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技術 癌の治療のためのチオヒダントインアンドロゲン受容体アンタゴニスト

出願人 ヤンセンファーマシューティカエヌ.ベー.
発明者 ビグナン,ギルス.シーブランチ,ジョナサンコノリー,ピータージェイ.トゥラバロンエスコラー,ルイスビー.ヒクソン,イアンメーアポエル,リーヴェンパンデ,ヴィニートロコボーイ,クリスチャンツァン,チュミン
出願日 2017年7月6日 (2年11ヶ月経過) 出願番号 2019-500414
公開日 2019年9月5日 (10ヶ月経過) 公開番号 2019-524708
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 複製値 塩化ラジウム NBB ZST Nメチル 臨床専門家 漸近線 作動因子
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年9月5日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群障害、又は状態を治療する及び/又は改善する化合物組成物、及び方法であって、治療的に有効な量の、式(I)の範囲内の化合物を、必要のある対象に投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、化合物、組成物、及び方法が開示される。

化1】

概要

背景

前立腺癌は、男性における最も一般的な非皮膚悪性腫瘍であり、西欧諸国において男性の癌による死亡原因の第2位である。男性の生殖器官として、前立腺発達アンドロゲン、AR、及びアンドロゲン依存性遺伝子の生成物によって高度に制御されている。前立腺癌の進行の全段階を通じて、疾患はアンドロゲンに依存し続ける。ARアンタゴニストを含む抗アンドロゲンは、アンドロゲンの作用に対する腫瘍の依存性を元に戻すために治療的に使用されている(Scher H,Sawyers C.Biology of progressive,castration−resistant prostate cancer:directed therapies targeting the androgen−receptor signaling axis.J Clin Oncol 2005;23:8253〜8261;Tran C,Ouk S,Clegg N,Chen Y,Watson P,Arora V,et al.Development of a second−generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.Science 2009;324:787〜790;Scher H,Fizazi K,Saad F,Taplin M,Sternberg C,Miller K,et al.Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy.N Engl J Med 2012;367:1187〜1197)。残念ながら、例えばMDV−3100(エンザルタミド、Xtandi(登録商標))のような効力の強い第2世代のARアンタゴニストさえも、その有効性は、多くの患者において持続期間が短い。

ARアンタゴニストは、腫瘍細胞シグナリングの主要な節点を標的とすることにより、患者治療を大きく変えた。けれども、様々な癌適応に対する他の分子標的癌治療と同じように、治療標的の変異による後天耐性が発生するのは、珍しいことではない。慢性骨髄性白血病患者のイマチニブ治療で、ABLキナーゼ変異により白血病細胞イマチニブ耐性をもってしまうのは、そのよい例である。それ以来、変異を回避し、この状況において活性を有する複数の次世代ABL阻害剤が開発されている(Gorre M,Mohammed M,Ellwood K,Hsu N,Paquette R,Rao P,Sawyers C.Clinical resistance to STI−571 cancer therapy caused by BCRABL gene mutation or amplification.Science 2001;293:876〜80;O’Hare T,Deininger MW,Eide CA,Clackson T,Druker BJ.Targeting the BCR−ABL signaling pathway in therapy−resistant Philadelphia chromosome−positive leukemia.Clin Cancer Res 2011.17:212〜21)。

重要なこととして、第2世代及び第3世代のAR阻害薬の活性は、その疾患が、調節緩和されたドライバに対して「中毒状態」になっていることを示唆している。このことにより、別個の耐性状態において、同じドライバオンコジーンを標的とする逐次治療パラダイムが生まれ、本明細書において、ARと、ARシグナリングの系統依存性とを標的とすることにつながっている。

受容体の乱雑化をもたらすAR変異体と、これら抗アンドロゲン剤アゴニスト作用を呈する能力は、少なくとも部分的にこの現象要因となっているだろう。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドはそれぞれ、T877A及びW741L/W741CのAR変異体におけるARアゴニストとして作用する。

ARの過剰発現により去勢抵抗性が生じた前立腺癌細胞の状況では、例えばビカルタミドなどの特定の抗アンドロゲン化合物は、アンタゴニストアゴニストの混在プロファイルを有することが示されている(Tran C,Ouk S,Clegg N,Chen Y,Watson P,Arora V,et al.Development of a second−generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.Science 2009;324:787〜790)。このアゴニスト活性は、ARアンタゴニストの投与を受けている男性の約30%で治療を中止したときに血清PSAが減少する抗アンドロゲン離脱症候群と呼ばれる臨床所見を説明するのに役立つ。(Scher,H.I.and Kelly,W.K.,J Urol 1993 Mar;149(3):607〜9)。抗アンドロゲン剤離脱後に前立腺特異抗原が減少する。これがフルタミド離脱症候群である。

エビデンス蓄積によって、去勢抵抗性前立腺癌(castration-resistant prostate cancer、CRPC)が依然としてARシグナリングの再活性化を通じてARシグナリングに依存していることが示されている(Yuan X,Balk S.Mechanisms mediating androgen receptor reactivation after castration.Urol Oncol 2009;27:36〜41;Linja M,Savinainen K,Saramaki O,Tammela T,Vessella R,VisakorpiT.Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone−refractory prostate cancer.Cancer Res 2001,61:3550〜5;Chen C,Welsbie D,Tran C,Baek S,Chen R,Vessella R,Rosenfeld M,Sawyers C.Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.Nat Med 2004,10(1):33〜9)。ARのリガンド結合ドメイン(ligand-binding domain、LBD)における点変異によって抵抗性の10〜20%が説明され、点変異は阻害ではなく抗アンドロゲン薬による受容体活性化を特徴とする(Beltran H,Yelensky R,Frampton G,Park K,Downing S,MacDonald T,et al.Targeted next−generation sequencing of advanced prostate cancer identifies potential therapeutic targets and disease heterogeneity.Eur Urol 2013;63(5):920〜6;Bergerat J,Ceraline J.Pleiotropic functional properties of androgen receptor mutants in prostate cancer.Hum Mutat 2009;30(2):145〜57)。これら変異の多くはリガンド特異性を広げ、一部は、ARアンタゴニストを変異受容体のアゴニストに変換することによって抵抗性を付与する(Veldscholte J,Ris−Stalpers C,Kuiper GG,Jenster G,Berrevoets C,Claassen E,van Rooij HC,Trapman J,Brinkmann AO,Mulder E.A mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor of human LNCaP cells affects steroid binding characteristics and response to anti−androgens.Biochem Biophys Res Commun.1990;173:534〜40;Haapala K,Hyytinen E,Roiha M,Laurila M,Rantala I,Helin H,Koivisto P.Androgen receptor alterations in prostate cancer relapsed during a combined androgen blockade by orchiectomy and bicalutamide.Lab Invest 2001;81(12):1647〜1651;Hara T,Miyazaki J,Araki H,Yamaoka M,Kanzaki N,Kusaka M,Miyamoto M.Novel mutations of androgen receptor:a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome.Cancer Res 2003;63(1):149〜153)。

前臨床モデル及びARN−509による治療を受けている患者において、MDV−3100及びARN−509に応答して、ARの876位におけるフェニルアラニンロイシンへの1つの変異(F876L)が生じたことが最近示された(Clegg N,Wongvipat J,Joseph J,Tran C,Ouk S,Dilhas A,et al.ARN−509:a novel antiandrogen for prostate cancer treatment.Cancer Res 2012;72(6):1494〜503;Balbas M,Evans M,Hosfield D,Wongvipat J,Arora V,Watson P,et al.Overcoming mutation−based resistance to antiandrogens with rational drug design.Elife 2013.2:e00499;Korpal M,Korn J,Gao X,Rakiec D,Ruddy D,Doshi S,et al.An F876L mutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100(enzalutamide).Cancer Discov 2013;39:1030〜1043;Joseph JD,Lu N,Qian J,Sensintaffar J,Shao G,Brigham D,Moon M,Maneval EC,Chen I,Darimont B,Hager JH.A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second−generation antiandrogens enzalutamide and ARN−509.Cancer Discov 2013;3:1020〜1029)。

AR F876Lは、MDV−3100及びARN−509に対して抵抗性を付与する。包括的な生物学的研究により、この変異を有する前立腺癌細胞は、いずれかの化合物で治療された場合にも、成長し続けたことが示された。インビトロレポーターアッセイにより抵抗性が確認され、両方の化合物のアゴニスト転換、及びAR F876Lを発現するよう遺伝子操作された腫瘍において、いずれの化合物も腫瘍の成長を制御しなかったことが示されている。更に、AR F876L変異体は、ARN−509治療を受けた進行性CRPC患者において検出されている。この変異は、評価対象となった長期的分析を受けた患者29人のうち3人において、血漿DNA中に検出された。この3人の患者は全員が、薬剤投与中に前立腺特異抗原(PSA)が増加した(すなわち、疾患の進行を示す)18人の中に含まれていた(Joseph 2013)。

MDV−3100に結合した野生型(WT)及びF876L変異ARの構造モデリングにより、螺旋11及び12が特異的に置換されていることが示された。F876L変異体におけるARのLBD内で、螺旋12はWT AR内にあり、よってMDV−3100により置換されておらず、これによってMDV3100はアゴニストとして機能することができる。本明細書に記述される化合物は、第2世代化合物が活性をもたない場合にも、アンタゴニスト(第3世代)として作用するよう設計されている。

概要

第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群障害、又は状態を治療する及び/又は改善する化合物、組成物、及び方法であって、治療的に有効な量の、式(I)の範囲内の化合物を、必要のある対象に投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、化合物、組成物、及び方法が開示される。

