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技術 ビタミンDを使用する化学療法誘発性脱毛症の予防又は軽減

出願人 バーグエルエルシー
発明者 サランガラジャン,ランガプラサドヒメネス,ホアキン,ジェイ.ナレイン,ニーブン,ラジン
出願日 2017年6月5日 (3年4ヶ月経過) 出願番号 2018-563622
公開日 2019年9月12日 (1年1ヶ月経過) 公開番号 2019-525894
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 二項確率 濃度限界値 アプリケーターシステム 中心パターン 書面形式 実測時間 安全裕度 母平均
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重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

本発明は、化学療法誘発性脱毛症(CIA)を予防又は軽減するための方法及び医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、局所製剤中に有効量のビタミンD化合物を含む。本発明は、脱毛症を誘発する化学療法、例えば、子宮頸部がん子宮内膜がん卵巣がん卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、又は骨肉腫のためのタキサンベースにした化学療法において広範な適用性を有する。本発明の医薬組成物は、有利には、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に投与することができる。

概要

背景

脱毛症は、多くの化学療法薬に共通の悩ましい副作用であり、現在のところ、これに対して有効な予防措置はほとんど存在しない。最近の研究で、化学療法を受けている46名の患者のうち35名が、脱毛症を嘔吐より気になる副作用とランク付けた(Tierney et al,B.J.Cancer,62:527〜528,1990)。

現在のところ、脱毛症に苦しむ者は、局所ステロイド反復適用により失われた毛髪再生試みるか、ミノキシジル局所適用により毛髪成長の維持を試みることができるだけである。さらに、若干の有望な研究が存在していたが、化学療法による治療中の副作用として脱毛症が発生するのを予防又は軽減する能力を備えた承認済み治療薬は、現在のところ存在しない。例えば、細菌セラチアマルセンス(Serratia marcescens)から調製された生物応答調節剤であるImuVertは、シトシンアラビノシド又はアドリアマイシンによって誘発される脱毛症から動物防護することが、若齢ラットモデルを使用して立証されている(Hussein et al.,Science 249:1564〜1566,1990)。その後の研究で、ARA-C-誘発性脱毛症からの類似の防護が、組換えインターロイキン-1(IL-1)βで観察された(Jimenez et al.,FASEB J.1991)。これらの有望な結果にもかかわらず、この障害に苦しむ者の脱毛症を治療する、さらにはがん治療を受けている者の化学療法誘発性脱毛症を予防する、安全で有効な治療薬に対する必要性が依然として存在する。

概要

本発明は、化学療法誘発性脱毛症(CIA)を予防又は軽減するための方法及び医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、局所製剤中に有効量のビタミンD化合物を含む。本発明は、脱毛症を誘発する化学療法、例えば、子宮頸部がん、子宮内膜がん卵巣がん卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、又は骨肉腫のためのタキサンベースにした化学療法において広範な適用性を有する。本発明の医薬組成物は、有利には、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に投与することができる。なし

目的

本発明は、化学療法誘発性脱毛症(CIA)を予防又は軽減するための方法及び医薬組成物を提供する

効果

実績

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請求項1

ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法であって、(1)がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けているヒト対象を選択するステップ、及び(2)ビタミンD化合物を含む医薬組成物を対象の頭皮にビタミンD化合物の105μg〜180μgの全1日用量で局所的に投与するステップを含み、ここで、ステップ(2)が、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に実施され、それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する、方法。

請求項2

医薬組成物が、ビタミンD化合物の120μg〜160μgの全1日用量で投与される、請求項1に記載の方法。

請求項3

医薬組成物が、ビタミンD化合物の約120μgの全1日用量で投与される、請求項1に記載の方法。

請求項4

医薬組成物が、ビタミンD化合物の約160μgの全1日用量で投与される、請求項1に記載の方法。

請求項5

医薬組成物が、ビタミンD化合物を50μg/ml〜100μg/mlの濃度で含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

医薬組成物が、ビタミンD化合物を60μg/ml〜80μg/mlの濃度で含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

医薬組成物が、ビタミンD化合物を約60μg/mlの濃度で含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

医薬組成物が、ビタミンD化合物を約80μg/mlの濃度で含む、請求項1、2、及び4のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

医薬組成物が、約1.0mLの用量で投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

約0.25mLが、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、請求項9に記載の方法。

請求項11

医薬組成物が、1日に2回投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

1日2回の投与が、約10〜14時間の差で隔てられる、請求項11に記載の方法。

請求項13

医薬組成物が、定量噴霧器具を使用して投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

定量噴霧器具が、約0.25mlの容積を4回又は4の倍数分取する、請求項13に記載の方法。

請求項15

ステップ(2)が、化学療法の開始に先立って実施される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。

請求項16

ステップ(2)が、毛包退行段階が対象の治療区域誘導されるように化学療法の開始に先立って十分な期間実施される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

ステップ(2)が、化学療法の開始の少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16日前に実施される、請求項16に記載の方法。

請求項18

ステップ(2)が、化学療法の開始の少なくとも2週間前に実施される、請求項17に記載の方法。

請求項19

対象が、固形腫瘍を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。

請求項20

対象が、進行又は再発がんを有する、請求項19に記載の方法。

請求項21

対象が、子宮頸部がん、子宮内膜がん卵巣がん卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、又は骨肉腫を有する、請求項19又は20に記載の方法。

請求項22

対象が、乳がんを有する、請求項19又は20に記載の方法。

請求項23

対象が、次のさらなる基準:対象が少なくとも18のヒトであること;対象が脱毛症又は軽度脱毛症の証拠を有さないこと;対象がアポトーシス性ではない毛包を有すること;対象が、局所投与を開始する前の14日以内に、Eastern Cooperative Oncoloy Group(ECOG)による0又は1のパフォーマンススコアを有すること;対象が、局所投与を開始する前の72時間以内に、1500細胞/mm3を超えるベースライン好中球数を有すること;及び対象が、局所投与を開始する前の72時間以内に、基準範囲上限(ULN)以下の血清中カルシウムベルを有することの1つ以上に基づいて選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。

請求項24

対象が、次のさらなる基準:対象が、局所投与を開始する前に3ヶ月間以上ビスホスホネート又はカルシウム低下療法で管理され、且つカルシウム代謝の安定性に関して立証された証拠を有する場合を除いて、局所投与を開始してから4週間以内に、カルシウム低下療法もカルシウムレベルに影響を及ぼす可能性がある薬物も受け入れていないこと;対象が、局所投与を開始してから30日以内に、高カルシウム血症又はビタミンD毒性の履歴を有さないこと;対象が、局所投与を開始してから30日以内に、狭心症心筋梗塞、又は鬱血性心不全、又は精神病治療のための入院の履歴を有さないこと;対象が、局所投与を開始する前に30日間以上ビタミンDサプリメントを摂取しており、且つ局所投与の間中同じ用量を維持する場合を除いて、局所投与の間、ビタミンDサプリメントを摂取しないこと;対象が、6ヶ月超にわたって安定的な療法を継続している対象を除いて、局所投与を開始してから4週間以内に、カルシウムレベルに影響を及ぼすことが知られている薬剤で治療されていないこと;対象が、6ヶ月を超えて安定した用量を服用し且つ療法を継続している対象を除いて、チアジド利尿薬フロセミド利尿薬も受け入れていないこと;対象が、高カルシウム血症も腎臓結石も有さないこと;及び対象が、米国国立癌研究所の有害事象共通用語基準(NCU-CTCAE)v4.0によるグレード2以上の脱毛症も、重大な脱毛も、毛髪破損も有さないことの1つ以上に基づいて選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。

請求項25

ステップ(2)が、化学療法の開始後に少なくとも3ヶ月間実施される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。

請求項26

ステップ(2)が、化学療法の完了後に少なくとも3ヶ月間実施される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。

請求項27

ステップ(2)が、化学療法の継続期間の間実施される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。

請求項28

医薬組成物が、ビタミンD化合物が真皮送達を実質的に回避しながら上皮に送達されるように製剤化される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。

請求項29

医薬組成物が、無水である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。

請求項30

医薬組成物が、約40%(w/w)のプロピレングリコール及び約60%(w/w)の無水エタノールからなる媒体を含む、請求項29に記載の方法。

請求項31

医薬組成物が、約30%(w/w)のプロピレングリコール、約10%(w/w)のエトキシジグリコール又はトランスクトール、及び約60%(w/w)の無水純エタノール(米国式で200proof)からなる媒体を含む、請求項9に記載の方法。

請求項32

ステップ(2)を実施することが、化学療法の効力を実質的に低下させない、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項33

ビタミンD化合物が、カルシトリオールである、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。

請求項34

ビタミンD化合物が、式(1):[式中、a及びbは、それぞれ独立に、単結合又は二重結合であり、Xは、aが二重結合である場合-CH2であり、又はXは、aが単結合である場合水素若しくはヒドロキシル置換アルキルであり、R1は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルコキシルトリアルキルシリル、又はアルキルであり、R2は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、R3は、bが二重結合である場合存在せず、或いはR3は、bが単結合である場合、水素、ヒドロキシル若しくはアルキルであるか、又はR3及びR1が、それらが結合している炭素原子一緒に連結されて、5〜7員の炭素環を形成していてもよく、R4は、bが二重結合である場合存在せず、又はbが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、R5は、aが二重結合である場合存在せず、又はR5は、aが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、R6は、1〜5つのヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリールヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキルヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり、R7は、1〜3つのヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、R'及びR''は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシルである]及びその薬学的に許容される塩で表される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。

請求項35

ビタミンD化合物が、式(2):[式中、cは、単結合又は二重結合であり、R1aは、水素、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、R2aは、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、R3a、R4aは、cが二重結合である場合存在せず、或いはcが単結合である場合、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであり、R3b、R4b、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであるか、R6a、R7a及びR8aのうちのいずれか2つが、連結されて、3〜7員の炭素環を形成していてもよい]及びその薬学的に許容される塩で表される、請求項34に記載の方法。

請求項36

ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。

請求項37

ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903ではない、請求項1〜32、34及び35のいずれか一項に記載の方法。

請求項38

ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法であって、(1)がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けているヒト対象を選択するステップ、及び(2)カルシトリオールを含む医薬組成物を対象の頭皮に局所的に投与するステップ、ここで、医薬組成物は、カルシトリオールを約60μg/mLの濃度で含み、定量噴霧器具を使用して、1日に2回、約1.0mLの用量で投与され、ここで、約0.25mLは、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、を含み、ここで、ステップ(2)は、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に実施され、それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する、方法。

請求項39

投与されるカルシトリオールの全1日用量が、120μgである、請求項38に記載の方法。

請求項40

ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法であって、(1)がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けているヒト対象を選択するステップ、及び(2)カルシトリオールを含む医薬組成物を対象の頭皮に局所的に投与するステップ、ここで、医薬組成物は、カルシトリオールを約80μg/mLの濃度で含み、定量噴霧器具を使用して、1日に2回、約1.0mLの用量で投与され、ここで、約0.25mLは、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、を含み、ここで、ステップ(2)は、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に実施され、それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する、方法。

請求項41

投与されるカルシトリオールの全1日用量が、160μgである、請求項40に記載の方法。

請求項42

局所投与用に適合され且つ請求項1〜41のいずれか一項に従って化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物。

請求項43

局所投与用に適合され且つ化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物、及び請求項1〜41のいずれか一項に従って化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための方法を実施するための説明書を含むキット

請求項44

ビタミンD化合物を約50μg/mL〜約100μg/mLの濃度で含む医薬組成物を含む定量噴霧器具。

請求項45

ビタミンD化合物が、約60μg/mL〜約80μg/mLの濃度である、請求項44に記載の定量噴霧器具。

請求項46

ビタミンD化合物が、約60μg/mLの濃度である、請求項45に記載の定量噴霧器具。

請求項47

ビタミンD化合物が、約80μg/mLの濃度である、請求項45に記載の定量噴霧器具。

請求項48

約0.25mlの用量を4回又は4の倍数回分取する分取するように設計される、請求項44〜47のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。

請求項49

約0.25mlの用量を少なくとも100回分取するように設計される、請求項48に記載の定量噴霧器具。

請求項50

ビタミンD化合物が、カルシトリオールである、請求項44〜49のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。

請求項51

ビタミンD化合物が、式(1):(式中、a及びbは、それぞれ独立に、単結合又は二重結合であり、Xは、aが二重結合である場合-CH2であり、又はXは、aが単結合である場合水素若しくはヒドロキシル置換アルキルであり、R1は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルコキシル、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、R2は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、R3は、bが二重結合である場合存在せず、或いはR3は、bが単結合である場合、水素、ヒドロキシル若しくはアルキルであるか、又はR3及びR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて5〜7員の炭素環を形成していてもよく、R4は、bが二重結合である場合存在せず、又はbが単結合である場合、水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、R5は、aが二重結合である場合存在せず、又はR5は、aが単結合である場合、水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、R6は、1〜5つのヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり、R7は、1〜3つのヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、R'及びR''は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシルである]及びその薬学的に許容される塩で表される、請求項44〜49のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。

請求項52

ビタミンD化合物が、式(2):(式中、cは、単結合又は二重結合であり、R1aは、水素、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、R2aは、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、R3a、R4aは、cが二重結合である場合存在せず、或いはcが単結合である場合、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであり、R3b、R4b、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであるか、或いはR6a、R7a及びR8aのうちのいずれか2つが、連結されて3〜7員の炭素環を形成していてもよい]及びその薬学的に許容される塩で表される、請求項51に記載の定量噴霧器具。

請求項53

ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903である、請求項44〜49のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。

請求項54

ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903ではない、請求項44〜49、51及び52のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。

技術分野

0001

関連出願
本出願は、「Preventing or Mitigating Chemotherapy Induced Alopecia Using Vitamin D」と題する2016年6月5日に出願の米国特許仮出願第62/345,857号に基づく優先権を主張し、該仮出願のすべての内容は、参照により本明細書に明白に組み込まれる。

背景技術

0002

脱毛症は、多くの化学療法薬に共通の悩ましい副作用であり、現在のところ、これに対して有効な予防措置はほとんど存在しない。最近の研究で、化学療法を受けている46名の患者のうち35名が、脱毛症を嘔吐より気になる副作用とランク付けた(Tierney et al,B.J.Cancer,62:527〜528,1990)。

0003

現在のところ、脱毛症に苦しむ者は、局所ステロイド反復適用により失われた毛髪再生試みるか、ミノキシジル局所適用により毛髪成長の維持を試みることができるだけである。さらに、若干の有望な研究が存在していたが、化学療法による治療中の副作用として脱毛症が発生するのを予防又は軽減する能力を備えた承認済み治療薬は、現在のところ存在しない。例えば、細菌セラチアマルセンス(Serratia marcescens)から調製された生物応答調節剤であるImuVertは、シトシンアラビノシド又はアドリアマイシンによって誘発される脱毛症から動物防護することが、若齢ラットモデルを使用して立証されている(Hussein et al.,Science 249:1564〜1566,1990)。その後の研究で、ARA-C-誘発性脱毛症からの類似の防護が、組換えインターロイキン-1(IL-1)βで観察された(Jimenez et al.,FASEB J.1991)。これらの有望な結果にもかかわらず、この障害に苦しむ者の脱毛症を治療する、さらにはがん治療を受けている者の化学療法誘発性脱毛症を予防する、安全で有効な治療薬に対する必要性が依然として存在する。

先行技術

0004

Tierney et al,B.J.Cancer,62:527〜528,1990
Hussein et al.,Science 249:1564〜1566,1990
Jimenez et al.,FASEB J.1991

発明が解決しようとする課題

0005

本発明は、化学療法誘発性脱毛症(CIA)を予防又は軽減するための、ビタミンD3又はカルシトリオール及びそれらの類似体又は代謝産物などのビタミンD化合物局所使用、それら化合物投薬量及び製剤に関する。とりわけ、本発明は、化学療法誘発性脱毛症(CIA)を予防又は軽減するための方法及び医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、局所製剤中に有効量のビタミンD化合物を含む。本発明は、脱毛症を誘発する化学療法、例えば、子宮頸部がん、子宮内膜がん卵巣がん卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、又は骨肉腫などの固形腫瘍を治療するためのタキサンベースにした化学療法において広範な適用性を有する。本発明の医薬組成物は、有利には、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に投与することができる。

課題を解決するための手段

0006

したがって、一態様において、本発明は、ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法であって、(1)がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けているヒト対象を選択するステップ、及び(2)治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物を対象の頭皮に局所的に投与するステップを含み、ここで、ステップ(2)が、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に実施され、それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法を提供する。

0007

一部の実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の105μg〜180μgの全1日用量で投与される。好ましくは、全1日用量は、120μg〜160μgである。一実施形態において、全1日用量は、約120μgである。一実施形態において、全1日用量は、約160μgである。

0008

一部の実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物を50μg/ml〜100μg/mlの濃度で含む。好ましくは、濃度は、60μg/ml〜80μg/mlである。一実施形態において、濃度は、60μg/mlである。一実施形態において、濃度は、80μg/mlである。

0009

一部の実施形態において、医薬組成物は、約1.0mLの用量で投与される。一実施形態において、約0.25mLが、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される。

