図面 (/)

技術 テトラヒドロナフチルリジンペンタンアミドインテグリンアンタゴニスト

出願人 ザロックフェラーユニバーシティーアイカーンスクールオブメディスンアットマウントサイナイ
発明者 コラー,バリーエス.フィリゾラ,マルタフォーリー,マイケルアンドリュー
出願日 2017年7月5日 (2年9ヶ月経過) 出願番号 2019-500301
公開日 2019年9月5日 (7ヶ月経過) 公開番号 2019-524702
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 混合物生成物 ホスホネートアニオン 幾何学的記述子 環状配置 飽和炭化水素構造 スイングアウト 中間体混合物 逆説的
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年9月5日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

式Iのテトラヒドロナフチリジンが開示される。これらの化合物は、αVβ3受容体活性化することなくαVβ3を選択的に阻害する。これらは、骨粗鬆症急性骨髄性白血病鎌状赤血球症巣状分節性糸球体硬化症線維症ウィリアムズ症候群に関連する大動脈弁狭窄、αVβ3を発現する腫瘍腫瘍転移骨吸収、T細胞リンパ腫網膜疾患加齢黄斑変性糖尿病性網膜炎および単純ヘルペスウイルス感染症治療するのに有用である。これらを腫瘍血管新生を阻害するために使用することもできる。

概要

背景

インテグリンaVβ3は、多くの組織で広く発現されており、腎臓疾患血液学的疾患、新生物性疾患骨疾患および線維性疾患を含む多くの障害発病関与している。aVβ3の小分子アンタゴニストが、複数のリガンドに見られるArg−Gly−Asp(RGD)配列に基づいて開発されてきたが、臨床用途承認されたものはない。同じβサブユニットおよび相同なαサブユニットを共有するallbβ3受容体に対するRGDベースのアンタゴニストは、受容体を高親和性リガンド結合状態誘導することによって受容体を逆説的活性化する。今日まで臨床的に使用されてきたαVβ3およびαIIbβ3の小分子アンタゴニストは、RGD細胞認識配列を模倣している。αIIbβ3アンタゴニスト中のAspカルボキシルとβ3金属イオン依存性接着部位MIDAS)Mg2+および近くの骨格窒素との相互作用は、鍵となるβ3ループにおける立体配座変化を誘因し、高親和性リガンド結合状態を安定化することによってαIIbβ3を逆説的に活性化する。この活性化は、生物物理学的研究(例えば、ストークス半径、動的光散乱および電子顕微鏡法)によって検出することができる、受容体における主要な立体配座変化(伸長およびスイングアウト)をもたらす。活性化は、薬剤が固定および洗浄によって除去された場合に、受容体が自発的にリガンドに結合するように、受容体の機能的プライミングをもたらす。いくつかの病理学的状態において、この活性化は、血漿レベルが低下すると薬剤が部分アゴニストとして機能し、よって受容体を高親和性リガンド結合状態のままにし得るので、薬剤の潜在的な治療効性を制限する。このような活性化は、今日までに報告されているallbβ3およびaVβ3剤の有効性を制限し得る。受容体を活性化しない小分子aVβ3アンタゴニストが有利であるだろう。

概要

式Iのテトラヒドロナフチリジンが開示される。これらの化合物は、αVβ3受容体を活性化することなくαVβ3を選択的に阻害する。これらは、骨粗鬆症急性骨髄性白血病鎌状赤血球症巣状分節性糸球体硬化症線維症ウィリアムズ症候群に関連する大動脈弁狭窄、αVβ3を発現する腫瘍腫瘍転移骨吸収、T細胞リンパ腫網膜疾患加齢黄斑変性糖尿病性網膜炎および単純ヘルペスウイルス感染症を治療するのに有用である。これらを腫瘍血管新生を阻害するために使用することもできる。

