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技術 抗癌用薬学組成物

出願人 ナショナルキャンサーセンターコリアリサーチインスティチュートオブケミカルテクノロジー
発明者 チョン、キョンチェイム、ファンチョンパク、ソンチュンソ、ホキョンアン、キョンオクイ、サンチンイ、ウンスク
出願日 2017年7月27日 (2年9ヶ月経過) 出願番号 2019-503984
公開日 2019年9月12日 (7ヶ月経過) 公開番号 2019-525930
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード パウダー形状 特定化学構造 恒温処理 アルキルグループ 物理的性 癌性腹膜炎 肋膜炎 スルフィルイミン
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年9月12日)のものです。
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図面 (4)

課題・解決手段

本発明は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成を抑制する活性を有する特定化学構造化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。本発明は、本発明による薬学組成物癌治療または予防用医薬用途を提供する。本発明は、また、本発明による化合物、その塩またはこれらを含む組成物の有効な量を治療が必要な個体に投与することを含む癌の治療または予防方法を提供する。

概要

背景

c−Mycオンコタンパク質コーディングするc−mycは、細胞の変換、成長分化アポトーシス細胞周期進行等を調節する原癌遺伝子である。このようなMycファミリータンパク質は、Maxタンパク質のbasic/helix−loop−helix/leucine zipper(bHLHZip)ドメインヘテロダイマーを形成し、Myc−Maxヘテロダイマーは、特定DNA配列(CACGTG)(E−box motif)と結合するようになる。Maxタンパク質とのヘテロダイマーの形成およびDNAの結合は、c−Mycによる標的遺伝子転写活性化のために必要なステップであり、細胞の増殖、悪性転換、アポトーシス等の促進のために非常に重要である(国際特許WO2015/089180公報参照)。

このようなc−mycの異常発現は、肺癌大腸癌結腸癌直腸癌乳癌膀胱癌白血病骨髄性白血病リンパ腫小細胞肺癌、肺癌、子宮頸癌骨肉腫膠芽腫黒色腫等を含む多様な癌に関連すると報告されてきており(Nature 1983 Nov 10−16;306(5939):194−196;Cancer Res 1985 Apr;45(4):1823−1827;およびMol.BioSyst.,2010,6,1503−1509参照)、多様なヒト癌においてc−mycの発現が高くなっているか、異常調節(deregulation)されており、その発現が腫瘍と関連していると報告された(Oncogene、1999,18(19)、3004−16)。したがって、c−mycの発現を調節して抗癌剤または抗−腫瘍剤を開発しようとする多くの努力があった。

しかしながら、関連医薬品の開発においてc−Mycの機能を直接的に阻害する物質の開発が技術的に容易ではないため、c−Mycの機能を間接的に制御しようとする試みが大部分であった。しかしながら、このような間接的c−Myc阻害剤は、予期しない様々な副作用を誘発し得る。特にc−Mycは、体内で細胞の活性を調節する重要な役割をするため、選択性が高くない場合、深刻な副作用をもたらすことができる。実際に多くの物質が毒性の問題に起因してその開発が中止された。例えば、最近JQ1という物質がc−Mycの発現を間接的に調節して血液癌(myeloma)の治療に有用であるという発表があったが(Cell.2011,146(6):904−917およびBlood.2012,120(14):2843−2852参照)、このようなJQ1は、深刻な副作用に起因してその開発が中止されたと知られている。

具体的に、MycとMaxが結合する部分は、一般的に、タンパク質の構造において頻繁に発見されるLeu−ZIP部分であり、この部分に結合するタンパク質は、Myc/Maxの二量体の形成を抑制するが、相対的に選択性が低くなるようになる。すなわち、候補物質探索過程でMyc/Max固有の構造を有する部分を選別して選択性を確認しなければ、副作用が問題になる可能性が高い。実例として、一部のc−Myc阻害剤は、類似した構造を有するc−Jun/Fos転写因子活性度を阻害する低い選択性を示した。したがって、Myc/Maxのみに対して選択的に作用できる阻害剤の開発が重要であり、したがって、二量体形成の抑制をターゲットにするよりは、c−Myc/Max二量体のDNA複合体の形成抑制をターゲットにすることが、さらに高い選択性を与えることができる。

また、c−Myc阻害剤の場合、作用機序が異なる抗癌剤と併用投与して抗癌効果を高めることができるという報告があり(例えば、“Modelling Myc inhibition as a cancer therapy.” Nature 2008,455(7213):679−83の実験結果、K−Ras単独で阻害する場合は、肺癌が依然として進行されるが、K−RasとMycを同時に阻害する場合、肺癌は消滅した)、また、Myc阻害剤は、抗癌効果だけでなく、抗癌剤耐性癌においても良い抗癌増感剤であることが確認されている。具体的に、最近の研究によれば、耐性が強い肝細胞癌細胞に抗癌剤(ドキソルビシン、5−FU、およびシスプラチン)を単独で処理した場合には、癌細胞死滅に至らないが、このような抗癌剤とMyc阻害剤を共に処理したとき、抗癌効果が爆発的に増加することが確認された(Anticancer Drugs、2007.18(2):p.161−70参照)。このような研究結果は、Myc阻害剤を他の抗癌剤との併用投与することによって、高い抗癌効果を示すことができることを示唆する。

文献Mol Pharm 2009,6(2):627−33は、このようなc−Myc阻害剤と他の抗癌剤の併用について開示している。この文献は、癌細胞内c−Mycの過多発現によるABCトランスポーター発現増加を評価した。従来に使用する大部分の細胞毒性薬に対して耐性が現れる機序は、抗癌剤を癌細胞の外部に排出するABCトランスポーターが主な理由であることが知られている。これを克服するために、ABCトランスポーターの阻害剤を開発するために多くの会社が努力したが、臨床で多くの問題点が発見された。最近の研究結果によれば、癌細胞でc−Mycが過多発現した場合、ABCトランスポーターの発現が増加し、これに伴い、抗癌剤の効果を弱化させることが確認された。このような研究背景に基づいてc−Myc阻害剤と従来の抗癌剤を併用投与する場合、従来の抗癌剤の耐性を克服し、相乗効果最大化させることができるものと期待される。

したがって、可能なc−Mycの作用を直接的に抑制できる阻害剤の開発が求められており、具体的に、c−Myc阻害活性の選択性が高く、副作用が発生する可能性が低い阻害剤の開発が求められている。

概要

本発明は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成を抑制する活性を有する特定化学構造化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。本発明は、本発明による薬学組成物癌治療または予防用医薬用途を提供する。本発明は、また、本発明による化合物、その塩またはこれらを含む組成物の有効な量を治療が必要な個体に投与することを含む癌の治療または予防方法を提供する。

目的

本発明が解決しようとする課題は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成抑制活性を有する化合物を有効成分として含む薬学組成物、およびこれらの癌治療または予防用医薬用途を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

この技術が所属する分野

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請求項1

下記化学式1aまたは1bの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物。 前記化学式1で、R1a〜R1dは、互いに独立して、水素ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル水酸基ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルカノイル、C3−7シクロアルキルアリールヘテロサイクル、またはヘテロアリールであって、R1a〜R1dは、互いに独立して、置換されないか、または選択的に置換され得、R2は、水素、C1−6アルキル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルカルボキシ、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6シアノアキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルカノイル、C3−7シクロアルキル、(C1−6)アルキル(C3−7)シクロアルキル、アリール、(C1−6)アルキルアリール、(C1−6)ハロアルキルアリール、(C2−6)アルケニルアミド(C1−6)アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、(C1−6)アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリール、または(C1−6)アルキルヘテロアリールであって、R2は、置換されないか、または選択的に置換され得、R3は、C1−4アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはC1−4ハロアルキルであり、nは、0〜2の整数であり、Yは、水素、アルキル、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリール、スルホニルアルキルスルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキルは、炭素数1〜10、好ましくは炭素数1〜4であり、アリールは、置換されないか、または選択的に置換され得る。

請求項2

前記有効成分は、化学式2aまたは2bの構造を有するか、その薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項1に記載の癌の治療または予防用薬学組成物。 前記化学式2で、R1a〜R1d、R3、nおよびYは、化学式1で定義したものと同じであり、mは、0〜4の整数であり、R6は、フェニル、オキサゾールピラゾールピロールイミダゾールチアゾールチオフェンピリジンピリミジンフランインドールベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールベンゾオキサゾールイソオキサゾールベンゾイミダゾール、1,2,5−オキサジアゾールピロロ[2,3−b]ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは、置換されないか、選択的に一つ以上の水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換され得る。

請求項3

前記有効成分は、R1a〜R1dのうちいずれか一つ以上がハロゲンであり、R3がC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、またはC1−4ハロアルコキシであり、mは、1または2であることを特徴とする請求項2に記載の癌の治療または予防用薬学組成物。

請求項4

前記有効成分は、化学式3aまたは3bの構造を有するか、その薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項1に記載の癌の治療または予防用薬学組成物。 前記化学式3で、R1a〜R1d、R3、およびnは、化学式1で定義したものと同じであり、R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたC1−4アルキルであり、Arは、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または8〜12員のビヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、環内N、S、およびOのうち少なくとも一つを1個以上含み、前記Arは、置換されないか、選択的に一つ以上のハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルチオ、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、COOH、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキルアミノ、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキルアミノ、C1−6アルカノイル、SF5、S(O)CF3、SCF3、NHC(=O)CH3、C(=O)NHCH3、NHSO2CH3C3−7シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換され得、前記Arの置換基は、置換されないか、CF3、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、水酸基、COOH、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、NHC(=O)CH3、およびC(=O)NHCH3よりなる群から選ばれる一つ以上で置換され得る。

請求項5

前記有効成分は、R1a〜R1dのうちいずれか一つ以上がハロゲンであり、R3がC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、またはC1−4ハロアルコキシであり、R5がC1−4アルキル、ハロゲン、またはC1−4シクロアルキルであることを特徴とする請求項4に記載の癌の治療または予防用薬学組成物。