0010

一部の実施形態において、医薬組成物は、1日に2回投与される。一実施形態において、1日2回の投与は、約10〜14時間の差で隔てられる。

0011

一部の実施形態において、医薬組成物は、定量噴霧器具を使用して投与される。一実施形態において、定量噴霧器具は、約0.25mlの容積を4回又は4の倍数分取する。

0012

一部の実施形態において、上記方法のステップ(2)は、化学療法の開始に先立って実施される。一実施形態において、ステップ(2)は、毛包退行段階が対象の治療区域誘導されるように、化学療法の開始に先立って十分な期間実施される。好ましくは、ステップ(2)は、化学療法の開始の少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16日前に実施される。より好ましくは、ステップ(2)は、化学療法の開始の少なくとも2週間前に実施される。

0013

一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態中で使用される医薬組成物は、ビタミンD化合物の約10〜40μgの全1日用量で投与される。好ましくは、全1日用量は、約20μg又は約40μgである。

0014

一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態中で使用される医薬組成物は、ビタミンD化合物の約40〜80μgの全1日用量で投与される。一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態中で使用される医薬組成物は、ビタミンD化合物の約80〜160μgの全1日用量で投与される。好ましくは、全1日用量は、約80μg、約120μg、又は約160μgである。より好ましくは、全1日用量は、約120μg、又は約160μgである。

0015

一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態中で使用される医薬組成物は、約1.0mLの用量で投与される。好ましくは、約0.25mLが、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される。

0016

一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態中で使用される医薬組成物は、ビタミンD化合物を約5、10又は20μg/mLの濃度で含む。一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態中で使用される医薬組成物は、ビタミンD化合物を約40、60又は80μg/mLの濃度で含む。一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態中で使用される医薬組成物は、ビタミンD化合物を約60又は80μg/mLの濃度で含む。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約60μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約80μg/mLである。

0017

一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態のステップ(2)は、1日に2回実施される。一実施形態において、1日2回の投与は、約10〜14時間の差で隔てられる。

0018

一部の実施形態において、対象は固形腫瘍を有する。一実施形態において、対象は進行又は再発がんを有する。一実施形態において、対象は、子宮頸部がん、子宮内膜がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、又は骨肉腫を有する。一実施形態において、対象は乳がん、卵巣がん、又は子宮内膜がんを有する。一実施形態において、対象は乳がんを有する。一実施形態において、対象は卵巣がんを有する。一実施形態において、対象は子宮内膜がんを有する。

0019

一部の実施形態において、対象は、次のさらなる基準:対象が少なくとも18のヒトであること;対象が脱毛症又は軽度脱毛症の証拠を有さないこと;対象がアポトーシス性ではない毛包を有すること;対象が局所投与を開始する前の14日以内に、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)による0又は1のパフォーマンススコアを有すること;対象が局所投与を開始する前の72時間以内に1500細胞/mm3を超えるベースライン好中球数を有すること;及び対象が局所投与を開始する前の72時間以内に基準範囲上限(ULN)以下の血清中カルシウムベルを有すること;のうちの1つ以上に基づいて選択される。

0020

一部の実施形態において、対象は、次のさらなる基準:対象が、局所投与を開始する前にビスホスホネート又はカルシウム低下療法で3ヶ月間以上管理され且つカルシウム代謝の安定性に関して立証された証拠を有する場合を除き、局所投与を開始してから4週間以内に、カルシウム低下療法もカルシウムレベルに影響を及ぼす可能性のある薬物も受け入れていないこと;対象が局所投与を開始してから30日以内に高カルシウム血症又はビタミンD毒性の履歴を有さないこと;対象が局所投与を開始してから30日以内に狭心症心筋梗塞、又は鬱血性心不全、又は精神病の治療のための入院の履歴を有さないこと;対象が、局所投与を開始する前にビタミンDサプリメントを30日間以上摂取しており且つ局所投与間中同じ用量を維持する場合を除いて、局所投与の間、ビタミンDサプリメントを摂取しないこと;対象が、6ヶ月超にわたって安定的な療法を継続している対象を除いて、局所投与を開始してから4週間以内にカルシウムレベルに影響を及ぼすことが知られている薬剤で治療されていないこと;対象が、6ヶ月を超えて安定した用量を服用し且つ療法を継続している対象を除いて、チアジド利尿薬フロセミド利尿薬も受け入れていない;対象が高カルシウム血症も腎臓結石も有さないこと;及び対象が米国国立癌研究所の有害事象共通用語基準(NCU-CTCAE)v4.0によるグレード2以上の脱毛症も、重大な脱毛も、毛髪破損も有さないこと;のうちの1つ以上に基づいて選択される。

0021

一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態中で予定される化学療法は、タキサンをベースにしたがんの化学療法を包含する。一実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、パクリタキセルナノ粒子状アルブミン結合型パクリタキセル、及びドセタキセルでのがんの化学療法からなる群から選択される1種以上のタキサン化学療法を包含する。一実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、パクリタキセル、ドセタキセル、ポリグルタミン酸ポリマー結合型パクリタキセル、ドコサヘキサエン酸結合型パクリタキセル、腫瘍活性化されるタキソールプロドラッグ、パクリタキセル-Angiopep-2複合体(ANG1005)、パクリタキセルポリグルメクスコポリマーと組み合わせたパクリタキセル、リポソーム封入型パクリタキセル、ビタミンE乳液中のタキソール、及びこれらの等価体からなる群から選択される1種以上のタキサン化学療法を包含する。一実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、アントラサイクリン(アドリアマイシン/ドキソルビシンダウノルビシンエピルビシンイダルビシンバルルビシン)、5-FU、タモキシフェンイリノテカンカルボプラチンエトポシドシトキサン/シクロホスファミドシスプラチンエルロチニブ(タルセバ)、ゲムシタビンスタウロスポリンビンクリスチンイマチニブ(グリーベック)、ゲフィチニブ(イレッサ)、ソラフェニブダサチニブダクチノマイシンヘキサメチルメラミン(Hexamethamelamine)(HMM、アルトレタミン)、イフォスファミドブレオマイシンメトトレキセートビンデシンビノレルビントポテカンアムサクリンシタラビンブスルファンメルファランビンブラスチンロムスチン(CCNU)、チオテパ、ゲムシタビン、カルムスチン(BCNU)、ミトキサントロン(Mitroxantrone)、マイトマイシンCプロカルバジン、6-メルカプトプリンストレプトゾトシン(Sreptozotocin)、フルダラビン、ラルチトレキセド(Raltitrexate)(トムデックス)、カペシタビン、及びこれらの等価体からなる群から選択される1種以上のさらなる療法を包含する。

0022

一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、パクリタキセルでもドセタキセルでもない。一実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、パクリタキセルではない。別の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、ドセタキセルではない。

0023

一部の実施形態において、がんとしては転移性乳がんが挙げられ、化学療法としては、それぞれカルボプラチンと組み合わせてもよいパクリタキセルをベースにしたnab-パクリタキセル(すなわち、アルブミン結合型パクリタキセル)、又はドセタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0024

一部の実施形態において、がんとしては卵巣がんが挙げられ、化学療法としては、カルボプラチンと組み合わせてもよいパクリタキセル及び/又はドセタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0025

一部の実施形態において、がんとしては子宮がんが挙げられ、化学療法としては、ゲムシタビンと組み合わせてもよいドセタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0026

一部の実施形態において、がんとしては子宮頸部がんが挙げられ、化学療法としては、シスプラチン及び/又はトポテカンと組み合わせてもよいパクリタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0027

一部の実施形態において、がんは固形腫瘍であり、化学療法としては、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル(5-FU)、及びドセタキセルが挙げられる。一実施形態において、がんは固形腫瘍であり、化学療法は、5-FUとロイコボリンとの組合せである。

0028

一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態のステップ(2)は、化学療法の開始後に少なくとも3ヶ月間実施される。一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態のステップ(2)は、化学療法の完了後に少なくとも3ヶ月間実施される。一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態のステップ(2)は、化学療法の継続期間中実施される。

0029

一部の実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物が真皮送達を実質的に回避しながら表皮に送達されるように製剤化される。

0030

一部の実施形態において、医薬組成物は無水物である。一実施形態において、医薬組成物は、約40%(w/w)のプロピレングリコール及び約60%(w/w)の無水エタノールからなる媒体を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、約30%(w/w)のプロピレングリコール、約10%(w/w)のエトキシジグリコール又はトランスクトール、及び約60%(w/w)の無水純エタノール(米国式で200proof)からなる媒体を含む。

0031

一部の実施形態において、上記方法又はその実施形態中のステップ(2)を実施しても、化学療法の効力が実質的に低下することはない。

0032

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、カルシトリオールである。

0033

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、式(I):

0034

[式中、
a及びbは、それぞれ独立に、単結合又は二重結合であり、
Xは、aが二重結合である場合-CH2であり、又はXは、aが単結合である場合水素若しくはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルコキシルトリアルキルシリル、又はアルキルであり、
R2は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3は、bが二重結合である場合存在せず、或いはbが単結合である場合、R3は、水素、ヒドロキシル若しくはアルキルであるか、又はR3及びR1は、それらが結合している炭素原子一緒に連結されて、5〜7員の炭素環を形成していてもよく、
R4は、bが二重結合である場合存在せず、又はbが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R5は、aが二重結合である場合存在せず、又はR5は、aが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R6は、1〜5つのヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリールヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキルヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり、
R7は、1〜3つのヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキルであり、
R'及びR''は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシルである]
及びその薬学的に許容される塩で表される。

0035

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、式(II):

0036

[式中、
cは、単結合又は二重結合であり、
R1aは、水素、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、
R2aは、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3a、R4aは、cが二重結合である場合存在せず、或いはcが単結合である場合、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであり、
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであるか、R6a、R7a及びR8aのうちのいずれか2つが、連結されて、3〜7員の炭素環を形成していてもよい]
及びその薬学的に許容される塩で表される。

0037

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903である。

0038

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903ではない。

0039

一実施形態において、ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法は、(1)がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けているヒト対象を選択するステップ、及び(2)カルシトリオールを含む医薬組成物を対象の頭皮に局所的に投与するステップ、ここで、医薬組成物は、カルシトリオールを約60μg/mLの濃度で含み、定量噴霧器具を使用して、1日に2回、約1.0mLの用量で投与され、ここで、約0.25mLは、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、を含み、ここで、ステップ(2)は、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に実施され、それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する。好ましくは、投与されるカルシトリオールの全1日用量は、120μgである。

0040

一実施形態において、ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法は、(1)がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けているヒト対象を選択するステップ、及び(2)カルシトリオールを含む医薬組成物を対象の頭皮に局所的に投与するステップ、ここで、医薬組成物は、カルシトリオールを約80μg/mLの濃度で含み、定量噴霧器具を使用して、1日に2回、約1.0mLの用量で投与され、ここで、約0.25mLは、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、を含み、ここで、ステップ(2)は、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に実施され、それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する。好ましくは、投与されるカルシトリオールの全1日用量は、160μgである。

0041

一部の実施形態において、医薬組成物は、定量噴霧器具を使用して投与される。

0042

本発明の別の態様において、本発明は、局所投与用に適合され且つ上記方法又はその実施形態中で使用される治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物を包含する。

0043

本発明のさらに別の態様において、本発明は、局所投与用に適合され且つ化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物、及び上記方法又はその実施形態のいずれか1つを実施するための説明書を含む、キットを包含する。

0044

本発明のさらに別の態様において、本発明は、ビタミンD化合物を0.1〜400μg/mLの濃度で含む医薬組成物を含む定量噴霧器具を包含する。好ましくは、濃度は、約50〜約100μg/mLである。より好ましくは、濃度は、約60μg/mL〜約80μg/mLである。一実施形態において、濃度は、約60μg/mLである。一実施形態において、濃度は、約80μg/mLである。一実施形態において、定量噴霧器具は、約0.25mlの用量を4回又は4の倍数回分取するように設計される。別の実施形態において、定量噴霧器具は、約0.25mlの用量を少なくとも100回、例えば112回分取するように設計される。一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、式(1):

0045

[式中、
a及びbは、それぞれ独立に、単結合又は二重結合であり、
Xは、aが二重結合である場合-CH2であり、又はXは、aが単結合である場合水素若しくはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルコキシル、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、
R2は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3は、bが二重結合である場合存在せず、或いはR3は、bが単結合である場合、水素、ヒドロキシル若しくはアルキルであるか、又はR3及びR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて5〜7員の炭素環を形成していてもよく、
R4は、bが二重結合である場合存在せず、又はbが単結合である場合、水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R5は、aが二重結合である場合存在せず、又はR5は、aが単結合である場合、水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R6は、1〜5つのヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり、
R7は、1〜3つのヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R'及びR''は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシルである]
及びその薬学的に許容される塩で表される。

0046

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、式(2):

0047

[式中、
cは、単結合又は二重結合であり、
R1aは、水素、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、
R2aは、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3a、R4aは、cが二重結合である場合存在せず、或いはcが単結合である場合、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであり、
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであるか、或いはR6a、R7a及びR8aのうちのいずれか2つが、連結されて3〜7員の炭素環を形成していてもよい]
及びその薬学的に許容される塩で表される。

0048

一実施形態において、ビタミンD化合物は、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903である。好ましくは、ビタミンD化合物はカルシトリオールである。別の実施形態において、ビタミンD化合物は、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903ではない。

0049

別の態様において、本発明は、(1)化学療法を受ける予定である又は受けている対象を選択すること、及び(2)化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物を対象の頭皮に局所的に投与することによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法を提供し、それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する。

0050

一部の実施形態において、対象を選択することは、子宮頸部がん、子宮内膜がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、又は骨肉腫を有する対象を選択することを包含する。

0051

一部の実施形態において、対象を選択することは、乳がんを有する対象を選択することを包含する。別法として、対象を選択することは、乳がんを有さない対象を選択することを包含できる。

0052

一部の実施形態において、対象を選択することは、進行又は再発がんを有する対象を選択することを包含する。一部の実施形態において、がんは、転移局所進行、又は切除不能型でよい。一部の実施形態において、がんは、段階によって選択できる(例えば、対象は、特定のがんに関して、特定の段階又は段階の範囲で選択できる)。

0053

一部の実施形態において、対象を選択することは、少なくとも18歳のヒト女性である対象を選択すること;脱毛症又は軽度脱毛症の証拠を有さない対象を選択すること;アポトーシス性でない毛包を有する対象を選択すること;局所投与を開始する前の14日以内に、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)による0又は1のパフォーマンススコアを有する対象を選択すること;局所投与を開始する前の72時間以内に1500細胞/mm3を超えるベースライン好中球数を有する対象を選択すること;及び局所投与を開始する前の72時間以内に基準範囲上限(ULN)以下の血清中カルシウムレベルを有する対象を選択すること;のうちの1つ以上を包含する。

0054

一部の実施形態において、対象を選択することは、対象が局所投与を開始する前にビスホスホネート又はカルシウム低下療法で3ヶ月間以上管理され且つカルシウム代謝の安定性に関する立証された証拠を有する場合を除き、局所投与を開始してから4週間以内にカルシウム低下療法もカルシウムレベルに影響を及ぼす可能性のある薬物も受け入れていない対象を選択すること;局所投与を開始してから30日以内に高カルシウム血症又はビタミンD毒性の履歴を有さない対象を選択すること;局所投与を開始してから30日以内に狭心症、心筋梗塞、又は鬱血性心不全、又は精神病の治療のための入院の履歴を有さない対象を選択すること;対象が局所投与を開始する前にビタミンDサプリメントを30日間以上摂取しており且つ局所投与の間中同じ用量を維持する場合を除いて、局所投与の間、ビタミンDサプリメントを摂取しない対象を選択すること;6ヶ月超にわたって安定的な療法を継続している対象を除いて、局所投与を開始してから4週間以内にカルシウムレベルに影響を及ぼすことが知られている薬剤で治療されていない対象を選択すること;6ヶ月を超えて安定的な用量を服用し且つ療法を継続している対象を除いて、チアジド利尿薬もフロセミド利尿薬も受け入れていない対象を選択すること;高カルシウム血症も腎臓結石も有さない対象を選択すること;及び米国国立癌研究所の有害事象共通用語基準(NCU-CTCAE)v4.0によるグレード2以上の脱毛症又も、重大な脱毛も、毛髪破損も有さない対象を選択すること;のうちの1つ以上を包含する。

0055

一部の実施形態において、化学療法としては、タキサンをベースにしたがんの化学療法からなる群から選択される1種以上のタキサン化学療法が挙げられる。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法としては、パクリタキセル、ナノ粒子状アルブミン結合型パクリタキセル、及び/又はドセタキセルでのがんの化学療法を挙げることができる。

0056

一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法としては、パクリタキセル、ドセタキセル、ポリグルタミン酸ポリマー結合型パクリタキセル、ドコサヘキサエン酸結合型パクリタキセル、腫瘍で活性化されるタキソールプロドラッグ、パクリタキセル-Angiopep-2複合体(ANG1005)、パクリタキセルポリグルメックス、コポリマーと組み合わせたパクリタキセル、リポソーム封入型パクリタキセル、ビタミンE乳液中のタキソール、及びこれらの等価体からなる群から選択される1種以上のタキサン化学療法が挙げられる。

