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技術 免疫調節剤として有用な1,3−ジヒドロキシフェニル誘導体

出願人 ブリストル-マイヤーズスクイブカンパニー
発明者 カプ-スン・イェウンキャサリン・エイ・グラント-ヤングジュリアン・ジューマーク・ジー・ソールニアーデイビッド・ビー・フレンネソンチャオシン・メンポール・マイケル・スコラ
出願日 2017年7月5日 (3年0ヶ月経過) 出願番号 2019-500377
公開日 2019年9月5日 (10ヶ月経過) 公開番号 2019-524705
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 無水水酸化ナトリウム min後 遮断物質 態様中 RBF イウムブロミド 水中油型マイクロエマルション D型肝炎
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

本願発明は、一般的には、免疫修飾因子として有用な、PD-1タンパク質/PD-L1タンパク質およびCD80タンパク質/PD-L1タンパク質相互作用に対する阻害剤に関する。本明細書において提供するものは、化合物、前記化合物を含む組成物およびその使用方法である。本願発明は、さらに、様々な疾患、例えばがんおよび感染症治療に有用である明細書に関する少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。

概要

背景

概要

本願発明は、一般的には、免疫修飾因子として有用な、PD-1タンパク質/PD-L1タンパク質およびCD80タンパク質/PD-L1タンパク質相互作用に対する阻害剤に関する。本明細書において提供するものは、化合物、前記化合物を含む組成物およびその使用方法である。本願発明は、さらに、様々な疾患、例えばがんおよび感染症治療に有用である明細書に関する少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。

目的

薬剤親和性(drugability)にとって重要な、所望の安定性生物学的利用能治療指数および毒性値を有する医薬として有用であるこれらの化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

式(I):[式中、mは、0、1または2であり;R1は、水素ハロC1-C4アルキルヒドロキシC1-C4アルキル、-(CH2)nXおよび-(CH2)nArから選択され;ここで、nは、1、2、3または4であり;Xは、水素、-CH3、-CF3、C1-C4アルコキシ、-N(CH3)2、C3-C6シクロアルキル、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、モルホリニルテトラヒドロピラニルヒドロキシ基で所望により置換されていてもよいピロリニルならびにC1-C4アルキル、カルボキシ、ヒドロキシおよびC1-C4アルコキシカルボニルから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよいピペリジニルから選択される;ここでRgは、水素およびC1-C4アルキルから選択される;Arは、ベンゾジオキサニルインダゾリルイソキノリニルイソオキサゾリルナフチルオキサジアゾリルフェニルピリジニルピリミジニルおよびキノリニルから選択される;ここで各環は、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルカルボニル、C1-C4アルキルスルホニルアミド、アミドC1-C4アルキル、-(CH2)qCO2C1-C4アルキル、-(CH2)qOH、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ニトロ、1つのシアノ基で所望により置換されていてもよいフェニル、1つのハロ基で所望により置換されていてもよいフェニルオキシフェニルカルボニルピロールおよびテトラヒドロピランから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよく、ここでqは0、1、2、3または4である;R2は、から選択され;ここで、Rnは、水素、C1-C3アルキル、ハロおよびハロC1-C3アルキルから選択され;Yは、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、シアノおよびハロから選択され;R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または該二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基で所望により置換されていてもよく;ここで、Lは、結合、-CH2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-および-O-から選択されるが;但し、Lがヘテロサイクル中の窒素原子を介して親分子部分に結合している場合、Lは-CH2-であり;m'は、1、2、3または4であるが;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合であり;tは、0、1、2または3であり;zは、1、2または3であり;各Rzは、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミド、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルカルボニル、アミド、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、シアノ、ジ(C1-C4アルキル)アミド、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、ハロ、ハロC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4アルキル、-NReRf、(NReRf)C1-C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1-C4アルキルから独立して選択され;ここで、ReおよびRfは、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリンおよびから選択される環を形成しており;RcおよびRdは、水素、C2-C4アルケニルカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C4アルキルカルボニル、アミドC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、C3-C10シクロアルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1-C4アルキルおよびヒドロキシC1-C4アルキルから独立して選択され;ここで、該アミドC1-C4アルキル、該アミノC1-C4アルキル、該アリールC1-C4アルキル、該(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキルおよび該ヘテロアリールC1-C4アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよく;ここで、該ヒドロキシC1-C4アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよく;および、ここで、該アリールC1-C4アルキルのアリール部分、該C3-C10シクロアルキル、該(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキルのシクロアルキル部分および該ヘテロアリールC1-C4アルキルのヘテロアリール部分は、各々、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキルおよびハロから独立して選択される1、2または3つの基で所望により置換されていてもよい;Qは、S、Oおよび-NRpから選択され;ここでRpは、水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミドC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、アミドC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミドC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、ピリジニルおよびメトキシで所望により置換されていてもよいフェニルから選択されるが;但し、R2がである場合、R5はフェニル以外である;およびR6は、水素であるか、またはR5およびR6が、それらに結合している原子と一緒になって5または6員不飽和環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する)を形成しており;ここで、該環は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)nNRcRd、-L-(CH2)nOHから独立して選択される1または2つの置換基で所望により置換されていてもよく;各R3は、C2-C4アルケニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、シアノ、ハロおよびハロC1-C4アルキルから独立して選択され;およびR4は、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、ここで、pは、0、1、2または3であり;n'は、1、2、3または4であり;Rqは、水素、C1-C4アルキルおよびベンジルから選択され;およびR8は、から選択され;ここで、sは、0、1または2であり;zは、1、2または3であり;Rjは、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホキシルC1-C3アルキルおよびC1-C3アルキルスルファニルC1-C3アルキルから選択される;Rwは、-CO2Hまたは-CONH2であり、R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され;各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;R10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択され;およびR11は、C2-C4アルケニルおよびC1-C4アルキルから選択されるか;またはR8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、から選択される環を形成しており;ここで、sは、0、1または2であり;zは、1、2または3であり;Q'は、CHR13'、S、O、-N(CH2)2OHおよびNCH3から選択され;R12は、水素、-CO2H、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-C(O)NHSO2R16から選択され;ここで、R16は、トリフルオロメチルシクロプロピル、C1-C4アルキル、ジメチルアミノ、4-メチルピペラジニルおよびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択され;R13は、水素、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-CO2Hから選択され;R13'は、水素、ヒドロキシC1-C3アルキルおよび-CO2Hから選択され;およびR14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-NRc'Rd'から選択され;ここで、Rc'およびRd'は、水素、C1-C4アルコキシカルボニルおよびC1-C4アルキルカルボニルから独立して選択される]の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

請求項2

R1が-(CH2)nArであり、式中、nは1であり、かつArはシアノで所望により置換されていてもよいピリジニルである、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項3

mが1であり、かつR3がハロである、請求項2記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項4

R2が、から選択され、式中、Rnは水素であり;Yはメチルであり;R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、から独立して選択される1、2または3つの置換基で所望により置換されていてもよく;ここで、Lは、結合、-CH2-および-O-から選択され;m'は、1、2、3または4であり;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合である;tは、0または1であり;zは、2または3であり;Rzはヒドロキシであり;およびRcおよびRdは、各々メチルである;ならびにR6は水素である、請求項3記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項5

R4が、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、式中、pは0であり;n'は1であり;Rqは水素であり;およびR8は、から選択され;ここで、sは1であり;zは2であり;R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され;各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;およびR10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択されるか;または、R8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、である環を形成しており;ここで、sは、0、1または2であり;zは、1、2または3であり;R14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシおよびヒドロキシから選択される、請求項3記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項6

式(I):[式中、mは1であり;R1は-(CH2)nArであり;ここで、nは1であり、Arはシアノで所望により置換されていてもよいピリジニルであり;R2は、から選択され、ここで、Rnは水素であり;YはC1-C3アルキルであり;R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基で所望により置換されていてもよく;ここで、Lは、結合、-CH2-および-O-から選択されるが;但し、Lがヘテロサイクル内の窒素原子を介して親分子部分に結合している場合、Lは-CH2-であり;m'は、1、2、3または4であるが;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合であり;tは、0、1、2または3であり;zは、1、2または3であり;Rzはヒドロキシであり;RcおよびRdは、C1-C6アルキルであるが;但し、R2が、である場合、R5はフェニル以外であり;R6は水素であり;R3はハロであり;およびR4は、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、ここで、pは0であり;n'は1であり;Rqは水素であり;およびR8は、から選択され;ここで、sは1であり;zは2であり;R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択される;各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;およびR10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択されるか;またはR8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、である環を形成しており;ここで、sは、1または2であり;zは、2または3であり;およびR14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される]の化合物またはその医薬的に許容される塩。

請求項7

(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((4-((3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((4-((3-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(S)-2-((4-((3-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-5-グアニジノペンタン酸;2-((4-((3-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;2-((4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;2-((4-((3-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((4-((3-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(S)-1-(4-((3-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸;(R)-2-((4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;2-((4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;(S)-1-(4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸;(R)-2-((4-((3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;(R)-5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(2-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(2-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(6-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;(R)-5-((4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-5-((3-(6-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;(R)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸;5-((4-クロロ-5-((3-(3-クロロ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-4-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;(R)-5-((4-クロロ-5-((3-(3-クロロ-4-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(1-(4-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;5-((4-クロロ-5-((3-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-2-(((1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((5-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-4-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;5-((4-クロロ-2-(((2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-5-((3-(4-(((2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;5-((4-クロロ-2-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-5-((3-(4-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;(R)-5-((4-クロロ-2-(((1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-5-((5-(3-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-4-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(4-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(4-ホルミル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((4-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((4-(3-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;(R)-5-((4-クロロ-2-(((1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アミノ)メチル)-5-((4-(3-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-メチル-4-(2-メチル-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;(S)-1-(4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;(S)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-メチル-4-(2-メチル-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;および5-((4-クロロ-2-(((1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタン-2-イル)アミノ)メチル)-5-((3-メチル-4-(2-メチル-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。

請求項8

請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物

請求項9

治療上有効な量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、対象に投与することを特徴とする、その必要のある患者における免疫応答を増強、刺激、調節および/または増加させる方法。

請求項10

別の薬剤を、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後または同時に投与することを更に特徴とする、請求項9記載の方法。

請求項11

別の薬剤が、抗菌剤抗ウイルス剤細胞毒性剤遺伝子発現修飾因子剤および/または免疫応答修飾剤である、請求項10記載の方法。

請求項12

治療上有効な量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、対象に投与することを特徴とする、その必要のある対象における癌細胞成長、増殖または転移阻害する方法。

請求項13

癌が、メラノーマ腎臓細胞癌扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮性NSCLC、結腸直腸癌去勢抵抗性前立腺癌卵巣癌胃癌肝細胞癌膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌胃腸管系癌および乳癌、ならびに血液学的悪性癌から選択される、請求項12記載の方法。

