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技術 炎症性皮膚疾患及び皮膚病変を処置するための酸素化コレステロール硫酸(OCS)の使用

出願人 ヴァージニアコモンウェルスユニバーシティデュレクトコーポレーション
発明者 レン,シュンリンリン,ウェイチーブラウン,ジェームズイー.ティーウウェス,フェリックスキム,ミージーンミクスズタル,アンドリューアール.ウー,ホンウェイリー,ミンエル.スー,フエイ-チンタムラズ,ウィルマ
出願日 2017年8月1日 (2年11ヶ月経過) 出願番号 2019-505256
公開日 2019年9月5日 (10ヶ月経過) 公開番号 2019-524774
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 逆さ向き 体積パーセンテージ 高水分含有量 保護区 二次状態 混合プロトコル 小隆起 非曝露領域
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重要な関連分野

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図面 (14)

課題・解決手段

炎症性皮膚疾患及び皮膚病変処置及び予防的に処置する方法が提供される。例えば、本方法は、皮膚を酸素化コレステロール硫酸(OCS)、例えば、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含み得る。

概要

背景

序論
多くの炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎(接触性皮膚炎アトピー性皮膚炎、及び湿疹を含む)に対して現在利用可能な有効な処置は限られている。皮膚炎は、皮膚に炎症を起こし、並びに発赤腫脹水疱形成痂皮形成鱗屑化、滲出、及び/又はかゆみを特徴とする、いくつかの皮膚状態を指す。いくつかの種類の皮膚炎は、アレルギーによって引き起こされるが、それらの大部分は、公知の原因を有しない。時々皮膚炎を引き起こすことが知られている一般的な刺激物は、石鹸唾液、様々な食品洗剤ベビーローション、及び香水を含む。植物(特に、ツタウルシ(poison ivy)、オーク、及びスマック(sumac))、及び金属(例えば、ニッケルクロム、及び水銀)、化粧品、及び特定の薬品も、接触性皮膚炎を引き起こし得る。接触性皮膚炎を処置するための1つの選択肢は、抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))及びヒドロキシジン(Atarax(登録商標))である。しかし、これらの薬品は、眠気を引き起こす可能性があり、常に有効とは限らない。もう1つの選択肢は、ステロイドクリームであり、これは、皮膚炎症、かゆみ、及び腫脹を低下させるのを助ける。しかし、ステロイドの過剰使用は、皮膚を損傷し得る。さらに、他の多くの種類の皮膚炎症、例えば、UV紅斑乾癬、及び赤芽球プロトポルフィリン症(EPP)があり、それらに対する処置の選択肢は限られており、グルココルチコイド及び抗TNF抗体が通常の選択である。しかし、しばしば、これらの薬剤は、有効性を欠いているか、又は全身的に投与される必要があり、したがって望ましくない副作用を引き起こし得るかのいずれかである。特に、乾癬は、管理又は治癒が非常に困難である。

皮膚病変はまた、炎症によって引き起こされるか、又は炎症に関連するかにかかわらず、悪評があるように処置に不応性である。例えば、糖尿病性潰瘍は、処置が困難であり、迅速かつ適切に治し損なうと、健康に重大な影響を及ぼし得る。

概要

炎症性皮膚疾患及び皮膚病変を処置及び予防的に処置する方法が提供される。例えば、本方法は、皮膚を酸素化コレステロール硫酸(OCS)、例えば、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含み得る。なし

目的

概要
本開示は、これらの必要性に対処し、炎症性皮膚疾患及び皮膚病変の処置及び/又は予防的な処置を必要とする対象に、1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)を投与することによって、炎症性皮膚疾患及び皮膚病変を処置及び/又は予防的に処置する方法を提供する

効果

実績

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請求項1

炎症性皮膚疾患又は皮膚病変処置又は予防的な処置を必要とする対象において、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法であって、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置するのに十分な量の1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)を対象に投与することを含む、方法。

請求項2

炎症性皮膚疾患が、乾癬皮膚炎赤芽球プロトポルフィリン症(EPP)、及び紫外線(UV)紅斑のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。

請求項3

炎症性皮膚疾患が、乾癬を含む、請求項1に記載の方法。

請求項4

炎症性皮膚疾患が、皮膚炎を含む、請求項1に記載の方法。

請求項5

1つ以上のOCSが、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

1つ以上のOCSが、約0.001mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲の用量で対象に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

1つ以上のOCSが、1日に1回から1年に1回の範囲の頻度で投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

投与が、局部的及び全身的のうちの少なくとも1つによって行われる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

投与が、局所的、経口的、及び注射によってのうちの少なくとも1つによって行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

投与が、局所的に行われる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項11

投与が、注射によって行われる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

投与が、経口的に行われる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

1つ以上のOCSが、医薬製剤として投与され、医薬製剤は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

医薬製剤が、ローション又はクリームである、請求項13に記載の方法。

請求項15

炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法に使用するための、請求項1又は5に定義される1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)であって、前記方法は、請求項1〜14のいずれか一項に定義される方法である、酸素化コレステロール硫酸。

請求項16

炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法に使用するための医薬の製造のための、請求項1及び5のいずか一項に定義される1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)の使用であって、前記方法は、請求項1〜14のいずれか一項に定義される方法である、使用。

請求項17

酸素化コレステロール硫酸(OCS);皮膚浸透促進剤; 及び増粘剤を含む、組成物

請求項18

OCSが、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項17に記載の組成物。

請求項19

OCSが、組成物の重量に基づいて、約0.1wt%〜約50wt%の範囲の量で存在する、請求項17〜18のいずれか一項に記載の組成物。

請求項20

OCSが、組成物の重量に基づいて、約0.5wt%〜約10wt%の範囲の量で存在する、請求項17〜19のいずれか一項に記載の組成物。

請求項21

皮膚浸透促進剤が、アルカノール脂肪アルコール脂肪酸脂肪酸エステル、及びポリオールから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項17〜20のいずれか一項に記載の組成物。

請求項22

請求項23

皮膚浸透促進剤が、組成物の重量に基づいて、約1wt%〜約98wt%の範囲の量で組成物中に存在する、請求項17〜22のいずれか一項に記載の組成物。

請求項24

皮膚浸透促進剤が、組成物の重量に基づいて、約5wt%〜約50wt%の範囲の量で組成物中に存在する、請求項17〜23のいずれか一項に記載の組成物。

請求項25

増粘剤が、ポリアクリル酸アリスクロース架橋されたポリアクリル酸、アリルペンエリスリトールで架橋されたポリアクリル酸、アリルペンタエリスリトールで架橋されたポリアクリル酸及びC10〜C30アルキルアクリレートポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)、ポロキサマーセルロース誘導体メチルセルロースカルボキシメチルセルロース、及びカルボマーから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項17〜24のいずれか一項に記載の組成物。

請求項26

増粘剤が、組成物の重量に基づいて、約0.2wt%〜約40wt%の範囲の量で組成物中に存在する、請求項17〜25のいずれか一項に記載の組成物。

請求項27

酸素化コレステロール硫酸(OCS);皮膚浸透促進剤; 及び皮膚浸透促進剤とは異なる溶媒を含む、組成物。

請求項28

OCSが、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項27に記載の組成物。

請求項29

OCSが、組成物の重量に基づいて、約0.1wt%〜約50wt%の範囲の量で存在する、請求項27〜28のいずれか一項に記載の組成物。

請求項30

皮膚浸透促進剤が、アルカノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、及びポリオールから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項27〜29のいずれか一項に記載の組成物。

請求項31

皮膚浸透促進剤が、エタノール、セチルアルコール、ポリソルベート、モノラウリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸ソルビタン、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、オレイン酸ポリグリセリル、ポリオキシエチル化グリコール化グリセリド、オレイン酸、シクロデキストリン若しくはシクロデキストリン誘導体、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、PEG化カプリル酸/カプリン酸グリセリド、及びレシチンイソプロピルパルミテートから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項27〜30のいずれか一項に記載の組成物。

請求項32

皮膚浸透促進剤が、組成物の重量に基づいて、約1wt%〜約98wt%の範囲の量で組成物中に存在する、請求項27〜31のいずれか一項に記載の組成物。

請求項33

溶媒が、プロピレンカーボネートジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、N-メチル-ピロリドン、及び鉱油から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、請求項27〜32のいずれか一項に記載の組成物。

請求項34

溶媒が、組成物の重量に基づいて、約1wt%〜約98wt%の範囲の量で組成物中に存在する、請求項27〜33のいずれか一項に記載の組成物。

請求項35

炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の処置又は予防的な処置を必要とする対象において、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法であって、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置するのに十分な量の、請求項17〜34のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。

請求項36

炎症性皮膚疾患が、乾癬、皮膚炎、赤芽球性プロトポルフィリン症(EPP)、及び紫外線(UV)紅斑のうちの少なくとも1つを含む、請求項35に記載の方法。

請求項37

前記の1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)の量を対象に投与することが、請求項17〜34のいずれか一項に定義される組成物を対象に投与することを含む、請求項15に記載の使用のための1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)。

請求項38

前記の1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)の量を対象に投与することが、請求項17〜34のいずれか一項に定義される組成物を対象に投与することを含む、請求項16に記載の使用。

技術分野

0001

本開示は、概して、炎症性皮膚疾患及び/又は皮膚病変処置及び予防的処置に関する。

背景技術

0002

序論
多くの炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎(接触性皮膚炎アトピー性皮膚炎、及び湿疹を含む)に対して現在利用可能な有効な処置は限られている。皮膚炎は、皮膚に炎症を起こし、並びに発赤腫脹水疱形成痂皮形成鱗屑化、滲出、及び/又はかゆみを特徴とする、いくつかの皮膚状態を指す。いくつかの種類の皮膚炎は、アレルギーによって引き起こされるが、それらの大部分は、公知の原因を有しない。時々皮膚炎を引き起こすことが知られている一般的な刺激物は、石鹸唾液、様々な食品洗剤ベビーローション、及び香水を含む。植物(特に、ツタウルシ(poison ivy)、オーク、及びスマック(sumac))、及び金属(例えば、ニッケルクロム、及び水銀)、化粧品、及び特定の薬品も、接触性皮膚炎を引き起こし得る。接触性皮膚炎を処置するための1つの選択肢は、抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))及びヒドロキシジン(Atarax(登録商標))である。しかし、これらの薬品は、眠気を引き起こす可能性があり、常に有効とは限らない。もう1つの選択肢は、ステロイドクリームであり、これは、皮膚炎症、かゆみ、及び腫脹を低下させるのを助ける。しかし、ステロイドの過剰使用は、皮膚を損傷し得る。さらに、他の多くの種類の皮膚炎症、例えば、UV紅斑乾癬、及び赤芽球プロトポルフィリン症(EPP)があり、それらに対する処置の選択肢は限られており、グルココルチコイド及び抗TNF抗体が通常の選択である。しかし、しばしば、これらの薬剤は、有効性を欠いているか、又は全身的に投与される必要があり、したがって望ましくない副作用を引き起こし得るかのいずれかである。特に、乾癬は、管理又は治癒が非常に困難である。

0003

皮膚病変はまた、炎症によって引き起こされるか、又は炎症に関連するかにかかわらず、悪評があるように処置に不応性である。例えば、糖尿病性潰瘍は、処置が困難であり、迅速かつ適切に治し損なうと、健康に重大な影響を及ぼし得る。

発明が解決しようとする課題

0004

上記に鑑みて、炎症性皮膚疾患及び皮膚病変を処置及び予防的に処置するための改良された薬剤及び方法に対する必要性が存在する。例えば、重大な副作用なしに、炎症性皮膚疾患及び皮膚病変を処置及び予防的に処置するための代替方法に対する必要性が存在する。

課題を解決するための手段

0005

概要
本開示は、これらの必要性に対処し、炎症性皮膚疾患及び皮膚病変の処置及び/又は予防的な処置を必要とする対象に、1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)を投与することによって、炎症性皮膚疾患及び皮膚病変を処置及び/又は予防的に処置する方法を提供する。

0006

本開示の態様は以下を含む:

0007

1.炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の処置又は予防的な処置を必要とする対象において、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法であって、
炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置するのに十分な量の1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)を対象に投与すること
を含む、方法。

0008

2.炎症性皮膚疾患が、乾癬、皮膚炎、赤芽球性プロトポルフィリン症(EPP)、及び紫外線(UV)紅斑のうちの少なくとも1つを含む、態様1に記載の方法。

0009

3.炎症性皮膚疾患が、乾癬を含む、態様1に記載の方法。

0010

4.炎症性皮膚疾患が、皮膚炎を含む、態様1に記載の方法。

0011

5.皮膚炎が、接触性皮膚炎を含む、態様4に記載の方法。

0012

6.皮膚炎が、アトピー性皮膚炎を含む、態様4に記載の方法。

0013

7.皮膚炎が、湿疹を含む、態様4に記載の方法。

0014

8.皮膚炎が、脂漏性皮膚炎を含む、態様4に記載の方法。

0015

9.皮膚炎が、乾燥性皮膚炎を含む、態様4に記載の方法。

0016

10.皮膚炎が、貨幣状皮膚炎を含む、態様4に記載の方法。

0017

11.炎症性皮膚疾患が、赤芽球性プロトポルフィリン症(EPP)を含む、態様1に記載の方法。

0018

12.炎症性皮膚疾患が、紫外線(UV)紅斑を含む、態様1に記載の方法。

0019

13.皮膚病変が、皮膚潰瘍、例えば、糖尿病性潰瘍を含む、態様1に記載の方法。

0020

14.皮膚潰瘍が、神経栄養性潰瘍静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、又は虚血性潰瘍を含む、態様13に記載の方法。

0021

15.神経栄養性潰瘍が、糖尿病性潰瘍を含む、態様14に記載の方法。

0022

16.皮膚潰瘍が、褥瘡性潰瘍を含む、態様13に記載の方法。

0023

17. 1つ以上のOCSが、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩を含む、態様1〜16のいずれか1つに記載の方法。

0024

18. 1つ以上のOCSが、5-コレステン-3,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS)又はその薬学的に許容可能な塩を含む、態様1〜16のいずれか1つに記載の方法。

0025

19. 1つ以上のOCSが、約0.001mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲の用量で対象に投与される、態様1〜18のいずれか1つに記載の方法。

0026

20. 1つ以上のOCSが、約0.01mg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲の用量で対象に投与される、態様1〜19のいずれか1つに記載の方法。

0027

21. 1つ以上のOCSが、約0.1mg/kg/日〜約1mg/kg/日の範囲の用量で対象に投与される、態様1〜20のいずれか1つに記載の方法。

0028

22. 1つ以上のOCSが、1μg/投与単位〜10mg/投与単位の範囲の用量で対象に投与される、態様1〜21のいずれか1つに記載の方法。

0029

23.投与単位が、1回の注射である、態様19及び22に記載の方法。

0030

24.投与単位が、1mLのクリームである、態様19及び22に記載の方法。

0031

25. 1つ以上のOCSが、1日に1回から1年に1回の範囲の頻度で投与される、態様1〜24のいずれか1つに記載の方法。

0032

26. 1つ以上のOCSが、1日に1回から6ヶ月に1回の範囲の頻度で投与される、態様1〜25のいずれか1つに記載の方法。

0033

27. 1つ以上のOCSが、1日に1回から3ヶ月に1回の範囲の頻度で投与される、態様1〜26のいずれか1つに記載の方法。

0034

28. 1つ以上のOCSが、1日に1回から1ヶ月に1回の範囲の頻度で投与される、態様1〜27のいずれか1つに記載の方法。

0035

29. 1つ以上のOCSが、1日に1回から1週間に1回の範囲の頻度で投与される、態様1〜28のいずれか1つに記載の方法。

0036

30.投与が、局部的(locally)及び全身的のうちの少なくとも1つによって行われる、態様1〜29のいずれか1つに記載の方法。

0037

31.投与が、局所的(topically)、経口的、及び注射によってのうちの少なくとも1つによって行われる、態様1〜30のいずれか1つに記載の方法。

0038

32.投与が、局所的に行われる、態様1〜31のいずれか1つに記載の方法。

0039

33.投与が、注射によって行われる、態様1〜32のいずれか1つに記載の方法。

0040

34.投与が、1日に1回の注射によって行われる、態様1〜33のいずれか1つに記載の方法。

0041

35.投与が、1週間に1回の注射によって行われる、態様1〜33のいずれか1つに記載の方法。

0042

36.投与が、1ヶ月に1回の注射によって行われる、態様1〜33のいずれか1つに記載の方法。

0043

37.投与が、病変内注射によって行われる、態様1〜36のいずれか1つに記載の方法。

0044

38.投与が、皮下注射によって行われる、態様1〜36のいずれか1つに記載の方法。

0045

39.投与が、筋肉内注射によって行われる、態様1〜36のいずれか1つに記載の方法。

0046

40.投与が、静脈内注射によって行われる、態様1〜36のいずれか1つに記載の方法。

0047

41.投与が、経口的に行われる、態様1〜32のいずれか1つに記載の方法。

0048

42. 1つ以上のOCSが、医薬製剤として投与され、医薬製剤は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、態様1〜41のいずれか1つに記載の方法。

