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技術 新規経口投与製剤

出願人 グリーンスプーン,アレン
発明者 グリーンスプーン,アレン
出願日 2017年7月28日 (2年9ヶ月経過) 出願番号 2019-526350
公開日 2019年9月12日 (7ヶ月経過) 公開番号 2019-525963
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 気密タンク 繊維性物質 水素化デンプン水解物 植物材料由来 食用脂質 糖代替品 シャボン バーレー種
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課題・解決手段

薬学的に許容されるガム基剤と、大きさが約50〜約2000μmである医薬粒子とを含有し、医薬品粒子を約0.5〜30重量%含有する、経口投与可能なチューインガム製剤が提供される。医薬品粒子を含有する液体製剤も提供される。

概要

背景

他の投与経路と同等のレベル医薬品を送達できるチューインガムの製剤化には、相当な努力が払われている。例えば、カンナビノイドやその誘導体は、マリファナ喫煙によって摂取されうるが、周知のように喫煙は、様々な肺疾患などの深刻な害をもたらし、環境を汚染する主原因にもなる。また喫煙は、小児高齢者などの特定の集団に対するカンナビノイドの投与に適切な手段ではない。

したがって、疼痛などの症状の治療を目的としてカンナビノイド誘導体などの医薬品を送達するための代替手段を開発することが望ましいであろう。

概要

薬学的に許容されるガム基剤と、大きさが約50〜約2000μmである医薬品粒子とを含有し、医薬品粒子を約0.5〜30重量%含有する、経口投与可能なチューインガム製剤が提供される。医薬品粒子を含有する液体製剤も提供される。

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請求項1

経口投与可能なチューインガム製剤であって、薬学的に許容されるガム基剤と、大きさが約50〜約2000μmである医薬粒子とを含有し、該医薬品粒子を約0.5〜30重量%含有する製剤。

請求項2

前記医薬品がオピオイド鎮痛薬である、請求項1のチューインガム製剤。

請求項3

前記医薬品が植物材料から得られる、請求項1のチューインガム製剤。

請求項4

前記医薬品が、カンナビノイド、カンナビノイド誘導体およびテルペンからなる群から選択される、請求項3のチューインガム製剤。

請求項5

前記医薬品が、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビノール(CBN)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビゲロール酸(CBGA)、カンナジバリン(CBDV)、カンナビジバリン酸(CBDVA)、カンナビノバリン(CBNV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビクロメン(CBC)、ナフトイルインドールフェニルアセチルインドール、ベンゾイルインドール、シクロヘキシルフェノールデルタ−9−テトラヒドロカンナビノール(THCまたはドロナビノール)、デルタ−8−テトラヒドロカンナビノール(D8−THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、テトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)、ナビロンリモナバン(SR141716)、JWH−018、JWH−073、CP−55940、ジメチルヘプチルピラン、HU−210、HU−331、SR144528、WIN55,212−2、JWH−133、レボナントラドール、およびAM−2201からなる群から選択される、請求項3のチューインガム製剤。

請求項6

前記医薬品が、CBD、THC、またはその組み合わせである、請求項5のチューインガム製剤。

請求項7

前記医薬品粒子の少なくとも75重量%の大きさが、300〜750μmの範囲にある、請求項1のチューインガム製剤。

請求項8

前記ガム基剤が、5〜80重量%のエラストマー、5〜80重量%の可塑剤、0〜40重量%のワックス、5〜35重量%の軟化剤、および0〜50重量%の賦形剤を含有する、請求項1のチューインガム製剤。

請求項9

さらに緩衝剤を、製剤の0.1%〜10重量%含有する、請求項1のチューインガム製剤。

請求項10

前記緩衝剤が、炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム炭酸カリウム炭酸水素カリウムリン酸二カリウムクエン酸カリウム、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項9のチューインガム製剤。

請求項11

水、アルコールおよび/またはプロピレングリコールを約60〜99重量%の範囲で含有し、かつ医薬品含有粒子を約1〜40重量%の範囲で含有する、水性液体製剤。

請求項12

前記医薬品が、カンナビノイド、カンナビノイド誘導体およびテルペンからなる群から選択される、請求項11の製剤。

請求項13

前記医薬品が、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビノール(CBN)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビゲロール酸(CBGA)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビジバリン酸(CBDVA)、カンナビノバリン(CBNV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビクロメン(CBC)、ナフトイルインドール、フェニルアセチルインドール、ベンゾイルインドール、シクロヘキシルフェノール、デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール(THCまたはドロナビノール)、デルタ−8−テトラヒドロカンナビノール(D8−THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、テトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)、ナビロン、リモナバン(SR141716)、JWH−018、JWH−073、CP−55940、ジメチルヘプチルピラン、HU−210、HU−331、SR144528、WIN55,212−2、JWH−133、レボナントラドール、およびAM−2201からなる群から選択される、請求項12の製剤。