請求項14

治療上有効な量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、患者に投与することを特徴とする、その必要のある対象における感染症を治療する方法。

請求項15

感染症がウイルスを原因とする、請求項14記載の方法。

請求項16

ウイルスが、HIVA型肝炎B型肝炎C型肝炎D型肝炎ヘルペスウイルスパピローマウイルスおよびインフルエンザから選択される、請求項10記載の方法。

請求項17

治療上有効な量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、患者に投与することを特徴とする、その必要がある対象における敗血症ショックを治療する方法。

技術分野

0001

(関連出願の相互参照)
本願は、2016年7月8日付け出願の米国仮特許出願番号62/359,971に関して優先権を主張するものであり、その内容を本明細書に組み込むものとする。

0002

本発明は、一般に、PD-1/PD-L1のタンパク質/タンパク質の相互作用およびCD80/PD-L1タンパク質/タンパク質の相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明では、本願化合物、前記化合物を含む組成物およびその使用方法が提供される。本発明は、さらには、がんおよび感染症を含む種々の疾患の治療に有用な本発明に係る少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。

0003

プログラム細胞死(Programmed death)-1(CD279)は、プログラム細胞死-リガンド1(PD-L1, CD274, B7-H1)またはPD-L2(CD273, B7-DC)のそのいずれかのリガンドと結合した場合に、T細胞受容体からのシグナル活性化を抑制することが知られているT細胞上にある受容体である(Sharpeら, Nat. Imm. 2007)。PD-1を発現するT細胞がそのリガンドを発現する細胞と接触すると、抗原刺激応答する機能活性、例えば増殖、サイトカイン分泌および細胞傷害活性が減少する。PD-1/PD-リガンドの相互作用は、感染または腫瘍を治療中または自己免疫寛容発達させる間に、免疫応答ダウンレギュレートする(Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ ら, PD-1 and its ligandsin tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol. 2008;26:Epub)。腫瘍または慢性感染症中に出現するような慢性抗原刺激により、PD-1が高レベルで発現し、かつ慢性抗原に対する活性に関してT細胞が機能不全となる(KimおよびAhmed, Curr Opin Imm, 2010を参照のこと)。このことは「T細胞消耗」と称される。B細胞もまた、PD-1/PD-リガンド抑制および「消耗」を提示する。

0004

PD-L1は、CD80と相互作用することが示されている(Butte MJ et al, Immunity ;27:111-122(2007))。免疫細胞を発現する際のPD-L1/CD80の相互作用は、阻害作用であることが示されている。この相互作用を遮断することにより、阻害作用が無効となることが示されている(Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097-1105(2011);Yang J, et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9(2011))。

0005

PD-L1に対する抗体を用いてPD-1/PD-L1相互作用を遮断することにより、多くの系においてT細胞の活性化が回復かつ増幅することが明らかにされた。進行がん患者は、PD-L1に対するモノクローナル抗体を用いる治療より恩恵を受ける(Brahmerら, New Engl J Med 2012)。腫瘍および慢性感染の前臨床動物実験は、モノクローナル抗体によるPD-1/PD-L1経路の遮断により、免疫応答が強化されて、組織学的に明確に異なる様々な腫瘍に対して治療的免疫応答をもたらし得ることを示した(Dong H, Chen L., B7-H1 pathway and its role in the Evasion of tumor immunity, J Mol Med. 2003;81(5):281-287;Dong H, Strome SE, Salamoa DRら, Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis:a potential mechanism of immune evasion, Nat. Med. 2002; 8 (8):793-800)。

0006

PD-1/PD-L1の相互作用の干渉は、慢性の感染系におけるT細胞活性の強化も示す。マウスの慢性リンパ球脈路髄膜炎ウイルス感染では、PD-L1の遮断によるウイルスクリアランスの改善および免疫力の回復も示した(Barber DL, Wherry EJ, Masopust Dら, Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection)Nature. 2006;439(7077):682-687)。HIV-1に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症に対する保護の強化およびCD4+T細胞のウイルス枯渇の低下を示す(Palmerら, J. Immunol 2013)。PD-L1に対するモノクローナル抗体を介するPD-1/PD-L1の遮断により、HIV患者(Day, Nature 2006;Petrovas, J. Exp. Med. 2006;Trautman, Nature Med. 2006;D'Souza, J.Immunol. 2007;Zhang, Blood 2007;Kaufmann, Nature Imm. 2007;Kasu, J. Immunol. 2010;Porichis, Blood 2011)、HCV患者(Golden-Mason, J. Virol. 2007;Jeung, J. Leuk. Biol. 2007;Urbani, J. Hepatol. 2008;Nakamoto,PLoS Path. 2009;Nakamoto, Gastroenterology 2008)またはHBV患者(Boni,J. Virol. 2007;Fisicaro, Gastro. 2010;Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012;Boni et al., Gastro., 2012;Penna et al., JHep, 2012;Raziorrough, Hepatology 2009;Liang, World J Gastro. 2010;Zhang, Gastro. 2008)由来のT細胞に対するインビトロでの抗原特異的機能性が回復し得る。

0007

PD-L1/CD80の相互作用の遮断は、免疫を刺激することも示されている(Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9(2011))。PD-L1/CD80相互作用の遮断により生じる免疫刺激は、別のPD-1/PD-L1またはPD-1/PD-L2相互作用の遮断物質との併用により増強されることが示された。

0008

免疫細胞表現型の変化は、敗血症ショックにおける重要なファクターであると仮説が立てられている(Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol(2013))。これらには、PD-1およびPD-L1のレベル増加ならびにT細胞アポトーシスが含まれる(Guignant, et al, Crit. Care(2011))。PD-L1に対する抗体は、免疫細胞アポトーシスを低減させ得る(Zhang et al, Crit. Care(2011))。さらに、PD-1発現欠損マウスは、野性型マウスより、敗血症ショックの症状に対して耐性が高い(Yang J., et al.. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9(2011))。これらの研究から、抗体を用いるPD-L1相互作用の遮断が、不適切な免疫応答を抑制し、疾患症状緩和することができることが明らかになった。

0009

慢性抗原に対する免疫応答の強化に加えて、PD-1/PD-L1経路の遮断は、ワクチン接種(慢性感染症と関連した治療的ワクチン接種を含む)に対する応答を強化することも明らかとなった(S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals during chronic infection, The Journal of Experimental Medicine,vol.205, No.3, pp.543-555, 2008;A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., "PD-1 blockade in rhesus macaques:impact on chronic infection and prophylactic vaccination," The Journal of Immunology, vol.182, No.2, pp.980-987, 2009;M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi and Y.-C. Sung, Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-1, The Journal of Immunotherapy, vol.34, No.3, pp.297-306, 2011)。

0010

PD-1経路は、慢性感染および腫瘍疾患の間に慢性的抗原刺激から生じるT細胞消耗における重要な阻害分子である。PD-L1タンパク質を標的としたPD-1/PD-L1相互作用の遮断は、インビトロおよびインビボにおける抗原特異的T細胞免疫機能を回復させること、例えば腫瘍または慢性感染時におけるワクチン接種に対する応答を増強させることが示されている。

0011

従って、PD-L1とPD-1またはCD80いずれかとの相互作用を遮断する薬剤が望まれる。

0012

我々は、PD-L1とPD-1およびCD80との相互作用の阻害剤としての活性を有しており、これにより治療目的として投与して癌または感染症において免疫力を増強させるために有用であり得る有力な化合物(治療用ワクチンを含む)を見出した。薬剤親和性(drugability)にとって重要な、所望の安定性生物学的利用能治療指数および毒性値を有する医薬として有用であるこれらの化合物を提供する。

0013

本発明は、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩;ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。

0014

本発明は、PD-L1と他のタンパク質、例えばPD-1およびB7-1(CD80)との相互作用を含めたPD-L1の活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、治療が必要な患者に、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法も提供する。

0015

本発明は、式(I)の化合物および/またはその塩を製造するための方法および中間体も提供する。

0016

本発明は、治療に使用するための、式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩も提供する。

0017

本発明は、癌および感染症などのPD-L1に関連した症状の治療または予防のための医薬品の製造における式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。

0018

式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、種々の感染症および癌の治療、予防または治癒において使用されてもよい。これらの化合物を含む医薬組成物は、癌および感染症などの種々の治療領域における疾患または障害の進行の治療、予防または遅延において有用である。

0019

本発明のこれらの特徴および他の特徴は、本開示が続くにつれて拡張された形態で示される。

0020

第一態様において、本発明は、式(I):



[式中、
mは、0、1または2であり;
R1は、水素ハロC1-C4アルキルヒドロキシC1-C4アルキル、-(CH2)nXおよび-(CH2)nArから選択され;ここで、
nは、1、2、3または4であり;
Xは、水素、-CH3、-CF3、C1-C4アルコキシ、-N(CH3)2、C3-C6シクロアルキル、CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、



モルホリニルテトラヒドロピラニルヒドロキシ基で所望により置換されていてもよいピロリニルならびにC1-C4アルキル、カルボキシ、ヒドロキシおよびC1-C4アルコキシカルボニルから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよいピペリジニルから選択される;ここでRgは、水素およびC1-C4アルキルから選択される;
Arは、ベンゾジオキサニルインダゾリルイソキノリニルイソオキサゾリルナフチルオキサジアゾリルフェニルピリジニルピリミジニルおよびキノリニルから選択される;ここで各環は、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルアミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルカルボニル、C1-C4アルキルスルホニルアミド、アミドC1-C4アルキル、-(CH2)qCO2C1-C4アルキル、-(CH2)qOH、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ニトロ、1つのシアノ基で所望により置換されていてもよいフェニル、1つのハロ基で所望により置換されていてもよいフェニルオキシフェニルカルボニルピロールおよびテトラヒドロピランから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよく、ここでqは0、1、2、3または4である;
R2は、



から選択され;ここで、
Rnは、水素、C1-C3アルキル、ハロおよびハロC1-C3アルキルから選択され;
Yは、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、シアノおよびハロから選択され;
R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または該二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、



から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基で所望により置換されていてもよく;ここで、
Lは、結合、-CH2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-および-O-から選択されるが;但し、Lがヘテロサイクル中の窒素原子を介して親分子部分に結合している場合、Lは-CH2-であり;
m'は、1、2、3または4であるが;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合であり;
tは、0、1、2または3であり;
zは、1、2または3であり;
各Rzは、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミド、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルカルボニル、アミド、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、シアノ、ジ(C1-C4アルキル)アミド、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、ハロ、ハロC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4アルキル、-NReRf、(NReRf)C1-C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1-C4アルキルから独立して選択され;ここで、ReおよびRfは、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリンおよび



から選択される環を形成しており;
RcおよびRdは、水素、C2-C4アルケニルカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C4アルキルカルボニル、アミドC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、C3-C10シクロアルキル、(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1-C4アルキルおよびヒドロキシC1-C4アルキルから独立して選択され;ここで、該アミドC1-C4アルキル、該アミノC1-C4アルキル、該アリールC1-C4アルキル、該(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキルおよび該ヘテロアリールC1-C4アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよく;ここで、該ヒドロキシC1-C4アルキルのアルキル部分は、カルボキシおよびヒドロキシから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよく;および、ここで、該アリールC1-C4アルキルのアリール部分、該C3-C10シクロアルキル、該(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキルのシクロアルキル部分および該ヘテロアリールC1-C4アルキルのヘテロアリール部分は、各々、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキルおよびハロから独立して選択される1、2または3つの基で所望により置換されていてもよい;
Qは、S、Oおよび-NRpから選択され;ここでRpは、水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミドC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、アミドC1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミドC1-C4アルキル、ジ(C1-C4アルキル)アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、ピリジニルおよびメトキシで所望により置換されていてもよいフェニルから選択されるが;但し、R2が



である場合、R5はフェニル以外である;および
R6は、水素であるか、またはR5およびR6が、それらに結合している原子と一緒になって5または6員不飽和環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する)を形成しており;ここで、該環は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)nNRcRd、-L-(CH2)nOHから独立して選択される1または2つの置換基で所望により置換されていてもよく;
各R3は、C2-C4アルケニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、シアノ、ハロおよびハロC1-C4アルキルから独立して選択され;および
R4は、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、ここで、
pは、0、1、2または3であり;
n'は、1、2、3または4であり;
Rqは、水素、C1-C4アルキルおよびベンジルから選択され;および
R8は、




から選択され;ここで、
sは、0、1または2であり;
zは、1、2または3であり;
Rjは、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホキシルC1-C3アルキルおよびC1-C3アルキルスルファニルC1-C3アルキルから選択される;
Rwは、-CO2Hまたは-CONH2であり、
R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され;
各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;
R10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択され;および
R11は、C2-C4アルケニルおよびC1-C4アルキルから選択されるか;または
R8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、



から選択される環を形成しており;ここで、
sは、0、1または2であり;
zは、1、2または3であり;
Q'は、CHR13'、S、O、-N(CH2)2OHおよびNCH3から選択され;
R12は、水素、-CO2H、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-C(O)NHSO2R16から選択され;ここで、R16は、トリフルオロメチルシクロプロピル、C1-C4アルキル、ジメチルアミノ、4-メチルピペラジニルおよびメチル基で置換されたイミダゾリルから選択され;
R13は、水素、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-CO2Hから選択され;
R13'は、水素、ヒドロキシC1-C3アルキルおよび-CO2Hから選択され;および
R14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキルおよび-NRc'Rd'から選択され;ここで、Rc'およびRd'は、水素、C1-C4アルコキシカルボニルおよびC1-C4アルキルカルボニルから独立して選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

0021

第一態様の第一実施形態において、本開示内容は、R1が-(CH2)nArであり、式中、nが1であり、かつArがシアノで所望により置換されていてもよいピリジニルである式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

0022

第一態様の第二実施形態において、本開示内容は、R1が-(CH2)nArであり、式中、nが1であり、かつArがシアノで所望により置換されていてもよいピリジニルであり;mが1であり;かつR3がハロである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

0023

第三実施形態において、本開示内容は、
R1が-(CH2)nArであり(式中、nが1であり;Arがシアノで所望により置換されていてもよいピリジニルである);
mが1であり;
R3がハロであり;
R2が、



から選択され、
式中、
Rnは水素であり;
Yはメチルであり;
R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、



から独立して選択される1、2または3つの置換基で所望により置換されていてもよく;ここで、
Lは、結合、-CH2-および-O-から選択され;
m'は、1、2、3または4であり;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合である;
tは、0または1であり;
zは、2または3であり;
Rzは、ヒドロキシであり;
RcおよびRdは、各々メチルであり;および
R6は水素である、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

0024

第一態様の第四実施形態において、本開示内容は、
R1が-(CH2)nArであり(式中、nが1であり;Arがシアノで所望により置換されていてもよいピリジニルである);
mが1であり;
R3がハロであり;
R4が、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、
式中、
pは0であり;
n'は1であり;
Rqは水素であり;および
R8は、



から選択され;ここで、
sは1であり;
zは2であり;
R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択され;
各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;および
R10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択されるか;または、
R8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、




である環を形成しており;ここで、
sは、0、1または2であり;
zは、1、2または3であり;
R14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシおよびヒドロキシから選択される、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

0025

第二態様において、本開示内容は、式(I):




[式中、
mは1であり;
R1は-(CH2)nArであり;ここで、
nは、1であり、
Arは、シアノで所望により置換されていてもよいピリジニルであり;
R2は、



から選択され、ここで、
Rnは水素であり;
YはC1-C3アルキルであり;
R5は、フェニルであるか、あるいは単環式または二環式の不飽和ヘテロサイクル(5〜10個の原子を含有しており、該原子の1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)であり;該フェニル基および該単環式基または二環式基は、C1-C3アルキル、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、-L-(CH2)m'NRcRd、-L-(CH2)m'OH、



から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基で所望により置換されていてもよく;ここで、
Lは、結合、-CH2-および-O-から選択されるが;但し、Lがヘテロサイクル内の窒素原子を介して親分子部分に結合している場合、Lは-CH2-であり;
m'は、1、2、3または4であるが;但し、m'が1である場合、Lは炭素原子を介して親分子部分に結合している結合であり;
tは、0、1、2または3であり;
zは、1、2または3であり;
Rzはヒドロキシであり;
RcおよびRdは、C1-C6アルキルであるが;但し、R2が、



である場合、R5はフェニル以外であり;
R6は水素であり;
R3はハロであり;および
R4は、-(CH2)pCHO、-(CH2)n'OHおよび-(CH2)n'NRqR8から選択され、ここで、
pは0であり;
n'は1であり;
Rqは水素であり;および
R8は、



から選択され;ここで、
sは1であり;
zは2であり;
R9は、水素、ベンジルおよびメチルから選択される;
各R9'は、水素、エチルおよびメチルから独立して選択され;および
R10は、水素、C1-C3アルキルおよびベンジルから選択されるか;または
R8およびRqは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、




である環を形成しており;ここで、
sは1または2であり;
zは2または3であり;および
R14は、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、カルボキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

0026

第三態様において、本明細書は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

0027

第四態様において、本明細書は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、それが必要な対象において、免疫応答を増強、刺激、調節および/または増加させる方法を提供する。第四態様の第一実施形態において、前記方法は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後または同時に投与することを更に特徴とする。第四態様の第二実施形態において、別の薬剤とは、抗菌剤抗ウイルス剤遺伝子発現修飾剤細胞毒性剤および/または免疫応答修飾剤である。

0028

第五態様において、本明細書は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、治療の必要のある対象における癌細胞成長、増殖または転移阻害する方法を提供する。第五態様の第一実施形態において、癌は、メラノーマ腎臓細胞癌扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮性NSCLC、結腸直腸癌去勢抵抗性前立腺癌卵巣癌胃癌肝細胞癌膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌食道癌胃腸管系癌および乳癌、ならびに血液学的悪性腫瘍から選択される。

0029

第六態様において、本明細書は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする、治療の必要がある対象における感染症を治療する方法を提供する。第六態様の第一実施形態において、感染症は、ウイルスが原因である。第五態様の第二実施形態において、ウイルスは、HIV、A型肝炎B型肝炎C型肝炎D型肝炎ヘルペスウイルスパピローマウイルスおよびインフルエンザから選択される。

0030

第七態様において、本明細書は、対象における敗血症ショックを治療する方法を提供するものであって、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする方法を提供する。

0031

第八態様において、本明細書は、対象におけるPD-L1と、PD-1および/またはCD80との相互作用を遮断する方法を提供するものであって、前記方法は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを特徴とする。

0032

本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によりさらに容易に理解され得る。別の実施態様との関連において、明確な理由を目的として、その前後に記載される本発明の特定の特徴も組み合わせて、一の実施態様を形成してもよいと理解されるべきである。反対に、単独の実施態様中簡潔根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様または好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。

0033

本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は、1かまたは1以上のいずれかを示しうる。

0034

本明細書にて使用されるような、「化合物またはその医薬的に許容される塩」なる語は、少なくとも1つの化合物、その少なくとも1つの化合物の塩、またはそれらの組み合わせをいう。例えば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩は、式(I)の化合物;式(I)の2つの化合物;式(I)の化合物の塩;式(I)の化合物と1または複数の式(I)の化合物の塩;および2またはそれ以上の式(I)の化合物の塩を包含する。

0035

別段の記載が無ければ、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子も、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。

0036

本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当業者により選択されうる。

0037

本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願および/または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。

0038

本明細書において使用される用語「C2-C4アルケニル」は、1〜4個の炭素原子および1または2つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素から得られる基を言う。

0039

本明細書において使用される用語「C2-C4アルケニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したC2-C4アルケニル基を言う。

0040

本明細書において使用される用語「C1-C4アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したC1-C4アルキル基を言う。

0041

本明細書において使用される用語「C1-C4アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルコキシ基を言う。

0042

本明細書において使用される用語「C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルコキシカルボニル基をいう。

0043

本明細書において使用される用語「C1-C4アルコキシカルボニルアミノ」は、-NH基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルコキシカルボニル基をいう。

0044

本明細書において使用される用語「C1-C3アルキル」は、1〜3個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から得られる基をいう。

0045

本明細書において使用される用語「C1-C4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から得られる基を言う。

0046

本明細書において使用される用語「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から得られる基を言う。

0047

本明細書において使用される用語「C1-C4アルキルアミド」は、-C(O)NHR(式中、RがC1-C4アルキル基である)を言う。

0048

本明細書において使用される用語「C1-C4アルキルアミドC1-4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルキルアミド基をいう。

0049

本明細書において使用される用語「C1-C4アルキルアミノ」は、-NHR(式中、RがC1-C4アルキル基である)を言う。

0050

本明細書において使用される用語「C1-C4アルキルアミノC1-4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルキルアミノ基をいう。

0051

本明細書において使用される用語「C1-C4アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルキル基を言う。

0052

本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したC1-C3アルキル基をいう。

0053

本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルファニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したC1-C3アルキルスルファニルをいう。

0054

本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルキル基をいう。

0055

本明細書において使用される用語「C1-C4アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したC1-C4アルキル基いう。

0056

本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したC1-C3アルキルスルホニル基をいう。

0057

本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルホキシル」は、スルホキシル基を介して親分子部分に結合したC1-C3アルキル基をいう。

0058

本明細書において使用される用語「C1-C3アルキルスルホキシルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子部分に結合したC1-C3アルキルスルホキシル基をいう。
本明細書において使用される用語「アミド」は、-C(O)NH2をいう。

0059

本明細書において使用される用語「アミドC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したアミド基をいう。
本明細書において使用される用語「アミノC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したアミノ基をいう。