0049

43.医薬製剤が、ローション又はクリームである、態様42に記載の方法。

0050

44.医薬製剤が、制御放出製剤である、態様42に記載の方法。

0051

45.医薬製剤が、懸濁液である、態様42に記載の方法。

0052

46. 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤が、少なくとも1つのオリゴ糖を含む、態様42〜45のいずれか1つに記載の方法。

0053

47. 少なくとも1つのオリゴ糖が、直鎖状オリゴ糖、分岐状オリゴ糖、又は環状オリゴ糖を含む、態様46に記載の方法。

0054

48. 少なくとも1つのオリゴ糖が、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体を含む、態様46に記載の方法。

0055

49.シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む、態様48に記載の方法。

0056

50. 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤が、少なくとも1つのアルコールを含む、態様42〜49のいずれか1つに記載の方法。

0057

51. 少なくとも1つのアルコールが、ジオールを含む、態様50に記載の方法。

0058

52. 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤が、プロピレングリコールを含む、態様42〜51のいずれか1つに記載の方法。

0059

53. 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤が、少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含む、態様42〜52のいずれか1つに記載の方法。

0060

54. 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤が、少なくとも1つのポリエチレングリコールを含む、態様42〜53のいずれか1つに記載の方法。

0061

55. 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤が、少なくとも1つのポリソルベートを含む、態様42〜54のいずれか1つに記載の方法。

0062

56. 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤が、少なくとも1つの塩を含む、態様42〜55のいずれか1つに記載の方法。

0063

57. 少なくとも1つの塩が、塩化ナトリウムを含む、態様56に記載の方法。

0064

58. 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤が、少なくとも1つの防腐剤を含む、態様42〜57のいずれか1つに記載の方法。

0065

59. 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤が、少なくとも1つの緩衝剤を含む、態様42〜58のいずれか1つに記載の方法。

0066

60.医薬製剤が、リン酸緩衝生理食塩水を含む、態様42〜59のいずれか1つに記載の方法。

0067

61.医薬製剤が、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含まない、態様42〜60のいずれか1つに記載の方法。

0068

62.医薬製剤が、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含まない、態様42〜61のいずれか1つに記載の方法。

0069

63.炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法に使用するための、態様1、17及び18のいずれか1つに定義される1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)。

0070

64. 方法が、態様1〜62のいずれか1つに定義される方法である、態様63に記載の使用のための1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)。

0071

65.炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法に使用するための医薬の製造のための、態様1、17及び18のいずれか1つに定義される1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)の使用。

0072

66. 方法が、態様1〜62のいずれか1つに定義される方法である、請求項65に記載の使用。

0073

さらなる態様は以下を含む:

0074

67.酸素化コレステロール硫酸(OCS);
皮膚浸透促進剤; 及び
増粘剤
を含む、組成物

0075

68. OCSが、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩を含む、態様67に記載の組成物。

0076

69. OCSが、5-コレステン-3,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS)又はその薬学的に許容可能な塩を含む、態様67に記載の組成物。

0077

70. OCSが、組成物の重量に基づいて、約0.1wt%〜約50wt%の範囲の量で存在する、態様67〜69のいずれか1つに記載の組成物。

0078

71. OCSが、組成物の重量に基づいて、約0.5wt%〜約10wt%の範囲の量で存在する、態様67〜70のいずれか1つに記載の組成物。

0079

72.皮膚浸透促進剤が、アルカノール脂肪アルコール脂肪酸脂肪酸エステル、及びポリオールから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、態様67〜71のいずれか1つに記載の組成物。

0080

73.皮膚浸透促進剤が、エタノールジメチルスルホキシドオレイルアルコールイソプロピルアルコールミリスチン酸イソプロピルセチルアルコール、ポリソルベート、モノラウリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸ソルビタン、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、カプリカプロイルポリオキシル-8グリセリドオレイン酸ポリグリセリル、ポリオキシエチル化グリコール化グリセリド(polyoxyethylated glycolysed glyceride)、オレイン酸、シクロデキストリン若しくはシクロデキストリン誘導体、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、PEG化カプリル酸/カプリン酸グリセリドピロリドン2-ピロリドン、N-メチル-ピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウムラウロカプラム、及びレシチンイソプロピルパルミテート(lecithin isopropyl palmitate)から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、態様67〜72のいずれか1つに記載の組成物。

0081

74.皮膚浸透促進剤が、エタノール、セチルアルコール、ポリソルベート、モノラウリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸ソルビタン、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、オレイン酸ポリグリセリル、ポリオキシエチル化グリコール化グリセリド、オレイン酸、シクロデキストリン若しくはシクロデキストリン誘導体、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、PEG化カプリル酸/カプリン酸グリセリド、及びレシチンイソプロピルパルミテートから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、態様67〜73のいずれか1つに記載の組成物。

0082

75.皮膚浸透促進剤が、PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリドを含む、態様67〜74のいずれか1つに記載の組成物。

0083

76.皮膚浸透促進剤が、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリンを含む、態様67〜75のいずれか1つに記載の組成物。

0084

77.皮膚浸透促進剤が、組成物の重量に基づいて、約1wt%〜約98wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様67〜76のいずれか1つに記載の組成物。

0085

78.皮膚浸透促進剤が、組成物の重量に基づいて、約5wt%〜約50wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様67〜77のいずれか1つに記載の組成物。

0086

79.皮膚浸透促進剤が、組成物の重量に基づいて、約7wt%〜約20wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様67〜78のいずれか1つに記載の組成物。

0087

80.増粘剤が、界面活性剤を含む、態様67〜79のいずれか1つに記載の組成物。

0088

81.増粘剤が、非イオン性界面活性剤を含む、態様67〜80のいずれか1つに記載の組成物。

0089

82.増粘剤が、両親媒性界面活性剤を含む、態様67〜81のいずれか1つに記載の組成物。

0090

83.増粘剤が、ポリアクリル酸アリスクロース架橋されたポリアクリル酸、アリルペンエリスリトールで架橋されたポリアクリル酸、アリルペンタエリスリトールで架橋されたポリアクリル酸及びC10〜C30アルキルアクリレートポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)、ポロキサマーセルロース誘導体メチルセルロースカルボキシメチルセルロース、及びカルボマーから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、態様67〜82のいずれか1つに記載の組成物。

0091

84.増粘剤が、ポリ(プロピレングリコール)ブロックが、1500〜5000g/molの分子量及び70〜90wt%のポリ(エチレングリコール)重量分率を有するポロキサマー; 例えば、ポロキサマー188及び407を含む、態様67〜83のいずれか1つに記載の組成物。

0092

85.増粘剤が、ポリ(プロピレングリコール)ブロックが、1,700〜1,900g/molの分子量及び70〜90wt%のポリ(エチレングリコール)重量分率を有するポロキサマー; 好ましくは、ポロキサマー188を含む、態様67〜84のいずれか1つに記載の組成物。

0093

86.増粘剤が、組成物の重量に基づいて、約0.2wt%〜約40wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様67〜85のいずれか1つに記載の組成物。

0094

87.増粘剤が、組成物の重量に基づいて、約0.2wt%〜約2wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様67〜86のいずれか1つに記載の組成物。

0095

88.増粘剤が、組成物の重量に基づいて、約10wt%〜約40wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様67〜86のいずれか1つに記載の組成物。

0096

89.皮膚軟化剤をさらに含む、態様67〜88のいずれか1つに記載の組成物。

0097

90.ポリソルベート及びラウリン酸ソルビタンから選択される少なくとも1つの皮膚軟化剤をさらに含む、態様67〜89のいずれか1つに記載の組成物。

0098

91.皮膚軟化剤が、組成物の重量に基づいて、約2wt%〜約10wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様89又は90に記載の組成物。

0099

92.pH調整剤をさらに含む、態様67〜91のいずれか1つに記載の組成物。

0100

93.トロラミンクエン酸リン酸水酸化ナトリウム、及び一塩基性ナトリウムから選択される少なくとも1つのメンバーを含むpH調整剤をさらに含む、態様67〜92のいずれか1つに記載の組成物。

0101

94.トロラミンを含むpH調整剤をさらに含む、態様67〜92のいずれか1つに記載の組成物。

0102

95.pH調整剤が、組成物の重量に基づいて、約0.5wt%〜4wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様92〜94のいずれか1つに記載の組成物。

0103

96.防腐剤をさらに含む、態様67〜95のいずれか1つに記載の組成物。

0104

97.パラベンをさらに含む、態様67〜96のいずれか1つに記載の組成物。

0105

98.メチルパラベンエチルパラベンプロピルパラベン、及びブチルパラベンから選択される少なくとも1つのメンバーをさらに含む、態様67〜97のいずれか1つに記載の組成物。

0106

99.メチルパラベンを含む防腐剤をさらに含む、態様67〜98のいずれか1つに記載の組成物。

0107

100.防腐剤が、組成物の重量に基づいて、約0.1wt%〜約1wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様96〜99のいずれか1つに記載の組成物。

0108

101. 水をさらに含む、態様67〜100のいずれか1つに記載の組成物。

0109

102. 水が、組成物の重量に基づいて、約0.5wt%〜約90wt%の範囲の量で存在する、態様101に記載の組成物。

0110

103. 水が、組成物の重量に基づいて、約1wt%〜約10wt%の範囲の量で存在する、態様101に記載の組成物。

0111

104. 水が、組成物の重量に基づいて、約50wt%〜約90wt%の範囲の量で存在する、態様101に記載の組成物。

0112

105.エマルジョンではない、態様67〜104のいずれか1つに記載の組成物。

0113

106.マイクロエマルジョンを含む、態様67〜104のいずれか1つに記載の組成物。

0114

107.溶液を含む、態様67〜104のいずれか1つに記載の組成物。

0115

108.溶液が、ローションである、態様107に記載の組成物。

0116

109.クリームである、態様67〜104のいずれか1つに記載の組成物。

0117

110.ゲルを含む、態様67〜104のいずれか1つに記載の組成物。

0118

111. 懸濁液を含む、態様67〜104のいずれか1つに記載の組成物。

0119

112.エアロゾルを含む、態様67〜104のいずれか1つに記載の組成物。

0120

113. 懸濁液が、OCSを含む粒子を含む、態様111に記載の組成物。

0121

114.粒子が、約1μm〜約10μmの範囲の平均粒径を有する、態様113に記載の組成物。

0122

115. 4〜8のpH、例えば4〜7のpHを有する、態様67〜114のいずれか1つに記載の組成物。

0123

116. 5〜6のpHを有する、態様67〜115のいずれか1つに記載の組成物。

0124

117.酸素化コレステロール硫酸(OCS);
皮膚浸透促進剤; 及び
皮膚浸透促進剤とは異なる溶媒
を含む、組成物。

0125

118. OCSが、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩を含む、態様117に記載の組成物。

0126

119. OCSが、組成物の重量に基づいて、約0.1wt%〜約50wt%の範囲の量で存在する、態様117〜118のいずれか1つに記載の組成物。

0127

120.皮膚浸透促進剤が、アルカノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、及びポリオールから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、態様117〜119のいずれか1つに記載の組成物。

0128

121.皮膚浸透促進剤が、エタノール、セチルアルコール、ポリソルベート、モノラウリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸ソルビタン、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、オレイン酸ポリグリセリル、ポリオキシエチル化グリコール化グリセリド、オレイン酸、シクロデキストリン若しくはシクロデキストリン誘導体、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、PEG化カプリル酸/カプリン酸グリセリド、及びレシチンイソプロピルパルミテートから選択される少なくとも1つのメンバーを含む、態様117〜120のいずれか1つに記載の組成物。

0129

122.皮膚浸透促進剤が、組成物の重量に基づいて、約1wt%〜約98wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様117〜121のいずれか1つに記載の組成物。

0130

123.溶媒が、プロピレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、N-メチル-ピロリドン、及び鉱油から選択される少なくとも1つのメンバーを含む、態様117〜122のいずれか1つに記載の組成物。

0131

124.溶媒が、組成物の重量に基づいて、約1wt%〜約98wt%の範囲の量で組成物中に存在する、態様117〜123のいずれか1つに記載の組成物。

0132

なおさらなる態様は以下を含む:

0133

125.炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の処置又は予防的な処置を必要とする対象において、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法であって、
炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置するのに十分な量の、態様67〜124のいずれか1つに記載の組成物を対象に投与すること
を含む、方法。

0134

126.炎症性皮膚疾患が、乾癬、皮膚炎、赤芽球性プロトポルフィリン症(EPP)、及び紫外線(UV)紅斑のうちの少なくとも1つを含む、態様125に記載の方法。

0135

127.炎症性皮膚疾患が、乾癬を含む、態様125に記載の方法。

0136

128.炎症性皮膚疾患が、皮膚炎を含む、態様125に記載の方法。

0137

129.皮膚炎が、接触性皮膚炎を含む、態様128に記載の方法。

0138

130.皮膚炎が、アトピー性皮膚炎を含む、態様128に記載の方法。

0139

131.皮膚炎が、湿疹を含む、態様128に記載の方法。

0140

132.皮膚炎が、脂漏性皮膚炎を含む、態様128に記載の方法。

0141

133.皮膚炎が、乾燥性皮膚炎を含む、態様128に記載の方法。

0142

134.皮膚炎が、貨幣状皮膚炎を含む、態様128に記載の方法。

0143

135.炎症性皮膚疾患が、赤芽球性プロトポルフィリン症(EPP)を含む、態様125に記載の方法。

0144

136.炎症性皮膚疾患が、紫外線(UV)紅斑を含む、態様125に記載の方法。

0145

137.皮膚病変が、皮膚潰瘍、例えば、糖尿病性潰瘍を含む、態様125に記載の方法。

0146

138.皮膚潰瘍が、神経栄養性潰瘍、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、又は虚血性潰瘍を含む、態様137に記載の方法。

0147

139.神経栄養性潰瘍が、糖尿病性潰瘍を含む、態様138に記載の方法。

0148

140.皮膚潰瘍が、褥瘡性潰瘍を含む、態様137に記載の方法。

0149

141. 1つ以上のOCSが、約0.001mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲の用量で対象に投与される、態様125〜140のいずれか1つに記載の方法。

0150

142. 1つ以上のOCSが、1μg/投与単位〜10mg/投与単位の範囲の用量で対象に投与される、態様125〜141のいずれか1つに記載の方法。

0151

143.投与単位が、1mLのクリームである、態様142に記載の方法。

0152

144. 1つ以上のOCSが、1日に1回から1ヶ月に1回の範囲の頻度で投与される、態様125〜143のいずれか1つに記載の方法。

0153

145. 1つ以上のOCSが、1日に1回から1週間に1回の範囲の頻度で投与される、態様125〜143のいずれか1つに記載の方法。

0154

146.投与が、局部的に行われる、態様125〜145のいずれか1つに記載の方法。

0155

147.投与が、局所的に行われる、態様125〜146のいずれか1つに記載の方法。

0156

148. 方法が、態様125〜147のいずれか1つに定義される方法である、態様63に記載の使用のための1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)。

0157

149. 前記の1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)の量を対象に投与することが、態様67〜124のいずれか1つに定義される組成物を対象に投与することを含む、態様1〜62のいずれか1つに記載の方法。

0158

150. 前記の1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)の量を対象に投与することが、態様67〜124のいずれか1つに定義される組成物を対象に投与することを含む、態様64に記載の使用のための1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)。

0159

151. 前記の1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)の量を対象に投与することが、態様67〜124のいずれか1つに定義される組成物を対象に投与することを含む、態様66に記載の使用。

0160

152.医薬製剤が、IV注入用に製剤化され、デキストロース及び塩化ナトリウムを含む、態様42〜62のいずれか1つに記載の方法。

0161

さらなる態様は以下を含む:

0162

153.酸素化コレステロール硫酸(OCS);
ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPbCD); 及び
リン酸緩衝生理食塩水
を含む、組成物。

0163

154. OCSが、25HC3Sである、態様153に記載の組成物。

0164

155.酸素化コレステロール硫酸(OCS);
ポリエチレングリコール3350;
ポリソルベート80;
塩化ナトリウム; 及び
リン酸緩衝生理食塩水
を含む、組成物。