目的

本発明は、その必要のある対象における、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態の治療及び/又は改善のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用を目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法であって、治療的に有効な量の、以下からなる群から選択される式(I)の化合物又はその薬剤として許容される塩形態を、その必要のある対象に投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、方法:5−[4,4−ジメチル−3−[4−[(1−メチル−4−ピペリジルオキシフェニル]−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンズアミド;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)ベンズアミド;3−メチル−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N,2−ジメチル−ベンズアミド;5−[8−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−(7−イソキノリル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[5−オキソ−8−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル5−[5−オキソ−8−(3−ピリジル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;3−メチル−5−[8−[4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)ベンズアミド;4−[3−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(4−ピリジル)エチル]ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(2−ピリジル)エチル]ベンズアミド;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ベンズアミド;5−[8−(2−ナフチル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[4,4−ジメチル−3−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[5−オキソ−8−(3−フェノキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−(シクロペンチルメチル)−2−フルオロ−ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−イソプロピル−ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−メトキシプロピル)ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[(5−メチル−2−フリル)メチル]ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−イソペンチル−ベンズアミド;5−[8−[3−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;3−メチル−5−[5−オキソ−8−(p−トリル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;N−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;5−[8−[3−フルオロ−4−[2−(2−ピリジル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド;5−[8−(1−ナフチル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;N−ベンジル−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−[6−シアノ−5−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド;エチル2−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンゾイルアミノアセテート;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−フェネチル−ベンズアミド;5−[8−[4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミド;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;5−[8−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[2−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;3−メチル−5−[8−[4−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(ピラジン−2−イルメチル)ベンズアミド;5−[8−[3−フルオロ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピリミジン−2−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド;N−ブチル−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド;5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[4−[(1−エチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[3−[シクロペンチル(メチル)アミノ]プロピル]−2−フルオロ−ベンズアミド;4−[7−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−6−オキソ−8−チオキソ−7,9−ジアザスピロ[4.4]ノナン−9−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−プロピル−ベンズアミド;5−[8−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;5−(5−オキソ−8−フェニル−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−フェニル−ベンズアミド;N−(4−クロロフェニル)−4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(6−メチル−3−ピリジル)ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−フリルメチル)ベンズアミド;5−[8−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;N−(3−クロロフェニル)−4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;5−[8−(3−シアノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;エチル4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンゾイル]アミノ]ブタノエート;3−メチル−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;5−[8−[4−(2−フリル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−5−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[2−フルオロ−4−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−(1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−5−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;N−[(3−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(3−ピリジル)エチル]ベンズアミド;5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[5−オキソ−8−(4−フェノキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[5−オキソ−8−[4−(2−ピリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[4−(5−フルオロ−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−2−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;5−[4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(p−トリル)−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)ベンズアミド;3−メチル−5−[8−[4−(5−メチル−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−[3−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ベンズアミド;3−メチル−5−[8−[4−(2−メチル−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;5−[8−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ベンズアミド;及び5−[8−[4−[(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル。

技術分野

0001

(関連出願の相互参照
2010年2月16日に出願された米国仮特許出願第61/305,082号の利益を主張する、2011年2月16日に出願された「Androgen Receptor Modulators and Uses Thereof」と題された米国特許出願、米国非仮特許出願第13/579,009号が参照によって本明細書に組み込まれる。

0002

(発明の分野)
本発明は、その必要のある対象における、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群障害、又は状態の治療及び/又は改善のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用を目的とする。

背景技術

0003

前立腺癌は、男性における最も一般的な非皮膚悪性腫瘍であり、西欧諸国において男性の癌による死亡原因の第2位である。男性の生殖器官として、前立腺発達アンドロゲン、AR、及びアンドロゲン依存性遺伝子の生成物によって高度に制御されている。前立腺癌の進行の全段階を通じて、疾患はアンドロゲンに依存し続ける。ARアンタゴニストを含む抗アンドロゲンは、アンドロゲンの作用に対する腫瘍の依存性を元に戻すために治療的に使用されている(Scher H,Sawyers C.Biology of progressive,castration−resistant prostate cancer:directed therapies targeting the androgen−receptor signaling axis.J Clin Oncol 2005;23:8253〜8261;Tran C,Ouk S,Clegg N,Chen Y,Watson P,Arora V,et al.Development of a second−generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.Science 2009;324:787〜790;Scher H,Fizazi K,Saad F,Taplin M,Sternberg C,Miller K,et al.Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy.N Engl J Med 2012;367:1187〜1197)。残念ながら、例えばMDV−3100(エンザルタミド、Xtandi(登録商標))のような効力の強い第2世代のARアンタゴニストさえも、その有効性は、多くの患者において持続期間が短い。

0004

ARアンタゴニストは、腫瘍細胞シグナリングの主要な節点を標的とすることにより、患者治療を大きく変えた。けれども、様々な癌適応に対する他の分子標的癌治療と同じように、治療標的の変異による後天耐性が発生するのは、珍しいことではない。慢性骨髄性白血病患者のイマチニブ治療で、ABLキナーゼ変異により白血病細胞イマチニブ耐性をもってしまうのは、そのよい例である。それ以来、変異を回避し、この状況において活性を有する複数の次世代ABL阻害剤が開発されている(Gorre M,Mohammed M,Ellwood K,Hsu N,Paquette R,Rao P,Sawyers C.Clinical resistance to STI−571 cancer therapy caused by BCRABL gene mutation or amplification.Science 2001;293:876〜80;O’Hare T,Deininger MW,Eide CA,Clackson T,Druker BJ.Targeting the BCR−ABL signaling pathway in therapy−resistant Philadelphia chromosome−positive leukemia.Clin Cancer Res 2011.17:212〜21)。

0005

重要なこととして、第2世代及び第3世代のAR阻害薬の活性は、その疾患が、調節緩和されたドライバに対して「中毒状態」になっていることを示唆している。このことにより、別個の耐性状態において、同じドライバオンコジーンを標的とする逐次治療パラダイムが生まれ、本明細書において、ARと、ARシグナリングの系統依存性とを標的とすることにつながっている。

0006

受容体の乱雑化をもたらすAR変異体と、これら抗アンドロゲン剤アゴニスト作用を呈する能力は、少なくとも部分的にこの現象要因となっているだろう。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドはそれぞれ、T877A及びW741L/W741CのAR変異体におけるARアゴニストとして作用する。

0007

ARの過剰発現により去勢抵抗性が生じた前立腺癌細胞の状況では、例えばビカルタミドなどの特定の抗アンドロゲン化合物は、アンタゴニストアゴニストの混在プロファイルを有することが示されている(Tran C,Ouk S,Clegg N,Chen Y,Watson P,Arora V,et al.Development of a second−generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.Science 2009;324:787〜790)。このアゴニスト活性は、ARアンタゴニストの投与を受けている男性の約30%で治療を中止したときに血清PSAが減少する抗アンドロゲン離脱症候群と呼ばれる臨床所見を説明するのに役立つ。(Scher,H.I.and Kelly,W.K.,J Urol 1993 Mar;149(3):607〜9)。抗アンドロゲン剤離脱後に前立腺特異抗原が減少する。これがフルタミド離脱症候群である。

0008

エビデンス蓄積によって、去勢抵抗性前立腺癌(castration-resistant prostate cancer、CRPC)が依然としてARシグナリングの再活性化を通じてARシグナリングに依存していることが示されている(Yuan X,Balk S.Mechanisms mediating androgen receptor reactivation after castration.Urol Oncol 2009;27:36〜41;Linja M,Savinainen K,Saramaki O,Tammela T,Vessella R,VisakorpiT.Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone−refractory prostate cancer.Cancer Res 2001,61:3550〜5;Chen C,Welsbie D,Tran C,Baek S,Chen R,Vessella R,Rosenfeld M,Sawyers C.Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.Nat Med 2004,10(1):33〜9)。ARのリガンド結合ドメイン(ligand-binding domain、LBD)における点変異によって抵抗性の10〜20%が説明され、点変異は阻害ではなく抗アンドロゲン薬による受容体活性化を特徴とする(Beltran H,Yelensky R,Frampton G,Park K,Downing S,MacDonald T,et al.Targeted next−generation sequencing of advanced prostate cancer identifies potential therapeutic targets and disease heterogeneity.Eur Urol 2013;63(5):920〜6;Bergerat J,Ceraline J.Pleiotropic functional properties of androgen receptor mutants in prostate cancer.Hum Mutat 2009;30(2):145〜57)。これら変異の多くはリガンド特異性を広げ、一部は、ARアンタゴニストを変異受容体のアゴニストに変換することによって抵抗性を付与する(Veldscholte J,Ris−Stalpers C,Kuiper GG,Jenster G,Berrevoets C,Claassen E,van Rooij HC,Trapman J,Brinkmann AO,Mulder E.A mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor of human LNCaP cells affects steroid binding characteristics and response to anti−androgens.Biochem Biophys Res Commun.1990;173:534〜40;Haapala K,Hyytinen E,Roiha M,Laurila M,Rantala I,Helin H,Koivisto P.Androgen receptor alterations in prostate cancer relapsed during a combined androgen blockade by orchiectomy and bicalutamide.Lab Invest 2001;81(12):1647〜1651;Hara T,Miyazaki J,Araki H,Yamaoka M,Kanzaki N,Kusaka M,Miyamoto M.Novel mutations of androgen receptor:a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome.Cancer Res 2003;63(1):149〜153)。

0009

前臨床モデル及びARN−509による治療を受けている患者において、MDV−3100及びARN−509に応答して、ARの876位におけるフェニルアラニンロイシンへの1つの変異(F876L)が生じたことが最近示された(Clegg N,Wongvipat J,Joseph J,Tran C,Ouk S,Dilhas A,et al.ARN−509:a novel antiandrogen for prostate cancer treatment.Cancer Res 2012;72(6):1494〜503;Balbas M,Evans M,Hosfield D,Wongvipat J,Arora V,Watson P,et al.Overcoming mutation−based resistance to antiandrogens with rational drug design.Elife 2013.2:e00499;Korpal M,Korn J,Gao X,Rakiec D,Ruddy D,Doshi S,et al.An F876L mutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100(enzalutamide).Cancer Discov 2013;39:1030〜1043;Joseph JD,Lu N,Qian J,Sensintaffar J,Shao G,Brigham D,Moon M,Maneval EC,Chen I,Darimont B,Hager JH.A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second−generation antiandrogens enzalutamide and ARN−509.Cancer Discov 2013;3:1020〜1029)。

0010

AR F876Lは、MDV−3100及びARN−509に対して抵抗性を付与する。包括的な生物学的研究により、この変異を有する前立腺癌細胞は、いずれかの化合物で治療された場合にも、成長し続けたことが示された。インビトロレポーターアッセイにより抵抗性が確認され、両方の化合物のアゴニスト転換、及びAR F876Lを発現するよう遺伝子操作された腫瘍において、いずれの化合物も腫瘍の成長を制御しなかったことが示されている。更に、AR F876L変異体は、ARN−509治療を受けた進行性CRPC患者において検出されている。この変異は、評価対象となった長期的分析を受けた患者29人のうち3人において、血漿DNA中に検出された。この3人の患者は全員が、薬剤投与中に前立腺特異抗原(PSA)が増加した(すなわち、疾患の進行を示す)18人の中に含まれていた(Joseph 2013)。

0011

MDV−3100に結合した野生型(WT)及びF876L変異ARの構造モデリングにより、螺旋11及び12が特異的に置換されていることが示された。F876L変異体におけるARのLBD内で、螺旋12はWT AR内にあり、よってMDV−3100により置換されておらず、これによってMDV3100はアゴニストとして機能することができる。本明細書に記述される化合物は、第2世代化合物が活性をもたない場合にも、アンタゴニスト(第3世代)として作用するよう設計されている。

発明が解決しようとする課題

0012

したがって、本発明の目的は、式(I)の化合物を含む医薬組成物を治療的に有効な量用いて、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある対象、哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法を提供することである。

課題を解決するための手段

0013

本発明は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法であって、治療的に有効な量の、式(I)の化合物

0014

又はそのエナンチオマージアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩形態を、その必要のあるに投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、方法を目的とする
[式中、
R1は、メチルジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、非置換1H−インダゾール−5−イル、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、非置換ナフチル、及びフェニル置換基g1からなる群から選択され;