0060

本明細書において使用される用語「アリール」は、フェニル基または二環式縮合環系(1つの環または両方の環がフェニル基である)をいう。二環式縮合環系は、4〜6員の芳香族または非芳香族炭素環式環に縮合されたフェニル基からなる。本発明のアリール基は、基中のあらゆる適切な炭素原子を介して親分子に結合され得る。アリール基の代表的な例は、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルを包含するが、これに限定するものではない。

0061

本明細書において使用される用語「アリールC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基である。

0062

本明細書において使用される用語「カルボニル」は、-C(O)-をいう。

0063

本明細書において使用される用語「カルボキシ」は、-CO2Hをいう。

0064

本明細書において使用される用語「カルボキシC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したカルボキシ基をいう。

0065

本明細書において使用される用語「シアノ」は、-CNをいう。

0066

本明細書において使用される用語「C3-C6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環系をいう。

0067

本明細書において使用される用語「C3-C10シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する飽和単環式系、炭化水素環系をいう。

0068

本明細書において使用される用語「(C3-C10シクロアルキル)C1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したC3-C10シクロアルキル基をいう。

0069

本明細書において使用される用語「ジ(C1-C4アルキル)アミド」は、RがC1-C4アルキル基である-C(O)NR2をいう。2つのR基は、同一であっても、または異なっていてもよい。

0070

本明細書において使用される用語「ジ(C1-C4アルキル)アミドC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したジ(C1-C4アルキル)アミド基をいう。

0071

本明細書において使用される用語「ジ(C1-C4アルキル)アミノ」は、RがC1-C4アルキル基である-NR2をいう。2つのR基は、同一であっても、または異なっていてもよい。

0072

本明細書において使用される用語「ジ(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したジ(C1-C4アルキル)アミノをいう。

0073

本明細書において使用される用語「ジメチルアミノ」は、-N(CH3)2をいう。

0074

本明細書において使用される用語「ホルミル」は、-C(O)Hをいう。

0075

本明細書において使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIをいう。

0076

本明細書において使用される用語「ハロC1-C3アルキル」は、1、2または3つのハロゲン原子で置換されたC1-C3アルキル基をいう。

0077

本明細書において使用される用語「ハロC1-C4アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロC1-C4アルキル基をいう。

0078

本明細書において使用される用語「ハロC1-C4アルキル」は、1、2または3つのハロゲン原子で置換されたC1-C4アルキル基をいう。

0079

本明細書において使用される用語「ハロC1-C4アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロC1-C4アルキル基をいう。

0080

本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員の芳香族環をいう。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリール環が、別の単環式ヘテロアリール基またはフェニル基と縮合されている二環式基も包含される。

0081

本明細書において使用される用語「ヘテロアリールC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基をいう。

0082

本明細書において使用される用語「ヒドロキシ」は、-OHをいう。

0083

本明細書において使用される用語「ヒドロキシC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基をいう。

0084

本明細書において使用される用語「(NRcRd)C1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したNRcRd基をいう。

0085

本明細書において使用される用語「(NReRf)C1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したNRcRd基をいう。

0086

本明細書において使用される用語「ニトロ」は、-NO2をいう。

0087

本明細書において使用される用語「オキソ」は、=Oをいう。
本明細書において使用される用語「フェニルC1-C4アルキル」は、C1-C4アルキル基を介して親分子部分に結合したフェニル基をいう。

0088

本明細書において使用される用語「フェニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したフェニル基をいう。

0089

本明細書において使用される用語「フェニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したフェニル基をいう。

0090

本明細書において使用される用語「スルホニル」は、-SO2-をいう。

0091

本明細書において使用される用語「スルホキシl」は、-SO-をいう。

0092

本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または別の問題が無いか、あるいは合併症を伴わずにヒトおよび動物組織に接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。

0093

式Iの化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成し得る。別段の記載が無い限り、本願化合物に関する言及は、1以上のその塩に関する参照を包含すると理解される。用語「塩」は、無機および/または有機酸および塩基と形成される酸性塩および/または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩」は、例えば、式(I)の化合物が、塩基性部分(例えば、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を含有する場合には、両性イオン(内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性生理学的に許容される)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく関与しない許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用であり得るので、本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、媒体(例えば、塩を沈殿させるもの)または水性媒質中で、式(I)の化合物を、ある量の(例えば、同量の)酸または塩基と反応させて、その後凍結乾燥させることにより形成されうる。

0094

酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩ベンゼンスルホン酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩クエン酸塩ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコ酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩フマル酸塩グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩塩酸塩(塩酸と形成される塩)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される塩)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される塩)、2-ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩シュウ酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩コハク酸塩硫酸塩(例えば、硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩チオシアン酸塩トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩ウンデカン酸塩などが挙げられる。

0095

塩基性付加塩の例として、アンモニウム塩アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩リチウム塩、およびカリウム塩アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩バリウム塩亜鉛塩およびアルミニウム塩有機塩基(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンプロカインジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミンデヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジンベンジルアミンジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミン類との塩ならびにアミノ酸(例えば、アルギニンリジンなど)との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシルラウリルミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などで四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。

0096

様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31,(Academic Press, 1996);
b)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191(Harwood Academic Publishers, 1991);および
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer,(Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。

0097

加えて、式(I)の化合物は、製造後に単離および精製して、重量で99%以上の式(I)の化合物(「実質的に純粋な」)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおりに用いるかまたは製剤化され得る。そのような「実質的に純粋な」式(I)の化合物も、本発明の一部として本明細書に含まれる。

0098

「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。

0099

「治療上有効な量」は、PD-1/PD-L1タンパク質/タンパク質および/またはCD80/PD-L1 タンパク質/タンパク質の相互作用物を阻害するのに有効な、あるいは癌または感染症、例えばHIVまたはB型肝炎、C型肝炎およびD型肝炎を治療または予防するのに有効な、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物を組み合わせた量か、あるいは他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。

0100

本明細書で用いる「治療する」または「治療」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の治療が含まれ、ならびに:(a) 哺乳動物での疾患状態が生じるのを予防すること、特に哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合における予防;(b)疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;および/または(c)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。

0101

本発明の化合物とは、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて製造することができる。例えば、メチル(-CH3)は、重水素化メチル基、例えば-CD3を包含する。

0102

式(I)で示される化合物および/またはその医薬的に許容される塩は、治療される症状に適する任意の手段により投与され得るが、これは部位特異的治療の必要性に応じて、あるいは送達される式(I)の化合物の量に応じて変化し得る。また、本発明には、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩;ならびに1つ以上の無毒の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書においてまとめて「担体」物質と称される)、さらに、必要に応じて他の活性成分を含有する医薬組成物の類が包含される。該式(I)の化合物は、いずれの適切な経路によっても、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、目的の処置に対して有効な量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む用量単位剤形で、経口、粘膜直腸または非経口(parentally)(血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む)で投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールもしくはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでよい。該混合物は、別の成分、例えば、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含んでもよい。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに詰められるか、または錠剤として圧縮されてもよい。該医薬組成物は、例えば、経口剤形または点滴として投与されてもよい。

0103

経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤液体カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。例えば、該医薬組成物は、約0.1〜1000 mg、好ましくは約0.25〜250 mg、およびさらに好ましくは約0.5〜100 mgの範囲の量の活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤として提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な1日用量は、患者の症状および他の因子に応じて幅広く変化させてもよいが、ルーチンな方法を用いて決定することができる。

0104

本明細書において意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、あらゆる許容可能で適切な経口製剤によって経口で送達され得る。経口製剤の例としては、限定はされないが、例えば、錠剤、トローチ剤ドロップ剤(lozenge)、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物の製造において当業者に公知のいずれの方法に拠っても製造され得る。医薬的に服用しやすい(palatable)製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤香味剤着色剤粘滑剤抗酸化剤または保存剤から選択される少なくとも1つの剤を含み得る。

0105

錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩と錠剤の製造に適した少なくとも1つの無毒の医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造され得る。賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど;造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムコーンスターチおよびアルギン酸など;結合剤、例えば、デンプンゼラチンポリビニル-ピロリドンおよびアラビアゴム(acacia)など;ならびに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどが挙げられる。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬剤の嫌な味をマスクするか、または消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させることによって活性成分の効果を長時間持続させるために公知の技法によってコーティングされてもよい。水溶性味物質の例としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延物質(time delay material)の例としては、限定はされないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。

0106

ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩と少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム;リン酸カルシウム;およびカオリンなど)を混合することによって製造され得る。

0107

軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも1つの水溶性担体(例えば、ポリエチレングリコールなど);および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ラッカセイ油流動パラフィンおよびオリーブ油など)と混合することによって製造され得る。

0108

水性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を水性懸濁剤の製造に適した少なくとも1つの賦形剤と混合することによって製造され得る。水性懸濁剤の製造に適した賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドントラガカントガム(gum tragacanth)、およびアカシアガムなど);崩壊剤または湿潤剤(例えば、天然リン脂質(例えば、レシチン)など);アルキレンオキシド脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど);エチレンオキシド長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール(oxycetanol)など);エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトールに由来)との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど);および、エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来)との縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。水性懸濁剤はまた、少なくとも1つの保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなど);少なくとも1つの着色剤;少なくとも1つの香味剤;および/または、少なくとも1つの甘味剤(限定はされないが、例えば、スクロースサッカリン、およびアスパルテーム)を含むことができる。

0109

油性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩を、植物油(例えば、ラッカセイ油;オリーブ油;ゴマ油;およびヤシ油など);または鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)のいずれかの中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁剤はまた、少なくとも1つの増粘剤、例えば、蜜ロウ;固形パラフィン;およびセチルアルコールなどを含むことができる。風味のよい(palatable)油性懸濁剤を提供するために、すでに上述した甘味剤のうちの少なくとも1つ、および/または少なくとも1つの香味剤を、該油性懸濁剤に加えることができる。油性懸濁剤はさらに、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロールなど)を含めた少なくとも1つの保存剤を含むことができる。

0110

分散性散剤および顆粒剤を、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤;少なくとも1つの懸濁化剤;ならびに/あるいは少なくとも1つの保存剤とを混合することによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述したものである。保存剤の例としては、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。加えて、分散性散剤および顆粒剤はまた、少なくとも1つの賦形剤(限定はされないが、例えば、甘味剤;香味剤;および着色剤)を含むことができる。

0111

少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩の乳剤は、例えば、水中油型乳剤として製造され得る。式(I)の化合物を含有する乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。該油相は、限定はされないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油およびラッカセイ油など);鉱物油(例えば、流動パラフィンなど);およびそれらの混合物によって製造され得る。該相は、単に乳化剤のみを含有してもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両者との混合物を含有してもよい。適切な乳化剤としては、限定はされないが、例えば、天然のリン脂質(例えば、大豆レシチン);脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエートなど);および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることが好ましい。安定剤の有無にかかわらず、乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および脂肪と一緒に、クリーム製剤油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、保存剤、および/または抗酸化剤を含むこともできる。本発明の製剤における使用に適切な乳化剤および乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコールミリスチルアルコールグリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウムグリセリルジステアレートが、単独で、またはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。