請求項14

前記医薬品が、CBD、THC、またはその組み合わせである、請求項13の製剤。

請求項15

前記医薬品粒子の少なくとも75重量%の大きさが、300〜750μmの範囲にある、請求項11の製剤。

技術分野

0001

本発明は概して、経口投与可能な製剤、例えばチューインガム製剤および水性製剤に関する。

背景技術

0002

他の投与経路と同等のレベル医薬品を送達できるチューインガムの製剤化には、相当な努力が払われている。例えば、カンナビノイドやその誘導体は、マリファナ喫煙によって摂取されうるが、周知のように喫煙は、様々な肺疾患などの深刻な害をもたらし、環境を汚染する主原因にもなる。また喫煙は、小児高齢者などの特定の集団に対するカンナビノイドの投与に適切な手段ではない。

0003

したがって、疼痛などの症状の治療を目的としてカンナビノイド誘導体などの医薬品を送達するための代替手段を開発することが望ましいであろう。

発明が解決しようとする課題

0004

1種以上の医薬品を含有し、該医薬品を迅速に放出して哺乳動物循環系に吸収させる経口投与可能な新規ガム製剤が開発される。

課題を解決するための手段

0005

本発明の一態様において、経口投与可能なチューインガム製剤であって、薬学的に許容されるガム基剤と、大きさが約50〜約2000μmである医薬品粒子とを含有し、医薬品粒子の含有量が約0.5〜30重量%である製剤が提供される。

0006

別の一態様において、第1のチューインガムモジュールと、第2のチューインガムモジュールとを含有するチューインガム製剤が提供される。第1のチューインガムモジュールは、少なくとも第1の医薬品をガム基剤と共に含む第1のチューインガム組成物を含有し、第2のチューインガムモジュールは、第2の医薬品または別の物質をガム基剤と共に含む第2のチューインガム組成物を含有するが、第1のチューインガム組成物と第2のチューインガム組成物とは、組成が異なっている。

0007

さらなる一態様において、水、アルコールおよび/またはプロピレングリコールを約60〜99重量%の範囲で含有し、医薬品含有粒子を約1〜40重量%の範囲で含有する、水性製剤が提供される。

0008

本発明のこれらの態様およびその他の態様は、以下の詳細な説明により明らかになるであろう。

0009

一実施形態において、経口投与可能なチューインガム製剤であって、薬学的に許容されるガム基剤と、大きさが約50〜約2000μmである医薬品粒子とを含有し、医薬品粒子の含有量が約0.5〜30重量%である製剤が提供される。

0010

製剤の組成は、医薬品に関して特に限定されない。製剤に組み込まれうる医薬品の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定はされない。
トリクロサン塩化セチルピリジニウム臭化ドミフェン、第4級アンモニウム塩亜鉛化合物サンギナリンフッ化物アレキシジンクロルヘキシジンオクトジンEDTAなどの抗菌剤
アスピリンアセトアミノフェンイブプロフェンケトプロフェンジフルニサルフェノプロフェンカルシウムナプロキセントルメチンナトリウムインドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症薬
ベンゾナテート、エジシル酸カラミフェンメントール臭化水素酸デキストロメトルファン塩酸クロフェジアノールなどの鎮咳薬
塩酸プソイドエフェドリンフェニレフリンフェニルプロパノールアミン硫酸プソイドエフェドリンなどのうっ血除去薬
マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミンマレイン酸カルビノキサミンフマル酸クレマスチン、マレイン酸デキスクロルフェニラミン塩酸ジフェンヒドラミン塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸アザタジンクエン酸ジフェンヒドラミンコハク酸ドキシラミン塩酸プロメタジンマレイン酸ピリラミンクエン酸トリレンナミン、塩酸トリプロリジンアクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デキスブロムフェニラミン、セチリジンレボセチリジンなどの抗ヒスタミン薬
グアイフェネシントコンヨウ化カリウムテルピンなどの去痰薬
ロペラミドなどの止瀉薬
ファモチジンラニチジンなどのH2拮抗薬
オメプラゾールランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤
脂肪族アルコールバルビツール酸塩などの非選択的CNS抑制薬
カフェインニコチン、ニコチンポラクリクス、ニコチンとアルカリ剤との組み合わせ、ストリキニーネピクロトキシンペンチレンテトラゾールなどの非選択的CNS刺激薬
フェニルヒダントインフェノバルビタールプリミドンカルバマゼピンエトスクシミドメトスクシミドフェンスクシミドトリメタジオンジアゼパムベンゾジアゼピンフェナセミド、フェネツリッドアセタゾラミドスルチアム臭化物などのCNS機能を選択的に調節する薬物;
レボドパアマンタジンなどの抗パーキンソン病薬
サリチル酸塩フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナセチンなどの鎮痛解熱薬
クロルプロマジンメトトリメプラジンハロペリドールクロザピンレセルピンイミプラミントラニルシプロミンフェネルジン、MC−4受容体拮抗薬リチウムなどの向精神薬
睡眠剤鎮静剤抗てんかん剤覚醒剤
ビタミンおよび無機物
アミノ酸およびペプチド
クエン酸シルデナフィル
・PPY(3−36);デカペプチド;KSL−W(酢酸塩)、フルオル(fluor);
メトホルミン、メトホルミンHCl、グリブリドインスリン分泌促進剤インスリン刺激剤、脂質代謝剤、糖質代謝剤、インスリンスタチン類のようなコレステロール低下剤エキセナチドGLP−1などの抗糖尿病薬
アルフェンタニルアリルプロジンアルファプロジン、アニレリジンベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィンブトルファノールクロニタゼンコデインコカインシクラゾシンデソモルヒネ、デキストロラミド、デゾシンジアンプロミドジヒドロコデインジヒドロモルヒネジメノキサドールジメフェプタノールジメチルチアブテンジオキサフェチルブチラートジピパノンエプタゾシンエトヘプタジンエチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタジン、フェンタニルヘロインヒドロコドンヒドロモルホンヒドロキシペチジンイソメタドンケトベミドンレバロルファンレボルファノール、レボフェナシモルファン、ロフェンタニルメペリジンメプタジノールメタゾシンメサドンメトポン、モルヒネ、ジアモルヒネ、ミロピンナルブフィンナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドンナロルフィンノルモルヒネノルピパノンアヘンオキシコドンオキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシンフェナドキソンフェノモルヒネ、フェナゾシンフェノペリジンピミノジンピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドールプロペリジンプロピラムプロポキシフェンスフェンタニルトラマドールチリジン、μ作動薬/拮抗薬の混合物、μ作動薬の組み合わせ、前記薬剤の任意の混合物などのオピオイド鎮痛薬であって、遊離塩基、薬学的に許容される塩の形、または薬学的に許容される錯体の形でありうるオピオイド鎮痛薬;ならびに
・カンナビノイドやその誘導体、テルペン類パクリタキセル商標)、植物由来のビタミン、植物由来のタンパク質大豆レンズ豆)などの、植物材料由来の医薬品。

