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技術 アンドロゲン受容体アンタゴニストとしての置換ヒダントイン及びチオヒダントイン誘導体

出願人 ヤンセンファーマシューティカエヌ.ベー.
発明者 ビグナン,ギルス.シーブランチ,ジョナサンコノリー,ピータージェイ.トゥラバロンエスコラー,ルイスビー.ヒクソン,イアンメーアポエル,リーヴェンパンデ,ヴィニートロコボーイ,クリスチャンツァン,チュミン
出願日 2017年7月6日 (2年11ヶ月経過) 出願番号 2019-500454
公開日 2019年9月5日 (10ヶ月経過) 公開番号 2019-524711
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 任意追加的 湿潤溶媒 塩化ラジウム NBB 還元型アミノ化 ZST Nメチル 臨床専門家
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図面 (1)

1つ又は複数のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される障害処置するための化合物組成物及び方法が開示される。このような化合物は次の式(I)で表される:

化1

式中、R1、R2a、R2b、Z、X、及びYは本明細書において定義され、Gは(g1)又は(g2)から選択される。

概要

背景

前立腺癌は、男性における最も一般的な非皮膚悪性腫瘍であり、西欧諸国における男性の癌死因の第2位となっている。男性器である前立腺発達は、アンドロゲン、AR、及びアンドロゲン依存性遺伝子の生成物により多大な調節を受けている。前立腺癌の進行の全段階を通じて、疾患はアンドロゲンに依存し続ける。アンドロゲン作用に対する腫瘍の依存性を阻止するため、ARアンタゴニストを含む抗アンドロゲン剤治療的に使用されている(Scher H,Sawyers C.Biology of progressive,castration−resistant prostate cancer:directed therapies targeting the androgen−receptor signaling axis.J Clin Oncol 2005;23:8253〜8261;Tran C,Ouk S,Clegg N,Chen Y,Watson P,Arora V,et al.Development of a second−generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.Science 2009;324:787〜790;Scher H,Fizazi K,Saad F,Taplin M,Sternberg C,Miller K,et al.Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy.N Engl J Med 2012;367:1187〜1197)。残念ながら、例えばMDV−3100(エンザルタミド、Xtandi(登録商標))のような効力の強い第2世代のARアンタゴニストさえも、その有効性は、多くの患者において持続期間が短い。

ARアンタゴニストは、腫瘍細胞シグナリングの主要な節点を標的とすることにより、患者治療を大きく変えた。けれども、様々な腫瘍領域に対する他の分子標的癌治療と同じように、治療標的突然変異による後天耐性が発生するのは、珍しいことではない。慢性骨髄性白血病患者のイマチニブ処置で、ABLキナーゼ突然変異により白血病細胞イマチニブ耐性をもってしまうのは、そのよい例である。そのような突然変異を回避し、この状況で活性を維持するようにするため、複数の次世代ABL阻害薬がこれまで開発されてきた(Gorre M,Mohammed M,Ellwood K,Hsu N,Paquette R,Rao P,Sawyers C.Clinical resistance to STI−571 cancer therapy caused by BCRABL gene mutation or amplification.Science 2001,293:876〜80;O’Hare T,Deininger MW,Eide CA,Clackson T,Druker BJ.Targeting the BCR−ABL signaling pathway in therapy−resistant Philadelphia chromosome−positive leukemia.Clin Cancer Res 2011.17:212〜21)。

重要なこととして、第2世代及び第3世代のAR阻害薬の活性は、その疾患が、調節緩和されたドライバーに対して「中毒状態」になっていることを示唆している。このことにより、別個の耐性状態において、同じドライバーオンコジーンを標的とする逐次治療パラダイムが生まれ、本明細書において、ARと、ARシグナリングの系統依存性とを標的とすることにつながっている。

受容体の乱雑化をもたらすAR突然変異体と、これら抗アンドロゲン剤がアゴニスト作用を呈する能力は、少なくとも部分的にこの現象要因となっている。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドはそれぞれ、T877A及びW741L/W741CのAR突然変異体におけるARアゴニストとして作用する。

ARの過剰発現により去勢抵抗性が生じた前立腺癌細胞の状況において、特定の抗アンドロゲン化合物(例えばビカルタミド)は、アンタゴニストアゴニストの混在プロファイルを有することが示されている(Tran C,Ouk S,Clegg N,Chen Y,Watson P,Arora V,et al.Development of a second−generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.Science 2009;324:787〜790)。このアゴニスト活性は、抗アンドロゲン剤離脱症候群と呼ばれる臨床的観察結果を説明するのに役立つ。この抗アンドロゲン剤離脱症候群では、ARアンタゴニスト剤の投与を受けている男性患者の約30%に、治療継続を中止したときに血清PSAの低下が生じている(Scher,H.I.and Kelly,W.K.,J Urol 1993 Mar;149(3):607〜9)。抗アンドロゲン剤離脱後に前立腺特異抗原が減少する。これがフルタミド離脱症候群である。

蓄積されたエビデンスから、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)はARシグナリングの再活性化を通じて、ARシグナリングに依存性であることが示されている(Yuan X,Balk S.Mechanisms mediating androgen receptor reactivation after castration.Urol Oncol 2009;27:36〜41;Linja M,Savinainen K,Saramaki O,Tammela T,Vessella R,VisakorpiT.Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone−refractory prostate cancer.Cancer Res 2001,61:3550〜5;Chen C,Welsbie D,Tran C,Baek S,Chen R,Vessella R,Rosenfeld M,Sawyers C.Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.Nat Med 2004;10(1):33〜9)。ARのリガンド結合ドメイン(LBD)における点変異は、抵抗性の10〜20%に相当し、抗アンドロゲン剤による受容体活性化(阻害ではない)により特徴付けられる(Beltran H,Yelensky R,Frampton G,Park K,Downing S,MacDonald T,et al.Targeted next−generation sequencing of advanced prostate cancer identifies potential therapeutic targets and disease heterogeneity.Eur Urol 2013,63(5):920〜6;Bergerat J,Ceraline J.Pleiotropic functional properties of androgen receptor mutants in prostate cancer.Hum Mutat 2009,30(2):145〜57)。これらの突然変異体の多くは、リガンド特異性を拡大し、その一部は、ARアンタゴニストを突然変異体受容体のアゴニストへと転換させることにより、抵抗性を付与する(Veldscholte J,Ris−Stalpers C,Kuiper GG,Jenster G,Berrevoets C,Claassen E,van Rooij HC,Trapman J,Brinkmann AO,Mulder E.A mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor of human LNCaP cells affects steroid binding characteristics and response to anti−androgens.Biochem Biophys Res Commun.1990,173:534〜40;Haapala K,Hyytinen E,Roiha M,Laurila M,Rantala I,Helin H,Koivisto P.Androgen receptor alterations in prostate cancer relapsed during a combined androgen blockade by orchiectomy and bicalutamide.Lab Invest 2001,81(12):1647〜1651;Hara T,Miyazaki J,Araki H,Yamaoka M,Kanzaki N,Kusaka M,Miyamoto M.Novel mutations of androgen receptor:a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome.Cancer Res 2003,63(1):149〜153)。

最近になって、前臨床モデルとARN−509での治療を受けている患者において、MDV−3100及びARN−509に反応して、ARの部位876(F876L)でのフェニルアラニンからロイシンへの突然変異が生じることが示された(Clegg N,Wongvipat J,Joseph J,Tran C,Ouk S,Dilhas A,et al.ARN−509:a novel antiandrogen for prostate cancer treatment.Cancer Res 2012,72(6):1494〜503;Balbas M,Evans M,Hosfield D,Wongvipat J,Arora V,Watson P,et al.Overcoming mutation−based resistance to antiandrogens with rational drug design.Elife 2013.2:e00499;Korpal M,Korn J,Gao X,Rakiec D,Ruddy D,Doshi S,et al.An F876L mutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100(enzalutamide).Cancer Discov2013,39:1030〜1043;Joseph JD,Lu N,Qian J,Sensintaffar J,Shao G,Brigham D,Moon M,Maneval EC,Chen I,Darimont B,Hager JH.A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second−generation antiandrogens enzalutamide and ARN−509.Cancer Discov 2013,3:1020〜1029)。

AR F876Lは、MDV−3100及びARN−509に対して抵抗性を付与する。包括的な生物学的研究により、この突然変異を有する前立腺癌細胞は、いずれかの化合物で処置された場合にも、成長し続けたことが示された。インビトロレポーターアッセイにより抵抗性が確認され、両方の化合物のアゴニスト転換、及びAR F876Lを発現するよう遺伝子操作された腫瘍において、いずれの化合物も腫瘍の成長を制御しなかったことが示されている。更に、AR F876L突然変異体は、ARN−509処置を受けた進行性CRPC患者において検出されている。この突然変異は、評価対象となった長期的分析を受けた患者29人のうち3人において、血漿DNA中に検出された。この3人の患者は全員が、薬剤投与中に前立腺特異抗原(PSA)が増加した(すなわち、疾患の進行を示す)18人の中に含まれていた(Joseph 2013)。

MDV−3100に結合した野生型(WT)及びF876L突然変異ARの構造モデリングにより、螺旋11及び12が特異的に置換されていることが示された。F876L突然変異体におけるARのLBD内で、螺旋12はWT AR内にあり、よってMDV−3100により置換されておらず、これによってMDV3100はアゴニストとして機能することができる。本明細書に記述される化合物は、第2世代化合物が活性をもたない場合にも、アンタゴニスト(第3世代)として作用するよう設計されている。

概要

1つ又は複数のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される障害を処置するための化合物、組成物及び方法が開示される。このような化合物は次の式(I)で表される: 式中、R1、R2a、R2b、Z、X、及びYは本明細書において定義され、Gは(g1)又は(g2)から選択される。

目的

本発明はまた、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び/又は医薬的に許容可能な希釈剤と、式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩とを含むか、又はそれらからなるか、かつ/又はそれらから本質的になる医薬組成物も提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)の化合物であって、式中、Zは、S又はOであり、R1は、クロロ、メチルメトキシジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、R2a及びR2bは、独立に、C1〜6アルキルであり、又は、R2a及びR2bは、それらが結合している炭素原子一緒になって、無置換若しくは置換のC3〜C10シクロアルキル、又はピロリジニル及びピペリジニルからなる群から選択される無置換若しくは置換のC3〜C10ヘテロシクリルを形成し、該置換C10シクロアルキル又は置換C3〜C10ヘテロシクリルは任意選択で独立に、C1〜3アルキル又はシクロプロピル置換基で置換されており、Xは、C又はNであり、Yは、C又はNであり、Gは、g1及びg2からなる群から選択され:R3は、水素ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキル;ヒドロキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC3〜6シクロアルキル;及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜6アルキル又は−CH2(C6〜10アリール)であり、C6〜10アリールはメトキシ置換基で任意選択で置換され、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキル上の置換基は、G−窒素原子直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマージアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩形態