0165

156. OCSが、25HC3Sである、態様155に記載の組成物。

0166

疑義を避けるために、態様153〜156の組成物は、態様1〜62の方法、態様64の使用のための1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)(前記の1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)の量を対象に投与することが、前記組成物を対象に投与することを含む)、及び態様66の使用(前記の1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)の量を対象に投与することが、前記組成物を対象に投与することを含む)において使用することができる。

0167

本開示のさらなる態様は、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の処置又は予防的な処置を必要とする対象において、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法であって、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置するのに十分な量の1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、炎症性皮膚疾患は、乾癬、皮膚炎、赤芽球性プロトポルフィリン症(EPP)、及び紫外線(UV)紅斑のうちの少なくとも1つを含む。いくつかの態様では、炎症性皮膚疾患は、乾癬を含む。いくつかの態様では、炎症性皮膚疾患は、皮膚炎を含む。いくつかの態様では、皮膚炎は、接触性皮膚炎を含む。いくつかの態様では、皮膚炎は、アトピー性皮膚炎を含む。いくつかの態様では、皮膚炎は、湿疹を含む。いくつかの態様では、皮膚炎は、脂漏性皮膚炎を含む。いくつかの態様では、皮膚炎は、乾燥性皮膚炎を含む。いくつかの態様では、皮膚炎は、貨幣状皮膚炎を含む。いくつかの態様では、炎症性皮膚疾患は、赤芽球性プロトポルフィリン症(EPP)を含む。いくつかの態様では、炎症性皮膚疾患は、紫外線(UV)紅斑を含む。いくつかの態様では、皮膚病変は、皮膚潰瘍を含む。いくつかの態様では、皮膚潰瘍は、神経栄養性潰瘍、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、又は虚血性潰瘍を含む。いくつかの態様では、神経栄養性潰瘍は、糖尿病性潰瘍を含む。いくつかの態様では、皮膚潰瘍は、褥瘡性潰瘍を含む。さらなる態様では、1つ以上のOCSは、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩を含む。なおさらなる態様では、1つ以上のOCSは、5-コレステン-3,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS)又はその薬学的に許容可能な塩を含む。なおさらなる態様では、1つ以上のOCSは、約0.001mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲の用量で対象に投与される。なおさらなる態様では、1つ以上のOCSは、1μg/投与単位〜10mg/投与単位の範囲の用量で対象に投与される。なおさらなる態様では、投与単位は、1回の注射である。なおさらなる態様では、投与単位は、1mLのクリームである。追加の態様では、1つ以上のOCSは、1日に1回から1ヶ月に1回の範囲の頻度で投与される。追加の態様では、1つ以上のOCSは、1日に1回から1週間に1回の範囲の頻度で投与される。追加の態様では、投与は、局部的及び全身的のうちの少なくとも1つによって行われる。追加の態様では、投与は、局所的、経口的、及び注射によってのうちの少なくとも1つによって行われる。追加の態様では、投与は、局所的に行われる。追加の態様では、投与は、注射によって行われる。追加の態様では、投与は、経口的に行われる。他の態様では、1つ以上のOCSは、医薬製剤として投与され、医薬製剤は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。他の態様では、医薬製剤は、ローション又はクリームである。他の態様では、医薬製剤は、制御放出製剤である。他の態様では、医薬製剤は、懸濁液である。他の態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも1つのオリゴ糖を含む。他の態様では、少なくとも1つのオリゴ糖は、直鎖状オリゴ糖、分岐状オリゴ糖、又は環状オリゴ糖を含む。他の態様では、少なくとも1つのオリゴ糖は、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体を含む。他の態様では、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む。他の態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも1つのアルコールを含む。他の態様では、少なくとも1つのアルコールは、ジオールを含む。他の態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、プロピレングリコールを含む。他の態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含む。他の態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも1つのポリエチレングリコールを含む。他の態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも1つのポリソルベートを含む。他の態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも1つの塩を含む。他の態様では、少なくとも1つの塩は、塩化ナトリウムを含む。他の態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも1つの防腐剤を含む。他の態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも1つの緩衝剤を含む。他の態様では、医薬製剤は、リン酸緩衝生理食塩水を含む。他の態様では、医薬製剤は、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含まない。他の態様では、医薬製剤は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含まない。

0168

さらなる態様は、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法に使用するための、本明細書に定義される1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)を提供する。

0169

追加の態様は、本明細書に記載される使用のための、及び本明細書に記載される方法のための、1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)を提供する。

0170

なおさらなる態様は、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を処置又は予防的に処置する方法に使用するための医薬の製造のための、本明細書に定義される1つ以上の酸素化コレステロール硫酸(OCS)の使用を提供する。いくつかの態様では、方法は、本明細書に記載される方法である。

0171

本発明は、言及される複数の非限定的な図面を参照して、以下の発明の説明においてさらに説明される。

図面の簡単な説明

0172

A、ラット(雄及び雌)の注射部位における組織病理学的所見発生率
B、イヌ(雄及び雌)の注射部位における組織病理学的所見の発生率。
C、注射部位の腫脹(総発生数/イヌの数)。
実施例に従って処置したマウスにおける紅斑(発赤)。
実施例に従ってELISAにより測定した、乾癬性皮膚/病変におけるA、IL-17タンパク質レベル
実施例に従ってELISAにより測定した、乾癬性皮膚/病変におけるB、TNFαタンパク質レベル。
研究薬物投与部位の例示的な図。A、選択肢1。
研究薬物投与部位の例示的な図。B、選択肢2。
LPSIスコアの要約。A、平均薬物又はビヒクルLPSIスコア、対、未処置LPSIスコアの間の差。
LPSIスコアの要約。B、溶液又は懸濁液製剤中の25HC3SのLPSIスコア: 平均薬物LPSIスコア、対、ビヒクルLPSIスコアの間の差。
個々のLPSI成分。A、落屑についてのスコア。90%信頼区間(CI)で示される、平均薬物スコア、対、ビヒクルスコアの間の差。
個々のLPSI成分。B、硬化についてのスコア。90%信頼区間(CI)で示される、平均薬物スコア、対、ビヒクルスコアの間の差。
個々のLPSI成分。C、紅斑についてのスコア。90%信頼区間(CI)で示される、平均薬物スコア、対、ビヒクルスコアの間の差。
1回目及び2回目の死体皮膚流動研究で深部皮膚に見出された薬物の量。

0173

発明の詳細な説明
炎症性皮膚疾患及び皮膚病変の処置及び/又は予防的な処置を必要とする対象において、炎症性皮膚疾患及び皮膚病変を処置及び/又は予防的に処置する方法が本明細書に記載され、同様に、炎症性皮膚疾患に至る、これを引き起こす、又はこれによって引き起こされる、又はこれに関連する状態を処置及び/又は予防的に処置する方法が本明細書に記載される。本方法は、一般に、罹患した皮膚、又は罹患している可能性がある皮膚を、疾患/状態を処置及び/又は予防的に処置するのに有効又は十分な量の、少なくとも1つの酸素化コレステロール硫酸(OCS)と接触させることを含む。本方法は、一般に、そのような処置を必要とする対象、例えば、炎症性皮膚疾患に罹患しやすいこと、又は炎症性皮膚疾患の少なくとも1つの徴候若しくは症状を既に示していることに起因して、そのような処置から利益を得るであろう対象を、特定又は診断することを含む。例えば、対象は、特定の患者集団、例えば、急性傷害(例えば、皮膚損傷剤への曝露又は曝露の疑い)に起因する皮膚疾患を有するもの、又は慢性状態(例えば、皮膚損傷剤への長期曝露、炎症性皮膚疾患への遺伝的素因など)を有するもの、又は皮膚障害素因を作る他の状態(例えば、糖尿病)及び/若しくは他の原因に由来する他の状態を有するもののメンバーであってもよい。

0174

いくつかの態様では、本開示は、症状を軽減するのに十分な局部用量を罹患領域に提供するために、皮膚炎症を局部的に、例えば、直接罹患領域内への又は罹患領域に隣接した、局所投与によって、皮下投与によってなどで、処置する方法を提供する。言い換えれば、いくつかの態様では、本方法は、全身的ではない送達包含する。しかし、いくつかの態様では、特定の診断(例えば、皮膚炎症又は皮膚病変)のための送達経路は、全身的に、又は2つ以上の投与経路(例えば、局部送達と組み合わせた全身注射)によって、処置してもよい。さらに、本明細書に記載の特定の経路(例えば、局所的に、又は局部皮下注射によって)で処置される対象はまた、異なる共存疾患又は状態に対して、同じ又は別の経路によって投与される1つ以上のOCSによる処置を、受けているところであるか若しくは受けてもよいし、又は受けているところではなくても若しくは受けなくてもよい。例えば、対象は、OCSの製剤(例えば、経口、静脈内など)を摂取することによって、(例えば、高コレステロール臓器不全などについて)少なくとも1つのOCSによる処置を既に受けていてもよい。そのような処置は、さらに、皮膚炎症の処置を施すことを妨げない。

0175

定義
以下の定義は、全体を通して使用される:

0176

本明細書で使用される場合、「少なくとも1つ」は、1、2、3、4、又はそれを超えるものを意味する。

0177

処置する、及び予防的に処置する
本明細書で使用される場合、「予防的に処置する(prophylactically treat)」(「予防的処置(prophylactic treatment)」、「予防的に処置すること(prophylactically treating)」など)及び「予防する(prevent)」(「予防(prevention)」、「予防すること(preventing)」など)は、それを必要とする対象への少なくとも1つのOCSの予防的投与によって、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の少なくとも1つの症状の発生を避ける又は回避することを互換的に指す。一般に、「予防的」又は「予防」は、患者障害発症する可能性の低減に関する。典型的には、対象は、疾患又は望ましくない状態の少なくとも1つの症状を発症する危険性があるか、又は発症しやすいと当業者によって見なされるか、あるいは医学介入がない場合、疾患/状態の少なくとも1つの症状を発症する可能性があると見なされる。しかし、一般に、「予防」又は「予防的処置」について、投与は、対象が疾患の症状(状態、障害、症候群など; 別段の指示がない限り、これらの用語は、本明細書では互換的に使用される)を有する、又は有することが知られるか若しくは確認される前に行われる。言い換えれば、症状は、まだ明白又は観察可能ではなくてもよい。対象は、様々な要因、例えば、以下に限定されないが、遺伝的素因; 最近の特定の、若しくは疑わしい、若しくは避けられない将来の毒性物質(例えば、毒性化学物質又は薬品、放射線など)への曝露; 又は、予防されている疾患/状態の発症と結びつく若しくはこれに関連する別のストレッサー若しくはストレッサーの組み合わせへの曝露又はこの経験、に起因して危険性があると見なされてもよい。炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の予防のいくつかの態様では、対象は、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の潜在的な前兆の症状、例えば、紅斑を既に示していてもよい。そのような態様では、対象の処置は、前兆状態の不快な又は有害な影響又はアウトカム(結果)を予防する。疾患又は状態の「予防」又は「予防的処置」は、検出可能な症状の発生を完全に防止することを含み得るか、あるいは、本明細書で提供される医学的介入がない場合、すなわち、1つ以上のOCSが投与されない場合に起こるであろう、炎症性皮膚疾患の少なくとも1つの症状の程度、重症度、又は持続期間を軽減又は減弱することを含み得る。あるいは、対象は、初期症状を経験していてもよく、予防されるのは、重篤期の疾患への進行である。

0178

いくつかの態様では、予防される疾患のアウトカム又は結果は、対象の死である。

0179

「処置する」(処置、処置することなど)は、本明細書で使用される場合、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の少なくとも1つの症状を既に示している対象に少なくとも1つのOCSを投与することを指す。言い換えれば、疾患に関連することが知られている少なくとも1つのパラメータが、対象において測定、検出、又は観察されている。炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の「処置」は、1つ以上のOCSの投与前又は投与時に存在した炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の少なくとも1つの症状の軽減若しくは減弱、又はいくつかの形態では完全な根絶を含む。したがって、例えば、乾癬の処置は、乾癬に関連する損傷を予防又は処置することを含む。

0180

本明細書で使用される場合、「皮膚」は、動物外被又は外皮を形成する膜状組織を指す。脊椎動物において、皮膚は、表皮及び真皮を含む。しかし、本開示は、外部環境に対する身体のバリアの一部を形成する他の組織、例えば、膜(例えば、粘膜)、すなわち、身体の外部からアクセス可能な腔又は領域を裏打ちする薄い柔軟な組織層(例えば、口の内側、直腸、及び目の結膜など)の炎症又は皮膚病変を予防又は処置することを含む。

0181

処置されるべき疾患/症状
本明細書に記載の組成物及び方法で処置される対象は、一般に、「炎症性皮膚疾患」若しくは「炎症性皮膚障害」と診断されており、及び/又は1つ以上の皮膚病変で苦しんでいる。いくつかの態様では、炎症は、非感染性の炎症であり、例えば、炎症は、感染性物質に関連しないか又はそれによって引き起こされない。炎症性皮膚疾患又は皮膚病変の症状は、対象の単一の部位(位置)に生じてもよく、又は複数の部位に生じてもよい。いくつかの態様では、1つ以上の炎症性皮膚障害及び1つ以上の皮膚病変は、両方とも、皮膚若しくは膜の隣接する区画、又は個体の別々の部位のいずれかで、対象に生じ得る。

0182

炎症性皮膚疾患は、典型的には、例えば、赤くなったかゆい、乾燥した、荒れた、かさかさの、炎症を起こしている、及びひりひりする皮膚を特徴とし、皮膚はまた、水疱鱗状などを示し得る。いくつかの態様では、炎症性皮膚疾患は、急性的であり、一般に、未処置であっても数日又は数週間以内に消散し、本開示の組成物及び方法は、疾患の消散中に症状を改善し(例えば、かゆみ、発赤などを軽減する)、及び/又は症状の消失を早める。あるいは、いくつかの態様では、皮膚炎症性疾患/障害は、慢性的であり、例えば、処置なしで、又は従来の処置をしても、症状は数週間、数ヶ月、又は数年間、又は無期限にさえ持続する。本開示の組成物及び方法の使用は、疾患が持続していながら慢性皮膚炎症の症状を改善し(症状の軽減をもたらし)(例えば、皮膚のかゆみ、発赤、ひび割れ及びかさつきの軽減、皮膚病変の治癒の促進など)、及び/又は他のやり方では存在するであろう症状を部分的若しくは完全に治癒する(症状の完全若しくはほぼ完全な消失を引き起こす)。

0183

「炎症性皮膚疾患」は、特定の、公知の又は同定可能な病因物質への曝露によって引き起こされる疾患及び状態、並びに原因があまり明確にされていない疾患/状態を包含することを意図し、例えば、それらは、免疫障害若しくは機能不全(例えば、自己免疫反応)、ストレス未同定のアレルギー、遺伝的素因などに起因し、及び/又は2つ以上の要因に起因する。

0184

「皮膚病変」は、本明細書で使用される場合、最も一般的には、周囲の皮膚と比較して、異常な成長又は外観を有する皮膚の領域を指す。例えば、皮膚の領域は、下にある組織を露出させる、皮膚外層(少なくとも表皮、並びにおそらく真皮及び/若しくは皮下組織(subcutis)(皮下組織(hypodermis))の1つ以上の裂け目を示す領域であってもよい。皮膚病変としては、例えば、皮膚潰瘍、すなわち、壊死性炎症組織の脱落によって生じる皮膚表面の局部的欠損破壊又は陥凹が挙げられる。潰瘍は、例えば、性質が神経栄養性又は虚血性であってよく、例えば、褥瘡性潰瘍、糖尿病性潰瘍(しばしば足潰瘍である)などが挙げられる。褥瘡性潰瘍(床ずれ又は圧迫潰瘍としても知られている)は、圧力、又は剪断と組み合わせた圧力の結果として、通常は骨の隆起上の皮膚及び/又は下にある組織に対する局部的な傷害を特徴とする。そのような潰瘍は、典型的には、皮膚における循環が、例えば背中又は臀部上の、及び/又は特に骨の隆起、例えば、仙骨(仙骨褥瘡)上の、圧力によって損なわれるほど長く1つの位置に横たわることから生じる。本明細書に開示の組成物及び方法を使用して、褥瘡性潰瘍の4つの病期(I〜IV)のいずれかを処置してもよい。典型的には脚又は足の、静脈性及び動脈性潰瘍の処置も包含される。皮膚病変はまた、炎症又は感染を伴う又は伴わない、意図的又は偶発的な裂け目、例えば、切り傷かき傷切開などによって引き起こされるものを含む。皮膚病変はまた、ただれ(sore)、傷口の開いたただれ(open sore)などと称され得る。皮膚病変の根本的な原因は、炎症、感染(例えば、ウイルス感染又は細菌感染)、神経障害虚血壊死(例えば、糖尿病性潰瘍に生じるような)、又はこれらの1つ以上の組み合わせであってもよい。さらに、多くの皮膚疾患は、炎症及び1つ以上の皮膚病変の両方によって引き起こされ並びに/又はそれを特徴とし、また、全てのそのような皮膚疾患及び/若しくは病変又はその症状は、本明細書に開示される組成物及び方法によって処置できる。

