および(III−C)の化合物にも適用可能である。

0158

ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(III)、(III−A)、(III−B)および(III−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよく、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0159

他の実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(III)、(III−A)、(III−B)および(III−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであるか、または
R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルは、1または2個のR6によってさらに置換されていてもよく、
pは、0であり、R2は、存在しないか、または
pは、1または2であり、各R2は、独立に、F、OHまたはCH3であり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在しないか、または
各R6は、独立に、FまたはCH3であり、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0160

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(III)、(III−A)、(III−B)および(III−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルであるか、または
R1は、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルであり、ここで、前記5〜6員のヘテロシクリルは、1個または複数のR6によってさらに置換されていてもよく、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在しないか、または
各R6は、独立に、FまたはCH3であり、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0161

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(III)、(II−A)、(III−B)および(III−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0162

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(III)、(III−A)、(III−B)および(III−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されている、ピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0163

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(III)、(III−A)、(III−B)および(III−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
pは、0であり、R2は、存在せず、
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、CH3であるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、Hであるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、Hであり、他方は、CH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0164

別の態様において、本発明は、式(IV)、(IV−A)、(IV−B)もしくは(IV−C)の化合物:

0165

または薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8およびR9は、式(I)のように定義されている]を提供する。

0166

R1、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8およびR9に関して式(I)について本明細書において記述されている実施形態は、矛盾しない程度まで、式(IV)、(IV−A)、(IV−B)および(IV−C)の化合物にも適用可能である。

0167

具体的な実施形態において、式(IV)、(IV−A)、(IV−B)および(IV−C)の化合物は、構造:

0168

または薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8およびR9は、式(I)のように定義されている]を有する。

0169

ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(IV)、(IV−A)、(IV−B)および(IV−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよく、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0170

別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(IV)、(IV−A)、(IV−B)および(IV−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであり、R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0171

別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(IV)、(IV−A)、(IV−B)および(IV−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルであり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであり、R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0172

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(IV)、(IV−A)、(IV−B)および(IV−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0173

別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(IV)、(IV−A)、(IV−B)および(IV−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されている、ピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0174

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(IV)、(IV−A)、(IV−B)および(IV−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、CH3であるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、Hであるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、Hであり、他方は、CH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0175

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(IV−B)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、
R2Aは、OHであり、R2Bは、Hであるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、CH3であるか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3である]
を提供する。

0176

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(IV−B)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、
R2Aは、HもしくはOHであり、R2Bは、HもしくはCH3であるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、Hであるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、Hであり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7であり、ここで、R7は、CH3であるか、または
R5Aは、SO2NR8R9であり、ここで、R8は、HまたはCH3であり、R9は、CH3であり、
R6は、存在しない]
を提供する。

0177

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(iv)、(iv−a)、(iv−b)もしくは(iv−c)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7であり、ここで、R7は、CH3であるか、または
R5Aは、SO2NR8R9であり、ここで、R8は、HまたはCH3であり、R9は、CH3であり、
R6は、存在しない]
を提供する。

0178

他の好ましい実施形態において、本発明は、式(iv−f)もしくは(iv−g)の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、
R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジン−4−イルであり、
R5Aは、SO2R7であり、ここで、R7は、CH3であるか、または
R5Aは、SO2NR8R9であり、ここで、R8は、HまたはCH3であり、R9は、CH3であり、
R6は、存在しない]を提供する。

0179

別の態様において、本発明は、式(V)、(V−A)、(V−B)もしくは(V−C)の化合物:

0180

または薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8およびR9は、式(I)のように定義されている]を提供する。

0181

R1、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8およびR9に関して式(I)について本明細書において記述されている実施形態は、矛盾しない程度まで、式(V)、(V−A)、(V−B)および(V−C)の化合物にも適用可能である。

0182

具体的な実施形態において、式(V)、(V−A)、(V−B)および(V−C)の化合物は、構造:

0183

または薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8およびR9は、式(I)のように定義されている]を有する。

0184

ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(V)、(V−A)、(V−B)および(V−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよく、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0185

別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(V)、(V−A)、(V−B)および(V−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであるか、または
R1は、R5Aによって置換されている3〜10員のヘテロシクリルであり、ここで、前記3〜10員のヘテロシクリルは、1または2個のR6によってさらに置換されていてもよく、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在しないか、または
各R6は、独立に、FまたはCH3であり、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0186

別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(V)、(V−A)、(V−B)および(V−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルであるか、または
R1は、R5Aによって置換されている5〜6員のヘテロシクリルであり、ここで、前記5〜6員のヘテロシクリルは、1または2個のR6によってさらに置換されていてもよく、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在しないか、または
各R6は、独立に、FまたはCH3であり、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0187