請求項2

ZがSである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1が、クロロ、メチル、メトキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R1がクロロ、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項3に記載の化合物。

請求項5

R1がクロロ又はトリフルオロメチルである、請求項4に記載の化合物。

請求項6

R2a及びR2bが独立に、メチルであるか、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成する、請求項1に記載の化合物。

請求項7

XがCである、請求項1に記載の化合物。

請求項8

YがNである、請求項7に記載の化合物。

請求項9

Gが、g1及びg2からなる群から選択され:R3は、水素;ヒドロキシ、メトキシ、若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜3アルキル;ヒドロキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC3〜6シクロアルキル;及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜6アルキル又は−CH2(フェニル)であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキル上の置換基は、G−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合している、請求項1に記載の化合物。

請求項10

Gが、g1及びg2からなる群から選択され:R3は、水素;メトキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜3アルキル;及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜6アルキル又は−CH2(フェニル)であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、C1〜3アルキル上の置換基は、G−窒素原子に直接結合した炭素原子(carbFon)以外の炭素原子に結合している、請求項9に記載の化合物。

請求項11

Gが、g1及びg2からなる群から選択され:R3は、水素、メチル、及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜4アルキル又は−CH2(フェニル)である、請求項10に記載の化合物。

請求項12

Gがg1であり:R3は、水素、メチル、及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜4アルキル又は−CH2(フェニル)である、請求項11に記載の化合物。

請求項13

Gがg1であり:R3は、水素及びメチルからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。

請求項14

式(I)の化合物であって、式中、ZはSであり、R1は、クロロ、メチル、メトキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、Xは、C又はNであり、Yは、C又はNであり、Gは、g1及びg2からなる群から選択され:R3は、水素;ヒドロキシ、メトキシ、若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜4アルキル;ヒドロキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC3〜6シクロアルキル;及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜6アルキル又は−CH2(フェニル)であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキル上の置換基は、G−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。

請求項15

式(I)の化合物であって、式中、ZはSであり、R1は、クロロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、Xは、C又はNであり、Yは、C又はNであり、Gは、g1及びg2からなる群から選択され:R3は、水素;メトキシ又はフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜3アルキル;及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜6アルキル又は−CH2(フェニル)であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、C1〜3アルキル上の置換基は、G−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。

請求項16

式(I)の化合物であって、式中、ZはSであり、R1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、Xは、C又はNであり、Yは、C又はNであり、Gは、g1及びg2からなる群から選択され:R3は、水素、メチル、及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜4アルキル又は−CH2(フェニル)であり、Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。

請求項17

式(I)の化合物であって、式中、ZはSであり、R1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、XはCであり、YはNであり、Gは、g1及びg2からなる群から選択され:R3は、水素、メチル、及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜4アルキル又は−CH2(フェニル)であり、Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。

請求項18

式(I)の化合物であって、式中、ZはSであり、R1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、XはCであり、YはNであり、Gはg1であり:R3は、水素、メチル、及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜4アルキル又は−CH2(フェニル)であり、Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。

請求項19

式(I)の化合物であって、式中、ZはSであり、R1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、XはCであり、YはNであり、Gはg1であり:R3は、水素及びメチルからなる群から選択され、Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。

請求項20

式(I):の化合物であって、5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジルオキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、3−メチル−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル、4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(4,4−ジメチル−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−[4,4−ジメチル−5−オキソ−3−[2−(4−ピペリジニルオキシピリミジン−5−イル]−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(4,4−ジメチル−3−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル、2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル、2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩、2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル、4−(8−オキソ−5−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(5−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(8−オキソ−5−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(8−オキソ−5−(2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリミジン−5−イル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリミジン−5−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、2−メチル−4−(5−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、2−メチル−4−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、2−メトキシ−4−(5−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、2−メトキシ−4−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、2−クロロ−4−(8−オキソ−5−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、2−クロロ−4−(5−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、2−クロロ−4−(8−オキソ−5−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、及び、2−クロロ−4−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。

請求項21

4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(4,4−ジメチル−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(8−オキソ−5−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、及び4−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルからなる群から選択される,請求項18に記載の化合物。

請求項22

請求項1又は20に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも1つとを含む、医薬組成物

請求項23

前記組成物が、固体経口投与形態である、請求項20に記載の医薬組成物。

請求項24

前記組成物が、シロップ剤エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項22に記載の医薬組成物。

請求項25

請求項21に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも1つとを含む、医薬組成物。

請求項26

式(I)の化合物とアビラテロン酢酸エステルとを含む、医薬組成物。

請求項27

プレドニゾンを更に含む、請求項26に記載の医薬組成物。

請求項28

それを必要としている対象における、1つ又は複数のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害処置方法であって、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態の治療的有効量を、それを必要としている前記対象に投与することによる、方法。

請求項29

前記疾患、症候群、状態、又は障害が、前立腺癌去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。

請求項30

前記疾患、症候群、状態、又は障害が、前立腺癌である、請求項29に記載の方法。

請求項31

前記疾患、症候群、状態、又は障害が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項29に記載の方法。

請求項32

前記疾患、症候群、状態、又は障害が、転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項29に記載の方法。

請求項33

前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される障害の処置方法であって、請求項1に記載の組成物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法。

請求項34

前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を処置するための薬剤を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。

請求項35

それを必要としている対象における、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を処置するための方法としての、請求項1に記載の化合物の使用。

技術分野

0001

(関連出願の相互参照
該当なし

0002

(発明の分野)
本発明は、アンドロゲン受容体アンタゴニストであり、アンドロゲン受容体(AR)の調節により影響される障害処置に有用な、新しい化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を1つ又は複数含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びに、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR突然変異体に関連する、前立腺癌及び疾患、症候群、障害、又は状態の処置のために、そのような化合物又は医薬組成物を使用することに関する。

背景技術

0003

前立腺癌は、男性における最も一般的な非皮膚悪性腫瘍であり、西欧諸国における男性の癌死因の第2位となっている。男性器である前立腺発達は、アンドロゲン、AR、及びアンドロゲン依存性遺伝子の生成物により多大な調節を受けている。前立腺癌の進行の全段階を通じて、疾患はアンドロゲンに依存し続ける。アンドロゲン作用に対する腫瘍の依存性を阻止するため、ARアンタゴニストを含む抗アンドロゲン剤治療的に使用されている(Scher H,Sawyers C.Biology of progressive,castration−resistant prostate cancer:directed therapies targeting the androgen−receptor signaling axis.J Clin Oncol 2005;23:8253〜8261;Tran C,Ouk S,Clegg N,Chen Y,Watson P,Arora V,et al.Development of a second−generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.Science 2009;324:787〜790;Scher H,Fizazi K,Saad F,Taplin M,Sternberg C,Miller K,et al.Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy.N Engl J Med 2012;367:1187〜1197)。残念ながら、例えばMDV−3100(エンザルタミド、Xtandi(登録商標))のような効力の強い第2世代のARアンタゴニストさえも、その有効性は、多くの患者において持続期間が短い。

0004

ARアンタゴニストは、腫瘍細胞シグナリングの主要な節点を標的とすることにより、患者治療を大きく変えた。けれども、様々な腫瘍領域に対する他の分子標的癌治療と同じように、治療標的突然変異による後天耐性が発生するのは、珍しいことではない。慢性骨髄性白血病患者のイマチニブ処置で、ABLキナーゼ突然変異により白血病細胞イマチニブ耐性をもってしまうのは、そのよい例である。そのような突然変異を回避し、この状況で活性を維持するようにするため、複数の次世代ABL阻害薬がこれまで開発されてきた(Gorre M,Mohammed M,Ellwood K,Hsu N,Paquette R,Rao P,Sawyers C.Clinical resistance to STI−571 cancer therapy caused by BCRABL gene mutation or amplification.Science 2001,293:876〜80;O’Hare T,Deininger MW,Eide CA,Clackson T,Druker BJ.Targeting the BCR−ABL signaling pathway in therapy−resistant Philadelphia chromosome−positive leukemia.Clin Cancer Res 2011.17:212〜21)。

0005

重要なこととして、第2世代及び第3世代のAR阻害薬の活性は、その疾患が、調節緩和されたドライバーに対して「中毒状態」になっていることを示唆している。このことにより、別個の耐性状態において、同じドライバーオンコジーンを標的とする逐次治療パラダイムが生まれ、本明細書において、ARと、ARシグナリングの系統依存性とを標的とすることにつながっている。

0006

受容体の乱雑化をもたらすAR突然変異体と、これら抗アンドロゲン剤がアゴニスト作用を呈する能力は、少なくとも部分的にこの現象要因となっている。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドはそれぞれ、T877A及びW741L/W741CのAR突然変異体におけるARアゴニストとして作用する。

0007

ARの過剰発現により去勢抵抗性が生じた前立腺癌細胞の状況において、特定の抗アンドロゲン化合物(例えばビカルタミド)は、アンタゴニストアゴニストの混在プロファイルを有することが示されている(Tran C,Ouk S,Clegg N,Chen Y,Watson P,Arora V,et al.Development of a second−generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.Science 2009;324:787〜790)。このアゴニスト活性は、抗アンドロゲン剤離脱症候群と呼ばれる臨床的観察結果を説明するのに役立つ。この抗アンドロゲン剤離脱症候群では、ARアンタゴニスト剤の投与を受けている男性患者の約30%に、治療継続を中止したときに血清PSAの低下が生じている(Scher,H.I.and Kelly,W.K.,J Urol 1993 Mar;149(3):607〜9)。抗アンドロゲン剤離脱後に前立腺特異抗原が減少する。これがフルタミド離脱症候群である。

0008

蓄積されたエビデンスから、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)はARシグナリングの再活性化を通じて、ARシグナリングに依存性であることが示されている(Yuan X,Balk S.Mechanisms mediating androgen receptor reactivation after castration.Urol Oncol 2009;27:36〜41;Linja M,Savinainen K,Saramaki O,Tammela T,Vessella R,VisakorpiT.Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone−refractory prostate cancer.Cancer Res 2001,61:3550〜5;Chen C,Welsbie D,Tran C,Baek S,Chen R,Vessella R,Rosenfeld M,Sawyers C.Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.Nat Med 2004;10(1):33〜9)。ARのリガンド結合ドメイン(LBD)における点変異は、抵抗性の10〜20%に相当し、抗アンドロゲン剤による受容体活性化(阻害ではない)により特徴付けられる(Beltran H,Yelensky R,Frampton G,Park K,Downing S,MacDonald T,et al.Targeted next−generation sequencing of advanced prostate cancer identifies potential therapeutic targets and disease heterogeneity.Eur Urol 2013,63(5):920〜6;Bergerat J,Ceraline J.Pleiotropic functional properties of androgen receptor mutants in prostate cancer.Hum Mutat 2009,30(2):145〜57)。これらの突然変異体の多くは、リガンド特異性を拡大し、その一部は、ARアンタゴニストを突然変異体受容体のアゴニストへと転換させることにより、抵抗性を付与する(Veldscholte J,Ris−Stalpers C,Kuiper GG,Jenster G,Berrevoets C,Claassen E,van Rooij HC,Trapman J,Brinkmann AO,Mulder E.A mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor of human LNCaP cells affects steroid binding characteristics and response to anti−androgens.Biochem Biophys Res Commun.1990,173:534〜40;Haapala K,Hyytinen E,Roiha M,Laurila M,Rantala I,Helin H,Koivisto P.Androgen receptor alterations in prostate cancer relapsed during a combined androgen blockade by orchiectomy and bicalutamide.Lab Invest 2001,81(12):1647〜1651;Hara T,Miyazaki J,Araki H,Yamaoka M,Kanzaki N,Kusaka M,Miyamoto M.Novel mutations of androgen receptor:a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome.Cancer Res 2003,63(1):149〜153)。