0011

本明細書において使用される、「カンナビノイド」および「カンナビノイド誘導体」は、細胞内でカンナビノイド受容体タイプ1(CB1)やカンナビノイド受容体タイプ2(CB2)などのカンナビノイド受容体に作用し、脳内での神経伝達物質の放出を抑制する、様々な化合物類をいう。カンナビノイドには、内在性カンナビノイド(ヒトや動物によって体内で自然に産生される、アラキドノイル−エタノールアミドアナンダミド)、2−アラキドノイルグリセロール(2−AG)およびアラキドニルグリセリルエーテル(ノラジンエーテル)など)、植物性カンナビノイド(大麻などの植物に見出される、テトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール(CBD)およびカンナビノール(CBN)など)、合成カンナビノイド(人工的に製造される)、および機能的に等価なこれらの誘導体や類似体が含まれる。カンナビノイドの例としては、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビノール(CBN)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビゲロール酸(CBGA)、カンナジバリン(CBDV)、カンナビジバリン酸(CBDVA)、カンナビノバリン(CBNV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビクロメン(CBC)、JWH−018、JWH−073、JWH−398、JWH−200、JWH−081、4−メチル−JWH−073、JWH−015、JWH−122、JWH−220、JWH−019、JWH−007などのナフトイルインドール類、JWH−250およびJWH−203などのフェニルアセチルインドール類、RCS−4、AM−694およびWIN48,098などのベンゾイルインドール類、CP47,497−C8およびCP47,497などのシクロヘキシルフェノール類、HU−210および3−ジメチルネプチル−11−カルボン酸同族体8が挙げられるが、これらに限定はされない。カンナビノイドにはまた、テトラヒドロカンナビノイドやその類似体、すなわち、デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール(THCまたはドロナビノール)および機能的に等価な化合物、例えば、デルタ−8−テトラヒドロカンナビノール(D8−THC)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、テトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)、ナビロンリモナバン(SR141716)、JWH−018、JWH−073、CP−55940、ジメチルヘプチルピラン、HU−210、HU−331、SR144528、WIN55,212−2、JWH−133、レボナントラドール、ならびにAM−2201などの類似体や誘導体も含まれる。上記のカンナビノイドの混合物もまた包含される。カンナビノイドの類似体や誘導体に関して「機能的に等価な」とは、カンナビノイド受容体に結合する、かつ/または同一もしくは同等の治療効果(例えば、親化合物であるカンナビノイドの少なくとも約50%の活性)を示す化合物をいう。

0012

本明細書において、「カンナビノイド」は、天然カンナビノイド、および天然カンナビノイドの変換により得られるカンナビノイドの非天然誘導体を含む。言い換えれば、本発明の製剤に使用されるカンナビノイドは、天然品であっても、半合成品であっても、合成品であってもよい。カンナビノイドは、遊離形態として含まれてもよく、塩;エステル酸付加塩;アミド;エノール型エナンチオマージアステレオマーもしくは互変異性体などの異性体形態;ラセミ混合物プロドラッグ(THCヘミコハク酸塩など);または錯体などの、薬学的に許容される形態で含まれてもよく、これらは純粋な形態であっても混合物であってもよい。カンナビノイドの誘導体には、1つの原子分子または基が別のもので置換されている、例えば、11−ヒドロキシ−デルタ−8−テトラヒドロカンナビノールおよび11−ヒドロキシ−デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールなどの誘導体も含まれる。