0112

式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩はまた、例えば、静脈内、皮下および/または筋肉内に、いずれの医薬的に許容される適切な注射可能な形態によっても投与され得る。注射可能な形態の例としては、限定はされないが、例えば、許容可能なビヒクルおよび溶媒(例えば、水、リンガー液および生理食塩水など)を含有する無菌水溶液;無菌の水中油型マイクロエマルション;および水性もしくは油性の懸濁液が挙げられる。

0113

非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張で無菌の注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、無菌の粉末または顆粒から、経口投与用の製剤での使用において言及した担体または希釈剤のうちの1つ以上を用いて、他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールエタノールトウモロコシ油綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール塩化ナトリウム、トラガカントガム(tragacanth gum)、および/または様々な緩衝剤中に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与様式が、製薬分野において広く周知である。また、該活性成分を、適切な担体(生理食塩水、ブドウ糖(dextrose)または水を含む)との組成物、あるいはシクロデキストリン(すなわち、Captisol)、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween 80)との組成物として、注射により投与してもよい。

0114

無菌の注射製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のために、いずれの刺激の少ない固定油(合成モノ-またはジグリセリドが含まれる)を用いてもよい。さらに、脂肪酸(例えば、オレイン酸など)が注射剤の製造で用いられる。

0115

無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油性相(例えば、大豆油およびレシチンの混合物など)中に溶解させること;2)油相を含む式(I)を水とグリセロールの混合物と合わせること;そして、3)該混合物(combination)を処理してマイクロエマルションを形成させることによって製造され得る。

0116

無菌の水性もしくは油性の懸濁剤は、当分野で既に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌の水性の液剤または懸濁剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、1,3-ブタンジオールなど)を用いて製造され得て;無菌の油性の懸濁剤は、無菌で無毒の許容される溶媒または懸濁化媒質(例えば、無菌の固定油(例えば、合成モノ-またはジグリセリド);および脂肪酸(例えばオレイン酸など)など)を用いて製造され得る。

0117

本発明の医薬組成物で使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、限定はされないが、イオン交換体アルミナステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸塩)、医薬剤形で用いる界面活性剤(例えば、Tween、クレモフォール界面活性剤(BASF)を含むポリエトキシ(polyethoxylated)ヒマシ油、または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシンソルビン酸ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウムリン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール)および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン)または化学修飾誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン)、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるために有利に用いられ得る。

0118

本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する薬学の通常の方法に従って加工され得る。該医薬組成物は、通常の製薬工程(例えば、滅菌)で処理されてよく、ならびに/あるいは通常のアジュバント(例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など)を含んでもよい。加えて、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて製造され得る。そのような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤)を含有してもよい。

0119

投与する化合物の量、ならびに本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。1日用量は、約0.001〜約100 mg/kg体重、好ましくは約0.0025〜50 mg/kg体重、最も好ましくは約0.005〜10 mg/kg体重が適切でありうる。1日用量を、1日あたり1〜4回で投与することができる。他の投与計画は、週に1回、および2日に1回の投与のサイクルを包含する。

0120

治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する1つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末アルカン酸セルロースエステルセルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウムリン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセルまたは錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放性製剤が含まれうる。

0121

本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその医薬的に許容される塩、ならびに、適宜、いずれかの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルから選択されるさらなる物質(agent)を含有する。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。

0122

本発明の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質/タンパク質の相互作用を阻害して、PD-L1の遮断をもたらす。PD-L1の遮断により、ヒトを含む哺乳動物における癌細胞および感染性疾患に対する免疫応答が増強され得る。

0123

一態様において、本発明は、インビボにおける対象の治療であって、癌性腫瘍の成長が阻害されるように、式(I)の化合物またはその塩を用いて治療することに関する。式(I)の化合物またはその塩は、癌性腫瘍の増殖を阻害するのに、単独で使用されてもよい。あるいはまた、式(I)の化合物またはその塩は、下記に示されるような、他の免疫原性剤または標準的な癌治療剤と合わせて使用されてもよい。

0124

一の実施態様にて、本発明は、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその塩を該対象に投与することを特徴とする、方法を提供する。

0125

一の実施態様にて、癌を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその塩を投与することを含む方法が提供される。癌の例としては、本発明の化合物を用いてその成長が阻害され得る疾患が含まれ、典型的には、免疫療法に応答する癌を包含する。限定するものではないが、治療するのに好ましい癌の例として、黒色腫(例、転移性悪性黒色腫)、腎癌(例、明細胞癌)、前立腺癌(例、ホルモン不応性前立腺腺癌)、乳癌、大腸癌および肺癌(例、非小細胞性肺癌)が挙げられる。さらに、本発明は、本発明の化合物を用いてその成長が阻害され得る、難治性または再発性悪性腫瘍を包含する。

0126

本発明の方法を用いて治療することのできる他の癌の例として、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌癌、癌、外陰癌、ホジキン病非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫尿道癌、陰茎癌、慢性または急性白血病(急性骨髄性白血病慢性骨髄性白血病急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病を含む)、小児充実性腫瘍リンパ球性リンパ腫膀胱癌、腎臓または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)腫瘍、原発性CNSリンパ腫腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ下垂体腺腫カポジ肉腫、扁平上皮癌、有棘細胞癌、T細胞リンパ腫、環境誘発性癌(アスベストにより誘発される癌を含む)およびこれら癌の組み合わせが挙げられる。本発明は、転移癌、特にPD-L1を発現する転移癌を治療するのにも有用である(Iwaiら、(2005)Int. Immunol. 17:133-144)。

0127

所望により、式(I)の化合物またはその塩は、他の免疫原性剤、例えば癌細胞、精製された腫瘍抗原(組換えタンパク質ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激性サイトカイン類をコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などと組み合わせてもよい(Heら(2004)J. Immunol. 173:4919-28)。限定するものではないが、使用可能な腫瘍ワクチンの例として、黒色腫抗原のペプチド、例えば、gp100のペプチド、MAGE抗原、Trp-2、MART1および/またはチロシナーゼ、またはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。ヒトでは、黒色腫などのある種の腫瘍は、免疫原性であることが明らかにされた。PD-L1を遮断することでT細胞活性化の閾値を上げることにより、腫瘍応答宿主にて活性されることが期待されると考えられる。

0128

PD-L1遮断はワクチン接種のプロトコルと組み合わせることができる。腫瘍に対して多数の実験的なワクチン接種方法が考案されてきた(Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring:60-62;Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring:300-302;Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring:414-428;Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring:730-738を参照のこと;さらにまたRestifo, N.およびSznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp.3023-3043 in DeVita, V.ら(編), 1997, Cancer:Principles and Practice of Oncology. 第5版を参照のこと)。これらの方法の一つにおいて、自己または同種腫瘍細胞を用いてワクチンが調製される。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞を形質導入してGM-CSFを発現させると、最も効果的であることが分かった。GM-CSFは腫瘍ワクチンのための抗原提示の強力なアクチベーターであることが分かった(Dranoffら(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:3539-43)。

0129

種々の腫瘍において遺伝子発現および大規模遺伝子発現パターンの実験を行うことにより、いわゆる腫瘍特異的抗原を定義するに至った(Rosenberg, S A(1999)Immunity 10:281-7)。多くの場合、これらの腫瘍特異的抗原は、腫瘍細胞において、および腫瘍が生じる細胞において発現される分化抗原、例えば、メラニン細胞抗原gp100、MAGE抗原およびTrp-2である。さらに重要なことは、これらの抗原の多くが、宿主において見出される腫瘍特異的T細胞の標的であることが明らかにされ得たことである。腫瘍において発現された組換えタンパク質および/またはペプチドに対して免疫応答を惹起させるために、PD-1遮断をそれらのタンパク質のコレクションと併用してもよい。これらのタンパク質は、通常は免疫系により自己抗原と見なされるため、それらに対して耐性がある。腫瘍抗原はまた、タンパク質テロメラーゼを含んでもよく、テロメラーゼは染色体テロメアの合成に必要とされ、ヒトの癌の85%以上で発現され、かつ限定数体細胞組織のみにおいて発現している(Kim, Nら、(1994)Science 266:2011-2013)。(これらの体細胞組織は種々の手段により免疫攻撃から保護され得る)。腫瘍抗原は、タンパク質の配列を改変するか、無関係の2つの配列の間で融合タンパク質(すなわち、フィラデルフィア染色体におけるbcr-abl)またはB細胞腫瘍から由来のイディオタイプ創造する体細胞変異を理由とする癌細胞にて発現される「ネオ抗原」であってもよい。

0130

他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBV、HDVおよびHCV)およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(Kappsis Herpes Sarcoma Virus(KHSV))などのヒトの癌に関連するウイルスからのタンパク質を含んでもよい。PD-L1遮断と一緒に使用されてもよい別の形態の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織それ自体から単離されたヒートショックタンパク質(HSP)の精製物である。これらのヒートショックタンパク質は腫瘍細胞からのタンパク質の断片を含有しており、これらのHSPは、腫瘍免疫を惹起するために抗原提示細胞へと極めて効率的に送達される(Sout, R & Srivastava, P(1995)Science 269:1585-1588;Tamura, Y.ら(1997)Science 278:117-120)。

0131

樹状細胞(DC)は、抗原特異的応答を刺激するのに使用できる強力な抗原提示細胞である。DCはエクスビボにて産生でき、種々のタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物担持できる(Nestle, F.ら(1998)Nature Medicine 4:328-332)。DCはまた、これらの腫瘍抗原を同様に発現するように、遺伝的手段によっても形質導入され得る。DCは、免疫化の目的で腫瘍細胞に直接融合されてもいる(Kugler, A.ら(2000)Nature Medicine 6:332-336)。ワクチン接種の方法として、DCのワクチン接種をPD-1遮断と効果的に組み合わせて、より強力な抗腫瘍応答を作動させることができる。

0132

PD-L1遮断を、標準的がん治療と組み合わせることができる。PD-L1遮断は、化学療法レジメンと効果的に組み合わせてもよい。これらの場合には、投与される化学療法剤の用量を減らすことが可能である(Mokyr, M.ら(1998)Cancer Research 58:5301-5304)。かかる組み合わせの一例は、本発明の化合物と黒色腫の治療用のダカルバジンとの組み合わせである。そのような組み合わせの別の例は、本発明の化合物を、黒色腫の治療用のインターロイキン-2(IL-2)と組み合わせることである。PD-L1の遮断と化学療法とを併用することの背後にある科学的論拠は、多くの化学療法化合物細胞傷害性作用の結果である細胞死が抗原提示経路において高レベルの腫瘍抗原をもたらすことである。細胞死を通してPD-L1遮断と相乗作用をもたらす可能性のある他の組み合わせ治療は、放射線治療手術およびホルモン枯渇療法である。これらの各プロトコルは、腫瘍抗原の供給源を宿主中に作り出す。血管形成阻害剤をPD-L1遮断と組み合わせてもよい。血管形成の阻害により、腫瘍細胞死をもたらし、宿主抗原提示経路に腫瘍抗原を供給することができる。