0185

疑義を避けるために、皮膚病変は、皮膚壊死を含む。したがって、本明細書に記載の方法及び技術は、皮膚壊死を処置又は予防的に処置するのに適している。

0186

炎症性皮膚疾患/障害(特に慢性炎症性皮膚疾患)としては、以下に限定されないが、例えば、アトピー性皮膚炎、全ての種類の乾癬、ざ瘡魚鱗癬、接触性皮膚炎、湿疹、光線皮膚症乾燥皮膚障害、単純ヘルペス帯状疱疹(zoster)(帯状疱疹(shingles))、日焼け(例えば、重度の日焼け)などが挙げられる。本明細書における乾癬への言及は、別段の指定がない限り、全ての種類の乾癬を指す。

0187

いくつかの態様では、処置される疾患/状態は、乾癬であり、例えば、プラーク屈曲性乾癬、滴状乾癬膿疱性乾癬、爪乾癬、光感受性乾癬、及び紅皮性乾癬が挙げられる。乾癬は、一般に、免疫障害として認識されており、感染(例えば、連鎖球菌性咽頭炎又は鵞口瘡)、ストレス、皮膚への傷害(切り傷、擦り傷、虫刺され、重度の日焼け)、特定の薬品(リチウム抗マラリア薬キニジンインドメタシンを含む)などの要因によって引き起こされ、又はそれに関連していてもよく、さらに、他の免疫状態、例えば、2型糖尿病、心血管疾患高血圧クローン病、高コレステロール、うつ病潰瘍性大腸炎などと併発していてもよい。これらの原因のいずれか、又は任意の他の原因若しくは未知の原因による乾癬を、本明細書に記載の製剤及び方法によって処置してもよい。

0188

いくつかの形態では、個体(患者)は、以下のうちの1つを示す場合に乾癬を有すると定義される: 1)銀白色の鱗屑で覆われた、炎症を起こし腫脹した皮膚病変(プラーク乾癬又は性乾癬); 2)胴体、腕又は脚に現れる小さな赤い点(滴状乾癬); 3)皮膚の屈曲表面における鱗屑化のない滑らかな炎症を起こした病変(逆乾癬); 4)かゆみ及び腫脹を伴う又は伴わない、広範囲の発赤及び微細鱗屑の剥離(紅皮性乾癬); 5)水疱様病変(膿疱性乾癬); 6)銀白色の鱗屑で覆われた、炎症を起こした頭皮病変の増加(頭皮乾癬); 7)くぼみのある爪(黄色い変色を伴う又は伴わない)、ぼろぼろに崩れる爪、又は炎症、及び爪床からの爪の脱離(爪乾癬)。

0189

いくつかの態様では、処置される疾患/状態は、皮膚炎の一形態であり、これは皮膚の炎症によって定義される一般的用語である。皮膚炎はまた、当技術分野において湿疹とも称される。湿疹は、「アトピー性皮膚炎」と称することもでき、例えば、「aad.org/public/diseases/eczema/atopic-dermatitis」にある米国皮膚科学会(American Academy of Dermatology)のウェブサイトを参照のこと。これらの呼称は、かゆみを伴う、炎症を起こした皮膚の発疹を引き起こす様々な状態を説明するため、及び主に表皮を含む任意の表層炎症過程(初期には発赤、かゆみ、微小丘疹及び小水疱浸出、滲出、及び痂皮形成を特徴とし、後に、鱗屑化、苔癬化、及びしばしば色素沈着を特徴とする)を指すために、本明細書において互換的に使用し得る。

0190

様々な種類のアトピー性皮膚炎/湿疹が知られており、皮脂欠乏性湿疹、ヘルペス性湿疹貨幣状湿疹神経皮膚炎乾燥性湿疹紅斑(乾燥した鱗屑、細かいひび割れ、及び皮膚の掻痒暖房された部屋での低湿度角質層からの過剰な水分損失を引き起こす場合に主にの間に生じる)、及び脂漏性皮膚炎が挙げられる。これらの状態は、一般に、慢性的な炎症を起こした皮膚及び時には耐えられないかゆみを特徴とする非伝染性障害であり、しばしば、喘息及び花粉症などの呼吸器系を含むストレス及びアレルギー性障害に関連している。アトピー性皮膚炎は、どの年齢でも現れる可能性があるが、小児及び若年成人に最もよく見られる(例えば、乳児湿疹)。滲出し、痂皮で覆われた皮膚を特徴とするが、乳児湿疹は、ほとんどの場合、顔及び頭皮に生じる。その状態は、通常、子供の2誕生日の前に改善し、その時点まで医療処置で症状を抑えることができる。

0191

乳児型の湿疹は、出生後すぐに、しばしば乳児の生後4ヶ月までに、最初に現れ得る。乳児湿疹は、一般に、赤く、乾燥した、わずかに鱗状の、ひび割れた、及び剥離した皮膚、又は時には湿って滲出する皮膚として現れる。乳児湿疹は、顔、頭皮、首、及びおむつの当たる領域の周りに最も頻繁に現れる。より年長の小児及び若年成人は、一般に、屈曲部及びにこの疾患の発現を経験する。乳児湿疹で苦しんでいる個体の半数未満で、この疾患は、4歳までに治癒する; これらの個体でさえも、この疾患は、後年に生じ得る。湿疹の被害者大多数は、若年成人期を通じて、約30歳まで(この時点でこの疾患は通常消失する)、依然として時折再発を経験する。

0192

成人型の湿疹は、一般に、前部及び膝窩部、及びいくつかの形態では手、足、及び顔の周りに現れる。感染した皮膚は、一般に、乾燥しており、紅斑性であり、及び剥離しており、細菌性痂皮形成及び発赤を伴う。

0193

局部型の湿疹は、多様な個体に生じ、主に手首足首、手、足、及び耳の周り、並びに肛門周囲外陰周囲、及び陰嚢領域に現れる。

0194

アトピー性湿疹の有害な結果の中には、この疾患に関連する掻痒又はかゆみがある。アトピー性湿疹で苦しんでいる人は、掻痒が生涯の伴侶であるとしばしば感じる。そのような耐えられないかゆみからの、もたらされるあらゆる軽減は、罹患した対象にとって臨床上の利益である。アトピー性湿疹の発生において役割を果たす多くの要因、例えば、食事要因及び感情要因がある。さらに、季節変動は、アトピー性湿疹が一般に冬季の間に悪化することの重要な要因である。

0195

アトピー性湿疹で苦しんでいる人の最大の懸念の1つは、ウイルス感染の危険性の増加、及び特に、単純ヘルペスウイルス又はワクシニアウイルスによる侵入である。さらに、アトピー性湿疹に罹患している人は、環境刺激物に異常に敏感である。その結果、この疾患で苦しんでいる人は、しばしば、柔らかくて軽い服を着ること;熱源から遠ざかること; 5分を超えずに、最少量の石鹸を使用して、短い入浴又はシャワーを浴びること;塗料、洗剤、溶媒、化学スプレーほこりなどの一次刺激物を避けること; 及び時には、極端気温を経験することが稀である、暖かく乾燥した温度の、変わらない気候に、その居住地を変えることを勧められる。

0196

一態様では、アトピー性皮膚炎は、例えばアレルギー反応を引き起こす薬剤への曝露によって引き起こされる、接触性アレルギー性皮膚炎である。アトピー性皮膚炎の一般的な誘因としては、例えば、石鹸及び家庭用洗剤(例えば、万能洗剤、食器用洗剤洗濯用洗剤窓用洗剤、家具用艶出し剤排水口用洗剤、トイレ消毒剤など);衣類(例えば、ウールのような粗い布地); 熱;ラテックスとの接触;化粧品及び化粧品の成分(例えば、アスコルビン酸、パラベン防腐剤、及びアルファヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸リンゴ酸、及び乳酸);ツタウルシ、ポイズンオーク(poison oak)、及びポイズンスマック(poison sumac)などの植物由来の油;食品、特に酸性食品又はスパイスとの接触;コスチュームジュエリー時計バンドジッパーなどの一般的な成分であるニッケル;日焼け止め剤及びその成分、例えば、パラアミノ安息香酸(PABA)系化学物質などが挙げられる。

0197

いくつかの態様では、予防又は処置される皮膚炎症は、「おむつかぶれ」であり、これは、乳児だけでなく他の失禁個体にも起こり得る。おむつかぶれは、i)刺激性又は接触性皮膚炎と分類され得るか; 又はii)ブドウ球菌若しくは連鎖球菌細菌感染又は酵母/真菌感染(例えば、カンジダ)などの皮膚感染に起因し得るか; 又はiii)例えば洗浄製品、おむつ成分などに対する、アレルギー反応によって引き起こされ得る。

0198

他の態様では、予防又は処置される皮膚炎症は、酒さである。この皮膚状態の正確な原因は不明である。症状は、顔の中央、又はさらには肩、、及び背中における紅潮及び発赤; 目に見える壊れた血管(クモ状静脈); ひりひりする又はかゆみがあり得る、腫脹した過敏な皮膚; 乾燥した皮膚;荒れた鱗状の皮膚; でこぼこの質感を有する皮膚肥厚; 赤くひりひりする眼及び腫脹した眼瞼などを含み得る。本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、紅斑毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒さ、及び眼性酒さを含む全ての種類の酒さを、予防又は処置し得る。

0199

単純ヘルペス
いくつかの態様では、処置される患者は、ヘルペスウイルスを有する。全てのヘルペスウイルスのうち、ヘルペスウイルス・ホミニス(Herpesvirus hominis)の作用は、群を抜いて最も一般に経験される。ヘルペスウイルス・ホミニスは、単純ヘルペスの原因であり、I型及びII型という2つの異なる型を有する。I型は、コールドソア(cold sore)の形態の口唇ヘルペス(口腔ヘルペス)、並びに口唇若しくは鼻の周りの見苦しい病変を引き起こす。II型は、ウエストより下、主に性器領域に現れる、ただれの形態の性器ヘルペス(Herpes genitalis)(性器ヘルペス(genital herpes))を引き起こす。2つの型は、それらの挙動の性質に関してほとんど変わらず、どちらか一方が他方の代わりをすることができる。したがって、II型は、コールドソアを引き起こすことができ、一方、I型はまた、性器に感染することができる。それにもかかわらず、II型は、性器ヘルペスの少なくとも約80パーセント(80%)の原因である。

0200

I型とII型の両方とも、性的及び非性的接触によって伝染し得る; しかし、性器ヘルペスは、一般に性交を通して伝染する。性器のI型感染又は口のII型感染は、口腔-性器接触を通して起こり得る。2人がキスをしたとき、又は同じタオルを使って顔を拭くのと同じくらい簡単な方法によって、コールドソアウイルスは伝染し得る。感染した領域に触れた後に、単に目をこすることによって、目に感染し得る。したがって、単純ヘルペスウイルスI型及びII型を伝染させることができる様々な方法がある。さらに、通常の事例ではないが、単純ヘルペスの症状が現れる前、又は感染者が、自分が単純ヘルペスを有することに気付く前に、ウイルスの伝染が起こることさえあり得る。

0201

単純ヘルペス感染の症状は、時折発熱又は腫脹したリンパ腺先行する又はそれを伴う、小隆起又は水疱の集合発達を含む。次いで、水疱は痂皮を生じ、ただれは消失する(通常最初の症状の後3週間以内に)。しかし、ウイルスは、一生体内に残り、唾液腺神経組織、及びリンパ節などの場所で休止する。最初の発病から回復した後、発病の頻度が徐々に減少するまで、次の数年間にわたり、その後の感染が生じ得る。しかし時折、再発は、個体の生涯の残りにわたって現れ得る。次いで、ヘルペス感染の再発は、ストレス、疲労、太陽への曝露、外傷、発熱、又は月経によってしばしば引き起こされる。

0202

他の合併症が、単純ヘルペスウイルスで苦しんでいる人に発症し得る。単純ヘルペスに罹患している人がただれ又は水疱に触れ、その後、目をこすった場合、ヘルペス性角膜炎として知られる深刻な眼の感染を発症し得る。毎年、何千人ものアメリカ人が、この疾患のために失明する。

0203

女性にとって、性器単純ヘルペスは、特別な危険性をもたらす。まず、性器単純ヘルペスは、子宮頸がんに関連している。女性のヘルペス被害者は、感染していない女性よりも、子宮頸がんを発症する可能性が5〜7倍高い。性器単純ヘルペスはまた、深刻な先天性欠損症を引き起こし得る。活動性の性器単純ヘルペス感染を有する妊婦は、子供が産道を通過するときに、赤ん坊にこの疾患を感染させる50パーセント(50%)の確率に直面する。単純ヘルペスを発症した新生児の約50パーセント(50%)が感染症死亡する; 生き残った新生児の75パーセント(75%)が、失明又は脳損傷を起こす。幸いなことに、出産時期の近くにただれが見つかった場合、産道を通過する際の新生児の感染を防ぐために、医師帝王切開を行うことができる。

0204

ほとんどのアメリカ人は、単純ヘルペスウイルスに曝露されている; 確かに、アメリカの人口の80パーセント(80%)が単純ヘルペスウイルスを保有しており、ウイルスに対する抗体は検査された血液サンプルの最大95パーセント(95%)で見出されている。症状を経験しない人もいるが(おそらく免疫系がウイルスを撃退して、その攻撃を持続できないため)、単純ヘルペスウイルスと性的接触をする8人のうち約7人が感染する。3000万人から7000万人のアメリカ人が、単純ヘルペス感染の最も一般的な形態であるコールドソアの形態に時折罹患すると推定されている。さらに、500万人から2000万人のアメリカ人が、性器単純ヘルペスに罹患しており、毎年、さらに50万人のアメリカ人がこれらのランクに加わると推定されている。

0205

単純ヘルペスに対する公知の有効な処置は存在していないので、単純ヘルペスで苦しんでいる人の総数は、増加し続ける。科学者は、ビタミンC亜鉛エーテル、及びアイスパックなどの、ヘルペスのための多くの様々な処置を試みて、却下している。

0206

化合物及び組成物
本明細書に記載の方法及び組成物に使用されるOCSの例としては、以下に限定されないが、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S); 5-コレステン-3,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS); 5-コレステン,3,27-ジオール,3-サルフェート; 5-コレステン,3,27-ジオール,3,27-ジサルフェート; 5-コレステン,3,7-ジオール,3-サルフェート; 5-コレステン,3,7-ジオール,3,7-ジサルフェート; 5-コレステン,3,24-ジオール,3-サルフェート; 5-コレステン,3,24-ジオール,3,24-ジサルフェート; 5-コレステン,3-オール,24,25-エポキシ3-サルフェート; 及びそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。25HC3Sの開示は、例えば、米国特許第8,399,441号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に見出される。25HCDSの開示は、例えば、米国特許出願公開第20150072962号(その全体が参照により組み込まれる)に見出される。特定の態様では、OCSは、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)及び5-コレステン-3,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS)(単独で又は組み合わせてのいずれか)から選択される。さらなる態様では、OCSは、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)である。OCSは、典型的には、体内天然に生じるOCSの合成版である。

0207

一態様では、OCSは、式

0208

の5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)及び/又はその薬学的に許容可能な塩である。

0209

一態様では、OCSは、式

0210

の5-コレステン-3β,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)及び/又はその薬学的に許容可能な塩である。

0211

一態様では、OCSは、式

0212

の5-コレステン-3,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS)及び/又はその薬学的に許容可能な塩である。

0213

いくつかの態様では、OCSは、式

0214

の5-コレステン-3β,25-ジオール,ジサルフェート25HCDS及び/又はその薬学的に許容可能な塩である。

0215

いくつかの態様では、1つ以上の酸素化コレステロール硫酸は、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの態様では、1つ以上の酸素化コレステロール硫酸は、5-コレステン-3,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS)又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの態様では、1つ以上の酸素化コレステロール硫酸は、5-コレステン-3,25-ジオール,3-サルフェート(25HC3S)又はその薬学的に許容可能な塩からなる。いくつかの態様では、1つ以上の酸素化コレステロール硫酸は、5-コレステン-3,25-ジオール,ジサルフェート(25HCDS)又はその薬学的に許容可能な塩からなる。