0057

一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法としては、アントラサイクリン(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン)、5-FU、タモキシフェン、イリノテカン、カルボプラチン、エトポシド、シトキサン/シクロホスファミド、シスプラチン、エルロチニブ(タルセバ)、ゲムシタビン、スタウロスポリン、ビンクリスチン、イマチニブ(グリーベック)、ゲフィチニブ(イレッサ)、ソラフェニブ、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ヘキサメチルメラミン(HMM、アルトレタミン)、イフォスファミド、ブレオマイシン、メトトレキセート、ビンデシン、ビノレルビン、トポテカン、アムサクリン、シタラビン、ブスルファン、メルファラン、ビンブラスチン、ロムスチン(CCNU)、チオテパ、ゲムシタビン、カルムスチン(BCNU)、ミトキサントロン、マイトマイシンC、プロカルバジン、6-メルカプトプリン、ストレプトゾトシン、フルダラビン、ラルチトレキセド(トムデックス)、カペシタビン、及びこれらの等価体からなる群から選択される1種以上のさらなる化学療法が挙げられる。

0058

一部の実施形態において、がんとしては転移性乳がんが挙げられ、化学療法としては、それぞれカルボプラチンと組み合わせてもよいパクリタキセルをベースにしたnab-パクリタキセル(すなわち、アルブミン結合型パクリタキセル)、又はドセタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0059

一部の実施形態において、がんとしては卵巣がんが挙げられ、化学療法としては、カルボプラチンと組み合わせてもよいパクリタキセル及び/又はドセタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0060

一部の実施形態において、がんとしては子宮がんが挙げられ、化学療法としては、ゲムシタビンと組み合わせてもよいドセタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0061

一部の実施形態において、がんとしては子宮頸部がんが挙げられ、化学療法としては、シスプラチン及び/又はトポテカンと組み合わせてもよいパクリタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0062

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、対象に医薬組成物を、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に投与することを包含する。

0063

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を化学療法の開始に先立って4〜7日間投与することを包含する。

0064

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を化学療法の開始に先立って7±2日間すなわち5〜9日間投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を化学療法の開始に先立って6〜8日間投与することを包含する。

0065

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を化学療法の開始に先立って14±2日間、すなわち12〜16日間投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を化学療法の開始に先立って14〜16日間投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を化学療法の開始に先立って13〜15日間投与することを包含する。

0066

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を化学療法の開始に先立って少なくとも2週間(すなわち14日間)投与することを包含する。

0067

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を化学療法の継続期間中投与することを包含する。

0068

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を化学療法の開始又は完了の後に少なくとも3ヶ月間投与することを包含する。

0069

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、対象に医薬組成物を、化学療法の開始後ではあるが化学療法誘発性脱毛症の開始に先立って投与することを包含する。

0070

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を1日2回投与することを包含する。一部の実施形態において、1日2回の投与は、約10〜14時間の差で隔てられる。

0071

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、定量噴霧器具を使用して1.0mLの用量の医薬組成物を頭皮の4つの四分円のそれぞれに0.25mLずつ投与することを包含する。

0072

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物中での濃度が5、10又は20μg/mLであるビタミンD化合物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物中での濃度が40、60又は80μg/mLであるビタミンD化合物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物中での濃度が60又は80μg/mLであるビタミンD化合物を投与することを包含する。

0073

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、頭皮に1日につき約10〜40μgのビタミンD化合物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、頭皮に1日につき約40〜80μgのビタミンD化合物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、頭皮に1日につき約80〜160μgのビタミンD化合物を投与することを包含する。

0074

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、ビタミンD化合物の真皮送達を実質的に回避することを包含する。

0075

一部の実施形態において、医薬組成物は、水をベースにした製剤ではない。

0076

一部の実施形態において、医薬組成物は、約40%(w/w)のプロピレングリコール及び約60%(w/w)の無水エタノールからなる媒体中にビタミンD化合物を含む。

0077

一部の実施形態において、医薬組成物は、約40%(w/w)のプロピレングリコール及び約60%(w/w)の無水純エタノール(米国式で200proof)からなるか、約30%(w/w)のプロピレングリコール、約10%(w/w)のエトキシジグリコール又はトランスクトール、及び約60%(w/w)の無水純エタノール(米国式で200proof)からなる媒体中にビタミンD化合物を含む。

0078

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与しても、化学療法の効力を実質的に低下させることはない。

0079

一部の実施形態において、ビタミンD化合物はカルシトリオールである。

0080

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、式(I):

0081

[式中、
a及びbは、それぞれ独立に、単結合又は二重結合であり、
Xは、aが二重結合である場合-CH2であり、又はXは、aが単結合である場合水素若しくはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルコキシル、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、
R2は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3は、bが二重結合である場合存在せず、或いはbが単結合である場合、R3は水素、ヒドロキシル若しくはアルキルであるか、又はR3及びR1は、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、5〜7員の炭素環を形成していてもよく、
R4は、bが二重結合である場合存在せず、又はbが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R5は、aが二重結合である場合存在せず、又はR5は、aが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R6は、1〜5つのヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり、
R7は、1〜3つのヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R'及びR''は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシルである]
及びその薬学的に許容される塩で表される。

0082

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、式(II):

0083

[式中、
cは、単結合又は二重結合であり、
R1aは、水素、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、
R2aは、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3a、R4aは、cが二重結合である場合存在せず、或いはcが単結合である場合、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであり、
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであるか、R6a、R7a及びR8aのうちのいずれか2つは、連結されて、3〜7員の炭素環を形成していてもよい]
及びその薬学的に許容される塩で表される。

0084

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903である。

0085

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903ではない。

0086

一態様において、本発明は、局所投与用に適合され且つ上記の態様及び実施形態のいずれか1つ以上に従って化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物を提供する。

0087

一態様において、本発明は、局所投与用に適合され且つ化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物、及び上記の態様及びその実施形態のいずれか1つ以上に従って化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法を実施するための説明書を含むキットを提供する。

0088

本明細書に記載の(上記及び下記の)すべての実施形態は、適用可能なら、本発明の態様の1つの下のみに記載された実施形態、及び本発明の様々な態様下に記載された実施形態をはじめとするその他の任意の実施形態と組み合わせることができると考えられることに留意されたい。

図面の簡単な説明

0089

図1は、3人の皮膚ドナー全員の全吸収および物質収支の結果、ならびに単回適用から48時間にわたる損傷のないヒト死体皮膚から得られたカルシトリオールの分布を示している。結果は、全質量(ng/cm2)を平均値±SEとして対数目盛で表したものである。
図2は、増殖培地中に存在する種々の濃度のカルシトリオールに対するHEKa細胞の例示的な増殖曲線を示したものである。カルシトリオール濃度が対数目盛であることに注意されたい。
図3は膵癌細胞系PaCa2の例示的な増殖曲線を示しており、該増殖曲線は0.1μg/mLのカルシトリオールの存在に応答しなかった。
図4Aは、漸増濃度のカルシトリオールの存在下におけるHep-G2細胞およびMCF-7細胞の増殖を示している。
図4Bは、漸増濃度のカルシトリオールの存在下におけるHep-G2細胞およびMCF-7細胞の増殖を示している。
図5は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるエルロチニブ(タルセバ)(EGFRTyrキナーゼ阻害剤)の投与曲線を示している。
図6は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるゲフィチニブ(イレッサ)(別のEGFR Tyrキナーゼ阻害剤)の投与曲線を示している。
図7は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるソラフェニブの投与曲線を示している。ソラフェニブは数種類キナーゼ(Raf、VEGF-R2、c-kit、PDGR-R)を阻害することが知られている。
図8は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるダサチニブの投与曲線を示している。ダサチニブはBCR/ABLTyrキナーゼを阻害する。
図9は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるスタウロスポリンの投与曲線を示している。スタウロスポリンは、比較的非特異的なキナーゼ阻害剤である。
図10は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるシスプラチンの投与曲線を示している。シスプラチンはDNAアルキル化剤である。
図11は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるカルボプラチンの投与曲線を示している。カルボプラチンもまたDNAアルキル化剤である。
図12は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるイリノテカンの投与曲線を示している。
図13は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるパクリタキソールの投与曲線を示している。
図14は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)における5-FUの投与曲線を示している。
図15は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるゲムシタビンの投与曲線を示している。
図16は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるドキソルビシンの投与曲線を示している。
図17は、0.1μg/mLのカルシトリオールの存在下(×)または非存在下(◆)におけるタモキシフェンの投与曲線を示している。
図18A〜Dは、0.1μg/mLのカルシトリオールは正常な角化細胞HEKaを5-FUから保護した(図18A)が、癌細胞に対する5-FUのED50値に明らかに影響を及ぼすことはなかった(図18B〜D)、ということを示している。
図19は、カルシトリオールは癌細胞系SkBr-3に対するドキソルビシンの細胞毒性効果を明らかに変更することはなかったということを示している。
図20Aは、エトポシドを与えているスプレイダウリー(Sprague Dawley)ラットにおいては、カルシトリオールの局所製剤は化学療法誘発性脱毛症(CIA)から投与量依存的に保護したということを示している。左パネル:エトポシドのみを与えているラット;中央パネル:エトポシドおよび局所製剤中0.1μgのカルシトリオールの局所適用を施しているラット;右パネル:エトポシドおよび局所製剤中0.3 mgのカルシトリオールの局所適用を施しているラット。
図20Bは、着色したロングエバンス(Long Evans)ラットにおける同様の結果を示している。
図21は、カルシトリオール局所製剤(総投与量0.2μg)はロングエバンス・ラットをシクロホスファミド(CTX)誘発性脱毛症から保護したということを示している。
図22Aは、カルシトリオール局所製剤(総投与量0.2μg)はロングエバンス・ラットをCTX-ドキソルビシン併用化学療法誘発性脱毛症から保護したということを示している。
図22Bは、シタラビン-ドキソルビシン併用化学療法により処理したラットにおける、併用化学療法誘発性脱毛症からのカルシトリオール局所製剤中のカルシトリオールによる同様の保護結果を示している。
シタラビン単独で処理したラットにおけるカルシトリオール局所製剤の保護効果を図22Cに示す。
図23は、局所用のカルシトリオール局所製剤(総投与量0.2μg)はMIAC51(緑色白血病細胞)を注射したロングエバンス・ラットをCTX誘発性脱毛症から保護したということを示している。
図24は、MIAC51(緑色白血病細胞)を注射したロングエバンス・ラットに行ったin vivo実験では、カルシトリオール局所製剤は癌細胞を化学療法から保護しなかったということを示している。
図25Aは、ミニブタ表皮の角質層および該表皮の残りの部分から回収したカルシトリオールの推定レベル(ng/mg)を示している。その量は回収したカルシトリオールの平均値±SDで表されている。nd = 不検出、na =該当なし
図25Bは、ミニブタ表皮の角質層および該表皮の残りの部分から回収したカルシトリオールの推定レベル(ng/mg)を示している。その量は回収したカルシトリオールの平均値±SDで表されている。nd = 不検出、na = 該当なし。
図26は、3〜100μg/mLで適用したカルシトリオール濃度の範囲における、適用したカルシトリオールの投与量と表皮内に回収されたカルシトリオール組織レベルとの間の線形に近い相関を示している。
図27A〜Cは、シクロホスファミドを与えている緑色白血病ラットの第1成長期過程に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。図27Aはシクロホスファミドを単独で与えているラットを描写したものである。図27Bはシクロホスファミドおよびビヒクルを与えているラットを描写したものであり、図27Cはシクロホスファミドおよびカルシトリオールを与えているラットを描写したものである。
図28は、シクロホスファミドを与えている緑色白血病ラットの第2成長期過程に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。左から右に向かって、シクロホスファミド単独で処理したラット、シクロホスファミドおよびビヒクルで処理したラット、ならびにシクロホスファミドおよびカルシトリオールで処理したラットである。
図29A〜Cは、シクロホスファミドをドキソルビシンと一緒に与えている緑色白血病ラットの第1成長期過程に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。図29Aはシクロホスファミドおよびドキソルビシンだけを与えているラットを描写したものであり、図29Bはシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびビヒクルを与えているラットを描写したものであり、図29Cはシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびカルシトリオールを与えているラットを描写したものである。
図30は、シクロホスファミドをドキソルビシンと一緒に与えている緑色白血病ラットの第2成長期過程に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。左から右に向かって、シクロホスファミドおよびドキソルビシンだけで処理したラット、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびビヒクルで処理したラット、ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびカルシトリオールで処理したラットである。
図31A〜Cは、シクロホスファミドをドキソルビシンおよびシタラビンと一緒に与えている緑色白血病ラットの第1成長期過程に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。図31Aはシクロホスファミド、ドキソルビシンおよびシタラビンだけを与えているラットを描写したものであり、図31Bはシクロホスホルアミド、ドキソルビシン、シタラビンおよびビヒクルを与えているラットを描写したものであり、図31Cはシクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビンおよびカルシトリオールを与えているラットを描写したものである。
図32は、シクロホスファミドをドキソルビシンおよびシタラビンと一緒に与えている緑色白血病ラットの第2成長期過程に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。左から右に向かって、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびシタラビンだけで処理したラット、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビンおよびビヒクルで処理したラット、ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビンおよびカルシトリオールで処理したラットである。
図33A〜Cは、シクロホスファミドをパクリタキソールおよびエトポシドと一緒に与えている緑色白血病ラットの第1成長期過程に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。図33Aは、シクロホスファミド、パクリタキセルおよびエトポシドだけを与えているラットを描写したものであり、図33Bはシクロホスホルアミド、パクリタキセル、エトポシドおよびビヒクル与えているラットを描写したものであり、図33Cはシクロホスファミド、パクリタキセル、エトポシドおよびカルシトリオールを与えているラットを描写したものである。
図34は、シクロホスファミドをパクリタキセルおよびエトポシドと一緒に与えている緑色白血病ラットの第2成長期過程に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。左から右に向かって、シクロホスファミド、パクリタキセルおよびエトポシドだけで処理したラット、シクロホスファミド、パクリタキセル、エトポシドおよびビヒクルで処理したラット、ならびにシクロホスファミド、パクリタキセル、エトポシドおよびカルシトリオールで処理したラットである。
図35A〜Cは、ドキソルビシンをパクリタキセルおよびエトポシドと一緒に与えた緑色白血病ラットの第1成長期過程に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。図35Aはドキソルビシン、パクリタキセルおよびエトポシドだけを与えているラットを描写したものであり、図35Bはドキソルビシン、パクリタキセル、エトポシドおよびビヒクルを与えているラットを描写したものであり、図35Cはドキソルビシン、パクリタキセル、エトポシドおよびカルシトリオールを与えているラットを描写したものである。
図36は、ドキソルビシンをパクリタキソールおよびエトポシドと一緒に与えている緑色白血病ラットの第2成長期過程に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。左から右に向かって、ドキソルビシン、パクリタキソールおよびエトポシドだけで処理したラット、ドキソルビシン、パクリタキソール、エトポシドおよびビヒクルで処理したラット、ならびにドキソルビシン、パクリタキソール、エトポシドおよびカルシトリオールで処理したラットである。
図37A〜Jは、タキサンをベースにした化学療法を受けている乳がん、婦人科のがん、又は肉腫を有する患者における、5/10/20/40/60/80μg/mlのカルシトリオールの6つの用量コホートそれぞれの、脱毛に対するカルシトリオールの効果を例示したものである。

0090

本明細書に記載の発明は、化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減することのできるビタミンD化合物の局所製剤の発見に部分的には基づく。一部の実施形態において、該製剤は、より深い真皮層中への送達及び/又は蓄積を実質的に回避しながら、皮膚の表皮層中に選択的に送達又は蓄積させることができる。ビタミンD化合物のより深い蓄積が、化学療法レジメンの効力低下をもたらす可能性がある場合、このことは、化学療法での治療を受けている特定の患者において有利である可能性がある。このような局所製剤は、また、腎臓結石を患う患者のように過剰量のビタミンD化合物の存在によって否定的影響を受ける可能性のある医学的状態を有し、且つその状態が特定のビタミンD化合物によってカルシウムの移動を悪化させ得る患者において有利である可能性がある。したがって、このような患者において、ビタミンD化合物の理想的な送達は、血管に富む真皮層よりもむしろ、皮膚の表皮層への最少有効用量の局所送達であるべきである。

0091

本発明は、また、ビタミンD化合物が、比較的低い濃度/投薬量で正常な角化細胞に対して軽度の増殖刺激効果を示す一方で、比較的高い濃度/投薬量で同じ細胞に対して増殖阻害効果を示すという発見に部分的には基づく。したがって、本発明は、望ましくない増殖阻害効果を引き起こすことなしに、脱毛症に対して最適な防護効果を示す方法及び医薬組成物を提供する。したがって、種々の実施形態において、本発明は、ビタミンD化合物を、望ましくない増殖阻害効果を引き起こすことなしに脱毛症に対して最適な防護効果を提供する用量で、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に局所的に投与することを包含する。