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(V)、(V−A)、(V−B)および(V−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0188

別の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(V)、(V−A)、(V−B)および(V−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されている、ピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0189

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(V)、(V−A)、(V−B)および(V−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R1は、N1でR5Aによって置換されているピペリジニル、好ましくはピペリジン−4−イルであり、
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、CH3であるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、Hであるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、Hであり、他方は、CH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R6は、存在せず、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0190

別の態様において、本発明は、式(VI)、(VI−A)、(VI−B)もしくは(VI−C)の化合物:

0191

または薬学的に許容できるその塩[式中、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R7、R8およびR9は、式(I)のように定義されている]を提供する。

0192

R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B,R6、R7、R8およびR9に関して式(I)について本明細書において記述されている実施形態は、矛盾しない程度まで、式(VI)、(VI−A)、(VI−B)および(VI−C)の化合物にも適用可能である。

0193

ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(VI)、(VI−A)、(VI−B)および(VI−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよく、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0194

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(VI)、(VI−A)、(VI−B)および(VI−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R7は、C1〜C4アルキルであるか、または
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HもしくはC1〜C4アルキルであるか、または
R8およびR9は、独立に、HもしくはCH3である]
を提供する。

0195

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(VI)、(VI−A)、(VI−B)および(VI−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0196

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(VI)、(VI−A)、(VI−B)および(VI−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、CH3であるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、Hであるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、Hであり、他方は、CH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0197

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(VI−B)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R2Aは、HもしくはOHであり、R2Bは、HもしくはCH3であるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、Hであるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、Hであり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7であり、ここで、R7は、CH3であるか、または
R5Aは、SO2NR8R9であり、ここで、R8は、HまたはCH3であり、R9は、CH3である]
を提供する。

0198

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(VI−B)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、CH3であるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、Hであるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、Hであり、他方は、CH3であるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、Hであるか、または
R2Aは、OHであり、R2Bは、CH3であるか、または
R2Aは、Hであり、R2Bは、CH3であり、
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7であり、
R7は、CH3である]
を提供する。

0199

別の態様において、本発明は、式(VII)、(VII−A)、(VII−B)もしくは(VII−C)の化合物:

0200

または薬学的に許容できるその塩[式中、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R7、R8およびR9は、式(I)のように定義されている]を提供する。

0201

R2A、R2B、R3、R4、R5A、R7、R8およびR9に関して式(I)について本明細書において記述されている実施形態は、矛盾しない程度まで、式(VII)、(VII−A)、(VII−B)および(VII−C)の化合物にも適用可能である。

0202

ある特定の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(VII)、(VII−A)、(VII−B)および(VII−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、F、Cl、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよく、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R7は、C1〜C4アルキルであり、
R8およびR9は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである]
を提供する。

0203

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(VII)、(VII−A)、(VII−B)および(VII−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはC1〜C4アルキルであり、但し、R2AおよびR2Bの少なくとも一方は、Hではなく、
R3は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルであり、ここで、前記C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルは、OHによって置換されていてもよいか、または
R3は、C1〜C4フルオロアルキルであるか、または
R3は、C1〜C2フルオロアルキルであるか、または
R3は、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R7は、C1〜C4アルキルであるか、または
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HもしくはC1〜C4アルキルであるか、または
R8およびR9は、独立に、HもしくはCH3である]
を提供する。

0204

他の好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(VII)、(VII−A)、(VII−B)および(VII−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R2AおよびR2Bは、独立に、H、OHまたはCH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0205

さらなる好ましい実施形態において、本発明は、下記の特色の2つ以上を有する、式(VII)、(VII−A)、(VII−B)および(VII−C)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、CH3であるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、OHであり、他方は、Hであるか、または
R2AおよびR2Bの一方は、Hであり、他方は、CH3であり、
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2HまたはCH2CF2Hであり、
R4は、Hであり、
R5Aは、SO2R7またはSO2NR8R9であり、
R7は、CH3であり、
R8およびR9は、独立に、HまたはCH3である]
を提供する。

0206

別の態様において、本発明は、
8−シクロペンチル−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
8−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロペンチル]−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−[(1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル]−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
4−({6−(2−ヒドロキシエチル)−8−[(1R,2S)−2−メチルシクロペンチル]−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド
(+)−6−フルオロ−8−[(1R*,2R*)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロペンチル]−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(−)−6−フルオロ−8−[(1R*,2R*)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロペンチル]−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(+)−6−(2,2−ジフルオロエチル)−8−[(1R*,2R*)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロペンチル]−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(−)−6−(2,2−ジフルオロエチル)−8−[(1R*,2R*)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロペンチル]−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−クロロ−8−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロペンチル]−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;および
6−(ジフルオロメチル)−8−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−2−メチルシクロペンチル]−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