請求項6

前記有効成分は、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(メチルスルフィニルキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(メチルチオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−2−(ベンジルチオ)−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−2−(ベンジルスルフィニル)−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−1−メチル−2−(メチルチオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−5,8−ジクロロ−2−(メチルスルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−6−フルオロ−1−メチル−2−(メチルチオ)キノリン−4(1H)−オン、1−(6−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)キノリン−3−イルエタン−1−オン、3−アセチル−8−ブロモ−1−(4−ブロモベンゾイル)−5−クロロ−2−(メチルスルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((4−クロロベンジル)チオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((4−クロロベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(フェニルチオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(フェニルスルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((2−メトキシフェニル)チオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((2−メトキシフェニル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−2−((4−ブロモフェニル)チオ)−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−2−((4−ブロモフェニル)スルフィニル)−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、1,1’−(8−ブロモ−5−クロロ−2−(メチルチオ)−4−オキソキノリン−1,3(4H)−ジイルビス(エタン−1−オン)、1,1’−(8−ブロモ−5−クロロ−2−(メチルスルフィニル)−4−オキソキノリン−1,3(4H)−ジイル)ビス(エタン−1−オン)、3−アセチル−2−(ベンジルスルフィニル)−8−ブロモ−1−(4−ブロモベンゾイル)−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−1−(4−ブロモベンゾイル)−5−クロロ−2−(メチルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−(メチルスルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−2−(ベンジルチオ)−8−ブロモ−1−(4−ブロモベンゾイル)−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(イソプロピルチオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(イソプロピルスルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((1−フェニルエチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−(((3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)チオ)メチル)ベンゾニトリル、3−(((3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)スルフィニル)メチル)ベンゾニトリル、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((2,4−ジフルオロベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3−クロロ−4−フルオロベンジル)チオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3−クロロ−4−フルオロベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((4−ニトロベンジル)チオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((4−ニトロベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−2−(ベンジルスルホニル)−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−1−(メチルスルホニル)−2−(メチルチオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(メチルスルフィニル)−1−((トリフルオロメチル)スルホニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−1−((4−クロロフェニル)スルホニル)−2−(メチルチオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(メチルチオ)−1−((4−ニトロフェニル)スルホニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−1−(エチルスルホニル)−2−(メチルスルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−1−((4−(tert−ブチル)フェニル)スルホニル)−5−クロロ−2−(メチルチオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−1−((4−(tert−ブチル)フェニル)スルホニル)−5−クロロ−2−(メチルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−1−((4−(tert−ブチル)フェニル)スルホニル)−5−クロロ−2−(メチルスルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((2,5−ジクロロベンジル)チオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((2,5−ジクロロベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3,5−ジフルオロベンジル)チオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3,5−ジフルオロベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3−ヨードベンジル)チオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3−ヨードベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3−フルオロベンジル)チオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3−フルオロベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、1−(2−(ベンジルチオ)−8−ブロモ−5−クロロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル)エタン−1−オン、1−(2−(ベンジルスルフィニル)−8−ブロモ−5−クロロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル)エタン−1−オン、1−(2−(ベンジルスルホニル)−8−ブロモ−5−クロロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル)エタン−1−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3−メトキシベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−5,8−ジクロロ−2−((4−ニトロベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、2−(((3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)スルフィニル)メチル)ベンゾニトリル、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3,5−ジメトキシベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−2−((4−(tert−ブチル)ベンジル)スルフィニル)−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((メトキシメチル)チオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−メルカプトキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−2−((4−ベンゾイルベンジル)スルフィニル)−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((4−((トリフルオロメチル)スルフィニル)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、2−((3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)スルフィニル)アセトニトリル、2−((3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)チオ)アセトニトリル、(Z)−3−((3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)チオ)アクリル酸、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((4−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((2−フルオロ−4−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、4−(((3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)スルフィニル)メチル)ベンゾニトリル、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((2−クロロ−6−フルオロベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3−フルオロ−5−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((3−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(((ペルフルオロフェニル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−5,8−ジクロロ−2−((4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−5,8−ジフルオロ−2−((4−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−5,8−ジフルオロ−2−(((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−5,8−ジフルオロ−2−(((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−5,8−ジクロロ−2−((4−ヨードベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−((ピリジン−3−イルメチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、5,8−ジフルオロ−3−イソブチリル−2−((4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、5,8−ジクロロ−3−イソブチリル−2−(((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−ベンゾイル−5,8−ジフルオロ−2−((4−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−ベンゾイル−5,8−ジクロロ−2−(((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、メチル5−(((3−アセチル−5,8−ジクロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)スルフィニル)メチル)フラン−2−カルボキシレート、2−(((3−アセチル−5,8−ジクロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)スルフィニル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン、メチル4−(((3−アセチル−5,8−ジクロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)スルフィニル)メチル)ベンゾエート、3−アセチル−5−メトキシ−2−((4−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)ベンジル)チオ)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−5−メトキシ−2−((4−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−5−メトキシ−2−(((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、8−ブロモ−5−クロロ−3−イソブチリル−2−(((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、8−ブロモ−5−クロロ−3−(シクロプロパンカルボニル)−2−(((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、5,8−ジクロロ−3−(シクロプロパンカルボニル)−2−(((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、5−(((3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)スルフィニル)メチル)チオフェン−2−カルボニトリル、2−(((6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)スルフィニル)−3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−2−(((6−アミノピリジン−3−イル)メチル)スルフィニル)−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、8−ブロモ−5−クロロ−3−(シクロプロパンカルボニル)−2−((4−((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(((2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、N−(4−(((3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−イル)スルフィニル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(((6−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)スルフィニル)キノリン−4(1H)−オン、2−(((1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルフィニル)−3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)−オン、またはこれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項1に記載の癌の治療または予防用薬学組成物。

請求項7

前記癌は、肺癌大腸癌結腸癌直腸癌乳癌前立腺癌膀胱癌血液癌白血病骨髄性白血病リンパ腫子宮頸癌骨肉腫膠芽腫黒色腫膵臓癌胃癌肝癌腎臓癌胆嚢癌胆道癌食道癌卵巣癌または神経芽細胞腫であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の癌の治療または予防用薬学組成物。

請求項8

前記薬学組成物は、抗癌効果を有する第2の活性成分をさらに含むことを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の癌の治療または予防用薬学組成物。

請求項9

下記化学式1aまたは1bの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、薬学的組成物を個体に投与するステップを含むことを特徴とする、癌の予防または治療方法。 前記化学式1で、R1a〜R1dは、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルカノイル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールであって、R1a〜R1dは、互いに独立して、置換されないか、または選択的に置換され得、R2は、水素、C1−6アルキル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルカルボキシ、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6シアノアルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルカノイル、C3−7シクロアルキル、(C1−6)アルキル(C3−7)シクロアルキル、アリール、(C1−6)アルキルアリール、(C1−6)ハロアルキルアリール、(C2−6)アルケニルアミド(C1−6)アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、(C1−6)アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリール、または(C1−6)アルキルヘテロアリールであって、R2は、置換されないか、または選択的に置換され得、R3は、C1−4アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはC1−4ハロアルキルであり、nは、0〜2の整数であり、Yは、水素、アルキル、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキルは、炭素数1〜10、好ましくは炭素数1〜4であり、アリールは、置換されないか、選択的に置換され得る。

請求項10

下記化学式1aまたは1bの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、癌の予防または治療用途。 前記化学式1で、R1a〜R1dは、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルカノイル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールであって、R1a〜R1dは、互いに独立して、置換されないか、または選択的に置換され得、R2は、水素、C1−6アルキル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルカルボキシ、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6シアノアルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルカノイル、C3−7シクロアルキル、(C1−6)アルキル(C3−7)シクロアルキル、アリール、(C1−6)アルキルアリール、(C1−6)ハロアルキルアリール、(C2−6)アルケニルアミド(C1−6)アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、(C1−6)アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリール、または(C1−6)アルキルヘテロアリールであって、R2は、置換されないか、または選択的に置換され得、R3は、C1−4アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはC1−4ハロアルキルであり、nは、0〜2の整数であり、Yは、水素、アルキル、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキルは、炭素数1〜10、好ましくは炭素数1〜4であり、アリールは、置換されないか、選択的に置換され得る。

技術分野

0001

本発明は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成抑制活性を有する一群化合物を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物に関する。本発明は、このような化合物を利用して、癌または腫瘍を含む、特定疾患を治療または予防する有用な方法に関する。すなわち、本発明は、特定化合物の癌または腫瘍を治療または予防するための医薬用途に関する。

背景技術

0002

c−Mycオンコタンパク質コーディングするc−mycは、細胞の変換、成長分化アポトーシス細胞周期進行等を調節する原癌遺伝子である。このようなMycファミリータンパク質は、Maxタンパク質のbasic/helix−loop−helix/leucine zipper(bHLHZip)ドメインヘテロダイマーを形成し、Myc−Maxヘテロダイマーは、特定DNA配列(CACGTG)(E−box motif)と結合するようになる。Maxタンパク質とのヘテロダイマーの形成およびDNAの結合は、c−Mycによる標的遺伝子転写活性化のために必要なステップであり、細胞の増殖、悪性転換、アポトーシス等の促進のために非常に重要である(国際特許WO2015/089180公報参照)。

0003

このようなc−mycの異常発現は、肺癌大腸癌結腸癌直腸癌乳癌膀胱癌白血病骨髄性白血病リンパ腫小細胞肺癌、肺癌、子宮頸癌骨肉腫膠芽腫黒色腫等を含む多様な癌に関連すると報告されてきており(Nature 1983 Nov 10−16;306(5939):194−196;Cancer Res 1985 Apr;45(4):1823−1827;およびMol.BioSyst.,2010,6,1503−1509参照)、多様なヒト癌においてc−mycの発現が高くなっているか、異常調節(deregulation)されており、その発現が腫瘍と関連していると報告された(Oncogene、1999,18(19)、3004−16)。したがって、c−mycの発現を調節して抗癌剤または抗−腫瘍剤を開発しようとする多くの努力があった。

0004

しかしながら、関連医薬品の開発においてc−Mycの機能を直接的に阻害する物質の開発が技術的に容易ではないため、c−Mycの機能を間接的に制御しようとする試みが大部分であった。しかしながら、このような間接的c−Myc阻害剤は、予期しない様々な副作用を誘発し得る。特にc−Mycは、体内で細胞の活性を調節する重要な役割をするため、選択性が高くない場合、深刻な副作用をもたらすことができる。実際に多くの物質が毒性の問題に起因してその開発が中止された。例えば、最近JQ1という物質がc−Mycの発現を間接的に調節して血液癌(myeloma)の治療に有用であるという発表があったが(Cell.2011,146(6):904−917およびBlood.2012,120(14):2843−2852参照)、このようなJQ1は、深刻な副作用に起因してその開発が中止されたと知られている。

0005

具体的に、MycとMaxが結合する部分は、一般的に、タンパク質の構造において頻繁に発見されるLeu−ZIP部分であり、この部分に結合するタンパク質は、Myc/Maxの二量体の形成を抑制するが、相対的に選択性が低くなるようになる。すなわち、候補物質探索過程でMyc/Max固有の構造を有する部分を選別して選択性を確認しなければ、副作用が問題になる可能性が高い。実例として、一部のc−Myc阻害剤は、類似した構造を有するc−Jun/Fos転写因子活性度を阻害する低い選択性を示した。したがって、Myc/Maxのみに対して選択的に作用できる阻害剤の開発が重要であり、したがって、二量体形成の抑制をターゲットにするよりは、c−Myc/Max二量体のDNA複合体の形成抑制をターゲットにすることが、さらに高い選択性を与えることができる。

0006

また、c−Myc阻害剤の場合、作用機序が異なる抗癌剤と併用投与して抗癌効果を高めることができるという報告があり(例えば、“Modelling Myc inhibition as a cancer therapy.” Nature 2008,455(7213):679−83の実験結果、K−Ras単独で阻害する場合は、肺癌が依然として進行されるが、K−RasとMycを同時に阻害する場合、肺癌は消滅した)、また、Myc阻害剤は、抗癌効果だけでなく、抗癌剤耐性癌においても良い抗癌増感剤であることが確認されている。具体的に、最近の研究によれば、耐性が強い肝細胞癌細胞に抗癌剤(ドキソルビシン、5−FU、およびシスプラチン)を単独で処理した場合には、癌細胞死滅に至らないが、このような抗癌剤とMyc阻害剤を共に処理したとき、抗癌効果が爆発的に増加することが確認された(Anticancer Drugs、2007.18(2):p.161−70参照)。このような研究結果は、Myc阻害剤を他の抗癌剤との併用投与することによって、高い抗癌効果を示すことができることを示唆する。