0015

(式中、
R3は、水素フルオロ、メチル、トリフルオロメトキシヒドロキシメチルフェニルオキシメトキシ、又はシアノから選択され;
R5は、R3及びR5のうちの少なくとも1個が水素であるような、水素、フルオロ、又はメトキシであり;
R4は、水素、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、ピロリジン−1−イルカルボニルピペラジン−1−イル、(4−メチル)ピペラジン−1−イル(C1〜3)アルキルテトラヒドロピラン−4−イル、並びにi)〜v)の置換基からなる群から選択され;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、水素;C1〜6アルキル;2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルシクロペンチルメチル;3−ヒドロキシプロピルシアノメチル;メトキシ(C2〜3)アルキル;3−(シクロペンチル(N−メチル)アミノ)プロピル;エトキシカルボニル(C1〜3)アルキル;3−(ピロリジン−1−イル)プロピル;モルホリン−4−イル(C2〜3)アルキル;4−メチルピペラジン−1−イル(C2〜3)アルキル;3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル;チエニルメチルチアゾール−2−イル;2−メチルピラゾール−3−イル;フラニル(C0〜3)アルキル(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);フェニル(C0〜3)アルキル(当該フェニルは、所望により、クロロ又はフルオロ置換基で置換されていてもよい);ピリジニル(C0〜2)アルキル(当該ピリジニルは、所望により、メチル又はフルオロ置換基で置換されていてもよい);ピラジン−2−イルメチル;(1−メチル)ピペリジン−4−イル;及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキルから選択される置換基である);
ii)

0016

(式中、Wは、NH、N(メチル)、N(エチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(SO2CH3)、S、O、又はSO2から選択される);
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、メトキシ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、及び1−ピロリジン−イルからなる群から選択される末端置換基である);
iv)−ORc(式中、Rcは、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、又はピリミジン−4−イルである);
及び
v)ピリミジン−5−イル、フラニル、及びピリジン−3−イルからなる群から選択されるヘテロアリール(当該ピリジン−3−イルは、所望により、メチル又はフルオロ置換基で置換されていてもよく;当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい));
R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10とR11は共にシクロブチル又はシクロペンチル環を形成する]。

0017

本発明は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象における疾患、症候群、状態、又は障害を治療する及び/又は改善するための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用であって、当該疾患、症候群、状態、又は障害が、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌など、1種以上のアンドロゲン受容体拮抗作用によって影響を受ける、使用を目的とする。

0018

また、本発明は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象における疾患、症候群、状態、又は障害を治療する及び/又は改善するための、薬剤として許容される担体、薬剤として許容される賦形剤、及び/又は薬剤として許容される希釈剤と、式(I)の化合物又はその薬剤として許容される塩形態とを含む、それらからなる、及び/又はそれらから本質的になる医薬組成物の使用であって、当該疾患、症候群、状態、又は障害が、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌など、1種以上のアンドロゲン受容体の拮抗作用によって影響を受ける、使用を目的とする。

0019

また、本発明は、医薬の調製における本明細書に記載される化合物のいずれかの使用であって、当該医薬が、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象における疾患、症候群、状態、又は障害を治療する及び/又は改善するために調製され、当該疾患、症候群、状態、又は障害が、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌など、1種以上のアンドロゲン受容体の拮抗作用によって影響を受ける、使用を目的とする。

0020

例示的な本発明は、治療的に有効な量の本発明に記載される化合物又は医薬組成物のいずれかを、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある対象に投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される1種以上のアンドロゲン受容体によって媒介される疾患、症候群、状態、又は障害を治療する方法である。

0021

別の実施形態では、本発明は、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した患者における、1種以上のアンドロゲン受容体の拮抗作用によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害の治療及び/又は改善において使用するための式(I)の化合物を目的とする。

実施例

0022

置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、2個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。

0023

単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」なる用語は、1〜8個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数(例えば、C1〜8)は、独立して、アルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、(C1〜6アルキル)2アミノ−において、ジアルキルアミノのC1〜6アルキル基は、同じであっても異なってもよい。

0024

アルコキシ」なる用語は、「アルキル」なる用語を上記で定義されるものとして−O−アルキル基を意味する。

0025

アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、2〜8個の炭素原子数を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも1つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも1つの三重結合を含む。

0026

シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、3〜14個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルシクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。

0027

ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子とN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む3〜10個の環員を有する非芳香族の単環又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、1〜2員がNである5〜7員の非芳香族環、又は0、1若しくは2員がNであり、2員以下がO若しくはSであり、少なくとも1員がN、O若しくはSのいずれかでなければならない5〜7員の非芳香族環が含まれ、環は、所望により、0〜1個の不飽和結合を含んでいてよく、かつ、環が6又は7員である場合、所望により、2個以下の不飽和結合を含んでいてよい。ヘテロシクリルの環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する2個の5員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリルの両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル(2H−ピロール、2−ピロリニル又は3−ピロリニルを含む)、ピロリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルモルホリニルチオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。

0028

アリール」なる用語は、6〜10個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及びN、O及びSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、5又は6員の芳香環が含まれ、ただし環は炭素原子からなり、少なくとも1つのヘテロ原子の環員を有する。適切なヘテロ原子としては、窒素酸素及び硫黄が挙げられる。5員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、1員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に3個以下の更なる窒素を含む。6員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは1〜3個の窒素原子を含む。6員環が3個の窒素原子を有する場合では、最大で2個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリルチエニル、ピロリル、オキサゾリルチアゾリルイミダゾリルピラゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリルトリアゾリルチアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニルピリミジニルピラジニルインドリルイソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリルベンズイミダゾリルベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルイソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。

0029

ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素塩素臭素及びヨウ素原子を指す。

0030

カルボキシ」なる用語は、−C(=O)OH基を意味する。

0031

ホルミル」なる用語は、−C(=O)H基を意味する。

0032

オキソ」又は「オキシド」なる用語は、(=O)基を意味する。

0033

「アルキル」若しくは「アリール」なる用語又はこれらの接頭辞語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合(例えば、アリールアルキルアルキルアミノ)、名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数(例えば、C1〜C6)は、アルキル部分、アリール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して意味する。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例えば、C1〜6アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチルペンチル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ(例えば、C1〜2、C1〜3、C1〜4、C1〜5、C2〜6、C3〜6、C4〜6、C5〜6、C2〜5など)も含まれる。

0034

一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「C1〜C6アルキルカルボニル」置換基は下式の基:

0035

を意味する。

0036

立体中心における「R」という標識は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にR配置であることを示す。同様に、「S」という標識は、立体中心が純粋にS配置であることを意味する。本明細書で使用する場合、立体中心における「*R」又は「*S」という表示は、その立体中心が純粋なものであるが、絶対配置は不明であることを示すのに使用される。本明細書で使用する場合、「RS」という標識は、R配置とS配置の混合物として存在する立体中心を意味する。

0037

1個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、2つのエナンチオマーの混合物である。2個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、4つのジアステレオマーの混合物である。両方とも「RS」で標識された2個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する2つのエナンチオマーの混合物である。両方とも「*RS」で標識された2個の立体中心を有し、立体化学的結合の指定を付して図示されている化合物は、単一であるが不明な相対立化学を有する2つのエナンチオマーの混合物である。

0038

立体化学的結合の指定なしで図示されている標識されていない立体中心は、R配置とS配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示されている標識されていない立体中心は、その相対的及び絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。

0039

特に断らない限り、分子内の特定の位置における任意の置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。

0040

「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

0041

「治療的に有効な量」という用語は、治療される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和若しくは部分的緩和を含む、研究者獣医医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答組織系、動物又はヒトにおいて誘発する、本発明の化合物を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。

0042

組成物」という用語は、時に治療的に有効な量の特定の成分を含む医薬生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。

0043

本明細書で使用する場合、「アンドロゲン受容体」という用語は、野生型アンドロゲン受容体、並びに去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異需要体を含むことが意図されている。

0044

「AR媒介性」という用語は、アンドロゲン受容体の欠乏時に起こり得るが、アンドロゲン受容体の存在時にも起こる可能性があるような、疾患、症候群、状態、又は障害を指す。好適な例としては、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌が挙げられるがこれらに限定されない。

0045

「アンドロゲン依存性疾患」という用語は、アンドロゲン刺激の低減により利益が得られ得る任意の疾患を指し、アンドロゲン刺激に依存する病理学的状態を含む。「アンドロゲン依存性疾患」は、テストステロン又はその他の男性ホルモンの過剰な蓄積、アンドロゲンに対するアンドロゲン受容体の感受性増大、又はアンドロゲン刺激による転写の増大により、引き起こされる可能性がある。

0046

「アンドロゲン依存性疾患」の例としては、前立腺癌、並びに、座瘡脂漏症多毛症脱毛症、及び化膿性汗腺炎などの疾患が挙げられる。

0047

本明細書で使用するとき、用語「抗アンドロゲン剤」は、体内の正常な反応を示す組織に対するアンドロゲンの生物学的作用を、妨害、つまり阻害することができるホルモン受容体アンタゴニスト化合物の群を指す。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は小分子である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はARアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤はAR完全アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第1世代抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第2世代抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は第3世代抗アンドロゲン剤である。

0048

本明細書で使用するとき、用語「ARアンタゴニスト」又は「AR阻害薬」は互換的に使用され、ARポリペプチドの少なくとも1つの活性を阻害する、つまり低下させる薬剤を指す。代表的なAR活性として、活性化補助因子結合、DNA結合、リガンド結合、又は核移行が挙げられるが、これらに限定されない。

0049

本明細書で使用するとき、「完全アンタゴニスト」は、有効濃度において、ARポリペプチドの活性を本質的に完全に阻害するアンタゴニストを指す。本明細書で使用するとき、「部分アンタゴニスト」は、ARポリペプチドの活性を部分的に阻害可能であるが、最高濃度においても完全アンタゴニストではないアンタゴニストを指す。「本質的に完全に」とは、ARポリペプチドの活性の少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又はそれ以上の阻害を意味する。

0050

本明細書で使用するとき、用語「第1世代抗アンドロゲン剤」は、野生型ARポリペプチドに対してアンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。ただし、第1世代抗アンドロゲン剤は去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)において潜在的にアゴニストとして作用し得るというという点で、第1世代抗アンドロゲン剤は第2世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第1世代抗アンドロゲン剤としては、フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドが挙げられるがこれらに限定されない。

0051

本明細書で使用するとき、用語「第2世代抗アンドロゲン剤」は、野生型ARポリペプチドに対して完全アンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。第2世代抗アンドロゲン剤は、ARの発現レベルが増加している細胞(例えば、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)など)において完全アンタゴニストとして作用するという点で、第2世代抗アンドロゲン剤は第1世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第2世代抗アンドロゲン剤としては、4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタ−5−イル]−2−フルオロ−Nメチルベンズアミド(ARN−509としても知られている;CAS番号956104−40−8);4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−l−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド(MDV3100又はエンザルタミドとしても知られている;CAS番号:915087−33−1)及びRD162(CAS番号915087−27−3)が挙げられる。いくつかの実施形態において、第2世代AR抗アンドロゲン剤は、ARポリペプチドのリガンド結合部位で、又はその付近でARポリペプチドに結合する。