目的

式Iの化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

該当するデータがありません

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式(式中、R1は水素または(C1〜C6)ヒドロカルビルであり;R2は水素または(C1〜C6)ヒドロカルビルであり;R3は−NHC(=O)R4;−NHC(=O)NHR5;−NHC(=O)OR5;−NHSO2R6;−NHR7;アリールおよびヘテロシクリルから選択され;前記アリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキルベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキルカルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニルカルボキサミドシアノ、アセトキシニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基置換されており;R4は(a)場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリル;(b)(C1〜C10)ヒドロカルビル;(c)(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル;(d)ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル;(e)(C1〜C10)オキサアルキルから選択され;R5は(C1〜C10)ヒドロカルビル;(C1〜C6)オキサアルキル;(C1〜C10)フルオロヒドロカルビル;アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;前記アリール、ヘテロアリールまたはベンジルは場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;R6は(C1〜C10)ヒドロカルビル;オキソ(C1〜C10)ヒドロカルビル;(C1〜C10)オキサアルキル;ヘテロアリール;およびアリールから選択され;前記アリールまたはヘテロアリールは場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;R7はヘテロアリール;およびアリールから選択され;前記アリールまたはヘテロアリールは場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;R10およびR11は水素およびフルオロから独立に選択される)の化合物

請求項2

R3が−NHC(=O)R4;−NHC(=O)NHR5;−NHC(=O)OR5;−NHSO2R6;−NHR7;フェニル;および場合により(C1〜C10)ヒドロカルビルまたは(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリルから選択され;R4が(a)場合により(C1〜C6)ヒドロカルビルまたは(C1〜C6)ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリル;(b)(C1〜C10)ヒドロカルビル;(c)フェノキシフェニル;(d)ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル;および(e)(C1〜C6)オキサアルキルから選択され;R5が(C1〜C10)ヒドロカルビル;(C1〜C6)オキサアルキル;(C1〜C10)フルオロヒドロカルビル;およびメトキシベンジルから選択され;R6が(C1〜C10)ヒドロカルビル;ピリジニル;フェノキシフェニル;(C1〜C6)オキサアルキル;およびカンフォリルから選択され;R7が場合により(C1〜C6)ヒドロカルビルまたは(C1〜C6)ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリルである、式の請求項1に記載の化合物。

請求項3

R3が−NHC(=O)R4であり、R4が2−メトキシエチル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびナフチルから選択され、前記フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルが場合により1個または2個の(C1〜C4)ヒドロカルビル、メトキシまたはフェニル置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R3が−NHC(=O)NHR5であり、R5が(C1〜C6)ヒドロカルビル;(C1〜C6)オキサアルキル;およびアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項5

R3が−NHC(=O)OR5であり、R5がベンジル、(C1〜C6)ヒドロカルビル、メトキシベンジル、フェネチル、フルオロ(C1〜C10)ヒドロカルビルおよびフルオロベンジルから選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項6

R3が−NHSO2R6であり、R6がベンジル、(C1〜C6)ヒドロカルビル、フェネチル、2−メトキシエチル、ヘテロアリール、ナフチル、カンフォリル、およびフェノキシまたはメチルで置換されたフェニルから選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項7

R3が−NHR7であり、R7が場合により(C1〜C6)ヒドロカルビルで置換されたヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。

請求項8

R3がヘテロアリールおよびアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールが場合により(C1〜C6)ヒドロカルビルまたはフェノキシで置換されている、請求項1に記載の化合物。

請求項9

R3が−NHC(=O)R4であり、R4がフェニル、4−ピリジニル、3−ピリジニル、2−ピリジニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、2,6−ジメチルフェニル、6−メトキシピリジン−2−イル、5−フェニルチアゾール−2−イル、1−(シクロプロピルメチルベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イルおよびベンゾチアゾール−2−イルから選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項10

R3が−NHC(=O)NHR5であり、R5がエチル、2−メトキシエチルおよび1−ナフチルから選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項11

R3が−NHC(=O)OR5であり、R5がベンジル、メチル、イソプロピルイソブチル、p−メトキシベンジル、o−メトキシベンジル、フェネチル、ペンタフルオロプロピル、(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル、o−フルオロベンジル、m−フルオロベンジル、p−フルオロベンジル、および3,4−ジフルオロベンジルから選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項12

R3が−NHSO2R6であり、R6がp−トリル、ベンジル、イソブチル、フェネチル、2−メトキシエチル、3−ピリジニル、2−ナフチル、1−ナフチル、3−フェノキシフェニル、2,4,6−トリメチルフェニルおよびカンフォリルから選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項13

