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図面 (7)

課題・解決手段

癌を処置するための方法と組成物が提供される。その方法は、被験体に対して、HDAC阻害剤および免疫療法剤投与する工程を含む。ある例では、免疫療法剤は、キメラ抗原受容体細胞チェックポイント阻害剤と結合する抗体もしくはポリペプチド、またはワクチンである。

概要

背景

免疫療法は、癌を治療するための新たな方法である。免疫療法は、サイトカイン類ケモカイン類、抗体、治療ワクチン抗原提示細胞、またはT細胞などの免疫系の成分の使用に基づいて、患者免疫応答を調整し、その応答悪性病変または腫瘍の除去へと導く。多くの免疫療法が、細胞表面上のタンパク質ポリペプチドまたはペプチド抗原発現を必要とし、場合によっては、この発現は、膜貫通タンパク質分泌タンパク質と同様に、その細胞表面上で起こるか、または場合によっては、この発現は、適応免疫系のための抗原として役立つ主要組織適合分子MHC)に関連するペプチドを含む。

多くのウイルス感染によって、潜伏感染が結果として生じる。さらに、多くの癌が、潜在性ウイルス感染に関連する。ウイルスが存在するが、しかし、ウイルスのチミジンキナーゼプロテインキナーゼ、ならびに細胞表面上で表現され得る他のタンパク質およびポリペプチドなどのウイルスタンパク質を発現していない場合に、潜在性感染が起こる。免疫療法は、ウイルス関連抗原の存在を必要とする。

概要

癌を処置するための方法と組成物が提供される。その方法は、被験体に対して、HDAC阻害剤および免疫療法剤投与する工程を含む。ある例では、免疫療法剤は、キメラ抗原受容体T細胞、チェックポイント阻害剤と結合する抗体もしくはポリペプチド、またはワクチンである。A

目的

効果

実績

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請求項1

必要とする個体の疾患を処置するための方法であって、該方法は、個体に、治療上有効な量の:a)HDAC阻害剤であって、ここで、HDAC阻害剤は、(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イルメチルアミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)を含む、HDAC阻害剤と;b)免疫療法剤と、を投与する工程を含む、ことを特徴とする方法。

請求項2

HDAC阻害剤は経口投与される、請求項1に記載の方法。

請求項3

HDAC阻害剤は、1日当たり80mg未満の用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。

請求項4

HDAC阻害剤は、1日当たり40mg未満の用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。

請求項5

HDAC阻害剤は、1日当たり20mg未満の用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。

請求項6

HDAC阻害剤は、免疫療法剤を投与する前に投与される、請求項1から5のいずれか1つに記載の方法。

請求項7

HDAC阻害剤は、免疫療法剤の投与中に投与される、請求項1から5のいずれか1つに記載の方法。

請求項8

HDAC阻害剤は、免疫療法剤を投与した後に投与される、請求項1から5のいずれか1つに記載の方法。

請求項9

免疫療法剤はワクチンである、請求項1から8のいずれか1つに記載の方法。

請求項10

ワクチンは、細菌またはウイルスにコードされたポリペプチドを含む、請求項9に記載の方法。

請求項11

免疫療法剤はサイトカインである、請求項1から8のいずれか1つに記載の方法。

請求項12

免疫療法剤は抗体である、請求項1から8のいずれか1つに記載の方法。

請求項13

抗体は、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項12に記載の方法。

請求項14

抗体または抗原結合性フラグメントは、チェックポイント阻害剤に結合する、請求項13に記載の方法。

請求項15

チェックポイント阻害剤は、PD−L1、PDL−2、CTLA−4、PD−1、PD−2、TIM−3、VISTA、KIR、IDO、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、TIGIT、またはCD155のうちの1つ以上を含む、請求項14に記載の方法。

請求項16

チェックポイント阻害剤は、PD−1、PD−2、PD−L1、PD−L2、またはCTLA−4のうちの1つ以上を含む、請求項14に記載の方法。

請求項17

抗体、またはその抗原結合性フラグメントは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブピディリズマブ、アテゾリズマブ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項15に記載の方法。

請求項18

免疫療法剤は細胞ベースである、請求項1から8のいずれか1つに記載の方法。

請求項19

細胞ベースの免疫療法剤は、T細胞である、請求項18に記載の方法。

請求項20

T細胞は、養子移入されたT細胞集団である、請求項19に記載の方法。

請求項21

T細胞集団は自己由来である、請求項19または20に記載の方法。

請求項22

T細胞集団は同種異系である、請求項19または20に記載の方法。

請求項23

T細胞は、キメラ抗原受容体を保有する、請求項21に記載の方法。

請求項24

HDAC阻害剤は、インビトロの細胞ベースの療法剤インキュベートされる、請求項18から23のいずれか1つに記載の方法。

請求項25

キメラ抗原受容体は、ウイルスにコードされたポリペプチドに特異的である、請求項23に記載の方法。

請求項26

疾病は癌である、請求項1から25のいずれか1つに記載の方法。

請求項27

癌は、ウイルスが感染した結果である、請求項26に記載の方法。

請求項28

ウイルスは、ヘルペスウイルス科からである、請求項27に記載の方法。

請求項29

ヘルペスウイルス科のメンバーは、エプスタイン−バーウイルスである、請求項28に記載の方法。

請求項30

ヘルペスウイルス科のメンバーは、サイトメガロウイルスである請求項28に記載の方法。

請求項31

ヘルペスウイルス科のメンバーは、ヒトヘルペスウイルス8である、請求項28に記載の方法。

請求項32

癌は固形腫瘍である、請求項26から31のいずれか1つに記載の方法。

請求項33

癌は、白血病リンパ腫中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫バーキットリンパ腫上咽頭癌粘液性類表皮癌多形神経膠芽腫乳癌カポジ肉腫、または胃癌である、請求項26から31のいずれか1つに記載の方法。

請求項34

疾病は慢性ウイルス感染症である、請求項1から24のいずれか1つに記載の方法。

請求項35

慢性ウイルス感染症は、B型肝炎C型肝炎、サイトメガロウイルス、ヒト免疫不全ウイルスヒトパピローマウイルス感染症単純ヘルペス1、または単純ヘルペス2である、請求項34に記載の方法。

請求項36

疾病は、持続性細菌感染症である、請求項1から24のいずれか1つに記載の方法。

請求項37

持続性細菌感染症は、結核菌癩菌ヘリコバクターピロリ菌、またはボレリア属細菌が感染した結果である、請求項36に記載の方法。

請求項38

HDAC阻害剤は、T細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を増加させる、請求項1から37のいずれか1つに記載の方法。

請求項39

チェックポイント阻害剤はPD−1である、請求項38に記載の方法。

請求項40

チェックポイント阻害剤はCTLA−4である、請求項38に記載の方法。

請求項41

HDAC阻害剤は、癌細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を増加させる、請求項1から37のいずれか1つに記載の方法。

請求項42

チェックポイント阻害剤はPD−L1である、請求項41に記載の方法。

請求項43

チェックポイント阻害剤はPD−L2である、請求項41に記載の方法。

請求項44

抗ウイルス剤を投与する工程をさらに含む、請求項1から37のいずれか1つに記載の方法。

請求項45

抗ウイルス剤はバルガンシクロビルを含む、請求項44に記載の方法。

請求項46

抗ウイルス剤は、治療上有効な量の(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)と、免疫療法剤とを用いる処置の前に投与される、請求項44に記載の方法。

請求項47

HDAC阻害剤の投与は、免疫療法の有効性を向上させる、請求項1から46のいずれか1つに記載の方法。

請求項48

必要とする個体の疾患を処置するための方法であって、該方法は、個体に、治療上有効な量の:a)HDAC阻害剤であって、ここで、HDAC阻害剤は、(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)を含む、HDAC阻害剤と;b)チェックポイント阻害剤と特異的に結合し拮抗する、抗体または抗原結合性フラグメントと、を投与する工程を含む、ことを特徴とする方法。

請求項49

チェックポイント阻害剤は、PD−1、PD−2、PD−L1、PD−L2のうちの1つ以上を含む、請求項48に記載の方法。

請求項50

抗体、またはその抗原結合性フラグメントは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、ピディリズマブ、アテゾリズマブ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項49に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
本出願は、2016年7月15日に出願された米国仮特許出願第62/362,959号に対する優先権および利益を主張するものであり、当該文献はその全体として本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

免疫療法は、癌を治療するための新たな方法である。免疫療法は、サイトカイン類ケモカイン類、抗体、治療ワクチン抗原提示細胞、またはT細胞などの免疫系の成分の使用に基づいて、患者免疫応答を調整し、その応答悪性病変または腫瘍の除去へと導く。多くの免疫療法が、細胞表面上のタンパク質ポリペプチドまたはペプチド抗原発現を必要とし、場合によっては、この発現は、膜貫通タンパク質分泌タンパク質と同様に、その細胞表面上で起こるか、または場合によっては、この発現は、適応免疫系のための抗原として役立つ主要組織適合分子MHC)に関連するペプチドを含む。

0003

多くのウイルス感染によって、潜伏感染が結果として生じる。さらに、多くの癌が、潜在性ウイルス感染に関連する。ウイルスが存在するが、しかし、ウイルスのチミジンキナーゼプロテインキナーゼ、ならびに細胞表面上で表現され得る他のタンパク質およびポリペプチドなどのウイルスタンパク質を発現していない場合に、潜在性感染が起こる。免疫療法は、ウイルス関連抗原の存在を必要とする。

0004

必要とする個体の疾患を処置するための方法が、本明細書に提供され、該方法は、個体に、治療上有効な量の:(a)HDAC阻害剤と、(b)免疫療法剤と、を投与する工程を含み、ここで、HDAC阻害剤は、(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イルメチルアミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)を含む。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、経口投与される。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、1日当たり80mg未満の用量で投与される。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、1日当たり40mg未満の用量で投与される。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、1日当たり20mg未満の用量で投与される。ある実施形態では、免疫療法剤を投与する前にHDAC阻害剤が投与される。ある実施形態では、免疫療法剤の投与中にHDAC阻害剤が投与される。ある実施形態では、免疫療法剤を投与した後にHDAC阻害剤が投与される。ある実施形態では、免疫療法剤は、ワクチンである。ある実施形態では、ワクチンは、細菌またはウイルスにコードされたポリペプチドを含む。ある実施形態では、免疫療法剤は、サイトカインである。ある実施形態では、免疫療法剤は、抗体である。ある実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントである。ある実施形態では、抗体または抗原結合性フラグメントは、チェックポイント阻害剤に結合する。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD−L1、PDL−2、CTLA−4、PD−1、PD−2、TIM−3、VISTA、KIR、IDO、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、TIGIT、またはCD155のうちの1つ以上を含む。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD−1、PD−2 PD−L1、PD−L2、またはCTLA−4のうちの1つ以上を含む。ある実施形態では、抗体または抗原結合性フラグメントは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブピディリズマブ、アテゾリズマブ、またはそれらの組み合わせを含む。ある実施形態では、免疫療法剤は細胞ベースである。ある実施形態では、細胞ベースの免疫療法剤は、T細胞である。ある実施形態では、T細胞は、養子移入されたT細胞集団である。ある実施形態では、T細胞集団は自己由来である。ある実施形態では、T細胞集団は同種異系である。ある実施形態では、T細胞は、キメラ抗原受容体を保有する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、インビトロの細胞ベースの療剤でインキュベートされる。ある実施形態では、キメラ抗原受容体は、ウイルスにコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、疾病は癌である。ある実施形態では、癌は、ウイルスが感染した結果である。ある実施形態では、ウイルスは、ヘルペスウイルス科からである。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、エプスタイン−バーウイルスである。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、サイトメガロウイルスである。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、ヒトヘルペスウイルス8である。ある実施形態では、癌は固形腫瘍である。ある実施形態では、癌は、白血病リンパ腫中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫バーキットリンパ腫上咽頭癌粘液性類表皮癌多形神経膠芽腫乳癌カポジ肉腫、または胃癌である。ある実施形態では、その疾患は、慢性ウイルス感染症である。ある実施形態では、慢性ウイルス感染症は、B型肝炎C型肝炎、サイトメガロウイルス、ヒト免疫不全ウイルスヒトパピローマウイルス感染症単純ヘルペス1、または単純ヘルペス2である。ある実施形態では、その疾患は、持続性細菌感染症である。ある実施形態では、持続性細菌感染症は、結核菌癩菌ヘリコバクターピロリ菌、またはボレリア属細菌が感染した結果である。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、T細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を増加させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−1である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はCTLA−4である。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、癌細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を増加させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−L1である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−L2である。ある実施形態では、方法は、抗ウイルス剤を投与する工程をさらに含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、バルガンシクロビルを含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、治療上有効な量の(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)と、免疫療法剤とを用いる処置の前に投与される。ある実施形態では、HDACiの投与は、免疫療法の有効性を向上させる。

0005

治療上有効な量のHDAC阻害剤と、免疫療法剤を投与する工程を含む、必要とする個体の癌を処置するための方法が、本明細書に提供される。ここで、HDAC阻害剤は、個体における免疫療法剤の有効性を向上させる。必要とする個体の癌を処置するための方法は、治療上有効な量の:(a)HDAC阻害剤と、(b)免疫療法剤と、を投与する工程を含むこともあり、ここで、HDAC阻害剤は、(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)を含む。いくつかの実施形態では、癌は、ウイルス誘導性悪性腫瘍である。ある実施形態では、HDAC阻害剤の投与は、免疫療法剤により標的となり得る、ウイルス感染細胞において通常はマスキングされている(masked)か、隠れている(hidden)か、発現していない(unexpressed)か、サイレント(silent)であるウイルスタンパク質または抗原の表現を誘導する。ある実施形態では、HDAC阻害剤の投与は、免疫療法剤により標的となり得る、ウイルス感染細胞により通常発現されるウイルスタンパク質または抗原の、より高い発現を誘導する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、ボリノスタットスベロイルアニリドヒドロキサム酸、JNJ−26481585(N−ヒドロキシ−2−(4—((((1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド)、R306465/JNJ−16241199(N−ヒドロキシ−5−(4—(ナフタレン−2−イルスルホニルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−カルボキサミド)、CHR−3996(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)、ベリノスタット/PXD101、パノビスタット/LBH−589、トリコスタチンA/TSA(7−[4—(ジメチルアミノフェニル]−N−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−7−オキソヘプタ−2,4−ジエンアミド)、ITF2357、CBHA、ギビノスタット/ITF2357、ロミデプシンPCI−24781、デプシペプチド酪酸塩フェニル酪酸バルプロ酸、AN−9、CI−994、エンチノスタット/MS−275/SNDX−275、モセチノスタット/MGCD0103(N−(2−アミノフェニル)−4−((4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド)、m−カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサム酸コルクビスヒドロキサム酸、オキサフラチン、ABHA、SB−55629、ピロキサミドプロペンアミドアロイルピロリヒドロキサミド、もしくはLAQ824(((E)−N−ヒドロキシ−3−[4—[[2−ヒドロキシエチル−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]プロプ−2−エンアミド)、キダミド、または4SC−202である。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、経口投与される。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、1日当たり80mg未満の用量で投与される。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、1日当たり40mg未満の用量で投与される。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、1日当たり20mg未満の用量で投与される。ある実施形態では、免疫療法剤を投与する前にHDAC阻害剤が投与される。ある実施形態では、免疫療法剤の投与中にHDAC阻害剤が投与される。ある実施形態では、免疫療法剤を投与した後にHDAC阻害剤が投与される。

0006

治療上有効な量のHDAC阻害剤と、免疫療法剤を投与する工程を含む、必要とする個体の癌を処置するための方法が、本明細書に提供される。ある実施形態では、免疫療法剤は、ワクチンである。ある実施形態では、ワクチンは、エプスタイン−バーウイルスに由来する抗原を含む。