0052

本明細書で使用するとき、用語「第3世代抗アンドロゲン剤」は、下記に述べるように、野生型ARポリペプチドと、ARポリペプチドのリガンド結合ドメイン(LBD)内に生じる変異を備えたARポリペプチドの変異型とに対する、完全アンタゴニスト活性を呈する薬剤を指す。第3世代抗アンドロゲン剤は、ARの発現レベルが増加している細胞(例えば、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)など)において完全アンタゴニストとして作用するという点で、第3世代抗アンドロゲン剤は第1世代抗アンドロゲン剤との違いを維持している。

0053

本明細書で使用するとき、用語「変異体」は、(基準に比べて)改変された核酸又はポリペプチド、あるいは、そのような改変された核酸又はポリペプチドを含むか若しくは発現している細胞又は生体を指す。

0054

本明細書で使用される場合、特に断らない限り、(ARの拮抗作用により影響を受けた疾患、症候群、状態又は障害に言及する場合の)「影響する」又は「影響される」という用語は、疾病、症候群、病状又は疾患の1つ以上の症状又は所見頻度及び/又は重症度の低下を含み、並びに/又は、当該疾患、症候群、状態若しくは障害の1つ以上の症状若しくは所見の進行の予防、又は、疾患、状態、症候群又は障害の進行の予防を含む。

0055

本発明の化合物は、1つ又は2つ以上のAR受容体の拮抗作用により影響される疾患、症候群、状態状又は障害を治療又は改善するための方法に有用である。このような方法は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、このような治療、改善及び/又は予防を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含む対象に、治療的に有効な量の、式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬剤として許容される塩を投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる。

0056

本発明の一実施形態は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、このような治療を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含むその必要のある対象における、アンドロゲン受容体依存性又はアンドロゲン受容体媒介性の疾患又は状態を治療する方法であって、治療的に有効な量の、式(I)の化合物を対象に投与することを含む方法を目的とする。

0057

別の一実施形態において、アンドロゲン受容体依存性又はアンドロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、良性前立腺過形成、多毛症、座瘡、前立腺の腺腫及び新生物、アンドロゲン受容体を含む良性又は悪性腫瘍細胞、過剰多毛症、脂漏症、子宮内膜症多嚢胞性卵巣症候群アンドロゲン性脱毛症性腺機能低下症骨粗鬆症精子形成の抑制、性欲悪液質食欲不振加齢に伴うテストステロン量の減少に対するアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌子宮体癌子宮癌のぼせ、及びケネディ病、筋委縮及び筋力低下皮膚萎縮骨量減少貧血症動脈硬化症心血管疾患エネルギーの減少、健康状態損失2型糖尿病、又は腹部脂肪蓄積から選択される。

0058

具体的には、式(I)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは薬剤として許容される塩形態は、例えば前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌などの、疾患、症候群、状態又は障害を治療する又は改善するのに有用である。

0059

より具体的には、式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬剤として許容される塩形態は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある対象に、治療的に有効な量の本明細書に定義される式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬剤として許容される塩形態を投与することを含む、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療又は改善に有用である。

0060

一実施形態では、本発明は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法であって、治療的に有効な量の、式(I)の化合物

0061

又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩形態を、その必要のあるに投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、方法を目的とする
[式中、
AA)R1は、メチル又はトリフルオロメチルであり;
BB)Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、非置換ナフチル、及びフェニル置換基g1からなる群から選択され;

0062

(式中、
R3は、水素、フルオロ、メチル、フェニルオキシ、又はメトキシから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、メチルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イル、(4−メチル)ピペラジン−1−イル(C1〜3)アルキル、並びにi)〜v)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、C1〜6アルキル;2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル;シクロペンチルメチル;3−ヒドロキシプロピル;メトキシ(C2〜3)アルキル;3−(シクロペンチル(N−メチル)アミノ)プロピル;エトキシカルボニル(C1〜3)アルキル;モルホリン−4−イル(C2〜3)アルキル;3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル;チエニルメチル;チアゾール−2−イル;2−メチルピラゾール−3−イル;フラニル(C0〜3)アルキル(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);フェニル(C0〜3)アルキル(当該フェニルは、所望により、クロロ又はフルオロ置換基で置換されていてもよい);非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル;ピラジン−2−イルメチル;及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキルからなる群から選択される置換基である);
ii)

0063

(式中、Wは、NH、N(メチル)、N(エチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、S、又はSO2から選択される);
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イル、ピリミジン−2−イル、ピリジン−2−イル、及びピロリジン−1−イルからなる群から選択される末端置換基である);
iv)−ORc(式中、Rcは、ピリミジン−4−イルである);
及び
v)フラニル及びピリジン3−イルからなる群から選択されるヘテロアリール(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);
CC)Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、非置換ナフチル、及びフェニル置換基g1からなる群から選択され;

0064

(式中、
R3は、フルオロ、メチル、又はフェニルオキシから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、メチル、メチルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、ピペラジン−1−イル、(4−メチル)ピペラジン−1−イル(C1〜3)アルキル、並びにi)〜iv)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、C1〜6アルキル;2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル;シクロペンチルメチル;3−ヒドロキシプロピル;メトキシ(C2〜3)アルキル;エトキシカルボニル(C1〜3)アルキル;モルホリン−4−イル(C2〜3)アルキル;3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル;チエニルメチル;2−メチルピラゾール−3−イル;フラニル(C0〜3)アルキル(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);フェニル(C0〜3)アルキル(当該フェニルは、所望により、フルオロ置換基で置換されていてもよい);非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル;及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキル
からなる群から選択される置換基である);
ii)

0065

(式中、Wは、NH、N(メチル)、S、又はSO2から選択される);
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イル及びピリジン−2−イルからなる群から選択される末端置換基である);
及び
iv)ピリジン−3−イル);
DD)Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、又はフェニル置換基g1からなる群から選択され;

0066

(式中、
R3は、水素、フルオロ、又はメチルから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、ピペラジン−1−イル並びにi)〜iv)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキルからなる群から選択される置換基である);
ii)

0067

(式中、Wは、N(メチル)、S、又はSO2から選択される);
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イルである);
及び
iv)ピリジン−3−イルであるヘテロアリール);
EE)R4は、2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノカルボニル、2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノカルボニル、テトラヒドロピラン−4−イルオキシメチルアミノカルボニル、(2−フルオロフェニルアミノカルボニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、ピペリジン−1−イル、(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ、(1−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ、テトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノカルボニル、及びテトラヒドロピラン−4−イルアミノカルボニルからなる群から選択され;
FF)R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10及びR11は、共にシクロブチル環を形成する;
並びに上記実施形態AA)〜FF)の任意の組み合わせであるが、ただし、同じ置換基の異なる実施形態を組み合わせた組み合わせは除外されるものと理解される]。

0068

一実施形態では、本発明は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法であって、治療的に有効な量の、式(I)の化合物

0069

又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩形態を、その必要のあるに投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、方法を目的とする
[式中、
R1は、メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、非置換ナフチル、及びフェニル置換基g1からなる群から選択され;

0070

(式中、
R3は、水素、フルオロ、メチル、フェニルオキシ、又はメトキシから選択され;
R5は、水素であり、
R4は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、メチルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イル、(4−メチル)ピペラジン−1−イル(C1〜3)アルキル、並びにi)〜v)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、C1〜6アルキル;2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル;シクロペンチルメチル;3−ヒドロキシプロピル;メトキシ(C2〜3)アルキル;3−(シクロペンチル(N−メチル)アミノ)プロピル;エトキシカルボニル(C1〜3)アルキル;モルホリン−4−イル(C2〜3)アルキル;3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル;チエニルメチル;チアゾール−2−イル;2−メチルピラゾール−3−イル;フラニル(C0〜3)アルキル(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);フェニル(C0〜3)アルキル(当該フェニルは、所望により、クロロ又はフルオロ置換基で置換されていてもよい);非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル;ピラジン−2−イルメチル;及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキルからなる群から選択される置換基である);
ii)

0071

(式中、Wは、NH、N(メチル)、N(エチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、S、又はSO2から選択される);
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イル、ピリミジン−2−イル、ピリジン−2−イル、及びピロリジン−1−イルからなる群から選択される末端置換基である);
iv)−ORc(式中、Rcは、ピリミジン−4−イルである);
及び
v)フラニル及びピリジン3−イルからなる群から選択されるヘテロアリール(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);
R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10とR11は共にシクロブチル又はシクロペンチル環を形成する]。

0072

一実施形態では、本発明は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法であって、治療的に有効な量の、式(I)の化合物

0073

又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩形態を、その必要のあるに投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、方法を目的とする
[式中、
R1は、メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、非置換ナフチル、及びフェニル置換基g1からなる群から選択され;

0074

(式中、
R3は、フルオロ、メチル、又はフェニルオキシから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、メチル、メチルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、ピペラジン−1−イル、(4−メチル)ピペラジン−1−イル(C1〜3)アルキル、並びにi)〜iv)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、C1〜6アルキル;2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル;シクロペンチルメチル;3−ヒドロキシプロピル;メトキシ(C2〜3)アルキル;エトキシカルボニル(C1〜3)アルキル;モルホリン−4−イル(C2〜3)アルキル;3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル;チエニルメチル;2−メチルピラゾール−3−イル;フラニル(C0〜3)アルキル(当該フラニルは、所望により、メチル置換基で置換されていてもよい);フェニル(C0〜3)アルキル(当該フェニルは、所望により、フルオロ置換基で置換されていてもよい);非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル;及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキル
からなる群から選択される置換基である);
ii)

0075

(式中、Wは、NH、N(メチル)、S、又はSO2から選択される);
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イル及びピリジン−2−イルからなる群から選択される末端置換基である);
及び
iv)ピリジン−3−イル);
R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10とR11は共にシクロブチル又はシクロペンチル環を形成する]。

0076

一実施形態では、本発明は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法であって、治療的に有効な量の、式(I)の化合物

0077

又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩形態を、その必要のあるに投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、方法を目的とする
[式中、
R1は、メチル又はトリフルオロメチルであり;
Gは、非置換イソキノリン−7−イル、非置換ピリジン−3−イル、及び置換基g1からなる群から選択され;

0078

(式中、
R3は、水素、フルオロ、又はメチルから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、ピペラジン−1−イル、及びi)〜iv)の置換基からなる群から選択される;
i)−C(=O)NH(RA);(式中、RAは、非置換ピリジニル(C0〜2)アルキル及びテトラヒドロピラン−4−イル(C0〜1)アルキルからなる群から選択される置換基である);
ii)