0007

文献Mol Pharm 2009,6(2):627−33は、このようなc−Myc阻害剤と他の抗癌剤の併用について開示している。この文献は、癌細胞内c−Mycの過多発現によるABCトランスポーター発現増加を評価した。従来に使用する大部分の細胞毒性薬に対して耐性が現れる機序は、抗癌剤を癌細胞の外部に排出するABCトランスポーターが主な理由であることが知られている。これを克服するために、ABCトランスポーターの阻害剤を開発するために多くの会社が努力したが、臨床で多くの問題点が発見された。最近の研究結果によれば、癌細胞でc−Mycが過多発現した場合、ABCトランスポーターの発現が増加し、これに伴い、抗癌剤の効果を弱化させることが確認された。このような研究背景に基づいてc−Myc阻害剤と従来の抗癌剤を併用投与する場合、従来の抗癌剤の耐性を克服し、相乗効果最大化させることができるものと期待される。

0008

したがって、可能なc−Mycの作用を直接的に抑制できる阻害剤の開発が求められており、具体的に、c−Myc阻害活性の選択性が高く、副作用が発生する可能性が低い阻害剤の開発が求められている。

発明が解決しようとする課題

0009

本発明は、前記のような問題点を解決するためになされたものであって、本発明者らは、特にc−Myc/Max/DNA複合体の形成抑制活性は高く、また、これらに対する選択性も高く、結果的に、癌細胞抑制効果が良く、癌抑制効果以外の他の副作用が減少した化合物およびこれらの用途を確保するために、多様な化合物を合成した後、多様な評価実験を行い、最終的に、本発明の化合物が本発明の目的に適合することを確認して、本発明を完成した。

0010

したがって、本発明が解決しようとする課題は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成抑制活性を有する化合物を有効成分として含む薬学組成物、およびこれらの癌治療または予防用医薬用途を提供することにある。

0011

本発明が解決しようとする他の課題は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成を抑制することを特徴とする、本発明による化合物を癌の治療、改善または予防が必要な患者投与することを特徴とする癌治療または改善方法を提供することにある。

0012

本発明が解決しようとする他の課題は、他の抗癌剤と併用投与して相乗効果を奏することができる化合物を有効成分として含む薬学組成物、およびこれらの癌治療または予防用医薬用途を提供することにある。

0013

本発明が解決しようとする他の課題は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成を抑制する化合物およびこのような化合物と異なる機序を有する抗癌剤を癌の治療、改善または予防が必要な患者に同時にまたは順次に投与することを特徴とする癌治療または改善方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0014

前記解決しようとする課題を達成するために、一様態において、本発明は、下記化学式1aまたは1bの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。

0015

0016

0017

前記化学式1で、
R1a〜R1dは、互いに独立して、水素ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル水酸基ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルカノイル、C3−7シクロアルキルアリールヘテロサイクル、またはヘテロアリールであって、R1a〜R1dは、互いに独立して、置換されないか、または選択的に一つ以上の水素が置換され得、
R2は、水素、C1−6アルキル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルカルボキシ、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6シアノアキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルカノイル、C3−7シクロアルキル、(C1−6)アルキル(C3−7)シクロアルキル、アリール、(C1−6)アルキルアリール、(C1−6)ハロアルキルアリール、(C2−6)アルケニルアミド(C1−6)アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、(C1−6)アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリール、または(C1−6)アルキルヘテロアリールであって、R2は、置換されないか、または選択的に置換され得、
R3は、C1−4アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはC1−4ハロアルキルであり、
nは、0〜2の整数であり、
Yは、水素、アルキル、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリール、スルホニルアルキルスルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキルは、炭素数1〜10、好ましくは炭素数1〜4であり、ここで、アリールは、置換されないか、選択的に一つ以上の水素が置換され得る。

0018

一様態において、本発明は、下記化学式2aまたは2bの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。

0019

0020

0021

前記化学式2で、
R1a〜R1d、R3、nおよびYは、化学式1で定義したものと同じであり、
mは、0〜4の整数であり、
R6は、フェニル、オキサゾールピラゾールピロールイミダゾールチアゾールチオフェンピリジンピリミジンフランインドールベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールベンゾオキサゾールイソオキサゾールベンゾイミダゾール、1,2,5−オキサジアゾールピロロ[2,3−b]ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは、置換されないか、選択的に一つ以上の水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換され得る。

0022

一様態において、本発明は、下記化学式3aまたは3bの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。

0023

0024

0025

前記化学式3で、
R1a〜R1d、R3、およびnは、化学式1で定義したものと同じであり、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたC1−4アルキルであり、
Arは、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または8〜12員のビヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、環内N、S、およびOのうち少なくとも一つを1個以上含み、
前記Arは、置換されないか、選択的に一つ以上のハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルチオ、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、COOH、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキルアミノ、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキルアミノ、C1−6アルカノイル、SF5、S(O)CF3、SCF3、NHC(=O)CH3、C(=O)NHCH3、NHSO2CH3 C3−7シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換され得、
前記Arの置換基は、置換されないか、CF3、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、水酸基、COOH、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、NHC(=O)CH3、およびC(=O)NHCH3よりなる群から選ばれる一つ以上で置換され得る。

0026

他の様態において、本発明は、化学式1、2または3の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体または添加剤を含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。

0027

多様な様態において、前記薬学組成物は、一つ以上の追加的な薬学的活性成分をさらに含むことができる。

0028

さらに他の様態において、本発明は、化学式1、2または3の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を個体に投与するステップを含む疾患を治療する方法を提供し、前記治療される疾患は、これに限定されるものではないが、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌、骨肉腫、膠芽腫、黒色腫、膵臓癌胃癌肝癌腎臓癌胆嚢癌胆道癌食道癌等を含む、癌、腫瘍形成症(neoplasia)、または腫瘍である。すなわち、本発明は、化学式1、2または3の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の前記疾病を治療または予防するための医薬用途を提供する。

0029

多様な様態において、前記方法は、本発明の化合物またはその塩と少なくとも一つの他の薬学的活性化合物複合剤を投与するステップを含む。すなわち、本発明は、(a)本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩と(b)他の活性成分からなる複合剤の前記疾病または疾患の治療または予防用医薬用途を提供する。

発明の効果

0030

本発明は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成を抑制して、多様な薬理活性を示すことができる化合物を有効成分として含む薬学組成物、これらの医薬用途(特に抗癌用途)およびこれらを治療または予防が必要な個体に投与することを含む治療方法を提供する。本発明による化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、安全性に優れており、c−Myc/Max/DNA複合体の形成抑制の観点における選択性が高いため、優れた医薬効果を示すことができる。

図面の簡単な説明

0031

図1は、ヒトの肺癌細胞株NCI−H1299)を用いた動物モデルで化合物56を週3回腹腔投与した後に腫瘍の成長抑制効果を確認した結果を示すグラフである。
図2は、ヒトの前立腺癌細胞株(DU145)を用いた動物モデルで化合物56を週2回腹腔投与した後に腫瘍の成長抑制効果を確認した結果を示すグラフである。
図3は、ヒトの肺癌細胞株(NCI−H1299)を用いた動物モデルで化合物51を週3回経口投与した後に腫瘍の成長抑制効果を確認した結果を示すグラフである。

実施例

0032

本発明は、下記化学式1(1aまたは1b)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。

0033

0034

0035

前記化学式1で、
R1a〜R1dは、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルカノイル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールであって、R1a〜R1dは、互いに独立して、置換されないか、または選択的に置換され得、
R2は、水素、C1−6アルキル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルカルボキシ、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6シアノアルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルカノイル、C3−7シクロアルキル、(C1−6)アルキル(C3−7)シクロアルキル、アリール、(C1−6)アルキルアリール、(C1−6)ハロアルキルアリール、(C2−6)アルケニルアミド(C1−6)アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、(C1−6)アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリール、または(C1−6)アルキルヘテロアリールであって、R2は、置換されないか、または選択的に置換され得、
R3は、C1−4アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはC1−4ハロアルキルであり、
nは、0〜2の整数であり、
Yは、水素、アルキル、ハロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキルは、炭素数1〜10、好ましくは炭素数1〜4であり、ここで、アリールは、置換されないか、選択的に置換され得る。

0036

さらに他の様態において、本発明は、化学式2(2aまたは2b)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。

0037

0038

0039

前記化学式2で、
R1a〜R1d、R3、nおよびYは、化学式1で定義したものと同じであり、
mは、0〜4の整数であり、
R6は、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、1,2,5−オキサジアゾール、ピロロ[2,3−b]ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは、置換されないか、選択的に一つ以上の水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換され得る。

0040

さらに他の様態において、本発明は、化学式3(3aまたは3b)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。

0041

0042

0043

前記化学式3で、
R1a〜R1d、R3、およびnは、化学式1で定義したものと同じであり、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたC1−4アルキルであり、
Arは、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または8〜12員のビヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、環内N、S、およびOのうち少なくとも一つを1個以上含み、
前記Arは、置換されないか、選択的に一つ以上のハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルチオ、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10ハロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ハロアルキニル、水酸基、COOH、ニトロ、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキルアミノ、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキルアミノ、C1−6アルカノイル、SF5、S(O)CF3、SCF3、NHC(=O)CH3、C(=O)NHCH3、NHSO2CH3C3−7シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換され得、
前記Arの置換基は、置換されないか、CF3、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、水酸基、COOH、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ(C1−3アルキル)アミノ、NHC(=O)CH3、およびC(=O)NHCH3よりなる群から選ばれる一つ以上で置換され得る。

0044

本明細書で使用される下記用語は、次のように定義される。

0045

本明細書で用語「置換基」、「ラジカル」、「基」、「モイエティ」、および「断片」は、互いに変えて使用することができる。

0046

本明細書で使用されるように、用語「患者」は、動物(例えば、、鶏、七面鳥ウズラマウスラットウサギまたはモルモット)であり、好ましくは非霊長類および霊長類のような哺乳類(例えば、サルおよびヒト)であり、最も好ましくはヒトである。

0047

本明細書で使用される用語「アルキル」は、(炭素数が特に限定されない場合)炭素数1〜10を有する飽和した直鎖状または分岐状の非環式炭化水素を意味する。「低級アルキル」は、炭素数が1〜4の直鎖状または分岐状アルキルを意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルは、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−n−ペンチル、−n−ヘキシル、−n−ヘプチル、−n−オクチル、−n−ノニル、おおよび−n−デシルを含み、他方で、飽和分岐状アルキルは、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルヘキシル、3−メチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルヘキシル、4,4−ジメチルヘキシル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチル、2−メチル−4−エチルペンチル、2−メチル−2−エチルヘキシル、2−メチル−3−エチルヘキシル、2−メチル−4−エチルヘキシル、2,2−ジエチルペンチル、3,3−ジエチルヘキシル、2,2−ジエチルヘキシル、および3,3−ジエチルヘキシルを含む。