0007

ある実施形態では、ワクチンは、抗原提示細胞を含む。ある実施形態では、抗原提示細胞は、樹状細胞B細胞、またはマクロファージを含む。ある実施形態では、免疫療法剤は、サイトカインである。ある実施形態では、免疫療法剤は、抗体である。ある実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。ある実施形態では、抗体または抗原結合性フラグメントは、チェックポイント阻害剤に結合する。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD−1、PD−2 PD−L1、PD−L2、またはCTLA−4のうちの1つ以上を含む。ある実施形態では、抗体は、PD−1、PD−2 PD−L1、PD−L2、または抗CTLA−4のうちのいずれか1つ以上に結合する。ある実施形態では、抗体は、エプスタイン−バーウイルスでコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、エプスタイン−バーウイルスにコードされたポリペプチドは、LMP−1またはLMP−2である。

0008

ある実施形態では、免疫療法剤は細胞ベースである。ある実施形態では、キメラ抗原受容体は、エプスタイン−バーウイルスにコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、エプスタイン−バーウイルスにコードされたポリペプチドは、LMP−1またはLMP−2である。ある実施形態では、細胞ベースの免疫療法剤は、T細胞である。ある実施形態では、T細胞は、養子移入されたT細胞集団である。ある実施形態では、T細胞は正のCD8である。ある実施形態では、T細胞はCD4陽性である。ある実施形態では、T細胞は、キメラ抗原受容体を保有する。ある実施形態では、キメラ抗原受容体は、エプスタイン−バーウイルスにコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、エプスタイン−バーウイルスにコードされたポリペプチドは、LMP−1またはLMP−2である。

0009

必要とする個体の癌を処置するための方法が、本明細書に提供される。実施形態では、癌は、ウイルス感染の結果である。ある実施形態では、ウイルス感染は、ヘルペスウイルス科からである。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、エプスタイン−バーウイルスである。ある実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、上咽頭癌、または胃癌である。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、サイトメガロウイルスである。ある実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、粘液性類表皮癌、多形神経膠芽腫、または乳癌である。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、ヒトヘルペスウイルス8である。ある実施形態では、癌はカポジ肉腫である。

0010

ある実施形態では、HDAC阻害剤は、T細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を減少させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−1である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤調節因子はCTLA−4である。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、癌細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を減少させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−L1である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−L2である。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、既存の免疫細胞が癌を破壊することを可能にするチェックポイント阻害剤アンタゴニストと共に使用される。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD−L1、PDL−2、CTLA−4、PD−1、またはPD−2である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、PD−L1、PDL−2、CTLA−4、PD−1、またはPD−2に対して特異的に結合する、抗体または抗体フラグメントである。特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD−L1、PDL−2、CTLA−4、PD−1、PD−2、TIM−3、VISTA、KIR、IDO、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、TIGIT、またはCD155である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、PD−L1、PDL−2、CTLA−4、PD−1、PD−2、TIM−3、VISTA、KIR、IDO、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、TIGIT、またはCD155に対して特異的に結合する、抗体または抗体フラグメントである。

0011

ある実施形態では、HDAC阻害剤は、T細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を増加させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−1である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はCTLA−4である。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、癌細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を増加させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−L1である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−L2である。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、チェックポイント阻害剤アンタゴニストと併せて使用される。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD−L1、PDL−2、CTLA−4、PD−1、またはPD−2である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、PD−L1、PDL−2、CTLA−4、PD−1、またはPD−2に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD−L1、PDL−2、CTLA−4、PD−1、PD−2、TIM−3、VISTA、KIR、IDO、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、TIGIT、またはCD155である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、PD−L1、PDL−2、CTLA−4、PD−1、PD−2、TIM−3、VISTA、KIR、IDO、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、TIGIT、またはCD155に対して特異的に結合する、抗体または抗体フラグメントである。

0012

ある実施形態では、方法は、抗ウイルス剤を投与する工程をさらに含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルを含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、治療上有効な量の(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)と、免疫療法剤の処置の前に投与される。

0013

必要とする個体の疾患を処置するための方法もまた、本明細書に提供され、該方法は、個体に、治療上有効な量の:(a)HDAC阻害剤と、(b)チェックポイント阻害剤に特異的に結合し拮抗する抗体またはその抗原結合性フラグメントと、を投与する工程を含み、ここで、HDAC阻害剤は、(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)を含むチェックポイント阻害剤。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD−1、PD−2 PD−L1、PD−L2、またはCTLA−4のうちの1つ以上を含む。ある実施形態では、抗体または抗原結合性フラグメントは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、ピディリズマブ、アテゾリズマブ、またはそれらの組み合わせを含む。

0014

引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。

図面の簡単な説明

0015

本明細書に記載される新規性のある特徴は、特に添付の請求項に記載される。本明細書に記載される特徴の原則が用いられている例示的な例を説明する以下の詳細な記載、および以下の添付図面を参照することで、本明細書に記載されている、特徴およびの特徴の利点がより良く理解されるであろう。
エンチノスタット(1μM)またはVRx−3996(1μM、500nM、100nM、1nM)により処置され、BALB/c脾細胞からの、定量化されたFACデータ(パーセンテージCD4+、CD25+、FoxP3+)を示す。
1μM、500nM、100nMで、VRx−3996により処置された、BALB/c脾細胞からの、定量化されたFACデータを示す。
CT26腫瘍細胞株接種を受け、抗PD−1とVRx−3996との組み合わせにより処置されたマウスに関する平均腫瘍容積を示す。図2Aは、10mg/kgのVRx−3996および10mg/kgの抗PD−1により処置されたマウスを示す(塗りつぶされたもの)。
CT26腫瘍細胞株の接種を受け、抗PD−1とVRx−3996との組み合わせにより処置されたマウスに関する平均腫瘍容積を示す。図2Bは、25mg/kgのVRx−3996および10mg/kgの抗PD−1により処置されたマウスを示す(塗りつぶされたもの)。
4T1腫瘍細胞株の接種を受け、抗PD−1とVRx−3996との組み合わせにより処置されたマウスに関する平均腫瘍容積を示す。図3Aは、10mg/kgのVRx−3996および10mg/kgの抗PD−1により処置されたマウスを示す(塗りつぶされたもの)。
4T1腫瘍細胞株の接種を受け、抗PD−1とVRx−3996との組み合わせにより処置されたマウスに関する平均腫瘍容積を示す。図3Bは、25mg/kgのVRx−3996および10mg/kgの抗PD−1により処置されたマウスを示す(塗りつぶされたもの)。

0016

必要とする個体の疾病を処置および/または予防するための方法および組成物が、本明細書に提供される。ある実施形態では、疾病は癌である。ある実施形態では、疾病は、潜在性ウイルス感染症または持続性細菌感染症に関係している。ある実施形態では、潜在性ウイルス感染または持続性細菌感染症に関係した疾病は、癌である。特定の実施形態では、処置は、治療上有効な量のHDAC阻害剤と、免疫療法剤とを被験体に投与する工程を含む。ある実施形態では、方法は、免疫療法を開始する前に、HDAC阻害剤を投与することを含む。ある実施形態では、方法は、HDAC阻害剤および免疫療法の併用投与を含む。ある実施形態では、方法は、免疫療法を開始した後に、HDAC阻害剤を併用投与することを含む。

0017

必要とする個体の癌を処置および/または予防するための方法および組成物が、本明細書に提供される。ある実施形態では、癌は潜伏ウイルス感染に関連する。特定の実施形態では、処置は、治療上有効な量のHDAC阻害剤と、免疫療法剤とを被験体に投与する工程を含む。ある実施形態では、方法は、免疫療法を開始する前に、HDAC阻害剤を投与することを含む。ある実施形態では、方法は、HDAC阻害剤および免疫療法の併用投与を含む。ある実施形態では、方法は、免疫療法を開始した後に、HDAC阻害剤を併用投与することを含む。

0018

治療上有効な量のHDAC阻害剤と、免疫療法剤を投与する工程を含む、必要とする個体のウイルス誘導性悪性腫瘍を処置する方法が、本明細書で提供され、ここで、HDAC阻害剤は、個体における免疫療法剤の有効性を向上させる。ある実施形態では、HDAC阻害剤の投与は、ウイルス感染細胞において通常はマスキングされているか、隠れているか、発現していないか、サイレントであるウイルスタンパク質または抗原の表現を誘導し、ここで、ウイルスタンパク質または抗原は、免疫療法剤により標的となり得る。

0019

本明細書に提供される方法および組成物は、本明細書に開示された癌のいずれかを処置するおよび/または予防するために使用され得る。本明細書に記載された、HDAC阻害剤および/または免疫療法のいずれも、提供された発明の方法および組成物において、使用され得る。

0020

本発明の別の態様は、薬剤または薬剤の組み合わせ、例えばHDACiおよび免疫療法剤を含む医薬組成物に関する、製剤、投与経路、および有効量に関する。HDACi、免疫療法剤、または1つ以上の追加の薬剤は、別々の医薬組成物中で被験体に投与できるか、または単一の医薬組成物中で同時配合できる。

0021

また、HDACiおよび免疫療法剤のための服薬スケジュールに関する方法が提供される。1つ以上の医薬組成物が、一定時間の「パルス投与(pulsed administration)」により、被験体に投与できる。

0022

概要
ヘルペスウイルスはヒトの疾患の原因となるDNAウイルスの大きな科である。この科のメンバーも、ヘルペスウイルスとして知られている。この科のウイルスとしては、単純ヘルペスウイルス(HSV)1および2;サイトメガロウイルス(CMV);エプスタイン−バーウイルス(EBV);ならびにヒトヘルペスウイルス(HHV)6、7、および8が挙げられる。HHV−8は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスとしても知られる。

0023

ヘルペスウイルスの感染に際して、ウイルスDNAは細胞核中でRNAへと転写される。その後、感染症は、以下の2つの異なる期を介して進行する;溶解期および潜伏期。溶解複製(lytic replication)の間、ウイルス複製は、しばしば、細胞死、および熱、頭痛咽頭炎発疹を含む症状の出現を引き起こし、いくつかのウイルスにより痛みが現れる。溶解遺伝子は、細胞への侵入後に、それらが:最初期に、初期に、および後期に発現されるどうかに応じて、発現カテゴリーへと分類される。最初期の遺伝子産物としては:EBV遺伝子であるBZLF1およびBRLF1;HSV遺伝子であるRS1/ICP4、ICP0、UL/ICP27、US1/ICP22、US12/ICP47 54;ならびにCMV遺伝子であるpp71、IE1、およびIE2が挙げられる。初期の遺伝子産物としては:EBV遺伝子であるBNLF2;ならびにHSV遺伝子であるUL5、UL8、UL29、UL30、UL42、UL52、およびICP8が挙げられる。後期の遺伝子産物としては、EBV遺伝子であるVCA、ならびにHSV遺伝子であるUL31およびUL34などの構造成分が挙げられる。ヘルペスウイルスはまた、潜伏感染を確立するそれらの能力で知られている。潜伏感染の間、ウイルス複製は、最小限かまたは存在せず、患者は、しばしば徴候的ではない。潜伏ウイルス感染の間、多くの遺伝子転写産物およびウイルスタンパク質は、発現されないか、または低レベルで発現される。潜伏に関連する遺伝子の例は:EBV遺伝子である、EBNA−1、EBNA−2、EBNA−3A、EBNA−3B、EBNA−3C、EBNA−LP、LMP−1、LMP−2A、LMP−2B、およびEBER;HSV遺伝子である潜伏関連転写物(LAT);ならびにCMV遺伝子であるUS28およびアンチセンスUL81−82である。ヘルペスウイルスからの遺伝子産物の発現を誘導して、様々なヘルペスウイルス関連癌の免疫療法の有効性を増大させるための方法が、本明細書に提供される。

0024

多くのヘルペスウイルスが、癌に関連する。EBVは、上咽頭癌(の後部の領域の癌)、白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫もしくはホジキンリンパ腫などのリンパ腫、および胃癌に関連する。HHV−8は、カポジ肉腫に関連する。CMVは、唾液腺および粘液性類表皮癌の癌に関連する。

0025

インビトロの、またEBV関連リンパ腫を有する一連の患者に対する第I/II相臨床研究からの、患者由来の細胞を使用する従来の試験は、この併用療法の手法の高い将来性を、明確に示してきた。様々なヒトリンパ悪性腫瘍とのエプスタイン−バーウイルス(EBV)の強い疫学的関連、および多くのEBV潜在遺伝子産物の腫瘍形成活性を実証するインビトロの研究によって、EBVと、これらの疾患との間の因果関係が示される。しかしながら、EBVがこれらのリンパ腫における感染の潜伏状態を維持するので、ヌクレオシドアナログガンシクロビル(GCV)またはアシクロビルなどの、典型的な抗ヘルペスウイルス薬は、これらのプロドラッグが、それらの活性のために、溶解相のEBVタンパク質、チミジンキナーゼ(TK)、またはプロテインキナーゼ(EBV−PK)の発現を必要とするので、効果がない。したがって、抗ウイルス薬への同時曝露により結合された、潜伏EBVを宿す(harbor)、リンパ腫細胞におけるEBV細胞溶解相の遺伝子発現の選択的な誘導が、将来有望な標的療法として進展させられてきたが、これは、EBV感染腫瘍細胞への細胞毒性の標的化が結果としてもたらされたことが理由である。

0026

短鎖脂肪酸類および化学療法薬を含む様々な薬剤が、培養細胞におけるEBV細胞溶解相の感染を誘導するために使用されてきたが、インビトロの研究は、概して、結果として臨床的な応用にはつながらなかった。例えば、酪酸アルギニンおよびGCVは、最近の第I/II相臨床試験において、EBV陽性のリンパ性腫瘍を処置するために成功裡に使用された。再発した、または抵抗性のあるEBV陽性のリンパ系腫瘍を有する15人の患者の研究において、4人の患者が完全な腫瘍寛解を達成し、6人の患者が局部的な腫瘍寛解を達成した。しかしながら、酪酸塩の急速な物質代謝は、高用量の持続IV投与(continuous IV administration)を必要とする。酪酸塩は、汎HDAC阻害活性(pan−HDAC inhibitory activity)を有し、この活性がEBV−TKタンパク質の誘導の要因であることが立証されてきた。HDAC阻害剤は、EBV感染腫瘍中のEBV−TKおよびEBV−PKの両方を誘導することが示されてきた。

0027

多くの他のウイルスが、溶解感染後に潜伏を確立させる。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)およびヒトTリンパ向性ウイルス(HTLV)は、ヒトの疾患に関するレトロウイルスの2つの例である。HIVは、その溶解複製のために必要ないくつかの遺伝子、gag、pol、env、tat、rev、nef、vpr、vif、およびvpuを発現する。レトロウイルスからの遺伝子産物の発現を誘導して、様々な、レトロウイルスに関連する癌および疾病の免疫療法の有効性を増大させるための方法が、本明細書に提供される。ヒトパピローマウイルス感染症(HPV)は、上皮細胞に感染し、子宮頚癌性器癌、および頭頚部癌の主因である。B型肝炎およびC型肝炎は肝臓に感染し、慢性的な感染が肝細胞癌を引き起こす。HPVおよび肝炎ウイルスからの遺伝子産物の発現を誘導して、これらのウイルスに関係する癌の免疫療法の有効性を増大させるための方法が、本明細書に提供される。

0028

サイトカイン処置、モノクローナル抗体、およびワクチンなどの免疫療法は、ウイルス感染の結果として現われる癌および慢性感染を処置するための理想的な候補である。キメラ抗原受容体T細胞(CAR T細胞)は、癌および慢性ウイルス感染症を処置する可能性を備えた新規性のある細胞ベースの治療法を示す。トランスジェニック標的受容体を含むCAR T細胞は、抗体分子に由来する多くの場合に、MHCのコンテクスト(context)中に示されたペプチドに対する従来の必要性なしに、T細胞が標的細胞を破壊することを可能とする。ウイルス感染細胞の場合には、ヘルペスウイルスおよびレトロウイルスを含む多くのウイルスが、古典的な抗原提示を妨害することにより免疫応答を避けるので、これがとりわけ重要である。