0079

(式中、Wは、N(メチル)、S、又はSO2から選択される);
iii)−O(C2〜3)アルキル−Rb(式中、Rbは、4−メチルピペラジン−1−イルである);
及び
iv)ピリジン−3−イル);
R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10及びR11は、共にシクロブチル環を形成する]。

0080

一実施形態では、本発明は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法であって、治療的に有効な量の、式(I)の化合物

0081

又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬剤として許容される塩形態を、その必要のあるに投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、方法を目的とする
[式中、
R1は、メチル又はトリフルオロメチルであり;
Gは、非置換ピリジン3−イル、非置換イソキノリン−7−イル、及び置換基g1からなる群から選択され;

0082

(式中、
R3は、水素、フルオロ、又はメチルから選択され;
R5は、水素であり;
R4は、2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノカルボニル、2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノカルボニル、テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ、メチルアミノカルボニル、(2−フルオロフェニル)アミノカルボニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、ピペリジン−1−イル、(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ、(1−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ、テトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノカルボニル、及びテトラヒドロピラン−4−イルアミノカルボニルからなる群から選択される);
R10及びR11は、それぞれ、メチル置換基であるか;又はR10及びR11は、共にシクロブチル環を形成する]。

0083

本発明の更なる実施形態は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法であって、治療的に有効な量の、以下の表1のリストに例示される式(I)の化合物を、その必要のある対象に投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、方法を目的とする。

0084

0085

0086

0087

0088

0089

0090

0091

0092

0093

0094

0095

0096

0097

0098

0099

0100

本発明の更なる実施形態は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象において、去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善する方法であって、治療的に有効な量の、以下からなる群から選択される式(I)の化合物

0101

又はその薬剤として許容される塩形態を、その必要のある対象に投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、方法を目的とする:
化合物1、5−[4,4−ジメチル−3−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
化合物2、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンズアミド;
化合物3、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)ベンズアミド;
化合物4、3−メチル−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物5、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N,2−ジメチル−ベンズアミド;
化合物6、5−[8−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物7、5−[8−(7−イソキノリル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物8、5−[5−オキソ−8−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
化合物9、5−[5−オキソ−8−(3−ピリジル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物10、3−メチル−5−[8−[4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物11、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)ベンズアミド;
化合物12、4−[3−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
化合物13、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物14、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(4−ピリジル)エチル]ベンズアミド;
化合物15、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(2−ピリジル)エチル]ベンズアミド;
化合物16、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
化合物17、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)ベンズアミド;
化合物18、5−[8−(2−ナフチル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物19、5−[4,4−ジメチル−3−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物20、5−[5−オキソ−8−(3−フェノキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物21、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−(シクロペンチルメチル)−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物22、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド;
化合物23、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−イソプロピル−ベンズアミド;
化合物24、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−メトキシプロピル)ベンズアミド;
化合物25、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
化合物26、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[(5−メチル−2−フリル)メチル]ベンズアミド;
化合物27、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−イソペンチル−ベンズアミド;
化合物28、5−[8−[3−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物29、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(p−トリル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物30、5−[8−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物31、N−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物32、5−[8−[3−フルオロ−4−[2−(2−ピリジル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物33、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド;
化合物34、5−[8−(1−ナフチル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物35、5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物36、N−ベンジル−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物37、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;
化合物38、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物39、4−[6−[6−シアノ−5−(ジフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
化合物40、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド;
化合物41、エチル2−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンゾイル]アミノ]アセテート
化合物42、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−フェネチル−ベンズアミド;
化合物43、5−[8−[4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物44、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミド;
化合物45、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−メチルピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
化合物46、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
化合物47、5−[8−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物48、5−[8−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物49、5−[8−[2−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物50、3−メチル−5−[8−[4−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物51、5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物52、5−[8−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物53、N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物54、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(ピラジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
化合物55、5−[8−[3−フルオロ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物56、5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピリミジン−2−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物57、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド;
化合物58、N−ブチル−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物59、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)ベンズアミド;
化合物60、5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物61、5−[8−[4−[(1−エチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物62、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物63、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンズアミド;
化合物64、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[3−[シクロペンチル(メチル)アミノ]プロピル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物65、4−[7−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−6−オキソ−8−チオキソ−7,9−ジアザスピロ[4.4]ノナン−9−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
化合物66、5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物67、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミド;
化合物68、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−プロピル−ベンズアミド;
化合物69、5−[8−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物70、5−(5−オキソ−8−フェニル−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物71、5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物72、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−モルホリノプロピル)ベンズアミド;
化合物73、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−フェニル−ベンズアミド;
化合物74、N−(4−クロロフェニル)−4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物75、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(6−メチル−3−ピリジル)ベンズアミド;
化合物76、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(2−フリルメチル)ベンズアミド;
化合物77、5−[8−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物78、N−(3−クロロフェニル)−4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物79、5−[8−(3−シアノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物80、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物81、5−[8−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物82、エチル4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンゾイル]アミノ]ブタノエート
化合物83、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物84、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド;
化合物85、5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物86、5−[8−[4−(2−フリル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物87、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物88、5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−5−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物89、5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物90、5−[8−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物91、5−[8−[2−フルオロ−4−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物92、5−[8−(1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物93、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−5−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物94、5−[8−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物95、N−[(3−クロロフェニル)メチル]−4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
化合物96、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(3−ピリジル)エチル]ベンズアミド;
化合物97、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物98、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物99、5−[5−オキソ−8−(4−フェノキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物100、5−[8−[3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物101、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物102、5−[8−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物103、5−[5−オキソ−8−[4−(2−ピリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物104、5−[8−[4−(5−フルオロ−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物105、5−[8−[3−フルオロ−4−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物106、5−[8−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物107、5−[5−オキソ−8−(4−ピリミジン−2−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物108、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;
化合物109、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド;
化合物110、5−[4,4−ジメチル−5−オキソ−3−(p−トリル)−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物111、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
化合物112、5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物113、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)ベンズアミド;
化合物114、3−メチル−5−[8−[4−(5−メチル−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物115、5−[8−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物116、5−[8−[3−フルオロ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物117、4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
化合物118、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ベンズアミド;
化合物119、3−メチル−5−[8−[4−(2−メチル−3−ピリジル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物120、5−[8−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物121、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ベンズアミド;
及び
化合物122、5−[8−[4−[(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル。

0102

医療において使用する場合、式(I)の化合物の塩とは、非毒性の「薬剤として許容される塩」を指す。しかし、他の塩が式(I)の化合物又はその薬剤として許容される塩形態の調製において有用である場合もある。式(I)の化合物の適切な薬剤として許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸硫酸フマル酸マレイン酸コハク酸酢酸安息香酸クエン酸酒石酸炭酸又はリン酸のような薬剤として許容される酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式(I)の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬剤として許容される塩としては例えば、アルカリ金属塩ナトリウム塩及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩)、及び適切な有機リガンドと形成される塩(例えば、第四級アンモニウム塩)を挙げることができる。すなわち、代表的な薬剤として許容される塩としては、酢酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重炭酸塩重硫酸塩、重酒石酸塩ホウ酸塩臭化物塩カルシウムエデト酸塩カンシル酸塩炭酸塩塩化物塩クラブラン酸塩クエン酸塩二塩酸塩、エデト酸塩、エジシ酸塩エストレート、エシラート、フマル酸塩グルセプト酸塩、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩塩酸塩ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩メチル硫酸塩ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩オレイン酸塩、パモン酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩パントテン酸塩リン酸塩二リン酸塩ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩コハク酸塩タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩トリチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。

0103

薬剤として許容される塩の調製において使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸アシル化アミノ酸アジピン酸アルギニン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸樟脳スルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸カプロン酸カプリル酸ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸ゲンチジン酸グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸グリコール酸馬尿酸臭化水素酸塩化水素酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸マロン酸、(±)−DL−マンデル酸メタンスルホン酸ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ニコチン酸、L−ピログルタミン酸サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸p−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸を含む酸;並びにアンモニア、L−アルギニン、ベネタミン(benethamine)、ベンザチン、水酸化カルシウムコリンデアノールジエタノールアミンジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノールエタノールアミンエチレンジアミン、N−メチル−グルカミンヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リジン水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、水酸化ナトリウムトリエタノールアミントロメタミン、及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。

0104

本発明の実施形態には、式(I)の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の治療又は予防が包含される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編、Elsevier,1985に記載されている。

0105

本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には、水との溶媒和物(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式(I)の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。

0106

本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的な合成、又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−l−酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分割することもできる。又は、化合物をキラルHPLCカラムを用いて分割してもよい。

0107

本発明の一実施形態は、式(I)の化合物の(+)−エナンチオマーを含む、それからなる、及び/又は本質的にそれからなる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の(−)−異性体を実質的に含まない組成物を目的とする。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される(−)−異性体が、約25%未満、好ましくは約10%、より好ましくは約5%、更により好ましくは約2%未満及び更により好ましくは約1%未満であることを意味する。

0108

0109

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物の(−)−エナンチオマーを含む、それからなる、及び本質的にそれからなる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の(+)−異性体を実質的に含まない組成物である。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される(+)−異性体が、約25%未満、好ましくは約10%未満、より好ましくは約5%未満、更により好ましくは約2%未満、更により好ましくは約1%未満であることを意味する。

0110

0111

本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び/又は望ましい場合がある。これは、Protective Groups in Organic Chemistry、第2版、J.F.W.McOmie,Plenum Press、1973年;T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons、1991年;及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons,1999年に記載されているものなどの従来の保護基を用いることによって達成することができる。保護基は、その後の便利な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。

0112

本発明の実施形態の化合物(その薬剤として許容される塩及び薬剤として許容される溶媒和物を含む)は単独で投与することもできるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、薬剤として許容される担体、薬剤として許容される賦形剤及び/又は薬剤として許容される希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式(I)の化合物及び少なくとも1つの薬剤として許容される担体、薬剤として許容される賦形剤、及び/又は薬剤として許容される希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。

0113

一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式(I)の化合物は、任意の適切な結合剤潤滑剤、懸濁化剤コーティング剤可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。

0114

本発明の化合物を含む固体経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて1回につき少なくとも1つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。

0115

本発明の化合物を投与することができる更なる経口投与形態としては、エリキシル剤液剤シロップ剤及び懸濁剤が挙げられ、それぞれ、所望により着香剤及び着色剤を含有する。

0116

あるいは、式(I)の化合物は、吸入気管内又は経鼻的に)により投与するか、又は座薬若しくはペッサリー、又はローション、溶液、クリーム軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布することもできる。例えば、式(I)の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィン水性エマルジョンを含む、それからなる、及び/又は本質的にそれからなるクリームに添加することができる。式(I)の化合物は、クリームの約1重量%〜約10重量%の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及び/又は本質的にそれからなる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。

0117

本発明の医薬組成物(本発明の化合物単独と同様に)は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤及び適切な希釈剤のうちの少なくとも1つを含む。