0048

本明細書で「C1−6」のように記載される場合、これは、炭素数が1〜6個であることを意味する。例えば、C1−6アルキルは、炭素数が1〜6のアルキルを意味する。

0049

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、2〜10個の炭素原子および少なくとも一つの炭素炭素二重結合を含む飽和した直鎖状または分岐状非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖状および分岐状(C2−C10)アルケニルは、−ビニル、−アリル、−1−ブテニル、−2−ブテニル、−イソブチレニル、−1−ペンテニル、−2−ペンテニル、−3−メチル−1−ブテニル、−2−メチル−2−ブテニル、−2,3−ジメチル−2−ブテニル、−1−ヘキセニル、−2−ヘキセニル、−3−ヘキセニル、−1−ヘプテニル、−2−ヘプテニル、−3−ヘプテニル、−1−オクテニル、−2−オクテニル、−3−オクテニル、−1−ノネニル、−2−ノネニル、−3−ノネニル、−1−デセニル、−2−デセニル、および−3−デセニルを含む。このようなアルケニルグループは、選択的に置換され得る。「環状アルキリデン」は、3〜8個の炭素原子を有する環であり、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、その環は、1〜3個のヘテロ原子を有し得る。

0050

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有しており、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または側鎖の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖状または分岐状(C2−C10)アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−1−ブチニル、−2−ブチニル、−1−ペンチニル、−2−ペンチニル、−3−メチル−1−ブチニル、−4−ペンチニル、−1−ヘキシニル、−2−ヘキシニル、−5−ヘキシニル、−1−ヘプチニル、−2−ヘプチニル、−6−ヘプチニル、−1−オクチニル、−2−オクチニル、−7−オクチニル、−1−ノニニル、−2−ノニニル、−8−ノニニル、−1−デシニル、−2−デシニル、および−9−デシニルを含む。このようなアルキニルグループは、選択的に置換され得る。

0051

本明細書で使用される用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオリンクロリンブロミンまたはヨードを意味する。

0052

本明細書で使用される用語「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニル」または「ハロアルキニル」は、それぞれ一つ以上の水素原子ハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルグループを意味する。例えば、ハロアルキルは、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CBr3、−CHBr2、−CH2Br、−CC13、−CHC12、−CH2CI、−CI3、−CHI2、−CH2I、−CH2−CF3、−CH2−CHF2、−CH2−CH2F、−CH2−CBr3、−CH2−CHBr2、−CH2−CH2Br、−CH2−CC13、−CH2−CHC12、−CH2−CH2CI、−CH2−CI3、−CH2−CHI2、−CH2−CH2I、およびこれと類似したものを含む。ここで、アルキルおよびハロゲンは、上記で定義されたものと同じである。

0053

本明細書で使用される用語「アルカノイル」または「アシル」は、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)(CH2)2CH3、−C(O)(CH2)3CH3、−C(O)(CH2)4CH3、−C(O)(CH2)5CH3、およびこれと類似したものを含む−C(O)アルキルグループを意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。

0054

本明細書で使用される用語「アルカノイルオキシ」または「アシルオキシ」は、−OC(O)CH3、−OC(O)CH2CH3、−OC(O)(CH2)2CH3、−OC(O)(CH2)3CH3、−OC(O)(CH2)4CH3、−OC(O)(CH2)5CH3、およびこれと類似したものを含む−OC(O)アルキルグループを意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。

0055

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、−OCH3、−OCH2CH3、−O(CH2)2CH3、−O(CH2)3CH3、−O(CH2)4CH3、−O(CH2)5CH3、およびこれと類似したものを含む−O−(アルキル)を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。

0056

本明細書で使用される用語「低級アルコキシ」は、−O−(低級アルキル)を意味し、ここで、低級アルキルは、上記で定義されたものと同じである。

0057

本明細書で使用される用語「アリール」は、5〜10の環原子を含有する炭素環芳香族グループを意味する。代表的な例は、フェニル、トリルキシリルナフチルテトラヒドロナフチル、アントラセニル、フルオレニルインデニルアズレニル等を含むが、これらに限定されるものではない。炭素環芳香族グループは、選択的に置換され得る。

0058

用語「アリールオキシ」は、RO−であり、Rは、上記に定義されたアリールである。「アリールチオ」は、RS−であり、Rは、上記に定義されたアリールである。

0059

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、炭素および水素原子を有し、炭素−炭素多重結合を有しない単環式または多環式飽和環リング)を意味する。シクロアルキルグループの例は、(C3−C7)シクロアルキル(例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチル)を含むが、これらに限定されるものではない。シクロアルキルグループは、選択的に置換され得る。一実施例において、シクロアルキルグループは、単環式または二環式リング(環)である。

0060

本明細書で使用される用語「モノ−アルキルアミノ」は、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NH(CH2)2CH3、−NH(CH2)3CH3、−NH(CH2)4CH3、−NH(CH2)5CH3、およびこれと類似したものを含む、−NH(アルキル)を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。

0061

本明細書で使用される用語「ジ−アルキルアミノ」は、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N((CH2)2CH3)2、−N(CH3)(CH2CH3)、およびこれと類似したものを含む−N(アルキル)(アルキル)を意味し、ここで、それぞれのアルキルは、互いに独立して、上記で定義されたアルキルである。

0062

本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、上記で定義されたモノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノを含む概念である。

0063

本明細書で使用される用語「カルボキシル」および「カルボキシ」は、−COOHを意味する。

0064

本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、−CH2−NH2、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)4−NH2、−(CH2)5−NH2およびこれと類似したものを含む−(アルキル)−NH2を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。

0065

本明細書で使用される用語「モノ−アルキルアミノアルキル」は、−CH2−NH−CH3、−CH2−NHCH2CH3、−CH2−NH(CH2)2CH3、−CH2−NH(CH2)3CH3、−CH2−NH(CH2)4CH3、−CH2−NH(CH2)5CH3、−(CH2)2−NH−CH3、およびこれと類似したものを含む、−(アルキル)−NH(アルキル)を意味し、ここで、それぞれのアルキルは、互いに独立して、上記で定義されたアルキルである。

0066

本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、窒素酸素および硫黄よりなる群から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有し、単環式および二環式リングシステムを含む少なくとも一つの炭素原子を含む5〜10員の芳香族ヘテロ環式リングである。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリルテトラゾリルオキサジアゾリルピリジルフリル、ベンゾフラニルチオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルピロリル、インドリルオキサゾリルベンゾオキサゾリルイミダゾリルベンズイミダゾリルチアゾリルベンゾチアゾリルイソキサゾリルピラゾリルイソチアゾリルピリダジニルピリミジニルピラジニルトリアジニルシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルピリミジルオキセタニル、アゼピニル、ピペラジニルモルホリニルジオキサニルチエタニルおよびオキサゾリルである。

0067

本明細書で使用される「ヘテロサイクル(ヘテロ環)」は、窒素、酸素および硫黄から独立的に選ばれる1〜4のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の5−乃至7−員の単環式、または7−乃至10−員の二環式、ヘテロ環式リング(環)を意味し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化し得、窒素ヘテロ原子は、選択的に四級化し得、前記ヘテロ環のうち一部がベンゼン環に融合した二環式リングを含む。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子により付着することができる。ヘテロ環は、上記で定義されたヘテロアリールを含む。代表的なヘテロ環は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニルピペリジニルヒダトイニル、バレロラクタミルオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルを含む。

0068

「フェニルに融合したヘテロ環」は、フェニル環の二つの隣接する炭素原子に付着したヘテロ環を意味し、ここで、ヘテロ環は、上記で定義されたものと同じである。

0069

本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、−CH2OH、−CH2CH2OH、−(CH2)2CH2OH、−(CH2)3CH2OH、−(CH2)4CH20H、−(CH2)5CH2OH、−CH(OH)−CH3、−CH2CH(OH)CH3、およびこれと類似したものを含む、一つ以上の水素原子がヒドロキシで置換されたアルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。

0070

本明細書で使用される用語「スルホニル」は、−SO3Hを意味する。

0071

本明細書で使用される用語「スルホニルアルキル」は、−SO2−CH3、−SO2−CH2CH3、−SO2−(CH2)2CH3、−SO2−(CH2)3CH3、−SO2−(CH2)4CH3、および−S02−(CH2)5CH3を含む−S02−(アルキル)を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。

0072

本明細書で使用される用語「スルフィニルアルキル」は、−SO−CH3、−SO−CH2CH3、−SO−(CH2)2CH3、−SO−(CH2)3CH3、−SO−(CH2)4CH3、−SO−(CH2)5CH3、およびこれと類似したものを含む、−SO−(アルキル)を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。

0073

チオアルキル」は、−S−CH3、−S−CH2CH3、−S−(CH2)2CH3、−S−(CH2)3CH3、−S−(CH2)4CH3、−S−(CH2)5CH3、およびこれと類似したものを含み、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。

0074

本明細書で使用される用語「置換された」は、置換される部分(例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクルまたはシクロアルキル)の水素原子が置換基に代替されることを意味する。一実施例において、置換されるグループのそれぞれの炭素原子は、二つの置換基以上置換されない。他の実施例において、置換されるグループのそれぞれの炭素原子は、一つの置換基以上置換されない。ケト置換基の場合、二つの水素原子は、二重結合により炭素に付着する酸素で置換される。置換体と関連して別途の記載がない限り、本発明の置換体としては、ハロゲン、ヒドロキシル、(低級)アルキル、ハロアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アリール、ヘテロサイクル、−NO2、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO2Rb、−ORa、−CN、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)Ra、−OC(=O)ORa、−OC(=O)NRaRb、−NRaSO2Rb、−PO3Ra、−PO(ORa)(ORb)、−SO2Ra、−S(O)Ra、−SO(NRa)Rb(例えば、スルホキシミン)、−S(NRa)Rb(例えば、スルフィルイミン)および−SRaが用いられ、ここで、RaとRbは、同一または異なり、互いに独立して、ヒドロゲン、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロサイクルであり、または付着した窒素原子のように、RaとRbは、ヘテロサイクルの形態になり得る。ここで、RaとRbは、結合した原子によって複数個であってもよい。

0075

本明細書で言う「キノリン基本構造」は、下記構造を言う。

0076

0077

本発明において「薬学的に許容可能な塩」は、ここで言及した化合物で発見される特定置換体に依存する比較的非毒性の酸および塩基で製造された活性化合物の塩を含む。本発明の化合物は、相対的に酸性機能性を含むとき、塩基付加塩は、十分な量の所望の塩基、純粋なまたは適当な不活性溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウムカリウムカルシウムアンモニウム有機アミノまたはマグネシウム塩または類似した塩を含む。本発明の化合物は、相対的に塩基性の機能性を含むとき、酸性付加塩は、十分な量の所望の酸、純粋なまたは適当な不活性溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して得ることができる。薬学的に許容可能な酸性付加塩の例は、酢酸プロピオン酸イソ酪酸シュウ酸マレイン酸マロン酸安息香酸コハク酸スベリン酸フマル酸マンデル酸フタル酸ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸酒石酸メタンスルホン酸、およびその類似体を含む相対的に非毒性の有機酸由来する塩だけでなく、塩化水素臭化水素硝酸炭酸、一水素炭酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素または亜リン酸およびその類似体を含む。また、アルギネートとその類似体のようなアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸とその類似体のような有機酸の類似体を含む(例えば、Berge等(1977)J.Pharm.Sci.66:1−19)。本発明の一部の特定の化合物は、化合物を塩基性または酸性付加塩に転換するようにする塩基性および酸性機能性の両方を有する。塩の他の例は、本発明の属する分野において公知となった文献、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,l8th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990)またはRemington:The Science and Practice of Pharmacy,19th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1995)に開示されている。