0009

最近になって、前臨床モデルとARN−509での治療を受けている患者において、MDV−3100及びARN−509に反応して、ARの部位876(F876L)でのフェニルアラニンからロイシンへの突然変異が生じることが示された(Clegg N,Wongvipat J,Joseph J,Tran C,Ouk S,Dilhas A,et al.ARN−509:a novel antiandrogen for prostate cancer treatment.Cancer Res 2012,72(6):1494〜503;Balbas M,Evans M,Hosfield D,Wongvipat J,Arora V,Watson P,et al.Overcoming mutation−based resistance to antiandrogens with rational drug design.Elife 2013.2:e00499;Korpal M,Korn J,Gao X,Rakiec D,Ruddy D,Doshi S,et al.An F876L mutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100(enzalutamide).Cancer Discov2013,39:1030〜1043;Joseph JD,Lu N,Qian J,Sensintaffar J,Shao G,Brigham D,Moon M,Maneval EC,Chen I,Darimont B,Hager JH.A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second−generation antiandrogens enzalutamide and ARN−509.Cancer Discov 2013,3:1020〜1029)。

0010

AR F876Lは、MDV−3100及びARN−509に対して抵抗性を付与する。包括的な生物学的研究により、この突然変異を有する前立腺癌細胞は、いずれかの化合物で処置された場合にも、成長し続けたことが示された。インビトロレポーターアッセイにより抵抗性が確認され、両方の化合物のアゴニスト転換、及びAR F876Lを発現するよう遺伝子操作された腫瘍において、いずれの化合物も腫瘍の成長を制御しなかったことが示されている。更に、AR F876L突然変異体は、ARN−509処置を受けた進行性CRPC患者において検出されている。この突然変異は、評価対象となった長期的分析を受けた患者29人のうち3人において、血漿DNA中に検出された。この3人の患者は全員が、薬剤投与中に前立腺特異抗原(PSA)が増加した(すなわち、疾患の進行を示す)18人の中に含まれていた(Joseph 2013)。

0011

MDV−3100に結合した野生型(WT)及びF876L突然変異ARの構造モデリングにより、螺旋11及び12が特異的に置換されていることが示された。F876L突然変異体におけるARのLBD内で、螺旋12はWT AR内にあり、よってMDV−3100により置換されておらず、これによってMDV3100はアゴニストとして機能することができる。本明細書に記述される化合物は、第2世代化合物が活性をもたない場合にも、アンタゴニスト(第3世代)として作用するよう設計されている。

発明が解決しようとする課題

0012

ゆえに、本発明のアンドロゲン受容体アンタゴニストは、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR突然変異体に関連する、前立腺癌及びその他の疾患、症候群、障害、又は状態の処置のために、治療的効果をもたらし得る。

課題を解決するための手段

0013

本発明は、式(I)の化合物を目的とし、

0014

式中、
Zは、S又はOであり、
R1は、クロロ、メチルメトキシジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり、
R2a及びR2bは、独立に、C1〜6アルキルであり、又は、R2a及びR2bは、それらが結合している炭素原子一緒になって、無置換若しくは置換のC3〜C10シクロアルキル、又はピロリジニル及びピペリジニルからなる群から選択される無置換若しくは置換のC3〜C10ヘテロシクリルを形成し、当該置換C3〜10シクロアルキル又は置換C3〜C10ヘテロシクリルは任意選択で独立に、C1〜3アルキル又はシクロプロピル置換基で置換されており、
Xは、C又はNであり、
Yは、C又はNであり、
Gは、g1及びg2からなる群から選択され:

0015

R3は、水素ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、若しくはフルオロでから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキル;ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、若しくはフルオロでから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキル;ヒドロキシ又はフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC3〜6シクロアルキル;及び
C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキル上の置換基は、G−窒素原子直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマージアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩形態である。

0016

同様に、本発明はまた、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び/又は医薬的に許容可能な希釈剤と、式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩とを含むか、又はそれらからなるか、かつ/又はそれらから本質的になる医薬組成物も提供する。

0017

更に、式(I)の化合物と、医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な賦形剤、及び/又は医薬的に許容可能な希釈剤とを混合することを含む、それよりなる、及び/又は本質的にそれよりなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。

0018

本発明は、哺乳類及び/又はヒトを含む対象における、疾患、症候群、障害、又は状態を、式(I)の化合物を使用して、処置する又は寛解させるための方法を更に提供し、この疾患、症候群、障害、又は状態は、アンドロゲン受容体の拮抗作用により影響されるものであり、例えば、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR突然変異体に関連する、前立腺癌及び更なる疾患、症候群、又は状態である。

0019

本発明はまた、本明細書に記述される任意の化合物を、薬剤の調製に使用することを目的とし、この薬剤は、1つ又は複数のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌などの疾患、症候群、状態、又は障害を処置するために調製されている。

0020

本発明は更に、1つ又は複数のアンドロゲン受容体のアンタゴニストとして作用する、置換ヒダントイン及びチオヒダントイン誘導体の調製を目的とする。

0021

本発明は、治療上有効量の、本発明に記述されるいずれかの化合物又は医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、これからなる、及び/又は本質的にこれからなる、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、1つ又は複数のアンドロゲン受容体により介在される疾患、症候群、状態、又は障害の処置方法例証する。

0022

別の実施形態において、本発明は、1つ又は複数のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響される、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、疾患、症候群、状態、又は障害の処置において使用するための、式(I)の化合物を目的とする。

0023

別の実施形態において、本発明は、1つ又は複数のアンドロゲン受容体の拮抗作用により影響される、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、疾患、症候群、状態、又は障害を処置するための、式(I)の化合物を含む組成物を目的とする。

0024

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物を含む医薬組成物を目的とする。

実施例

0025

置換基に関連して用いられる「独立に」という用語は、2個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状態を指す。

0026

単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」なる用語は、1〜8個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数(例えば、C1〜8)は、独立に、アルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を指す。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、(C1〜6アルキル)2アミノ−において、ジアルキルアミノのC1〜6アルキル基は、同じであっても異なってもよい。

0027

アルコキシ」なる用語は、「アルキル」なる用語を上記で定義されるものとして−O−アルキル基を指す。

0028

アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、2〜8個の炭素原子数を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を指し、アルケニル鎖は、少なくとも1つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも1つの三重結合を含む。

0029

「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、3〜14個の炭素原子の炭化水素環を指す。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられる。

0030

「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子とN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む3〜10個の環員を有する非芳香族の単環又は二環系を指す。ヘテロシクリルという用語の範囲には、1〜2員がNである5〜7員の非芳香族環、又は、0、1若しくは2員がNであり、2員以下がO若しくはSであり、少なくとも1員がN、O若しくはSのいずれかである5〜7員の非芳香族環が含まれ、ここで、任意追加的に、環は、0〜1個の不飽和結合を含み、任意追加的に、環が6又は7員のものである場合、2個以下の不飽和結合を含む。ヘテロシクリルの環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する2個の5員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリルの両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル(例えば、2H−ピロール、2−ピロリニル又は3−ピロリニル)、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペンダント基と、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。

0031

アリール」なる用語は、6〜10個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は二環式環を指す。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10個の環員を有し、芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を指す。当該ヘテロ原子は、N、O、及びSからなる群から独立して選択される。当該ヘテロアリールという用語の範囲には、5又は6員の芳香環が含まれ、当該環は、炭素原子からなり、少なくとも1つのヘテロ原子員を有する。適当なヘテロ原子としては、窒素酸素、及び硫黄が挙げられる。5員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、1員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に3個以下の更なる窒素を含む。6員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは1〜3個の窒素原子を含む。6員環が3個の窒素原子を有する場合では、最大で2個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリルチエニル、ピロリル、オキサゾリルチアゾリルイミダゾリルピラゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリルトリアゾリルチアジアゾリル、ピリジニルピリダジニルピリミジニルピラジニルインドリルイソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリルベンズイミダゾリルベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルイソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。

0032

ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素塩素臭素及びヨウ素原子を指す。

0033

カルボキシ」なる用語は、−C(=O)OH基を指す。

0034

ホルミル」なる用語は、−C(=O)H基を指す。

0035

オキソ」又は「オキシド」なる用語は、(=O)基を指す。

0036

「アルキル」若しくは「アリール」なる用語又はこれらの接頭辞語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合(例えば、アリールアルキルアルキルアミノ)、名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数(例えば、C1〜C6)は、アルキル部分、アリール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立に指す。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例えば、C1〜6アルキルは、メチル、エチルプロピルブチルペンチル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ(例えば、C1〜2、C1〜3、C1〜4、C1〜5、C2〜6、C3〜6、C4〜6、C5〜6、C2〜5など)も含まれる。

0037

一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「C1〜C6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を意味する:

0038

0039

立体中心における「R」という標識は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にR配置であることを示す。同様に、「S」という標識は、立体中心が純粋にS配置であることを意味する。本明細書で使用する場合、立体中心における「*R」又は「*S」という標識は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であることを指定するのに使用される。本明細書で使用する場合、「RS」という標識は、R配置とS配置の混合物として存在する立体中心を意味する。

0040

1個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、2つのエナンチオマーの混合物である。2個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、4つのジアステレオマーの混合物である。両方とも「RS」で標識された2個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する2つのエナンチオマーの混合物である。両方とも「*RS」で標識された2個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、単一ながら不明な、相対的な立体化学を有する2つのエナンチオマーの混合物である。

0041

立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識の立体中心は、R配置とS配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示されている未標識の立体中心は、その相対的及び絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。

0042

特に断らない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。

0043

「対象」という用語は、処置、観察又は試験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

0044

「治療的有効量」という用語は、処置される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和若しくは部分的緩和を含む、研究者獣医医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答組織系、動物又はヒトにおいて誘発する、本発明の化合物を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。

0045

「組成物」という用語は、治療的有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。

0046

本明細書で使用する場合、「アンドロゲン受容体」という用語は、野生型アンドロゲン受容体、並びに、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR突然変異体を含むことが意図されている。