0118

非経口投与について、本発明の医薬組成物は、溶液を血液と等張に保つうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。

0119

口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を、従来法で製剤することができる錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。

0120

更なる例として、活性成分として式(I)の化合物の少なくとも1つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、薬剤として許容される担体、薬剤として許容される希釈剤、及び/又は薬剤として許容される賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路(例えば、経口、非経口など)に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、経口固体製剤を糖などの物質で任意にコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。

0121

式(I)の化合物又はその医薬組成物の治療的に有効な量としては、平均的な(70kgの)ヒトについて1日当たり約1〜約4回のレジメンで、約0.1mg〜約3000mgの用量範囲、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、具体的には、約1mg〜約1000mg、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、あるいはより具体的には、約10mg〜約500mg、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の活性成分が挙げられるが、式(I)の化合物の治療的に有効な量は、治療される疾患、症候群、状態、及び障害によって変動することが当業者には明らかである。

0122

経口投与では、医薬組成物は、式(I)の化合物を約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及び約500mg含む錠剤として提供されることが好ましい。

0123

有利な点として、式(I)の化合物は、1日量を1回で投与してもよく、1日当たりの総投与量を1日に2回、3回及び4回に分割して投与してもよい。

0124

式(I)の化合物の投与される最適投与量は容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行状態によって変動する。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然、より高いか又はより低い用量範囲が有効である個々の例が存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれる。

0125

式(I)の化合物は、これを必要とする対象に使用することが求められる場合には、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野において確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。

0126

本発明の別の一実施形態において、本発明の方法による化合物及び組成物は、癌又は他の増殖性の疾患、障害又は状態を治療するために有効な、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾患、障害又は状態は、前立腺癌である。

0127

いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾患、障害又は状態は、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である。いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾患、障害又は状態は、ARの変異を有する去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である。いくつかの実施形態において、このARの変異は、フェニルアラニン(Phe)876の変異である。

0128

いくつかの実施形態において、このARの変異は、Phe876のロイシンへの変異である。いくつかの実施形態において、このARの変異は、Phe876のイソロイシンへの変異である。いくつかの実施形態において、このARの変異は、Phe876のバリンへの変異である。いくつかの実施形態において、このARの変異は、Phe876のセリンへの変異である。いくつかの実施形態において、このARの変異は、Phe876のシステインへの変異である。いくつかの実施形態において、このARの変異は、Phe876のチロシンへの変異である。

0129

いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾患、障害又は状態は、変異の結果としてAR治療に抵抗性となっている前立腺癌である。

0130

いくつかの実施形態において、この、癌又は他の増殖性の疾患、障害又は状態は、エンザルタミド又はARN−509を含むがこれらに限定されない、第2世代ARアンタゴニストを用いた治療に対して抵抗性である、前立腺癌である。

0131

本発明は、ARポリペプチドにおける変異によって、抗アンドロゲン剤に対する抵抗性をARポリペプチドにもたらし得るか、又は抗アンドロゲン剤をアンドロゲンアゴニストへと転換し得ることの、認識を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、そのような変異の存在にもかかわらず、抗アンドロゲン性効果をもたらすために使用し得る化合物を提供する。

0132

本明細書に記述されるARポリペプチドのアミノ酸配列は、野生型アミノ酸残基の少なくとも1つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれ以上)の付加、置換、又は欠損を含む変異ARに存在することができ、あるいは、変異ARポリペプチド変異体を生成するよう変性させることができる。

0133

いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるARポリペプチド変異体は、1つ又は2つ以上の抗アンドロゲン剤によるAR活性の阻害の、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10〜100%の喪失をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるARポリペプチド変異体は、抗アンドロゲン剤をアンドロゲン受容体アゴニストに転換する。

0134

AR変異体において変性され得る、具体的なアミノ酸残基は、非限定的に、例えば、ARポリペプチドのE566、E589、E669、C687、A700、N772、H777、C785、F877、K911が挙げられる。これらのアミノ酸残基は、任意のアミノ酸又はアミノ酸類似体で置換され得る。例えば、列挙されている部位での置換は、任意の天然アミノ酸(例えば、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミンヒスチジン、ロイシン、バリン、イソロイシン、リシンメチオニンプロリントレオニン、セリン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はチロシン)で置換され得る。特定の例において、アミノ酸置換は、E566K、E589K、E669K、C687Y、A700T、N772S、H777Y、C785R、F877C、F877I、F877L、F877S、F877V、F877Y、及び/又はK911Eである。

0135

いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるAR変異体には、当該技術分野で従来より記述されているARポリペプチドの追加の改変が含まれてよく、これには例えば、A597T、S648G、P683T、D696E、R727H、N728I、I738F、W741L、W741C、W741L、M743V、G751S、A871V、H874Y、T878A、T878S、及びP914Sが挙げられるがこれらに限定されない。

0136

いくつかの実施形態において、本発明の方法による化合物及び組成物は、骨の疾患、障害又は状態を治療するために有効な、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。いくつかの実施形態において、この骨の疾患、障害又は状態は、骨粗鬆症である。

0137

本発明は、動物、哺乳類、及びヒトを含む対象における疾患、症候群、状態、又は障害を治療するための式(I)の化合物の使用であって、疾患、症候群、状態、又は障害がアンドロゲン受容体の拮抗作用によって影響を受け、対象が第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示し、疾患、症候群、状態、又は障害が、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される使用を目的とする。

0138

特定の実施形態において、式(I)の化合物、又はその組成物は、ARの別の調節因子、アゴニスト又はアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、又はその組成物は、1つ又は2つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。

0139

いくつかの実施形態において、このAR調節因子、アゴニスト又はアンタゴニストとしては、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト(例えばLupron、Zoladex(Goserelin)、Degarelix、Ozarelix、ABt−620(Elagolix)、TAK−385(Relugolix)、EP−100又はKLH−2109);非ステロイド系抗アンドロゲン剤、アミノグルテチミド、エンザルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ステロイド系抗アンドロゲン剤、フィナステリドデュステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ツロステリド、エプリステリド、その他の5−αリダクターゼ阻害薬、3,3’−ジインドリルメタン(DIM)、N−ブチルベンゼンスルホンアミドNBBS);又は、CYP17阻害薬(例えば、酢酸アビラテロン、TAK−700(オルテロネル)、TOK−001(ガレテロン)又はVT−464)が挙げられるがこれらに限定されない。

0140

本発明の更なる実施形態は、式(I)の化合物と酢酸アビラテロンとを含む、これらからなる、及び/又はこれらから本質的になる医薬組成物の使用であって、治療的に有効な量の当該医薬組成物を、その必要のある対象に投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象における去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善するための使用を目的とする。

0141

本発明の更なる実施形態は、式(I)の化合物と、酢酸アビラテロンと、所望によりプレドニン又はデキサメタゾンとを含む、それらからなる、及び/又はそれらから本質的になる医薬組成物の使用であって、治療的に有効な量の当該医薬組成物を、その必要のある対象に投与することを含む、投与することからなる、及び/又は投与することから本質的になる、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、その必要のある哺乳類及び/又はヒトを含む対象における去勢抵抗性前立腺癌に関連するAR変異受容体に関連する疾患、症候群、障害、又は状態を治療する及び/又は改善するための使用を目的とする。

0142

特定の実施形態において、式(I)の化合物、又はその医薬組成物は、PI3K経路阻害薬と組み合わせて投与することができる。

0143

いくつかの実施形態において、このPI3K経路阻害薬(PI3K、TORC又はデュアルPI3K/TORC阻害薬)には、エベロリムス、BEZ−235、BKM120、BGT226、BYL−719、GDC0068、GDC−0980、GDC0941、GDC0032、MK−2206、OSI−027、CC−223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK−2636771、BAY806946、PF−05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、CallOl、PWT33597、LY−317615(塩酸エンザスタウリン)、CU−906、又はCUDC−907が挙げられるがこれらに限定されない。

0144

特定の実施形態において、式(I)の化合物、又はその組成物は、放射線治療と組み合わせて投与することができる。用語「放射線治療」又は「電離放射線」には、全ての形態の放射線が含まれ、これにはα線β線、及びγ線並びに紫外線が挙げられるがこれらに限定されない。

0145

いくつかの実施形態において、放射線治療には、腫瘍又は体腔内に直接挿入される放射性インプラント内部放射線治療のタイプには、小線源治療組織内照射、及び腔内照射がある)、放射性医薬品(例えばAlpharadin(塩化ラジウム223)、177Lu−J591 PSM複合体)、又は体外放射線治療陽子線照射を含む)が挙げられるがこれらに限定されない。

0146

特定の実施形態において、式(I)の化合物、又はその医薬組成物は、免疫療法と組み合わせて投与することができる。

0147

いくつかの実施形態において、免疫療法には、Provenge、Prostvac、イピリムマブ、CTLA−4阻害薬、又はPD−1阻害薬が挙げられるがこれらに限定されない。

0148

合成方法及び具体例
本発明の化合物の調製は、2010年2月16日に出願された米国仮特許出願第61/305,082号の利益を主張する、参照によって本明細書に組み込まれる2011年2月16日に出願された「Androgen Receptor Modulators and Uses Thereof」と題された米国特許出願、米国非仮特許出願第13/579,009号に見出すことができる。

0149

生物学的実施例
用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用するとき、限定するものではないが、細胞培養物又はその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物;及び血液、唾液、尿、糞便精液、若しくは他の体液又はこれらの抽出物を含む。

0150

生物学的サンプルにおける受容体の拮抗作用は、当業者には周知の様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、バイオアッセイ遺伝子発現研究、及び生物学的標的同定が挙げられるがこれらに限定されない。

0151

本発明の特定の実施形態は、第1又は第2世代のARアンタゴニストに対して抵抗性を示した、このような治療を必要としている患者又は対象においてARを拮抗させることによる治療方法であって、本発明の式(I)の化合物又は当該化合物を含む組成物を当該患者に投与する工程を含む方法を目的とする。

0152

ARのアンタゴニストとしての式(I)の化合物の活性、又は、AR媒介性疾患、障害又は状態の治療のための活性は、インビトロ又はインビボで検定することができる。本発明の化合物の有効性のインビボ評価は、AR媒介性疾患、障害又は状態の動物モデル、例えば齧歯類又は霊長類モデルを使用して行うことができる。このインビボ評価は更に、アンドロゲン依存性臓器発達(ハーシュバ−ガー)アッセイとして、又は腫瘍異種移植モデルとして、定義することができる。細胞ベースのアッセイは、例えば、野生型又は変異ARのいずれかを発現している組織から単離した細胞株を使用して実施することができる。加えて、生化学的又はメカニズムに基づくアッセイ(例えば、精製タンパク質を用いた転写アッセイ、ノーザンブロットRTPCRなど)を実施することができる。