0029

方法および組成物
一態様では、癌、ウイルス誘導性癌、またはウイルス関連癌を処置および/または予防するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、癌は潜伏ウイルス感染に関連する。ある実施形態では、方法は、HDAC阻害剤(HDACi)および免疫療法剤を投与する工程を含む。ある実施形態では、HDACiおよび免疫療法剤は、同時配合される。いくつかの実施形態では、方法は、追加のHDACiを投与する工程をさらに含む。他の実施形態では、方法は、追加の免疫療法剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、追加の個体用量(individual doses)のHDACiを投与する工程を含む。ある態様では、方法は、HDACiおよび免疫療法剤を用いる癌の治療の前に、バルガンシクロビルまたはアシクロビルなどの、HDACiおよびチミジンキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。この前処置は、免疫療法剤の投与前に、腫瘍を縮小するか、または腫瘍を除去する役目を果たし得る。

0030

一態様では、慢性ウイルス感染症または持続性細菌感染症を処置するおよび/または予防するための方法が本明細書に提供される。ある実施形態では、方法は、HDAC阻害剤(HDACi)および免疫療法剤を投与する工程を含む。ある実施形態では、HDACiおよび免疫療法剤は、同時配合される。いくつかの実施形態では、方法は、追加のHDACiを投与する工程をさらに含む。他の実施形態では、方法は、追加の免疫療法剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、追加の個体用量のHDACiを投与する工程を含む。

0031

定義
「約」という用語は、明細書で使用されるように、規定の量の1%、5%、または10%以内の数を指す。

0032

障害に関して、「ウイルス」、「ウイルス関連」、「ウイルス誘導性」という用語は、本明細書の全体にわたって、交換可能に使用される。

0033

「含む(comprises)」および「含むこと(comprising)」という用語は、これらの用語に基づく広い意味を有し、「包含する(includes)」、「包含すること(including)」、およびその他同様のものを意味し得る。

0034

「被験体」、「患者」、または「個体」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、本明細書に記載された障害に苦しむヒトの個体を指す。

0035

「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語、および他の文法的な等価物は、本明細書で使用されるように、症状を緩和すること、抑えること、または減らすこと、ある疾患または疾病の症状の重症度を低下させるまたは抑えること、発生率下げること、予防的治療をすること、再発を減らすことまたはおさえること、発症を遅らせること、再発を遅らせること、寛解することまたは改善すること、症状の根本的な代謝の原因を改善すること、疾患または疾病を抑えること、例えば、疾患または疾病の進行を阻むこと、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、あるいは、疾患または疾病の症状を止めること、を含む。この用語はさらに、治療効果を達成することも含む。治療の有用性とは、処置される根本的な疾病の根絶あるいは改善、および/または、患者の中で改善が見られるような、根本的な疾病に関連する生理的な症状の1つ以上の根絶または改善を意味する。

0036

「防ぐ」、「防ぐこと」、または「予防」という用語、および他の文法的な等価物は、本明細書で使用されるように、さらなる症状を防ぐこと、症状の根本的な代謝の原因を防ぐこと、疾患または症状を抑えること、例えば、疾患または症状の進行を阻むことを含むか、あるいは予防を含むことを意図している。用語はさらに、予防効果を達成することも含む。予防効果のため、組成物は、特定の疾患を進行する危険のある患者、疾患の1以上の生理学的な症状を報告する患者、又は疾患の再発の危険のある患者に、随意に投与される。

0037

用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の効果、例えば、処置されている疾患または症状の1つ以上の症状をある程度まで和らげることを達成する少なくとも1つの薬剤の十分な投与量を指す。特定の例において、結果は、疾患の兆候、症状、又は原因の減少及び/又は軽減、或いは生物系の任意の他の所望の改変である。特定の例において、治療上の使用に「効果的な量」は、疾患を臨床的に著しく減少させるのに必要とされる、本明細書にて説明されるような薬剤を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合において適切で「効果的な」量は、用量増加試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。

0038

用語は「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の所望の部位への薬剤あるいは組成物の送達を可能にするために使用される方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路十二指腸内経路非経口注入静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む)、局所投与、および直腸投与を含む。本明細書に記載される薬剤および方法と共にいくつかの例において利用される投与技術としては、例えば、GoodmanおよびGilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics(現行版)、Pergamon;および、Remington’s, Pharmaceutical Sciences(現行版)、Mack Publishing Co., Easton, Paに開示されるようなものが挙げられる。特定の実施形態において、本明細書に記載される薬剤及び組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるおよび組成物は、非経口的に投与される。

0039

「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、完全な抗体(intact antibodies)およびその機能的な(抗原結合性)抗体フラグメントを含み、フラグメント抗原結合(Fab)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fab’フラグメント、Fvフラグメント、組換えIgG(rIgG)フラグメント、単鎖抗体フラグメントを含み、単鎖可変フラグメント、(sFvまたはscFv)、および単一ドメイン抗体(例えば、sdAb、sdFv、ナノボディ)フラグメントを含む、多クローン抗体およびモノクローナル抗体を含む。その用語は、イントラボディペプチボディキメラ抗体、完全ヒト抗体ヒト化抗体、およびヘテロ共役抗体(heteroconjugate antibodies)などの免疫グロブリン、 多特異性、例えば二重特異性抗体ダイアボディトリアディ、およびテトラボディ、タンデムdi−scFv、タンデムtri−scFvの、遺伝子操作された形状、および/またはそうでなければ組み換えされた形状を包含する。特に明記されていない限り、「抗体」という用語は、それらの機能的な抗体フラグメントを包含するように理解されるべきである。その用語はまた、IgGおよびそのサブクラスIgMIgEIgA、ならびにIgDを含む、あらゆるクラスまたはサブクラスの長さ抗体を含む、無傷完全長の抗体を包含する。

0040

本明細書に記載された免疫コンジュゲート中に封入するのに有用な提供される抗体の中には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体(例えば二重特異性抗体および多反応性抗体)、および抗体フラグメントである。抗体は、抗体コンジュゲート、およびキメラ分子などの、抗体を含む分子を含む。したがって、限定されないが、抗体としては、完全長の抗体および自然抗体、ならびに、任意の数の、免疫グロブリンクラスおよび/またはイソタイプ(例えば、IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgD、IgE、およびIgM);および限定されないが、Fab、F(ab’)2、Fv、およびscFv(単鎖または関連エンティティ(related entity))を含む、生物学的関連(抗原結合性)フラグメントまたはその特異的結合部分を有する物を含むその任意の特異的結合部分などの、その結合特異性を保持するフラグメントおよびその部分が挙げられる。モノクローナル抗体は、概して、実質的に均質な抗体の組成物内に1つであり;したがって、モノクローナル抗体組成物内に含まれたあらゆる個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある自然発生突然変異を除いて、同一である。ポリクローナル抗体は、2つ以上の異なる決定因子エピトープ)に対して通常は対象とされる、様々な配列の異なる抗体を含む調製物である。

0041

本発明は、以下の詳細な説明および例示的な例を参照してより完全に理解できるが、これらは、本発明の非限定的な実施形態を例示するように意図されている。

0042

HDAC阻害剤
提供された発明の方法は、HDAC阻害剤(HDACi)を含む、本明細書において提供された1つ以上の医薬組成物の使用を含む。ある一実施形態では、HDACiは、ウイルス感染細胞における遺伝子産物の発現を誘導する。他の態様では、HDACiは、標的細胞または組織における遺伝子発現を改変し、結果として、標的細胞または組織が免疫療法により破壊される。発現させられた遺伝子産物は、ウイルス酵素もしくは細胞酵素、またはウイルス感染細胞において大規模に発現させられる活性になり得る。標的となり得る発現産物は、例えば、ゲノム修復もしくは複製、完全なウイルス粒子組立て、ウイルス膜もしくは壁の生成、RNA転写もしくはタンパク質翻訳、またはこれらの活性の組み合わせのための、DNA複製に関連する酵素を含む。これらのプロセスに対しする干渉は、酵素,好ましくはプロセスにおいて重要な酵素を誘導し、その後、それに作用することにより行われる。提供された発明の方法および組成物において使用できる誘導剤は、例えば、米国特許第6,197,743号、および米国特許第6,677,302号において記載されており、これらは全体として引用により本明細書に組み込まれる。

0043

本明細書において提供される方法または組成物にかかるHDAC阻害剤としては、限定されないが、短鎖脂肪酸(SCFA)誘導体ヒドロキサム酸類、環状ペプチド類、脂肪族系酸デプシペプチド類およびベンズアミド類が挙げられる。

0044

いくつかの実施形態では、HDACiはSCFA誘導体である。SCFA誘導剤の例としては、プロピオン酸、酪酸、コハク酸、バルプロ酸、フマル酸モノエチルエステルジメチル酪酸トリフルオロブタノールクロロプロピオン酸、イソプロピオン酸、2−オキシペンタン酸、2,2−もしくは3,3−ジメチル酪酸、2,2−もしくは3,3−ジエチル酪酸、酪酸エチル2−メチルブタン酸、フマル酸、およびアミド類、ならびにそれらの塩が挙げられる。他の例としては、メトキシ酢酸メトキシプロピオン酸、N−アセチルグリシンメルカプト酢酸、1−もしくは2−メチルシクロプロパンカルボン酸スクアリン酸、2−もしくは3−フェノキシプロピオン酸、メトキシ酪酸、フェノキシ酢酸、2−もしくは3−フェノキシ酪酸、フェニル酢酸フェニルプロピオン酸、3−フェニル酪酸、エチルフェニル酢酸、4−クロロ−2−フェノキシ−2−プロピオン酸、n−ジメチル酪酸グリシンアミド、o−ベンゾイル乳酸、o−ジメチル酪酸乳酸塩、ケイ皮酸、ジヒドロケイ皮酸(C6 H5 CHCH3 COOH)、α−メチル−ジヒドロケイ皮酸、チオフェノキシ酢酸、ならびにこれらの化学物質アミン類、アミド類および塩が挙げられる。有用なアミン類およびアミド類としては、イソブチルヒドロキシルアミン、フマル酸モノアミド、フマルアミド、スクシンアミド、またはイソブチルアミドが挙げられ得る。

0045

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はヒドロキサム酸であり、例えば、ボリノスタット/スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、ビスヒドロキサム酸(bishyroxamic acid)/CBHA、Droxinostat、Quisinostat/JNJ−26481585、R306465/JNJ−16241199、CHR−3996、ベリノスタット/PXD101、パノビノスタット/LBH−589、トリコスタチンA/TSA、ITF2357、m−カルボキシケイ皮酸、ギビノスタット/ITF2357、プラシノスタット/SB939、レスミノスタット/4SC−201、ダシノスタット/LAQ824、アベキシノスタット/PCI−24781、PCYC−0402、PCYC−0403、A161906、SB−55629、AR42、CUDC−101、スクリプタイド、オキサムフラチン、およびチューバシンである。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、ピリミジンヒドロキサム酸であり、例えば、JNJ−26481585、JNJ−16241199、CHR−3996である。

0046

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はヒドロキサム酸誘導体である。ある実施形態では、HDAC阻害剤はピリミジンヒドロキサム酸である。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、非ピペリジン含有ピリミジンヒドロキサム酸誘導体(non−piperidine−containing pyrimidine hydroxamic acid derivative)である。ある実施形態では、HDAC阻害剤はアザビシクロヘキサンを含む。他の実施形態では、HDAC阻害剤はフッ素を含む。ある実施形態では、HDAC阻害剤はフルオロキノリン基(fluoroquinoline group)を含む。

0047

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は環状ペプチドである。ある実施形態では、環状ペプチドは、HCトキシンアピシジン(apcidin)、トラポキシンA、トラポキシンB、WF−3161、クラミドシン、またはアズマミドAである。

0048

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はデプシペプチドである。ある実施形態では、デプシペプチドは、ロミデプシン(FK228)、ロミデプシンアナログおよび誘導体、ラルガゾール、ラルガゾールアナログおよび誘導体、ジヘテロペプチン、FR901375、またはスピルコスタチン類である。

0049

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はベンズアミドである。ある実施形態では、ベンズアミドは、エンチノスタット(Etinostat)/MS275、RG−2833、CI994、4SC−202、モセチノスタット/MGCD0103、RG2833、CDUC−101、またはキダミドである。

0050

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、ACY−822、ACY−957、ACY−1071、ACY−1112、またはACY−1215である。

0051

いくつかの実施形態では、ウイルス誘導剤(例えばHDAC阻害剤)は、血液脳関門浸透(penetrate)する。ある実施形態では、血液脳関門に浸透するウイルス誘導剤は、酪酸アルギニン、SAHA、キダミド、4SC−202、またはCHR−3996を含む。

0052

ある一実施形態では、HDAC阻害剤は、特定のHDAC、またはHDACのクラスを標的とする。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、クラスI、クラスIIA、クラスII B、クラスIII、またはクラスIV HDACのうちのいずれか1つ以上を阻害する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、クラスI HDACを阻害する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、またはHDAC11のうちのいずれか1つ以上を阻害する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、HDAC1、HDAC2、HDAC3、またはHDAC8のうちのいずれか1つ以上を阻害する。

0053

ある実施形態では、HDAC阻害剤は、400mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約120mg/日、約125mg/日、約140mg/日、約150mg/日、約160mg/日、約175mg/日、約180mg/日、約190mg/日、約200mg/日、約225mg/日、約250mg/日、約275mg/日、約300mg/日、約325mg/日、約350mg/日、約375mg/日、約400mg/日、約425mg/日、約450mg/日、約475mg/日、または約500mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20mg/日未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、100mg/日未満、120mg/日未満、125mg/日未満、140mg/日未満、150mg/日未満、160mg/日未満、175mg/日未満、180mg/日未満、190mg/日未満、200mg/日未満、225mg/日未満、250mg/日未満、275mg/日未満、300mg/日未満、325mg/日未満、350mg/日未満、375mg/日未満、400mg/日未満、425mg/日未満、450mg/日未満、475mg/日未満、または500mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、100mg/日超、120mg/日超、125mg/日超、140mg/日超、150mg/日超、160mg/日超、175mg/日超、180mg/日超、190mg/日超、200mg/日超、225mg/日超、250mg/日超、275mg/日超、300mg/日超、325mg/日超、350mg/日超、375mg/日超、400mg/日超、425mg/日超、450mg/日超、475mg/日超、または500mg/日超の用量で投与される。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、1mg/日超〜500mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、20mg/日超〜80mg/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0054

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はACY−957である。ある実施形態では、ACY−957は、200mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−957は、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約150mg/日、約200mg/日、約250mg/日、約300mg/日、約350mg/日、約400mg/日、約450mg/日、または約500mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、4SC−202は、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20mg/日未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、100mg/日未満、150mg/日未満、200mg/日未満、250mg/日未満、300mg/日未満、350mg/日未満、400mg/日未満、450mg/日未満、または500mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−957は、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、100mg/日超、150mg/日超、200mg/日超、250mg/日超、300mg/日超、350mg/日超、400mg/日超、450mg/日超、または500mg/日超の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−957は、約10mg/日〜約1000mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、ACY−957は、約20mg/日〜約800mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−957は、約25mg/日〜約600mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、ACY−957は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約50mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約100mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約150mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約200mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約250mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約300mgである。いくつかの実施形態では、ACY−957は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。いくつかの実施形態では、ACY−957は、月1回、月2回、月3回、月4回投与される。ある実施形態では、ACY−957は、遅延放出性、緩効性、または徐放性の形態(a delayed,slow,or timed release form)である。