0013

カンナビノイドの医療用途は広範であり、異なるサブグループまたは単一のカンナビノイドが特定の病態薬効を有し、他のサブグループまたは各カンナビノイドは別の病態に薬効を有する。例えば、THCは、大麻が産生する主要な向精神性カンナビノイドであり、その生物活性および広範な疾患の治療に適用可能性を有することは、よく特徴付けられている。CBDは、大麻の別の主要なカンナビノイド成分であり、CB1カンナビノイド受容体およびCB2カンナビノイド受容体の逆作動薬として働き、ヒトにおいては精神賦活効果を示さない。すなわち、CBDは、鎮痛効果抗酸化効果抗炎症効果、および免疫調節効果を発揮することが報告されている。したがって、THCとCBDの混合物などのカンナビノイド混合物を含む製剤は、複雑な病態の治療に有用であるかもしれない。

0014

カンナビノイドは、当技術分野において確立された方法を用いて、大麻草から抽出されてもよい。カンナビノイドの多くは、標準化学合成法を用いて調製されてもよい。これらの化合物には、市販されているものもある。

0015

大麻草が産生する別の種類の化合物である、テルペノイドなどのテルペン類も、薬としての特性を有し、本発明の製剤の含有物として有用である。このようなテルペン類の例としては、フムレンピネンリナロールミルセンリモネンおよびカリオフィレンが挙げられるが、これらに限定はされない。大麻から単離されるテルペンに基づく医学的利益には、睡眠障害精神障害、不安症、てんかんおよびけいれん、疼痛、微生物感染真菌感染細菌感染など)、ガン、炎症、ひきつけ、逆流、うつ病、および喘息の治療が含まれる。テルペンは、血液脳関門障壁下げ、カンナビノイド受容体や他のニューロン受容体に作用し、免疫系を刺激し、かつ/または食欲を抑制する可能性がある。

0016

製剤中の医薬品の量は、選択された特定の医薬品、製剤に含まれる医薬の形態、治療される病態および有効量によって様々であるだろう。いくつかの実施形態において、製剤は、約1mg〜1000mg、好ましくは1〜500mg、例えば1〜250mgの範囲の医薬を含むこととなる。

0017

製剤に医薬品を混和する前に、該医薬品を、約50〜約2000μmの大きさの微粒子となるように調製してもよい。これには、該医薬品を粉砕して所望の粒子にすることが含まれうる。大麻草に存在するカンナビノイド、テルペンおよびこれらの誘導体などの、植物材料から得られる医薬品の場合、植物材料(例えば葉)を、例えば、少なくとも50重量%の粒子、好ましくは少なくとも75重量%の粒子が、約50〜2000μm、好ましくは100〜1200μm、例えば300〜750μmの大きさを有する微粒子となるように調製してもよい。医薬品含有粒子は、チューインガム製剤の約0.5〜30重量%の量、例えば、製剤の約2〜25重量%、例えば3〜22%、4〜20%または5〜15重量%の量で、該チューインガム製剤に含有されてもよい。したがって、チューインガム製剤中の医薬品含有粒子の重量は、少なくとも約10mg、例えば、少なくとも約20mg、30mgまたは40mgである。

0018

医薬品が植物材料由来である場合、該植物材料に対して最初に洗浄および/または処理を行うことが好ましく、例えば、熱蒸気工程に付して、生細菌数および生真菌数を、10,000CFU/g(グラムあたりコロニー形成単位)未満、例えば1,000CFU/g未満または100CFU/g未満に低下させることが好ましい。

0019

医薬品含有粒子、例えば植物材料から調製された医薬品含有粒子と、ガム基剤とを組み合わせると、さらなる利益が得られる。すなわち、粒子中の繊維性物質はガム基剤中に保持されて(ガムを飲み込まないと仮定すれば)人体に吸収されず、一方で有益な薬剤は咀嚼によりガムから放出されて迅速に体内に吸収される。

0020

植物材料の含水量が、チューインガム製剤の特性や、植物材料中に含まれる活性医薬品の放出速度に影響することが確認されている。例えば、含水量の多い植物材料であれば、該植物材料およびそれから調製した粒子の取り扱いが容易であり、また、所望の味や食感、例えば柔らかさ、を有する製剤を提供しやすくなるだろう。さらに、植物材料(大麻葉など)由来粒子からの医薬品の放出速度を、特定の含水量を有する植物材料を選択することによって改善および/または調節してもよい。通常、医薬品含有粒子の調製に使用される植物材料の含水量は、少なくとも約10%、好ましくは約10〜50%の範囲にある。

0021

製剤はさらに、ガム基剤を含有する。ガム基剤の成分は、最終製品における所望の咀嚼特性およびその他の感覚特性に応じて、大きく変化しうる。しかしながら、典型的には、ガム基剤は、5〜80重量%のエラストマー、5〜80重量%のエラストマー性可塑剤、0〜40重量%のワックス、5〜35重量%の軟化剤、0〜50重量%の賦形剤、および0〜5重量%の別の添加剤、例えば抗酸化剤着色剤甘味料香料保存料など、を含む。

0022

ガム基剤は、製剤の約5〜約95重量パーセントを構成してもよく、より一般的には、ガム基剤は、製剤の10〜約60重量パーセントを構成する。チューインガム中のガム基剤の量が、医薬品含有粒子の保持性または粒子繊維の保持性に影響を及ぼすことが見出されている。ガム基剤の含量が高いほど、咀嚼後のガム基剤における粒子保持性および繊維保持性は良好になる。