0078

本明細書で使用される「有効量」は、原発性局所性または転移性の癌細胞または癌の組織破壊、変形、統制または除去したり;癌の拡張遅延させたりまたは最小化したり;または癌、新生物の疾患、または腫瘍の治療または管理において治療上のメリットを提供するのに十分な本発明の化合物の量をいう。「有効量」は、また、癌または新生物の細胞死滅を引き起こすのに十分な、本発明の化合物の量をいう。「有効量」は、また、生体外(in vitro)または生体内(in vivo)のどちらでもc−Myc/Max/DNA複合体の形成を抑制または低減するのに十分な量をいう。

0079

本明細書で使用される「c−Myc/Max/DNA複合体の形成抑制」は、本発明の化合物と接触しない細胞と比較して本発明の化合物と接触した細胞でc−Myc/Max/DNA複合体の量が減少することを意味するか、またはc−Myc/MaxのヘテロダイマーがDNAと結合する程度の抑制または遅延を意味する。

0080

本明細書で使用される「予防的な有効量」は、癌の再発または癌の拡張または癌にかかりやすいか、以前に発癌物質露出したもの等を含むが、これに限定されるものでない患者で癌の発病を抑制するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。

0081

本明細書で使用される用語「新生物」は、陽性であるか癌性が疑われる細胞または組織(例えば、腫れ物)の非正常的な成長を意味する。

0082

本明細書で使用される「予防」は、患者に癌の再発の防止、拡張または発病の予防を含む。

0083

本明細書で使用される「治療」は、原発性、局所性または転移性の癌組織根絶、除去、変形、または統制を含み;癌の拡張を最小化したり遅延させることである。

0084

本明細書で使用される用語である「本発明の化合物」は、化学式1(1aおよび1b)、化学式2(2aおよび2b)および化学式3(3aおよび3b)のそれぞれの化合物だけでなく、これらのクラスレート水和物、溶媒化物、または多形体を含む意味である。また、用語「本発明の化合物」は、その薬学的に許容可能な塩が記載されていない場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も含む意味である。一実施例において、本発明の化合物は、立体異性体的に純粋な化合物(例えば、他の立体異性体が実質的にない(例えば、85%ee以上、90%ee以上、95%ee以上、97%ee以上、または99%ee以上))で存在し得る。すなわち、本発明による化学式1、2または3の化合物またはその塩が互変異性異性体および/または立体異性体(例えば、幾何異性体および配座異性体)である場合、それらの分離した異性体および混合物それぞれも、本発明の化合物の範疇に含まれる。本発明の化合物またはその塩が構造内に非対称炭素を有している場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の化合物の範囲に含まれる。例えば、下記図式に示されるように、本発明の化合物がスルホキシドSOR)構造を有する場合、これらがキラリティーを有し得る。本発明の化合物には、このような異性体のRおよびS formが含まれ、RおよびS formの混合物も、本発明の化合物の範疇に含まれる。

0085

0086

また、前記図式1に示されるように、本発明の化合物は、ケト形(Keto form)またはエノール形(Enol form)のうちいずれか一つの形態で存在し得、これら形態も、すべて本発明の化合物の範疇に含まれる。

0087

本明細書で使用される場合、用語「結晶多形」は、本発明の化合物の固体結晶形態またはその複合体を意味する。同じ化合物の異なる結晶多形は、異なる物理的、化学的および/またはスペクトル特性を示す。物理的特性の観点の差異点としては、安定性(例えば、熱または光安定性)、圧縮性密度(製剤化および生産物の製造に重要である)、そして溶解率生物学的な利用率に影響を与えることができる)を含むが、これらに限定されない。安定性においての差異は、化学反応性の変化(例えば、他の多形で構成されるときより一つの多形で構成されるときに、より迅速に変色になるような差別的な酸化)または機械的な特徴(例えば動力学的に好まれた多形体として保存された精製破片熱力学的にさらに安定した多形に変換)またはその両方(一つの多形の錠剤は、高い湿度でさらに分解に敏感)を引き起こす。結晶多形の異なる物理的性質は、それらの加工に影響を与えることができる。例えば、一つの結晶多形は、他の結晶多形に比べて、例えば、その形態または粒子サイズ分布に起因して溶媒化合物を形成する可能性が多いか、濾過または洗浄がより困難になり得る。

0088

本明細書で使用される用語「溶媒化合物」は、非共有分子間の力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、ヒトに極少量投与され得る。

0089

本明細書で使用される用語「水和物」は、非共有分子間の力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の水を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。

0090

本明細書で使用される用語「クラスレート」は、ゲスト分子(例えば、溶媒または水)を閉じ込めておいた空間(例えば、チャネル)を含む結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。

0091

もし、任意の化合物(プロドラッグ)が体内で分離して本発明の化合物またはその塩を生成するようになると、そのような化合物も、本発明の範疇に含まれる。本明細書で使用され、別途指摘されない場合、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に本発明の化合物を供給するために加水分解され、酸化され、生物学条件(生体外または生体内)の下で異なる反応をすることができる本発明の化合物を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解され得るアミド、生加水分解され得るエステル、生加水分解され得るカルバメート、生加水分解され得る炭酸塩、生加水分解され得るウレイド、そして、生加水分解され得るリン酸塩類似体のような生加水分解され得る部分を含む、生加水分解されて本発明の化合物を生成する化合物を含むが、このような具体的態様に限定されるものではない。好ましくは、カルボキシ基官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在するカルボン酸の一部分をエステル化することによって通常的に形成される。プロドラッグは、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.(Donald J.Abrahamed.、2001,Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed.、1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載されたもののように、よく知られている方法を用いて容易に製造され得る。

0092

本明細書で使用される用語「精製された」は、分離するとき、分離体は、90%以上純粋なものを意味し、一実施例では、95%以上純粋であり、他の実施例では、99%以上純粋であり、さらに他の実施例では、99.9%以上純粋なものを意味する。

0093

用語「ヒドリド」は、単一の−H原子(H)を意味し、記号「H」または用語「水素」と互いに変えて使用することができる。

0094

もし置換基が「任意に置換された」と説明される場合、前記置換基は、(1)置換されていないか、(2)または定義された置換基のうち一つ以上で置換され得る。もし置換可能な位置が置換されていない場合、デフォルト(default)の置換基は、ヒドリドラジカルである。

0095

本明細書に使用される、単数「一つの(a)」および「一つの(an)」は、文章で明確に別途指示しない限り、複数型の形態を含むことができる。

0096

用語「薬学的に許容可能な」は、薬学的製剤として使用するのに適したものを意味し、一般的に、このような使用のために安全なものと見なされ、このような使用のために国家管理機関により公式承認されたり、韓国薬局方または米国薬局方のリストにあるものを意味する。

0097

本発明者らは、上述した目的を達成するために、特にc−Myc/Max/DNA複合体の形成抑制活性が高く、また、これらに対する選択性も高く、結果的に、癌細胞抑制効果が良く、癌抑制効果以外の他の副作用が減少した化合物およびこれらの用途を確保するために、多様な化合物を合成した後、多様な評価実験を行い、最終的に、本発明の化合物が本発明の目的に適していることを確認して、本発明を完成した。

0098

一例において、キノリン基本構造の2番位置に−S−で連結された置換基を有する化合物が、−NH−で連結された置換基を有する化合物より安全性に優れている。具体的に、−NH−で連結された置換基を有する化合物の場合、活性は、ある程度優れているが、心毒性が非常に激しい。例えば、下記化学式4の化合物KSI−3716を用いたマウスゼノグラフトモデル実験実験群の全体が死亡(30mpk、腹腔投与(IP))したが、本発明の化合物(例えば、化合物4)は、40mpkで実施したIVおよびIP単回毒性試験で死亡個体がなく、大きな体重変化もなく、飼料および飲水の摂取など一般症状の観点から特別の異常症状が観察されなかった。

0099

0100

・40mpk単回投与実験で死亡個体がなし。
・一般症状:飼料および飲水摂取良好、特別の異常症状が観察されない。
・体重変化:略正常に増加するが、一部の個体で体重増加が若干減少。
・KSI−3716は、30mpk(IP)で全個体が死亡。

0101

また、ゼブラフィッシュを用いた心毒性{しんぞう どくせい}実験においても−NH−で連結された置換基を有する化合物(例えば、前記化学式4のKSI−3716)は、5uMでゼブラフィッシュが全体(n=10)死亡したが、本化合物は、死亡個体がなく、心臓拍動の変化もなかった。代表的な化合物の実験結果を下記表2に示した。

0102

0103

さらに他の例において、キノリン基本構造2番位置のSに連結されたR2の場合、本発明の様々な目的上、フェニル構造であることが好ましく、フェニル基は、Sに直接連結されることより、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−CH2CH2CH2CH2−をリンカー(bridge)で連結されることが、活性の観点から好ましく、−CH2−または−CH2CH2−基をリンカー(bridge)で連結されることがより好ましい。

0104

一例において、R1a〜R1dの場合、いずれか一つ以上が置換基で置換される場合が活性の観点から好ましく、ハロゲンで置換される場合がより好ましく、特にR1aおよびR1dが同時にハロゲンで置換される場合、さらに良好な活性を示した。

0105

R3の場合、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、またはC1−4ハロアルコキシの場合、活性に優れ、特にメチルまたはハロメチルのように小さいグループであるとき、活性がさらに優れている。また、R3が−CF3である場合、代謝安定性が増加する。反対に、R3がOまたはNのヘテロ原子である場合、本発明で目的とする活性が微弱である。

0106

Yが水素である場合、本発明の様々な目的上、より好ましい。

0107

R4(R4aおよび/またはR4b)は、代謝安定性に重要な位置で低級アルキルまたはハロゲンであることが、本発明の様々な目的上、より好ましい。

0108

本発明による薬学組成物の有効成分として使用される、非限定的な化合物の例は、下記表3の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含む。

0109

0110

さらに他の様態において、本発明は、本発明による化学式1、2または3の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量、および薬学的に許容可能な担体を含む癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。

0111

さらに他の様態において、本発明は、本発明による化学式1、2または3の化合物の治療的に有効な量またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な担体、および本発明の化合物でない他の抗癌剤、細胞増殖阻害剤血管新生阻害剤キナーゼ阻害剤サイトカイン遮断剤および細胞接着分子の阻害剤よりなる群から選ばれる活性薬学成分の治療的に有効な量を含む癌の治療または予防用薬学組成物を提供する。

0112

さらに他の様態において、本発明は、化学式1、2または3の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を、これを必要とする個体に投与するステップを含む疾病または状態を治療する方法が提供され、前記疾病または状態は、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌、骨肉腫、膠芽腫、黒色腫、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌神経芽細胞腫等を含む、癌、腫瘍形成症、または腫瘍である。さらに他の様態において、前記個体は、ヒトである。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、膀胱癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、前立腺癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、肺癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、乳癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、血液癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、膵臓癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、大腸癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、膠芽腫である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、神経芽細胞腫である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、黒色腫である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、肝癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、子宮頸癌である。さらに他の様態において、前記疾病または状態は、腎臓癌である。

0113

すなわち、本発明は、本発明による化学式1、2または3の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として利用することを特徴とする医薬用途を提供する。一様態において、本発明の医薬用途は、本明細書で説明された疾病または状態の治療または予防用途である。