0216

化合物は、純粋な形態において、又は適切なエリキシル剤結合剤など(一般に「担体」と称される)を含む薬学的に許容可能な製剤(本明細書では医薬製剤又は医薬組成物とも称される)において、又は薬学的に許容可能な塩(例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムカルシウム、若しくはリチウム塩アンモニウムなど)若しくは他の錯体として、投与してもよい。薬学的に許容可能な製剤は、固体半固体、及び液体材料(固体、半固体、及び液体剤形の両方、例えば、錠剤カプセル、クリーム、ローション、及びエアロゾル化された剤形などを調製するために従来利用されるもの)を含むことを理解すべきである。

0217

適切な医薬担体としては、不活性固体希釈剤若しくは充填剤滅菌水溶液、並びに様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース白土、スクロース、シクロデキストリン、タルクゼラチン寒天ペクチンアラビアゴムステアリン酸マグネシウムステアリン酸、又はセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ落花生油オリーブ油リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミンポリオキシエチレン、ミリスチン酸イソプロピル、又は水である。他の担体/希釈剤としては、落花生油、ヤシ脂肪酸エチル、ヤシ脂肪酸オクチル、ポリオキシエチレン化硬化ヒマシ油流動パラフィンイソプロパノールグリセロール、プロピレングリコール、パラフィン、セルロース、パラベン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、及びフェノキシエタノールが挙げられる。同様に、担体又は希釈剤は、当技術分野で公知の任意の持続放出材料、例えば、モノステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロールを単独で又はワックスと混合して含んでもよい。さらに、化合物は、水性又は油性ビヒクルを用いて製剤化してもよい。水は、従来の緩衝剤及び組成物を等張にするための薬剤も含み得る組成物の調製のための担体として使用してもよい。

0218

他の潜在的な添加剤及び他の材料(好ましくは、一般に安全と見なされるもの[GRAS])としては、着色剤;香味剤;界面活性剤(例えば、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート(例えば、TWEEN(登録商標)20、40、60、及び80ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート)、ソルビタンエステル(例えば、Span(登録商標)20、40、60、及び85)、及びポロキサマー(例えば、Pluronic(登録商標)L44、Pluronic(登録商標)F68、Pluronic(登録商標)F87、Pluronic(登録商標)F108、及びPluronic(登録商標)F127);両性イオン性界面活性剤、例えば、レシチン;アニオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)及び硫酸化ヒマシ油; 及びカチオン性界面活性剤、例えば、塩化ベンザルコニウム及びセトリミド)が挙げられる。界面活性剤としては、以下に限定されないが、ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)、ポリオキシル40硬化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH40)、ポリオキシル60硬化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)、d-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸エステル(TPGS)、12-ヒドロキシステアリン酸のポリ-オキシエチレンエステル(例えば、Solutol(登録商標)HS-15)、PEGカプリル酸/カプリン酸グリセリド、例えば、PEG300カプリル酸/カプリン酸グリセリド(例えば、Softigen(登録商標)767)、PEGカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、例えば、PEG400カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(例えば、Labrafil(登録商標)M-1944CS)、PEGリノール酸グリセリド(PEG linoleic glyceride)、例えば、PEG300リノール酸グリセリド、(例えば、Labrafil(登録商標)M-2125CS)、ステアリン酸ポリオキシル8(例えば、モノステアリン酸PEG400)、ステアリン酸ポリオキシル40(例えば、モノステアリン酸PEG1750)、ペパーミント油、オレイン酸、ステアリン酸など); 並びに溶媒、安定剤、エリキシル剤、及び結合剤又はカプセルの材料(ラクトース、リポソームなど)が挙げられる。

0219

固体希釈剤及び賦形剤としては、ラクトース、デンプン、従来の崩壊剤コーティングなどが挙げられる。防腐剤、例えば、ベンジルアルコールフェノールクロロブタノール2-エトキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ソルビン酸ソルビン酸カリウムクロルヘキシジン、3-クレゾールチメロサールフェニル銀塩安息香酸ナトリウム臭化セトリモニウム塩化ベンゼトニウムエチルヘキシルグリセリン臭化アルキルトリメチルアンモニウム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、クロロアセトアミドトリクロロカルバン、ブロノポール、4-クロロクレゾール、4-クロロキシレノールヘキサクロロフェンジクロロフェン、又は塩化ベンザルコニウムも使用してよい。皮膚バリアを通過する活性成分輸送を助ける、例えば、皮膚の角質層を通過することができる希釈剤又は担体、例えば、ジメチルスルホキシド又は酢酸が含まれてもよく;吸収促進剤、例えば、ジメチルアセトアミドトリクロロエタノール又はトリフルオロエタノール、特定のアルコール(イソプロパノール、グリセロールなど)が含まれてもよい。

0220

医薬製剤のいくつかの態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、オリゴ糖、例えば、直鎖状オリゴ糖、分岐状オリゴ糖、又は環状オリゴ糖を含む。環状オリゴ糖は、シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンであってもよい。さらなる態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含まない。さらなる態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含まない。

0221

オリゴ糖は、2つ以上の糖分子(モノマー)、例えば、2〜200個の糖分子、例えば、3〜100個の糖分子又は3〜10個の糖分子を含有する糖ポリマーである。「環状オリゴ糖」は、環状であるオリゴ糖を指す。典型的には、環状オリゴ糖は、一緒に環を形成する5個以上の糖分子、例えば、5〜200個の糖分子、例えば、5〜100個の糖分子又は5〜10個の糖分子を含む。環状オリゴ糖は、環状オリゴ糖の塩を含む。

0222

「シクロデキストリン」(「CD」)は、環において一緒に結合した糖分子を含む合成化合物ファミリーを指す(環状オリゴ糖)。シクロデキストリンは、外側表面にヒドロキシル基を有し、中央に空洞を有する環状オリゴ糖である。それらの外側表面は親水性であり、したがってそれらは、通常水に可溶性であるが、空洞は親油性の性質を有する。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ、6、7、及び8個のα-1,4-結合グルコース単位からなる、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、及びγ-シクロデキストリンである。これらの単位の数が、空洞のサイズを決定する。シクロデキストリンは、アミロースにおけるように、1→4結合した5個以上のα-D-グルコピラノシド単位を典型的には含む。典型的なシクロデキストリンは、環において6〜8個の単位を含有し、円錐形を作り、6員環であるα(アルファ)-シクロデキストリン、7員環であるβ(ベータ)-シクロデキストリン、及び8員環であるγ(ガンマ)-シクロデキストリンを含む。はるかにより大きなシクロデキストリン環、例えば、100個を超えるα-D-グルコピラノシド単位を含むものも知られている。医療目的に適したシクロデキストリンは、容易に商業的に入手可能である。シクロデキストリンは、シクロデキストリンの塩を含む。

0223

CDの様々な誘導体もまた使用してよく、以下に限定されないが、クロラムフェニコール/メチル-β-CD; β-及びγ-CDの高度に水溶性の、ランダム置換されたヒドロキシアルキル誘導体、例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン及び2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン;スルホアルキルエーテルCD、例えば、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン; 脂質置換CD;ジメチル-β-CD、ランダムにメチル化されたβ-CDなどが挙げられる。いくつかの態様では、シクロデキストリンは、β-シクロデキストリン又はスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンである。

0224

一般的なシクロデキストリン誘導体は、アルキル化(例えば、メチル-及びエチル-β-シクロデキストリン)、又はヒドロキシル基のヒドロキシアルキル化(例えば、α-、β-、及びγ-シクロデキストリンのヒドロキシプロピル-及びヒドロキシエチル-誘導体)によって、又は一級ヒドロキシル基を糖で置換することによって(例えば、グルコシル-及びマルトシル-β-シクロデキストリン)形成される。例えば、シクロデキストリン誘導体は、アルキル置換ヒドロキシアルキル置換、スルホアルキルエーテル置換、又はアルキルエーテル置換されたシクロデキストリンを含み、例えば、アルキル基が1〜8個の炭素、例えば2〜5個の炭素を含むものがある。そのような誘導体において、シクロデキストリンは、完全に又は部分的にアルキル置換、ヒドロキシアルキル置換、スルホアルキルエーテル置換、又はアルキルエーテル置換されていてもよい(すなわち、シクロデキストリンの天然のヒドロキシル基の全部又はより典型的には一部のみが、アルキル置換基、ヒドロキシアルキル置換基、スルホアルキルエーテル置換基、又はアルキルエーテル置換基で置換されている)。シクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリンエーテルも含む。ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、及びβ-シクロデキストリンへのプロピレンオキシド付加によるその調製、並びにヒドロキシエチルβ-シクロデキストリン、及びβ-シクロデキストリンへのエチレンオキシド付加によるその調製は、20年超以前のGramera et alの特許(1969年8月に発行された米国特許第3,459,731号)に記載され、これは、参照により本明細書に組み込まれる。シクロデキストリンの包括的な概説については、Cyclodextrins and their industrial uses, editor Dominique Duchene, Editions Sante, Paris, 1987(参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。より最近の概説については、J. Szejtli: Cyclodextrins in drug formulations: Part 1, Pharm. Techn. Int. 3(2), 15-22 (1991); 及びJ. Szejtli: Cyclodextrins in drug formulations: Part II, Pharm. Techn. Int. 3(3), 16-24 (1991)(参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。

0225

非経口適用について承認されているシクロデキストリンは、2つのβ-シクロデキストリン(ヒドロキシプロピルベータデックスとしても知られているヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン「HPbCD」、及びスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン「SBECD」)、α-シクロデキストリン、及びγ-シクロデキストリンを含む。HPbCD及び他のシクロデキストリンはまた、経口、局所、経皮下、頬側点眼薬、及び経鼻経路について承認されている。

0226

医薬製剤のいくつかの態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、アルコール、例えば、ジオール(例えば、プロピレングリコール)を含む。さらなる態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、ポリエチレングリコール及び/又はポリソルベート及び/又は塩(例えば、塩化ナトリウム)及び/又は防腐剤及び/又は緩衝剤(例えば、リン酸緩衝生理食塩水)を含む。

0227

医薬製剤のいくつかの態様では、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤は、例えばリン酸緩衝生理食塩水と共に、ポリエチレングリコール及びポリソルベートの少なくとも1つ、及びいくつかの態様ではその両方を含む。いくつかの態様では、そのような製剤は、懸濁液である。

0228

いくつかの態様では、少なくとも1つのOCSは、固体形態、例えば、錠剤、丸剤散剤坐剤、様々な徐放製剤若しくは長期放出製剤などにおいて調製される組成物として、又は液体溶液、懸濁液、乳剤などとして、又は注射及び/若しくは静脈内投与に適した液体として投与される。投与前に液体に溶解又は懸濁するのに適した固体形態も、調製し得る。活性成分は、薬学的に許容可能で、活性成分と適合性のある賦形剤、例えば、薬学的及び生理学的に許容可能な担体と混合してもよい。適切な賦形剤としては、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、又はそれらの組み合わせが挙げられる。さらに、組成物は、少量の補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤などを含有してもよい。経口剤形は、様々な増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、結合剤、コーティングなどを含んでもよい。本開示の組成物は、意図される投与経路に適した形態で組成物を提供するために、任意のそのような追加の成分を含有してもよい。本開示における使用のためのさらに他の適切な製剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 22nd edition, Allen, Loyd V., Jr editor (Sept 2012); 及びAkers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality; publisher Informa Healthcare (2010)(参照により本明細書に組み込まれる)に見出すことができる。

0229

いくつかの態様では、少なくとも1つのOCSは、適切な賦形剤、例えば、乳化剤、界面活性剤、増粘剤、日焼け止め剤、保湿剤冷感剤皮膚美白剤皮膚コンディショニング剤皮膚保護剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、着色剤、及びそれらの2つ以上の組み合わせを使用して製剤化することができる、クリーム、ゲル、ローション、液体、軟膏コロジオンフォームペースト、エアロゾル、スプレー溶液、分散液、固形スティック、エマルジョン、マイクロエマルジョン、点眼薬、点鼻薬、点耳薬などの形態で送達される。

0230

適切な皮膚浸透促進剤は、例えば、とりわけ、スルホキシド、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、界面活性剤、テルペンアルカノン、及び有機酸であり得る。適切なスルホキシドの具体例としては、とりわけ、ジメチルスルホキシド(DMSO)及びデシルメチルスルホキシドが挙げられる。適切なアルコールとしては、アルカノール、例えば、エタノール、プロパノールブタノールペンタノールヘキサノールオクタノール、n-オクタノール、ノナノールデカノール2-ブタノール2-ペンタノール、及びベンジルアルコール;脂肪アルコール、例えば、カプリルアルコールデシルアルコールラウリルアルコール、2-ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、及びリノレニルアルコール;イソプロピルアルコール、及び2-(2-エトキシ)エタノールが挙げられる。適切な脂肪酸の例としては、直鎖脂肪酸、例えば、吉草酸ヘプタン酸ペラルゴン酸カプロン酸カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びカプリル酸; 並びに分岐脂肪酸、例えば、イソ吉草酸ネオペンタン酸ネオヘプタン酸、ネオノナン酸トリメチルヘキサン酸ネオデカン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例としては、脂肪族脂肪酸エステル、例えば、n-酪酸イソプロピルn-ヘキサンイソプロピル、n-デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、及びミリスチン酸オクチルドデシル;アルキル脂肪酸エステル、例えば、酢酸エチル酢酸ブチル酢酸メチル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチルセバシン酸ジエチル、及びオレイン酸エチル; 並びにアジピン酸ジイソプロピル及びジメチルイソソルビドが挙げられる。適切なポリオールの例としては、プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールトリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、エトキシジグリコールペンチレングリコール、グリセロール、プロパンジオールブタンジオールペンタンジオールヘキサントリオール、及びグリセリンが挙げられる。適切なアミドの例としては、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミドジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、生分解性環状尿素(例えば、1-アルキル-4-イミダゾリン-2-オン)、ピロリドン誘導体、生分解性ピロリドン誘導体(例えば、N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドンの脂肪酸エステル)、環状アミドヘキサメチレンウラミド及びその誘導体、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンが挙げられる。ピロリドン誘導体の例としては、1-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、1-ラウリル-2-ピロリドン、1-メチル-4-カルボキシ-2-ピロリドン、1-ヘキシル-4-カルボキシ-2-ピロリドン、1-ラウリル-4-カルボキシ-2-ピロリドン、1-メチル-4-メトキシカルボニル-2-ピロリドン、1-ヘキシル-4-メトキシカルボニル-2-ピロリドン、1-ラウリル-4-メトキシカルボニル-2-ピロリドン、N-シクロヘキシルピロリドン、N-ジメチルアミノプロピルピロリドン、N-ヤシ油アルキルピロリドン、N-獣脂アルキルピロリドン、及びN-メチルピロリドンが挙げられる。環状アミドの例としては、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン(例えば、Azone(登録商標))、1-ゲラニルアザシクロヘプタン-2-オン、1-ファルネシルアザシクロヘプタン-2-オン、1-ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン-2-オン、1-(3,7-ジメチルオクチル)アザシクロヘプタン-2-オン、1-(3,7,11-トリメチルドデシル)アザシクロヘプタン-2-オン、1-ゲラニルアザシクロヘキサン-2-オン、1-ゲラニルアザシクロペンタン-2,5-ジオン、及び1-ファルネシルアザシクロペンタン-2-オンが挙げられる。他の例としては、乳酸ラウリル、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、オレイン酸ポリグリセリル、ポリオキシエチル化グリコール化グリセリド、及びレシチンイソプロピルパルミテートが挙げられる。いくつかの態様では、皮膚浸透促進剤は、Lauroglcol(商標)90、エタノール、Transcutol(登録商標)(ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、Labrasol(登録商標)(PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリド)、Plurol(登録商標)Oleique(オレイン酸ポリグリセリル-3)、Labrafil(登録商標)2125cs、オレイン酸、HPbCD、プロピレングリコール(PG)、及びレシチンイソプロピルパルミテート(LIPS)のうちの1つ以上である。いくつかの形態では、皮膚浸透促進剤はまた、溶媒として機能する。

0231

いくつかの形態では、皮膚浸透促進剤は、組成物の重量に基づいて、約1wt%〜約98wt%、例えば、1wt%〜90wt%、2wt%〜50wt%、5wt%〜50wt%、又は7wt%〜20wt%の範囲の量で製剤中に存在する。