0092

本発明は、ビタミンD化合物が、正常な角化細胞中での複数の標的遺伝子発現を活性化又は阻害するという発見にさらに基づくものであり、それゆえ、特定の治療的適用に最も適したビタミンD化合物を選択するための基礎、及び類似の生物活性を有するさらなるビタミンD類似体を同定するための基礎を提供する。したがって、種々の実施形態において、本発明は、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時にビタミンD化合物を局所的に投与することを包含する。

0093

いずれか特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、本発明の製剤は、化学療法試薬に対する薬物干渉を最小化することに関して有利である可能性がある。皮膚の真皮層は血管に富み、この層への局所的薬物浸透は、全身性で送達される化学療法試薬に対する薬物干渉を引き起こし、がん細胞に望ましくない防護効果をもたらす可能性がある。

0094

したがって、一態様において、本発明は、(1)化学療法を受ける予定である又は受けている対象を選択すること、及び(2)化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物を対象の頭皮に局所的に投与することによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法を提供し、それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する。

0095

用語「脱毛症」には、個体の頭部又は身体からの不随意な完全又は部分的脱毛が包含され、円形脱毛症(AA)、全頭脱毛症(AT)、汎発性脱毛症(AU)、又は化学療法誘発性脱毛症(CIA)が挙げられる。円形脱毛症としては、びまん性円形脱毛症、単発型円形脱毛症、多発型円形脱毛症、及び髭円形脱毛症を挙げることができる、一部の実施形態において、脱毛症は、男性型脱毛症(アンドロゲン性脱毛症又は男性禿頭症)も化学療法後脱毛症(PCA)も包含しない。

0096

脱毛症は、頭部又は身体から時には禿頭症の程度までの脱毛の医学的描写である。体毛の通常的な審美的除毛と異なり、脱毛症、例えばアンドロゲン性脱毛症は、不随意的であり歓迎されない傾向がある。しかし、それは、自らの毛髪を引き抜く心理的強迫(抜毛癖)、又は決まりきった自発整髪手順の予期せぬ結果(過度に固定されたポニーテール若しくは編み髪に由来する機械的「牽引性脱毛症」、又は苛性縮毛矯正若しくは熱い毛髪アイロンに由来する頭皮の火傷)によって引き起こされる可能性もある。一部の事例で、脱毛症は、根底にある医学的懸念、例えば鉄欠乏症徴候である。

0097

脱毛が一部だけで発生する場合、それは「円形脱毛症」として知られる。ヒトの円形脱毛症において、毛髪は、身体の一部又は全区域化から、通常的には頭皮から失われる。それは、特に最初の段階では頭皮上に禿げた斑点をもたらすので、時には斑点禿頭症と呼ばれる。1%〜2%の事例で、その状態は頭皮全体に(全頭脱毛症)又は表皮全体に(汎発性脱毛症)広がることがある。

0098

AAに類似し且つ同様の原因を有する状態は、他の種においても発生する。最も一般的な部類の円形脱毛症は、頭皮上に1つ以上の丸い斑点状の脱毛を伴う。毛髪は、頭皮全体にわたってよりびまん的に失われる可能性もあり、この場合、その状態はびまん性円形脱毛症と呼ばれる。単発型円形脱毛症は、頭部のどこにでも発生する可能性のあるたった1つの斑点状の禿頭症を描写する。多発型円形脱毛症は、複数区域での脱毛を指す。該疾患は、髭のみに限られることもあり、この場合、それは髭円形脱毛症と呼ばれる。個体が、彼/彼の頭皮上のすべての毛髪を失うと、該疾患は全頭円形脱毛症と呼ばれる。

0099

「汎発性脱毛症」は、身体上で完全な脱毛が発生する場合、化学療法に関連した脱毛が時には身体全体に影響を及ぼす有様に類似している。

0100

「アンドロゲン性脱毛症」(男性型脱毛症又は男性ホルモン性脱毛症としても知られる)は、雌雄双方のヒト、チンパンジー、並びにオランウータンにおける脱毛の一般的形態である。とりわけヒト男性において、この状態は、男性型禿頭症としても一般に知られている。毛髪は、明確な様式で失われ、両側頭の上部で始まる。時間と共に、毛髪の生え際後退して、特徴的な「M型形状」を形成する。毛髪は、また、頭頂部で薄くなる。しばしば、頭部の側面及び後部周辺に毛髪端部が残存するか、その状態が完全な禿頭症に進行することもある。女性の脱毛パターンは、男性型禿頭症と相違する。女性では、毛髪は、頭部の全体にわたってより薄くなり、毛髪の生え際は後退しない。女性におけるアンドロゲン性脱毛症が完全な禿頭症に至ることはまれである。

0101

用語「脱毛症を予防すること」は、その発生に先立って脱毛症に関連する脱毛を阻止又は抑制することを包含する。

0102

用語「脱毛症を軽減すること」又は「脱毛症を治療すること」は、脱毛症に関連する脱毛の重症度を低減すること、又は脱毛症に関連する脱毛の程度を低下させることを包含する。一部の実施形態において、脱毛症を軽減又は治療することは、脱毛症の改善を包含する。

0103

用語「投与すること」は、ビタミンD化合物を、脱毛症を予防又は治療するのに有効な量で個体に1回以上提供することを包含する。当業者は、利用される具体的な化合物、製剤化された個々の組成物、適用方式、個々の投与部位などに関して実施される通常的な投与量決定試験を使用して、ビタミンD化合物の所与の投与プロトコールに対して最適な投与速度を決定することができる。

0104

用語「局所的に投与すること」は、ビタミンD化合物を、脱毛症を治療又は予防するのに有効な量で個体の皮膚に1回以上送達することを包含する。

0105

皮膚は、多くの特殊化された細胞及び構造を含み、環境と交流する防護壁として役立つこと、適切な体温を維持するのを支援すること、環境から感覚情報収集すること、及び免疫系で積極的な役割を演じることなど、種々の重要な機能を有する。

0106

皮膚は、3つの層:表皮、真皮、及び皮下組織を有する。表皮は、皮膚の外層である。その厚さは、皮膚の部類により異なる。それは眼瞼上で約0.05mmと最も薄く、手のひら及び足底で約1.5mmと最も厚い。底部から頂部に向かって、表皮は、5つの層:基底層有棘層顆粒層透明層(一部の皮膚で選択的に)、及び角質層を含む。

0107

基底層は、表皮中の角化細胞の底部層であり、表皮細胞絶えず更新する責任を負う。この層は、極めて頻繁に分裂する1列だけの未分化円柱幹細胞を含む。該細胞の半分は、分化し、次の層に移動して成熟過程を開始する。残りの半分は、基底層中に留まり、繰り返し分裂して基底層を補充する。有棘層(有棘細胞層とも呼ばれる)中に移動する細胞は、円柱形から多角形に変化する。この層中で、細胞はケラチンを合成し始める。顆粒層中の細胞又は顆粒層は、それらの核を失っており、細胞質材料の暗色凝集塊によって特徴付けられる。ケラチンタンパク質及び防水性脂質が産生され組織化されるので、この層には多くの活性が存在する。透明層は、厚い皮膚中のみに存在し、それは、角質層と顆粒層との間の摩擦及び剪断力を低減するのを助ける。角質層中の細胞は、角質細胞として知られる。これらの細胞は、平坦化しており、層に対して強度を提供するが水の吸収をも可能にするケラチンタンパク質から主として構成されている。角質層の構造は単純に見えるが、この層は、極めて重要な機能である皮膚の統合性及び水和を維持する責任を負う。

0108

真皮も、皮膚の場所に応じて厚さを異にする。それは眼瞼上で約0.3mm、背中で約3.0mmである。真皮は、至る所に存在する層ではない3種の組織:コラーゲン弾性組織、及び細網線維から構成される。真皮の2つの層は、乳頭層及び網状層である。上部の乳頭層は、コラーゲン線維の薄い配列を含む。下部の網状層は、より厚く、皮膚の表面に対して平行に配列された厚いコラーゲン線維から構成される。真皮は、多くの特殊化された細胞及び構造を含む。例えば、血管及び神経は、この層中を通る。毛包は、また、各毛包に付属している起毛筋と共にこの層中に位置する。毛包の一部は、また、傷害された表皮を再生する能力のある幹細胞を含む。幹細胞は、真皮-表皮の接合部(DEJ)に存在できる。脂腺(油腺)及びアポクリン腺(体臭腺)は毛包に関連している。この層は、また、エクリン腺(汗腺)を含むが、それらのは毛包に関連していない。皮下組織は、脂肪及び結合組織の層であり、より大きな血管及び神経を収容している。この層は、皮膚自体及び身体の温度を調節する上で重要である。この層の大きさは身体の至る所で及び人によって相違する。

0109

したがって、本明細書中で使用する場合、「表皮」は、表皮と真皮との間の接合層(例えば、真皮-表皮接合部又はDEJ)、及び表皮層を再生する幹細胞(例えば、毛包幹細胞及び表皮幹細胞)をはじめとする、その層の5つのすべての層(存在するなら)を包含する。

0110

本明細書中で使用する場合、「化学療法を受ける予定である又は受けている対象を選択すること」は、医師によって化学療法を処方された、又は医師の監督の下で化学療法を受ける患者を選択することを包含し、本明細書に記載のような1つ以上の基準に合致する患者を選択することをさらに包含することができる。

0111

一部の実施形態において、対象を選択することは、固形腫瘍を有する対象を選択することを包含する。一部の実施形態において、固形腫瘍は、癌腫黒色腫、肉腫、及びリンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態において、固形腫瘍は、乳がん、膀胱がん結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜癌、腎臓(腎細胞)がん、肺がん膵臓がん前立腺がん甲状腺がん皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸部がん、肝臓がん胃がん口腔がん、神経芽細胞腫精巣がん、子宮がん、軟部組織肉腫、骨肉腫、及び外陰部がんからなる群から選択される。特定の実施形態において、固形腫瘍は、トリプルネガティブ乳がんをはじめとする乳がんである。特定の実施形態において、固形腫瘍は、黒色腫、扁平上皮癌基底細胞癌、及び皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)からなる群から選択される皮膚がんである。一実施形態において、固形腫瘍は、子宮頸部がん、子宮内膜がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、及び骨肉腫からなる群から選択される。

0112

一部の実施形態において、対象を選択することは、乳がんを有する対象を選択することを包含する。別法として、対象を選択することは、乳がんを有さない対象を選択することを包含できる。

0113

一部の実施形態において、対象を選択することは、子宮頸部がんを有する対象を選択することを包含する。一部の実施形態において、対象を選択することは、子宮内膜がんを有する対象を選択することを包含する。一部の実施形態において、対象を選択することは、卵巣がんを有する対象を選択することを包含する。一部の実施形態において、対象を選択することは、卵管がんを有する対象を選択することを包含する。一部の実施形態において、対象を選択することは、原発性腹膜癌を有する対象を選択することを包含する。一部の実施形態において、対象を選択することは、軟部組織肉腫を有する対象を選択することを包含する。一部の実施形態において、対象を選択することは、骨肉腫を有する対象を選択することを包含する。

0114

一部の実施形態において、対象を選択することは、進行又は再発がんを有する対象を選択することを包含する。一部の実施形態において、がん、例えば、進行がんは、転移型、局所進行型、又は切除不能型でよい。一部の実施形態において、がんは、段階によって選択され得る(例えば、対象は、特定のがんに関して、特定の段階又は段階の範囲で選択され得る)。

0115

一部の実施形態において、がんは、ローマ数字段階付けることができ、例えば、ステージ0:原位置の癌腫、ステージI:がんは身体の1つの部分に局在化されている(ステージIのがんは、十分に小さいなら外科的に除去できる)、ステージII:がんは局所的に進行している(ステージIIのがんは、化学放射線、又は手術によって治療できる)、ステージIII:がんはやはり局所的に進行している(がんがステージII又はステージIIIのどちらに指定されるかは、がんの具体的種類に依存することがあり、例えば、ホジキン病において、ステージIIは、冒されたリンパ節横隔膜の片側のみであることを示し、一方、ステージIIIは、冒されたリンパ節が横隔膜の上下であることを示す。したがって、ステージII及びIIIに関する具体的基準は、診断により相違する。ステージIIIは、化学、放射線、又は手術によって治療することができる)。ステージIV:がんはしばしば他の臓器又は身体の至る所に転移又は拡大してしまっている(ステージIVのがんは、化学、放射線、手術、又は臨床試験で治療することができる)。

0116

一部の実施形態において、がんは、国際対がん連合(the Union for International Cancer Control)(UICC)及び米国癌合同委員会(the American Joint Committee on Cancer)(AJCC)によって認められているようなTNM(腫瘍、リンパ節、転移)によって段階付けることができる。TNMシステムは、原発腫瘍の大きさ及び程度(範囲)(T)、近傍リンパ節への拡大量(N)、及び転移(M)又はがん細胞の身体の他の部分への拡大によって形成された続発腫瘍の存在に基づく。各文字に、原発腫瘍の大きさ及び/又は程度、及びがん拡大の度合いを示す数字が付加される。原発腫瘍(T)-TX:原発腫瘍とは評価できない、T0:原発腫瘍の証拠はない、Tis:原位置での癌腫(CIS;異常細胞は存在するが隣接組織へ拡大しておらず、CISは、がんではないが、がんになる可能性があり、時には侵襲前がんと呼ばれる)、T1、T2、T3、T4:原発腫瘍の大きさ及び/又は程度。所属リンパ節(N)-NX:所属リンパ節とは評価できない;N0:所属リンパ節の関与なし、N1、N2、N3:所属リンパ節の関与の度合い(リンパ節の数及び場所)。遠隔転移(M)-MX:遠隔転移とは評価できない、M0:遠隔転移はない、M1:遠隔転移が存在する。

0117

一部の実施形態において、対象を選択することは、少なくとも18歳のヒトである対象を選択すること;脱毛症又は軽度脱毛症の証拠を有さない対象を選択すること;アポトーシス性ではない毛包を有する対象を選択すること;局所投与を開始する前の14日以内にEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)による0又は1のパフォーマンススコアを有する対象を選択すること;局所投与を開始する前の72時間以内に1500細胞/mm3を超えるベースライン好中球数を有する対象を選択すること;及び局所投与を開始する前の72時間以内に基準範囲上限(ULN)以下の血清中カルシウムレベルを有する対象を選択することのうちの1つ以上を包含する。

0118

一部の実施形態において、対象を選択することは、対象が局所投与を開始する前にビスホスホネート又はカルシウム低下療法で3ヶ月間以上管理され且つカルシウム代謝の安定性に関する立証された証拠を有する場合を除き、局所投与を開始してから4週間以内にカルシウム低下療法もカルシウムレベルに影響を及ぼす可能性のある薬物も受け入れていない対象を選択すること;局所投与を開始してから30日以内に高カルシウム血症又はビタミンD毒性の、或いは狭心症、心筋梗塞、又は鬱血性心不全、又は精神病の治療のための入院の履歴を有さない対象を選択すること;対象が局所投与を開始する前にビタミンDサプリメントを30日間以上摂取しており且つ局所投与の間中同じ用量を維持する場合を除いて、局所投与の間、ビタミンDサプリメントを摂取しない対象を選択すること;6ヶ月超にわたって安定的な療法を継続している対象を除いて、局所投与を開始してから4週間以内にカルシウムレベルに影響を及ぼすことが知られている薬剤で治療されていない対象を選択すること; 6ヶ月を超えて安定的な用量を服用し且つ療法を継続している対象を除いて、チアジド利尿薬もフロセミド利尿薬も受け入れていない対象を選択すること;高カルシウム血症も腎臓結石も有さない対象を選択すること;及び米国国立癌研究所の有害事象共通用語基準(NCU-CTCAE)v4.0によるグレード2以上の脱毛症も、重大な脱毛も、毛髪破損も有さない対象を選択することのうちの1つ以上を包含する。

0119

一実施形態において、対象は少なくとも18歳のヒトである。一実施形態において、対象は脱毛症又は軽度脱毛症の証拠を有さない。一実施形態において、対象はアポトーシス性ではない毛包を有する。一実施形態において、対象は、局所投与を開始する前の14日以内にEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)による0又は1のパフォーマンススコアを有する。一実施形態において、対象は、局所投与を開始する前の72時間以内に1500細胞/mm3を超えるベースライン好中球数を有する。一実施形態において、対象は、局所投与を開始する前の72時間以内に基準範囲上限(ULN)以下の血清中カルシウムレベルを有する。一実施形態において、対象は、局所投与を開始する前に3ヶ月間以上ビスホスホネート又はカルシウム低下療法で管理され且つカルシウム代謝の安定性に関する立証された証拠を有する場合を除き、局所投与を開始してから4週間以内に、カルシウム低下療法もカルシウムレベルに影響を及ぼす可能性のある薬物も受け入れていない。一実施形態において、対象は、局所投与を開始してから30日以内に高カルシウム血症又はビタミンD毒性の履歴を有さない。一実施形態において、対象は、局所投与を開始してから30日以内に狭心症、心筋梗塞、又は鬱血性心不全、又は精神病の治療のための入院の履歴を有さない。一実施形態において、対象は、局所投与を開始する前に30日間以上ビタミンDサプリメントを摂取しており且つ局所投与の間中同じ用量を維持する場合を除いて、局所投与の間、ビタミンDサプリメントを摂取しない。一実施形態において、6ヶ月超にわたって安定的な療法を継続している対象を除いて、対象は、局所投与を開始してから4週間以内にカルシウムレベルに影響を及ぼすことが知られている薬剤で治療されていない。一実施形態において、対象は、6ヶ月を超えて安定的な用量を服用し且つ療法を継続している対象を除いて、チアジド利尿薬もフロセミド利尿薬も受け入れていない。一実施形態において、対象は、高カルシウム血症も腎臓結石も有さない。一実施形態において、対象は、米国国立癌研究所の有害事象共通用語基準(NCU-CTCAE)v4.0によるグレード2以上の脱毛症も、重大な脱毛も、毛髪破損も有さない。