0055

いくつかの実施形態では、同時配合されたHDAC阻害剤ACY−957および抗ウイルス剤の単位用量は、400mg未満のHDAC阻害剤ACY−957および1000mg未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、同時配合されたHDAC阻害剤ACY−957および抗ウイルス剤の単位用量は、200mg未満のHDAC阻害剤ACY−957および1000mg未満の抗ウイルス剤を含む。特定の実施形態では、その単位用量は、50mg未満のHDAC阻害剤ACY−957、および500mg未満の抗ウイルス剤を含む。他の実施形態では、その単位用量は、80mg未満のHDAC阻害剤ACY−957、および1500mg未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、その単位用量は、50mg未満のHDAC阻害剤ACY−957、および1000mg未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、その単位用量は、約20mgのHDAC阻害剤ACY−957、および約450mgの抗ウイルス剤を含む。ある実施形態では、その単位用量は、約40mgのHDAC阻害剤ACY−957、および約900mgの抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、制御放出性(controlled release)、遅延放出性(delayed release)、または緩効性(slow release)として配合される。

0056

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はACY−1215である。ある実施形態では、ACY−1215は、200mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−1215は、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約150mg/日、約160mg/日、約170mg/日、約200mg/日、約250mg/日、約300mg/日、約350mg/日、約400mg/日、約450mg/日、または約500mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、4SC−202は、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20mg/日未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、100mg/日未満、150mg/日未満、200mg/日未満、250mg/日未満、300mg/日未満、350mg/日未満、400mg/日未満、450mg/日未満、または500mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−1215は、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、100mg/日超、150mg/日超、200mg/日超、250mg/日超、300mg/日超、350mg/日超、400mg/日超、450mg/日超、または500mg/日超の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−1215は、約10mg/日〜約1000mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、ACY−1215は、約20mg/日〜約800mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−1215は、約25mg/日〜約600mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−1215は、約50mg/日〜約400mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−1215は、約100mg/日〜約300mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ACY−1215は、約100mg/日〜約200mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、ACY−1215は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約50mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約100mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約150mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約200mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約250mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約300mgである。いくつかの実施形態では、ACY−1215は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。いくつかの実施形態では、ACY−1215は、月1回、月2回、月3回、月4回投与される。ある実施形態では、ACY−1215は、遅延放出性、緩効性、または徐放性の形態(a delayed,slow,or timed release form)である。

0057

いくつかの実施形態では、同時配合されたHDAC阻害剤ACY−1215および抗ウイルス剤の単位用量は、400mg未満のHDAC阻害剤ACY−1215および1000mg未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、同時配合されたHDAC阻害剤ACY−1215および抗ウイルス剤の単位用量は、200mg未満のHDAC阻害剤ACY−1215および1000mg未満の抗ウイルス剤を含む。特定の実施形態では、その単位用量は、50mg未満のHDAC阻害剤ACY−1215、および500mg未満の抗ウイルス剤を含む。他の実施形態では、その単位用量は、80mg未満のHDAC阻害剤ACY−1215、および1500mg未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、その単位用量は、50mg未満のHDAC阻害剤ACY−1215、および1000mg未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、その単位用量は、約20mgのHDAC阻害剤ACY−1215、および約450mgの抗ウイルス剤を含む。ある実施形態では、その単位用量は、約40mgのHDAC阻害剤ACY−1215、および約900mgの抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、制御放出性(controlled release)、遅延放出性(delayed release)、または緩効性(slow release)として配合される。

0058

いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法で使用するためのHDAC阻害剤は、クラスI HDAC阻害剤である。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、ACY−3996である(VRx−3996とも呼ばれ、化学的に同一である)。ある実施形態では、CHR−3996の化学式は、(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−Nヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)である。CHR−3996は、選択的クラスI HDAC阻害剤であり、米国特許第7,932,246号に開示され、これは、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。ある実施形態では、CHR−3996は、40mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、CHR−3996は、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、または約100mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、CHR−3996は、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20mg/日未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、または100mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、CHR−3996は、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、または100mg/日超の用量で投与される。ある実施形態では、CHR−3996は、30mg/日超〜50mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、CHR−3996は、5mg/日超〜80mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、CHR−3996は、10mg/日超〜80mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、CHR−3996は、20mg/日超〜80mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、CHR−3996は、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約6mg/日、約7mg/日、約8mg/日、約9mg/日、約10mg/日、約11mg/日、約12mg/日、約13mg/日、約14mg/日、約15mg/日、約16mg/日、約17mg/日、約18mg/日、約19mg/日、約20mg/日、約22mg/日、約23mg/日、約25mg/日、約27mg/日、約28mg/日、約30mg/日、約32mg/日、約33mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、または約100mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、CHR−3996は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、CHR−3996は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0059

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はキダミドである。ある実施形態では、キダミドは、40mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約150mg/日、約200mg/日、約250mg/日、約300mg/日、約350mg/日、または約400mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、キダミドは、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20mg/日未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、100mg/日未満、150mg/日未満、200mg/日未満、250mg/日未満、300mg/日未満、350mg/日未満、または400mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、100mg/日超、150mg/日超、200mg/日超、250mg/日超、300mg/日超、350mg/日超、または400mg/日超の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、約1mg/日〜約100mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、キダミドは、約5mg/日〜約80mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週2回5mg〜週2回80mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週3回5mg〜週3回80mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、約10mg/日〜約60mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週2回10mg〜週2回60mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週3回10mg〜週3回60mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、20mg/日〜50mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週2回20mg〜週2回50mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週3回20mg〜週3回50mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、30mg/日〜40mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週2回30mg〜週2回40mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週3回30mg〜週3回40mgの用量で投与される。ある実施形態では、キダミドは、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、月1回、月2回、月3回、月4回投与される。ある実施形態では、キダミドは、遅延放出性、緩効性、または徐放性の形態(a delayed,slow,or timed release form)である。

0060

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は4SC−202である。ある実施形態では、4SC−202は、200mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、4SC−202は、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約150mg/日、約200mg/日、約250mg/日、約300mg/日、約350mg/日、約400mg/日、約450mg/日、または約500mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、4SC−202は、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20mg/日未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、100mg/日未満、150mg/日未満、200mg/日未満、250mg/日未満、300mg/日未満、350mg/日未満、400mg/日未満、450mg/日未満、または500mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、4SC−202は、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、100mg/日超、150mg/日超、200mg/日超、250mg/日超、300mg/日超、350mg/日超、400mg/日超、450mg/日超、または500mg/日超の用量で投与される。いくつかの実施形態では、4SC−202は、約10mg/日〜約1000mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、4SC−202は、約20mg/日〜約800mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、4SC−202は、約25mg/日〜約600mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、4SC−202は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約50mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約100mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約150mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約200mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約250mgである。いくつかの実施形態では、その用量は、1日2回約300mgである。いくつかの実施形態では、4SC−202は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。いくつかの実施形態では、4SC−202は、月1回、月2回、月3回、月4回投与される。ある実施形態では、4SC−202は、遅延放出性、緩効性、または徐放性の形態(a delayed,slow,or timed release form)である。

0061

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はITF−2357である。ある実施形態では、ITF−2357は、100mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ITF−2357は、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約120mg/日、約125mg/日、約140mg/日、約150mg/日、約160mg/日、約175mg/日、約180mg/日、約、200mg/日、約225mg/日、約250mg/日、約275mg/日、または約300mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ITF−2357は、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20mg/日未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、100mg/日未満、120mg/日未満、125mg/日未満、140mg日未満、150mg/日未満、160mg/日未満、175mg/日未満、180mg/日未満、200mg/日未満、225mg/日未満、250mg/日未満、275mg/日未満、または300mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ITF−2357は、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、100mg/日超、120mg/日超、125mg/日超、140mg/日超、150mg/日超、160mg/日超、175mg/日超、180mg/日超、200mg/日超、225mg/日超、250mg/日超、275mg/日超、または300mg/日超の用量で投与される。ある実施形態では、ITF−2357は、80mg/日超〜120mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ITF−2357は、40mg/日超〜120mg/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ITF−2357は、50mg/日超〜240mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ITF−2357は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、ITF−2357は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0062

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、JNJ−16241199/R306465である。ある実施形態では、JNJ−16241199/R306465は、100mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、JNJ−16241199/R306465は、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約120mg/日、約125mg/日、約140mg/日、約150mg/日、約160mg/日、約175mg/日、約180mg/日、約200mg/日、約225mg/日、約250mg/日、約275mg/日、または約300mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、JNJ−16241199/R306465は、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20mg/日未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、100mg/日未満、120mg/日未満、125mg/日未満、140mg日未満、150mg/日未満、160mg/日未満、175mg/日未満、180mg/日未満、200mg/日未満、225mg/日未満、250mg/日未満、275mg/日未満、または300mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、JNJ−16241199/R306465は、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、100mg/日超、120mg/日超、125mg/日超、140mg/日超、150mg/日超、160mg/日超、175mg/日超、180mg/日超、200mg/日超、225mg/日超、250mg/日超、275mg/日超、または300mg/日超の用量で投与される。ある実施形態では、JNJ−16241199/R306465は、80mg/日超〜120mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、JNJ−16241199/R306465は、40mg/日超〜120mg/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、JNJ−16241199/R306465は、50mg/日超〜240mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、JNJ−16241199/R306465は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、JNJ−16241199/R306465は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0063

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はJNJ−26481585である。ある実施形態では、JNJ−26481585は、10mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、JNJ−26481585は、約0.1mg/日、約0.2mg/日、約0.5mg/日、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20/mg、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、または約100mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、JNJ−26481585は、0.1mg/日未満、0.2mg/日未満、0.5mg/日未満、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20/mg未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90/日未満、または100mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、JNJ−26481585は、0.1mg/日超、0.2mg/日超、0.5mg/日超、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、または100mg/日超の用量で投与される。ある実施形態では、JNJ−26481585は、2mg/日超〜20mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、JNJ−26481585は、5mg/日超〜30mg/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、JNJ−26481585は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、JNJ−26481585は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0064

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はMGCD0103である。ある実施形態では、MGCD0103は、45mg/m2/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、MGCD0103は、約1mg/m2/日、約2mg/m2/日、約5mg/m2/日、約10mg/m2/日、約15日日、約20mg/m2/日、約25mg/m2/日、約30mg/m2/日、約35mg/m2/日、約40mg/m2/日、約45mg/m2/日、約50mg/m2/日、約60mg/m2/日、約70mg/m2/日、約80mg/m2/日、約90mg/m2/日、または約100mg/m2/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、MGCD0103は、1mg/m2/日未満、2mg/m2/日未満、5mg/m2/日未満、10mg/m2/日未満、15mg/m2/日未満、20mg/m2/日未満、25mg/m2/日未満、30mg/m2/日未満、35mg/m2/日未満、40mg/m2/日未満、45mg/m2/日未満、50mg/m2/日未満、60mg/m2/日未満、70mg/m2/日未満、80mg/m2/日未満、90mg/m2/日未満、または100mg/m2/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、MGCD0103は、1mg/m2/日超、2mg/m2/日超、5mg/m2/日超、10mg/m2/日超、15mg/m2/日超、20mg/m2/日超、25mg/m2/日超、30mg/m2/日超、35mg/m2/日超、40mg/m2/日超、45mg/m2/日超、50mg/m2/日超、60mg/m2/日超、70mg/m2/日超、80mg/m2/日超、90mg/m2/日超、または100mg/m2/日超の用量で投与される。ある実施形態では、MGCD0103は、30mg/m2/日超〜80mg/m2/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、MGCD0103は、45mg/m2/日超〜60mg/m2/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、MGCD0103は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、MGCD0103は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0065

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はMS−275である。ある実施形態では、MS−275は、4mg/m2/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、MS−275は、約0.1mg/m2/日、約0.2mg/m2/日、約0.5mg/m2/日、約1mg/m2/日、約2mg/m2/日、約3mg/m2/日、約4mg/m2/日、約5mg/m2/日、約6mg/m2/日、約7mg/m2/日、約8mg/m2/日、約9mg/m2/日、約10mg/m2/日、約15mg/m2/日、約20mg/m2/日、約25mg/m2/日、約30mg/m2/日、約35mg/m2/日、約40mg/m2/日、約45mg/m2/日、約50mg/m2/日、約60mg/m2/日、約70mg/m2/日、約80mg/m2/日、約90mg/m2/日、または約100mg/m2/日の用量で投与される。ある実施形態では、MS−275は、0.1mg/m2/日未満、0.2mg/m2/日未満、0.5mg/m2/日未満、1mg/m2/日未満、2mg/m2/日未満、3mg/m2/日未満、4mg/m2/日未満、5mg/m2/日未満、6mg/m2/日未満、7mg/m2/日未満、または8mg/m2/日未満、9mg/m2/日未満、10mg/m2/日未満、15mg/m2/日未満、20mg/m2/日未満、25mg/m2/日未満、30mg/m2/日未満、35mg/m2/日未満、40mg/m2/日未満、45mg/m2/日未満、50mg/m2/日未満、60mg/m2/日未満、70mg/m2/日未満、80mg/m2/日未満、90mg/m2/日未満、または100mg/m2/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、MS−275は、0.1mg/m2/日超、0.2mg/m2/日超、0.5mg/m2/日超、1mg/m2/日超、2mg/m2/日超、3mg/m2/日超、4mg/m2/日超、5mg/m2/日超、6mg/m2/日超、7mg/m2/日超、または8mg/m2/日超、9mg/m2/日超、10mg/m2/日超、15mg/m2/日超、20mg/m2/日超、25mg/m2/日超、30mg/m2/日超、35mg/m2/日超、40mg/m2/日超、45mg/m2/日超、50mg/m2/日超、60mg/m2/日超、70mg/m2/日超、80mg/m2/日超、90mg/m2/日超、または100mg/m2/日超の用量で投与される。ある実施形態では、MS−275は、2mg/m2/日超〜10mg/m2/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、MS−275は、2mg/m2/日超〜40mg/m2/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、MS−275は、2mg/m2/日超〜6mg/m2/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、MS−275は、2mg/m2/日超〜8mg/m6/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、MS−275は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、MS−275は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0066

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はSB939である。ある実施形態では、SB939は、60mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、SB939は、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約120mg/日、/日、約125mg/日、約140mg/日、約150mg/日、約160mg/日、約175mg/日、約180mg/日、または約200mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、SB939は、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20mg/日未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、100mg/日未満、120mg/日未満、125mg/日未満、140mg/日未満、150mg/日未満、160mg/日未満、175mg/日未満、180mg/日未満、または200mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、SB939は、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、100mg/日超、120mg/日超、125mg/日超、140mg/日超、150mg/日超、160mg/日超、175mg/日超、180mg/日超、または200mg/日超の用量で投与される。ある実施形態では、SB939は、30mg/日超〜70mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、SB939は、10mg/日超〜90mg/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、SB939は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態ではSB939は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0067