0047

「AR媒介性」という用語は、アンドロゲン受容体の欠乏時に起こり得るが、アンドロゲン受容体の存在時にも起こる可能性があるような、疾患、症候群、状態、又は障害を指す。好適な例としては、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌が挙げられるがこれらに限定されない。

0048

「アンドロゲン依存性疾患」という用語は、アンドロゲン刺激の低減により利益が得られ得る任意の疾患を指し、アンドロゲン刺激に依存する病理学的状態を含む。「アンドロゲン依存性疾患」は、テストステロン又はその他の男性ホルモンの過剰な蓄積、アンドロゲンに対するアンドロゲン受容体の感受性増大、又はアンドロゲン刺激による転写の増大により、引き起こされる可能性がある。

0049

「アンドロゲン依存性疾患」の例としては、前立腺癌、並びに、例えば、座瘡脂漏症多毛症脱毛症、及び化膿性汗腺炎などの疾患が挙げられる。

0050

本明細書で使用するとき、「抗アンドロゲン剤」という用語は、体内の正常な反応を示す組織に対するアンドロゲンの生物学的作用を、妨害、つまり阻害することができるホルモン受容体アンタゴニスト化合物の群を指す。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は小分子である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はARアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はAR完全アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第1世代抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第2世代抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第3世代抗アンドロゲン剤である。

0051

本明細書で使用するとき、「ARアンタゴニスト」又は「AR阻害薬」という用語は互換的に使用され、ARポリペプチドの少なくとも1つの活性を阻害する又は低下させる薬剤を指す。代表的なAR活性として、活性化補助因子結合、DNA結合、リガンド結合、又は核移行が挙げられるが、これらに限定されない。

0052

本明細書で使用するとき、「完全アンタゴニスト」は、有効濃度において、ARポリペプチドの活性を本質的に完全に阻害するアンタゴニストを指す。本明細書で使用するとき、「部分アンタゴニスト」は、ARポリペプチドの活性を部分的に阻害可能であるが、最高濃度においても完全アンタゴニストではないアンタゴニストを指す。「本質的に完全に」とは、ARポリペプチドの活性の少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又はそれ以上の阻害を意味する。

0053

本明細書で使用するとき、「第1世代抗アンドロゲン剤」という用語は、野生型ARポリペプチドに対してアンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。ただし、第1世代抗アンドロゲン剤は去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)において潜在的にアゴニストとして作用し得るというという点で、第1世代抗アンドロゲン剤は第2世代抗アンドロゲン剤とは異なる。

0054

例示的な第1世代抗アンドロゲン剤としては、フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドが挙げられるがこれらに限定されない。

0055

本明細書で使用するとき、「第2世代抗アンドロゲン剤」という用語は、野生型ARポリペプチドに対して完全アンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。第2世代抗アンドロゲン剤はARの発現レベルが増加している細胞(例えば、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)など)において完全アンタゴニストとして作用するという点で、第2世代抗アンドロゲン剤は第1世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第2世代抗アンドロゲン剤には、4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクト−5−イル]−2−フルオロ−Nメチルベンズアミド(別名ARN−509、CAS番号956104−40−8)、4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(別名MDV3100又はエンザルタミド、CAS番号:915087−33−1)及びRD162(CAS番号915087−27−3)が挙げられる。いくつかの実施形態において、第2世代AR抗アンドロゲン剤は、ARポリペプチドのリガンド結合部位、又はその付近でARポリペプチドに結合する。

0056

本明細書で使用するとき、「第3世代抗アンドロゲン剤」という用語は、下記に述べるように、野生型ARポリペプチドと、当該ARポリペプチドのリガンド結合ドメイン(LBD)内に生じる突然変異を備えた当該ARポリペプチドの突然変異体とに対する、完全アンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。第3世代抗アンドロゲン剤はARの発現レベルが増加している細胞(例えば、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)など)において完全アンタゴニストとして作用するという点で、第3世代抗アンドロゲン剤は第1世代抗アンドロゲン剤との違いを維持している。

0057

本明細書で使用するとき、「突然変異体」という用語は、(基準に比べて)改変された核酸又はポリペプチド、あるいは、そのような改変された核酸又はポリペプチドを含むか若しくは発現している細胞又は生体を指す。

0058

本明細書で使用される場合、特に断らない限り、(ARの拮抗作用により影響を受けた疾患、症候群、状態又は障害に言及する場合の)「影響する」又は「影響される」という用語は、当該疾患、症候群、状態又は障害の1つ以上の症状又は所見頻度及び/又は重症度の低下を含み、並びに/又は、当該疾患、症候群、状態若しくは障害の1つ以上の症状若しくは所見の進行の予防、又は、疾患、状態、症候群又は障害の進行の予防を含む。

0059

本発明の化合物は、1つ又は複数のAR受容体の拮抗作用により影響される疾患、症候群、状態又は障害を処置又は改善するための方法において有用である。そのような方法は、そのような処置、改善及び/又は予防を必要とする対象(動物、哺乳類、及びヒトを含む)に、式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、それからなる、及び/又はそれから本質的になる。

0060

本発明の一実施形態は、それを必要としている対象(そのような処置を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含む)における、アンドロゲン受容体依存性又はアンドロゲン受容体媒介性疾患又は状態の、処置方法を目的とし、この方法は、式(I)の化合物の治療的有効量をその対象に投与することを含む。

0061

別の一実施形態において、アンドロゲン受容体依存性又はアンドロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、良性前立腺過形成、多毛症、座瘡、前立腺の腺腫及び新生物、アンドロゲン受容体を含む良性又は悪性腫瘍細胞、過剰多毛症、脂漏症、子宮内膜症多嚢胞性卵巣症候群アンドロゲン性脱毛症性腺機能低下症骨粗鬆症精子形成の抑制、性欲悪液質食欲不振加齢に伴うテストステロン量の減少に対するアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌子宮体癌子宮癌のぼせ、及びケネディ病、筋委縮及び筋力低下皮膚萎縮骨量減少貧血症動脈硬化症心血管疾患エネルギーの減少、健康状態損失2型糖尿病、又は腹部脂肪蓄積から選択される。

0062

具体的には、式(I)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、例えば前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌などの、疾患、症候群、状態又は障害を処置する又は寛解させるのに有用である。

0063

より具体的には、式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌を処置する又は寛解させるのに有用であり、処置する又は寛解させることは、それを必要とする対象に、本明細書で定義した式(I)の治療的有効量の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態を投与することを含む。

0064

本発明の実施形態は、式(I)の化合物であって、

0065

式中、
AA)ZはSであり、
BB)R1は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり、
CC)R1は、クロロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
DD)R1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
EE)R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
FF)XはCであり、
GG)YはNであり、
HH)Gは、g1及びg2からなる群から選択され:

0066

R3は、水素;ヒドロキシ、メトキシ、又はフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜3アルキル;ヒドロキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC3〜6シクロアルキル;及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜6アルキル又は−CH2(フェニル)であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキル上の置換基は、G−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
II)Gは、g1及びg2からなる群から選択され:

0067

R3は、水素;メトキシ又はフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜3アルキル;及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜6アルキル又は−CH2(フェニル)であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
C1〜3アルキル上の置換基は、G−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
JJ)Gは、g1及びg2からなる群から選択され:

0068

R3は、水素、メチル、及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜4アルキル又は
−CH2(フェニル)であり、
KK)Gはg1であり:

0069

R3は、水素、メチル、及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜4アルキル又は−CH2(フェニル)であり、
LL)Gはg1であり:

0070

R3は、水素及びメチルからなる群から選択され、
上記実施形態AA)〜LL)の任意の組み合わせを含むが、ただし、同じ置換基の異なる実施形態を組み合わせた組み合わせは除外されるものと理解され、Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。

0071

本発明の実施形態は、式(I)の化合物であって、

0072

式中、
ZはSであり、
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり、
R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
Xは、C又はNであり、
Yは、C又はNであり、
Gは、g1及びg2からなる群から選択され:

0073

R3は、水素;ヒドロキシ、メトキシ、若しくはフルオロでから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜4アルキル;ヒドロキシ若しくはフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC3〜6シクロアルキル;及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜6アルキル又は−CH2(フェニル)であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキル上の置換基は、G−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。

0074

本発明の実施形態は、式(I)の化合物であって、

0075

式中、
ZはSであり、
R1は、クロロ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
Xは、C又はNであり、
Yは、C又はNであり、
Gは、g1及びg2からなる群から選択され:

0076

R3は、水素;メトキシ又はフルオロから選択される置換基で任意選択で独立に置換されたC1〜3アルキル;及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜6アルキル又は−CH2(フェニル)であり、当該フェニルはメトキシ置換基で任意選択で置換され、
C1〜3アルキル上の置換基は、G−窒素原子に直接結合した炭素原子以外の炭素原子に結合しており、
Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。

0077

本発明の実施形態は、式(I)の化合物であって、

0078

式中、
ZはSであり、
R1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
Xは、C又はNであり、
Yは、C又はNであり、
Gは、g1及びg2からなる群から選択され:

0079

R3は、水素、メチル、及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜4アルキル又は
−CH2(フェニル)であり、
Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。

0080

本発明の実施形態は、式(I)の化合物であって、

0081

式中、
ZはSであり、
R1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
XはCであり、
YはNであり、
Gは、g1及びg2からなる群から選択され:

0082

R3は、水素、メチル、及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜4アルキル又は
−CH2(フェニル)である、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。

0083

本発明の実施形態は、式(I)の化合物であって、

0084

式中、
ZはSであり、
R1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
XはCであり、
YはNであり、
Gはg1であり:

0085

R3は、水素、メチル、及び−C(O)OR4からなる群から選択され、R4はC1〜4アルキル又は−CH2(フェニル)であり、
Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。

0086

本発明の実施形態は、式(I)の化合物であって、

0087

式中、
ZはSであり、
R1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
R2a及びR2bは独立に、メチルであり、又は、R2a及びR2bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換シクロブチル環を形成し、
XはCであり、
YはNであり、
Gはg1であり:

0088

R3は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Gの任意の窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。

0089

本発明の更なる実施形態は、下記の表1のリストに例示されるように、本明細書に定義される式(I)の化合物、又は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。

0090

0091

0092

0093

更なる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、

0094

化合物1、5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジルオキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
化合物2、3−メチル−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル、
化合物3、4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
化合物4、4−(4,4−ジメチル−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
化合物5、4−[4,4−ジメチル−5−オキソ−3−[2−(4−ピペリジニルオキシピリミジン−5−イル]−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
化合物6、4−(4,4−ジメチル−3−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
化合物7、2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル、
化合物8、2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル、
化合物9、2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩
化合物10、2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル、
化合物11、4−(8−オキソ−5−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
化合物12、4−(5−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
化合物13、4−(8−オキソ−5−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
化合物14、4−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
化合物15、4−(8−オキソ−5−(2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリミジン−5−イル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
化合物16、4−(5−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリミジン−5−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
化合物17、2−メチル−4−(5−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、
化合物18、2−メチル−4−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、
化合物19、2−メトキシ−4−(5−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、
化合物20、2−メトキシ−4−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、
化合物21、2−クロロ−4−(8−オキソ−5−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、
化合物22、2−クロロ−4−(5−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、
化合物23、2−クロロ−4−(8−オキソ−5−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、
及び、
化合物24、2−クロロ−4−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)ベンゾニトリル、
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態である。