0114

本発明は、一つ以上の前記のような化合物の治療的に有効な量を個体に投与することにより、下記疾病または状態を有するか、有しやすい個体で下記疾病または状態を治療する方法をさらに提供する。一様態において、前記治療は、予防治療である。さらに他の様態において、前記治療は、緩和治療 である。さらに他の様態において、前記治療は、回復治療である。

0115

本発明のc−Myc/Max/DNA複合体の形成抑制用化合物は、多様な治療学的または予防学的用途(例えば、抗腫瘍)に有用である。このような化合物は、c−Myc媒介細胞活性を抑制するために使用することができ、また、腫瘍または癌の治療のために、またはこのような疾病の悪化を防止するために使用することができる。したがって、本発明は、細胞内c−Myc媒介生化学的活性またはc−Mycシグナリング経路を抑制する方法を提供する。このような方法で前記細胞は、本発明の化合物の有効な量と接触するようになる。一実施例において、前記細胞は、個体(例えば、癌患者)内に存在する。一実施例において、本発明は、本発明の化合物を利用することを特徴とする個体内で腫瘍の進展を予防したり癌を治療する治療的用途を提供する。本発明の方法は、治療または予防が必要な個体に治療的にまたは予防学的に有効な量のc−Myc/Max/DNA形成阻害剤を含む薬学組成物を投与することを含む。

0116

一態様において、本発明は、腫瘍または癌細胞内でc−Mycシグナリング経路を抑制する方法を提供する。例えば、本発明は、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌、骨肉腫、膠芽腫、黒色腫、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌、神経芽細胞腫等の細胞内でc−Myc/Max/DNA複合体の形成を抑制するために用いられる。このような方法で本発明は、個体内で細胞、特に腫瘍または癌細胞の成長または増殖を抑制する方法を提供する。このような方法で腫瘍細胞は、個体にin vivo状態で存在する。本発明の化合物は、本明細書で説明される薬学組成物の形態で前記個体に投与され得る。

0117

他の態様において、本発明は、個体内で癌または腫瘍を治療または予防する方法を提供し、このような癌として、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌、骨肉腫、膠芽腫、黒色腫、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌および神経芽細胞腫を例示することができる。このような方法は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成を抑制するために十分な量、すなわち、治療学的に有効な量の本発明の化合物を治療が必要な個体に投与するステップを含む。

0118

本発明の組成物および方法で治療するのに適した癌および腫瘍は、組織および器官によって多様である。このような癌および腫瘍としては、例えば、脳腫瘍多形性膠芽腫(glioblastoma multiforme)等)、脊髄腫瘍(spinal tumor)、上顎洞癌(maxillary sinus cancer)、膵臓癌、膵臓癌、歯肉癌(gum cancer)、舌癌(tongue cancer)、癌(lip cancer)、鼻咽腔癌(nasopharyngeal cancer)、食道癌(hypopharyngeal cancer)、喉頭癌(laryngeal cancer)、甲状腺癌(thyroid cancer)、副甲状腺癌(parathyroid cancer)、肺癌、肋膜腫瘍(pleural tumor)、癌性腹膜炎(cancerous peritonitis)、癌性肋膜炎(cancerous pleuritic)、食道癌(esophageal cancer)、胃癌、大腸癌、胆管癌(bile duct cancer)、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、陰茎癌(penile cancer)、睾丸癌(testicular tumor)、副腎癌(cancer of the adrenal gland)、子宮頚癌(uterocervical cancer)、子宮内膜癌(endometrial cancer)、癌、外陰癌(vulvar cancer)、卵巣癌(ovarian cancer)、絨毛上皮癌(ciliated epithelial cancer)、悪性骨癌(malignant bone tumor)、軟組織(soft tissue)肉腫(sarcoma)、乳癌、皮膚癌悪性黒色腫基底細胞腫瘍(basal cell tumor)、白血病、骨髄性白血病、骨髄線維症(myelofibrosis)(特に骨髄化生(myeloid metaplasia)を有する骨髄線維症)、リンパ腫、ホジキン病(Hodgkin’s disease)、形質細胞腫(plasmacytoma)、および神経膠腫(glioma)を含むが、これらに限定されるものではない。

0119

一態様において、前記癌および腫瘍は、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頸癌(cervical carcinoma)、骨肉腫(osteosarcoma)、膠芽腫(glioblastoma)、黒色腫(melanoma)、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌または神経芽細胞腫(neuroblastoma)である。

0120

他の態様において、前記癌は、膀胱癌である。

0121

さらに他の様態において、前記癌は、前立腺癌であり、前記前立腺癌は、ホルモン依存性またはホルモン非依存性前立腺癌であってもよい。

0122

さらに他の様態において、前記癌は、肺癌であり、前記肺癌は、小細胞または非小細胞肺癌であってもよい。

0123

さらに他の様態において、前記癌は、乳癌であり、前記乳癌は、HER2受容体陽性または三重陰性乳癌であってもよい。

0124

さらに他の様態において、前記癌は、血液癌であり、前記血液癌は、急性および慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および骨髄形成異常症候群よりなる群から選ばれるものであってもよい。

0125

さらに他の様態において、前記癌は、膵臓癌であり、前記膵臓癌は、膵臓嚢胞性腫瘍または悪性膵臓腫瘍であってもよい。

0126

さらに他の様態において、前記癌は、大腸癌であり、前記大腸癌は、大腸で発生した腺癌、リンパ腫、悪性カルチノイド腫瘍および平滑筋肉腫よりなる群から選ばれるものであってもよい。

0127

さらに他の様態において、前記疾病または状態は、膠芽腫であり、前記膠芽腫は、神経膠腫、髄膜腫下垂体腺腫転移性脳腫瘍および聴神経鞘腫であってもよい。

0128

さらに他の様態において、前記疾病または状態は、神経芽細胞腫であり、前記神経芽細胞腫は、神経母細胞腫、神経節芽細胞腫および神経節細胞腫であってもよい。

0129

さらに他の様態において、前記疾病または状態は、黒色腫であり、前記黒色腫は、末端黒子型黒色腫、結節性黒色腫、表在拡大型黒色腫および悪性黒子型黒色腫であってもよい。

0130

さらに他の様態において、前記疾病または状態は、肝癌であり、肝細胞癌腫胆管上皮癌腫、肝芽腫および血管肉腫であってもよい。

0131

さらに他の様態において、前記疾病または状態は、子宮癌であり、前記子宮癌は、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮肉腫であってもよい。

0132

さらに他の様態において、前記疾病または状態は、腎臓癌であり、透明細胞腎細胞癌乳頭状腎細胞癌嫌色素性腎細胞癌および集合管腎細胞癌であってもよい。

0133

本発明により治療される好適な個体は、哺乳動物個体を含む。本発明による哺乳動物は、これに限定されるものではないが、ヒト、犬(canine)、猫科の動物(feline)、牛(bovine)、ヤギ(caprine)、馬(equine)、羊(ovine)、豚(porcine)、齧歯類(rodents)、ウサギ目(lagomorphs)、霊長類(primates)等を含み、子宮内の(in utero)哺乳動物を含む。個体は、両性いずれも可能であり、発生(development)の任意の段階であってもよい。

0134

一様態において、本発明による治療されるに適した個体は、ヒトである。

0135

本発明の化合物は、一般的に治療的に有効な量が投与される。

0136

本発明の化合物は、任意の好適な経路によりこのような経路に適当な薬学組成物の形態、そして、意図的治療のために効果的な投与量で投与され得る。効果的な投与量は、単一または分割投与で一般的に約0.001〜約100mg/体重kg/日であり、好ましくは約0.01〜約30mg/kg/日である。年齢種別、および治療される疾病または状態によってこの範囲の下限未満の投与量のレベルが適切でありうるる。他の場合には、まだより大きな投与量が有害な副作用なしに使用され得る。より大きな投与量は、一日の間に投与のために、いくつかの小さい投与量に分割され得る。適切な投与量を決定するための方法が、本発明の属する分野においてよく知られており、例えば、文献Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,20th ed.,2000が用いられる。

0137

前記説明された疾病または状態の治療のために、本明細書で説明された前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、次のように投与され得る。

0138

本発明の化合物は、口腔で投与され得、口腔は、嚥下を含む概念である。口腔投与によって本発明の化合物が胃腸管に入ったり、例えば、口腔または舌下投与のように、口から血流に直接的に吸収され得る。

0139

口腔投与のための好適な組成物は、固状、液状、ゲル、またはパウダー形状であってもよく、錠剤、トローチ剤(lozenge)、カプセル顆粒剤散剤等の剤形を有し得る。

0140

口腔投与のための組成物は、選択的に腸溶コーティングされ得、腸溶コーティングを通じて遅延型(delayed)または持続的(sustained)放出を示すことができる。すなわち、本発明による口腔投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であってもよい。

0141

液体剤形は、溶液シロップおよび懸濁液を含むことができ、このような液状組成物は、軟質または硬質カプセル内に含有された形態であってもよい。このような剤形は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノールポリエチレングリコールセルロース、またはオイルを含むことができる。前記剤形は、また、一つ以上の乳化剤および/または懸濁剤を含むことができる。

0142

錠剤剤形において、活性成分である薬物の量は、錠剤総重量に対して約0.05重量%〜約95重量%、より一般的に剤形の約2重量%〜約50重量%で存在し得る。また、錠剤は、約0.5重量%〜約35重量%、より一般的に剤形の約2重量%〜約25重量%を含む崩解剤を含有し得る。崩解剤の例としては、乳糖デンプンデンプングリコール酸ナトリウムクロスポビドンクロスカルメロースナトリウムマルトデキストリンまたはこれらの混合物を使用することができるが、これに限定されるものではない。

0143

錠剤に製造するために含まれる好適な滑沢剤は、約0.1重量%〜約5重量%の量で存在し得、タルク二酸化ケイ素ステアリン酸、カルシウム、亜鉛またはマグネシウムステアレートフマル酸ステアリルナトリウム等を滑沢剤として使用することができるが、本発明は、このような添加剤の種類に限定されるものではない。

0144

錠剤に製造するための結合剤としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガムスターチポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース等が使用され得、錠剤に製造するための好適な希釈剤としては、マンニトールキシリトールラクトースデキストローススクロースソルビトール、スターチ、微結晶セルロース等が使用され得るが、本発明は、このような添加剤の種類に限定されるものではない。

0145

選択的に錠剤に含まれ得る可溶化剤は、錠剤総重量に対して約0.1重量%〜約3重量%の量が使用され得、例えば、ポリソルベートラウリル硫酸ナトリウムドデシル硫酸ナトリウムプロピレンカーボネートジエチレングリコールモノエチルエーテルジメチルイソソルビドポリオキシエチレングリコール化した天然または水素化ひまし油、HCOR(登録商標)(Nikkol)、オレイルエステルゲルシア(Gelucire)(登録商標)、カプリルカプリン酸モノ/ジグリセリドソルビタン脂肪酸エステルソルトールHS(登録商標)等が本発明による薬学組成物に使用され得るが、本発明は、このような可溶化剤の具体的種類に限定されるものではない。

0146

本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓内に直接投与され得る。非経口投与のための好適な方法は、静脈内(intravenous)、筋肉内(intra−muscular)、皮下動脈内(subcutaneous intraarterial)、腹腔内(intraperitoneal)、髄腔内(intrathecal)、頭蓋内(intracranial)注射等を含む。非経口投与のための好適な装置は、(針および針ない注射器を含む)注射器および注入方法を含む。