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はロミデプシンである。ある実施形態では、ロミデプシンは、14mg/m2/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ロミデプシンは、約0.1mg/m2/日、約0.2mg/m2/日、約0.5mg/m2/日、約1mg/m2/日、約2mg/m2/日、約3mg/m2/日、約4mg/m2/日、約5mg/m2/日、約6mg/m2/日、約7mg/m2/日、約8mg/m2/日、約9mg/m2/日、約10mg/m2/日、約11mg/m2/日、約12mg/m2/日、約13mg/m2/日、約14mg/m2/日、約15mg/m2/日、約16mg/m2/日、約17mg/m2/日、約18mg/m2/日、約19mg/m2/日、約20mg/m2/日、約25mg/m2/日、約30mg/m2/日、約35mg/m2/日、約40mg/m2/日、約45mg/m2/日、約50mg/m2/日、約60mg/m2/日、約70mg/m2/日、約80mg/m2/日、約90mg/m2/日、または約100mg/m2/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ロミデプシンは、0.1mg/m2/日未満、0.2mg/m2/日未満、0.5mg/m2/日未満、1日/m2/日未満、2mg/m2/日未満、3mg/m2/日未満、4mg/m2/日未満、5mg/m2/日未満、6mg/m2/日未満、7mg/m2/日未満、または8mg/m2/日未満、9mg/m2/日未満、10mg/m2/日未満、11mg/m2/日未満、12mg/m2/日未満、13mg/m2/日未満、14mg/m2/日未満、15mg/m2/日未満、16mg/m2/日未満、17mg/m2/日未満、18mg/m2/日未満、19mg/m2/日未満、20mg/m2/日未満、25mg/m2/日未満、30mg/m2/日未満、35mg/m2/日未満、40mg/m2/日未満、45mg/m2/日未満、50mg/m2/日未満、60mg/m2/日未満、70mg/m2/日未満、80mg/m2/日未満、90mg/m2/日未満、または100mg/m2/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ロミデプシンは、0.1mg/m2/日超、0.2mg/m2/日超、0.5mg/m2/日超、1mg/m2/日超、2mg/m2/日超、3mg/m2/日超、4mg/m2/日超、5mg/m2/日超、6mg/m2/日超、7mg/m2/日超、または8mg/m2/日超、9mg/m2/日超、10mg/m2/日超、11mg/m2/日超、12mg/m2/日超、13mg/m2/日超、14mg/m2/日超、15mg/m2/日超、16mg/m2/日超、17mg/m2/日超、18mg/m2/日超、19mg/m2/日超、20mg/m2/日超、25mg/m2/日超、30mg/m2/日超、35mg/m2/日超、40mg/m2/日超、45mg/m2/日超、50mg/m2/日超、60mg/m2/日超、70mg/m2/日超、80mg/m2/日超、90mg/m2/日超、または100mg/m2/日超の用量で投与される。ある実施形態では、ロミデプシンは、13mg/m2/日超〜18mg/m2/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ロミデプシンは、10mg/m2/日超〜20mg/m2/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ロミデプシンは、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、ロミデプシンは、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0068

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はLBH589である。ある実施形態では、LBH589は、20mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、LBH589は、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、または約100mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、LBH589は、1mg/日未満、2mg/日未満、5mg/日未満、10mg/日未満、15mg/日未満、20mg/日未満、25mg/日未満、30mg/日未満、35mg/日未満、40mg/日未満、45mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、または100mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、LBH589は、1mg/日超、2mg/日超、5mg/日超、10mg/日超、15mg/日超、20mg/日超、25mg/日超、30mg/日超、35mg/日超、40mg/日超、45mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、または100mg/日超の用量で投与される。ある実施形態では、LBH589は、10mg/日超〜20mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、LBH589は、5mg/日超〜30mg/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、LBH589は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、LBH589は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0069

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はPXD101である。ある実施形態では、PXD101は、1000mg/m2/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、PXD101は、約10mg/m2/日、約15mg/m2/日、約20mg/m2/日、約50mg/m2/日、約75mg/m2/日、約100mg/m2/日、約150mg/m2/日、約200mg/m2/日、約300mg/m2/日、約400mg/m2/日、約500mg/m2/日、約600mg/m2/日、約700mg/m2/日、約800mg/m2/日、約900mg/m2/日、約1000mg/m2/日、約1100mg/m2/日、約1200mg/m2/日、約1300mg/m2/日、約1400mg/m2/日、約1500mg/m2/日、約1750mg/m2/日、または約2000mg/m2/日の用量で投与される。ある実施形態では、PXD101は、10mg/m2/日、15mg/m2/日未満、20mg/m2/日未満、50mg/m2/日未満、75mg/m2/日未満、100mg/m2/日未満、150mg/m2/日未満、200mg/m2/日未満、300mg/m2/日未満、400mg/m2/日未満、500mg/m2/日未満、600mg/m2/日未満、700mg/m2/日未満、または800mg/m2/日未満、900mg/m2/日未満、1000mg/m2/日未満、1100mg/m2/日未満、1200mg/m2/日未満、1300mg/m2/日未満、1400mg/m2/日未満、1500mg/m2/日未満、1750mg/m2/日未満、または2000mg/m2/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、PXD101は、10mg/m2/日超、15mg/m2/日超、20mg/m2/日超、50mg/m2/日超、75mg/m2/日超、100mg/m2/日超、150mg/m2/日超、200mg/m2/日超、300mg/m2/日超、400mg/m2/日超、500mg/m2/日超、600mg/m2/日超、700mg/m2/日超、800mg/m2/日超、900mg/m2/日超、1000mg/m2/日超、1100mg/m2/日超、1200mg/m2/日超、1300mg/m2/日超、1400mg/m2/日超、1500mg/m2/日超、1750mg/m2/日超、または2000mg/m2/日超の用量で投与される。ある実施形態では、PXD101は、600mg/m2/日超〜1000mg/m2/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、PXD101は、15mg/m2/日超〜1000mg/m2/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、PXD101は、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、PXD101は、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0070

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はボリノスタットである。ある実施形態では、ボリノスタットは、400mg/日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ボリノスタットは、約10mg/日、約20mg/日、約30mg/日、約40mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約125mg/日、約150mg/日、約175mg/日、約200mg/日、約225mg/日、約250mg/日、約275mg/日、約300mg/日、約325mg/日、約350mg/日、約375mg/日、約400mg/日、約450mg/日、約500mg/日、約550mg/日、約600mg/日、約650mg/日、約700mg/日、約750mg/日、約800mg/日、約、900mg/日、または約1000mg/日の用量で投与される。ある実施形態では、ボリノスタットは、10mg/日未満、20mg/日未満、30mg/日未満、40mg/日未満、50mg/日未満、60mg/日未満、70mg/日未満、80mg/日未満、90mg/日未満、100mg/日未満、125mg/日未満、150mg/日未満、175mg/日未満、200mg/日未満、225mg/日未満、250mg/日未満、275mg/日未満、300mg/日未満、325mg/日未満、350mg日未満、375mg/日未満、400mg/日未満、450mg/日未満、500mg/日未満、550mg/日未満、600mg/日未満、650mg/日未満、700mg/日未満、750mg/日未満、800mg/日未満、900mg/日未満、または1000mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ボリノスタットは、10mg/日超、20mg/日超、30mg/日超、40mg/日超、50mg/日超、60mg/日超、70mg/日超、80mg/日超、90mg/日超、100mg/日超、125mg/日超、150mg/日超、175mg/日超、200mg/日超、225mg/日超、250mg/日超、275mg/日超、300mg/日超、325mg/日超、350mg日超、375mg/日超、400mg/日超、450mg/日超、500mg/日超、550mg/日超、600mg/日超、650mg/日超、700mg/日超、750mg/日超、800mg/日超、900mg/日超、または1000mg/日超の用量で投与される。ある実施形態では、ボリノスタットは、100mg/日超〜400mg/日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ボリノスタットは、100mg/日超〜500mg/日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ボリノスタットは、1日1回(q.d.)1日2回(b.i.d.)、または1日3回(t.i.d.)投与される。いくつかの実施形態では、ボリノスタットは、毎日、週1回、週2回、週3回、週4回、または週5回投与される。

0071

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、ウイルス陽性細胞成長を阻害する。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、EBV陽性細胞の成長を阻害する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、EBV陽性リンパ腫細胞の成長を阻害する。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、約100μM、約90μM、約80μM、約75μM、約70μM、約60μM、約50μM、約40μM、約30μM、約25μM、約20μM、約10μM、約5μM、約2μM、約1μM、約900nM、約800nM、約700nM、約600nM、約500nM、約400nM、約300nM、約200nM、約100nM、約75nM、約50nM、約20nM、または約10nMの濃度で、成長阻害活性を有する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、100μM未満、90μM未満、80μM未満、75μM未満、70μM未満、60μM未満、50μM未満、40μM未満、30μM未満、25μM未満、20μM未満、10μM未満、5μM未満、2μM未満、1μM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、75nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満の濃度で、成長阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、100μM超、90μM超、80μM超、75μM超、70μM超、60μM超、50μM超、40μM超、30μM超、25μM超、20μM超、10μM超、5μM超、2μM超、1μM超、900nM超、800nM超、700nM超、600nM超、500nM超、400nM超、300nM超、200nM超、100nM超、75nM超、50nM超、20nM超、10nM超の濃度で、成長阻害活性を有する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、50nM超〜100nM未満で、成長阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、200nM超〜500nM未満で、成長阻害活性を有する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、100nM超〜200nM未満で、成長阻害活性を有する。

0072

HDAC阻害剤および誘導剤(発現を誘導する薬剤)は、ウイルスゲノム直接作用するか、ウイルスの発現のために必要な細胞因子を介して間接的に作用することもある。例えば、ウイルス遺伝子の発現は、ZTA、RTA、tat、およびtaxなどのウイルスの転写因子AP−1、AP−2、Sp1、NF−κBなどの細胞の転写因子、かつ他の転写活性化因子の発現、ならびに/または抑制因子(repressors)(因子(factors))、活性化補助因子および抑制補体ヒストン酢化機および脱アセチル化物、DNAメチラーゼおよびデメチラーゼ癌遺伝子もしくは癌原遺伝子、あるいはプロテインキナーゼCの発現を調節することにより、調節できる。これらのタンパク質は、特定のウイルスおよび/または他の細胞の遺伝要素の発現を調節するように作用し、それによって、それらを制御する。本発明の方法に従って、それらの発現を制御することで、感染を制御できる。発現が誘導剤により調節できる、ウイルスおよび細胞の両方が起源である、他の遺伝子産物としては、プロテアーゼポリメラーゼ逆転写酵素細胞表面受容体主要組織適合抗原成長因子、およびこれらの産物の組み合わせが挙げられる。

0073

特定の転写因子の発現を改質が、遺伝子発現の調節および細胞周期の調節に影響し得る。乳癌細胞株MCF−7において、酪酸塩は、エストロゲンの発現、およびプロラクチンホルモン受容体のmRNAの発現の減少に関連する、細胞増殖における遮断を誘導し、それにより、エストロゲンおよびプロラクチンによって潜在的な成長刺激を遮断する。これらの効果は、EGF受容体の発現の増加に関連する。酪酸塩はまた、c−mycおよびp53 mRNAのダウンレギュレーションを誘導し、c−fos転写因子の発現をアップレギュレートすることが、示されてきた。マウス線維芽細胞において、酪酸塩は、G1期における細胞周期を遮断するだろう。これらの細胞が刺激されて、血清TPA、またがインスリンにより増殖するときには、最初期の応答転写因子であるc−mycおよびc−junは、調節されない。しかしながら、後期のG1期下流遺伝子マーカーであるcdc−2 mRNAは発現されず、細胞がS期へと入ることが防止される。

0074

一態様では、腫瘍は、随意に、HDACiおよび抗ウイルス剤の組み合わせをもちいて、他のあらゆる処置の前に処置できる。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビルである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルである。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、少なくとも約100mg/日、200mg/日、300mg/日、400mg/日、500mg/日、600mg/日、700mg/日、800mg/日、900mg/日、1000mg/日、1200mg/日、1400mg/日、1600mg/日、1800mg/日、または2000mg/日の用量で送達される。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、約100mg/日〜約2000mg/日、約200mg/日〜約1500mg/日、約300mg/日〜約1200mg/日、約500mg/日〜約1000mg/日、約600mg/日〜約1000mg/日、または約800mg/日〜約1000mg/日の用量で送達される。ある実施形態では、その用量は、約800、825、850、875、900、925、950、975、または1000mg/日である。その用量は、その1日用量を達成するために、1日1回、2回、または3回を含む任意の都合のよい方法で分けることができる。ある実施形態では、個体は、HDACiおよび免疫療法剤を用いる処置の前に、HDACiおよび抗ウイルス剤を用いる、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間または12週間の処置を受けることができる。ある実施形態では、HDACiおよび抗ウイルス剤を用いる処置は、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、または12週間のHDACiおよび免疫療法剤を用いる処置の後に、施すことができる。

0075

特定の障害に対して非常に有効な免疫療法剤とのHDAC阻害剤の特定の組み合わせは、実証的検定から、好ましくは各薬剤の作用のメカニズムの情報から、当業者により決定することができる。例えば、HIVおよび他のレトロウイルスなどのRNAウイルスの多くは、DNAへとそれらのゲノムを転写するのに逆転写酵素を必要とする。例えば、逆転写酵素などの、レトロウイルスおよびそれらのコードされた遺伝子の発現または活性を誘導する少数の薬剤は、当業者に既知である。逆転写酵素に特異的で、エクスビボで刺激され増殖された自己由来の細胞溶解性T細胞は、患者へと養子移入できる。他の例では、EBVのLMP−1タンパク質を活用し、これは、EBVに感染したB細胞の表面上に発現する。LMP−1を標的とするキメラ抗原受容体を有するT細胞の集団は、LMP−1の発現を増加させるHDAC阻害剤と共に投与できる。このことが、細胞上の抗原の量の発現を増大させることによる、キメラ抗原受容体T細胞の有効性の増大を導く。HDAC阻害剤はまた、細胞内のウイルスタンパク質、例えば、EBVチミジンキナーゼの発現を増大させる。HDAC阻害剤は、ワクチン接種(vaccination)、自己由来の細胞傷害性T細胞、またはキメラ抗原受容体T細胞と結合でき、MHCのコンテクスト中の細胞内抗原に由来する抗原に対する特異性を有し、かつこれらの治療法の全面的な有効性を向上させる。HDAC阻害剤はまた、T細胞上で発現する、PD−1(CD279)もしくはCTLA−4;または抗原提示細胞上で発現する、B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、もしくはPD−L1/PD−L2などの、免疫システムの負の調節因子またはチェックポイント調節因子の発現を減少させることで、免疫療法剤の有効性を高めることができる。これによって、免疫応答の、より強い免疫プライミングまたはブーストを可能とすることにより、ワクチンの有効性を向上させることできる。同様に、それらは、自己細胞か異種細胞を使用する養子細胞療法の有効性を向上させることができるが、このことは、これらの受容体を通って伝播される負のフィードバックを減少させることによる。HDAC阻害剤はまた、補体または抗体依存性セルラー細胞毒性による、腫瘍細胞の破壊の増加を導く抗体により標的となることもある、それらの表面上で発現した抗原の存在量を増加させることによって、腫瘍細胞に直接作用できる。

0076

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、処置の24時間の後に4倍超のウイルス遺伝子の発現を誘導する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、処置の24時間の後に4倍超のTKまたはEBV−PKの発現を誘導する。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、約48時間、約36時間、約24時間、約18時間、約12時間、約8時間、約6時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、または約30分後に、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、48時間未満、36時間未満、24時間未満、18時間未満、12時間未満、8時間未満、6時間未満、4時間未満、3時間未満、2時間未満、1時間未満、または30分未満以内に、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、48時間を超えて、36時間を超えて、24時間を超えて、18時間を超えて、12時間を超えて、8時間を超えて、6時間を超えて、4時間を超えて、3時間を超えて、2時間を超えて、1時間を超えて、または30分を超えて、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、30分超〜24時間未満の後に、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。