0153

インビトロアッセイには、細胞形態タンパク質発現、及び/若しくは細胞毒性酵素阻害活性の測定、並びに/又は、本発明の化合物による細胞治療の後に起こる機能的結果を測定するアッセイが挙げられる。代替的又は付加的なインビトロアッセイを使用して、細胞内でタンパク質又は核酸分子に結合する阻害薬の能力を定量することができる。

0154

阻害薬の結合は、結合前の阻害薬に放射線標識付けを行うこと、阻害薬/標的分子複合体を単離すること、及び、放射線標識結合の量を決定することによって、測定することができる。代替的に又は付加的に、阻害薬の結合は、既知放射性リガンドに結合している精製タンパク質又は核酸と共に新規阻害薬をインキュベーションする、競合実験を行うことにより、決定することができる。ARのアンタゴニストとして、本発明の式(I)の化合物を検定するための、例示的なシステムの詳細条件は、下記の「生物学的実施例」に記載されている。

0155

そのようなアッセイは、例示にすぎず、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者には、本明細書に記述される化合物及び/又は組成物の活性を比較評価するか又は別の方法で特徴付けるために採用可能な、従来のアッセイに改変を行うことによる同等の、又は他のアッセイを、開発できることが理解されよう。

0156

インビトロアッセイ
生物学的実施例1
AR、GR及びERに対する化合物の放射性リガンド結合
以下に詳細に示すように、細胞抽出物及びリガンドを用いて放射性リガンド結合アッセイを実施する。完全な方法は、引用文献に記載されている。Kd値は、非特異的インキュベーション検出方法によって決定される。

0157

レセプター
GR(ヒト)(アゴニスト放射性リガンド)IM−9細胞(細胞質ゾル
[3H]デキサメタゾン1.5nM 1.5nMトリアムシノロン(10μM)6時間4℃シンチレーション計数
(Clark,A.F et al.(1996)Invest.Ophtalmol.Vis.Sci.,37:805〜813)。

0158

ER(非選択的)(ヒト)(アゴニスト放射性リガンド)MCF−7細胞(細胞質ゾル)
[3H]エストラジオール0.4nM 0.2nM 17−β−エストラジオール(6μM)20時間4℃シンチレーション計数
(Parker,G.J et al.(2000)J.Biomol.Screen.,5:77〜88)。

0159

AR(ヒト)(アゴニスト放射性リガンド)LNCaP細胞(細胞質ゾル)
[3H]メチルトリエノロン1nM 0.8nMミボレロン(1μM)24時間4℃シンチレーション計数。
Zava,D.T et al.(1979)Endocrinology,104:1007〜1012。

0160

結果は、対照特異的結合の測定された特異的結合×100の対照特異的結合のパーセンテージとして、及び、化合物の存在下で得られた対照特異的結合100−(測定された特異的結合×100)の対照特異的結合の阻害パーセンテージとして、表される。

0161

IC50値(対照特異的結合の半数阻害を引き起こす濃度)及びヒル係数(nH)は、ヒルの式曲線フィッティングを用いて、平均複製値と共に生成された競合曲線の非線形回帰分析により決定された。
Y=D+[A−D]
1+(C/C50)nH
式中、Y=特異的結合、A=曲線の左漸近線、D=曲線の右漸近線、C=化合物の濃度、C50=IC50、nH=傾き因子である。この分析は、Cerep(Hill software)で開発されたソフトウェアを用いて実行され、市販のソフトウェアSigmaPlot(登録商標)4.0 for Windows(登録商標)((著作権)1997年SPSSInc.)により生成されたデータと比較して検証した。

0162

阻害定数(Ki)は、チェンプルソフ式を用いて計算される:
Ki=IC50(1+L/KD)
式中、L=アッセイ中の放射性リガンドの濃度、KD=受容体に対する放射性リガンドの親和性、である。スキャッチャードプロットを使用してKDが決定される。

0163

放射性リガンド結合阻害と親和性の計算は、AR、GR及びERについてそれぞれ、[3H]−メチルトリエノロン、[3H]−デキサメタゾン及び[3H]−エストラジオールを用いて決定される。
AR=アンドロゲン受容体、ER=エストロゲン受容体、GR=グルココルチコイド受容体

0164

生物学的実施例2
AR(WT又はF876L)レポーターアッセイの拮抗作用
製造業者指示書(Qiagen)に従ってMOI(multiplicity of infection、感染多重度)50でAndrogen Response Element Firefly Luciferaseレンチウイルスコンストラクトを用いて、各細胞株の形質導入によってLNCaP AR(cs)及びLNCaP F876Lルシフェラーゼ細胞株を作製した(細胞株の作製の説明Joseph JD,Lu N,Qian J,Sensintaffar J,Shao G,Brigham D,Moon M,Maneval EC,Chen I,Darimont B,Hager JH.A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second−generation antiandrogens enzalutamide and ARN−509.Cancer Discov 2013;3:1020〜1029)。安定なプールされた集団細胞株が、1:10,000v/vでの選択でプロマイシン(Life Technologies)を用いて生成された。下記のプロトコルを両方の細胞株に使用し、本発明の式(I)の化合物の試験にも使用した。

0165

LNCaP細胞は約80%コンフルエントまで増殖させ、培地を除去し、細胞をハンクス平衡塩類溶液すすいでから、0.05%トリプシンEDTAプレートから分離した。細胞を持ち上げ、完全CSS活性炭処理済み血清)培地中でトリプシンを無効化した。CSSを細胞で24時間維持した後アッセイを行った。そのとき、5,000細胞/20μLをGreiner 384ウェルWhite/White Tissue Culture Treated Platesに播種し、37℃、5% CO2で更に1〜2時間インキュベートした後、10μLの4×試験化合物(本明細書に記載の化合物)又はアッセイ対照を添加した(全て10% CSSを含有する完全培地希釈)。次いで、10μLの4×R−1881アゴニストチャレンジ(アンタゴニストアッセイ)又はバッファ(アゴニストアッセイ)を更に添加した(全て10% CSSを含有する完全培地で希釈)。アゴニストチャレンジは、WTアッセイでは400pM、F876Lアッセイでは600pMであった。細胞及び本明細書の化合物を含むプレートを更に20〜24時間、37℃、5% CO2でインキュベートしてから、40μL/ウェルのSteady−Glo Luciferaseアッセイシステム試薬(Promega# E2520)を加えた。1時間後、BMG Pherastarでプレートのルミネセンスを読み取った。

0166

アゴニストチャレンジ:R−1881(メトリボロン)−アゴニスト
アンタゴニスト対照(低対照):5−(5−(4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコノニトリル(国際公開第2011/103202号、実施例19、化合物129、CAS# 1332390−06−3)。

0167

計算及び式:
RLU結果をPherastarから回収し、データ計算に直接使用した。

0168

アッセイで計算された最大パーセンテージ及び阻害:
阻害率(%):
(1−(サンプルRLU−平均低対照RLU[10μMアンタゴニスト対照])/(平均高対照RLU[400pM R−1881]−平均低対照RLU[10μMアンタゴニスト対照]))*100.
1μM R−1881アゴニスト最大(%):
((サンプルRLU−平均低対照RLU[DMSO/緩衝液])/(平均高対照RLU[1μM R−1881]−平均低対照RLU[DMSO/緩衝液]))*100。

0169

EC/IC50の計算は、算出されたRLUデータ及びデータフィッティングマクロを用いて達成された。

0170

データは、下記の式で最小二乗法を使用してフィッティングした。

0171

(式中、
Y[低化合物]=不活性な化合物のY値
Y[高化合物]=完全活性の化合物作動因子のY値
Hill=ヒル係数
EC/IC50=50%効果時の化合物濃度

0172

得られたデータを表3に示す。

0173

0174

0175

0176

本明細書で使用するとき:
pIC50は、−Log10(IC50[モル濃度])として定義される。

0177

pEC50は、−Log10(EC50[モル濃度])として定義される。

0178

MAX %Inhは、試験濃度範囲で化合物に関して観察されたR1881対照応答の最大阻害%として定義される。

0179

MAX %Stimは、試験濃度範囲で化合物に関して観察された最大刺激%(アゴニスト応答)として定義される。

0180

LNCaP−AR−wt ANTは、アンタゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたLNCaP細胞と、野生型アンドロゲン受容体(AR−wt)を用いたレポーターアッセイを指す。

0181

LNCaP−AR−wt AGは、アゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたLNCaP細胞と、野生型アンドロゲン受容体(AR−wt)を用いたレポーターアッセイを指す。

0182

LNCaP−AR−F876L ANTは、アンタゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたLNCaP細胞と、F876L変異アンドロゲン受容体(AR−F876L)を用いたレポーターアッセイを指す。

0183

LNCaP−AR−F876L AGは、アゴニストモードにおいて、アンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造と共に安定的にトランスフェクトされたLNCaP細胞と、F876L変異アンドロゲン受容体(AR−F876L)を用いたレポーターアッセイを指す。

0184

生物学的実施例2
AR In Cell Westernアッセイ
ポリ−d−リジンでコーティングしたプレートで、LNCaP細胞(8,000個/ウェル)をRPMI培地(10%活性炭デキストラン処理済み血清を含む)に播種した。24時間後、細胞を、30μM〜0.0003μMの化合物で処理した。化合物添加から20時間後、細胞を20分間固定した(PBS中30%ホルムアルデヒド溶液)。細胞をPBS 0.1% Tritonで透過処理し(50μL/ウェル、5分間ずつ3回)、LiCor遮断緩衝液で遮断した(50μL/ウェル、90分間)。次に、ウサギIgGアンドロゲン受容体抗体(AR−N20、Santa Cruz antibody)をLiCor遮断緩衝液/0.1% Tween−20で1:1000に希釈したものを加えて、ウェルを4℃で一晩インキュベートした。ウェルを0.1% Tween−20/PBS(50μL/ウェル、5分間ずつ)で洗い、0.2% Tween−20/0.01% SDS/LiCorブロッキングバッファで希釈したヤギ抗ウサギIRDye(商標)800CW(1:1000)及びDRAQ5DNA色素(5mM原液を1:10,0000)を暗所でインキュベートした(90分間)。細胞を0.1% Tween−20/PBSで洗った(50μL/ウェル、各5分間)。洗浄緩衝液を除去し、LiCor Odysseyを用いてプレートを読み取った。

0185

生物学的実施例4
LNCaP AR局在アッセイ
1日目にLNCaP細胞をプレートに播種し、37℃で一晩インキュベートした後、20μLの予め希釈しておいた化合物又はDMSO(基礎溶媒対照)を添加する。37℃で1〜2時間プレートをインキュベートした後、20μLのリガンド溶液(アンタゴニストモード、高対照)又はCSS培地(アゴニストモード、非刺激対照)を添加し、+/−24時間細胞をインキュベートする。