0147

非経口投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であってもよく、変形された放出パターンは、遅延型または持続的放出パターンであってもよい。

0148

大部分の非経口剤形は、液状組成物であり、このような液状組成物は、本発明による薬効成分、塩、緩衝剤等張剤等を含む水溶液である。

0149

非経口剤形は、また、乾燥した形態(例えば、凍結乾燥)または滅菌非−水溶液として製造され得る。これらの剤形は、滅菌水のような好適なビヒクルと共に使用され得る。溶解度増強剤も、非経口溶液の製造に使用され得る。

0150

本発明の化合物は、皮膚または経皮局所的に投与され得る。この局所投与のための剤形は、ローション、溶液、クリームジェルヒドロゲル軟膏フォームインプラントパッチ等を含む。局所投与剤形のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコールミネラルオイルグリセリン、ポリエチレングリコール等を含むことができる。局所投与は、また、電気穿孔法イオン導入法音波泳動等により行われ得る。

0151

局所投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であってもよく、変形された放出パターンは、遅延型または持続的放出パターンであってもよい。

0152

疾病または状態の適切な治療または予防のための薬学組成物の製造方法は、本発明の属する分野における通常の知識を有する者によく知られている。例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients(7th ed.),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.),Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(3rd ed.),Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems(1978)等に記載されたとおり、薬学的に許容可能な担体、運搬体、添加剤等を本発明による化合物と適切に混合して、本発明の目的のための薬学組成物を製造することができる。

0153

本発明の化合物は、単独または他の薬学的活性化合物と組み合わせて前記に説明されたもののような状態を治療するために使用され得る。本発明の化合物および他の薬学的活性化合物は、同時に(同じ剤形または分離した剤形で)または連続的に投与され得る。したがって、一様態において、本発明は、一つ以上の本発明の化合物の治療的に有効な量および一つ以上の追加的な薬学的活性化合物を個体に投与して状態を治療するための方法を含む。

0154

さらに他の様態において、一つ以上の本発明の化合物、一つ以上の追加的な薬学的活性化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物が提供される。

0155

さらに他の様態において、上記一つ以上の追加的な薬学的活性化合物は、抗癌剤である。例えば、抗癌剤は、EGFRキナーゼ阻害剤MEK阻害剤VEGFR阻害剤、抗−VEGFR2抗体、KDR抗体、AKT阻害剤、PDK−1阻害剤、PI3K阻害剤、c−kit/Kdrチロシンキナーゼ阻害剤、Bcr−Ablチロシンキナーゼ阻害剤、VEGFR2阻害剤、PDGFR−ベータ阻害剤、KIT阻害剤、Flt3チロシンキナーゼ阻害剤、PDGF受容体ファミリー阻害剤(PDGF receptor family inhibitor)、Flt3チロシンキナーゼ阻害剤、RETチロシンキナーゼ受容体ファミリー阻害剤(RET tyrosine kinase receptor family inhibitor)、VEGF−3受容体拮抗剤Rafタンパク質キナーゼファミリー阻害剤(Raf protein kinase family inhibitor)、血管新生阻害剤(angiogenesis inhibitor)、Erb2阻害剤、mTOR阻害剤、IGF−1R抗体、NFkB阻害剤、プロテアソーム阻害剤化学療法薬剤(chemotherapy agent)、またはブドウ糖還元剤(glucose reduction agent)である。

0156

一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および/または併用治療に用いられる薬効成分は、抗癌剤である。すなわち、本発明による特定化合物は、1種以上の抗癌剤で化学療法を受けている個体に同時にまたは順次に投与され得る。このような抗癌剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタードクロラムブシル(chlorambucil)、シクロホスファミド(サイトキサン)、イホスファミド(ifosfamide)、メルファラン(melphalan)、チオテパ(thiotepa)およびブスルファン(busulfan)を含むアルキル化剤メトトレキサート(methotrexate)、5−フルオロウラシル、サイトキシンアラビノサイド(ara−C)、5−アザシチジン、6−メルカプトプリン6−チオグアニン、およびリン酸フルダラビン(fludarabine phosphate)を含む抗代謝剤;ドキソルビシン(doxorubicin)(アドリアマイシン(adriamycin))、ダウノルビシン(daunorubicin)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ブレオマイシン(bleomycin)、マイトマイシン(mitomycin) C、プリカマイシン(plicamycin)、イダルビシン(idarubicin)、およびミトキサントロン(mitoxantrone)を含む抗癌性抗生剤ビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンデシン(vindesine)、エトポシド(etoposide)、およびテニポシド(teniposide)を含むビンカアルカロイドおよびエピフィトキシン剤;カルムスチン(carmustine)、ロムスチン(lomustine)、セモスチン(semustine)およびストレプトゾシン(streptozocin)を含むニトロソ尿素デカルバジン(Dacrabazine)、ヘキサメチルメラミンヒドロキシ尿素ミトテンプカルバジン(mitotane procabazine)、シスプラチン(cisplatin)、シスプラチナ(cisplatinum)およびカルボプラチン(carboplatin)を含む合成薬剤コルチコステロイド類(酢酸コルチゾンヒドロコルチゾンプレドニゾン(prednisone)、プレドニゾロン(prednisolone)、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾン(dexamethasone))、エストロゲン類(ジエチルスチステロール(diエチルstibesterol)、エストラジオール(estradiol)、エステル化エストロゲン類、結合型エストロゲンクロロトリアニセン(chlorotiasnene))、プロゲスチン類(酢酸メドロキシプロゲステロン(medroxyprogesterone acetate)、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン酢酸メゲストロール)、抗エストロゲン類タモシキフェン(tamoxifen))、アロマターゼ(aromatase)阻害剤(アミノグルテチミド(aminoglutethimide))、アンドロゲン類(プロピオン酸テストステロン(testosterone propionate)、メチルテストステロンフルオキシメステロン(fluoxymesterone)、テストラクトン(testolactone))、抗アンドロゲン類(フルタミド(flutamide))、LHRH類似体酢酸ロイプロリド)、および前立腺癌の内分泌物ケトコナゾール(ketoconazole))を含む液性治療剤を例示することができるが、本発明は、このような第2活性成分の種類に限定されるものではない。

0157

一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および/または併用治療に用いられる抗癌剤は、膀胱癌治療剤である。一態様において、膀胱癌治療剤としては、ゲムシタビン(gemcitabine)、パクリタキセル(paclitaxel)、ドキソルビシン(doxorubicin)、および/またはマイトマイシンC(mitomycin C)である。他の膀胱癌治療剤と共に本発明の化合物が用いられるとき、本発明の化合物は、筋層浸潤性膀胱癌の治療のために膀胱内薬物注入療法による局所処置の方法が用いられる。

0158

一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および/または併用治療に用いられる抗癌剤は、前立腺癌治療剤である。一態様において、前立腺癌治療剤としては、エンザルタミド(Enzalutamide)、サトラプラチン(Satraplatin,SPARC臨床)、カバジタキセル(Cabazitaxel,TROPIC臨床)、アビラテロン(Abiraterone Acetate,COU−AA−301)、および/またはMDV3100である。

0159

一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および/または併用治療に用いられる抗癌剤は、血液癌治療剤である。一態様において、血液癌治療剤としては、エンザルタミド(Enzalutamide)、サトラプラチン(Satraplatin,SPARC臨床)、カバジタキセル(Cabazitaxel,TROPIC臨床)、アビラテロン(Abiraterone Acetate,COU−AA−301)、および/またはMDV3100である。

0160

一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および/または併用治療に用いられる抗癌剤は、膵臓癌治療剤である。一態様において、膵臓癌治療剤としては、ゲムシタビン(gemcitabine)、エルロチニブ(erlotinib)、カペシタビン(capecitabine)、プラチナ(platinum)系薬物、5−FU、カペシタビン(capecitabine)、あるいは、テガフール(tegafur)/ギメラシル(gimeracil)/オテラシル(oteracil)である。

0161

一態様において、本発明の化合物と共に本発明による複合剤および/または併用治療に用いられる抗癌剤は、大腸癌治療剤である。一態様において、大腸癌治療剤としては、5−フルオロウラシル(5−FU,fluorouracil)、UFT(tegafur−uracil)、カペシタビン(capecitabine)のようなフルオロピリミジン(flouropyrimidine)系薬物とイリノテカン(irinotecan)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、ベバシズマブ(bevacizumab、商品アバスチン)、セツキシマブ(cetuximab、商品名エルタックス)、レゴラフニブ(regorafenib、商品名スチバーガ)およびアフリベルセプト(aflibercept、商品名ザルトラップ)である。

0162

本発明の化合物が複合剤のうち一つの薬効成分として使用される場合、治療的に効果的な投与量は変わり得る。併用治療は、患者の臨床的管理を補助するために多様な時間で開始および停止する周期的な治療をさらに含むことができる。任意の場合で、多重治療剤(そのうち一つは、本願に説明されたようなc−Myc/Max/DNA複合体の形成阻害剤である)は、任意の順序、または同時にも投与される。同時に投与される場合、多重治療剤は、単一、統一された形態、または多重形態(一例として、一つの錠剤または二つの分離した錠剤として)で任意に提供される。

0163

一様態において、治療剤の一つは、多重投与で与えられたり、または二つとも多重投与で与えられる。もし同時でなければ、多重投与間の時期は、0週超過〜20週未満で任意に変わり得る。

0164

また、併用方法、組成物および剤形は、単に二つの製剤の使用に限定されず、多重治療の組合せも構想される。病的な状態を治療、予防、または改善するための投与療法は、多様な要素によって任意に変更され得る。これらの要素は、個体の年齢、体重、性別食事(diet)、および医学的状態だけでなく、個体が病んでいる障害(disorder)を含む。

0165

本明細書に開示された併用治療を構成する薬学的製剤は、任意に結合した剤形または主に同時投与のための分離した剤形である。併用治療を構成する薬学的製剤は、また、二段階の投与を必要とする療法により投与される製剤のうちいずれか一つで順次に投与され得る。二段階の投与療法は、活性剤の順次的な投与または分離した活性剤の離隔投与を必要とすることができる。多重投与段階間の時間周期は、力価、溶解度、生物学的利用可能性血しょう半減期および薬学的製剤の動力学的プロフィールのようなそれぞれの薬学的製剤の特性によって数分から数時間まで達する。標的分子濃度の日内変動は、最適の投与間隔を決定するのに使用される。

0166

以下、本発明の理解を助けるために実施例等により詳細に説明することとする。しかしながら、本発明による実施例は、様々な他の形態に変形され得、本発明の範囲が下記実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、本発明の属する分野において平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。

0167

[実施例]
実施例1.本発明の有効成分として使用される化合物の製造
以下で使用された試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)から購入することができる。1H−NMRスペクトルは、Varian Gemini 400MHz NMRspectrometerを使用して測定した。

0168

実施例2.3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(メチルチオ)キノリン−4(1H)-オン(4a)、3−アセチル−2−(ベンジルチオ)−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)-オン(4b)、3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(メチルスルフィニル)キノリン−4(1H)-オン(5a)、および3−アセチル−2−(ベンジルスルフィニル)−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)-オン(5b)の製造