0133

本発明の化合物はまた、FcアルファまたはFcガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞の標的とさせる、二重特異性化合物と組み合わせて使用され得る(例えば、米国特許第5,922,845号および第5,837,243号を参照のこと)。二重特異性化合物は、2つの別個の抗原を標的とするのに使用され得る。例えば、抗Fc受容体/抗腫瘍抗原(例、Her-2/neu)の二重特異性化合物を用いて、マクロファージ腫瘍部位に向かわせる。この標的設定は、腫瘍特異的応答をさらに効果的に活性化し得る。これらの応答のT細胞アーム(T cell arm)は、PD-1遮断を使用することにより増大される。あるいは、腫瘍細胞と結合する二重特異性化合物および樹状細胞特異的細胞表面マーカーを用いることにより抗原をDCに直接送達してもよい。

0134

腫瘍は、多種多様作用機序により宿主の免疫監視機構を回避する。これらの作用機序の多くは、腫瘍により発現され、かつ免疫抑制的であるタンパク質を不活化することにより解消され得る。これらには、特にTGF-β(Kehrl, J.ら(1986)J. Exp. Med. 163:1037-1050)、IL-10(Howard, M. & O Garra, A.(1992)Immunology Today 13:198-200)およびFasリガンド(Hahne, M.ら(1996)Science 274:1363-1365)が挙げられる。これらの各タンパク質に結合し、かつ遮断する阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて用いて、免疫抑制物質の作用を減弱させて、宿主による腫瘍免疫応答を有利に作動させてもよい。

0135

宿主免疫応答を活性化する化合物は、抗-PD-L1遮断物質と組み合わせて使用されてもよい。これらには、DC機能および抗原提示を活性化する樹状細胞表面にある分子が挙げられる。抗-CD40化合物は、T細胞ヘルパー活性を事実上代理することができ(Ridge, J.ら(1998)Nature 393:474-478)、またPD-L1遮断物質と組み合わせて用いることができる(Ito, N.ら(2000)Immunobiology 201(5)527-40)。T細胞副刺激分子、例えばCTLA-4(例、米国特許第5,811,097号)、OX-40(Weinberg, A.ら(2000)Immunol 164:2160-2169)、4-1BB(Melero, I.ら(1997)Nature Medicine 3:682-685(1997)およびICOS(Hutloff, A.ら(1999)Nature 397:262-266)などを活性化する化合物もまた、T細胞活性化のレベル増大のために提供し得る。

0136

現在のところ、造血起源の種々の腫瘍を治療するために骨髄移植が用いられている。移植片対宿主拒絶反応はこの治療の結果であるが、治療的利点が移植片対腫瘍応答により得られ得る。PD-L1遮断を用いて、ドナー移植腫瘍特異的T細胞の効果を増大させることができる。

0137

特定の毒素または病原体暴露された患者を治療するのに本発明の別の方法が用いられる。従って、本発明のもう一つ別の態様は、一の対象にて感染性疾患を治療する方法であって、該対象に治療上有効な量の式(I)の化合物またはその塩を投与することを含む方法を提供する。

0138

上記される腫瘍への適用と同様にして、式(I)の化合物またはその塩は、単独で、あるいはアジュバントとして、ワクチンと組み合わせて、病原体、トキシンおよび自己抗原に対する免疫応答を刺激するのに使用され得る。この治療方法が特に有用である可能性のある病原体の例として、これまでに効果的なワクチンのなかった病原体、または従来のワクチンがそれほど効果的ではない病原体が挙げられる。これらの病原体には、限定されるものではないが、HIV、(A型、B型またはC型)肝炎、インフルエンザ、ヘルペスジアルジアマラリアリーシュマニアスタフィロコッカスアウレウスシュードモナスエルギノーサが挙げられる。PD-L1遮断は、感染中に抗原が改変する作用物質(例えば、HIV)による確立された感染に対して特に有用である。これらの新規エピトープは、投与の際に異物として認識され、かくしてPD-1を介するネガティブシグナルにより弱められない強いT細胞応答を惹起する。

0139

本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性ウイルスのいくつかの例として、HIV、肝炎ウイルス(A型、B型およびC型)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HHv-7、HHV-8、HSV-2、CMV、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルスインフルエンザウイルスフラビウイルスエコーウイルスライノウイルスコクサッキーウイルスコロナウイルス呼吸器合胞体ウイルスムンプスウイルスロタウイルス麻疹ウイルス風疹ウイルスパルボウイルスワクシニアウイルスHTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、モルスクム(molluscum)ウイルス、ポリオウイルス狂犬病ウイルスJCウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられる。

0140

本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原菌のいくつかの例として、クラミジアリケッチアバクテリアマイコバクテリアブドウ球菌レンサ球菌肺炎球菌髄膜炎菌および淋菌クレブシエラプロテウスセラチア、シュードモナス、レジオネラジフテリアサルモネラ桿菌コレラ破傷風ボツリヌス炭疽ペストレストスピラおよびライム病菌が挙げられる。

0141

本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌のいくつかの例として、カンジダ(アルビカンスクルセイグラブラタ、トロピカリス等)、クリプトコッカスネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツスニガー等)、ムコラ-レス属(ムコールアブシジア、リゾプス)、スポスリクス・シェンキーブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデスブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラスマ・カプスラツムが挙げられる。

0142

本発明の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原寄生虫のいくつかの例として、赤痢アメーバ大腸バランチジウムネグレリア-フォーレリアカントアメーバスピーシーズランブル鞭毛虫クリプトスポリジウム・スピーシーズ、ニューシスチス・カリニプラスモディウムビバックスバベシアミクロチトリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、リシューマニア・ドノバントキソプラズマゴンディおよびブラジル鉤虫が挙げられる。上記した方法のいずれにおいても、PD-L1遮断は、サイトカイン(例、インターフェロン、GM-CSF、G-CSF、IL-2)治療などの免疫療法、あるいは二重特異性抗体療法(腫瘍抗原の提示の強化を提供する)(例えば、Holliger(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448;Poljak(1994)Structure 2:1121-1123を参照のこと)、ワクチンまたは遺伝子発現修飾する薬剤と組み合わせることができる。

0143

本発明の化合物は、自己免疫応答を惹起かつ増幅し得る。実際に、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを用いる抗腫瘍応答の誘発は、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応性(van Elsasらの前掲にて、抗-CTLA-4+GM-CSF修飾B16黒色腫において観察される脱色素);Trp-2ワクチンを接種したマウスにおける脱色素(Overwijk, W.ら(1999)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96:2982-2987);TRAMP腫瘍細胞ワクチンにより惹起される自己免疫前立腺炎(Hurwitz, A.(2000)前掲)、黒色腫ペプチド抗原ワクチン接種およびヒト臨床実験において観察される白斑(Rosenberg, S.A and White, D E(1996)J. ImmunotherEmphasis Tumor Immunol 19(1):81-4)に関与していることが判っている。

0144

従って、ワクチン接種プロトコルを設計するために、抗-PD-1遮断を種々の自己タンパク質と併用して、疾患の治療のためにこれらの自己タンパク質に拮抗する免疫応答を、効果的に惹起させることも可能である。例えば、アルツハイマー病は、脳内でアミロイド沈着するエイベータ(アミロイドβ)ペプチド(A.beta.peptide)の不適切な蓄積と関与しており;アミロイドに対する抗体反応は、これらのアミロイド沈着一掃できる(Schenkら, (1999)Nature 400:173-177)。

0145

他の自己タンパク質を、標的、例えば、アレルギーおよび喘息を治療するためにIgEおよび関節リウマチを治療するためにTNFαとして使用してもよい。最後に、種々のホルモンに対する抗体反応は、式(I)の化合物またはその塩を使用することで誘発され得る。避妊のためには、生殖ホルモンに対する中和抗体を用いてもよい。特定の腫瘍の増殖に必要とされるホルモンおよび他の可溶性因子に応答する中和抗体は、可能性のあるワクチン接種標的であると考えることもできる。

0146

抗-PD-L1抗体の使用について上記した方法と類似する方法は、治療的自己免疫応答を誘発させるために使用して、他の自己抗原、例えばアルツハイマー病におけるアミロイド沈着物(例えば、エイ・ベータ)、サイトカイン類(例えば、TNFアルファ)およびIgEが不適切に蓄積した患者を治療することができる。

0147

本発明の化合物は、式(I)の化合物またはその塩を、目的とする抗原(例えば、ワクチン)と一緒に共投与することにより、抗原特異的免疫応答を刺激するために使用してもよい。従って、もう一つ別の態様において、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を強化する方法であって、該対象における抗原に対する免疫応答が強化されるように、(i)抗原;および(ii)式(I)の化合物またはその塩を該対象に投与することを特徴とする方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原細菌抗原または病原体由来の抗原であり得る。上記抗原の非限定的な例として、上記した腫瘍抗原(または腫瘍ワクチン)または上記した抗原(例えば、ウイルス、細菌または他の病原体から由来の抗原など)などが挙げられる。

0148

上記されるように、本発明の化合物は、1または複数の他の治療剤、例えば、細胞傷害剤放射性毒剤または免疫抑制剤と一緒に共投与され得る。本発明の化合物は、他の治療剤を投与する前、後または同時に投与することができるか、あるいは他の既知治療法、例えば抗がん治療法、例えば放射線療法と併せて共投与され得る。かかる治療剤は、単独では患者に対して毒性または準毒性(subtoxic)レベルで有効であるに過ぎない抗腫瘍剤、特にドキソルビシン(アドリアマイシン)、シスプラチン硫酸ブレオマイシンカルムスチンクロラムブシルデカルバジンおよびシクロホスファミドヒドロキシウレアなどのが挙げられる。シスプラチンは、4週間毎に1回100 mg/用量で静脈内投与され、アドリアマイシンは21日毎に1回60〜75 mg/mlの用量で静脈内投与される。式(I)の化合物またはその塩と、化学療法剤との共投与は、ヒト腫瘍細胞細胞傷害的効果をもたらす異なる機構を介して作用する2種の抗がん剤を提供する。かかる共投与は、薬物に対する耐性の発生が原因であるか、または腫瘍細胞が抗体と反応しなくなる抗原性変化が原因である問題を解決しうる。

0149

また、式(I)の化合物またはその塩および使用説明書を含むキットも本発明の範囲内にある。該キットは、少なくとも1つの追加の試薬をさらに含み得る。キットは、典型的にはそのキットの中身の目的とする用途を表示するラベルを含む。ラベルなる用語は、そのキット上に、またはキットと一緒に供給される、そうでなければ該キットに付随するいずれの文書または記録材も包含する。