R3が−NHR7であり、R7がベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イルおよび5−フェニルピリミジン−2−イルから選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項14

R3がフェニル、4−フェニル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−イソブチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、6−フェノキシピリジン−3−イルおよびキノリン−3−イルから選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項15

R1が水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

R1がシクロプロピルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

R2が水素である、請求項15に記載の化合物。

請求項18

R2がメチルである、請求項15に記載の化合物。

請求項19

R2が水素である、請求項16に記載の化合物。

請求項20

R2がメチルである、請求項16に記載の化合物。

請求項21

R10およびR11が共に水素である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。

請求項22

R10およびR11の一方または両方がフルオロである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。

請求項23

薬学的に許容される担体と、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物

請求項24

対象のαVβ3を阻害する方法であって、阻害量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。

請求項25

αVβ3受容体活性化することなく前記αVβ3を選択的に阻害する方法であって、阻害量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物をαVβ3と接触させるステップを含む方法。

請求項26

請求項21に記載のインビボ方法。

請求項27

請求項21に記載のインビトロ方法

請求項28

患者急性骨髄性白血病治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項29

患者の鎌状赤血球症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項30

患者の巣状分節性糸球体硬化症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項31

患者の腫瘍血管新生を阻害する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項32

患者の線維症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項33

患者の骨吸収を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項34

患者のウィリアムズ症候群に関連する大動脈弁狭窄を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項35

患者のαVβ3を発現する腫瘍を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項36

患者の腫瘍転移を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項37

患者の単純ヘルペスウイルス感染症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項38

網膜疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項39

前記網膜疾患が加齢黄斑変性または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項36に記載の方法。

請求項40

骨粗鬆症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項41

糖尿病性網膜炎を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

請求項42

細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。

関連出願の相互参照

0001

本出願は、2017年7月5日に出願された米国仮特許出願第62/358330号および2017年8月12日に出願された米国仮特許出願第62/374234号からの優先権を主張する。共に全体が参照により本明細書に組み込まれる。

政府権利の記載

0002

本発明は、米国国立衛生研究所の国立心肺血液研究所により与えられた助成金HL−19278の下で政府支援を受けてなされた。政府は本発明における一定の権利を有する。

技術分野

0003

本発明は、インテグリンαVβ3に選択的に拮抗する5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イルペンタンアミド誘導体に関する。これらの化合物急性骨髄性白血病などの疾患および状態を治療するのに有用である。

背景技術

0004

インテグリンaVβ3は、多くの組織で広く発現されており、腎臓疾患血液学的疾患、新生物性疾患骨疾患および線維性疾患を含む多くの障害発病関与している。aVβ3の小分子アンタゴニストが、複数のリガンドに見られるArg−Gly−Asp(RGD)配列に基づいて開発されてきたが、臨床用途承認されたものはない。同じβサブユニットおよび相同なαサブユニットを共有するallbβ3受容体に対するRGDベースのアンタゴニストは、受容体を高親和性リガンド結合状態誘導することによって受容体を逆説的活性化する。今日まで臨床的に使用されてきたαVβ3およびαIIbβ3の小分子アンタゴニストは、RGD細胞認識配列を模倣している。αIIbβ3アンタゴニスト中のAspカルボキシルとβ3金属イオン依存性接着部位MIDAS)Mg2+および近くの骨格窒素との相互作用は、鍵となるβ3ループにおける立体配座変化を誘因し、高親和性リガンド結合状態を安定化することによってαIIbβ3を逆説的に活性化する。この活性化は、生物物理学的研究(例えば、ストークス半径、動的光散乱および電子顕微鏡法)によって検出することができる、受容体における主要な立体配座変化(伸長およびスイングアウト)をもたらす。活性化は、薬剤が固定および洗浄によって除去された場合に、受容体が自発的にリガンドに結合するように、受容体の機能的プライミングをもたらす。いくつかの病理学的状態において、この活性化は、血漿レベルが低下すると薬剤が部分アゴニストとして機能し、よって受容体を高親和性リガンド結合状態のままにし得るので、薬剤の潜在的な治療有効性を制限する。このような活性化は、今日までに報告されているallbβ3およびaVβ3剤の有効性を制限し得る。受容体を活性化しない小分子aVβ3アンタゴニストが有利であるだろう。