0169

0170

2−1.2−ブロモ−5−クロロフェニルイソチオシアネート2の合成(Isothiocyanate formation)
2−ブロモ−5−クロロアニリン1(10g、48.5mmol)を無水ジクロロエタン(CH2Cl2、250mL)に溶かした後、これに炭酸ナトリウム(Na2CO3、11g、97mmol)を入れた。窒素ガスの下で氷水を利用して溶液を5℃に冷却した状態でチオホスゲン(5.5mL、72.7mmol)を非常にゆっくり加えた。反応溶液常温で12時間撹拌した後、フィルタリングして無機物を除去した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、生成された固体ヘキサン(n−Hexane、50mL)を加えた後、10分間撹拌後、フィルタリングし、結果物として黄色固体である表題化合物を定量的に得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51−7.49(d,J=8.61Hz、1H),7.26−7.25(d,J=2.4Hz,1H),7.13−7.09(dd,J=2.46,6.18Hz,1H)。
LC/MSデータ:249.52g/mol

0171

2−2.エチル(Z)−2−(((2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ)(メチルチオ)メチレン)−3−オキソブタノエート3aの合成(C=C bond formation)
ステップ1で合成されたイソチオシアネート2(10g、40mmol)を無水DMF(20mL)に溶かした後、この溶液を常温でエチルオキソブタノエート(5.2g、40mmol)およびK2CO3(5.6g、40mmol)がDMF(100mL)に溶かしている溶液にゆっくり加えた。この溶液を常温で12時間撹拌した後、ヨードメタン(5.7g、40mmol)を常温でゆっくり加えた。その後、溶液を常温で一日間撹拌した。反応が完結したことをTLCで確認した後、水と酢酸エチルを入れ、所望の化合物を有機層に抽出した。抽出された有機層の水をMgSO4で除去し、減圧蒸留した後、カラムを利用して精製して、表題化合物3aを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.90(s,1H),7.45−7.42(d,J=8.41Hz,1H),6.90−6.86(d,J=7.74Hz,1H),6.68(s,1H),4.36−4.29(m,2H),2.54(s,3H),2.04(s,3H),1.37−1.33(t,J=7.26Hz,3H)。
LC/MSデータ:393.69g/mol

0172

2−3.3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(メチルチオ)キノリン−4(1H)-オン4aの合成(Cyclization)
ステップ2で合成された化合物3aをo−ジクロロベンゼンに溶かした後、180℃で加熱しつつ、12時間撹拌した。反応が完結した後、常温で冷やし、減圧蒸留した。生成された固体にヘキサンを加えた後、10分間撹拌した後、フィルタリングして、所望の化合物4aを合成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.91−7.88(d,J=8.19Hz,1H),7.71−7.68(d、J=8.49Hz、1H),2.97(s,3H),2.79(s,3H)。
LC/MSデータ:347.62g/mol

0173

2−4.3−アセチル−8−ブロモ−5−クロロ−2−(メチルスルフィニル)キノリン−4(1H)-オン5aの合成(Oxidation)
ステップ3で得られたキノリン4aをMCPBA(1.5eq.)を利用して無水ジクロロエタン(CH2Cl、10mL)下で酸化して、表題化合物5aを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),7.82−7.79(d,J=8.43Hz,1H),7.38−7.36(d,J=8.46Hz,1H),3.02(s,3H),2.78(s,3H)。
LC/MSデータ:363.62g/mol

0174

2−5.エチル(Z)−2−((ベンジルチオ)((2−ブロモ−5−クロロフェニル)アミノ)メチレン)−3−オキソブタノエート3bの合成
3aを合成するときと類似した方法でMeIの代わりにベンジルブロミドを利用して表題化合物3bを合成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.90(s,1H),7.46−7.44(m,2H),7.35−7.24(m,4H),6.91−6.89(d,J=7.95Hz,1H),6.70(s,1H),4.49−4.19(m,4H),2.05(s,3H),1.36−1.31(t,J=7.11Hz,3H)。
LC/MSデータ:469.79g/mol

0175

2−6.3−アセチル−2−(ベンジルチオ)−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)-オン4bの合成
4aを合成するときと類似した方法で表題化合物4bを合成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.93−7.90(d,J=8.25Hz,1H),7.52−7.47(m,2H),7.42−7.21(m,4H),4.80(s,2H),2.93(s,3H)。
LC/MSデータ:423.72g/mol

0176

2−7.3−アセチル−2−(ベンジルスルフィニル)−8−ブロモ−5−クロロキノリン−4(1H)-オン5bの合成
5aを合成するときと類似した方法で表題化合物5bを合成した。

0177

上記に言及された方法を利用して、反応物および/または出発物質を適切に変更して、本発明による下記化合物を合成し、LC/MSおよび1HNMR測定結果は、下記表4に総合して記載した。下記表4で、MWは、平均分子量を意味し、MSは、実際に製造された化合物を分析して出た値である。

0178

0179

実施例3.本発明の有効成分の評価(c−Myc/MaxのDNA結合の阻害効果の評価)
3−1.タンパク質アッセイ(Protein assay)
1)組換えc−MycおよびMaxタンパク質の製造
まず、組換えc−MycおよびMaxタンパク質は、文献K.C.Jung et al.,Fatty acids,inhibitors for the DNA binding of c−Myc/Max dimer,suppress proliferation and induce apoptosis of differentiated H1−60 human leukemia cell,Leukemia,2006,20(1),122−7またはKyung−Chae Jeong et al.,Small−molecule inhibitors of c−Myc transcriptional factor suppress proliferation and induce apoptosis of promyelocytic leukemia cell via cell cycle arrest,Mol.BioSyst.,2010,6,1503−1509に記載された方法に基づいて製造した。

0180

2)電気泳動移動度シフトアッセイ(Electrophoretic mobility shift assay;EMSA)
それぞれの候補化合物による組換えc−Myc/MaxのDNA結合の阻害活性は、 電気泳動移動度シフトアッセイ(EMSA)により測定した。それぞれのサンプルでタンパク質−DNA複合体の比率は、バンドの強度を測定して評価された。Myc−Max結合部位(consensus)オリゴヌクレオチド(E−box、5’−biotin−GGAAGCAACCACGTGGTTGCTTCC−3’−biotin)をアニーリング過程を通じてタイマー化した。タンパク質混合物を室温で5分間恒温処理(incubation)した後、それぞれの候補化合物を含むDMSO溶液を添加した。5分間さらに恒温処理し、ビオチン化したDNAを添加した。平衡状態を達成するために、最終混合物を室温で10分間恒温処理した。タンパク質−DNA複合体は、結合されていない遊離DNAから8%ポリアクリルアミドゲルおよび01×TBE緩衝液を用いたプレ電気泳動(pre−electrophoresis)で分離した。その後、120Vで1時間1×TBE緩衝液の下で電気泳動を行った。それぞれのバンドは、HRP−conjugated streptavidinおよびECL溶液を用いて可視化され、バンドの強度は、画像解析ソフトウェアを利用して測定された。

0181

3−2.セルベースアッセイ(Cell based assay)
市中で購入可能な膀胱癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、血液癌、膵臓癌、大腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、黒色腫、肝癌、子宮頸癌、卵巣癌、腎臓癌、および乳頭腫セルラインをそれぞれトリプシンEDTA処理して培養した後、96ウェルプレートシーディングした。24時間恒温処理した後、それぞれの細胞は、最終濃度が0〜2μMになるように候補化合物で処理された。処理された細胞は、さらに72時間培養され、細胞生存性ATP検出法(CellTiter−Glo(登録商標)LuminescentCell Viability Assay,Promega)で測定した。

0182

本発明による化合物のインビトロ分析(in vitro assay)および増殖分析(proliferation assay)結果を通じて測定したIC50値を下記表5〜表13に総合して示した。

0183

0184

0185

0186

0187

0188

0189

0190

0191

0192

前記表5〜13の結果に示されるように、本発明による化合物は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成抑制に非常に効果的であり、膀胱癌セルラインの抑制に非常に効果的であった。

0193

そして、前立腺癌細胞の生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、ホルモン非依存性ドセタキセル耐性前立腺癌細胞株であるDU145/TXRで細胞生存阻害効果が最も高く現れることを確認した。

0194

また、肺癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、c−Mycに対する依存性が非常に高い肺癌細胞であるNCI−H23およびNCI−H1229細胞で細胞生存阻害効果が高く現れることを確認した。

0195

そして、乳癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、抗ホルモン療法を適用することができず、c−Mycに対する依存性が非常に高い乳癌細胞株であるMDA−MB−231、SK−BR−3、MDA−MB−468、およびHCC1954細胞株で細胞生存阻害効果が高く現れることを確認した。

0196

また、血液癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、c−Mycに対する依存性が非常に高い血液癌細胞であるHL−60、Jurkat、Raji、Ramos、Daudi、およびMOLT−4細胞で細胞生存阻害効果が高く現れることを確認した。

0197

また、膵臓癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、c−Mycに対する依存性が非常に高い膵臓癌細胞であるMIA PaCa−2細胞で細胞生存阻害効果が高く現れることを確認した。

0198

そして、大腸癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。より具体的に、c−Mycに対する依存性が非常に高い大腸癌細胞株であるDLD−1、HCT 116、SW620、HCT−15、HCT−8、およびRKO細胞株で細胞生存阻害効果が高く現れることを確認した。

0199

そして、脳癌、神経芽細胞腫、黒色腫、肝癌、子宮頸癌、卵巣癌および腎臓癌の細胞生存抑制に非常に効果的であった。

0200

そして、乳頭腫細胞であるRT4の細胞生存には影響を与えない高い選択性を示した。

0201

実施例4.本発明の化合物の選択性の評価
前記実施例3−2のセルベースアッセイで行った方法と同じ方法で本発明の化合物の癌細胞に対する選択性を評価した。比較例としては、従来に知られている化合物である化学式4のKSI−3716化合物を使用した。測定結果を下記表14に示した。

0202

MBT−2:マウス膀胱移行上皮癌ぼうこういこう じょうひ}
KU−19−19:膀胱癌
253J:ヒト尿路移行上皮癌
UM−UC−3:ヒト膀胱移行上皮癌{ぼうこう いこう じょうひ}
RT4::ヒト膀胱移行上皮{ぼうこう いこう じょうひ}乳頭腫

0203

前記表14に示されるように、化合物KSI−3716は、陽性(RT4)および悪性(MBT−2、KU19−19、UM−UC−3および253J)膀胱癌細胞の両方で非選択的な細胞死滅を起こすが、本発明の化合物は、高い選択性で悪性腫瘍細胞のみを死滅させた。

0204

本明細書で言及されたすべての文献は、その内容が本明細書に記載されたように本明細書に参照として含まれる。本発明またはその好ましい態様の要素を導入するとき、詞「一つの(a)」、「一つの(an)」、「その(the)」および「前記(said)」は、一つ以上の要素があることを意味するものと意図される。用語「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する(having)」は、包括的なものと意図され、羅列された要素以外の追加的な要素がありえることを意味する。たとえ本発明が特定様態または態様について説明されたが、これらの様態の詳細な事項を限定するものと解釈されてはならない。

0205

本発明は、c−Myc/Max/DNA複合体の形成を抑制して、多様な薬理活性を示すことができる化合物を有効成分として含む薬学組成物、これらの医薬用途(特に抗癌用途)およびこれらを治療または予防が必要な個体に投与することを含む治療方法を提供する。本発明による化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、安全性に優れており、c−Myc/Max/DNA複合体の形成抑制の観点における選択性が高いため、優れた医薬効果を示すことができる。

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