0232

例示的な増粘剤としては、以下に限定されないが、セテアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド合成ポリマー及び植物ゴム;セルロース誘導体(メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース)、カルボマー(ポリアクリル酸、例えば、Carbopol(登録商標)910、Carbopol(登録商標)941)、セテアリルアルコール、ケイ酸アルミニウムマグネシウムアクリロイルジメチルタウリン酸コポリマー、様々なマルチブロックコポリマー、ポロキサマー(Pluronic(登録商標))、様々なカルボン酸ポリマー(例えば、アクリレート)、スルホン化ポリマー(例えば、ポリアクリロイルジメチルタウリンナトリウム)、粘土二酸化ケイ素、及びコポリマー、疎水的に修飾された誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられる。天然ゴムを含むゴムとしては、アラビアゴム、寒天、アルギンアルギン酸アルギン酸アンモニウムアミロペクチンアルギン酸カルシウムカラギーナンカルシウム、カルニチン、カラギーナン、デキストリン、ゼラチン、ゲランガムグアーガムグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ヘクトライトヒアルロン酸含水シリカフュームドシリカヒドロキシプロピルキトサンヒドロキシプロピルグアーカラヤガムケルプローカストビーンガムナットガムアルギン酸カリウムアルギン酸ナトリウム、カラギーナンカリウム、アルギン酸プロピレングリコールスクレロチウムガムカルボキシメチルデキストランナトリウム、カラギーナンナトリウム、トラガカントガムキサンタンガム、それらの誘導体及びそれらの混合物が挙げられる。いくつかの態様では、増粘剤は、ポリアクリル酸、アリルスクロースで架橋されたポリアクリル酸(Carbopol(登録商標))、アリルペンタエリスリトールで架橋されたポリアクリル酸(Carbopol(登録商標))、アリルペンタエリスリトールで架橋されたポリアクリル酸及びC10〜C30アルキルアクリレート、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(Lutrol(登録商標)F127)、又はポロキサマー188(Pluronic(登録商標)F68)のうちの1つ以上である。

0233

湿潤剤の例としては、ポリオールが挙げられるが、これに限定されない。例えば、湿潤剤は、グリセリン、プロピレングリコール、PEG、ソルビトール溶液、及び1,2,6ヘキサントリオールのうちの少なくとも1つを含み得る。

0234

例示的なpH調整剤としては、以下に限定されないが、アジピン酸脂肪族アミン中和剤(エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン)、α-ケトグルタル酸、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール1-アミノ-2-プロパノール重炭酸アンモニウムリン酸アンモニウム、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸カルシウム水酸化カルシウム、クエン酸、リン酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、リン酸塩一塩基性リン酸ナトリウム炭酸塩酢酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トロラミンなどが挙げられる。いくつかの態様では、トロラミンを使用して、pHを調整する。いくつかの形態では、pH調整剤は、緩衝剤である。

0235

皮膚軟化剤は、水分損失を防ぎ、皮膚に対して軟化及び鎮静化効果を有する、しなやかな、ワックス様の、滑らかにする、増粘剤である。皮膚軟化剤の例は、植物油、鉱油、シアバターココアバターワセリン、及び脂肪酸(動物油、例えば、エミューミンク、及びラノリン、後者はおそらく我々自身の皮膚の油に最も似ている一成分である)のような成分である。より専門用語的な響きのある皮膚軟化剤成分、例えば、トリグリセリドベンゾエートミリステートパルミテート、及びステアレートは、一般に、質感及び外観がワックス状であるが、ほとんどの保湿剤にそのすばらしい質感及び感触を与える。

0236

例えば、低pH並びに増加した広がり及び滑り特性を有する水性ローション組成物に使用するための、例示的な皮膚軟化剤としては、以下に限定されないが、オレイン酸、ダイズレシチン安息香酸アルキル(C12〜C15)、ステアリン酸、白ろう黄ろうカルナウバワックスセチルエステルワックスミクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス蜜ろう、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、グリセリン、ステアリン酸グリセリル、PEG-10ヒマワリ油グリセリド;植物油、例えば、ヒマワリ油、パーム油、オリーブ油、エミュー油ババス油月見草油パーム核油綿実油ホホバ油メドウフォーム種子油スイートアーモンド油、キャノーラ油ダイズ油アボカド油ベニバナ油、ヤシ油、ゴマ油米ぬか油、及びブドウ種子油;鉱油;エステル、例えば、ステアリン酸イソプロピル、イソノナン酸イソステアリルフマル酸ジエチルヘキシル、リンゴ酸ジイソステアリルクエン酸トリイソセチル、ステアリン酸ステアリルステアリン酸ジグリコールパルミチン酸メチル、及びイソステアリン酸メチルヘプチル;ワセリン;加水ラノリンラノリン油ラノリンアルコール、及びラノリンワックス;長鎖アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールイソステアリルアルコール、2-ヘキシルデカノール、及びミリスチルアルコール; 様々な分子量のジメチコン流体及びそれらの混合物; PPG-15ステアリルエーテル(アルトン(arlatone)Eとしても知られる);シアバター;オリーブバター;ヒマワリバター;ヤシバター;ホホババター;ココアバター;スクアラン及びスクアレン;イソパラフィン; 様々な分子量のポリエチレングリコール; 様々な分子量のポリプロピレングリコール; 及びそれらの混合物が挙げられる。いくつかの態様では、Tween(登録商標)及び/又はSpan(登録商標)が、皮膚軟化剤(複数可)として使用される。

0237

例示的な乳化剤としては、以下に限定されないが、ポロキサマー、乳化ろう、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸プロピレングリコール、ジエチルグリコールモノエチルエーテルドキュセートナトリウムエトキシ化アルコール、例えば、ラウレス-23、セテス-2、セテス-10、セテス-20、セテス-21、セテアレス-20、ステアレス-2、ステアレス-10、ステアレス-20、ステアレス-21、オレス-2、オレス-10、オレス-20、ステアレス-100、ステアレス-21;エトキシ化アルキレート、例えば、ステアリン酸PEG、ステアリン酸PEG-8、ステアリン酸PEG-40(すなわち、ステアリン酸ポリオキシエチレン40)、ステアリン酸PEG-2、ステアリン酸PEG-50、パルミチン酸PEG-20、パルミチン酸PEG-2、及びステアリン酸PEG-100;ソルビタンモノアルキレート、例えば、ステアリン酸ソルビタン;ラウリン酸ソルビタン;オレイン酸ソルビタン、及びパルミチン酸ソルビタン; 他のアルキル化ソルビタン、例えば、トリステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、及びトリオレイン酸ソルビタン; エトキシ化ソルビタン、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ペルオレイン酸PEG-40ソルビタン、及びポリソルベート85; PEG-40硬化ヒマシ油(エマルゲン(Emulsogen)HCW-049としても知られる);クエン酸エステル(例えば、Danisco Inc.のCitrem N12 Veg K);乳酸エステル;酢酸エステル;アルキルポリグリコシド;スルホサクシネート及びスルホサクシネート誘導体、例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム; 並びにそれらの混合物が挙げられる。

0238

例示的な防腐剤としては、以下に限定されないが、イミド尿素、酸、例えば、安息香酸、ソルビン酸、ホウ酸など;エステル、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムなど;アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールなど;フェノール類、例えば、フェノール、クロロクレゾール、o-フェニルフェノール、フェノキシエタノールなど;水銀化合物、例えば、チオメルサールニトメルソール硝酸フェニル水銀酢酸フェニル水銀など; 及び四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムなど、並びにこれらの組み合わせ、例えば、メチルパラベンとプロピルパラベンとの組み合わせが挙げられる。

0239

いくつかの形態では、本開示の製剤は、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸塩を含む。

0240

いくつかの形態では、本開示の製剤は、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロキシトルエンを含む。

0241

いくつかの形態では、本開示の製剤は、溶媒、例えば、水、精製水ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、オレイルアルコール、プロピレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、N-メチル-ピロリドン、及び鉱油を含む。いくつかの形態では、製剤は、OCSが可溶性である溶媒を含む。いくつかの形態では、溶媒は、皮膚浸透促進剤としても機能する。他の形態では、溶媒は、皮膚浸透促進剤として機能しない。溶媒は、製剤の重量に基づいて、約1wt%〜約98wt%、例えば、約2wt%〜約75wt%、3wt%〜約50wt%、4wt%〜約25wt%、及び5wt%〜約10wt%の範囲の量で存在してもよい。

0242

当業者は、いくつかの賦形剤が、組成物において2つ以上の役割又は機能を有し得ることを認識する。例えば、ポリエチレングリコールは、増粘剤及び皮膚軟化剤の両方として機能し得る。

0243

他の態様では、少なくとも1つのOCSは、経皮パッチ又はイオン導入デバイスの形態で経皮的に投与される。他の成分を任意選択で経皮パッチに組み込むことができる。例えば、組成物及び/又は経皮パッチは、1つ以上の防腐剤又は静菌剤、例えば、以下に限定されないが、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどと共に製剤化することができる。包帯材料織物パッド又はロール、例えば、ガーゼは、溶液、ローション、クリーム、軟膏又は他のそのような形態の組成物で含浸させることができ、局所適用に使用することもできる。一実施形態では、本開示の組成物は、経皮パッチとして投与される。別の実施形態では、本開示の組成物は、持続放出経皮パッチとして投与される。本開示の経皮パッチは、例えば、接着性マトリックスポリマーマトリックスリザーバパッチマトリックス若しくはモノリシックタイプ薄層構造を含むことができ、一般に、1つ以上の裏打ち層接着剤浸透促進剤、任意選択の速度制御膜、及び剥離ライナー(適用前に接着剤を露出させるために除去される)で構成される。ポリマーマトリックスパッチはまた、ポリマーマトリックス形成材料を含む。

0244

一態様では、OCSは、標準USP親水性軟膏と組み合わされる; その1000グラムは、示された量で以下の化合物を含有する:
メチルパラベン0.25g
プロピルパラベン0.15g
ラウリル硫酸ナトリウム10g
プロピレングリコール120g
ステアリルアルコール250g
白色ワセリン250g
精製水370g

0245

親水性軟膏USP(この軟膏は様々な商業的供給源から一般に入手可能である)の成分は、以下のように組み合わせてもよい。まず、ステアリルアルコール及び白色ワセリンをスチームバスで溶かし、約75℃に温める。他の成分を精製水に溶解し、これも約75℃に温める。次いで、全ての成分を混ぜ合わせ、混合物が凝固するまで撹拌する。

0246

上に開示された親水性軟膏は例としてのみ与えられていること、及びオレイン酸軟膏基剤などの他の多くの担体もまた適切であり得ることが理解される。

0247

別の例示的な態様では、組成物は、水、鉱油(流動パラフィン(paraffinum liquidum))、ステアリン酸グリセリルSE、プロピレングリコール、ステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セチルエステル、ステアリン酸プロピレングリコールSE、酢酸トコフェロール(酢酸ビタミンE、例えば、約12,000I.U.のビタミンE)、セチルアルコール、鉱油、及びラノリンアルコール(例えば、流動パラフィン及びラノリンアルコール)、ステアリルアルコール、トリエタノールアミン、二酸化チタンEDTA三ナトリウム、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン、及び安息香酸ナトリウムのうちの1つ以上を含む。

0248

いくつかの態様では、医薬製剤は、(a)ローション若しくはクリーム、又は(b)制御放出製剤、又は(c)懸濁液である。懸濁液は、本開示の好ましい態様である。

0249

制御放出は、時間に応答した化合物の提示又は送達を指し、一般には時間依存的放出を指す。制御放出は、持続放出(延長された放出が意図される場合)、パルス放出(薬物のバーストが異なる時間に放出される)、遅延放出(例えば、胃腸管の異なる領域を標的とするため)などのいくつかの変形を有する。制御放出製剤は、摂取又は注射後の薬物濃度の潜在的に危険なピークを回避するため、及び治療効率を最大にするために、薬物作用を延長し、所望の治療ウィンドウ内に薬物レベルを維持し得る。丸剤、カプセル、及び注射可能薬物担体(追加の放出機能を有していてもよい)に加えて、制御放出薬の形態は、ゲル、インプラントデバイス、及び経皮パッチを含む。

0250

いくつかの態様では、本開示の製剤は、少なくとも1つのOCSをビヒクルと組み合わせることによって作製される。他の態様では、製剤は、薬物を浸透促進剤に溶解し、次いで、他の賦形剤、例えば、1つ以上の増粘剤を添加することによって作製される。皮膚浸透促進剤及び増粘剤を含む組成物において、増粘剤は、典型的には、皮膚浸透促進剤とは異なる。

0251

少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤の各賦形剤は、存在する場合、典型的には、必要に応じて、全製剤の重量パーセンテージに関して、又は全製剤の体積パーセンテージに関して、例えば約1〜約99%、例えば、約10〜約90%、例えば、約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、又は95%のパーセンテージで存在する。

0252

製剤中のOCSの最終量はまた、変わり得るが、一般に、約1〜99%(w/w)である。製剤に応じて、活性成分(例えば、少なくとも1つのOCS)は、組成物の約0.1%〜約99%(w/w)、又は約0.5〜50%、0.5〜20%、1〜80%、又は約10〜50%(w/w)として存在し、ビヒクル「担体」は、組成物の約1%〜約99.9%(w/w)を構成することが予期される。本開示の医薬組成物は、任意の適切な薬学的に許容可能な添加剤又は補助剤を、OCS(複数可)の治療効果を妨げない又は妨害しない限りにおいて含み得る。

0253

いくつかの態様では、単一の(唯一の)OCS(例えば、25HC3S又は25HCDS)が、液体、ローション、又はクリーム組成物(例えば、液体溶液、懸濁液、例えば、液体懸濁液、ローション、クリームなど)中に存在する場合、OCSの濃度は、一般に、約0.01〜約200mg/ml、又は約0.1〜100mg/mlの範囲であり、一般に、約1〜約50mg/mlであり、例えば、約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50mg/mlである。複数の(例えば、2つ以上、例えば、2、3、4、5個、又はそれを超える)OCSが存在し、液体、ローション、又はクリーム組成物中に存在する場合、それぞれの濃度は、典型的には、約0.01〜約200mg/ml、又は約0.1〜100mg/ml、一般に、約1〜約50mg/mlの範囲であり、例えば、約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50mg/mlである。

0254

いくつかの態様では、単一の(唯一の)OCS(例えば、25HC3S又は25HCDS)が、固体又は半固体組成物(例えば、ゲル又は他の固化調製物)中に存在する場合、OCSの濃度は、一般に、約0.01〜約75%(w/w)、又は約0.1〜約50%(w/w)の範囲であり、一般に、約1〜約25%(w/w)であり、例えば、約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50%(w/w)である。複数の(例えば、2つ以上、例えば、2、3、4、5個、又はそれを超える)OCSが固体又は半固体組成物中に存在する場合、それぞれの濃度は、典型的には、約0.01〜約75%(w/w)、又は約0.1〜約50%(w/w)の範囲であり、一般に、約1〜約25%(w/w)であり、例えば、約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50%(w/w)である。

0255

いくつかの態様では、単一の(唯一の)OCS(例えば、25HC3S又は25HCDS)が、凍結乾燥固体組成物(例えば、投与前に担体で再構成するため)中に存在する場合、OCSの濃度は、一般に、約0.01〜約75%(w/w)、約0.1〜約50%(w/w)の範囲であり、一般に、約1〜約15%(w/w)であり、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15%(w/w)である。複数の(例えば、2つ以上、例えば、2、3、4、5個、又はそれを超える)OCSが凍結乾燥固体組成物中に存在する場合、それぞれの濃度は、典型的には、約0.01〜約75%(w/w)、約0.1〜約50%(w/w)の範囲であり、一般に、約1〜約15%(w/w)であり、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15%(w/w)である。

0256

いくつかの態様では、製剤は、プロピレングリコール及び/又はシクロデキストリンと共に、本明細書に記載の1つ以上のOCSを含む。プロピレングリコールは、存在する場合、全製剤の体積パーセンテージに関して、例えば、約1〜約99%、例えば、約10〜約90%、例えば、約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、又は95%のv/vパーセンテージで存在する。

0257

いくつかの態様では、CDは、約1〜約65%(w/v)の範囲、例えば、約1、2、3、4、5、10、20、30、又は40%(w/v)で液体及び/又は溶液生成物中に存在する。いくつかの態様では、その量は、25%(w/v)である。いくつかの態様では、CDは、約1〜約90%(w/w)の範囲、例えば、約1、5、10、40、50、60、70、80、又は90%(w/w)で(例えば、再構成用の)凍結乾燥固体生成物中に存在する。いくつかの態様では、その量は、89%(w/w)である。いくつかの態様では、CDは、約1〜約90%(w/w)の範囲、例えば、約1、5、10、40、50、60、70、80、又は90%(w/w)で投与用の固体生成物中に存在する。いくつかの態様では、その量は、89%(w/w)である。