0186

細胞を140μLの10%ホルムアルデヒド(最終5%)で固定し、プレートをRTで15〜20分間インキュベートする。100μLの100%氷冷メタノール(−20℃で保存)を添加して細胞を透過処理し、抗体の染色プロトコルを開始し、イメージングのためにプレートを調製する。間接免疫蛍光アッセイを使用して染色を実施する:ARについては、一次抗体は特異的マウス抗AR抗体(ab49450、Abcam)であり、続いて、alexa 488フルオロフォア担持している二次ヤギ抗マウス抗体である;PSAについては、一次抗体は特異的ウサギ抗PSA抗体(5365S、Cell Signaling Technology)、続いて、alexa 568フルオロフォアを担持している二次ヤギ抗ウサギ抗体である。細胞を、核についてはHoechst、細胞質染色については細胞質染色で対比染色する。プレートを洗浄し、更に処理するまで4℃においてPBS中で維持する。

0187

Opera(Perkin Elmer)において20×Wレンズを使用してプレートを撮影し、続いて、このアッセイから報告されたデータを導き出すために以下の計算を適用する:
LC=低対照値中央値=最小移行
=CSS培地中の細胞(0,5%DMSO)、及び最小移行を示す
HC=高対照値の中央値=最大移行
=1nMのR1881リガンドを含有するCSS培地中の細胞(0,5% DMSO)
効果%=(サンプル−LC)/(HC−LC)×100
対照%=高対照の%=(サンプル/HC)×100

0188

いくつかの特徴が計算されるが、以下を含む:
Ratio_Nuc2Cell_AR_TotalIntBC.median:単一細胞レベルにおける「合計核AR強度」/「合計細胞AR強度」として計算される核中の合計ARの%、次いで、ウェルの特徴として報告された全細胞の中央値[効果%]
Cell_AR_MeanIntBC.median:細胞全体におけるARレベル[効果%]
Cyto_AR_meanIntBC.median細胞質におけるARレベル[効果%]
Nuc_AR_MeanIntBC.median:核におけるARレベル[効果%]
Cell_Rpt_MeanIntBC.median:細胞全体におけるPSAレベル[効果%]
CellCount_AllDetected:細胞数

0189

生物学的実施例5
前立腺癌細胞生存アッセイ−VCaP
VCaP細胞計数し、10%活性炭処理済み血清を含有するフェノールレッド不含DMEM中125,000細胞/mLの濃度で、透明な底の黒色384ウェルプレートに播種する。1ウェル当たり16μLの懸濁液を加え、48時間インキュベートして、細胞を付着させる。48時間後、各化合物の12点片対数段階希釈物を、最終濃度が100μM〜0.0003μMになるように16μLずつ細胞に添加する。また、30pM R1881を用いて、アンタゴニストモードでも式(I)の化合物を試験し、化合物8μLを細胞に加え、次いで8μLのR1881を加える。37℃で5日間インキュベーションした後、16μLのCellTiter−Glo(Promega)を細胞に加え、Envisionを使って各ウェルの相対発光単位(RLU)を測定する。刺激%及び阻害%を各サンプルについて測定し、GraphPad Prismを用いてプロットする。

0190

生物学的実施例6
LNCaP増殖アッセイ
T150フラスコにおいてLNCaP細胞をRPMI10% FBS中で拡大する。0.25%トリプシンで細胞を剥がし、完全培地中で洗い、遠心分離し(300g、3分間)、上清吸引する。細胞を、1%活性炭処理済み血清(CSS)を含むRPMIフェノールレッド不含培地に再懸濁させ、ViCELL(Beckman−Coulter)を用いて計数する。白色の光学用底384ウェルプレートの各ウェルに7500細胞を加え、37℃、5% CO2で2日間インキュベートする。50mM原液を使ってRPMI CSSで化合物希釈物を調製し、単独で(アゴニストモード)又は0.1nM R1881と組み合わせて(アンタゴニストモード)各細胞に加える。プレートを4日間インキュベートした後、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viabilityキット試薬(Promega)を加える。プレートを3000rpmの振盪器に10分間かけて、次いで、ルミネセンスアッセイのデフォルト設定を使ってEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で読み取る。データを分析し、0.1nM R1881刺激に正規化して、GraphPad Prismでプロットする。

0191

生物学的実施例7
ルシフェラーゼ転写レポーターアッセイ(WT及び変異AR)
HepG2細胞を、10% FBSを加えたEMEM中に維持した。トランスフェクトを行う1日前に、培地を、10% CSSを含むEMEMに変えた。120μL Lipofectamine 2000(Life Technologies)、30μg変異cDNA発現ベクター)(試験した変異cDNAはL701H、T877A、W741C、及びH874Yであった)、40μg 4X ARE−ルシフェラーゼ(レポーターベクター)のOptiMEM中溶液を用いて、T−150フラスコを一時的にトランスフェクトし、フラスコを一晩インキュベートした。次に細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞500,000個/mLで再懸濁させた。アゴニストモードについては、式(I)の化合物を段階希釈し、1ウェル当たり化合物50μLを加える。各ウェルに50μLの細胞を加え、48時間インキュベートする。アンタゴニストモードについては、最終濃度90pMのR1881を希釈した化合物に加え、48時間インキュベートする。次に、SteadyGloを用いてプレートにアッセイを行い、Envisionで読み取った。刺激%及び阻害%を測定し、GraphPad Prismを用いて分析する。得られたデータを表7に示す。

0192

0193

レポーターアッセイに使用したARcDNAそれぞれについてのアンタゴニズム(IC50)値が要約されている。NTは未試験であり、*は不完全阻害(そうでなければ100%)を意味する。

0194

R1881により誘発されたアンドロゲン受容体活性(n≧3)の活性に対して、全ての値が計算されている。

0195

生物学的実施例8
AR−VP16 DNA結合アッセイ
HepG2細胞を、10% FBSを加えたEMEM中に維持した。トランスフェクトを行う1日前に、培地を、10% CSSを含むEMEMに変えた。120μL Lipofectamine 2000(Life Technologies)、24.5μg AR−VP16又はF876L−VP16(発現ベクター)、49μg 4X ARE−ルシフェラーゼ(レポーターベクター)のOptiMEM中溶液を用いて、T−150フラスコを一時的にトランスフェクトし、フラスコを一晩インキュベートした。次に細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞500,000個/mLで再懸濁させた。アゴニストモードについては、化合物を段階希釈し、ウェル当たり化合物50μLを加えた。各ウェルに50μLの細胞を加え、48時間インキュベートした。アンタゴニストモードについては、最終濃度90pM(VP16 AR)又は1nM(VP16 F876L)のR1881をプレートに加え、48時間インキュベートした。次に、SteadyGloを用いてプレートにアッセイを行い、Envisionで読み取った。刺激(%)と阻害(%)を測定し、GraphPad Prismを用いて分析した。得られたデータを表8に示す。

0196

0197

生物学的実施例9
GABAゲートClチャネルアンタゴニスト放射性リガンド結合アッセイ
下記の方法に従ってCEREPでGABAゲートClチャネルアッセイを実施する。大脳皮質の膜ホモジネート(タンパク質120μg)を、50mM Na2HPO4/KH2PO4(pH7.4)及び500mM NaClを含有するバッファ中、試験化合物なしで又は試験化合物の存在下で、3nM[35S]−TBPSと共に22℃で120分間インキュベートする。20μMピクロトキシンの存在下で、非特異的結合を測定する。インキュベーションの後、サンプルを、0.3% PEI予備浸漬したガラスファイバーフィルター(GF/B、Pacard)を通して減圧下で急速濾過し、96サンプル細胞ハーベスター(Unifilter、Packard)を使って、氷冷50mM Tris−HClで数回すすぐ。フィルターを乾燥させてから、シンチレーションカクテル(Microscint 0、Packard)を用いてシンチレーションカウンター(Topcount、Packard)で放射活性カウントする。結果は、対照の放射性リガンド特異結合の阻害%として表される。標準参照化合物はピクロトキシンである。これをいくつかの濃度で各実験において試験して競合曲線を得、それからIC50を計算した。

0198

インビボアッセイ
生物学的実施例V1
ハーシュバーガーアッセイ
アンドロゲン依存性シグナリングについてインビボでのARアンタゴニストの効果が、ハーシュバーガーアッセイを用いて評価された。このアッセイでは、思春期前後に去勢されたオスのSprague−Dawleyラットに、テストステロン(プロピオン酸テストステロン0.4mg/kg)の存在下で本明細書に記述されるARアンタゴニストを投与し、アンドロゲン依存性臓器の重量を測定した。投与量は10日間継続され、最後の投与から24時間後に測定が行われた。ARの拮抗作用の度合と、その結果の臓器成長の阻害が、去勢対照との比較により評価された。式(I)の化合物を1日1回経口投与し、エンドポイント評価は、次の5つのアンドロゲン感受性臓器(ASO)の重量変化によって行われた:対のカウパー腺CG)、精嚢(液及び凝固を含む)(SVCG)、陰茎亀頭(GP)、腹側前立腺(VP)、肛門挙筋球海綿体筋複合体(LABC)。アッセイガイドラインに従い、抗アンドロゲン剤として分類される化合物としては、5つのASO臓器のうち2つが統計学的に有意に抑制されていることが必要である(分析はt検定及びマンホイットニー検定により行った)。

0199

本明細書に定義される化合物を指定の用量(mg/kg)で、そして、陽性対照であるフルタミド(FT)を3mg/kgで投与した。全ての化合物がプロピオン酸テストステロン(TP、0.4mg/kg)と同時投与された。プロピオン酸テストステロンはまた、未処理対照として、単独でも投与された(完全なアンドロゲン遮断のため、去勢のみのラットが対照として用いられた)。5つの臓器のうち少なくとも2つで達成された、ASOにおける統計学的に有意な変化は、活性化合物であることを示した。化合物43の投与により、5つ全ての臓器において、TP対照に比べ、ASOが有意に減少した(p≦0.05)。精嚢及び凝固腺(Seminal Vesicle and Coagulating Glands、SVCG)と腹側前立腺(Ventral Prostate、VP)の成長阻害のデータを、全ての試験について報告した(平均臓器重量(TP対照に対する%)±SD(n=6))。得られたデータを表10に示す。

0200

0201

生物学的実施例V2
去勢抵抗性前立腺癌異種移植試験
去勢した生後6〜7週のオスSCI無毛非近交系マウス(SHO、Charles Rivers Laboratories)を、異種移植試験の宿主系として使用した。LNCaP SRα F876L腫瘍を宿主マウスにおいて確立し、本明細書に定義される化合物の抗腫瘍活性を測定した。腫瘍が100〜200mm3に達したら投与を開始し、動物を各試群に無作為化した(溶媒(HP−β−CD)、10mg/kg、30mg/kg、又は50mg/kg化合物)。化合物を28日間1日1回経口投与し、体重測定と共に腫瘍サイズを1週間に2回測定した。試験の終了時に、初期腫瘍体積及び最終腫瘍体積測定を使用してTGIを計算した。TGI:100−(処理/対照×100)。試験終了時に腫瘍を採取し、更なる分析のために保存した。得られたデータを表11に示す。

0202

0203

上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び/又は改変例が包含される点は理解されるであろう。

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