0077

ある実施形態では、HDAC阻害剤は、500nM未満の濃度で遺伝子発現を誘導できる。いくつかの実施形態では、誘導剤はHDAC阻害剤である。ある実施形態では、誘導剤は、TKまたはEBV−PKの発現を誘導できる。ある実施形態では、誘導剤は、約100μM、約90μM、約80μM、約75μM、約70μM、約60μM、約50μM、約40μM、約30μM、約25μM、約20μM、約10μM、約5μM、約2μM、1μM、約900nM、約800nM、約700nM、約600nM、約500nM、約400nM、約300nM、約200nM、約100nM、約75nM、約50nM、約20nM、または約10nMの濃度で遺伝子発現を誘導できる。いくつかの実施形態では、誘導剤は、100μM未満、90μM未満、80μM未満、75μM未満、70μM未満、60μM未満、50μM未満、40μM未満、30μM未満、25μM未満、20μM未満、10μM未満、5μM未満、2μM未満、1μM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、75nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満の濃度で遺伝子発現を誘導できる。ある実施形態では、誘導剤は、100μM超、90μM超、80μM超、75μM超、70μM超、60μM超、50μM超、40μM超、30μM超、25μM超、20μM超、10μM超、5μM超、μM超、2μM超、1μM超、900nM超、800nM超、700nM超、600nM超、500nM超、400nM超、300nM超、200nM超、100nM超、75nM超、50nM超、20nM超、10nM超の濃度で遺伝子発現を誘導できる。いくつかの実施形態では、誘導剤は、50nM超〜100nM未満の濃度で遺伝子発現を誘導できる。ある実施形態では、誘導剤は、200nM超〜500nM未満の濃度で遺伝子発現を誘導できる。いくつかの実施形態では、誘導剤は、100nM超〜200nM未満の遺伝子発現を誘導できる。

0078

いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、1分超〜6時間未満の後に、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約12倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、または約50倍、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、2倍未満、3倍未満、4倍未満、5倍未満、6倍未満、7倍未満、8倍未満、9倍未満、10倍未満、12倍未満、15倍未満、20倍未満、25倍未満、30倍未満、35倍未満、40倍未満、45倍未満、または50倍未満、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、2倍超、3倍超、4倍超、5倍超、6倍超、7倍超、8倍超、9倍超、10倍超、12倍超、15倍超、20倍超、25倍超、30倍超、35倍超、40倍超、45倍超、または50倍超、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、2倍超〜50倍未満、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、5倍超〜40倍未満、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。

0079

ある実施形態では、HDAC阻害剤は、HSVの、UL1、UL2、UL3、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL12、UL13、UL14、UL15、UL16、UL17、UL18、UL19、UL20、UL21、UL22、UL23、UL24、UL25、UL26、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL41、UL42、UL43、UL44、UL45、UL46、UL47、UL48、UL49、UL50、UL51、UL52、UL53、UL54、UL55、UL56、US1、US2、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、RS1、ICP0、LRP1、LRP2、RL1、またはLAT遺伝子の発現を誘導できる。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、EBVの、BDLF1、BFRF3、BORF1、BBRF1、BdRF1、BLLF1、BXLF2、BALF4、BALF4、BALF4、BZLF2、BBRF3、BILF2、BLRF1、BDLF3、BKRF2、BMRF2、BPLF1、BGLF2、BOLF1、BVRF1、BBLF1、BGLF1、BSRF1、BGLF4、BNRF1、BLRF2、BRRF2、BDLF2、BKRF4、BORF2、BALF2、BXLF1、BMRF1、EBNA−1、EBNA−2、EBNA−3A、EBNA−3B、EBNA−3C、EBNA−LP、LMP−1、LMP−2A、LMP−2B、BNLF2、BZLF1、またはBRLF1遺伝子の発現を誘導できる。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、CMVの、US1、US10、US11、US12、US2、US3、US6、US7、US8、US9、IRS1、RL1、RL10、RL11、RL12、RL13、RL2、RL4、RL6、RL9、TRS1、UL10、UL100、UL102、UL103、UL104、UL105、UL108、UL109、UL11、UL110、UL111a、UL112、UL113、UL114、UL115、UL116、UL117、UL119、UL12、UL121、UL122、UL123、UL124、UL127、UL129、UL13、UL130、UL132、UL14、UL146、UL147、UL15、UL16、UL17、UL18、UL19、UL2、UL20、UL20a、UL21、UL23、UL24、UL25、UL26、UL27、UL28、UL29、UL3、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37.1、UL37.3、UL38、UL39、UL4、UL42、UL43、UL44、UL45、UL46、UL47、UL48、UL48.5、UL49、UL5、UL50、UL51、UL52、UL53、UL54、UL55、UL56、UL57、UL59、UL6、UL60、UL62、UL64、UL65、UL67、UL69、UL7、UL70、UL71、UL72、UL73、UL74、UL75、UL76、UL77、UL78、UL79、UL8、UL80、UL82、UL83、UL84、UL85、UL86、UL87、UL88、UL89.1、UL89.2、UL9、UL90、UL91、UL92、UL93、UL94、UL95、UL96、UL97、UL98、UL99、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US22、US23、US24、US25、US26、US27、US28、US29、US30、US31、US32、US33、またはUS34遺伝子の発現を誘導できる。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、HIVのgag、pol、env、tat、rev、nef、vpr、vif、またはvpu遺伝子の発現を誘導できる。

0080

ある実施形態では、HDAC阻害剤は、細胞の表面上の免疫同時刺激分子またはチェックポイント調節因子の発現を改変する。正の調節因子である副刺激分子の発現を改変することにより、HDACは、ワクチンなどの、同時刺激またはプライミングに依存する免疫療法剤の有効性を高めることにより、治療法を拡張するだろう。HDAC阻害剤はまた、チェックポイント阻害剤として知られる負の阻害剤の転写/細胞表面発現に影響を与える可能性がある。腫瘍細胞(例えばPDL−1またはPDL−2)上に発現したチェックポイント阻害剤は、免疫応答を抑制するために、免疫エフェクター細胞(例えばT細胞のPD−1)上のそれらのリガンド関与する。腫瘍または慢性感染細胞上で発現した場合、この関与は、これらの細胞が、免疫監視を逃れ、養子移入された免疫細胞または腫瘍関連抗原に特異的な抗体を用いる処置などの免疫療法の効果を弱める。

0081

チェックポイント分子は、免疫応答を増大させるか減少させるように、免疫システムにおいて機能する分子である。免疫応答を増大させるチェックポイント分子としては、例えば、CD27、CD28、ICOS CD40、OX40、GITR、CD122、およびCD137が挙げられる。免疫応答を減少させるチェックポイント分子(例えばチェックポイント阻害剤)としては、例えば、CTLA4、PD−1、PDL−1、PDL−2、TIM−3、VISTA、KIR、IDO、A2AR、B7−H3、B7−H4、BTLA、TIGIT、またはCD155が挙げられる。本明細書に記載された方法は、チェックポイント阻害剤の活性に拮抗する分子(例えば抗体、ポリペプチド、または小分子)と併せた、HDAC阻害剤の投与を含む。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、またはPD−1と結合する、抗体またはポリペプチドである。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、CHR−3996(VRx−3996)を含む。ある一実施形態では、方法は、CHR−3996(VRx−3996)および抗PD−1抗体の投与を含む。ある一実施形態では、方法は、CHR−3996(VRx−3996)および抗PD−L1抗体の投与を含む。ある一実施形態では、方法は、CHR−3996(VRx−3996)および抗PD−L2抗体の投与を含む。ある実施形態では、抗PD−1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、またはそれらの任意の組み合わせである。ある実施形態では、抗PD−1結合ポリペプチドは、AMP−514、AUNP−12、またはそれらの任意の組み合わせである。

0082

ある実施形態では、HDAC阻害剤は、負の免疫調節因子またはチェックポイント阻害剤の発現を増加させ、チェックポイント阻害剤アンタゴニスト分子および抗体の有効性の増大をさせる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−1である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はCTLA−4である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−L1である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−L2である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はTIM−3である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はVISTAである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はKIRである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はIDOである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はA2ARである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はB7−H3である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はB7−H4である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はBTLAである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はCD155である。HDAC阻害剤は、ビヒクル単体で処置された同じ細胞と比較して、少なくとも25%、50%、75%、100、200%、300%、またはそれ以上、癌性細胞または潜伏感染細胞により、チェックポイント阻害剤の発現を増大させることができる。

0083

ある実施形態では、HDAC阻害剤は、負の免疫調節因子またはチェックポイント阻害剤の発現を減少させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−1である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はCTLA−4である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−L1である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はPD−L2である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はTIM−3である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はVISTAである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はKIRである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はIDOである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はA2ARである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はB7−H3である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はB7−H4である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はBTLAである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はTIGITである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はCD155である。HDAC阻害剤は、ビヒクル単体で処置された同じ細胞と比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50、60%、70%、またはそれ以上、癌性細胞または潜伏感染細胞により、チェックポイント阻害剤の発現を減少させることができる。

0084

ある実施形態では、HDAC阻害剤は、正の免疫調節因子の発現を増加させる。ある実施形態では、正の調節因子はCD28である。ある実施形態では、正の調節因子はCD40である。ある実施形態では、正の調節因子はCD40Lである。ある実施形態では、正の調節因子はOX40である。ある実施形態では、正の調節因子は40Lである。ある実施形態では、正の調節因子はICOSである。ある実施形態では、正の調節因子はICOS−Lである。ある実施形態では、正の調節因子はB7.1である。ある実施形態では、正の調節因子はB7.2である。HDAC阻害剤は、ビヒクル単体で処置された同じ細胞と比較して、少なくとも25%、50%、75%、100、200%、300%、またはそれ以上、癌性細胞または潜伏感染細胞により、正の免疫調節因子の発現を増大させることができる。

0085

免疫応答は、CD4+制御性T細胞(CD4+ T regulatory cells)により負に調節される。CD4+Tregsの減少は、免疫療法に対する治療反応を増大させるための重要な戦略である。FoxP3は、制御性T細胞表現型転写制御因子である。ある実施形態では、本明細書に記載されたHDAC阻害剤は、FoxP3+、CD4+制御性T細胞の集団を減少させる。ある実施形態では、本明細書に記載されたHDAC阻害剤は、少なくとも10%、20%、30%、40%、50、60%、70%、またはそれ以上、FoxP3+、CD4+制御性T細胞の集団を減少させる。これらのT細胞の集団は、HDAC阻害剤の投薬後であるが、免疫療法前に、個体において減少させられ得る。ある実施形態では、本明細書に記載されたHDAC阻害剤は、プラセボ処置された個体と比較して、HDAC阻害剤で処置された個体において、10%、20%、30%、40%、50、60%、70%、80%、90%、95%、またはそれ以上、FoxP3+、CD4+制御性T細胞の集団を減少させる。ある実施形態では、本明細書に記載されたHDAC阻害剤は、ビヒクル対照で処置されたまたは治療せずに放置されたPBMCと比較して、エクスビボで培養された末梢血単核球において、少なくとも10%、20%、30%、40%、50、60%、70%、またはそれ以上、FoxP3+、CD4+制御性T細胞の集団を減少させる。

0086

免疫療法剤
ある実施形態では、免疫療法剤は、個体の免疫システムの活性化をもたらす。ある実施形態では、免疫療法剤は、生物学的薬物である。ある実施形態では、免疫療法剤は、サイトカインである。ある実施形態では、免疫療法剤は、ケモカインである。ある実施形態では、免疫療法剤は、チェックポイント阻害剤と結合し拮抗する。ある実施形態では、免疫療法剤は、抗体である。ある実施形態では、免疫療法剤は、モノクローナル抗体である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ヒト化モノクローナル抗体である。ある実施形態では、免疫療法剤は、抗体薬物コンジュゲートである。ある実施形態では、免疫療法剤は、二重特異性抗体である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ワクチンである。ある実施形態では、免疫療法剤は、抗原提示細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、樹状細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、B細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、マクロファージである。ある実施形態では、免疫療法剤は、T細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、γδT細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、CD8+T細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、CD4+T細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、自己T細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、異種T細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、遺伝子組換えされた抗原受容体を有するT細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、キメラ抗原受容体である。ある実施形態では、免疫療法剤は、キメラ抗原受容体を有するT細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ウイルスにコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、免疫療法剤は、EBVにコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、免疫療法剤は、LMP−1に特異的である。ある実施形態では、免疫療法剤は、LMP−2に特異的である。ある実施形態では、免疫療法剤は、カルメット−ゲラン杆菌である。

0087

ある実施形態では、免疫療法剤は、チェックポイント阻害剤アンタゴニストである。このアンタゴニストは、抗体、結合分子(例えばDNA断片またはアプタマー)、または小分子の阻害剤になりえる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、PD−1抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、CTLA−4抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、PD−L1抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、PD−L2抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、TIM−3抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、VISTA抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、KIR抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、IDO抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、A2AR抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、B7−H3抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、aB7−H4抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、BTLA抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、TIGIT抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、CD155抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、HIPPOシグナル伝達経路の阻害剤である。

0088

ある実施形態では、免疫療法剤は、モノクローナル抗体である。ある実施形態では、モノクローナル抗体は、ランブロリズマブ、デュピルマブ、タバルマブ、ガリキシマブプリツムマブ(pritumumab)、トラスツズマブ、アマツキシマブ、コルツキシマブラブタンシン(coltuximab ravtansine)、エンシツキシマブ、インダツキシマブラブタンシン(indatuximab ravtansine)、イサツキシマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、シルツキシマブ(Siltuxima)、ウブリツキシマブ(ublituximab)、ザツキシマブ(zatuximab)、オンツキシズマブ(ontuxizumab)、パソツキシズマブ(pasotuxizumab)、アネツマブラブタンシン(anetumab ravtansine)、アスクリバクマブ(ascrinvacumab)、コナツムマブ、ダラツムマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ(dusigitumab)、エルゲムツマブ(elgemtumab)、ガニツマブ、イマルマブ(imalumab)、インデュサツマブベドチン(indusatumab vedotin)、レクサツムマブ、マパツムマブ、ナルナツマブ、ネスバクマブ、ニボルマブ、オララツマブ(Olaratum)、パルサツズマブ(parsatuzumab)、パトリツマブ(patritumab)、ラドレツマブ(radretumab)、ロバツムマブ(Robatumuma)、セリバンツマブ(seribantumab)、タレクスツマブ(tarextumab)、チシリムマブトレリムマブ)、トベツマブ、トレメリムマブ、バンチクツマブ、アビツズマブ(abituzumab)、アラシズマブペゴル(alacizumab pegol)、アテゾリズマブ、cBR96−ドキソルビシンイムノコンジュゲート、コドリツズマブ(codrituzumab)、デムシズマブ、デニンツズマブマホドチン(denintuzumab mafodotin)、エマクツズマブ(emactuzumab)、エミベツズマブ(emibetuzumab)、エノブリツズマブ(enoblituzumab)、イムガツズマブ、イノツズマブオゾガマイシンリファスツズマブベドチン(lifastuzumab vedotin)、リンツズマブ(Lintuzuma)、ロルボツズマブメルタンシン(Lorvotuzumab mertansin)、ルムレツズマブ(lumretuzumab)、マルジェツキシマブ、モガムリズマブ、オカラツズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス(oportuzumab monatox)、オトレルツズマブ(otlertuzumab)、ペルツズマブ、ピナツズマブベドチン(pinatuzumab vedotin)、ポラツズマブベドチン、サシツズマブゴビテカンサマリズマブ、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、タカツズマブテトラキセタンティガツズマブ、ツコツズマブセルロイキンバンドルツズマブベドチン、バヌシズマブ(vanucizumab)、ボルセツズマブマホドチン、ピディリズマブ、ドロジツマブ、イクルクマブ、ウレルマブ、ダロツズマブ、エナバツズマブ、フィクラツズマブ、ペンブロリズマブ、エンフォルツマブベドチン(enfortumab vedotin)、バビツキシマブ、エプラツズマブ、カンツズマブラブタンシン、ソネプシズマブ(sonepcizumab)、ツビルマブ、ルミリキシマブ、オファツムマブ、TGN1412、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、ラベツズマブ、カンツズマブメルタンシン、ボツムマブ、マツズマブ、レガビルマブ、セヴィルマブ、オテリキシズマブIMAB362、ブレンツキシマブベドチン、ダセツズマブ、ウロプルマブ、テプロツムマブ、アポリズマブ、アトロリムマブ(atorolimumab)、イラツムマブ、TNX−650、アフツズマブ、リツキシマブ、エクロメキシマブ、TRBS07、フランボツマブ、イピリムマブ、グレンバツムマブべドチン、エタラシズマブ、ベバシズマブセツキシマブエロツズマブ、ミラツズマブ、ルカツムマブ、ジヌツキシマブ、ベリムマブ、ベルツズマブ、ネシツムマブ、カルルマブ、ロモソズマブ、デノスマブ、ファーレツズマブ、パンコマブ(pankomab)、ソフィツズマブベドチン(sofituzumab vedotin)、シタツズマブ・ボガトクス(citatuzumab bogatox)、クリバツズマブテトラキセタン、アブシキシマブダクリズマブバシリキシマブ、アデカツムマブ(adecatumumab)、デルロツキシマブビオチン(derlotuximab biotin)、ルプリズマブ、クレノリキシマブ、カナキヌマブ、フレクマブ(fletikumab)、マブリリムマブ、シルクマブ、ALD518、アトリズマブ(トシリズマブ)、クラザキズマブ、インフリキシマブオクレリズマブザノリムマブ、ゴリムマブ、サリルマブ、アダリムマブフェザキヌマブ、ボロシキシマブ、シクスツムマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、インテツムマブ、ビバツズマブメルタンシン(bivatuzumab mertansine)、ザルツムマブ、ニモツズマブ、アニフロルマブ(anifrolumab)、ロンタリズマブ、メテリムマブ(metelimumab)、アレムツズマブ、またはパテクリズマブである。ある実施形態では、モノクローナル抗体は、BMS−936559、MSB0010718C、またはMEDI4736である。