0258

多くの場合、高水分含有量は、OCS、例えば、25HC3Sの溶解度を低減する。いくつかの形態では、25HC3Sの濃度を増加させるために、組成物中の水を排除又は制限し、二酸化ケイ素を、ゲルを形成するための増粘剤として使用する。いくつかの態様では、水は、組成物の重量に基づいて、約0.5wt%〜約90wt%、例えば、約50wt%〜90wt%、約1wt%〜約10wt%、又は約1wt%〜約5wt%の範囲の量で組成物中に存在する。

0259

いくつかの態様では、組成物は、バイアル、例えば、ガラスバイアル内に入れられる。他の態様では、組成物は、チューブ又はポンプディスペンサー内に入れられる。さらに他の態様では、組成物は、エアロゾル又はスプレー容器内に入れられる。

0260

投与
本方法の実施は、一般に、炎症性皮膚疾患若しくは皮膚病変、又は炎症性皮膚疾患若しくは皮膚病変に関連する状態に罹患しているか又はそれを発症する危険性がある患者を同定すること、及び許容可能な形態の1つ以上のOCSを適切な経路によって投与することを含む。予防的処置もまた包含され、例えば、病因物質(例えば、ツタウルシ)への公知の若しくは疑わしい曝露後の、及び/又は疾患の非常に初期の段階での投与; あるいは、消散したが再発の可能性がある疾患の症状を有している対象、又は公知の危険因子(例えば、遺伝的素因、皮膚炎症、皮膚病変などを引き起こす有害物質への過去の曝露)などを有する対象におけるものを含む。

0261

本開示の組成物(調製物)は、当業者に公知の多くの適切な手段のいずれかのために製剤化され、それによって投与され、手段としては、以下に限定されないが、局所的、経口的、又は非経口的、例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内注射によって、皮下注射によって、病変内注射によって、腹腔内注射などによって、又は他の経路によって、例えば、経皮、舌下、直腸、及び頬側送達、エアロゾルの吸入、膣内に、鼻腔内に、様々な滴剤(例えば、点眼薬)、及びスプレー、吹入剤用調製物を介して、又は罹患領域における直接皮下送達を介してなどが挙げられる。いくつかの態様では、投与経路は、処置される状態の性質又は段階、例えば、炎症性皮膚疾患の種類又は程度などに依存する。投与は、局部的又は全身的であってもよい。

0262

いくつかの態様では、本開示の方法に使用される医薬組成物は、例えば処置を必要とする領域における、局所投与(対象の皮膚又は膜への直接投与を含む)のために製剤化される。局所投与用の医薬組成物は、例えば、皮膚又は膜にこすりつけられる、スプレーされる、又は「塗られる」、溶液、クリーム、軟膏、ゼリー、ゲル、スプレー、フォーム、粉末、リポソーム、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液、液体などの形態であってもよい。さらに、活性薬剤(複数可)は、罹患領域を覆う包帯などの送達デバイスに含浸させてもよい。

0263

頭皮への局所適用の場合、医薬組成物は、シャンプーとして製剤化してもよい。皮膚への局所適用の場合、医薬組成物は、洗浄水への添加剤として(例えば、風呂又はシャワーのゲル又はクリームの形態で)、例えば、風呂水などへの添加剤として製剤化してもよい。局所投与用のこのような医薬組成物は、化粧品における使用にも適している希釈剤又は担体を含み得る。皮膚への適用による局所投与用の医薬組成物は、保湿剤、並びに日焼け、日焼け止め、及び日焼け防止のローション及びクリームを含み得る。

0264

局所投与用の医薬組成物は、ピペットなどの適切な容器中で、皮膚に1又は2箇所で直接投与するために、例えば、イヌ又はネコなどのペットに投与するために提供してもよい。例えば、ピペットにポキリと折れる上部を設け、単一投与量の活性成分を含有させて、ピペットの全内容物を皮膚に1又は2箇所で直接投与することにより、所望の投与量の活性成分をもたらすことができる。

0265

あるいは、局所投与は、適切な材料からの、又はそれを通した皮膚への拡散によって達成してもよく、すなわち、活性成分は、接触時に皮膚に放出するために放出可能に材料に含まれるか又は適用される。例えば、適切な材料は、手袋下などとして包帯の形態で提供してもよい。

0266

いくつかの態様では、経口投与は、予防的に使用される場合、例えば、炎症性皮膚疾患又は皮膚病変を予防するために、特に有効である。いくつかの態様では、損傷が既に生じている場合、及び特に、炎症性皮膚疾患及び/又は皮膚病変が診断される場合、投与経路は、一般に、局所的、皮下的又は皮内的である。

0267

OCSが投与される対象は、一般に、哺乳動物、しばしばヒトであるが、これは常にそうとは限らない。この技術の獣医学的適用、例えば、コンパニオンペット(ネコ、イヌなど)のため、又は家畜及び農場動物のため、ウマのため、並びにさらには、特別な価値のある若しくは獣医師ケースの下にある「野生」動物、例えば、保護区又は動物園の動物、回復中負傷した動物などのための適用も想定される。

0268

いくつかの態様では、組成物は、対象が苦しんでいる疾患に応じて、他の療法及び処置様式、例えば、様々な疼痛緩和薬抗関節炎剤、様々な化学療法剤、アレルギー処置(例えば、抗ヒスタミン薬)、光線療法抗生物質剤食事療法(例えば、食事制限)、ステロイドなどと併用して投与される。「〜と併用して」とは、本明細書に記載の組成物による処置の過程の間の、又はそれと重複する、1つ以上のさらなる薬剤の別個の調製物の投与、又はそれによる処置の両方を指し、さらに、本開示の組成物に1つ以上のさらなる薬剤を含めることも指す。

0269

いくつかの形態では、OCS組成物は、例えば乾癬及び/又は皮膚病変の処置に使用される他の治療レジメン又は薬品を含む、他の治療レジメン又は薬剤(例えば、複数薬物レジメン補助療法)の前に、これと同時に(並行して)、又はこれと逐次的に、個体に予防的又は治療的に投与される。本開示に従う併用療法に適した薬品(すなわち、薬物)としては、鎮痛薬(pain medication)(鎮痛薬(analgesic))、例えば、以下に限定されないが、アセトアミノフェンコデイン、ナプシルプロポキシフェンオキシコドン塩酸塩酒石酸水素ヒドロコドン、及びトラマドール;生物製剤、例えば、アダリムマブ及びエタネルセプト;メトトレキサート;レフルノミド(オリジナル商標名Arava(登録商標));スルファサラジン;シクロスポリン;金塩;アザチオプリン;抗マラリア薬;経口用ステロイド(例えば、プレドニゾン);コルヒチン;非ステロイド性抗炎症剤、例えば、以下に限定されないが、サリチル酸(アスピリン)、イブプロフェン、インドメタシン、セレコキシブロフェコキシブケトロラクナブメトンピロキシカムナプロキセンオキサプロジンスリンダクケトプロフェンジクロフェナク、他のCOX-1及びCOX-2阻害剤サリチル酸誘導体プロピオン酸誘導体酢酸誘導体フマル酸誘導体カルボン酸誘導体酪酸誘導体オキシカムピラゾール及びピラゾロンが挙げられる。1つ以上のOCSと組み合わせて使用するのに適した他の薬剤としては、局所用ステロイド、全身用ステロイド、グルココルチコイド、炎症性サイトカインアンタゴニスト、T細胞表面タンパク質に対する抗体、アントラリンコールタールビタミンD類似体(例えば、ビタミンD3及びその類似体、例えば、1,25-ジヒドロキシビタミンD3及びカルシポトリエン)、局所用レチノイド、経口用レチノイド(例えば、以下に限定されないが、エトレチナートアシトレチン、及びイソトレチノイン)、局所用サリチル酸、ヒドロキシ尿素ミノサイクリンミソプロストール、経口用コラーゲンペニシラミン、6-メルカプトプリンナイトロジェンマスタードガバペンチンブロモクリプチンソマトスタチンペプチドT、抗CD4モノクローナル抗体フマル酸、ポリ不飽和エチルエステル脂質、亜鉛、局所用油(例えば、魚油ナッツ油、及び植物油)、アロエベラ、局所用ホホバ、局所用死海塩、局所用カプサイシン、局所用オオアザミ、局所用アメリカマンサク、保湿剤、及び局所用エプソン塩が挙げられる。乾癬及び/又は皮膚病変を処置するための1つ以上のOCSと組み合わせて使用するのに適した治療レジメンとしては、以下に限定されないが、血漿交換紫外線Bによる光線療法、紫外線Aと組み合わせたソラレン(PUNA)、光化学療法、及び日光浴が挙げられる。1つ以上のOCSが他の治療剤と同時に投与される場合、それらは、同じ又は異なる組成物中で投与することができる。

0270

本開示の組成物の投与は、製剤の種類及び処置されている状態に見合った任意の適切な頻度におけるものである。例えば、局所用製剤が利用される場合、投与は、一般に、1日に約1〜約5回、又は数日に1回、又は1週間に1回、又は1ヶ月に1回などの範囲である。投与はまた、「必要に応じて」でもよい。さらに、いくつかの態様では、投与様式の組み合わせが利用され、例えば、皮内注射又は皮下注射が最初に使用され、次いで、症状が治まるにつれて低侵襲性自己投与局所処置続き、次いで、症状の「突発」などの場合の注射が続いてもよい。あるいは、もっぱら局所処置を使用してもよい。さらに、医薬製剤が投与される1日のうちの時間及び1日当たり回数は、変化してよく、医師などの熟練した施術者によって最も良く決定される。いくつかの態様では、製剤は、1日に3回から1年に1回、例えば、1日に2回から1年に1回、1日に1回から1年に1回、1日に1回から6ヶ月に1回、1日に1回から3ヶ月に1回、1日に1回から1ヶ月に1回、又は1日に1回から1週間に1回投与される。実施例5で論じるように、数人の患者について、懸濁液中の25HC3Sの単回注射で処置された領域は、注射の4〜9ヶ月後に観察された。これらの患者の少なくとも一部では、処置された領域は、より少ない乾癬を有するように見えた。これらの患者の少なくとも一部では、未処置の領域も、より少ない乾癬を有するように見えた。

0271

いくつかの形態では、投与される用量は、約1mg/cm2〜約5000mg/cm2、例えば、約10mg/cm2〜約1000mg/cm2の範囲である。処置されている皮膚又は膜の表面領域中又は表面領域におけるOCSの望ましい局部曝露は、約0.01mg/cm2〜約50mg/cm2、例えば、約0.1〜約10mg/cm2の範囲であってもよい。局所又は病変内用量は、一般に、1日当たり1人当たり、約1ミリグラム〜約50,000ミリグラムのOCS、例えば、25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩の範囲である。いくつかの態様では、用量は、1日当たり1人当たり約10ミリグラム〜約2000ミリグラム、又は1日当たり1人当たり約100ミリグラム〜約1000ミリグラムである。経口及び注射可能送達形態は、一般に、例えば、24時間当たり体重1kg当たり約0.001〜約100mg又はそれを超える化合物、好ましくは24時間当たり体重1kg当たり約0.01〜約50mgの化合物、より好ましくは24時間当たり体重1kg当たり約0.1〜約10mgの化合物の範囲の投与量を利用する。1日当たりの非局所用量は、一般に、1日当たり1人当たり、約0.1ミリグラム〜約5000ミリグラムのOCS、例えば、25HC3S又はその薬学的に許容可能な塩の範囲である。いくつかの態様では、用量は、1日当たり1人当たり約10ミリグラム〜約2000ミリグラム、又は1日当たり1人当たり約100ミリグラム〜約1000ミリグラムである。いくつかの態様では、投与されるべき正確な投与量は、予防又は処置されている疾患の性質、投与経路、バイオアベイラビリティ、投与される特定の製剤、個々の患者の年齢、性別、体重、及び全体的な健康状態、疾患の正確な病因、処置されている疾患又は状態の程度又は進行、並びに処置が予防的であるかどうか、若しくは治癒をもたらすことを意図しているかどうかに応じて変わる。

0272

OCSは、一般に、体内に天然には見られない形態で、及び天然に存在する濃度よりも顕著に高い濃度で投与される。例えば、25HC3Sについて、天然レベルは、典型的には、例えば、血漿中で約2ng/ml又はそれ未満から約5ng/mlまでの範囲である。OCS(例えば、25HC3S)で処置される患者の血液又は血漿中のOCS(例えば、25HC3S)の濃度は、一般に、約5ng/mlを超え、一般に、約50ng/ml〜約5000ng/ml、例えば、約80ng/ml〜約3000ng/ml、例えば、約100〜約2000ng/ml、又は約200〜約1000ng/mlの範囲である。

0273

二次状態及び患者集団
皮膚炎症を示すことに加えて、いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、高レベルコレステロール(高コレステロール血症、例えば、約200mg/dl以上の範囲の血清中コレステロールレベル)、又は高レベルのコレステロールに関連する状態、例えば、高脂血症アテローム性動脈硬化症心疾患、卒中、アルツハイマー病胆石症胆汁うっ滞性肝疾患などの症状を有しても若しくは有しなくてもよく、並びに/又はそれと診断されていても若しくは診断されていなくてもよい。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、高レベルのコレステロール(高コレステロール血症、例えば、約200mg/dl以上の範囲の血清中のコレステロールレベル)、又は高レベルのコレステロールに関連する状態、例えば、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、心疾患、卒中、アルツハイマー病、胆石症、胆汁うっ滞性肝疾患などの症状を有せず、及び/又はそれと診断されていない。

0274

さらなる態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、肝障害、例えば、肝炎(肝臓の炎症であり、主に様々なウイルスによって引き起こされるが、一部の毒(例えば、アルコール)によっても引き起こされる);自己免疫(自己免疫性肝炎)又は遺伝性の状態;非アルコール性脂肪肝疾患(肥満に関連し、肝臓中の豊富脂肪を特徴とする疾患のスペクトラムであり、肝炎、すなわち、脂肪性肝炎及び/又は肝硬変に至り得る); 肝硬変、すなわち、死んだ肝細胞の置換による肝臓における線維性瘢痕組織の形成(肝細胞の死は、例えば、ウイルス性肝炎アルコール依存症又は他の肝毒性化学物質との接触によって引き起こされ得る);ヘモクロマトーシス(体内の鉄の蓄積を引き起こし、最終的には肝臓の損傷に至る遺伝性疾患); 肝臓のがん(例えば、原発性肝細胞がん腫若しくは胆管がん腫、及び転移性がん(通常は胃腸管の他の部分に由来する));ウィルソン病(体に銅を保持させる遺伝性疾患);原発性硬化性胆管炎(おそらく本来は自己免疫である、胆管炎症性疾患);原発性胆汁性肝硬変(小胆管の自己免疫疾患);バッド-キアリ症候群(肝静脈閉塞);ギルバート症候群(ビリルビン代謝の遺伝的障害であり、人口の約5%に見られる);グリコーゲン蓄積症II型; 及び様々な小児肝疾患、例えば、胆道閉鎖症、α-1アンチトリプシン欠乏症アラジール症候群、及び進行性家族性肝内胆汁うっ滞などの症状を有しても若しくは有しなくてもよく、並びに/又はそれと診断されていても若しくは診断されていなくてもよい。さらに、外傷に由来する肝臓の損傷、例えば、事故によって引き起こされる損傷、銃創などを処置しても、又はしなくてもよい。さらに、特定の薬品によって引き起こされる肝臓の損傷を、予防若しくは処置しても、又はしなくてもよく、例えば、抗不整脈剤アミオダロンなどの薬物、様々な抗ウイルス薬(例えば、ヌクレオシド類似体)、アスピリン(稀に小児のライ症候群の一部として)、コルチコステロイド、メトトレキサート、タモキシフェンテトラサイクリンなどは、肝臓の損傷を引き起こすことが知られている。さらなる態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、肝障害、例えば、肝炎(肝臓の炎症であり、主に様々なウイルスによって引き起こされるが、一部の毒(例えば、アルコール)によっても引き起こされる); 自己免疫(自己免疫性肝炎)又は遺伝性の状態; 非アルコール性脂肪肝疾患(肥満に関連し、肝臓中の豊富な脂肪を特徴とする疾患のスペクトラムであり、肝炎、すなわち、脂肪性肝炎及び/又は肝硬変に至り得る); 肝硬変、すなわち、死んだ肝細胞の置換による肝臓における線維性瘢痕組織の形成(肝細胞の死は、例えば、ウイルス性肝炎、アルコール依存症又は他の肝毒性化学物質との接触によって引き起こされ得る); ヘモクロマトーシス(体内の鉄の蓄積を引き起こし、最終的には肝臓の損傷に至る遺伝性疾患); 肝臓のがん(例えば、原発性肝細胞がん腫若しくは胆管がん腫、及び転移性がん(通常は胃腸管の他の部分に由来する)); ウィルソン病(体に銅を保持させる遺伝性疾患); 原発性硬化性胆管炎(おそらく本来は自己免疫である、胆管の炎症性疾患); 原発性胆汁性肝硬変(小胆管の自己免疫疾患); バッド-キアリ症候群(肝静脈の閉塞); ギルバート症候群(ビリルビン代謝の遺伝的障害であり、人口の約5%に見られる); グリコーゲン蓄積症II型; 及び様々な小児肝疾患、例えば、胆道閉鎖症、α-1アンチトリプシン欠乏症、アラジール症候群、及び進行性家族性肝内胆汁うっ滞などの症状を有せず、及び/又はそれと診断されていない。さらに、いくつかの形態では、本明細書の方法によって処置される患者は、外傷による肝臓の損傷、例えば、事故によって引き起こされる損傷、銃創などを有しない。さらに、いくつかの形態では、本明細書の方法によって処置される患者は、特定の薬品によって引き起こされる肝臓の損傷を有せず、例えば、抗不整脈剤アミオダロンなどの薬物、様々な抗ウイルス薬(例えば、ヌクレオシド類似体)、アスピリン(稀に小児のライ症候群の一部として)、コルチコステロイド、メトトレキサート、タモキシフェン、テトラサイクリンなどは、肝臓の損傷を引き起こすことが知られている。