0005

ここで、5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタンアミド誘導体が受容体を活性化することなくインテグリンαVβ3aに拮抗することができることが見出された。

0006

一態様では、本発明は式Iの化合物



(式中、
R1は水素または(C1〜C6)ヒドロカルビルであり;
R2は水素または(C1〜C6)ヒドロカルビルであり;
R3は−NHC(=O)R4;−NHC(=O)NHR5;−NHC(=O)OR5;−NHSO2R6;−NHR7;アリールおよびヘテロシクリルから選択され;前記アリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキルベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキルカルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニルカルボキサミドシアノ、アセトキシニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基置換されており;
R4は
(a)場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリル;
(b)(C1〜C10)ヒドロカルビル;
(c)(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル
(d)ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル;
(e)(C1〜C10)オキサアルキル
から選択され;
R5は(C1〜C10)ヒドロカルビル;(C1〜C6)オキサアルキル;(C1〜C10)フルオロヒドロカルビル;アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;前記アリール、ヘテロアリールまたはベンジルは場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R6は(C1〜C10)ヒドロカルビル;オキソ(C1〜C10)ヒドロカルビル;(C1〜C10)オキサアルキル;ヘテロアリール;およびアリールから選択され;前記アリールまたはヘテロアリールは場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R7はヘテロアリール;およびアリールから選択され;前記アリールまたはヘテロアリールは場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R10およびR11は水素およびフルオロから独立に選択される)
に関する。

0007

別の態様では、本発明は、式Iの化合物を投与するステップを含む、骨粗鬆症、急性骨髄性白血病、鎌状赤血球症巣状分節性糸球体硬化症単純ヘルペスウイルス感染症ウィリアムズ症候群に関連する大動脈弁狭窄骨吸収、αVβ3を発現する腫瘍腫瘍転移、T細胞リンパ腫網膜疾患加齢黄斑変性糖尿病性網膜炎および線維症を治療する方法に関する。

0008

別の態様では、本発明は式Iの化合物を投与するステップを含む、腫瘍血管新生阻害する方法に関する。

0009

別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と、式Iの化合物とを含む医薬組成物に関する。

発明の詳細な説明

0010

一態様では、本発明は、式Iの化合物に関する:



これらの化合物において、R1およびR2は水素または(C1〜C6)ヒドロカルビルであり得る。いくつかの実施形態では、R1が水素であり;いくつかの実施形態では、R1がシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R2が水素であり;いくつかの実施形態では、R2がメチルである。

0011

R3は−NHC(=O)R4;−NHC(=O)NHR5;−HC(=O)OR5;−NHSO2R6;−NHR7;アリール;およびヘテロシクリルから選択され得る。アリールまたはヘテロシクリル残基は場合により(C1〜C10)ヒドロカルビル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アシル、ヒドロキシ(C1〜C6)低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)オキサアルキル、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。

0012

一実施形態では、
R3が−NHC(=O)R4;−NHC(=O)NHR5;−NHC(=O)OR5;−NHSO2R6;−NHR7;フェニル;および場合により(C1〜C10)ヒドロカルビルまたは(C1〜C10)ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリルから選択され;
R4が
(a)場合により(C1〜C6)ヒドロカルビルまたは(C1〜C6)ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリル;
(b)(C1〜C10)ヒドロカルビル;
(c)フェノキシフェニル
(d)ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル;および
(e)(C1〜C6)オキサアルキル
から選択され;
R5が(C1〜C10)ヒドロカルビル;(C1〜C6)オキサアルキル;(C1〜C10)フルオロヒドロカルビル;およびメトキシベンジルから選択され;
R6が(C1〜C10)ヒドロカルビル;ピリジニル;フェノキシフェニル;(C1〜C6)オキサアルキル;およびカンフォリル(camphoryl)から選択され;
R7が場合により(C1〜C6)ヒドロカルビルまたは(C1〜C6)ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリルである。