0095

医療において使用する場合、式(I)の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、他の塩が式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩形態の調製において有用である場合もある。式(I)の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸硫酸フマル酸マレイン酸コハク酸酢酸安息香酸クエン酸酒石酸炭酸又はリン酸のような医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式(I)の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩)、及び適当な有機リガンドと形成される塩(例えば、第四級アンモニウム塩)を挙げることができる。すなわち、代表的な医薬的に許容可能な塩としては、酢酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重炭酸塩重硫酸塩、重酒石酸塩ホウ酸塩臭化物塩カルシウムエデト酸塩カンシル酸塩炭酸塩塩化物塩クラブラン酸塩クエン酸塩二塩酸塩、エデト酸塩、エジシ酸塩エストレート、エシラート、フマル酸塩グルセプト酸塩、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩メチル硫酸塩ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩オレイン酸塩、パモン酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩パントテン酸塩リン酸塩二リン酸塩ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩コハク酸塩タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩トリチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。

0096

医薬的に許容可能な塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸アシル化アミノ酸アジピン酸アルギニン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸カプリン酸カプロン酸カプリル酸ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸ゲンチジン酸グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸グリコール酸馬尿酸臭化水素酸塩化水素酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸マロン酸、(±)−DL−マンデル酸メタンスルホン酸ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ニコチン酸硝酸オレイン酸オロチン酸シュウ酸パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L−ピログルタミン酸サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸p−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン(benethamine)、ベンザチン、水酸化カルシウムコリンデアノールジエタノールアミンジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノールエタノールアミンエチレンジアミン、N−メチル−グルカミンヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リジン水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンピペラジン水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン水酸化ナトリウムトリエタノールアミントロメタミン、及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。

0097

本発明の実施形態には、式(I)の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は予防の方法の実施形態において、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の処置又は予防が包含される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編、Elsevier,1985に記載されている。

0098

本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には、水との溶媒和物(すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる「化合物」という用語が、式(I)の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。

0099

本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的な合成、又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−l−酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分割することもできる。あるいは、化合物をキラルHPLCカラムを用いて分割してもよい。

0100

本発明の一実施形態は、式(I)の化合物の(+)エナンチオマーを含む、それからなる、及び/又は本質的にそれからなる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の(−)異性体を実質的に含まない組成物を目的とする。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される(−)異性体が、約25%未満、好ましくは約10%、より好ましくは約5%、更により好ましくは約2%未満及び更により好ましくは約1%未満であることを意味する。

0101

0102

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物の(−)エナンチオマーを含む、それからなる、及び本質的にそれからなる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の(+)異性体を実質的に含まない組成物である。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される(+)−異性体が、約25%未満、好ましくは約10%未満、より好ましくは約5%未満、更により好ましくは約2%未満、更により好ましくは約1%未満であることを意味する。

0103

0104

本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び/又は望ましい場合がある。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition,J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991;及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,1999に記載されるような従来の保護基を用いることによって達成され得る。保護基は、その後の便利な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。

0105

本発明の実施形態の化合物(その医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な溶媒和物を含む)は単独で投与することもできるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤及び/又は医薬的に許容可能な希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式(I)の化合物及び少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び/又は医薬的に許容可能な希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。

0106

一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式(I)の化合物は、任意の適当な結合剤潤滑剤、懸濁化剤コーティング剤可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。

0107

本発明の化合物を含む固体経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて1回につき少なくとも1つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。

0108

本発明の化合物を投与することができる更なる経口投与形態としては、エリキシル剤液剤シロップ剤、及び懸濁剤が挙げられ、それぞれ、着香剤及び着色剤を任意に含む。

0109

あるいは、式(I)の化合物は、吸入気管内又は経鼻的に)により又は座薬若しくはペッサリーの形態で投与されてもよく、あるいはローション、溶液、クリーム軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布することができる。例えば、式(I)の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィン水性エマルジョンを含む、それからなる、及び/又は本質的にそれからなるクリームに添加することができる。式(I)の化合物は、クリームの約1重量%〜約10重量%の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及び/又は本質的にそれからなる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。

0110

本発明の医薬組成物(本発明の化合物単独と同様に)は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも1つを含む。

0111

非経口投与について、本発明の医薬組成物は、溶液を血液と等張に保つうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。

0112

口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を、従来法で製剤することができる錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。

0113

更なる例として、活性成分として式(I)の化合物の少なくとも1つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な希釈剤、及び/又は医薬的に許容可能な賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路(例えば、経口、非経口など)に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤カプセル剤、及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経口製剤を糖などの物質で任意にコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適当な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。

0114

式(I)の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、1日当たり約1〜約4回のレジメンで、平均的なヒト(70kg)について約0.1mg〜約3000mgの用量範囲、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、詳細には約1mg〜約1000mg、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、又はより詳細には約10mg〜約500mg、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の有効成分が挙げられるが、式(I)の化合物の治療有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害によって変わることは当業者には明白である。

0115

経口投与では、医薬組成物は、式(I)の化合物を約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及び約500mg含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。

0116

本発明の一実施形態は、式(I)の化合物を約25mg〜約500mgの量含む、経口投与用医薬組成物を目的とする。

0117

有利な点として、式(I)の化合物は、1日量を1回で投与してもよく、1日当たりの総投与量を1日に2回、3回及び4回に分割した用量を投与してもよい。

0118

式(I)の化合物の投与される最適投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行状態によって変わる。加えて、処置される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然、より高いか又はより低い用量範囲が有効である個々の例が存在する可能性があり、これらも本発明の範囲内に含まれる。

0119

式(I)の化合物は、これを必要とする対象に使用することが求められる場合にはいつでも、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野において確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。

0120

本発明の一実施形態は、4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(4,4−ジメチル−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、4−(8−オキソ−5−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、及び4−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルからなる群から選択される化合物と、並びに、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも1つとを含む、医薬組成物を目的とする。

0121

本発明の別の一実施形態において、本発明の方法による化合物及び組成物は、癌又は他の増殖性疾病、疾患又は状態を処置するために有効な、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態は、前立腺癌である。

0122

いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態は、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である。いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態は、ARの突然変異を有する去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である。いくつかの実施形態において、このARの突然変異は、フェニルアラニン(Phe)876の突然変異である。

0123

いくつかの実施形態において、このARの突然変異は、Phe876のロイシンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このARの突然変異は、Phe876のイソロイシンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このARの突然変異は、Phe876のバリンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このARの突然変異は、Phe876のセリンへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このARの突然変異は、Phe876のシステインへの突然変異である。いくつかの実施形態において、このARの突然変異は、Phe876のチロシンへの突然変異である。

0124

いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態は、突然変異の結果としてAR治療に抵抗性となっている前立腺癌である。

0125

いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾病、疾患又は状態は、エンザルタミド又はARN−509を含むがこれらに限定されない第2世代ARアンタゴニストを用いた処置に対して抵抗性である、前立腺癌である。

0126

本発明は、ARポリペプチドにおける突然変異によって、抗アンドロゲン剤に対する抵抗性をARポリペプチドにもたらし得るか、又は抗アンドロゲン剤をアンドロゲンアゴニストへと転換し得ることの、認識を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、そのような突然変異の存在にもかかわらず、抗アンドロゲン性効果をもたらすために使用し得る化合物を提供する。

0127

本明細書に記述されるARポリペプチドのアミノ酸配列は、野生型アミノ酸残基の少なくとも1つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれ以上)の付加、置換、又は欠損を含む突然変異ARに存在することができ、あるいは、突然変異ARポリペプチド変異体を生成するよう変性させることができる。

0128

いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるARポリペプチド変異体は、1つ又は複数の抗アンドロゲン剤によるAR活性の阻害の、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10〜100%の喪失をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるARポリペプチド変異体は、抗アンドロゲン剤をアンドロゲン受容体アゴニストに転換する。

0129

AR突然変異体において変性され得る、具体的なアミノ酸残基は、非限定的に、例えば、ARポリペプチドのE566、E589、E669、C687、A700、N772、H777、C785、F877、K911が挙げられる。これらのアミノ酸残基は、任意のアミノ酸又はアミノ酸類似体で置換され得る。例えば、列挙されている部位での置換は、任意の天然アミノ酸(例えば、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミンヒスチジン、ロイシン、バリン、イソロイシン、リシンメチオニンプロリントレオニン、セリン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はチロシン)で置換され得る。特定の例において、アミノ酸置換は、E566K、E589K、E669K、C687Y、A700T、N772S、H777Y、C785R、F877C、F877I、F877L、F877S、F877V、F877Y、及び/又はK911Eである。

0130

いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるAR突然変異体には、当該技術分野で従来より記述されているARポリペプチドの追加の改変が含まれてよく、これには例えば、A597T、S648G、P683T、D696E、R727H、N728I、I738F、W741L、W741C、W741L、M743V、G751S、A871V、H874Y、T878A、T878S、及びP914Sが挙げられるがこれらに限定されない。

0131

いくつかの実施形態において、本発明の方法による化合物及び組成物は、骨の疾病、疾患又は状態を処置するために有効な、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、この骨の疾病、疾患又は状態は、骨粗鬆症である。

0132

いくつかの実施形態において、本発明は、対象(動物、哺乳類、及びヒトを含む)における疾患、症候群、状態又は障害の処置に使用するための、式(I)の化合物を目的とし、これらの疾患、症候群、状態又は障害は、アンドロゲン受容体の拮抗作用により影響を受け、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される。

0133

特定の実施形態において、式(I)の化合物、又はその組成物は、ARの別の調節因子、アゴニスト又はアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、又はその組成物は、1つ又は複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。

0134

いくつかの実施形態において、このAR調節因子、アゴニスト又はアンタゴニストとしては、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト(例えばLupron、Zoladex(Goserelin)、Degarelix、Ozarelix、ABt−620(Elagolix)、TAK−385(Relugolix)、EP−100又はKLH−2109);非ステロイド系抗アンドロゲン剤、アミノグルテチミド、エンザルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ステロイド系抗アンドロゲン剤、フィナステリドデュステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ツロステリド、エプリステリド、その他の5−αリダクターゼ阻害薬、3,3’−ジインドリルメタン(DIM)、N−ブチルベンゼンスルホンアミドNBBS);あるいは、CYP17阻害薬(例えば、アビラテロン酢酸エステル、TAK−700(オルテロネル)、TOK−001(ガレテロン)又はVT−464)が挙げられるがこれらに限定されない。