0275

さらなる態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の症状を有しても、又は有しなくてもよい。さらなる態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の症状を有しない。

0276

なおさらなる態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、炎症性腸疾患及び/又は糖尿病(例えば、2型成人発症糖尿病)の症状を有しても、又は有しなくてもよい。さらなる態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、炎症性腸疾患及び/又は糖尿病(例えば、2型成人発症糖尿病)の症状を有しない。

0277

なおさらなる態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、レプチン欠乏及び/又はレプチン抵抗性及び/又は脂質蓄積症の症状を有しても、又は有しなくてもよい。これらの対象は、i)レプチン欠乏(LD)で生じるものなどの、低レベルレプチン産生、又は機能不全若しくは機能不十分のレプチン分子の産生を引き起こす遺伝子変異(例えば、レプチンをコードするLEP遺伝子における変異); 又はii)例えばレプチン受容体の遺伝子変異(例えば、レプチン受容体をコードするOb(lep)遺伝子における変異)に起因する、若しくはレプチン抵抗性(LR)において生じるものなどの、レプチン結合に対する受容体感度の後天的な喪失に起因する、例えばレプチン受容体の機能における先天的又は後天的な異常又は欠損によって引き起こされる、レプチンシグナル伝達における欠陥; 又はiii)一般に先天的である脂質蓄積障害、を有しても、又は有しなくてもよい。脂質蓄積障害は、例えば、中性脂質蓄積症ゴーシェ病ニーマン-ピック病ファブリー病ファーバー病、ガングリオシド症、例えば、GM1ガングリオシド症及びGM2ガングリオシド症(例えば、テイ-サックス病及びサンドホフ病)、クラッベ病異染性白質ジストロフィー(MLD、例えば、幼児期後期若年、及び成人MLD)、及び酸性リパーゼ欠損障害、例えば、ウォルマン病及びコレステリルエステル蓄積症を含む。さらなる態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、レプチン欠乏及び/又はレプチン抵抗性及び/又は脂質蓄積症の症状を有しない。これらの対象は、i)レプチン欠乏(LD)で生じるものなどの、低レベルのレプチン産生、又は機能不全若しくは機能不十分のレプチン分子の産生を引き起こす遺伝子変異(例えば、レプチンをコードするLEP遺伝子における変異); 又はii)例えばレプチン受容体の遺伝子変異(例えば、レプチン受容体をコードするOb(lep)遺伝子における変異)に起因する、若しくはレプチン抵抗性(LR)において生じるものなどの、レプチン結合に対する受容体感度の後天的な喪失に起因する、例えばレプチン受容体の機能における先天的又は後天的な異常又は欠損によって引き起こされる、レプチンシグナル伝達における欠陥; 又はiii)一般に先天的である脂質蓄積障害、を有しても、又は有しなくてもよい。脂質蓄積障害は、例えば、中性脂質蓄積症、ゴーシェ病、ニーマン-ピック病、ファブリー病、ファーバー病、ガングリオシド症、例えば、GM1ガングリオシド症及びGM2ガングリオシド症(例えば、テイ-サックス病及びサンドホフ病)、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー(MLD、例えば、幼児期後期、若年、及び成人MLD)、及び酸性リパーゼ欠損障害、例えば、ウォルマン病及びコレステリルエステル蓄積症を含む。

0278

なおさらなる態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、臓器不全又は機能不全、例えば、心臓(例えば、肺線維症によって損傷を受けた肺、例えば、慢性喘息に関連するもの)、肝臓、膵臓腎臓、脳、腸、結腸甲状腺などの不全又は機能不全(例えば、敗血症及び/又は虚血によって引き起こされるもの、例えば、急性臓器不全)の症状を有しても、又は有しなくてもよい。なおさらなる態様では、本明細書に記載の方法によって処置される対象の集団は、臓器の不全又は機能不全、例えば、心臓、肺(例えば、肺線維症によって損傷を受けた肺、例えば、慢性喘息に関連するもの)、肝臓、膵臓、腎臓、脳、腸、結腸、甲状腺などの不全又は機能不全(例えば、敗血症及び/又は虚血によって引き起こされるもの、例えば、急性臓器不全)の症状を有しない。

0279

本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。これらの実施例は、非限定的であり、本発明の範囲を限定しない。別段記載しない限り、実施例に示される全てのパーセンテージ、部などは重量基準である。

0280

実施例
実施例1. 注射研究
注射研究は、以下のように実施した: I.ラットにおける急性(単回投与)筋肉内(IM)注射研究; II. ラットにおける2週間の皮下(SC)注射研究; 及びIII.イヌにおける2週間のSC注射研究。

0281

I.急性単回投与研究
急性単回投与研究のために、ハノーバーウィスターラット(n=5/性別/用量群)は単回IM注射を受け、次いで、2及び14日の観察期間が続いた。試験した溶液は、ビヒクル(滅菌水中の10mMリン酸ナトリウム緩衝液中の250mg/mLのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)中の30mg/mLの25HC3Sナトリウム塩を含んだ。0(ビヒクル)、3、10、及び30mg/kgの25HC3Sナトリウム塩の用量レベルを、1.0、0.1、0.3、及び1.0mL/kgの用量体積で投与した。結果は、ビヒクルラット及び薬物処置ラットにおいて同様の発生率及び重症度の、注射された筋肉における、最小から中程度の筋肉の変性/再生出血、及び炎症を示した。14日後の変化の激しさはより小さく(最小のみ)、これは、部分的な回復を示した; 25HC3S又はビヒクル体積の存在の明らかな効果は観察されなかった。25HC3S溶液は忍容性良好であり、局部的変化は注射(針)外傷及び/又はビヒクルの影響による可能性が高いと結論付けられた。

0282

II.ラットにおける2週間のSC注射研究
別の研究において、ハノーバーウィスターラット(n=12/性別/用量群)は、ビヒクル(滅菌水中の10mMリン酸ナトリウム緩衝液中の250mg/mLのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)中の30mg/mLの25HC3Sナトリウム塩の溶液の1日1回のSC注射を2週間受けた。0(ビヒクル)、15、45、及び150mg/kgの25HC3Sナトリウム塩の用量レベルを、5.0、0.5、1.5、及び5.0mL/kgの用量体積で投与した。14日の用量投与後、全てのラットを安楽死させ剖検した。

0283

結果は、2週間後にビヒクル対照と比較して、150mg/kgの25HC3Sを与えられた雄においてより低い(22%)平均血清コレステロールを示し、及び対照と比較して、150mg/kgの25HC3Sの雄及び雌においてより高い(10%)平均肝臓重量を示した。腎臓の近位細管細胞質空胞化は、ビヒクル対照において、及び最高用量のラット(150mg/kg)においても観察された;重症度はビヒクル対照及びラットにおいて同様であった。ビヒクル対照及び薬物処置ラットの肺における肺胞マクロファージの最小の増加が認められ、同様に、ビヒクル及び薬物処置ラットの注射部位でのコラーゲン変性、出血、炎症、及び筋肉層の壊死/変性が認められた。しかし、図1Aに示すように、コラーゲン変性及び出血は、ビヒクルと比較して、25HC3Sを受けたラットにおいてより低い傾向があった。

0284

III.イヌにおける2週間のSC注射研究
別の研究において、ビーグル犬(n=4/性別/用量群)は、1日1回のSC注射を2週間受けた。試験した溶液は、ビヒクル(10mMリン酸ナトリウム緩衝液中の250mg/mLのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)中の30mg/mLの25HC3Sナトリウム塩を含んだ。0(ビヒクル)、3、10、及び30mg/kgの25HC3Sの用量レベルを、1.0、0.1、0.33、及び1.0mL/kgの用量体積で投与した。14日の用量投与後、全てのイヌを安楽死させ剖検した。結果は、ビヒクル及び薬物処置注射部位における線維増殖、出血、炎症、及び壊死を示した;発生率及び重症度は、一般に、薬物処置したイヌと比較して、ビヒクル対照においてより高かった(図1B参照)。さらに、注射部位の腫脹は、ビヒクルのみを受けたイヌと比較して、25HC3Sを受けたイヌにおいて著しく減少した(図1C)。

0285

炎症、壊死、及び過形成の低減は、25HC3Sが、炎症、壊死、及び過形成を低減し得ることを示唆する。

0286

実施例2.イミキモド(IMQ)誘導乾癬マウスモデルにおける皮内投与された25HC3Sの抗炎症活性の評価
材料及び方法
動物
研究の対象は、40匹の雄のBalb/Cマウス(18〜22g)であった。72時間の検疫期間中に臨床的苦痛、疾患、又は傷害の徴候を示さない動物は、研究のために受け入れられ、全体を通して日常的な動物の世話を受けた。全てのマウスの背部を1.5cm×2cmの面積について剃毛した。

0287

製剤
25HC3Sの2つの製剤である製剤A及び製剤Bを、研究のために使用した。

0288

製剤Aは、溶液ビヒクル(滅菌水中の250mg/mLのヒドロキシプロピルベータデックス(ベータシクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピルエーテル、ベータシクロデキストリンの部分置換ポリ(ヒドロキシプロピル)エーテル)及び10mMのリン酸ナトリウム緩衝液)中の25HC3Sナトリウム塩(30mg/mL)の透明な溶液であった。ビヒクルを2〜8℃の貯蔵庫に保存し、使用直前に粉末25HC3Sと混合する前に室温に30分間置いた。ビヒクルA中の25HC3Sの溶解は迅速であり、混合時に完了したように見えた。

0289

製剤Bは、懸濁液ビヒクル(滅菌水中の30mg/mLのポリエチレングリコール3350、3mg/mLのポリソルベート80、7.5mg/mLのNaCl、及び10mMのリン酸ナトリウム緩衝液)中の25HC3Sナトリウム塩(25mg/mL)の乳状懸濁液であった。25HC3Sは、ビヒクルに添加する前に、Fluid Energy Model 00 Jet-O-Mizer(商標)を使用して約5ミクロンの平均粒径(hydro 2000S分散セルを備えたMalvern Mastersizer 2000により測定)に粉砕した。ビヒクルを2〜8℃の貯蔵庫に保存し、使用直前に粉末25HC3Sと混合する前に室温に30分間置いた。製剤Bは懸濁液であるので、以下の混合プロトコルを使用した: 3.0mLの懸濁液ビヒクルを、予め量した粉末25HC3Sを含有するバイアルに添加した。バイアルをフラットベッドシェーカー上で15分間振とうして、均一に白色の懸濁液を作り、次いで、手動で5〜10回反転させ、さらに5分間振とうした。さらに、投与直前に、懸濁液の均質性を確実にするために、バイアルを手動で5〜10回反転させた。

0290

IMQ、ビヒクル、及び25HC3Sの投与
6日間(0〜5日目)乾癬様状態を誘導するために、IMQを、各マウスの剃毛した背部の皮膚(50mg)及び右耳(25mg)に午前中1日1回局所的に適用した。

0291

ビヒクル中の25HC3S又はビヒクル単独(N=10匹のマウス/群)を、皮内注射により、1日目及び4日目の午後の間に1回投与した。注射はその日のIMQ適用の約6時間後に行った。皮内注射(50μL/マウス)を背部の皮膚病変の部位に与えた。

0292

溶液製剤については、処置マウスに、各日に1.5mgの25HC3Sの用量を与え、一方、懸濁液群では、処置マウスに、注射当たり1.25mgの25HC3Dの用量を与えた。

0293

モニタリング及び測定パラメータ
マウスを苦痛の徴候についてモニタリングし、毎日、背部病変の写真を撮った。背部皮膚の紅斑、鱗屑化、及び厚さを、独立した採点者(盲目的)によって0〜4のスケール(0=無し; 1=わずか; 2=中程度; 3=著しい; 及び4=非常に著しい)で毎日採点した。累積スコア(紅斑+鱗屑化+肥厚)を、炎症の重症度の指標として計算した(0〜12のスケールで)。浮腫の指標として、背部皮膚の厚さを電子カリパスによって測定した。

0294

終了(6日目)
研究中の全てのマウスを麻酔放血させた。血液を回収し、血清に処理し、分析的使用のために-80℃で保存した。

0295

サイトカイン分析
ELISAによるサイトカインTNFα及びIL-17の測定のために、背部皮膚の半分をホモジナイズした。

0296

結果
この研究の結果を、図2及び3A及び3Bに提示する。図2に見られるように、製剤B懸濁液で処置したマウスでは、背部皮膚の紅斑(発赤)が有意に低減した。背部皮膚の紅斑は、製剤Aで処置したマウスでは有意に低減せず、右耳の紅斑は、製剤A又はBで処置したマウスでは有意に低減しなかった。

0297

図3A及び3Bは、ELISAによって測定された、乾癬皮膚/病変中のIL-17及びTNFαタンパク質レベルをそれぞれ示す。見られるように、IL-17は、製剤B群では、それぞれのビヒクル群と比較して、より低い傾向があり、一方、製剤Aとそのビヒクル群との間で大きな差は観察されなかった。対照的に、TNFαタンパク質レベルは、製剤A処置マウスの皮膚組織において、ビヒクルと比較して、中程度に低減し、一方、製剤B処置マウスでは、そのそれぞれのビヒクルと比較して、増加した。これらの結果は、矛盾するように見えるが、この研究の1つの注意点は、組織が採取された場所(病変の小さい領域に含まれる皮内注射の部位、対、乾癬病変非曝露領域における)に応じて、タンパク質レベルが、処置群内で劇的に変動し得ることである。全体として、本発明者らは、25HC3Sが、乾癬のげっ歯類モデルにおいて、紅斑の低減を促進することを見出す。

0298

実施例3. ヒトにおけるツタウルシ攻撃後の慢性皮膚炎の療法
(局所用クリーム中5mg/mlの25HC3Sナトリウム塩、外用)
症例報告:ボランティア男性(60歳)は、2年前にツタウルシ攻撃後に、激しいかゆみを伴う慢性皮膚炎に罹患していた。罹患領域を、ボディローション(Cococare(登録商標)、ビタミンEクリーム)中の5mg/mlの25HC3Sナトリウム塩0.5mlで、3日に1回、合計3回の適用について外的に処置した。2日以内に、かゆみは治まり、発赤及び腫脹は減少した。皮膚は10日でほぼ完全に回復した。

0299

実施例4.局所用製剤
市販のビヒクル及び特注組成物を使用して、25HC3Sの局所用製剤を調製した。

0300

製剤の評価
列挙した組成物を、相分離の徴候をモニタリングすることによって、室温、すなわち25℃での質感、均質性、及び物理的安定性について評価した。

0301

局所適用のための25HC3S製剤に使用される市販のビヒクル
PLO20(商標)、PLO20 Flowable(商標)、SaltStable L0(商標)、及びHRT(ホルモン補充療法)ボタニカルベースは、HUMCO(商標)由来であった。ビタミンEクリームは、12,000I.U.のビタミンEを含有するCococare(登録商標)由来であった。

0302

市販のビヒクル中の25HC3Sの調製
製剤を、25HC3Sをビヒクルに添加することによって調製し、ロッド又はホモジナイゼーションを使用して混合した。表1は、25HC3S薬物負荷、外観、及び物理的安定性を示す。

0303

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