0089

ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量(dosage)は、1日10mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、1日9mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、1日8mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、1日7mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、1日6mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、1日5mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、1日4mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、1日3mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、1日2mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、1日1mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、1日0.5mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回20mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回15mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回10mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回9mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回8mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回7mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回6mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回5mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回4mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回3mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週1回2mg未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体は、静脈内で送達される。ある実施形態では、モノクローナル抗体は、腫瘍部位に直接送達される。

0090

ある実施形態では、免疫療法剤は、サイトカインである。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロンである。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロンαである。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロンβである。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロンγである。ある実施形態では、サイトカインは、インターロイキンである。ある実施形態では、サイトカインは、インターロイキン1である。ある実施形態では、サイトカインは、インターロイキン2である。ある実施形態では、サイトカインは、造血成長因子である。

0091

ある実施形態では、免疫療法剤は、ワクチンである。本明細書において提供されるワクチンはとしては、不活化ウイルスもしくは弱毒性ウイルス、 全細胞バクテリア調製物(whole−cell bacterial preparation)、または精製されたバクテリアまたはウイルス抗原無細胞調製物を含む、典型的なワクチンが挙げられる。ある実施形態では、抗原は、1つ以上の合成された、精製された、または単離されたポリペプチドを含む。ある実施形態では、ポリペプチドは、ウイルスペプチドである。ある実施形態では、ウイルスポリペプチドは、EBVからである。ある実施形態では、ウイルスポリペプチドは、CMVからである。ある実施形態では、ウイルスポリペプチドは、HHV8からである。ある実施形態では、ワクチンは、1つ以上の合成された、精製された、または単離されたタンパク質を含む。ある実施形態では、タンパク質は、ウイルスタンパク質である。ある実施形態では、ウイルスタンパク質は、EBVからである。ある実施形態では、ウイルスタンパク質は、CMVからである。ある実施形態では、ウイルスタンパク質は、HHV8からである。ある実施形態では、細菌抗原は、持続性ウイルス感染を確立できる細菌からである。ある実施形態では、細菌抗原は、結核菌、癩菌、ヘリコバクターピロリ菌、またはボレリア属細菌からである。ある実施形態では、ワクチンは、細胞ベースである。ある実施形態では、ワクチンは、抗原提示細胞ベースである。ある実施形態では、ワクチンは、細胞ベースである。ある実施形態では、ワクチンは、樹状細胞ベースである。ある実施形態では、ワクチンは、B細胞ベースである。

0092

ある実施形態では、ワクチンは、ウイルス遺伝子または細菌遺伝子に由来する、タンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドを含み得る。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、HSVの、UL1、UL2、UL3、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL12、UL13、UL14、UL15、UL16、UL17、UL18、UL19、UL20、UL21、UL22、UL23、UL24、UL25、UL26、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL41、UL42、UL43、UL44、UL45、UL46、UL47、UL48、UL49、UL50、UL51、UL52、UL53、UL54、UL55、UL56、US1、US2、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、RS1、ICP0、LRP1、LRP2、RL1、またはLAT遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、EBVの、BDLF1、BFRF3、BORF1、BBRF1、BdRF1、BLLF1、BXLF2、BALF4、BALF4、BALF4、BZLF2、BBRF3、BILF2、BLRF1、BDLF3、BKRF2、BMRF2、BPLF1、BGLF2、BOLF1、BVRF1、BBLF1、BGLF1、BSRF1、BGLF4、BNRF1、BLRF2、BRRF2、BDLF2、BKRF4、BORF2、BALF2、BXLF1、BMRF1、EBNA−1、EBNA−2、EBNA−3A、EBNA−3B、EBNA−3C、EBNA−LP、LMP−1、LMP−2A、LMP−2B、BNLF2、BZLF1、またはBRLF1遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、CMVの、US1、US10、US11、US12、US2、US3、US6、US7、US8、US9、IRS1、RL1、RL10、RL11、RL12、RL13、RL2、RL4、RL6、RL9、TRS1、UL10、UL100、UL102、UL103、UL104、UL105、UL108、UL109、UL11、UL110、UL111a、UL112、UL113、UL114、UL115、UL116、UL117、UL119、UL12、UL121、UL122、UL123、UL124、UL127、UL129、UL13、UL130、UL132、UL14、UL146、UL147、UL15、UL16、UL17、UL18、UL19、UL2、UL20、UL20a、UL21、UL23、UL24、UL25、UL26、UL27、UL28、UL29、UL3、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37.1、UL37.3、UL38、UL39、UL4、UL42、UL43、UL44、UL45、UL46、UL47、UL48、UL48.5、UL49、UL5、UL50、UL51、UL52、UL53、UL54、UL55、UL56、UL57、UL59、UL6、UL60、UL62、UL64、UL65、UL67、UL69、UL7、UL70、UL71、UL72、UL73、UL74、UL75、UL76、UL77、UL78、UL79、UL8、UL80、UL82、UL83、UL84、UL85、UL86、UL87、UL88、UL89.1、UL89.2、UL9、UL90、UL91、UL92、UL93、UL94、UL95、UL96、UL97、UL98、UL99、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US22、US23、US24、US25、US26、US27、US28、US29、US30、US31、US32、US33、またはUS34遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、HIVの、gag、pol、env、tat、rev、nef、vpr、vif、またはvpu遺伝子に由来する。

0093

ある実施形態では、免疫療法剤は、T細胞である。T細胞は、α−βT細胞またはγ−δT細胞である可能性もある。T細胞は、インビトロで刺激/増殖し、必要とする個体に対して養子移入される。養子移入されたT細胞は、患者自身のT細胞である(例えば自己由来)か、患者以外の個体に由来(例えば異種)し得る。これらの細胞は、抗原および1つ以上のサイトカイン類の存在下において増殖されるか、または刺激され得る。随意に、これらの細胞は、抑制性細胞表現型(例えば、IL−10分泌T細胞またはFoxP3+T細胞)を減少させるために、HDAC阻害剤により処置できる。ある実施形態では、HDAC阻害剤は、(2−(6−{[(6−フルオロキノリン−2−イル)メチル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−Nヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミド)を含む。ある実施形態では、T細胞は、遺伝子組み換えされている。ある実施形態では、T細胞は処置されている個体に対して自己由来である。ある実施形態では、T細胞は処置されている個体に対して異種(同種異系)である。

0094

ある実施形態では、T細胞は、キメラ抗原受容体(CAR T細胞)を発現させる。CART細胞は、抗原結合部分標的ドメイン)、膜貫通ドメイン、およびT細胞エフェクター機能を強化する細胞内シグナル伝達ドメインを含む、細胞表面ポリペプチドを発現する細胞株である。ある実施形態では、CAR T細胞は、抗体分子に由来するアミノ酸残基を含む、標的ドメインを有する。ある実施形態では、標的ドメインは、α−葉酸受容体CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44v7/8、CEA、EGP−2、EGP−40、erb−B2、erb−B 2,3,4、FBP、胎児アセチルコリン受容体GD2、GD3、Her2/neu、IL−13R−a2、KDR、κ軽鎖、LeY、L1細胞接着分子、MAGE−A1、メソテリンネズミCMV感染細胞、MUC1、NKG2Dリガンド、腫瘍胎児性抗原(h5T4)、PSCA、PSMA、mAbIgEにより標的とされたTAA、TAG−72、またはVEGF−R2に特異的である。ある実施形態では、CAR T細胞は、シグナル伝達ドメインを含む標的受容体を有する。ある実施形態では、シグナル伝達ドメインはCD3、CD28、OX40、41−BB、ZAP70、PI3K、TRAF2、またはCD 137を含む。ある実施形態では、標的ドメインは、ウイルスまたは細菌により発現されたポリペプチドなどの、ウイルス的にまたは細菌的に関連する抗原に特異的である。ある一実施形態では、CART細胞は、一般的なCART細胞である。一般的なCART細胞は、多数の様々な個体に使用するために、遺伝子組み換えされた同種異系細胞である。

0095

ある実施形態では、CAR T細胞は、ウイルス遺伝子に由来するタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドに特異的な、標的受容体を有する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、HSVの、UL1、UL2、UL3、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL12、UL13、UL14、UL15、UL16、UL17、UL18、UL19、UL20、UL21、UL22、UL23、UL24、UL25、UL26、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL41、UL42、UL43、UL44、UL45、UL46、UL47、UL48、UL49、UL50、UL51、UL52、UL53、UL54、UL55、UL56、US1、US2、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、RS1、ICP0、LRP1、LRP2、またはLAT遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、EBVの、BDLF1、BFRF3、BORF1、BBRF1、BdRF1、BLLF1、BXLF2、BALF4、BALF4、BALF4、BZLF2、BBRF3、BILF2、BLRF1、BDLF3、BKRF2、BMRF2、BPLF1、BGLF2、BOLF1、BVRF1、BBLF1、BGLF1、BSRF1、BGLF4、BNRF1、BLRF2、BRRF2、BDLF2、BKRF4、BORF2、BALF2、BXLF1、BMRF1、EBNA−1、EBNA−2、EBNA−3A、EBNA−3B、EBNA−3C、EBNA−LP、LMP−1、LMP−2A、LMP−2B、BNLF2、BZLF1、またはBRLF1遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、CMVの、US1、US10、US11、US12、US2、US3、US6、US7、US8、US9、IRS1、RL1、RL10、RL11、RL12、RL13、RL2、RL4、RL6、RL9、TRS1、UL10、UL100、UL102、UL103、UL104、UL105、UL108、UL109、UL11、UL110、UL111a、UL112、UL113、UL114、UL115、UL116、UL117、UL119、UL12、UL121、UL122、UL123、UL124、UL127、UL129、UL13、UL130、UL132、UL14、UL146、UL147、UL15、UL16、UL17、UL18、UL19、UL2、UL20、UL20a、UL21、UL23、UL24、UL25、UL26、UL27、UL28、UL29、UL3、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37.1、UL37.3、UL38、UL39、UL4、UL42、UL43、UL44、UL45、UL46、UL47、UL48、UL48.5、UL49、UL5、UL50、UL51、UL52、UL53、UL54、UL55、UL56、UL57、UL59、UL6、UL60、UL62、UL64、UL65、UL67、UL69、UL7、UL70、UL71、UL72、UL73、UL74、UL75、UL76、UL77、UL78、UL79、UL8、UL80、UL82、UL83、UL84、UL85、UL86、UL87、UL88、UL89.1、UL89.2、UL9、UL90、UL91、UL92、UL93、UL94、UL95、UL96、UL97、UL98、UL99、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US22、US23、US24、US25、US26、US27、US28、US29、US30、US31、US32、US33、またはUS34遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、HIVの、gag、pol、env、tat、rev、nef、vpr、vif、またはvpu遺伝子に由来する。

0096

ある実施形態では、CAR T細胞は、静脈内注入(i.v. infusion)により投与される。ある実施形態では、約1x105細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約2x105細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約3x105細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約4x105細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約5x105細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約6x105細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約7x105細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約8x105細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約9x105細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約1x106細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約2x106細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約3x106細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約4x106細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約5x106細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約6x106細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約7x106細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約8x106細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約9x106細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約1x107細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約2x107細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約3x107細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約4x107細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約5x107細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約6x107細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約7x107細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約8x107細胞/m2の細胞が投与される。ある実施形態では、約9x107細胞/m2の細胞が投与される。

0097

ある実施形態では、CAR T細胞は、1日1回投与される。ある実施形態では、CAR T細胞は、週1回投与される。ある実施形態では、CAR T細胞は、月1回投与される。ある実施形態では、CAR T細胞は、週2回投与される。ある実施形態では、CAR T細胞は、月2回投与される。ある実施形態では、CAR T細胞は、週3回投与される。ある実施形態では、CAR T細胞は、月3回投与される。ある実施形態では、CAR T細胞は、月4回投与される。

0098

ある実施形態では、免疫療法剤は、免疫細胞による破壊に対して腫瘍を感作する小分子である。ある実施形態では、免疫療法剤は、プロテアソーム阻害剤である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ボルテゾミブ、カルフィルミブ、またはイキサゾミブである。ある実施形態では、免疫療法剤はアザシチジンである。