0207

別の態様において、本発明は、
(−)−6−(ジフルオロメチル)−8−[(1R*,3R*)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−2−{[1−(メチルスルホニル)−ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(+)−6−(ジフルオロメチル)−8−[(1R*,3R*)−3−ヒドロキシシクロペンチル]−2−{[1−(メチルスルホニル)−ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(8−シクロペンチル−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)アセトニトリル
8−シクロペンチル−6−(2−ヒドロキシエチル)−2−{[1−(プロパン−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−アミノ−2−{[1−(ブタ−3−イン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−8−シクロペンチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−6−エテニル−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−6−(プロパ−2−エン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;および
6−(2,2−ジフルオロエチル)−8−[(1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル]−2−{[1−(メチルスルホニル)−ピペリジン−4−イル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

0208

別の態様において、本発明は、境界も含めて実施例11〜132および141〜226を含む表1において例示されている化合物からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。別の態様において、本発明は、本明細書における実施例1から226において例示されている化合物からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

0209

本発明の化合物は、CDK2対CDK1に対する選択性のために最適化した。好ましくは、化合物は、CDK2対CDK1について少なくとも20倍の選択性を示し、より好ましくは、化合物は、CDK2対CDK1について少なくとも30倍の選択性を示した。本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソーム(HLM)モデルにおける水溶解度の増大およびクリアランスの減少等の物理化学的特性強化するためにも最適化した。

0210

「医薬組成物」は、活性成分としての本明細書において記述されている化合物の1つもしくは複数、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも1つの薬学的に許容できる担体または添加剤との混合物を指す。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、2つ以上の薬学的に許容できる担体および/または添加剤を含む。他の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1つの追加の抗がん治療剤をさらに含む。

0211

別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている式の1つの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、2つ以上の薬学的に許容できる担体および/または添加剤を含む。

0212

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1つの追加の抗がん治療剤または苦痛緩和剤をさらに含む。いくつかのそのような実施形態において、少なくとも1つの追加の薬剤は、後述する通りの抗がん治療剤である。いくつかのそのような実施形態において、組合せは、相加的、相加的より大きい、または相乗抗がん効果を提供する。

0213

一態様において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

0214

別の態様において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の追加の治療剤(例えば、抗がん治療剤)と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である方法を提供する。

0215

本明細書で提供されている方法のいくつもの実施形態において、異常な細胞成長は、がんである。本発明の化合物は、単剤として投与されてもよいし、他の抗がん治療剤、特に特定のがんに適切なケア剤の標準と組み合わせて投与されてもよい。

0216

いくつかの実施形態において、提供されている方法は、下記の効果の1つまたは複数をもたらす:(1)がん細胞増殖を阻害すること、(2)がん細胞侵襲性を阻害すること、(3)がん細胞のアポトーシスを誘発すること、(4)がん細胞転移を阻害すること、または(5)血管新生を阻害すること。

0217

別の態様において、本発明は、特定のがんなどの対象における、CDK2、CDK4および/またはCDK6によって媒介される障害の治療のための方法であって、対象に、前記障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

0218

別段の指示がない限り、本明細書における発明化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、水和物および錯体、ならびにその多形立体異性体および同位体標識型を含む、その塩の溶媒和物、水和物および錯体への言及を含む。

0219

本発明の化合物は、例えば、本明細書において提供されている式の1つの化合物の酸付加塩および塩基付加塩等の薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物生物学的効果および特性を保持する塩を指す。語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書において開示されている式の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。

0220

例えば、性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸多種多様な塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与のために薬学的に許容できるものでなくてはならないが、多くの場合、最初に、本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いで、アルカリ性試薬での処理によって後者を単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、その後、後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で、水性溶媒媒質中、またはメタノールもしくはエタノール等の好適な有機溶媒中で処理することによって調製できてもよい。溶媒蒸発させると、所望の固体塩が取得される。所望の酸塩は、適切な鉱酸または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させることもでき得る。

0221

酸は、非毒性酸付加塩を形成するもの等の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩、すなわち、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、硝酸塩硫酸塩、重硫酸塩リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩乳酸塩サリチル酸塩クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩パントテン酸塩酒石酸水素塩アスコルビン酸塩コハク酸塩マレイン酸塩ゲンチシン酸塩フマル酸塩グルコン酸塩グロクロン酸塩糖酸塩、ギ酸塩安息香酸塩グルタミン酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩)]等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を調製するために使用され得る。

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