0135

本発明の更なる実施形態は、式(I)の化合物と、治療的有効量のアビラテロン酢酸エステルとを、含む、これらからなる、及び/又は本質的にこれらからなる医薬組成物を目的とする。

0136

本発明の更なる実施形態は、式(I)の化合物と、治療的有効量のアビラテロン酢酸エステルと、任意選択で、プレドニゾン又はデキサメタゾンとを、含む、これらからなる、及び/又は本質的にこれらからなる医薬組成物を目的とする。

0137

特定の実施形態において、式(I)の化合物、又はその医薬組成物は、PI3K経路阻害薬と組み合わせて投与することができる。

0138

いくつかの実施形態において、このPI3K経路阻害薬(PI3K、TORC又はデュアルPI3K/TORC阻害薬)には、エベロリムス、BEZ−235、BKM120、BGT226、BYL−719、GDC0068、GDC−0980、GDC0941、GDC0032、MK−2206、OSI−027、CC−223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK−2636771、BAY806946、PF−05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、CallOl、PWT33597、LY−317615(塩酸エンザスタウリン)、CU−906、又はCUDC−907が挙げられるがこれらに限定されない。

0139

特定の実施形態において、式(I)の化合物、又はその組成物は、放射線治療と組み合わせて投与することができる。用語「放射線治療」又は「電離放射線」には、全ての形態の放射線が含まれ、これにはα線β線、及びγ線並びに紫外線が挙げられるがこれらに限定されない。

0140

いくつかの実施形態において、放射線治療には、腫瘍又は体腔内に直接挿入される放射性インプラント内部放射線治療のタイプには、小線源治療組織内照射、及び腔内照射がある)、放射性医薬品(例えばAlpharadin(塩化ラジウム223)、177Lu−J591 PSM複合体)、又は体外放射線治療陽子線照射を含む)が挙げられるがこれらに限定されない。

0141

特定の実施形態において、式(I)の化合物、又はその医薬組成物は、免疫療法と組み合わせて投与することができる。

0142

いくつかの実施形態において、免疫療法には、Provenge、Prostvac、イピリムマブ、CTLA−4阻害薬、又はPD−1阻害薬が挙げられるがこれらに限定されない。

0143

一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは実例であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の標的化合物に対する化合物の類似体は、類似の経路に従って製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、製薬剤として有用である。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は充分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。

0144

本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。

0145

0146

0147

下記のスキーム1に概略するプロセスにより式(I)の化合物を調製することができる。

0148

0149

これに従って、適切に置換された式(II)の化合物(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)は、例えばDMAP、K2CO3、Cs2CO3などの適切に選択された塩基の存在下で、例えばCHCl3、CH2Cl2、1,2−ジクロロエタン、水、THF、トルエンなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約0〜約130°℃の範囲の温度で、チオホスゲン(III)及びフェニルクロロチオノカーボネートと反応させることにより、対応する式(IV)の化合物を得ることができる。適切に置換された式(V)の化合物(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)(式中、Gは任意選択で置換されたヘテロシクリル)は、例えばKCN、NaCN、TMS−CNなどの適切に選択されたシアン化物源(VII)の存在下で、例えば酢酸、EtOH、MeOなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約10〜約130℃の範囲の温度で、式(VI)の化合物(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)と反応させることにより、対応する式(VIII)の化合物を得ることができる。

0150

次に、式(IV)の化合物を、例えばDMA、DMF、NMP、DSMOなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約15〜約180℃範囲の温度で、式(VIII)の化合物と反応させることにより、対応する式(I)の化合物を得ることができる。

0151

式(I)の化合物は、以下のスキーム2に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。

0152

0153

代替的に、適切に置換された式(II)の化合物(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)は、例えばTMSOTf、AlCl3、ZnCl2などのルイス酸の存在下で、例えばDMA、DMF、NMP、DSMOなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約0〜約180℃の範囲の温度で、式(VIII)の化合物(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)(式中、Gは本明細書に定義されるように任意選択で置換されたヘテロシクリル)及びチオホスゲンと反応させて、対応する式(I)の化合物を得ることができる。

0154

式(I)の化合物は、以下のスキーム3に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。

0155

0156

代替的に、適切に置換された式(IX)の化合物(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)(式中、RAはH、低級アルキルなど)は、銅触媒(例えばCuI)の存在下で、例えばDBU,tBuOKなどの適切に選択された塩基の存在下で、例えばDMA、DMF、NMP、DMSOなどの適切に選択された溶媒中で、約15〜約170℃の範囲の温度で、ウルマンカップリング反応条件下において、式(X)の化合物(式中、LG1はヨードブロモ、クロロ、トリフラートなどの脱離基、Gは本明細書に定義されるように任意選択で置換されたヘテロシクリル)と反応させて、対応する式(XI)の化合物を得ることができる。次に式(XI)の化合物を、例えばTHF、1,4−ジオキサン、トルエン、DMSOなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約15〜約180℃の範囲の温度で、式(IV)の化合物を反応させて、対応する式(I)の化合物を得ることができる。

0157

式(I)の化合物は、以下のスキーム4に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。

0158

0159

代替的に、適切に置換された式(II)の化合物(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)は、式(IX)の化合物(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)(式中、RAはH、低級アルキルなど)と反応させて、対応する式(XII)の化合物を得ることができる。次に、式(XII)の化合物は、例えばCuIなどの銅触媒存在下で、例えばDBU、tBuOKなどの適切に選択された塩基の存在下で、DMA、DMF、NMP、DMSOなどの適切な溶媒中で、約15〜約170℃の範囲の温度で、ウルマンカップリング条件下で、式(X)の化合物(式中、LG1は、例えばヨード、ブロモ、クロロ、トリフラートなどの脱離基、Gは本明細書に定義されるように任意選択で置換されたヘテロシクリル)と反応させて、対応する式(XIII)の化合物を得ることができる。次に式(XIII)の化合物を、例えばDMAP、K2CO3、Cs2CO3などの適切に選択された塩基の存在下で、例えばCHCl3、CH2Cl2、1,2−ジクロロエタン、水、THF、トルエンなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約0〜約130℃の範囲の温度で、チオホスゲン(III)、フェニルクロロチオノカーボネートと反応させて、対応する式(I)の化合物を得ることができる。

0160

本発明の特定の化合物(式中、Gは

0161

として表され、nは0〜1の整数)は、以下のスキーム5に概説されるプロセスに従って調製することができる。

0162

0163

適切に置換された式(XIV)の化合物(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)は、DIAD、DEADなどの存在下で、及びPPh3の存在下で、光延反応条件下で、THF、Et2Oなどの適切に選択された溶媒又は溶媒の混合物中で、約0〜約130℃の範囲の温度で、適切に置換された式(XV)の化合物(式中、PG1は、例えばBoc、Cbzなどの適切に選択された保護基、m及びnはそれぞれ独立に0又は1の整数)(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)と反応させて、対応する式(XVI)の化合物を得ることができる。式(XVI)の化合物は、様々な従来型の条件下で脱保護を行うことができる。例えば、PG1がBocの場合は例えばHCl又はTFAなどの試薬を使用して、又はPG1がカルボキシベンジルなどの場合は水素化分解を使用して、式(XVII)の化合物を得ることができる。

0164

式(XVII)の化合物は次に、例えばTEA、DIPEA、K2CO3などの塩基の存在下で、例えばDMF、DMSO、又はMeCNなどの好適な溶媒中で、適切に選択された式(XVIII)の化合物(式中、LG1は、例えばクロロ、ブロモ、メシラートトシラートなどの適切に選択された脱離基)(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)と反応させて、対応する式(Ia)の化合物を得ることができる。

0165

代替的に、式(XVII)の化合物は、当業者には容易に理解されるように、従来型の還元型アミノ化反応条件下において(例えば、DCM、DCE、THFなどの適切に選択された溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸と反応させるか、又は、例えばメタノールなどの適切に選択された溶媒中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させる)、適切に選択された式(XVIII)の化合物(式中、化合物(XVIII)はアルデヒド基又はケトンカルボニル基を含む)と反応させて、対応する式(Ia)の化合物を得ることができる。

0166

代替的に、いくつかの実施形態において、Gは

0167

であり(nは0〜1の整数)、本明細書に開示される化合物は、以下のスキーム6に概説されるプロセスに従って調製することができる。

0168

0169

適切に置換された式(XIX)の化合物(式中、LG2はヒドロキシ)(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)は、DIAD、DEADなどの存在下で、及びPPh3の存在下で、光延反応条件下で、THF、Et2Oなどの適切に選択された溶媒又は溶媒の混合物中で、約0〜約130℃の範囲の温度で、適切に置換された式(XV)の化合物(式中、PG1は、例えばBoc、Cbzなどの適切に選択された保護基)(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)と反応させて、対応する式(XX)の化合物を得ることができる。

0170

代替的に、適切に置換された式(XIX)の化合物(式中、LG2は、例えばヨード、ブロモ、クロロ、トリフラートなどの脱離基)は、例えばNaH、tBuOK、K2CO3、CsCO3、DBUなどの適切に選択された塩基の存在下で、THF、DMA、DMF、NMP、DMSOなどの好適な溶媒中で、約15〜約120℃の範囲の温度で、適切に置換された式(XV)の化合物(式中、PG1は、例えば−Boc、−Cbzなどの適切に選択された保護基)(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)と反応させて、対応する式(XX)の化合物を得ることができる。

0171

次に、式(XX)の化合物を、水素添加条件下で、例えばPd/C、Ptなどの適切に選択された触媒又は触媒系の存在下で、例えばMeOH、EtOAcなどの適切に選択された溶媒中で、水素源と反応させることにより、対応する式(XXI)の化合物を得ることができる。式(XXI)の化合物は、例えばKCN、NaCN、TMS−CNなどの適切に選択されたシアン化物源(VII)の存在下で、例えば酢酸、EtOH、MeOHなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約10〜約130℃の範囲の温度で、式(VI)の化合物(既知の化合物であるか又は既知の方法により調製された化合物)と反応させることにより、対応する式(XXII)の化合物を得ることができる。

0172

次に式(XXII)の化合物を、例えばDMA、DMF、NMP、DSMOなどの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、約15〜約180℃の範囲の温度で、式(IV)の化合物と反応させることにより、対応する式(XVI)の化合物を得ることができる。式(XVI)の化合物は更に、スキーム5に記述されるように反応させて、対応する式(Ia)の化合物を得ることができる。

0173

当業者には、式(XIX)及び式(XX)の化合物中のニトロ基は、適切に保護されたアミン基に置き換え、これを次に脱保護することができ、これによって、光延反応の後、式(XXI)のアミンを得られることが理解されよう。