0150

上記の他の治療剤が、本発明の化合物と併用して使用される場合、それは、例えば、Physicians' Desk Refernece(PDR)に示されるそれらの量で使用されてもよく、あるいは当業者が決定してもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、投与すると同時に、あるいは投与した後に投与され得る。

0151

一の実施態様において、式(I)の化合物は、PD-1/PD-L1のホモニア時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイにより測定された場合に、PD-1/PD-L1の相互作用を10μM以下の、例えば0.01〜10μMのIC50値で阻害する。好ましくは、式(I)の化合物は、PD-1/PD-L1の相互作用を、1μMまたはそれ以下、例えば0.01〜1μMのIC50値で阻害する。

0152

本発明は、以下の実施例においてさらに規定される。以下の実施例は、単なる例示として提供されることを理解すべきである。上記の説明および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を解明することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の変形および修飾を施し、本発明を種々の使用および条件に適合させることができる。その結果、本発明は、下記の例示としての実施例に限定されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって規定される。

0153

本明細書において使用される略語は当業者に知られている。例としては次のものである:テトラヒドロフランとしてTHF;ジクロロメタンとしてDCM;N,N-ジメチルホルムアミドとしてDMFジメチルスルホキシドとしてDMSO;トリフルオロ酢酸としてTFA;酢酸としてAcOH;アセトニトリルとしてACNまたはMeCN;メタノールとしてMeOH;酢酸アンモニアとしてNH4OAc;ジイソプロピルアゾジカルボキシレートとしてDIAD;時間としてh;分としてmin;1,2-ジクロロエタンとしてDCE;エタノールとしてEtOH;保持時間または室温(文脈による)としてrtまたはRT;および、ジイソプロピルエチルアミンとしてDIPEA。

0154

一般的スキーム1、2および3は、実施例の製造に用い得る幾つかの方法を示す。クロルカップリングパートナー、臭化物およびボロン酸(またはボロン酸エステル)は、相互交換可能であることが理解されよう。

0155

0156

0157

(実験方法)
中間体:(2-メチル-3-(キノリン-7-イル)フェニル)メタノール




密封管に、THF(75 mL)、水(18 mL)、キノリン-7-ボロン酸(500 mg, 2.89 mmol)、(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール(0.581 g, 2.89 mmol)、リン酸三カリウム(1.53 g, 7.23 mmol)および第2世代 XPhosプレ触媒(0.068 g, 0.087 mmol)を加えた。混合物を、脱気/窒素によりx3フラッシュして、次いで室温で2日間攪拌した。粗製反応混合物を、DCMで希釈して、水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、25〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、(2-メチル-3-(キノリン-7-イル)フェニル)メタノール[0.42g (57%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.94(dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.42(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.62-7.51(m, 2H), 7.47(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.33-7.26(m, 1H), 7.25-7.19(m, 1H), 5.15(t, J=5.1 Hz, 1H), 4.59(d, J=4.6 Hz, 2H), 2.17(s, 3H).

0158

中間体:5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド




ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(184 mg, 0.911 mmol)/THF(12mL)を、THF(12mL)中の(2-メチル-3-(キノリン-7-イル)フェニル)メタノール(206.5 mg, 0.828 mmol)、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(157 mg, 0.911 mmol)およびトリフェニルホスフィン(239 mg, 0.911 mmol)溶液に、0℃で滴加した。得られる混合物を、攪拌して、終夜室温に到達させた。反応混合物を濃縮して、次いで10〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド[280mgs(71%収率)]を黄色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて、島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7 μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt(保持時間)=1.059 min., m/z 404.2(M+H).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10.06(s, 1H), 8.96(dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.88(m, 2H), 8.45(dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95-7.89(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.43-7.34(m, 1H), 6.90(s, 1H), 5.38(s, 2H), 2.29(s, 3H).

0159

中間体:5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル




小さな丸底フラスコ(RBF)に、炭酸セシウム(452 mg, 1.387 mmol)、5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(212 mg, 1.387 mmol)、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(280 mg, 0.693 mmol)およびDMF(10 mL)を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製混合物を、10mL DCMで希釈して、0.1MHCl水溶液を4滴用いて中和して、抽出して、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。得られる固体を、冷(0℃)ジエチルエーテルトリチュレートして、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[179mg (37%収率)]を黄色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて、島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Warters BEH 1.7μm C18, 2 x 50mm column, 1 mL/分の流量で、3分間において0〜100%Bのグラジエント(B=95%HPLCグレードのアセトニトリル/10 mM酢酸アンモニア/5% HPLCグレードの水)(A=95% HPLCグレードの水/10 mM 酢酸アンモニア/5% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt=2.07min., m/z 520.3(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.03(d, J=2.6 Hz, 2H), 8.95(d, J=2.9 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.44(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97-7.88(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.63-7.54(m, 3H), 7.38(d, J=4.0 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 5.50(s, 1H), 5.46(s, 1H), 2.30(s, 3H).

0160

実施例1001:(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン




スクリューキャップバイアルに、5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-7-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル(40 mg, 0.077 mmol)、(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(27.5 mg, 0.231 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(48.9 mg, 0.231 mmol)およびDMF(3 mL)を加えた。バイアルのキャップを閉めて、混合物を、室温で終夜振盪した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、35分間かけて20〜85%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は4.5 mg(10%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は99%であった。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.03(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.93(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.62-7.55(m, 3H), 7.52(m, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.13(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.33(s, 2H), 4.04(m, 2H), 3.75-3.69(m, 1H), 3.60-3.52(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.26(s, 3H).

0161

2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm, ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10 mM酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.58 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.3(M-H).
分析条件2:保持時間=2.66 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).

0162

以下の実施例を、実施例1001と同様の方法で製造した:
中間体:(2-メチル-3-(キノリン-3-イル)フェニル)メタノール




粗生成物を、25〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、(2-メチル-3-(キノリン-3-イル)フェニル)メタノール[0.48g(99%収率)]を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.85(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06(dd, J=14.2, 8.3 Hz, 2H), 7.83-7.76(m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.50(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36-7.30(m, 1H), 7.29-7.21(m, 1H), 5.17(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.60(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.18(s, 3H).

0163

中間体:5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド




粗生成物を、10〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド[0.21g(74%収率)]を黄色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて、島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt(保持時間)=1.125min., m/z 403.9(M+H).1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.44(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.93(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.65-7.55(m, 3H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.66(s, 1H), 5.26(s, 2H), 2.33(s, 3H).

0164

中間体:5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル




5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[115mg (38%収率)]を黄色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.140min., m/z 520.1(M+H).

0165

実施例1002:(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸




粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて40〜80%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、7.8 mg(16%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は99%であった。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.02(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.12-8.03(m, 2H), 7.82(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.42-7.33(m, 2H), 7.12(s, 1H), 5.35(m, 4H), 4.03(s, 2H), 3.71-3.69(m, 1H), 3.59-3.53(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.25(s, 3H).

0166

2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10 mM酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。

0167

分析条件1:保持時間=1.60 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.71 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.3(M-H).

0168

実施例1003:(S)-1-(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸




粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、30分間かけて25〜85%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、4.8 mg(10%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は99%であった。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.99(d, J=5.1 Hz, 2H), 8.86(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.12-8.03(m, 2H), 7.82(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.61-7.55(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.14(s, 1H), 5.36(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.04(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.88(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.26-3.17(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.96-1.87(m, 1H), 1.68(d, J=9.9 Hz, 1H), 1.54(m, 3H), 1.36(m, 1H).

0169

2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10 mM酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.69 min;ESI-MS(+)m/z=633.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=631.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.75 min;ESI-MS(+)m/z=633.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=631.4(M-H).

0170

中間体:(2-メチル-3-(キノリン-2-イル)フェニル)メタノール




粗生成物を、25〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、(2-メチル-3-(キノリン-2-イル)フェニル)メタノール [0.77g(85%収率)]を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76(m, 1H), 7.71-7.64(m, 1H), 7.62-7.54(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.39-7.31(m, 1H), 4.80(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.34(s, 3H).

0171

5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド




粗生成物を、10〜70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド [0.14g(25%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.48(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09-8.02(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.62-7.61(m, 1H), 7.49(dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.45-7.38(m, 1H), 6.90(s, 1H), 5.39(s, 2H), 2.33(s, 3H).

0172

中間体:5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル



5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-3-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[82mg(46%収率)]を肌色の固体としてを得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt=1.134min., m/z 520.0(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.05(d, J=1.7 Hz, 2H), 8.57(m, 1H), 8.48(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10-8.02(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.78-7.73(m, 1H), 7.71-7.62(m, 3H), 7.51(dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.44-7.37(m, 1H), 7.32(s, 1H), 5.55-5.46(m, 4H), 2.40-2.33(m, 3H).

0173

実施例1004:(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸




粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて30〜80% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、16.1 mg(60%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は98%であった。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.03(d, J=14.3 Hz, 2H), 8.52(s, 1H), 8.47(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05(t, J=7.3 Hz, 2H), 7.81(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.70-7.63(m, 2H), 7.61-7.55(m, 2H), 7.48(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 7.16(s, 1H), 5.37(m, 4H), 3.96(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.53(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.24(s, 3H).

0174

2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10 mM酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.60 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.82 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).

0175

中間体:(2-メチル-3-(キノリン-6-イル)フェニル)メタノール



粗生成物を、10〜70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、(2-メチル-3-(キノリン-6-イル)フェニル)メタノール[0.28g(39%収率)]を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.96(dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.23-8.12(m, 2H), 7.74(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.46(dt, J=8.1, 3.9 Hz, 2H), 7.36-7.29(m, 2H), 4.82(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.29(s, 3H).

0176

中間体:5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド




粗生成物を、10〜70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド[0.160g(45%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.95(dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.44(dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.95(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77-7.68(m, 2H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 6.90(s, 1H), 5.37(s, 2H), 2.27(s, 3H).

0177

中間体:5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-6-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル




5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノリン-6-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[165mg(65%収率)]を橙色の固体として得た。
LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/ Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5 分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.090min., m/z 520.0(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.05(m, 2H), 8.95(dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.57(t, J=2.0 Hz, 1H), 8.48-8.41(m, 1H), 8.11(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.96(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.79-7.72(m, 2H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.32(s, 1H), 5.52(s, 2H), 5.47(s, 2H), 2.30(s, 3H).

0178

実施例1005:(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノリン-6-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸



粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて25〜65% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、16.0 mg(33%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は99%であった。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.03(d, J=15.4 Hz, 2H), 8.94(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98-7.90(m, 1H), 7.74(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63-7.51(m, 3H), 7.40-7.29(m, 2H), 7.15(s, 1H), 5.36(m, 4H), 3.97(s, 2H), 3.66-3.50(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.24(s, 3H).