0099


ある実施形態では、本開示の方法は、癌の治療のためのものである。ある実施形態では、本開示の方法は、癌の治療を増強するためのものである。特定の実施形態では、癌は以下である:成人急性リンパ芽球性白血病;急性リンパ芽球性白血病、小児期急性骨髄白血病、成人;急性骨髄白血病、小児期;副腎皮質癌;副腎皮質癌、小児期;青年期、癌;エイズ関連の癌;エイズ関連のリンパ腫;肛門癌;虫垂癌;星細胞腫、小児期;非定型奇形腫様/横紋筋肉腫様腫瘍、小児期、中枢神経系;基底細胞癌肝外胆管癌膀胱癌;膀胱癌、小児期;骨肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫脳幹神経膠腫、小児期;脳腫瘍、成人;脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児期;脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様/横紋筋肉腫様腫瘍、小児期;脳腫瘍、中枢神経系胚芽腫、小児期;脳腫瘍、星細胞腫、小児期;脳腫瘍、頭蓋咽頭腫、小児期;脳腫瘍、上衣芽細胞腫、小児期;脳腫瘍、上衣腫、小児期;脳腫瘍、髄芽腫、小児期;脳腫瘍、髄様上皮腫、小児期;脳腫瘍、中間分化型松果体実質腫瘍、小児期;脳腫瘍、テント原始神経外胚葉腫瘍および松果体芽腫、小児期;脳および脊髄の腫瘍、小児期(他の);乳癌;乳癌および妊娠;乳癌、小児期;乳癌、男性気管支腫瘍、小児期;バーキットリンパ腫;カルチノイド腫瘍、小児期;カルチノイド腫瘍、消化器系原発不明癌;中枢神経系非定型奇形腫様/横紋筋肉腫様腫瘍、小児期;中枢神経系胚芽腫、小児期;中枢神経系(CNS)リンパ腫、原発性;子宮頚癌;子宮頚癌、小児期;小児癌脊索腫、小児期;慢性リンパ球性白血病慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖症候群結腸癌大腸癌、小児期;頭蓋咽頭腫、小児期;悪性皮膚T細胞リンパ腫;胚芽腫、中枢神経系、小児期;子宮内膜癌;上衣芽細胞腫、小児期;上衣腫、小児期;食道癌;食道癌、小児期;感覚神経芽腫、小児期;ユーイング肉腫ファミリー腫瘍;頭蓋外胚細胞腫瘍、小児期;性腺外胚細胞腫瘍;肝臓外胆管癌;眼癌、眼内黒色腫;眼癌、網膜芽細胞腫胆嚢癌(Gastric)(胃(Stomach))癌;胃(Gastric)(胃(Stomach))癌、小児期;消化管カルチノイド腫瘍;消化管間質腫瘍(GIST);消化器間質細胞腫瘍、小児期;胚細胞腫瘍、小児、小児期;性腺外胚細胞腫卵巣胚細胞腫;妊娠性絨毛腫瘍;神経膠腫、成人;神経膠腫、小児脳幹;ヘアリーセル白血病;頭頸部癌心臓癌、小児期;肝細胞(肝臓)癌、成人(原発性);肝細胞(肝臓)癌、小児期(原発性);組織球増殖症ランゲルハンス細胞;成人ホジキンリンパ腫;小児期ホジキンリンパ腫;下咽頭癌;眼内黒色腫;島細胞腫内分泌);カポジ肉腫;腎臓腎細胞)癌;腎癌、小児期;ランゲルハンス細胞組織球症喉頭癌;小児期喉頭癌;白血病、急性リンパ芽球性、成人;白血病、急性リンパ芽球性、小児期;白血病、急性骨髄性、成人;白血病、急性骨髄性、小児期;白血病、慢性リンパ球性;白血病、慢性骨髄性;白血病、毛様細胞口唇および口腔の癌;肝臓癌、成人(原発性);肝臓癌、小児期(原発性);肺癌非小細胞性;肺癌、小細胞性;リンパ腫、エイズ関連;リンパ腫、バーキット;リンパ腫、皮膚T細胞;リンパ腫、ホジキン、成人;リンパ腫、ホジキン、小児期;リンパ腫、非ホジキン、成人;リンパ腫、非ホジキン、小児期;リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS);マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム;骨および骨肉腫の悪性線維性組織球腫;髄芽腫、小児期;髄様上皮腫、小児期;黒色腫;黒色腫、眼内(目);メルケル細胞癌中皮腫、成人悪性腫瘍;中皮腫、小児期;原発不明の転移性頸部扁平上皮癌口腔癌多発性内分泌腫瘍症候群、小児期;多発性骨髄腫形質細胞腫瘍;菌状息肉腫骨髄異形成症候群骨髄異形成骨髄増殖性腫瘍;骨髄性白血病、慢性;骨髄性白血病、成人急性;骨髄性白血病、小児期急性;多発性骨髄腫;骨髄増殖症候群、慢性;鼻腔および副鼻腔の癌;上咽頭癌;上咽頭癌、小児期;神経芽細胞腫非ホジキンリンパ腫、成人;非ホジキンリンパ腫、小児期;非小細胞肺癌;口腔癌、小児期;口腔癌;口唇および口腔咽頭癌;骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫;卵巣癌、小児期;卵巣上皮癌;卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵臓癌;膵臓癌、小児期;膵臓癌、島細胞腫;乳頭腫、小児期;副鼻腔および鼻腔の癌;副甲状腺癌;陰茎癌;咽頭癌;中間分化型の松果体実質腫瘍、小児期;松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期;下垂体腫瘍;形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫、小児期;妊娠および乳癌;原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫;前立腺癌直腸癌;腎細胞(腎臓)癌;腎盂および尿管移行上皮癌;第15染色体の変化が伴う呼吸器癌(Respiratory Tract Cancer);網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫、小児期;唾液腺癌;唾液腺癌、小児期;肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍;肉腫、カポジ;肉腫、軟部組織、成人;肉腫、軟部組織、小児期;肉腫、子宮セザリー症候群皮膚癌(非黒色腫);皮膚癌、小児期;皮膚癌(黒色腫);皮膚癌、メルケル細胞;小細胞肺癌小腸癌;軟部組織肉腫、成人;軟部組織肉腫、小児期;扁平上皮癌;原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性;胃癌;テント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期;T細胞性リンパ腫、皮膚;精巣癌;咽喉癌;胸腺腫および胸腺癌甲状腺癌;甲状腺癌、小児期;腎盂および尿管の移行上皮癌;絨毛腫瘍、妊娠性;原発部位不明、細胞腫、成人;原発部位不明、癌、小児期;小児の珍しい癌;尿管および腎盂、移行性細胞癌;尿道癌;子宮癌子宮内膜子宮肉腫癌;外陰癌;ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症;またはウィルムス腫瘍

0100

投与スケジュール
1つ以上の薬剤(例えばHDAC阻害剤または免疫療法剤)の投与は、断続的となり得る;例えば、投与は、2日ごと、3日ごと、5日ごと、週1回、月に1回または2回などであり得る。量、形態、及び/又は異なる形態の量は、投与の異なる時間に変更され得る。

0101

1つ以上のHDAC阻害剤または免疫療法剤のパルス投与は、ウイルス誘発性癌の処置または予防に使用され得る。パルス用量が同じ組成物の継続投与から予期されるよりも少なくなり得るため、パルス投与は、継続的な処置より有効であり得る。各パルス用量は減少され、患者への処置の経過にわたって投与される薬物の合計量は最小限にされ得る。

0102

パルス療法では、薬剤のインビボでのレベルは、有効な継続的な処置に必要とされるレベルより下に低下し得る。パルス投与は、有効性の増大が伴って、1投与当たり又は全体の処置レジメン当たりで患者に投与される組成物の量を減少させることができる。パルス投与は、時間、労力、および費用を節約することができ、より少ない有効量によって、被験体が経験し得る合併症の数および重症度を減少させることができる。そのため、パルシング(pulsing)は、同じ組成物の継続投与よりも有効であり得る。

0103

個々のパルスは、約2、4、6、8、10、12、14、もしくは16時間などの数時間、または2、3、4、5、6、もしくは7日などの数日、あるいは約1時間から約24時間または約3時間から約9時間の期間にわたって、継続的に被験体に送達され得る。代替的に、周期的な用量は、短期間、例えば、1時間または2時間未満にわたって、組成物の単一のボーラス注入または少数の注入で投与され得る。例えば、酪酸アルギニンは、1日当たり約8時間または一晩注入して、4日の期間にわたって投与でき、その後の7日間は処置しない。

0104

パルスの間隔または送達なしの間隔は、24時間または48時間を超える可能性もあり、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10日間;2、3、もしくは4週間;またはさらにそれ以上の時間などの、さらにより長い期間になる可能性がある。パルスの間隔は、当業者によって決定できる。パルスの間隔は、組成物または組成物の有効成分が、次のパルスの送達前に患者においてもはや検出可能でない場合に、別の用量の組成物を投与することによって算定され得る。間隔はまた、組成物のインビボでの半減期から算定され得る。間隔は、インビボでの半減期より長い、または組成物の半減期より2、3、4、5、およびさらに10倍長い間隔として算定され得る。間隔は、化学組成物の半減期の25、50、100、150、200、250、300、およびさらに500倍であり得る。

0105

単一の治療レジメンにおけるパルスの数は、2ほどの小さい数であり得るが、約5〜10、10〜20、15〜30またはそれ以上にもなり得る。被験体(例えば患者)は、本発明の方法に従って、生涯(for life)1つ以上の薬剤(例えば薬物)を受けることができる。組成物は、ほとんどの手段によって投与することができ、注射(例えば、静脈内、皮下、動脈内)、注入、または滴下として、およびより好ましくは経口摂取によって患者に送達され得る。注入または患者への送達の他の形態による、組成物をパルスするための様々な方法および装置は、米国特許第4,747,825号;米国特許第4,723,958号;米国特許第4,948,592号;米国特許第4,965,251号;および、第5,403,590号に記載されている。

0106

ある実施形態では、HDAC阻害剤および免疫療法剤を含む、配合された単位用量は、毎日投与される。さらなる実施形態では、投与は継続的である。いくつかの実施形態では、配合された単位用量の投与は、パルス投与によるものである。ある実施形態では、パルス投与は、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約10日、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約9か月、または約12か月の間、配合された単位用量のパルスを投与することを含む。いくつかの実施形態では、パルス投与は、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約10日、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約9か月、または約12か月の間、配合された単位用量を投与しない間隔を含む。

0107

いくつかの実施形態では、配合された単位用量の投与は、パルス投与によるものである。ある実施形態では、パルス投与は、約8週間、配合された単位用量を投与すること、およびその後に約4週間、配合された単位用量を投与しないことを含む。いくつかの実施形態では、パルス投与は、約6週間、配合された単位用量を投与すること、およびその後に約2週間、配合された単位用量を投与しないことを含む。ある実施形態では、パルス投与は、約4週間、配合された単位用量を投与すること、およびその後に約2週間、配合された単位用量を投与しないことを含む。いくつかの実施形態では、パルス投与は、約2週間、配合された単位用量を投与すること、およびその後に約2週間、配合された単位用量を投与しないことを含む。いくつかの実施形態では、パルス投与は、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約10日、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約9か月、または約12か月の間、配合された単位用量を投与するパルスを含む。ある実施形態では、パルス投与は、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約10日、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約9か月、または約12か月の間、配合された単位用量を投与しない間隔を含む。いくつかの実施形態では、投与は継続的である。特定の実施形態では、投与は、被験体の生涯にわたって行われる。他の実施形態では、投与は、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約9か月、または約12か月にわたって行われる。いくつか実施形態では、免疫療法剤は、配合された単位用量を投与しない間隔の間に投与される。ある実施形態では、免疫療法剤は、配合された単位用量に加えて投与される。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、配合された単位用量と同時に投与される。他の実施形態では、免疫療法剤は、配合された単位用量とは別に投与される。

0108

HDAC阻害剤を含む医薬組成物は、免疫療法剤を含む医薬組成物が被験体に投与される前に、被験体に投与され得る。HDAC阻害剤を含む医薬組成物は、免疫療法剤を含む医薬組成物とともに被験体に同時投与され得る。HDAC阻害剤を含む医薬組成物は、免疫療法剤を含む医薬組成物、および1つ以上の追加の薬剤を含む医薬組成物と、同時投与され得る。免疫療法剤は、パルス投与によって提供され得る。例えば、HDAC阻害剤を含む医薬組成物を被験体に投与でき、続いて、時間の間隔が経過した後に、免疫療法剤を含む医薬組成物を被験体に投与できるが、この投与の順序は、同じ又は類似した時間間隔で、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10回あるいはそれ以上繰り返され得る。

0109

実施例1 −VRx−3996を用いる脾細胞の処置が、FoxP3+制御性T細胞を減少させる
CHR−39996は、特異的に、CD4+、CD25+、およびFoxP3+制御性細胞を減少させる。この減少は、他のHDAC阻害剤エンチノスタットと比較した場合に、とりわけ顕著である。

0110

この実験のために、7つの処置群を作成した(未処理、処置されたDMSO、1μMのエンチノスタット、1μMのVRx−3996、500nMのVRx−3996、100nMのVRx−3996、および1nMのVRx−3996)。各処置を、5つのナイーブBALB/cマウス(処置群当たりn=5)から単離した脾細胞に対して実施した。Miltenyi Gentlemacsを使用して、脾臓を単個細胞浮遊液へと処理した。RBC溶解緩衝液を使用して、赤血球を溶解した。細胞を集計し、10%FBSを含むRPMI培地中に再懸濁した。各脾臓からの細胞を、3x106細胞/ウェルで、以下の表に記載の12ウェルプレート播種した。検査剤を、以下の表に示された濃度で各プレートに添加し、FACS分析前に、24時間インキュベートした。FACSを、以下マーカーから構成した:生/死、CD45、CD3、CD4、CD25、およびFOXP3。結果は以下の表1に示される。1μMのエンチノスタットと比較して、VRx−3996は、FoxP3、CD25+T細胞のほぼ47倍の減少をもたらした(表1の最後の列および図1A)。この抑制効果は、少なくとも100nMほどまで見られた(表1の最後の列および図1B)。

0111

0112

実施例2 −VRx−3996が、マウス異種移植片モデルにおける免疫療法の有効性を高める
制御性T細胞に対して見られたVRx−3996の効果は、PD−1/PD−L1軸を標的とするものなどの免疫療法剤の有効性の増強をもたらすことができた。この例では、VRx−3996処置を、2つの異なる腫瘍異種移植片モデル4T1およびCT26において、抗PD−1抗体処置と組み合わせた。6つの異なる処置群(ビヒクル、10mg/kgの抗PD−1、25mg/kgのVRx−3996、10mg/kgのVRx−3996、25mg/kgのVRx−3996と10mg/kgの抗PD−1、10mg/kgのVRx−3996と10mg/kgの抗PD−1)で各モデルを試験し、各群は、8匹の動物で構成された。動物に、4T1またはCT26のいずれかで右ひ腹に接種処置し、投与を、腫瘍が65−90mm3になったときに開始し、21日間継続させた。動物に、VRx−3996を毎日、および抗PD−1を週2回投薬した。図2Aおよび図2Bは、CT26腫瘍を受けるマウスが、PD−1単独またはVRx−3996単独のいずれかと比較して、抗PD−1およびVRx−3996の組み合わせ(塗りつぶされたもの)で腫瘍成長のより高い減少を示したことを示す。これは、VRx−3995の両方の濃度(10mg/kg/日、図2A)および(25mg/kg/日、図2B)で見られた。図3Aおよび図3Bは、4T1腫瘍株がこの効果に耐性があったことを示す。実際には、この腫瘍は、抗PD1処置単独に耐性があり、結果として、VRx−3996を用いるHDAC処置が、抗PD−1、および場合によってはすべてのチェックポイント阻害剤などの免疫療法と、特異的に相乗作用を示すことができることが示された。

0113

実施例3 − CAR T細胞とともにHDAC阻害剤を受ける患者の処置
上咽頭癌、ホジキン病、バーキットリンパ腫、移植後のリンパ増殖性疾患、または胃癌などのエプスタイン−バーウイルス(EBV)−関連悪性病変と診断されたか、またはそれを有すると疑われているかのいずれかの患者を、処置できる。医療専門家が、JNJ 26481585を含む医薬組成物の1用量を投与し、続けて、CAR T細胞を5x106細胞/m2の用量で静脈に投与する処置を行う。CAR T細胞は自己由来であり、患者の血液から調製し、キメラ抗原受容体をコードするレトロウイルスを含む細胞を形質導入することにより、キメラ受容体を発現させる。患者に、錠剤状で1日1回用量を投与し、ここで、その錠剤は、5mgのJNJ 26481585を含む。JNJ−26481585を用いる処置の後に、CAR T細胞を2週間投与する。投与の期間中に、被験体はまた、悪性病変を処置するために、追加の化学療法剤を随意に投与され得る。

0114

実施例4 − CAR T細胞とともにHDAC阻害剤を受ける患者の処置
患者は、CMV陽性の粘液性類表皮癌と診断されたか、またはそれを有すると疑われている。医療専門家が、キダミドを含む医薬組成物の1用量を投与し、続けて、CAR T細胞を1x107細胞/m2の用量で静脈に投与する処置を行う。CAR T細胞は自己由来であり、患者の血液から調製し、CMVタンパク質に対して特異性がある、キメラ抗原受容体をコードするレトロウイルスを含む細胞を形質導入することにより、キメラ受容体を発現させる。患者に、2週間、週2回、20mgのキダミドを含む経口組成物を投与する。キダミドを用いる2週間の処置後に、CAR T細胞を投与する。投与の期間中に、被験体はまた、悪性病変を処置するために、追加の化学療法剤を随意に投与され得る。

実施例

0115

本発明の好ましい実施形態が本明細書において示され、かつ記載されているが、こうした実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということが当業者にとって明白である。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者には想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用される可能性があることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

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