0023

エラストマーは、ガムの弾性粘着性をもたらす。本発明のガム基剤およびガムに用いられる好適なエラストマーは、天然エラストマーであっても、合成エラストマーであってもよい。エラストマーは、当技術分野において公知の、任意の水不溶性ポリマーであってよい。好適なエラストマーの例としては、チクルガム天然ゴムクラウンガム(crown gum)、ニスペロ(nispero)、ロシディンハ(rosidinha)、ジェルトン(jelutong)、ペリロ(perillo)、ニガーグッタ(niger gutta)、ツヌー(tunu)、バラタ(balata)、グッタペルカ、レチカスピ(lechi capsi)、ソルバ(sorva)、グッタカイ(gutta kay)などの(植物起源の)天然物、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。合成エラストマーの例としては、スチレンブタジエン共重合体SBR)、ポリイソブチレンブチルゴム)、イソブチレンイソプレン共重合体ポリエチレンポリ酢酸ビニル、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。

0024

エラストマー性可塑剤は、ガム基剤の硬さを変化させる。ガム基剤に含有されるエラストマー可塑剤の例としては、ステアリン酸n−ブチルオレイン酸;オレイン酸、カプリル酸酪酸カプリン酸カプロン酸およびラウリン酸である飽和または不飽和脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリルエステル鉱油液体石油炭化水素スクアランスクアレンヒマシ油および他のレシレート誘導体;ジエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその誘導体;クエン酸トリブチルアセチル、クエン酸トリブチル、レシチンヤシ油、トリ酪酸グリセリル、ラウリン酸Zn、ステアリン酸Ca、プロピレングリコールモノステアレートプロピレングリコールモノラウレート脂肪酸セバシン酸ブチル、セバシン酸ブチルベンジル食用油脂または食用脂質形成酸のモノグリセリドおよびジグリセリドジアセチル酒石酸エステルアセチル化モノグリセリドペトロラタム、クエン酸ステアリルモノグリセリド、リモネン、ポリリモネン、天然ワックス乳酸ブチル、およびオレイン酸ブチルが挙げられるが、これらに限定はされない。

0025

天然樹脂または合成樹脂は、ガム基剤中に35〜45重量%含有されてもよい。例としては、部分的に水素化されたロジンのグリセロールエステル重合ロジンのグリセロールエステル、部分的に二量体化したロジンのグリセロールエステル、トール油ロジンのグリセロールエステル、部分的に水素化されたロジンのペンタエリスリトールエステル、ロジンのメチルエステル、部分的に水素化されたロジンメチルエステル、およびロジンのペンタエリスリトールエステルなどの天然ロジンエステルエステルガムと称されることが多い);ならびにα−ピネン、β−ピネン、および/またはd−リモネン由来のテルペン樹脂などの合成樹脂、天然テルペン樹脂が挙げられる。

0026

ガム基剤は、さらに軟化剤を含有する。適切な軟化剤の例としては、グリセリン(グリセロール)および多くの植物油など、ガム基剤中に適量の水分を保持するのに役立つものが挙げられるが、これらに限定はされない。さらに、マンニトールおよびソルビトールなどの成分も、ガム基剤の軟化を助けるだろう。

0027

ガム基剤は、所望により、1種以上の賦形剤/品質改良剤を含有してもよく、その例には、炭酸マグネシウム炭酸カルシウム硫酸ナトリウム、粉砕した石灰石ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸アルミニウムなどのケイ酸化合物カオリンおよびクレー酸化アルミニウムリン酸アルミニウム酸化ケイ素タルク酸化チタンリン酸一カルシウムリン酸二カルシウムリン酸三カルシウム木質繊維などのセルロースポリマーパラフィン油などの鉱油、シャボンノキ、大豆またはセネガ由来の植物サポニン、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。賦形剤は疎水性であることが好ましいだろう。

0028

ガム基剤は、さらにワックスを含有してもよい。適切なワックスには、イソパラフィン系(分岐炭化水素およびナフテン系炭化水素を含有するマイクロクリスタリンワックス、例えば、マイクロワックス(Microwax)(商標)1750、マイクロワックス(商標)820、パラメルト(Paramelt)(登録商標)HMP(高融点および低含油量の精製鉱ロウ炭化水素ロウ混合物)、パラメルト(登録商標)LMP(低融点、低含油量のマイクロワックス)、およびマイクロワックス(商標)ZG、が含まれる。