0174

具体的実施例
以下の実施例では、一部の合成生成物は、残留物として単離されているものとして列挙される。この「残留物」なる用語は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体ゴムシロップなどを含んでよいことは、当業者には理解されるであろう。

0175

実施例1
4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(化合物1)
工程A:tert−ブチル4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、1a

0176

0177

1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(5.26g、37.26mmol)のTHF(135mL)中溶液に、窒素雰囲気下、室温で、1−Boc−4−ヒドロキシピペリジン(5.0g、24.84mmol)を加えた。カリウムt−ブトキシド(5.58g、49.7mmol)を何回かに分けて加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。この粗混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン勾配:5%〜30%)で精製した。純粋分画を合わせて、濃縮し、高真空下で乾燥させて、化合物1a(8.0g、99%)を得た。MS m/z 266.9(M+H−tBu)+。

0178

工程B:tert−ブチル4−(4−アミノフェンオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、1b

0179

0180

tert−ブチル4−(4−ニトフェンオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(8.0g、24.8mmol)のMeOH(100mL)及びTHF(20mL)中溶液を、窒素でパージし、次にPd/C 10%湿潤溶媒(0.7g)をこの溶液に加えた。混合物を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。触媒を珪藻土で濾過して除去し、濾過ケークをEtOAcで洗った(3回×30mL)。この濾液真空下で濃縮し、粗生成物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン勾配:5%〜60%)で精製した。純粋分画を合わせて、濃縮し、高真空下で乾燥させて、化合物1b(6.4g、88%)を得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.46(s,9H),1.57〜1.77(m,2H),1.78〜1.94(m,2H),3.10〜3.33(m,2H),3.35(s,2H),3.60〜3.79(m,2H),4.19〜4.34(m,1H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.75(d,J=8.7Hz,2H)。MS m/z 193.0(M+H−Boc)+。

0181

工程C:tert−ブチル4−(4−((2−シアノプロパン−2−イル)アミノ)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、1c

0182

0183

シアン化ナトリウム(2.15g、43.8mmol)を、tert−ブチル4−(4−アミノフェンオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(6.4g、21.9mmol)とアセトン(3.22mL、43.8mmol)の酢酸(20mL)中溶液に加えた。この混合物を室温で20時間撹拌した。次にこの溶液を、希NaHCO3水溶液に注ぎ、次にジクロロメタン(3回×100mL)で抽出した。この有機層を分離し、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを更なる精製なしで使用した(7.01g、89.1%)。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.46(s,9H),1.62(s,6H),1.65〜1.80(m,2H),1.80〜1.96(m,2H),3.25〜3.36(m,2H),3.40(s,1H),3.61〜3.81(m,2H),4.29〜4.48(m,1H),6.84(d,J=8.9Hz,2H),6.95(d,J=8.9Hz,2H)。
MS m/z 333.1(M+H−tBu)+。

0184

工程D:tert−ブチル4−(4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、1d

0185

0186

tert−ブチル4−(4−((2−シアノプロパン−2−イル)アミノ)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.50g、9.74mmol)及び4−イソチオシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.67g、11.7mmol)のDMA(50mL)中溶液を、60℃に加熱し、その温度で15時間撹拌した。この混合物を、室温まで冷ました。MeOH(50mL)及び1MHCl水溶液(19.5mL)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。この粗反応混合物飽和NaHCO3水溶液を入れてクエンチし、EtOAcで抽出した。この有機層を分離し、食塩水で洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン勾配:5%〜50%)で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、生成物を得た(3.4g、59%)。

0187

1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.48(s,9H),1.58(s,6H),1.70〜1.87(m,2H),1.89〜2.02(m,2H),3.30〜3.46(m,2H),3.63〜3.81(m,2H),4.45〜4.57(m,1H),7.02(d,J=8.9Hz,2H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.80〜7.87(m,1H),7.94〜8.02(m,2H)。MS m/z 532.9(M+H−tBu)+。

0188

工程E:4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩、化合物1

0189

0190

tert−ブチル4−(4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.4g、5.77mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、4N HClのジオキサン(14.5mL)中溶液を、0℃で、窒素雰囲気下で加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。この固形残留物破砕し、EtOAc及びEt2Oの混合物で微粉化した。結果として得られた白色固体を濾過し、エーテル及びヘプタンで洗い、高真空下で一定重量になるまで乾燥させて、生成物を得た(2.86g、94%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.49(s,6H),1.80〜1.96(m,2H),2.07〜2.24(m,2H),3.00〜3.17(m,2H),3.19〜3.32(m,2H),4.54〜4.87(m,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),8.07(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),8.29(d,J=1.9Hz,1H),8.39(d,J=8.3Hz,1H),9.07(s,2H)。MS m/z 488.9(M+H)+。

0191

実施例2
2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物7)
工程A:tert−ブチル4−(4−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミド−アゾリジン−1−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、2a

0192

0193

化合物2a(2.7g、50%)は、実施例1、工程Dの手順を用い、ただし2−クロロ−4−(イソチオシアナト)ベンゾニトリルを4−イソチオシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.48(s,9H),1.56(s,6H),1.69〜1.89(m,2H),1.86〜2.03(m,2H),3.27〜3.47(m,2H),3.61〜3.82(m,2H),4.40〜4.59(m,1H),7.02(d,J=8.9Hz,2H),7.19(d,J=8.9Hz,2H),7.52(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.68(d,J=1.9Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H)。MS m/z 498.9(M+H−tBu)+。

0194

工程B:2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミド−アゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩、化合物2b

0195

0196

化合物2b(2.3g、93%)は、実施例1、工程Eの手順を用いて、ただしtert−ブチル4−(4−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル4−(4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに使用して、調製された。融点>300℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d 1.47(s,6H),1.75〜1.97(m,2H),2.07〜2.23(m,2H),2.95〜3.18(m,2H),3.17〜3.35(m,2H),4.59〜4.83(m,1H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),7.71(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),8.18(d,J=8.3Hz,1H),8.90(s,2H)。MS m/z 455.0(M+H)+。

0197

実施例3
4−(4,4−ジメチル−3−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物2)
工程A:4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、化合物2

0198

0199

4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(2.3g)をジクロロメタンに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で洗った。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た(2.13g)。MS m/z 489.0(M+H)+。

0200

工程B:4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、化合物2

0201

0202

ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、0.343mL、4.61mmol)を、4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.750g、1.535mmol)のDCE(15mL)中溶液に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.976g、4.61mmol)を加えた。この反応物を室温で15時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。この溶液を、飽和NaHCO3水溶液、水、食塩水で順次洗った。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−ジクロロメタン勾配:0〜10%)で精製した。純粋生成物分画を合わせて、濃縮乾固させた。この白色の固体を重量が一定になるまで真空下で乾燥させ、生成物を得た(0.720g、93%)。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.58(s,6H),1.78〜2.25(m,4H),2.43(d,J=21.8Hz,5H),2.62〜2.92(m,2H),4.13〜4.65(m,1H),6.72〜7.49(m,4H),7.52〜8.26(m,3H)。MS m/z 503.1(M+H)+。

0203

工程C:4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩、化合物2

0204

0205

この塩酸塩は、4N HClのジオキサン中溶液を、4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのジクロロメタン中溶液に加え、次に溶媒を蒸発させることにより、調製された。この白色の固体を重量が一定になるまで真空下で乾燥させ、生成物を得た(0.495g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.49(s,6H),1.85〜2.34(m,2H),2.76(s,3H),2.98〜3.24(m,1H),3.43〜3.81(m,4H),3.94〜4.17(m,1H),4.50〜4.91(m,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),8.08(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),8.29(d,J=1.9Hz,1H),8.39(d,J=8.3Hz,1H),10.87(s,1H)。MS m/z 503.0(M+H)+。

0206

実施例4
2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物8)
工程A:2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(4−((1−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル、4a

0207

0208

化合物4a(1.7g、80%)は、実施例3、工程Aの手順を用いて、ただし2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(実施例2,工程B)を4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩の代わりに使用して、調製された。MS m/z 469.0(M+H)+。

0209

工程B:2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル、化合物8

0210

0211

化合物8(0.987g、92%)は、実施例3、工程Bの手順を用いて、ただし2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリルを4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。融点174.8℃。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.55(s,6H),1.83〜2.17(m,4H),2.25〜2.44(m,5H),2.64〜2.83(m,2H),4.06〜4.63(m,1H),6.98〜7.23(m,4H),7.43〜7.91(m,3H)
MS m/z 454.9(M+H)+。

0212

工程C:2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩、化合物8

0213

0214

生成物(0.79g)は、実施例3、工程Cの手順を用いて、ただし2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリルを4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。融点251.7℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.47(s,6H),1.82〜2.00(m,1H),2.02〜2.21(m,2H),2.21〜2.35(m,1H),2.78(d,J=6.0Hz,3H),3.03〜3.26(m,2H),3.27〜3.39(m,1H),3.41〜3.56(m,1H),4.51〜4.90(m,1H),7.11〜7.21(m,2H),7.23〜7.33(m,2H),7.70(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.00(d,J=1.9Hz,1H),8.15(d,J=8.3Hz,1H),10.49(s,1H)。
MS m/z 469.0(M+H)+。

0215

実施例5
4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物3)
工程A:tert−ブチル4−((5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、5a

0216

0217

1−Boc−4−ヒドロキシピペリジン(18.67g、90mmol)及びトリフェニルホスフィン(54.5g、208mmol)を、2−ヒドロキシ−5−ニトロピリジン(10g、69.24mmol)のTHF(350mL)中溶液に、室温で、窒素雰囲気下で加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(azodiacaboxylate)(40.9mL、207.7mmol)を滴下で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この粗混合物を、NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン勾配:5%〜30%)で精製した。純粋分画を合わせて、濃縮し、高真空下で乾燥させて、生成物を得た(22.3g、99%)。MS m/z 224.2(M+H−Boc)+。

0218

工程B:tert−ブチル4−((5−アミノピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、5b

0219

0220

tert−ブチル4−((5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(22.4g、69.24mmol)のMeOH(210mL)中溶液を、窒素でパージした。次にPd/C 10%湿潤触媒(1.34g)を溶液に加えた。混合物を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。触媒を珪藻土濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、生成物を得た(20.3g、100%)。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.46(s,9H),1.56〜1.80(m,2H),1.80〜2.11(m,2H),3.06〜3.39(m,2H),3.62〜3.95(m,2H),5.05(tt,J=7.8,3.7Hz,1H),6.53〜6.59(m,1H),7.01(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),7.62(d,J=2.9Hz,1H)。MS m/z 294.2(M+H)+。

0221

工程C:tert−ブチル4−((5−((2−シアノプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、5c