0013

R3が−NHC(=O)R4である一実施形態では、R4が2−メトキシエチル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびナフチルから選択される。フェニル、ヘテロアリールまたはナフチル残基は、場合により1個または2個の(C1〜C4)ヒドロカルビル、メトキシまたはフェニル置換基で置換されていてもよい。他の実施形態では、R4がフェニル、4−ピリジニル、3−ピリジニル、2−ピリジニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、2,6−ジメチルフェニル、6−メトキシピリジン−2−イル、5−フェニルチアゾール−2−イル、1−(シクロプロピルメチルベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イルおよびベンゾチアゾール−2−イルから選択される。

0014

R3が−NHC(=O)NHR5である一実施形態では、R5が(C1〜C6)ヒドロカルビル;(C1〜C6)オキサアルキル;およびアリールから選択される。別の実施形態では、R5がエチル、2−メトキシエチルおよび1−ナフチルから選択される。

0015

R3が−NHC(=O)OR5である一実施形態では、R5がベンジル、(C1〜C6)ヒドロカルビル、メトキシベンジル、フェネチル、フルオロ(C1〜C10)ヒドロカルビルおよびフルオロベンジルから選択される。他の実施形態では、R5がベンジル、メチル、イソプロピルイソブチル、p−メトキシベンジル、o−メトキシベンジル、フェネチル、ペンタフルオロプロピル、(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル、o−フルオロベンジル、m−フルオロベンジル、p−フルオロベンジル、および3,4−ジフルオロベンジルから選択される。

0016

R3が−NHSO2R6である一実施形態では、R6がベンジル、(C1〜C6)ヒドロカルビル、フェネチル、2−メトキシエチル、ヘテロアリール、ナフチル、カンフォリル、およびフェノキシまたはメチルで置換されたフェニルから選択される。別の実施形態では、R6がp−トリル、ベンジル、イソブチル、フェネチル、2−メトキシエチル、3−ピリジニル、2−ナフチル、1−ナフチル、3−フェノキシフェニル、2,4,6−トリメチルフェニルおよびカンフォリルから選択される。

0017

R3が−NHR7である一実施形態では、R7が場合により(C1〜C6)ヒドロカルビルで置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、R7がベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イルおよび5−フェニルピリミジン−2−イルから選択される。

0018

R3がヘテロアリールまたはアリール(場合により(C1〜C6)ヒドロカルビルまたはフェノキシで置換されている)である一実施形態では、R3がフェニル、4−フェニル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−イソブチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、6−フェノキシピリジン−3−イルおよびキノリン−3−イルから選択される。

0019

いくつかの実施形態では、R10およびR11が共に水素である。いくつかの実施形態では、R10およびR11の一方または両方がフルオロである。

0020

本明細書を通じて、用語および置換基はその定義を保持する。

0021

C1〜C10炭化水素には、アルキル、シクロアルキルポリシクロアルキル、アルケニルアルキニル、アリールおよびこれらの組み合わせが含まれる。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチルアダマンチル、カンフォリルおよびナフチルエチルが挙げられる。ヒドロカルビルは、唯一元素構成成分としての水素および炭素で構成される任意の置換基を指す。脂肪族炭化水素は、芳香族ではない炭化水素である;これらは飽和または不飽和、環式、直鎖状または分岐であり得る。脂肪族炭化水素の例としては、イソプロピル、2−ブテニル、2−ブチニルシクロペンチルノルボルニル等が挙げられる。芳香族炭化水素には、ベンゼン(フェニル)、ナフタレン(ナフチル)、アントラセン等が含まれる。

0022

特記しない限り、アルキル(またはアルキレン)は、直鎖または分岐飽和炭化水素構造およびこれらの組み合わせを含むことを意図する。アルキルは、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子のアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチルなどが挙げられる。

0023

シクロアルキルは、炭化水素のサブセットであり、3〜8個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。

0024

特記しない限り、「炭素環」という用語は、環原子が全て炭素であるが、任意の酸化状態である環系を含むことを意図する。したがって、(C3〜C10)炭素環は、シクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンのような系を含む非芳香族系と芳香族系の両方を指し;(C8〜C12)炭素多環は、ノルボルナンデカリンインダンおよびナフタレンのような系を指す。炭素環は、特に限定しない限り、単環、二環および多環を指す。