0029

選択された成分を混合してガム基剤を調製した後、以下に記載する1種以上の任意成分、および前記選択された医薬品と混合することができる。

0030

本発明の製剤は、口腔内において粒子からの医薬品の放出を促進し、医薬品(例えばカンナビノイド、テルペンおよび/またはその誘導体)のバイオアベイラビリティを高める1種以上の緩衝剤を、任意で含有してもよい。適切な緩衝剤の例としては、モノ炭酸塩重炭酸塩またはセスキ炭酸塩などの炭酸塩;グリセリン酸塩リン酸塩グリセロリン酸塩;酢酸塩;グリコン酸塩、またはカリウムやナトリウムなどのアルカリ金属クエン酸塩、例えばクエン酸三ナトリウムクエン酸三カリウムアンモニウムトリス緩衝液、アミノ酸、およびこれらの混合物が挙げられる。緩衝剤は、緩衝剤よりも唾液溶けにくいポリマーおよび/または脂質を用いて、マイクロカプセル化あるいは別の方法でコーティングした顆粒剤としてもよい。このようなマイクロカプセル化により、緩衝剤の溶解速度を制御して、医薬品の放出を効果的に促進できる。緩衝剤は通常、製剤の約5重量%以下の量で含有される。

0031

本発明の製剤は、精油エッセンス抽出物粉末、酸、ココナツコーヒーチョコレートバニラグレーフルーツ、オレンジライム、メントール、カンゾウキャラメル香料、ハチミツ香料、ピーナッツクルミカシューヘーゼルナッツアーモンドパイナップルイチゴラズベリーリンゴ西洋ナシ、モモアプリコットブラックベリーサクランボ、パイナップル、プラムエッセンス、丁子油ベイ油アニスタイムニオイヒバ油ナツメグシナモン、メントール、ペパーミントトウリョクジュ、スペアミントユーカリ油ミント、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、1種以上の香料を含有してもよい。本発明の製剤はまた、ブライト葉タバコバーレー種の葉タバコ、オリエント種の葉タバコ、暗色空気乾燥バーレータバコ熱風乾燥バージニアタバコ、および暗色火ケンタッキータバコを、任意に含有してもよい。

0032

本発明の製剤は、以下に記載する別の添加剤、すなわち保湿剤無機塩、抗酸化剤、プロテアーゼ阻害剤乳化剤、または着色剤を、1種以上含有してもよい。保湿剤の非限定的な例としては、プロピレングリコールまたはグリセロールが挙げられる。無機塩の例としては、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩および亜鉛塩、特に塩化ナトリウム塩化カリウム塩化カルシウム塩化亜鉛および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。抗酸化剤の例としては、トコフェロール、メシル酸デテロシムメチルパラベンエチルパラベンアスコルビン酸およびこれらの混合物が挙げられる。プロテアーゼ阻害剤の例としては、バシトラシン、バシトラシンメチレンジサリチル酸塩などのバシトラシン誘導体、大豆トリプシン、およびアプロチニンが挙げられるが、これらに限定はされない。乳化剤の例としては、レシチン(例えばE322、E342)、ポリグリセロールポリリシノレート(例えばPGPR、E476)、クエン酸エステル(例えばE472c)、アンモニウムフォスファチド(例えばE442)およびトリステアリンソルビタン(例えばSTS、E492)が挙げられる。このような別の添加剤は、合計で、組成物の約1〜5重量/重量%含有されてもよい。バシトラシンおよびその誘導体は、組成物全体の1.5〜2重量/重量%含まれることが好ましく、大豆トリプシンおよびアプロチニンは、組成物全体の約1〜2重量/重量%含まれることが好ましい。

0033

本発明の製剤は、抗菌剤を含有してもよい。一実施形態において、製剤の薄板は、抗菌性を示す1種以上の精油を含有する。好ましくは、該製剤における使用のために選択された精油の量は、薄板の物理的特性を変えることなく抗菌効果をもたらすのに十分な量であり、例えば、0.01〜15重量%の範囲の量である(しかしながら、この範囲を超えてもよい)。通常、チモールサリチル酸メチルおよび/またはユーカリプトールなどの油は、製剤の約0.01〜約4重量%、好ましくは製剤の約0.50〜約3.0重量%、さらに好ましくは製剤の約0.70〜約2.0重量%の量で存在してもよい。メントールは、製剤の約0.01〜約15重量%、好ましくは製剤の約2.0〜約10重量%、さらに好ましくは製剤の約3〜約9重量%の量で添加されてもよい。選択された抗菌性油の製剤中での適切な量は、当業者であれば容易に決定できる。

0034

本発明の製剤には、唾液刺激剤が添加されてもよい。唾液刺激剤の例としては、クエン酸、乳酸リンゴ酸コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸フマル酸および酒石酸などの食用酸が挙げられる。好ましい食用酸は、クエン酸、リンゴ酸およびアスコルビン酸である。本発明の製剤において好適な唾液刺激剤の量は、約0.01〜約12重量%、好ましくは約1重量%〜約10重量%の範囲にある。