0120

一実施形態において、対象は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の上に挙げた基準の任意の組合せに基づいて選択される。

0121

用語「個体」又は「対象」は、脱毛症を提示することのある動物を包含する。一実施形態において、個体は、哺乳動物、例えば、ネコイヌ霊長類マウス、ラット、ウサギウシウマヤギヒツジブタなどである。一部の実施形態において、哺乳動物は、霊長類、例えば、チンパンジー、ヒト、ゴリラ、コビトチパンジー、オランウータン、サルなどである。さらに別の実施形態において、哺乳動物はヒトである。個体又は対象は、性別及び/又は年齢でさらに分類することができる。

0122

本明細書中で使用する場合、用語「化学療法」は、化学的手段による治療処置を含む。化学療法としては、脱毛症、又はその特定の種類、部類、型、亜型、若しくは変種を引き起こし得る、本質的には任意の化学療法を挙げることができる。種々の実施形態において、化学療法は、がんの化学療法である。

0123

一部の実施形態において、化学療法としては、タキサンをベースにしたがんの化学療法が挙げられる。「タキサンをベースにした化学療法」としては、タキサン療法、特定の媒体を使用するタキサン療法、2種以上のタキサン療法の組合せ、及びタキサン療法とさらなる療法との組合せなどを挙げることができる。同様に、「パクリタキセルをベースにした化学療法」、「nab-パクリタキセルをベースにした化学療法」及び「ドセタキセルをベースにした化学療法」などの用語は、パクリタキセル/nab-パクリタキセル/ドセタキセル療法、特定の媒体を使用するパクリタキセル/nab-パクリタキセル/ドセタキセル療法、2種以上のパクリタキセル/nab-パクリタキセル/ドセタキセル療法の組合せ、及びパクリタキセル/nab-パクリタキセル/ドセタキセル療法とさらなる療法との組合せなどを示すのに使用できる。

0124

一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法としては、パクリタキセル、ナノ粒子状アルブミン結合型(「nab」)パクリタキセル、及び/又はドセタキセルによるがんの化学療法を挙げることができる。一実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、タキサン療法(例えば、がんの化学療法)とさらなる療法(例えば、がんの化学療法)との組合せである。

0125

一実施形態において、タキサンをベースにした化学療法は、パクリタキセルを含まない。一実施形態において、タキサンをベースにした化学療法は、ドセタキセルを含まない。一実施形態において、タキサンをベースにした化学療法は、パクリタキセルもドセタキセルも含まない。

0126

一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法としては、タキサン療法が、パクリタキセル、ドセタキセル、ナノ粒子状アルブミン結合型(nab)パクリタキセル、ポリグルタミン酸ポリマー結合型パクリタキセル、ドコサヘキサエン酸結合型パクリタキセル、腫瘍で活性化されるタキソールプロドラッグ、パクリタキセル-Angiopep-2複合体(ANG1005)、パクリタキセルポリグルメックス、コポリマーと組み合わせたパクリタキセル、リポソーム封入型パクリタキセル、ビタミンE乳液中のタキソール、及びこれらの等価体のうちの1種以上を含む、タキサン療法が挙げられる。

0127

一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、パクリタキセルを含む。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、ドセタキセルを含む。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、ナノ粒子状アルブミン結合型(nab)パクリタキセルを含む。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、ポリグルタミン酸ポリマー結合型パクリタキセルを含む。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、ドコサヘキサエン酸結合型パクリタキセルを含む。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、腫瘍で活性化されるタキソールプロドラッグを含む。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、パクリタキセル-Angipep-2複合体(ANG1005)を含む。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、パクリタキセルポリグルメックスを含む。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、コポリマーと組み合わせたパクリタキセルを含む。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、リポソーム封入型パクリタキセルを含む。一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、ビタミンE乳液中のタキソール、及びこれらの等価体を含む。

0128

一部の実施形態において、タキサンをベースにしたがんの化学療法は、さらなる化学療法を含む。例えば、さらなる化学療法は、アントラサイクリン(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン)、5-FU、タモキシフェン、イリノテカン、カルボプラチン、エトポシド、シトキサン/シクロホスファミド、シスプラチン、エルロチニブ(タルセバ)、ゲムシタビン、スタウロスポリン、ビンクリスチン、イマチニブ(グリーベック)、ゲフィチニブ(イレッサ)、ソラフェニブ、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ヘキサメチルメラミン(HMM、アルトレタミン)、イフォスファミド、ブレオマイシン、メトトレキセート、ビンデシン、ビノレルビン、トポテカン、アムサクリン、シタラビン、ブスルファン、メルファラン、ビンブラスチン、ロムスチン(CCNU)、チオテパ、ゲムシタビン、カルムスチン(BCNU)、ミトキサントロン、マイトマイシンC、プロカルバジン、6-メルカプトプリン、ストレプトゾトシン、フルダラビン、ラルチトレキセド(トムデックス)、カペシタビン、及びこれらの等価体のうちの1種以上を含むことができる。

0129

一部の実施形態において、がんとしては転移性乳がんが挙げられ、化学療法としては、それぞれカルボプラチンと組み合わせてもよい、パクリタキセルをベースにしたnab-パクリタキセル、又はドセタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0130

一部の実施形態において、がんとしては卵巣がんが挙げられ、化学療法としては、カルボプラチンと組み合わせてもよい、パクリタキセル及び/又はドセタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0131

一部の実施形態において、がんとしては子宮がんが挙げられ、化学療法としては、ゲムシタビンと組み合わせてもよいドセタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0132

一部の実施形態において、がんとしては子宮頸部がんが挙げられ、化学療法としては、シスプラチン及び/又はトポテカンと組み合わせてもよいパクリタキセルをベースにした化学療法が挙げられる。

0133

一部の実施形態において、本発明の方法及び医薬組成物は、化学療法、特に全身性化学療法の効力を実質的に低下させることはない。他の実施形態において、本発明の方法及び医薬組成物は、化学療法の効力を増強する。用語「共投与される化学療法薬の効力に干渉することなしに」は、ビタミンD化合物が、1種以上の化学療法薬と共に投与された場合に、1種以上の化学療法薬の生物又は治療活性を妨害せず、1種以上の化学療法薬がその所望される生物又は治療活性を遂行することを妨げないという状況を含む。用語「共投与される化学療法薬の効力を低下させることなしに」は、ビタミンD化合物が、1種以上の化学療法薬と共に投与された場合に、1種以上の化学療法薬の生物又は治療活性を減少させないという状況を含む。

0134

本発明の方法及び医薬組成物は、毛包又は真皮乳頭に対して細胞毒性効果を有するか、さもなければ脱毛症を誘発する能力のある任意の化学療法薬又は化学療法薬の組合せと共に使用することができる。用語「化学療法薬」、「化学療法」及び「化学療法レジメン」としては、アントラサイクリン(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン)、5-FU、タモキシフェン、イリノテカン、パクリタキセル(タキソール)、カルボプラチン、エトポシド、シトキサン/シクロホスファミド、シスプラチン、エルロチニブ(タルセバ)、ベバシズマブ、ゲムシタビン、スタウロスポリン、ビンクリスチン、イマチニブ(グリーベック)、ゲフィチニブ(イレッサ)、ソラフェニブ、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ヘキサメチルメラミン(HMM、アルトレタミン)、イフォスファミド、ブレオマイシン、メトトレキセート、ドセタキセル(タキソテレ)、ビンデシン、ビノレルビン、トポテカン、アムサクリン、シタラビン、ブスルファン、メルファラン、ビンブラスチン、ロムスチン(CCNU)、チオテパ、ゲムシタビン、カルムスチン(BCNU)、ミトキサントロン、マイトマイシンC、プロカルバジン、6-メルカプトプリン、ストレプトゾトシン、フルダラビン、ラルチトレキセド(トムデックス)、カペシタビン、及びこれらの等価体が挙げられる。

0135

一部の実施形態において、化学療法は、全身性化学療法である。

0136

本発明の方法及び医薬組成物は、好ましくは、化学療法、特に全身性化学療法の効力を実質的に低下させない。好ましくは、本発明の方法及び医薬組成物は、化学療法の効力を増強する。

0137

本発明の方法及び医薬組成物は、また、薄毛を引き起こすことのある任意の化学療法ホルモン療法又は生物学的療法と共に使用することができる。

0138

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、対象に医薬組成物を化学療法の開始に先立って投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、対象に医薬組成物を化学療法と同時に投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、対象に医薬組成物を化学療法の開始に先立って、且つ化学療法と同時に投与することを包含する。

0139

一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、化学療法薬と共に共投与される。用語「化学療法薬と共に共投与される」は、化学療法薬と実質的に同時にビタミンD化合物を投与することを包含する。例えば、ビタミンD化合物を、化学療法薬と共に共投与することができ、ビタミンD化合物を先に投与し、その直後に化学療法薬を投与することができ、或いは化学療法薬を先に投与し、その直後にビタミンD化合物を投与することができる。

0140

一部の他の実施形態において、ビタミンD化合物は、脱毛症が発生する前に(例えば、脱毛に先立って)個体に投与される。特定の実施形態において、ビタミンD化合物は、化学療法の開始後ではあるが、脱毛症の開始前に個体に投与される。他の実施形態において、個体は、脱毛症の症状を未だ発症していない(例えば、脱毛症は始まっていない)。用語「治療有効量」は、個体における脱毛症を予防又は治療するのに必須又は十分なビタミンD化合物の量を含む。有効量は、対象の背格好及び体重、病気の種類などの因子に応じて変化し得る。当業者は、前記因子を検討し、ビタミンD化合物の有効量に関して、過度の実験なしに決定することができる。

0141

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の始まり(すなわち開始)に先立って4〜7日間、医薬組成物を投与することを包含する。医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、28、35、40又は52日間、医薬組成物を投与することを包含することができる。医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、28、35、40又は52日間、医薬組成物を投与することを包含することができる。

0142

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って5±2日間すなわち3〜7日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って7±2日間すなわち5〜9日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って6〜8日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って7〜14日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って8〜14日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って9〜14日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って10〜14日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って11〜14日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って12〜14日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って13〜14日間、医薬組成物を投与することを包含する。

0143

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って14±2日間すなわち12〜16日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って14〜16日間、医薬組成物を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って13〜15日間、医薬組成物を投与することを包含する。

0144

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16日間、医薬組成物を投与することを包含する。例えば、一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも4日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも5日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも6日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも7日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも8日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも9日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも10日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも11日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも12日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも13日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも14日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも15日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも16日間、医薬組成物を投与することを包含する。

0145

例えば、一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも15日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも16日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも17日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも18日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも19日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも20日間、医薬組成物を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも21日間、医薬組成物を投与することを包含する。

0146

一実施形態において、医薬組成物は、化学療法の開始の3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14日前に、局所的に投与される。一実施形態において、医薬組成物は、化学療法の開始の9日前に、局所的に投与される。一実施形態において、医薬組成物は、化学療法の開始の10日前に、局所的に投与される。一実施形態において、医薬組成物は、化学療法の開始の11日前に、局所的に投与される。一実施形態において、医薬組成物は、化学療法の開始の12日前に、局所的に投与される。一実施形態において、医薬組成物は、化学療法の開始の13日前に、局所的に投与される。一実施形態において、医薬組成物は、化学療法の開始の14日前に、局所的に投与される。

0147

いずれか特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、頭皮又は毛髪を有する皮膚の他の任意の区域に対するビタミンDの適用は、毛髪の発達しつつある成長段階から退縮しつつある退行段階への段階転換に必要とされる毛包の分化を誘発すると考えられる。本出願者らは、動物モデル(例えば、ラット)で実施された実験で、カルシトリオールでの最小限の処置継続期間が、頭皮毛包で必要とされる分化、及びその後にそれらの毛包を化学療法の細胞毒性に対して抵抗性にする退行段階への転換を完了させるために必要とされることを発見した。とりわけ、本出願者らは、ラットモデルを用いて、なんらかの防護効果を見るには化学療法の開始の少なくとも4日前にカルシトリオールの毎日適用が必要とされ、中度の防護は5日前、及び増大する防護は化学療法前の1週間までの治療が必要とされことを見出した。ヒトにおいて、頭皮の毛包は、動物のそれよりも実質的に長い成長期を有する。実際、いつでも、ヒト頭皮の毛包の少なくとも90%は、成長期の状態で存在する。短い治療継続期間は、頭皮の毛包における退行段階を誘発するのに十分ではなく、その後、それらの毛包を化学療法の細胞毒性に対してより感受性にすると考えられる。成長段階から退行段階への転換の完了、及び化学療法誘発性脱毛症の十分な予防を確実にするため、退行期を誘導して、それによってCIAに対する防護を提供する局所カルシトリオールは、化学療法の開始の少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14日前、好ましくは少なくとも2週間以上前に始める本発明の方法により適用される。毎日基準での連続適用は、化学療法(例えばタキサンを含む)レジメンの多回用量投与中の退行段階の維持及び長期防護を確実にする。

0148

したがって、一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも2週間、医薬組成物を投与することを包含する。医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも5〜7日間、医薬組成物を投与することを包含することができる。医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始に先立って少なくとも1、2、3、4、5、6、7又は8週間、医薬組成物を投与することを包含することができる。

0149

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の継続期間中、医薬組成物を投与することを包含する。

0150

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始又は完了の後に少なくとも3ヶ月間、医薬組成物を投与することを包含する。医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始又は完了の後に少なくとも1、2、3、4、5又は6ヶ月間、医薬組成物を投与することを包含することができる。

0151

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、化学療法の開始後ではあるが化学療法誘発性脱毛症の開始前に、対象に医薬組成物を投与することを包含する。

0152

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物を1日2回投与することを包含する。一部の実施形態において、1日2回の投与は、約10〜14時間の差で隔てられる。一部の実施形態において、1日2回の投与は、約8、9、10、11、12、13、14、15又は16時間の差で隔てられる。

0153

特定の実施形態において、本発明のビタミンD化合物は、個体に、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約2週、約3週、約4週、約6週、約8週、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、又は約1年にわたって投与される。一部の実施形態において、本発明のビタミンD化合物は、治療期間中、毎日、1日おき、又は2日おきに投与することができる。

0154

特定の実施形態において、本発明のビタミンD化合物は、各治療日に1日1回、1日2回、又は1日3回投与される。

0155

特定の実施形態において、本発明のビタミンD化合物のそれぞれの投与は、個体上の同じ場所に、又はいくつかの異なる場所に適用される。異なる場所に適用する場合、各場所に対する用量は、同じでもよいし、皮膚の厚さ及び薬物浸透(もしあれば)の相違などの因子に基づいて調整することができる。

0156

特定の実施形態において、本発明のビタミンD化合物は、化学療法の開始によって発生する可能性のある任意のCIAの重症度を予防又は低下させるために、化学療法の開始に先立って連続2週間、毎日、1日2回頭皮に局所的に投与される。

0157

一部の実施形態において、上記方法における投与のための医薬組成物の容積は、0.5〜1.5mL又は0.5〜2mLである。一実施形態において、容積は、0.5、1.0、1.5又は2mLである。一実施形態において、容積は1mLである。

0158

一部の実施形態において、医薬組成物は、定量噴霧器具を使用して投与される。

0159

一部の実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、150、200及び400μg/mLからなる群から選択される。特定の実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約0.1〜25、0.1〜15、0.1〜10、1〜50、1〜45、1〜35、1〜30、1〜25、1〜10、5〜20、5〜15、15〜25、25〜35、10〜30、30〜50又は35〜45μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約1〜20μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約30〜50、例えば35〜45μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約5μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約10μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約20μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約40μg/mLである。

0160

一部の実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、55、60、65、70、75、80、85、90及び100μg/mLからなる群から選択される。特定の実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約50〜70、例えば、55〜65μg/mLである。特定の実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約70〜90、例えば、75〜85μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約40〜80μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約40〜60μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約60〜80μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約60μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約80μg/mLである。

0161

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、定量噴霧器具を使用して、1.0mLの用量の医薬組成物を投与することを包含する。好ましい実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、定量噴霧器具を使用して、1.0mLの用量の医薬組成物を頭皮の4つの四分円のそれぞれに0.25mLずつ投与することを包含する。種々の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、定量噴霧器具を使用して、1.0mLの用量の、5、10、20、40、60又は80μg/mLのビタミンD化合物(例えば、カルシトリオール)を含む医薬組成物を頭皮の4つの四分円のそれぞれに0.25mLずつ投与することを包含する。