0179

2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10 mM酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.54 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.82 min;ESI-MS(+)m/z=623.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).

0180

中間体:(2-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)フェニル)メタノール



粗生成物を、20〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、(2-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)フェニル)メタノール [0.69g(79%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.08(s, 1H), 8.21-8.10(m, 2H), 7.95-7.85(m, 2H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.47(dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.42-7.35(m, 1H), 5.24(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.63(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.28(s, 3H).

0181

中間体:5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド




粗生成物を、10〜70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド [0.360g(17%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.15(m, 2H), 7.92(m, 2H), 7.71(m, 2H), 7.47(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.40(s, 2H), 2.38(s, 3H).

0182

中間体:5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル



5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((2-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル [341mg(99%収率)]を黄色の固体として得た。
LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.384min., m/z 521.0(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 9.14(s, 1H), 9.05(dd, J=9.7, 2.0 Hz, 2H), 8.62-8.55(m, 1H), 8.22-8.13(m, 2H), 7.96-7.90(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.71(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.58-7.57(m, 1H), 7.46(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 5.55(m, 4H), 2.41(s, 3H).

0183

実施例1006:(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((2-メチル-3-(キノキサリン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸




粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて25〜65% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、4.3 mg(9.4%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は95%であった。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.11(s, 1H), 9.02(d, J=15.8 Hz, 2H), 8.51(s, 1H), 8.22-8.11(m, 2H), 7.99-7.87(m, 2H), 7.65(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.42(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 5.37(m, 4H), 3.94(s, 2H), 3.65-3.49(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.22(s, 3H).

0184

2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10 mM酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.50 min;ESI-MS(+)m/z=624.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=622.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.77 min;ESI-MS(+)m/z=624.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=622.4(M-H).

0185

中間体:(3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルフェニル)メタノール




粗生成物を、25〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、(3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルフェニル)メタノール [0.69g(99%収率)]を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.40(s, 1H), 8.17(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.02(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.82(m, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 7.52-7.44(m, 1H), 7.37-7.25(m, 2H), 5.18(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.60(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.22(s, 3H).

0186

中間体:5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド




粗生成物を、10〜70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド[0.407g (33%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.50(br. s., 1H), 8.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.76-7.69(m, 1H), 7.57(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.48(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.41-7.35(m, 1H), 6.89(s, 1H), 5.37(s, 2H), 2.31(s, 3H).

0187

中間体:5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル



5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル[86mg(25%収率)]を褐色固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。LCMS Rt=1.109min., m/z 520.1(M+H).

0188

実施例1007:(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(イソキノリン-3-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸




粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、20分間かけて20〜100% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、7.2 mg(17%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.41(s, 1H), 9.05(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.19(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.73(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.60-7.54(m, 2H), 7.47(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 5.36(m, 4H), 3.98(s, 2H), 3.66-3.60(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.24(s, 3H).

0189

2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10 mM酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.59 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.84 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).

0190

中間体:(3-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルフェニル)メタノール




粗生成物を、25〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、(3-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルフェニル)メタノール [0.51g(72%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.36(s, 1H), 8.54(d, J=5.9 Hz, 1H), 8.04(m, 2H), 7.89(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27-7.15(m, 1H), 4.59(m, 2H), 2.16(s, 3H).

0191

中間体:5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド



粗生成物を、10〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド [0.299g(41%収率)]を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.04(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.54(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.11-8.03(m, 2H), 7.90(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.76(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 7.57(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.42-7.32(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.36(s, 2H), 2.26(s, 3H).

0192

中間体:5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル



5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル [319mg(83%収率)]を褐色固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.065min., m/z 520.2(M+H).

0193

実施例1008:(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸




粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、20分間かけて20〜70% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、2 mg(10%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は99%であった。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.38(s, 1H), 9.02(m, 2H), 8.59-8.47(m, 2H), 8.12-8.01(m, 2H), 7.90(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.76(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62-7.48(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.15(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.34(s, 2H), 3.98(br. s., 2H), 3.63(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.24(s, 3H).

0194

2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10 mM酢酸アンモニアを含む)であって;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.53 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).
分析条件2:保持時間=2.68 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).

0195

中間体:(3-(イソキノリン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール



粗生成物を、10〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、(3-(イソキノリン-6-イル)-2-メチルフェニル)メタノール[0.333g(42%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.37(s, 1H), 8.54(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91-7.83(m, 2H), 7.64(dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.48(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.31(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22(d, J=7.4 Hz, 1H), 5.20(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.59(d, J=5.0 Hz, 2H), 2.16(s, 3H).

0196

中間体:5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド




粗生成物を、10〜80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド [0.158g(31%収率)]を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.04(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.55(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.21(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.89(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.66(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.58(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43-7.32(m, 2H), 6.89(s, 1H), 5.36(s, 2H), 2.25(s, 3H).

0197

中間体:5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル



5-((4-クロロ-2-ホルミル-5-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリルを得た[136mg(67%収率)]を橙色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.065min., m/z 520.0(M+H).

0198

実施例1009:(R)-2-((5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸




粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、20分間かけて20〜70% Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより更に精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、15分間かけて45〜85%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、1.3 mg(3%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は100%であった。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.37(s, 1H), 9.01(m, 2H), 8.55(d, J=5.9 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93-7.86(m, 2H), 7.66(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56(d, J=6.2 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.13(s, 1H), 5.36(s, 2H), 5.31(s, 2H), 3.94-3.86(m, 2H), 3.53-3.46(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.17(s, 3H).

0199

2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10 mM酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、50℃の温度で、220 nmのUV波長、1.0 mL/分の流量にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.52 min;ESI-MS(+)m/z=623.5(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).
分析条件2:保持時間=2.64 min;ESI-MS(+)m/z=623.1(M+H), ESI-MS(-)m/z=621.5(M-H).

0200

中間体:7-ブロモ-2-クロロキノキサリン




キノキサリン-2-オール(10 g, 68.4 mmol)および酢酸(500 mL, 68.4 mmol)を含有する丸底フラスコ(RBF)に、窒素下において、臭素(3.60 mL, 69.9 mmol)をゆっくりと滴加した。この添加が完了した時に、赤色の混合物を、室温で1.5時間攪拌した。得られる粗生成物を濾過して、固体を、1Lの水で洗い、1時間風乾させた。固体を、DMSO(10mL)中に移して、水(100mL)を加えた。得られる淡黄色固体を、濾過して、真空下で乾燥させて、7-ブロモキノキサリン-2-オール[12.69g(74%)]を得た。
LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2 x 50mm column, 0.8mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=1000%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、1分間保持した。
LCMS Rt=0.859min., m/z 226.9(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.39(br.s., 1H), 8.19(s, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.46(m, 2H).

0201

RBFに、7-ブロモキノキサリン-2-オール(7.3 g, 32.4 mmol)およびホスホリルトリクロリド(36.3 mL, 389 mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で2.5時間攪拌した。粗生成物を、0℃に冷却して、次いで60分間かけて氷水(500mL)中にゆっくりと抽出した。得られる混合物を、酢酸エチルで希釈して、抽出した。有機層を、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、30〜90% DCM/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、7-ブロモ-2-クロロキノキサリン[5.4g(66.4%)]を白色固体として得た。
LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2 x 50mm column, 0.8mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=1000%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、1分間保持した。

0202

LCMS Rt=1.275min., m/z 244.8(M+H). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.06(s, 1H), 8.35(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.14-8.09(m, 1H), 8.09-8.04(m, 1H).

0203

中間体:(3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルフェニル)メタノール




粗生成物を、以下の方法を用いるprepHPLCにより精製した:メタノール/水/トリフルオロ酢酸を用いるShimadzu分取HPLC、ここで溶媒Aは10% メタノール/90% 水/0.1% トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは、10% 水/90% メタノール/0.1% トリフルオロ酢酸であって、Waters Sunfire 5μm C18 19 x 100mm column, 30 mL/minの流量で、15分間かけて30〜100%Bのグラジエント、7分間保持して、(3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルフェニル)メタノール[0.204g(73%収率)]を白色固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 30mm column, 1mL/分の流量で、2.0分間において0〜100%Bのグラジエント(B=90% HPLCグレードのアセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードの水)(A=90% HPLCグレードの水/0.1% トリフルオロ酢酸/10% HPLCグレードのアセトニトリル)を用いた後、1分間保持した。LCMS Rt=1.593min., m/z 329.2(M+H);1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.12(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.36(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11(dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.06-8.00(m, 1H), 7.59(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.35(m, 1H), 5.26(m, 1H), 4.62(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.27(s, 3H).

0204

中間体:4-((3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド



粗生成物を、エタノール(10mL)でトリチュレートして、次いで濾過して、4-((3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド[160mgs(38%収率)]を淡褐色固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸),(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.562min., m/z 484.8(M+H).

0205

中間体:5-((5-((3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリル




5-((5-((3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-4-クロロ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルを得た [115mg(41%収率)]を橙色の固体として得た。LC/MSデータを、以下の設定条件を用いて島津製の分析用LC/Micromass Platform LC(ESI+)において220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mm column, 0.8 mL/分の流量で、1.5分間において2〜98%Bのグラジエント(B=100%HPLCグレードのアセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸),(A=100% HPLCグレードの水/0.05% トリフルオロ酢酸)を用いた後、0.5分間保持した。
LCMS Rt=1.529min., m/z 600.9(M+H).

0206

実施例1010:(R)-2-((4-((3-(7-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸




粗製物質を、以下の条件を用いる分取LC/MSにより精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、20 mL/分の流量で、15分間かけて40〜80%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより更に精製した:Waters XBridge 5μm C18, 19 x 200 mm、ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であり、移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、20 mL/分の流量で、20分間かけて50〜90%Bのグラジエントを用いた後、5分間100%Bで保持した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は3.4 mg(7%収率)であり、LCMS分析によるその推定純度は97%であった。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.16(s, 1H), 9.02(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.17-8.10(m, 1H), 8.05(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.60(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.43(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 5.37(s, 4H), 4.03-3.86(m, 3H), 3.65-3.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.23(s, 3H).

0207

2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
インジェクション1の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm, ここで移動相Aは、5:95アセトニトリル:水(10 mM酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
インジェクション2の条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm, ここで移動相Aは、5:95メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニアを含む)であり;移動相Bは、95:5 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニアを含む)であって、1.0 mL/分の流量で、50℃の温度、220 nmのUV波長にて、3分間かけて0〜100%Bのグラジエントを用いた後、0.75分間100%Bで保持した。
分析条件1:保持時間=1.76 min;ESI-MS(+)m/z=702.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=700.4(M-H).
分析条件2:保持時間=2.88 min;ESI-MS(+)m/z=702.4(M+H), ESI-MS(-)m/z=700.4(M-H).

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