0035

本発明の製剤は、1種以上の吸収促進剤も含有してもよく、その量はそれぞれ、製剤の約1〜5重量%である。促進剤の例としては、可溶化剤電荷調節剤pH調節剤分解酵素阻害剤上皮接合生理機能調節剤、例えば一酸化窒素(NO)刺激剤、キトサンもしくはキトサン誘導体血管拡張剤;選択的輸送促進剤;エキセンジン(類)が効果的に結合、連結、含有、包含もしくは固定されて、活性薬剤を安定化させ、粘膜輸送を促進するような、安定化効果を有する輸送ビヒクル担体支持体もしくは錯体形成種;低分子親水性浸透促進剤;乳化剤、粘液溶解剤もしくは粘液透徹剤(例えば粘膜付着剤や粘膜輸送促進剤);膜透過促進剤、例えば(i)界面活性剤、(ii)胆汁酸塩、(iii)リン脂質添加剤、脂肪酸添加剤、混合ミセルリポソームもしくは担体、(iv)アルコール、(v)エナミン、(iv)NO供与体化合物、(vii)長鎖両親媒性分子、(viii)低疎水性の浸透促進剤、(ix)ナトリウムもしくはサリチル酸誘導体、(x)アセト酢酸のグリセロールエステル、(xi)シクロデキストリンもしくはβ−シクロデキストリン誘導体、(xii)中鎖脂肪酸、(xiii)キレート化剤、(xiv)アミノ酸もしくはその塩、(xv)N−アセチルアミノ酸もしくはその塩、(xvi)選択された膜成分の分解酵素、(xvii)脂肪酸合成阻害剤、(xviii)コレステロール合成阻害剤;または(xiv)(i)〜(xviii)の膜透過促進剤の組み合わせが挙げられる。

0036

促進剤として好適な粘膜付着剤または粘膜輸送促進剤の例としては、カーボポール934+HPC、メイズ(Maize)+カーボポール907、HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、CMCまたはNa−CMC(カルボキシメチルセルロース)、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、HEMA(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ショ糖架橋したカーボポール907、ポリアクリル酸(PAA)、キトサン、レクチンポリメタクリレート誘導体、ヒアルロン酸、P(AA−co−PEG)モノメチルエーテルモノメタクリレート、PAA−PVP(ポリアクリル酸−ポリビニルピロリドン)、PVP−PEG(ポリエチレングリコール)、メチルセルロースプルラン、N−トリメチルキトサン、PDMAEMA(ポリ(ジメチル−アミノエチルメタクリレート))、HEC(ヒドロキシエチルセルロース)、カルボマー940、カルボマー971、ポリエチレンオキシドデキストリン、ポリ(メチルビニルエーテル無水マレイン酸)、ポリカルボフィルジビニルグリコールと架橋したアクリル酸)、PVP(ポリビニルピロリドン)、寒天トラガントアルギン酸ナトリウムカラヤゴム、MEC(メチルエチルセルロース)、HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、レクチン、オリゴメチルメタクリレート)とPAAのABブロック共重合体チオール基とのポリマー、スフェロマー(spheromer)、チオマー(thiomer)、アルギン酸ナトリウム、カーボポール974P(カルボマー)、EC(エチルセルロース)、デキストラングアーガムペクチンデンプンゼラチンカゼインアクリル酸ポリマーアクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸共重合体ビニルポリマービニル共重合体ビニルアルコールのポリマー、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、およびポリエーテルが挙げられる。一実施形態において、エキセンジンは、1種、2種、3種、4種またはそれ以上の上記の粘膜輸送促進剤と組み合わされる。

0037

本発明の製剤は、原末甘味料、糖甘味料、糖代替甘味料人工甘味料、高度甘味料などの甘味料、またはこれらの組み合わせを含有してもよい。好適な原末甘味料には、糖甘味成分と非糖甘味成分のいずれもが含まれる。原末甘味料は、典型的には、チューインガムの約5〜約95重量%、より典型的にはガムの約20〜約80重量%、例えば30〜70%または30〜60重量%を構成する。有用な糖甘味料は、チューインガム技術分野で一般的に公知の糖含有成分であり、例えば、ショ糖、デキストロースマルトース、デキストリン、トレハロース、D−タガトース、乾燥転化糖フルクトースレブロースガラクトースコーンシロップ固形物などの単品または組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。糖代替品としては、ソルビトール、マンニトール、キシリトール水素化デンプン水解物マルチトールイソマルトエリスリトールラクチトールなどが挙げられるが、これらに限定はされない。

0038

本発明の製剤は、以下のように調製することができる。ガム基剤の成分を、通常加熱下で、適切な時間、例えば約30分間撹拌しながら混和して、ガム基剤を調製する。このガム基剤を、次いで、選択された緩衝剤および別の任意所望の添加剤などの任意の添加剤と、60℃未満の温度で混合した後、前記医薬品または医薬品含有粒子と混合する。

0039

別の一実施形態では、2以上のモジュールを含有するガム製品が提供される。第1のモジュールは、ガム基剤を、少なくとも1種の医薬品または医薬品含有粒子と共に含有し、第2以降のモジュールはそれぞれ、ガム基剤と、第2の(あるいは別の)医薬品または医薬品含有粒子とを含有するか、または、可溶化剤;電荷調節剤;pH調節剤;分解酵素阻害剤;上皮接合部生理機能の調節剤;血管拡張剤;選択的輸送促進剤;安定化効果を有する輸送ビヒクル;親水性浸透促進剤;乳化剤;粘液溶解剤もしくは粘液透徹剤などの1種以上の吸収促進剤を含有する。例えば、あるガム製品は、ガム基剤と、1種以上のカンナビノイドまたはTHCおよび/もしくはCBDなどの誘導体とを含む第1のモジュール、ならびにガム基剤と、別のカンナビノイドもしくは誘導体、またはpH調節剤などの吸収促進剤とを含む第2のモジュールを含有する。