0162

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物中での濃度が5、10、20、40、60又は80μg/mLであるビタミンD化合物を投与することを包含する。医薬組成物を局所的に投与することは、医薬組成物中での濃度が0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、200又は400μg/mLであるビタミンD化合物を投与することを包含することができる。

0163

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約10〜40μgの全1日用量を投与することを包含する。一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約40〜80μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約1、5、10、20、30、40、50、60、75、80、100、1〜100、10〜20、10〜30、10〜50、10〜80、10〜100、20〜30、20〜40、20〜50、20〜80、20〜100、40〜50、40〜100又は80〜100μgの全1日用量を投与することを包含することができる。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約1〜100、10〜90、20〜80、30〜70、1〜20、10〜20、10〜30、10〜40、10〜50、10〜60、10〜70、10〜80、10〜90、10〜100、20〜30、20〜40、20〜50、20〜60、20〜70、20〜80、20〜90、20〜100、30〜40、30〜50、30〜60、30〜80、30〜90、30〜100、40〜50、40〜60、40〜70、40〜80、40〜90、40〜100、50〜60、50〜70、50〜80、50〜90、50〜100、60〜70、60〜80、60〜90、60〜100、70〜80、70〜90、又は70〜100μgの全1日用量を投与することを包含することができる。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100μgの全1日用量を投与することを包含することができる。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約10μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約20μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1
日につき頭皮にビタミンD化合物の約40μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約60μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約80μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約100μgの全1日用量を投与することを包含する。

0164

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約80〜160μg、80〜120μg、120〜160μg又は160〜200μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約70〜90、75〜85、105〜190、105〜180、110〜190、110〜180、110〜170、110〜160、110〜150、110〜140、110〜130、115〜125、120〜190、120〜180、120〜170、120〜160、130〜190、130〜180、130〜170、140〜170、150〜170、155〜165、160〜200、160〜190、160〜180、170〜200、170〜190、180〜200、180〜190、又は190〜200μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、又は200μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約80μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約120μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約160μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約180μgの全1日用量を投与することを包含する。一実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、1日につき頭皮にビタミンD化合物の約200μgの全1日用量を投与することを包含する。

0165

一実施形態において、全1日用量は、1回の投与で投与される。一実施形態において、全1日用量は、2回の個別用量で投与される。一実施形態において、全1日用量は、3回の個別用量で投与される。一実施形態において、全1日用量は4回の個別用量で投与される。

0166

一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の10〜40μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、5〜20μgである。一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の10μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、5μgである。一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の20μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、10μgである。一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の40μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、20μgである。一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の60μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、30μgである。一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の80μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、40μgである。一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の100μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、50μgである。

0167

一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の120μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、60μgである。一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の140μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、70μgである。一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の160μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、80μgである。一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の180μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、90μgである。一実施形態において、医薬組成物は、ビタミンD化合物の200μgの全1日用量のために1日に2回投与され、ここで、1日につき2回の個別用量のそれぞれは、100μgである。

0168

本発明のビタミンD化合物は、それを必要とする個体に約0.001μg〜5μgカルシトリオール/cm2に相当する投与量で局所的に投与することができる。特定の実施形態において、その範囲は、約0.01μg〜0.5μgカルシトリオール/cm2、又は約0.1μg〜0.5μgカルシトリオール/cm2である。

0169

用語「カルシトリオールに相当する投与量」は、0.001μg〜5μgカルシトリオール/cm2の生物及び/又は治療活性に実質的に類似した生物及び/又は治療活性を有するビタミンD化合物の量を含む。

0170

用語「有効濃度」は、個体における脱毛症を予防又は治療するのに必須又は十分である、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度を包含する。特定の実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約0.1、0.2、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、50、60、75、80、90、100、150、200又は400μg/mLである。特定の実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約0.1〜25、0.1〜15、0.1〜10、1〜50、1〜45、1〜35、1〜30、1〜25、1〜10、5〜20、5〜15、15〜25、25〜35、35〜45、45〜55、55〜65、56〜65、60〜65、60〜70、65〜75、75〜85、76〜80、75〜85、80〜85、80〜90、80〜95、85〜95、又は95〜105μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約1〜20μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約20〜40μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約40〜80μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約80〜100μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約5μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約10μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約20μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約40μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約60μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約80μg/mLである。一実施形態において、局所製剤中でのビタミンD化合物の濃度は、約100μg/mLである。

0171

特定の実施形態において、ビタミンD化合物の全1日用量は、75kgの体重につき約0.025〜400μgのカルシトリオールに相当する。特定の実施形態において、全1日用量の範囲は、75kgの体重につき約0.05〜200μgのカルシトリオール、75kgの体重につき約0.1〜100μgのカルシトリオール、75kgの体重につき約0.4〜25μgのカルシトリオール、又は75kgの体重につき約1、2、3、5、若しくは10μgのカルシトリオールである。特定の実施形態において、全1日用量の下限は、75kgの体重につき、約0.025、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1、2、4、10、20、30、40、60、80、100、120、140又は160μgのカルシトリオールに相当する。特定の実施形態において、1日あたりの全用量の上限は、75kgの体重につき、約400、300、250、200、180、160、140、120、100、90、80、75、70、60、50、40、25、20、10、5、4、3、2、又は1μgのカルシトリオールに相当する。特定の実施形態において、カルシトリオールの全1日用量は、75kgの体重につき約11〜24μg、75kgの体重につき26〜49μg、75kgの体重につき51〜74μg、75kgの体重につき76〜99μg、75kgの体重につき101〜139μg、75kgの体重につき141〜179μg、又は75kgの体重につき181〜249μgである。一実施形態において、カルシトリオールの全用量は、75kgの体重につき約15〜25μg、75kgの体重につき16〜24μg、75kgの体重につき17〜23μg、75kgの体重につき18〜22μg、75kgの体重につき19〜21μg、75kgの体重につき31〜49μg、75kgの体重につき32〜48μg、75kgの体重につき33〜47μg、75kgの体重につき34〜46μg、75kgの体重につき35〜45μg、75kgの体重につき36〜44μg、75kgの体重につき37〜43μg、75kgの体重につき38〜42μg、75kgの体重につき39〜41μg、75kgの体重につき51〜69μg、75kgの体重につき52〜68μg、75kgの体重につき53〜67μg、75kgの体重につき54〜66μg、75kgの体重につき55〜65μg、75kgの体重につき56〜64μg、75kgの体重につき57〜63μg、75kgの体重につき58〜62μg、75kgの体重につき59〜61μg、75kgの体重につき65〜74μg、75kgの体重につき66〜73μg、75kgの体重につき67〜72μg、75kgの体重につき68〜71μg、75kgの体重につき69〜70μg、75kgの体重につき76〜85μg、75kgの体重につき77〜84μg、75kgの体重につき78〜83μg、75kgの体重につき79〜82μg、75kgの体重につき80〜81μg、75kgの体重につき81〜99μg、75kgの体重につき82〜98μg、75kgの体重につき83〜97μg、75kgの体重につき84〜96μg、75kgの体重につき85〜95μg、75kgの体重につき86〜94μg、75kgの体重につき87〜93μg、75kgの体重につき88〜92μg、75kgの体重につき89〜91μg、75kgの体重につき91〜109μg、75kgの体重につき92〜108μg、75kgの体重につき93〜107μg、75kgの体重につき94〜106μg、75kgの体重につき95〜105μg、75kgの体重につき96〜104μg、75kgの体重につき97〜103μg、75kgの体重につき98〜102μg、75kgの体重につき99〜101μg、75kgの体重につき101〜119μg、75kgの体重につき102〜118μg、75kgの体重につき103〜117μg、75kgの体重につき104〜116μg、75kgの体重につき105〜115μg、75kgの体重につき106〜114μg、75kgの体重につき107〜113μg、75kgの体重につき108〜112μg、75kgの体重につき109〜111μg、75kgの体重につき111〜129μg、75kgの体重につき112〜128μg、75kgの体重につき113〜127μg、75kgの体重につき114〜126μg、75kgの体重につき115〜125μg、75kgの体重につき116〜124μg、75kgの体重につき117〜123μg、75kgの体重につき118〜122μg、75kgの体重につき119〜121μg、75kgの体重につき121〜139μg、75kgの体重につき122〜138μg、75kgの体重につき123〜137μg、75kgの体重につき124〜136μg、75kgの体重につき125〜135μg、75kgの体重につき126〜134μg、75kgの体重につき127〜133μg、75kgの体重につき128〜132μg、75kgの体重につき129〜131μg、75kgの体重につき131〜149μg、75kgの体重につき132〜148μg、75kgの体重につき133〜147μg、75kgの体重につき134〜146μg、75kgの体重につき135〜145μg、75kgの体重につき136〜144μg、75kgの体重につき137〜143μg、75kgの体重につき138〜142μg、75kgの体重につき139〜141μg、75kgの体重につき141〜159μg、75kgの体重につき142〜158μg、75kgの体重につき143〜157μg、75kgの体重につき144〜156μg、75kgの体重につき145〜155μg、75kgの体重につき146〜154μg、75kgの体重につき147〜153μg、75kgの体重につき148〜152μg、75kgの体重につき149〜151μg、75kgの体重につき151〜169μg、75kgの体重につき152〜168μg、75kgの体重につき153〜167μg、75kgの体重につき154〜166μg、75kgの体重につき155〜165μg、75kgの体重につき156〜164μg、75kgの体重につき157〜163μg、75kgの体重につき158〜162μg又は75kgの体重につき159〜161μgである。

0172

特定の実施形態において、ビタミンD化合物の各用量は、75kgの体重につき約0.0125〜200μgのカルシトリオールに相当する。特定の実施形態において、各用量の範囲は、75kgの体重につき約0.05〜100μgのカルシトリオール、75kgの体重につき約0.4〜25μgのカルシトリオール、又は75kgの体重につき約1、2、3、5、又は10μgのカルシトリオールである。特定の実施形態において、各用量の下限は、75kgの体重につき約0.0125、0.025、0.05、0.1、0.2、0.4、0.5、1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、又は80μgのカルシトリオールに相当する。特定の実施形態において、各用量の上限は、75kgの体重につき約200、180、160、140、120、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、4、3、2、又は1μgのカルシトリオールに相当する。特定の実施形態において、カルシトリオールの各用量は、75kgの体重につき約11〜24μg、75kgの体重につき26〜49μg、75kgの体重につき51〜74μg、75kgの体重につき76〜99μg、75kgの体重につき101〜139μg、75kgの体重につき141〜179μg、又は75kgの体重につき181〜249μgである。一実施形態において、カルシトリオールの各用量は、75kgの体重につき約5〜15μg、75kgの体重につき6〜14μg、75kgの体重につき7〜13μg、75kgの体重につき8〜12μg、75kgの体重につき9〜11μg、75kgの体重につき15〜25μg、75kgの体重につき16〜24μg、75kgの体重につき17〜23μg、75kgの体重につき18〜22μg、75kgの体重につき19〜21μg、75kgの体重につき21〜39μg、75kgの体重につき22〜38μg、75kgの体重につき23〜37μg、75kgの体重につき24〜36μg、75kgの体重につき25〜35μg、75kgの体重につき26〜34μg、75kgの体重につき27〜33μg、75kgの体重につき28〜32μg、75kgの体重につき29〜31μg、75kgの体重につき31〜49μg、75kgの体重につき32〜48μg、75kgの体重につき33〜47μg、75kgの体重につき34〜46μg、75kgの体重につき35〜45μg、75kgの体重につき36〜44μg、75kgの体重につき37〜43μg、75kgの体重につき38〜42μg、75kgの体重につき39〜41μg、75kgの体重につき41〜59μg、75kgの体重につき42〜58μg、75kgの体重につき43〜57μg、75kgの体重につき44〜56μg、75kgの体重につき45〜55μg、75kgの体重につき46〜54μg、75kgの体重につき47〜53μg、75kgの体重につき48〜52μg、75kgの体重につき49〜51μg、75kgの体重につき51〜69μg、75kgの体重につき52〜68μg、75kgの体重につき53〜67μg、75kgの体重につき54〜66μg、75kgの体重につき55〜65μg、75kgの体重につき56〜64μg、75kgの体重につき57〜63μg、75kgの体重につき58〜62μg、75kgの体重につき59〜61μg、75kgの体重につき65〜74μg、75kgの体重につき66〜73μg、75kgの体重につき67〜72μg、75kgの体重につき68〜71μg、75kgの体重につき69〜70μg、75kgの体重につき76〜85μg、75kgの体重につき77〜84μg、75kgの体重につき78〜83μg、75kgの体重につき79〜82μg、75kgの体重につき80〜81μg、75kgの体重につき81〜99μg、75kgの体重につき82〜98μg、75kgの体重につき83〜97μg、75kgの体重につき84〜96μg、75kgの体重につき85〜95μg、75kgの体重につき86〜94μg、75kgの体重につき87〜93μg、75kgの体重につき88〜92μg、75kgの体重につき89〜91μg、75kgの体重につき91〜109μg、75kgの体重につき92〜108μg、75kgの体重につき93〜107μg、75kgの体重につき94〜106μg、75kgの体重につき95〜105μg、75kgの体重につき96〜104μg、75kgの体重につき97〜103μg、75kgの体重につき98〜102μg、又は75kgの体重につき99〜101μgである。

0173

さらに別の態様において、本発明は、治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物を個体に局所的に投与することによって、個体における脱毛症を予防又は治療する方法を提供し、ここで、前記ビタミンD化合物は、(1)約50μg/mLの有効濃度で個体に局所的に投与する場合、少なくとも約25日間連続して薬物を投与した後に毒性を生じず、又は(2)約100μg/mLの有効濃度で個体に局所的に投与する場合、少なくとも約7日間連続して薬物を投与した後に毒性を生じない。

0174

一部の実施形態において、医薬組成物を局所的に投与することは、ビタミンD化合物の真皮送達を実質的に回避することを包含する。一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、真皮中への送達及び/又は蓄積を実質的に回避しながら、表皮中に局所的に送達及び/又は蓄積される。

0175

本明細書中で使用する場合、用語「真皮への送達及び/又は蓄積を実質的に回避すること」は、ビタミンD化合物の真皮への送達及び/又は蓄積が、ビタミンD化合物の表皮への送達及び/又は蓄積に比較して、約25%未満、例えば、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約1%未満であるか、表皮への送達量に比較して、ビタミンD化合物が真皮へは送達及び/又は蓄積されないことを包含する。一部の実施形態において、表皮への送達及び/又は蓄積に比較して、約1%〜25%、例えば、約1%〜約20%、約1%〜約15%、約1%〜約10%、又は約1%〜約5%のビタミンD化合物が真皮に送達及び/又は蓄積される。一部の実施形態において、ビタミンD化合物は、真皮中に送達及び/又は蓄積されない。一部の実施形態において、真皮中に送達又は蓄積されるビタミンD化合物の量は、約0.3ng/cm2未満、約0.2ng/cm2未満、又は約0.1ng/cm2未満である。

0176

幾つかの実施形態では、前記ビタミンD化合物は、真皮内への送達および/または蓄積を実質的に回避しつつ、ヒト表皮内、特に頭皮または頸部領域の表皮内に送達および/または蓄積されるように製剤化される。当業者であれば、実施例1を利用して、真皮および/もしくは表皮に送達/蓄積されるビタミンD化合物の量、またはその不足を容易に測定することができるであろう。

0177

「ビタミンD化合物」という用語には、式I:

0178

〔式中、
aおよびbは各々独立して単結合または二重結合であり;
Xはaが二重結合である場合に-CH2であり、またはXはaが単結合である場合に水素もしくはヒドロキシル置換アルキルであり;
R1は、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは-NR'R"部分で置換されていてもよいアルキル、トリ-アルキルシリル、アルコキシル、ヒドロキシルまたは水素であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは-NR'R"部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、またはアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり;
R3はbが二重結合である場合に存在せず、またはbが単結合である場合に、R3は水素、ヒドロキシルもしくはアルキルであるか、またはR3およびR1は、それらが結合している炭素原子と共に連結して5〜7員の炭素環を形成していてもよく;
R4はbが二重結合である場合に存在せず、またはbが単結合である場合に水素、ハロゲンもしくはヒドロキシルであり;
R5はaが二重結合である場合に存在せず、またはR5はaが単結合である場合に水素、ハロゲンもしくはヒドロキシルであり;
R6は、1〜5個のヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロまたは-NR'R"部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり;
R7は、1〜3個のヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロまたは-NR'R"部分で置換されていてもよいアルキルであり;かつ、
R'およびR"は各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシルである〕
の化合物または製薬上許容しうるその塩が含まれる。