0222

0223

シアン化亜鉛(1.25g、10.63mmol)を、tert−ブチル4−((5−アミノピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.4g、8.18mmol)及びアセトン(0.721mL、9.82mmol)の酢酸(10mL)中溶液に加えた。この混合物を室温で20時間撹拌した。追加のシアン化亜鉛(1.25g、10.63mmol)を加え、この混合物を室温で24時間撹拌した。次にこの溶液を、アンモニアとNaHCO3水溶液の混合物に注ぎ、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、次にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtAOc−ヘプタン:5%〜100%)で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、生成物をベージュ色の固体として得た(5.27g、64.4%)。MS m/z 361.0(M+H)+。

0224

工程D:tert−ブチル4−((5−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、5d

0225

0226

tert−ブチル4−((5−((2−シアノプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)オキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート(0.940g、1.77mmol)及び4−イソチオシアナト−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(0.445g、1.05mmol)のDMA(8mL)中溶液を、60℃に加熱し、その温度で15時間撹拌した。この混合物を、室温まで冷ました。MeOH(8mL)及び1MHCl水溶液(3.5mL)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。この粗反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を入れてクエンチし、EtOAcで抽出した。この有機層を分離し、食塩水で洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン勾配:5%〜40%)で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、生成物を泡として得た(0.850g、81%)。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.43(s,9H),1.54(s,6H),1.72(dd,J=8.6,4.3Hz,2H),1.95(dd,J=8.9,4.9Hz,2H),3.15〜3.38(m,2H),3.66〜3.87(m,2H),5.13〜5.35(m,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),7.48(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.77〜7.85(m,1H),7.89〜7.97(m,2H),8.03(d,J=2.6Hz,1H)。MS m/z 533.9(M+H−tBu)+。

0227

工程E:4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾル−イジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩、化合物3

0228

0229

4N HClのジオキサン(3.6mL)中溶液を、tert−ブチル4−((5−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.850g、2.15mmol)のジクロロメタン(12mL)中溶液に、0℃で窒素雰囲気下で加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。この残留物を破砕し、EtOAc及びEt2Oの混合物で微粉化した。結果として得られた白色固体を濾過して集め、Et2O及びヘプタンで洗い、高真空下で一定重量になるまで乾燥させて、生成物を得た(0.650g、86%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.52(s,6H),1.83〜2.04(m,2H),2.07〜2.32(m,2H),3.12(d,2H),3.21〜3.32(m,2H),5.18〜5.39(m,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=2.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.40(d,J=8.3Hz,1H),8.91(s,2H)。MS m/z 490.0(M+H)+。

0230

実施例6
2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物9)
工程A:tert−ブチル4−((5−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、6a

0231

0232

化合物6a(0.65g、66%)は、実施例5、工程Dの手順を用い、ただし2−クロロ−4−(イソチオシアナト)ベンゾニトリルを4−イソチオシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.46(s,9H),1.55(s,6H),1.69〜1.84(m,2H),1.93〜2.10(m,2H),3.20〜3.39(m,2H),3.65〜3.88(m,2H),5.10〜5.37(m,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),7.44〜7.54(m,2H),7.67(d,J=1.9Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),8.04(d,J=2.6Hz,1H)。MS m/z 499.9(M+H−tBu)+。

0233

工程B:2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩、化合物9

0234

0235

生成物(0.51g、88%)は、実施例5、工程Eの手順を用いて、ただしtert−ブチル4−((5−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートをtert−ブチル4−((5−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに使用して、調製された。融点216.5℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.50(s,6H),1.79〜2.02(m,2H),2.05〜2.29(m,2H),3.02〜3.20(m,2H),3.34(s,2H),5.16〜5.40(m,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),7.63〜7.82(m,2H),8.02(d,J=1.9Hz,1H),8.11〜8.25(m,2H),8.81(s,2H)。MS m/z 456.0(M+H)+。

0236

実施例7
4−(4,4−ジメチル−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物4)
工程A:4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾル−イジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、7a

0237

0238

4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾル−イジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.35g)をジクロロメタンに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で洗った。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物7a(250mg)を得た。MS m/z 489.0(M+H)+。

0239

工程B:4−(4,4−ジメチル−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩、化合物4

0240

0241

ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、0.114mL、1.53mmol)を、4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.250g、0.511mmol)のDCE(15mL)中溶液に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.325g、1.53mmol)を加えた。この反応物を室温で15時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。この溶液を、飽和NaHCO3水溶液、水、食塩水で順次洗った。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−ジクロロメタン勾配:0〜10%)で精製した。純粋生成物分画を合わせて、濃縮乾固させた。ジオキサン中4N HCl溶液を、生成物のジクロロメタン中溶液に加えた後、溶媒を蒸発させて、塩酸塩を調製した。この白色固体を減圧下で、一定の重量になるまで乾燥させ、生成物を得た(0.152g、55%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.52(s,6H),1.87〜2.08(m,1H),2.09〜2.23(m,2H),2.24〜2.37(m,1H),2.77(dd,J=11.1,4.6Hz,3H),3.05〜3.36(m,2H),3.43〜3.79(m,2H),5.09〜5.42(m,1H),7.03(dd,J=8.8,4.6Hz,1H),7.77(q,J=4.7,2.7Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.14〜8.21(m,1H),8.29(s,1H),8.40(d,J=8.3Hz,1H),10.22〜10.85(m,1H)。MS m/z 504.0(M+H)+。

0242

実施例8
2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物10)
工程A:2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル、8a

0243

0244

生成物(0.290g)は、実施例7、工程Aの手順を用いて、ただし2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(実施例6、工程B)を4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩の代わりに使用して、調製された。MS m/z 456.0(M+H)+。

0245

工程B:2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−3−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル塩酸塩、化合物10

0246

0247

化合物10(0.12g、64%)は、実施例7、工程Bの手順を用いて、ただし2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリルを4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2−チオキソイミダゾル−イジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに使用して、調製された。融点220.9℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.50(s,6H),1.88〜2.35(m,4H),2.69〜2.83(m,3H),3.09〜3.24(m,2H),3.28〜3.80(m,2H),5.12〜5.43(m,1H),6.96〜7.12(m,1H),7.65〜7.86(m,2H),8.02(s,1H),8.10〜8.27(m,2H),10.50〜10.97(m,1H)
MS m/z 470.0(M+H)+。

0248

実施例9
4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリミジン−5−イル)−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(化合物5)
工程A:tert−ブチル4−((5−ニトロピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、9a

0249

0250

フッ化セシウム(17.8g、117.5mmol)を、2−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン(12.5g、78.3mmol)及びtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(15.8g、78.3mmol)のDMF(375mL)中溶液に加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。不溶性固形物を珪藻土ショートパッドの濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(200mL)中に溶かし、水(150mL)及び食塩水(50mL)で順次洗った。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中EtOAcの勾配:0〜35%)による精製により、純生成物9aを白色の固体として得た(13.9g、54%)。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.47(s,9H),1.76〜1.92(m,2H),1.98〜2.13(m,2H),3.21〜3.44(m,2H),3.63〜4.00(m,2H),5.26〜5.50(m,1H),9.29(s,2H)。MS m/z 269(M+H−tBu)+。

0251

工程B:4−((5−アミノピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、9b

0252

0253

tert−ブチル4−((5−ニトロピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(13.9g、43.0mmol)をMeOH(200mL)に溶かし、窒素流下水浴に入れて冷却した。乾燥10% Pd/C(2.79g)をこの冷たい溶液に加え、反応容器を、水素を充填したバルーンに接続した。次に懸濁液を水素雰囲気下で3時間、室温で撹拌した。触媒を、珪藻土ショートパッドで濾過することにより除去した。濾液を濃縮して粗生成物が得られ、これを更なる処理なしで使用した(12.2g、96%)。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δ 1.46(s,9H)、1.69〜1.86(m,2H)、1.89〜2.08(m,2H)、3.20〜3.34(m,2H)、3.38(br s,2H)、3.65〜3.90(m,2H)、4.90〜5.16(m,1H)、8.03(s,2H)。MS m/z 295(M+H)+。

0254

工程C:tert−ブチル4−((5−((2−シアノプロパン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、9c

0255

0256

シアン化ナトリウム(0.100g、2.04mmol)を、tert−ブチル4−((5−アミノピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.3g、1.02mmol)及びアセトン(0.15mL、2.04mmol)の酢酸(10mL)中溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次にこの溶液を、1M Na2CO3水溶液(20mL)に注ぎ、次にEtOAc(20mL)で抽出した。有機層を分離した後、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−ジクロロメタン勾配:0%〜10%)で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させ、化合物9cを得た(0.283g)。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.47(s,9H),1.58(br s,1H),1.63(s,6H),1.71〜1.89(m,2H),1.91〜2.07(m,2H),3.20〜3.45(m,2H),3.69〜3.90(m,2H),4.97〜5.24(m,1H),8.32(s,2H)。MS m/z 362.1(M+H)+。

0257

工程D:tert−ブチル4−((5−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、9d

0258

0259

tert−ブチル4−((5−((2−シアノプロパン−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.283g、0.783mmol)及び4−イソチオシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.268g、1.17mmol)のDMA(10mL)中溶液を、60℃に加熱し、その温度で2時間撹拌した。追加の4−イソチオシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.306g、1.34mmol)を加え、60℃で引き続き2時間撹拌した。MeOH(2mL)及び1MHCl水溶液(2mL)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAc(50mL)を加え、この溶液を1M Na2CO3水溶液(150mL)で洗った。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン勾配:0%〜50%)で精製した。生成物分画を合わせて、濃縮乾固させた。非晶質の固形残留物をEt2Oで微粉化した。結果として得られた沈殿不純物を濾過により除去して廃棄し、濾液を濃縮して化合物9dを得た(0.255g、42%)。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.49(s,9H),1.62(s,6H),1.78〜1.96(m,2H),1.96〜2.13(m,2H),3.26〜3.43(m,2H),3.71〜3.92(m,2H),5.18〜5.34(m,1H),7.80〜7.87(m,J=9.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),8.47(s,2H)。MS m/z 534.9(M+H−tBu)。

0260

工程E:4−(4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリミジン−5−イル)−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、化合物5

0261

0262

TFA(1mL)を、tert−ブチル4−((5−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.255g、0.432mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。この残留物をトルエン(15mL)に溶かし、再び濃縮した(3回)。この油性の粗残留物を、シリカゲルのショートカラムを通して濾過し(MeOH−ジクロロメタン勾配:0%〜10%)、得られた物質を更に、分取逆相HPLCにより精製し(C18、ACN−(25mM NH4CO3水溶液)勾配:25%〜38%)、化合物5を得た(0.097g、46%)。融点239.0℃。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ 1.63(s,6H),2.19〜2.45(m,4H),3.20〜3.37(m,2H),3.38〜3.55(m,2H),5.34〜5.48(m,1H),7.82(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),8.50(s,2H),9.61(br s,1H)。MS m/z 491.0(M+H)+。

0263

実施例10
4−(4,4−ジメチル−3−(2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(化合物6)
工程A:2−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−ニトロピリミジン、10a

0264

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