0040

本発明のチューインガム製剤を少なくとも約5〜10分間またはそれ以上咀嚼すると、相当な、かつ有効な量の医薬品、例えばカンナビノイドまたはその誘導体が、該ガム製剤から放出されることが明らかになったのは、予想外であった。例えば、ヨーロッパ薬局方、第4版、2.9.25に記載の咀嚼機による、pH7.4のリン酸緩衝液を使用した咀嚼の開始から、最初の10分以内に、チューインガム製剤中の医薬品含量の少なくとも約40%が該チューインガム製剤から放出される。さらに、植物材料由来の医薬品の場合、ヨーロッパ薬局方、第4版、2.9.25に従って、pH7.4のリン酸緩衝液中で10分間チューインガムを咀嚼した後、医薬品粒子中の植物繊維の少なくとも40%がチューインガム中に保持されていることが明らかとなった。

0041

別の一態様において、水、アルコールおよび/またはプロピレングリコール(これらは室温または冷蔵温度で安定である)を合計約60〜99重量%含有し、かつ医薬品含有粒子、例えばカンナビノイド、テルペンおよび/または誘導体を含有する大麻葉粒子を約1〜40重量%の範囲で含有する水性製剤が提供される。一実施形態において、本発明の製剤は、医薬品ならびに以下の成分、すなわち(i)約0〜約40%の水、(ii)約15〜約65%のアルコール、好ましくはエタノール、および(iii)(a)約0%〜約50%のプロピレングリコール、(b)約0〜約50%のポリエチレングリコール、および/または(c)(a)と(b)の組み合わせである補助溶剤を含有し、この溶液は合計で100%となり、該製剤は経口投与に好適であり、インビボ吸収変動は50%未満である。

0042

前記液体製剤は、上記の添加剤などのさらなる添加剤の指定量を含有してもよい。該液体製剤は、既存のカンナビノイド製剤と比べて、インビボ吸収特性が向上しており、対象間の変動が少ない。

0043

前記液体製剤は経口投与されてもよく、あるいは、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄動脈内、髄腔内、嚢内眼窩内心臓内、経気管表皮下、関節内、下、くも膜下脊髄内硬膜外胸骨内注射および輸注などの非経口経路用;および、局所表皮または粘膜経路の投与などの非侵襲投与経路、例えば、鼻腔内、口腔内、経膣直腸下、経皮または局所経路による投与用に処方されてもよい。

0044

実施例1ガム基剤およびガム基剤を用いた製剤の調製
ガム基剤の組成を表1に示す。量は、ガム基剤組成物に対する重量%として表されている。
[表1]ガム基剤の組成

0045

ガム基剤を含有するチューインガム製剤の組成を表2に示す。量は、チューインガム製剤に対する重量%として表されている。
[表2]チューインガム製剤の成分(製剤に対する重量)

0046

ガム基剤を以下のように調製した。高分子量エラストマー(ブチルゴム)、可塑剤(アセチル化モノグリセリド)およびワックスを、加熱(約120℃)運転中のz−ブレードミキサー中で混和し、約20分間混合してガム基剤とした。

0047

ガム製剤を調製するために、一定量のガム基剤に各成分を(任意の順序で個別に)添加した後、混合した。医薬成分(カンナビノイド混合物)は最後に添加し、約5〜30分間混合した。最終製品をミキサーから、コーティングまたはライニングが施された皿に取り出し、押し出しあるいは流し込みによって所望の形状にした。

0048

当業者であれば、上記の手順に多くの変形が行われうることを理解するであろう。チューインガム製剤は、任意で、従来のコーティング法によるハードコーティングを施してもよい。製剤を視覚的に評価したところ、視覚的に許容できることがわかった。
実施例2オピエート系製剤(オピエート+THC+カンナビノイド)の調製

0049

ガム基剤と、以下に示した別の成分とを含有するガム製剤を、実施例1と同様に調製した。



実施例3オピエート系製剤(オピエート+THC+カンナビノイド)の調製

0050

ガム基剤と、以下に示した別の成分とを含有するガム製剤を、実施例1と同様に調製した。


実施例4口腔溶解性チューインガム(嚥下可能)製剤の調製

0051

ガム基剤と、以下に示した別の成分とを含有するガム製剤を、実施例1と同様に調製した。


実施例5経口液剤滴剤またはスプレー剤の調製

実施例

0052

約15〜30分間窒素注入された気密タンク容器内で、ブチル化ヒドロキシルアニソール(BHA)、スクラロース、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを、無水エチルアルコールに溶解することにより、添加剤溶液を調製した。窒素注入された気密タンク/容器内で撹拌を続けながら、PEG400、プロピレングリコール、および水を添加した。次に、THCとCBDとを含有する粒子の計算量を、添加剤溶液に加え、気密容器内への窒素注入を続けながら、約15分間混合した。残量の無水アルコールを加え、気密容器内で混合物への窒素注入を続けながら約10分間混合し、7.5重量%のTHC/CBDを含有する、最終の水性経口液剤を得た。最終の水性経口液剤をろ過し、30mlの褐色ガラス瓶充填した。
[表3]経口液剤の成分

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