0179

幾つかの実施形態では、R1はヒドロキシルであり、R2は水素またはヒドロキシルであり、aは二重結合であり、R5は存在せず、Xは-CH2であり、bは二重結合であり、R3およびR4は存在せず、R6はアルキル(例えば、メチル)であり、かつR7はアルキル(例えば、置換もしくは非置換アルキル、例えば、-(CH2)3CH(CH3)2もしくは-(CH2)3COH(CH3)2などのヒドロキシル置換アルキルもしくはシクロアルキル置換アルキル)またはアルケニル(例えば、-CH=CHCH(CH3)CH(CH3)2)である。

0180

特定の実施形態では、前記ビタミンD化合物は、化学式(II):

0181

〔式中、
cは単結合または二重結合であり;
R1aは、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは-NR'R"部分で置換されていてもよいアルキル、トリ-アルキルシリルまたは水素であり;
R2aは、水素、ヒドロキシル、1〜3個のハロゲン、ヒドロキシル、シアノまたは-NR'R"部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、またはアルキル、アルコキシルもしくはアルケニルであり;
R3aおよびR4aは、cが二重結合である場合に存在せず、またはcが単結合である場合に各々独立して、1〜3個のヒドロキシルもしくはハロゲン部分で置換されていてもよいアルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくは水素であり
R3b、R4b、R5a、R6a、R7aおよびR8aは各々、独立して、1〜3個のヒドロキシルもしくはハロゲン部分で置換されていてもよいアルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシルもしくは水素であるか、またはR6a、R7aおよびR8aのうちのいずれか2つが連結して3〜7員の炭素環を形成していてもよい〕
で表される化合物および製薬上許容しうるその塩である。

0182

ある実施形態では、前記化合物は、R1a、R3aおよびR4aが各々水素である化学式(II)で表される。

0183

別の実施形態では、前記化合物は、cが単結合である化学式(II)で表される。

0184

さらに別の実施形態では、前記化合物は、R6aおよびR8aがいずれもメチルである化学式(II)で表される。

0185

ある実施形態では、前記化合物は、R1aが水素である化学式(II)で表される。

0186

別の実施形態では、前記化合物は、R2aがヒドロキシルである化学式(II)で表される。

0187

別の実施形態では、前記化合物は、R7aがヒドロキシルである化学式(II)で表される。

0188

さらに別の実施形態では、前記化合物は、R5aがヒドロキシルである化学式(II)で表される。

0189

ある実施形態では、R1aは水素であり、R2aは水素またはヒドロキシルであり、cは単結合であり、R3a、R3b、R4a、R4bおよびR5aは各々水素であり、R6aおよびR7aは各々アルキル(例えば、メチル)であり、かつR8aは水素またはヒドロキシルである。

0190

別の実施形態では、R1aは水素であり、R2aは水素またはヒドロキシルであり、cは二重結合であり、R3aおよびR4aは存在せず、R3bおよびR4bは水素であり、R5aはアルキル(例えば、メチル)であり、R6aおよびR7aは各々アルキル(例えば、メチル)であり、かつR8aは水素またはヒドロキシルである。

0191

ある実施形態では、前記ビタミンD化合物は、以下の構造体

0192

またはその立体異性体もしくは製薬上許容しうる塩から選択される。

0193

特定の実施形態では、前記ビタミンD化合物は、1,25-ジヒドロキシビタミンD3;1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール;1α-ヒドロキシビタミンD3;1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、またはMC903である。

0194

他の実施形態では、前記ビタミンD化合物は、1,25-ジヒドロキシビタミンD3;1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール;1α-ヒドロキシビタミンD3;1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、またはMC903ではない。

0195

幾つかの実施形態では、前記ビタミンD化合物は、カルシトリオールである。

0196

ビタミンD化合物の他の適切な類似体、代謝産物、誘導体および/または模倣物としては、例えば、1,25-ジヒドロキシビタミンD3(カルシトリオールとしても知られている)、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、ならびにビタミンD化合物の他のビタミンD類似体、同族体、模倣物、および誘導体、例えば、以下の特許(各文献はその全内容が参照により組み込まれるものとする):米国特許第4,391,802号(1α-ヒドロキシビタミンD誘導体);第4,717,721号(コレステロールまたはエルゴステロールの側鎖より17個長い側鎖を持つ1α-ヒドロキシ誘導体);第4,851,401号(シクロペンタノ-ビタミンD類似体);第4,866,048号ならびに第5,145,846号(アルキニル、アルケニル、およびアルカニル側鎖を持つビタミンD3類似体);第5,120,722号(トリヒドロキシカルシフェロール);第5,547,947号(フルオロ-コレカルシフェロール化合物);第5,446,035号(メチル置換ビタミンD);第5,411,949号(23-オキサ-誘導体);第5,237,110号(l9-ノル-ビタミンD化合物);第4,857,518号(ヒドロキシル化24-ホモ-ビタミンD誘導体)に記載されているものが挙げられる。他の適切な具体例としては、ロカルトロール(ROCALTROL)(Roche Laboratories);カルシジェックス(CALCIJEX)注射用カルシトリオール;Leo Phannaceuticalsからの治験薬、例えばEB 1089(24a,26a,27a,トリホモ-22,24-ジエン-1α,25-(OH)2-D3)、KH 1060(20-エピ-22-オキサ-24a,26a,27a-トリホモ1a,25-(OH)2-D3)、MC 1288(l,25-(OH)2-20-エピ-D3)およびMC903(カルシポトリオール、1a,24s(OH)2-22-エン-26,27-デヒドロ-D3);1,25-(OH)2-16-エン-D3、1,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3、および25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3を含むRoche Phannaceuticalの薬物;中外製薬の22-オキサカルシトリオール(22-オキサ-1α,25-(OH)2-D3;イリノイ大学からの1α-(OH)-D5;ならびにZK 161422(20-メチル-l,25-(OH)2-D3)およびZK 157202(20-メチル-23-エン-1,25-(OH)2-D3)を含むInstitute of Medical Chemistry-Schering AGからの薬物;1α-(OH)-D2;1α-(OH)-D3、1α-(OH)-D4、25-(OH)-D2;25-(OH)-D3;ならびに25-(OH)-D4が挙げられる。さらなる具体例としては、1α,25-(OH)2-26,27-d6-D3;1α,25-(OH)2-22-エン-D3;1α,25-(OH)2-D3;1α,25-(OH)2-D2;1α,25-(OH)2-D4;1α,24,25-(OH)3-D3;1α,24,25-(OH)3-D2;1α,24,25-(OH)3-D4;1α-(OH)-25-FD3;1α-(OH)-25-FD4;1α-(OH)-25-FD2;1α,24-(OH)2-D4;1α,24-(OH)2-D3;1α,24-(OH)2-D2;1α,24-(OH)2-25-FD4;1α,24-(OH)2-25-FD3;1α,24-(OH)2-25-FD2;1α,25-(OH)2-26,27-F6-22-エン-D3;1α,25(OH)2-26,27-F6-D3;1α,25S-(OH)2-26-F3-D3;1α,25-(OH)2-24-F2-D3;1α,25S,26-(OH)2-22-エン-D3;1α,25R,26-(OH)2-22-エン-D3;1α,25-(OH)2-D2;1α,25-(OH)2-24-エピ-D3;1α,25-(OH)2-23-イン-D3;1α,25-(OH)2-24R-F-D3;1α,25S,26-(OH)2-D3;1α,24R-(OH)2-25F-D3;1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-イン-D3;1α,25R-(OH)2-26-F3-D3;1α,25,28-(OH)3-D2;1α,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3;1α,24R,25-(OH)3-D3;1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-エン-D3;1α,25R-(OH)2-22-エン-26-F3-D3;1α,25S-(OH)2-22-エン-26-F3-D3;1α,2
5R-(OH)2-D3-26,26,26-d3;1α,25S-(OH)2-D3-26,26,26-d3;および1α,25R-(OH)2-22-エン-D3-26,26,26-d3が挙げられる。さらに別の具体例は、米国特許第6,521,608号(この特許文献の全開示内容は参照により本明細書中に組み込まれるものとする)中に見出すことができる。同様に、例えば、米国特許第6,503,893号、第6,482,812号、第6,441,207号、第6,410,523号、第6,399,797号、第6,392,071号、第6,376,480号、第6,372,926号、第6,372,731号、第6,359,152号、第6,329,357号、第6,326,503号、第6,310,226号、第6,288,249号、第6,281,249号、第6,277,837号、第6,218,430号、第6,207,656号、第6,197,982号、第6,127,559号、第6,103,709号、第6,080,878号、第6,075,015号、第6,072,062号、第6,043,385号、第6,017,908号、第6,017,907号、第6,013,814号、第5,994,332号、第5,976,784号、第5,972,917号、第5,945,410号、第5,939,406号、第5,936,105号、第5,932,565号、第5,929,056号、第5,919,986号、第5,905,074号、第5,883,271号、第5,880,113号、第5,877,168号、第5,872,140号、第5,847,173号、第5,843,927号、第5,840,938号、第5,830,885号、第5,824,811号、第5,811,562号、第5,786,347号、第5,767,111号、第5,756,733号、第5,716,945号、第5,710,142号、第5,700,791号、第5,665,716号、第5,663,157号、第5,637,742号、第5,612,325号、第5,589,471号、第5,585,368号、第5,583,125号、第5,565,589号、第5,565,442号、第5,554,599号、第5,545,633号、第5,532,228号、第5,508,392号、第5,508,274号、第5,478,955号、第5,457,217号、第5,447,924号、第5,446,034号、第5,414,098号、第5,403,940号、第5,384,313号、第5,374,629号、第5,373,004号、第5,371,249号、第5,430,196号、第5,260,290号、第5,393,749号、第5,395,830号、第5,250,523号、第5,247,104号、第5,397,775号、第5,194,431号、第5,281,731号、第5,254,538号、第5,232,836号、第5,185,150号、第5,321,018号、第5,086,191号、第5,036,061号、第5,030,772号、第5,246,925号、第4,973,584号、第5,354,744号、第4,927,815号、第4,804,502号、第4,857,518号、第4,851,401号、第4,851,400号、第4,847,012号、第4,755,329号、第4,940,700号、第4,619,920号、第4,594,192号、第4,588,716号、第4,564,474号、第4,552,698号、第4,588,528号、第4,719,204号、第4,719,205号、第4,689,180号、第4,505,906号、第4,769,181号、第4,502,991号、第4,481,198号、第4,448,726号、第4,448,721号、第4,428,946号、第4,411,833号、第4,367,177号、第4,336,193号、第4,360,472号、第4,360,471号、第4,307,231号、第4,307,025号、第4,358,406号、第4,305,880号、第4,279,826号、および第4,248,791号(これらの文献各々の全開示内容は参照により本明細書中に組み込まれるものとする)も参照されたい。

0197

利用しうるさらに別の化合物としては、米国特許第6,218,430号および国際公開公報第2005/037755号(これらの文献各々の全開示内容は参照により本明細書中に組み込まれるものとする)により開示されているビス-アリール誘導体などのビタミンD模倣物が挙げられる。本発明のための非セコステロイド性ビタミンD模倣化合物のさらなる具体例は、米国特許第6,831,106号;第6,706,725号;第6,689,922号;第6,548,715号;第6,288,249号;第6,184,422号、第6,017,907号、第6,858,595号、および第6,358,939号(各文献の全開示内容は、参照により本明細書中に組み込まれるものとする)中に見出すことができる。

0198

利用しうるさらに他の適切なビタミンD3の類似体、代謝産物、および/または誘導体としては、米国特許出願公開第2006/0177374号(その全開示内容は参照により本明細書中に組み込まれるものとする)において同定されているものが挙げられる。

0199

「ビタミンD類似体」という用語には、構造および機能の点でビタミンDと類似した化合物が含まれる。ある実施形態では、該ビタミンD類似体は、ビタミンD3類似体(例えば、構造および機能の点でビタミンD3と類似した化合物)である。

0200

ビタミンD代謝産物」という用語には、ビタミンDの代謝に関連する中間体および生成物である化合物が含まれる。ある実施形態では、該ビタミンD代謝産物はビタミンD3代謝産物(例えば、ビタミンD3の代謝に関連する中間体または生成物である化合物)である。

0201

「ビタミンD誘導体」という用語には、親化合物(例えば、ビタミンD)から、1個の原子と別の原子または原子団との置き換えにより生じうる化合物が含まれる。ある実施形態では、該ビタミンD誘導体は、ビタミンD3誘導体(例えば、ビタミンD3から1個の原子と別の原子または原子団との置き換えにより生じうる化合物)である。

0202

「ビタミンD模倣物」という用語には、生物学的過程においてビタミンDを化学的に模倣しうる化合物が含まれる。ある実施形態では、該ビタミンD模倣物はビタミンD3模倣物(例えば、生物学的過程においてビタミンD3を化学的に模倣する化合物)である。

0203

ビタミンD3は魚肝油または照射酵母摂取後に吸収される。植物性および動物性供給源は、不活性なビタミンD前駆体である7-デヒドロコレステロールまたはエルゴステロールのみを含有している。7-デヒドロコレステロールは皮膚に貯蔵されており、日光によりビタミンD3へと転換される。しかし、摂取されたものであろうと紫外線照射により皮膚内に形成されたものであろうと、ビタミンDは活性代謝産物へと変換されなければならない。ビタミンD3は肝酵素により25-ヒドロキシコレカルシフェロールに転換される。その後、腎臓で2種の化合物1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールおよび24,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールが形成される。ビタミンDの活性代謝産物は、腸管からのカルシウムの吸収、骨沈着および骨再吸収において重要な役割を果たしている。

0204

本発明のビタミンD化合物は、例えば正常な角化細胞(例えば、HEKa)において特定の標的遺伝子の発現をアップ-またはダウン-レギュレートするそれらの能力を一部介して、角化細胞においてアポトーシスを阻止する能力などの特定の共通する生物学的活性共有している。このため、ある特定の実施形態では、本発明のビタミンD化合物は、例えば正常な角化細胞(例えば、HEKa)において、当量のカルシトリオールと同様または同一の遺伝子調節プロファイルを呈することがある。

0205

本明細書中で使用する場合、「当量(equivalent amount)」には、複数のビタミンD化合物が実質的に同一のモル量で実質的に同一であるかまたは等しい生物学的または治療的活性を有する場合のこの同一モル量が含まれる。しかし、異なるビタミンD化合物が生物学的または治療的活性の点で実質的に同一ではないかまたは等しくない場合は、「当量」という用語には標準ビタミンD化合物(例えば、カルシトリオール)と比較して実質的に同一の量の生物学的または治療的活性を与えるビタミンD化合物の量が含まれる。

0206

「遺伝子調節プロファイル」という用語には、適当な対照と比較して統計上有意に(例えば、p<0.05)モジュレートされる(例えば、アップ-またはダウン-レギュレートされる)遺伝子の一覧またはスペクトルが含まれる。例えば、細胞をビタミンD化合物と所定の期間(例えば、24時間)接触させると、標的細胞は、(mock)/ビヒクル-処理対照と比較してそのmRNAまたはタンパク質発現レベルがモジュレートされる(例えばアップ-またはダウン-レギュレートされる)遺伝子のスペクトルを示すことがある。検出の時点でモジュレートされている(例えば、アップ-またはダウン-レギュレートされている)遺伝子の一覧は、その特定の瞬間における細胞の遺伝子発現プロファイルスナップショットとなる。

0207

「同様の遺伝子調節プロファイル」という用語には、調べた標的遺伝子の総数のうち50%、60%、70%、80%、90%より多いかまたはそれ以上の該標的遺伝子が実質的に同一方向の遺伝子発現を呈する(例えば、各遺伝子におけるアップ-またはダウン-レギュレーション規模または程度は異なる場合があるものの、いずれもアップ-レギュレートされるか、またはいずれもダウン-レギュレートされる)という状況が含まれる。

0208

「同一の遺伝子調節プロファイル」という用語には、調べた標的遺伝子の殆ど全てが同一方向の遺伝子発現を呈する(各遺伝子におけるアップ-またはダウン-レギュレーションの規模または程度は異なる場合があるものの、いずれもアップ-レギュレートされるか、またはいずれもダウン-レギュレートされる)という状況が含まれる。

0209

ある実施形態では、本発明のビタミンD化合物は、その発現レベルが当量の標準ビタミンD化合物(例えば、カルシトリオール)により促進される1つ以上の標的遺伝子の発現を促進する。他の実施形態では、本発明のビタミンD化合物は、その発現レベルが当量の標準ビタミンD化合物(例えば、カルシトリオール)により抑制される1つ以上の遺伝子の発現を抑制する。

0210

ある特定の実施形態では、本発明のビタミンD化合物は、正常な角化細胞においてタンパク質の発現をモジュレートしうる。「タンパク質の発現をモジュレートする」という用語には、正常な角化細胞におけるタンパク質のアップ-レギュレーションおよびダウン-レギュレーションが含まれる。幾つかの実施形態では、該ビタミンD化合物はHSPA2、HSF4mRNA、HSPB1またはDNAJC6のmRNAの発現をモジュレートする。例えば、幾つかの実施形態では、該ビタミンD化合物は、正常な角化細胞(例えば、HEKa)においてHSPA2もしくはHSF4 mRNAの発現をアップ-レギュレートし、かつ/またはHSPB1もしくはDNAJC6 mRNAの発現をダウン-レギュレートする。

0211

ある特定の実施形態では、本発明のビタミンD化合物は、正常な角化細胞においてSLC1A1、KCNB2、KCNN4タンパク質またはSLC1A3タンパク質の発現をモジュレートする。幾つかの実施形態では、該ビタミンD化合物は、正常な角化細胞(例えば、HEKa)においてSLC1A1、KCNB2、もしくはKCNN4タンパク質の発現をアップ-レギュレートし、かつ/またはSLC1A3タンパク質の発現をダウン-レギュレートしうる。

0212

ある特定の実施形態では、本発明のビタミンD化合物は、表3-1および表3-2中の1つ以上のタンパク質をモジュレートしうる。例えば、ある実施形態では、該ビタミンD化合物は、例えば正常な角化細胞(例えば、HEKa)において、表3-1中の1つ以上のタンパク質の発現を少なくとも約2倍アップ-レギュレートし、かつ/または表3-2中の1つ以上のタンパク質の発現を少なくとも約2倍ダウン-レギュレートしうる。

0213

ある特定の実施形態では、本発明のビタミンD化合物は、該ビタミンD化合物に正常な角化細胞(例えば、HEKa)を約24時間曝露した後に、表3-3、3-4、3-5または3-6のいずれか1つに記載の1つ以上のタンパク質の過剰発現を誘導しうる。

0214

ある特定の実施形態では、本発明のビタミンD化合物は、正常な角化細胞(例えば、HEKa)において以下:GST、ケラチン1、ケラチン17、ガレクチン1、S100 A9(カルプロテクチン)、またはS100 A13のうちの1つ以上の過剰発現を誘導しうる。

0215

本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語には、1〜20個の炭素原子、例えば、1〜7個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む完全に飽和した分岐または非分岐(例えば、直鎖状もしくは線状)の炭化水素部分が含まれる。アルキル部分の代表例としては、メチル、エチル、n-プロピルイソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチルネオペンチルn-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチルが挙げられる。

0216

さらに、「アルキル」という用語には、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方が含まれる。アルキル部分に対する置換基の代表例は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルケニルオキシアルキニルオキシ、ハロゲンまたはアミノ(例えば、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-アリールアミノ)である。

0217

本明細書中で使用する場合、「アルコキシ」という用語には、アルキルが本明細書中で先に定義したものであるアルキル-O-が含まれる。アルコキシ部分の代表例としては、限定するものではないが、メトキシエトキシプロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシシクロプロピルオキシ-シクロヘキシルオキシ-などが挙げられる。幾つかの実施形態では、アルコキシ基は約1〜7個の炭素、例えば1〜4個の炭素を有する。アルコキシという用語には、置換アルコキシが含まれる。置換アルコキシ基の具体例としてはハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。ハロゲン置換アルコキシ基の具体例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシである。

0218

アルコキシアルキル」という用語には、先に定義したアルキル基であって、そのアルキル基がアルコキシで置換されているものが含まれる。さらに、「アルコキシアルキル」という用語には、「非置換アルコキシアルキル」と「置換アルコキシアルキル」の両方が含まれる。アルコキシアルキル部分に対する置換基の代表例としては、限定するものではないが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲンまたはアミノ(例えば、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-アリールアミノ)が挙げられる。

0219

「アルケニル」という用語には、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する分岐または非分岐の炭化水素が含まれる。アルケニル部分の代表例としては、限定するものではないが、ビニルプロパ-1-エニルアリル、ブテニルイソプロペニルまたはイソブテニルが挙げられる。さらに、「アルケニル」という用語には、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方が含まれる。アルケニル部分に対する置換基の代表例としては、限定するものではないが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲンまたはアミノ(例えば、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-アリールアミノ)が挙げらっれる。

0220

「アルキニル」という用語には、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する分岐または非分岐の炭化水素が含まれる。アルキニル部分の代表例としては、限定するものではないが、エチニル、プロパ-1-イニル(プロパルギル)、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルが挙げられる。さらに、「アルキニル」という用語には、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方が含まれる。アルキニル部分に対する置換基の代表例としては、限定するものではないが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲンまたはアミノ(例えば、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-アリールアミノ)が挙げられる。

0221

本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語には、3〜12個の炭素原子、例えば、3〜8個、または3〜7個の炭素原子を持つ飽和または不飽和の単環式二環式または三環炭化水素基が含まれる。典型的な単環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロペンテニルシクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。典型的な二環式炭化水素基としては、例えば、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチルデカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、および2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。三環式炭化水素基の具体例としては、例えば、アダマンチルが挙げられる。

0222

「シクロアルキル」という用語には、「非置換シクロアルキル」と「置換シクロアルキル」の両方が含まれる。シクロアルキル部分に対する置換基の代表例としては、限定するものではないが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲンまたはアミノ(例えば、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-アリールアミノ)が挙げられる。

0223

「アリール」という用語には、環部分に6〜20個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基が含まれる。アリール部分の代表例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、アントラシルフェナントリルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。さらに、「アリール」という用語には、「非置換アリール」と「置換アリール」の両方が含まれる。アリール部分に対する置換基の代表例としては、限定するものではないが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲンまたはアミノ(例えば、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-アリールアミノ)が挙げられる。

0224

「ヘテロアリール」という用語には、炭素原子およびO、NまたはSから選択される1〜5個のヘテロ原子から選択される5〜10個の環員を含有する単環式または二環式のヘテロアリール部分が含まれる。ヘテロアリール基の具体例としては、限定するものではないが、チエニルフリルピロリル、イミダゾリルピラゾリルチアゾリルイソチアゾリル、オキサ-2,3-ジアゾリル、オキサ-2,4-ジアゾリル、オキサ-2,5-ジアゾリル、オキサ-3,4-ジアゾリル、チア-2,3-ジアゾリル、チア-2,4-ジアゾリル、チア-2,5-ジアゾリル、チア-3,4-ジアゾリル、3-,4-,または5-イソチアゾリル、2-,4-,または5-オキサゾリル、3-,4-,または5-イソキサゾリル、3-または5-1,2,4-トリアゾリル、4-または5-1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、2-,3-,または4-ピリジル、3-または4-ピリダジニル、3-,4-,または5-ピラジニル、2-ピラジニル、2-,4-,または5-ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式でありうる。

0225

「ヘテロアリール」という用語にはさらに、そのヘテロ芳香環が1個以上のアリール環、脂環式の環、またはヘテロシクリル環縮合している基であって、結合の基または位置がヘテロ芳香環上または縮合アリール環上にある基が含まれる。かかるヘテロアリール部分の代表例としては、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリルインドリジニルプリニル、キノリジニル、キノリニルイソキノリニルシンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルキナゾリニルキノキサリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズイソキノリニル、チエノ[2,3-b]フラニルフロ[3,2-b]-ピラニル、5H-ピリド[2,3-d]-o-オキサジニル、1H-ピラゾロ[4,3-d]-オキサゾリル、4H-イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル、7-ベンゾ[b]チエニル、ベンゾオキサゾリルベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキセピニル、ベンゾオキサジニル、1H-ピロロ[1,2-b][2]ベンゾアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-d]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3-b]ピラジニル、またはピリミド[4,5-d]ピリミジニルが挙げられる。さらに、「ヘテロアリール」という用語には、「非置換ヘテロアリール」と「置換ヘテロアリール」の両方が含まれる。

0226

「アリール」または「ヘテロアリール」基の芳香環は、置換されていないものでも、または1ヶ所以上の環の位置において、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシヘテロアリールオキシヘテロシクリルオキシアリールアルキルオキシヘテロアリールアルキルオキシヘテロシクリルアルキルオキシ、ケトン(例えば、アルキルカルボニルシクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アロイルアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル)、エステル(例えば、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ)、カーボネート(例えば、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ)、カルバメート(例えば、アルコキシカルボキシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシアルキルアミノカルボニルオキシ、ジ-アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ)、カルバモイル(例えば、アルキルアミノカルボニル、ジ-アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルケニルアミノカルボニル)、アミド(例えば、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ)、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ(例えば、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ-アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ)、スルホニル(例えば、アルキルスルホニルアリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルアルコキシスルホニルアリールオキシスルホニル、ヘテロアリールオキシスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル)、スルファモイルスルホンアミドホスフェートホスホネートホスフィナートチオエーテル(例えば、アルキルチオアリールチオヘテロアリールチオ)、ウレイドイミノアミジノチオカルボキシル(例えば、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル)、スルフィニル(例えば、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル)、カルボキシルを含む置換基で置換されているものでもよく、ここで上記の各炭化水素基は1個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されていてもよい。

0227

本明細書中で使用する場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語には、例えば、4-、5-、6-、もしくは7-員の単環式、7-、8-、9-、10-、11-、もしくは12-員の二環式または10-、11-、12-、13-、14-もしくは15-員の三環式の環系であってかつO、SおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有しており、そのNおよびSが様々な酸化状態酸化されていてもよい、無置換のまたは置換されている飽和または不飽和の非芳香族の環または環系が含まれる。ある実施形態では、ヘテロシクリル部分は、5〜7個の環原子を含有し、かつO、SまたはNから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式の環である。複素環基がヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。ヘテロシクリルとしては、縮合または架橋した複数の環ならびにスピロ環式の環を挙げることができる。ヘテロシクリル部分の具体例としては、例えば、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニルジチアニル、ピペラジニルピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノオキシラニルアジリジニル、オキセタニルオキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニルテトラヒドロピラニルピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオセパニル、およびジアゼパニルが挙げられる。

0228

「ヘテロシクリル」という用語には、1、2または3個の置換基、例えば、=O、=S、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ケトン(例えば、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル)、エステル(例えば、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ)、カーボネート(例えば、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ)、カルバメート(例えば、アルコキシカルボキシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ)、カルバモイル(例えば、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル)、アミド(例えば、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ)、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ(例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ)、スルホニル(例えば、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシスルホニル、アリールオキシスルホニル、ヘテロアリールオキシスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル)、スルファモイル、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、チオエーテル(例えば、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ)、ウレイド、イミノ、アミジノ、チオカルボキシル(例えば、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル)、スルフィニル(例えば、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル)、カルボキシルで置換されていてもよい本明細書中で定義した複素環基が含まれ、ここで上記の各炭化水素基は1個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されていてもよい。

0229

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルである。該用語には、1個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されていてもよい無置換のおよび置換されたヘテロシクリルアルキル部分が含まれる。

0230

「カルボニル」または「カルボキシ」という用語には、酸素原子に二重結合で連結された炭素(C=O)を含有する化合物および部分が含まれる。カルボニルはさらに、本発明の化合物がその意図された機能を果たすことを可能にする任意の部分で置換されていてもよい。例えば、カルボニル部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノなどで置換されていてもよい。カルボニルを含有する部分の具体例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、尿素、無水物などが挙げられる。

0231

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語には、-OHまたは-O-を持つ基が含まれる。

0232

「ハロゲン」という用語には、フッ素臭素塩素ヨウ素などが含まれる。

0233

「過ハロゲン化」という用語には、全ての水素がハロゲン原子に置き換えられている部分が含まれる。

0234

本発明のビタミンD化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩、溶媒和物またはそのプロドラッグは1つ以上の不斉中心を含有していてもよく、またそれ故に、絶対立体化学の観点から(R)-もしくは(S)-またはアミノ酸に関しては(D)-もしくは(L)-と定義されうるエナンチオマージアステレオマー、および他の立体異性形態を生じていてもよい。本発明は、全てのこうした存在しうる異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むものとする。光学的に活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製してもよいし、またはキラルカラムを使用するHPLCなどの従来技術を利用して分割してもよい。本明細書中に記載した化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有している場合であって、かつ特に指定しない限り、該化合物はE体とZ体両方の幾何異性体を含むものとする。同様に、全ての互変異性体もまた組み込まれるものとする。

0235

「立体異性体」という用語には、同一の結合により結合しているが異なる三次元構造を有する同一原子で構成されている、互換性のない化合物が含まれる。本発明は様々な立体異性体およびその混合物を意図したものであり、その分子が互いに重ね合わせることのできない鏡像である2種の立体異性体を指すエナンチオマーを含む。

0236

本発明は、1個以上の原子が、同じ原子番号を有するがその原子質量または質量数は通常自然界に見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、全ての製薬上許容しうる同位体標識ビタミンD化合物を含む。

0237

本発明の化合物に含めるのに適した同位体の具体例には、水素の同位体(例えば、2Hおよび3H)、炭素の同位体(例えば、11C、13Cおよび14C)、塩素の同位体(例えば36Cl)、フッ素の同位体(例えば18F)、ヨウ素の同位体(例えば、123Iおよび125I)、窒素の同位体(例えば、13Nおよび15N)、酸素の同位体(例えば、15O、17Oおよび18O)、リンの同位体(例えば32P)、ならびに硫黄の同位体(例えば35S)が含まれる。重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性がもたらす幾つかの治療上の利点、例えば、延長されたin vivo半減期または軽減された投薬要件を提供しうる。同位体標識ビタミンD化合物は通常、これまで用いられてきた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来技術により調製することができる。

0238

「プロドラッグ」という用語には、生理的条件下で、または加溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物へと転換されうる化合物が含まれる。従って、「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物の製薬上許容しうる代謝前駆体を指す。プロドラッグは、該プロドラッグを必要とする被験体に投与された時点では不活性な場合もあるが、in vivoで本発明の活性化合物へと転換される。プロドラッグは、典型的には、例えば血中での加水分解または消化管もしくは肝臓における転換により、in vivoで速やかに転換されて本発明の親化合物を生じる。このプロドラッグ化合物は多くの場合、哺乳綱の生物において溶解度、組織適合性または遅延放出という利点を提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985)、pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)を参照されたい)。

0239

プロドラッグについての考察は、Higuchi, T.,ら、“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987に記載されている。

0240

「製薬上許容しうる塩」としては、酸付加塩塩基付加塩の両方が挙げられる。「製薬上許容しうる酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持しており、生物学的にも他の面でも望ましくないものではなく、かつ無機酸(例えば、限定するものではないが、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸など)、および有機酸(例えば、限定するものではないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸アジピン酸アルギン酸アスコルビン酸アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、カンフル酸、カンファー-10-スルホン酸カプリン酸カプロン酸カプリル酸炭酸桂皮酸クエン酸シクラミン酸ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸エタンスルホン酸2-ヒドロキシエタンスルホン酸ギ酸フマル酸ガラクタル酸ゲンチシン酸グルコヘプトン酸、グルコン酸グルクロン酸グルタミン酸グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸グリコール酸馬尿酸イソ酪酸乳酸ラクトビオン酸ラウリン酸マレイン酸リンゴ酸マロン酸マンデル酸メタンスルホン酸粘液酸ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸ニコチン酸オレイン酸オロチン酸シュウ酸パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸ピログルタミン酸ピルビン酸サリチル酸、4-アミノサリチル酸セバシン酸ステアリン酸コハク酸酒石酸チオシアン酸p-トルエンスルホン酸トリフルオロ酢酸ウンデシレン酸など)を用いて形成される塩を指す。

0241

「製薬上許容しうる塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的な効果および特性を保持しており、生物学的にも他の面でも望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により調製する。無機塩基由来の塩としては、限定するものではないが、ナトリウム塩カリウム塩リチウム塩アンモニウム塩カルシウム塩マグネシウム塩鉄塩鉛塩銅塩マンガン塩アルミニウム塩などが挙げられる。好適な無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩としては、限定するものではないが、第一級第二級、および第三級アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩ならびに塩基性イオン交換樹脂(例えば、アンモニアイソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミン、トリプロピルアミンジエタノールアミンエタノールアミンデアノール2-ジメチルアミノエタノール2-ジエチルアミノエタノールジシクロヘキシルアミンリシンアルギニンヒスチジンカフェインプロカインヒドラバミン、コリンベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミングルコサミンメチルグルカミンテオブロミントリエタノールアミントロメタミンプリン類ピペラジンピペリジン、N-エチルピペリジンポリアミン樹脂など)の塩が挙げられる。

0242

結晶化により本発明の化合物の溶媒和物が生じることが多い。本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、1つ以上の溶媒分子と共に本発明の化合物の分子を1つ以上含む凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、この場合の溶媒和物は水和物である。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。つまり、本発明の化合物は、水和物(例えば、一水和物二水和物半水和物セスキ水和物三水和物四水和物など)、ならびに対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明の化合物は真の溶媒和物でありうるが、他の場合では、本発明の化合物は偶然存在した水または水と偶然存在した多少の溶媒との混合物を保持しているだけという可能性がある。

0243

一態様において、本発明は、局所投与用に適合され且つ本発明の態様及び実施形態の1つ以上に従って化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物を提供する

0244

「医薬組成物」という用語には、本発明の化合物(例えば、ビタミンD化合物)と、該ビタミンD化合物を個体へ送達するための当分野で一般に受け入れられている媒体との製剤が含まれる。かかる媒体としては、全ての製薬上許容しうるその担体希釈剤または賦形剤が挙げられる。

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