0025

複素環は、1〜4個の炭素がN、O、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている脂肪族または芳香族炭素環残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。特記しない限り、複素環は非芳香族ヘテロ脂肪族)であっても芳香族(ヘテロアリール)であってもよい。複素環の例としては、ピロリジンピラゾールピロールインドール、キノリン、イソキノリンテトラヒドロイソキノリンベンゾフランベンゾジオキサンベンゾジオキソール(置換基として存在する場合には、メチレンジオキシフェニルと一般的に呼ばれる)、テトラゾールモルホリンチアゾール、ピリジン、ピリダジンピリミジンチオフェンフランオキサゾールオキサゾリンイソキサゾールジオキサンテトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例としては、ピペラジニルピペリジニルピラゾリジニルイミダゾリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニルオキサゾリジニルイソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリルチアジアゾリル、ベンゾラニル、ベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルテトラヒドロフリルテトラヒドロピラニルチエニル歴史的にはチオフェニルと呼ばれる)、ベンゾチエニル、チアモルホリニルオキサジアゾリルトリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。

0026

ヒドロカルビルオキシは、酸素を通して親構造に結合した1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子の基を指す。アルコキシはヒドロカルビルオキシのサブセットであり、直鎖または分岐構造の基を含む。例としては、メトキシ、エトキシプロポキシイソプロポキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、1〜4個の炭素を含有する基を指す。「ハロゲン」という用語は、フッ素塩素臭素またはヨウ素原子を意味する。

0027

特記しない限り、アシルは、ホルミル、ならびにカルボニル官能基を通して親構造に結合した1、2、3、4、5、6、7および8個の炭素原子の直鎖、分岐、環状配置、飽和、不飽和および芳香族およびこれらの組み合わせの基を指す。例としては、アセチルベンゾイルプロピオニルイソブチリルなどが挙げられる。低級アシルは、1〜4個の炭素を含有する基を指す。二重結合酸素は、置換基自体として言及される場合、「オキソ」と呼ばれる。

0028

本明細書で使用される場合、「場合により置換された」という用語は、「未置換または置換された」と互換的に使用され得る。「置換された」という用語は、指定されたラジカルによる指定された基中の1個または複数の水素原子の置き換えを指す。例えば、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、各残基の1個または複数のH原子が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル[−C(=O)O−アルキル]、アルコキシカルボニルアミノ[HNC(=O)O−アルキル]、アミノカルボニル(カルボキサミドとしても知られている)[−C(=O)NH2]、アルキルアミノカルボニル[−C(=O)NH−アルキル]、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アルキル)(アリール)アミノアルキルアルキルアミノアルキルシクロアルキルアミノアルキルを含む)、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシドスルホンスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシヘテロアリールオキシヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサアルキル、アミノスルホニルトリチル、アミジノ、グアニジノウレイドベンジルオキシフェニルおよびベンジルオキシで置き換えられたアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを指す。「オキソ」はまた、「場合により置換された」に言及されている置換基の間に含まれる;オキソは二価基であるので、それが置換基として適切ではない状況(例えばフェニル上)が存在する一方、それが適切である場合がある(例えば、カンファー)ことが、当業者には認識されるであろう。一実施形態では、1、2または3個の水素原子が指定される基で置き換えられている。アルキルおよびシクロアルキルの場合、4個以上の水素原子がフッ素によって置き換えられていてもよい;実際、利用可能な全ての水素原子がフッ素によって置き換えられていてもよいだろう。好ましい置換基は、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)フルオロアルキル、(C1〜C4)フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アシルアミノ、(C1〜C4)フルオロアルキルおよび(C1〜C4)フルオロアルコキシである。

0029

明細書および全ての独立請求項全体にわたって導入され、その定義を保持する場合に、置換基Rnが一般的に定義される。

0030

化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。その目的に適した基は、化学の分野の標準的な教科書、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis[John Wiley & Sons、ニューヨーク、1999]、Protecting Group Chemistry、第1版、Oxford University Press、2000;およびMarch’s Advanced Organic chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure、第5版、Wiley−Interscience Publication、2001で論じられている。

0031

本明細書に記載される化合物は、ほとんど全ての例で、不斉中心を含有し、したがって、(R)−または(S)−として絶対立体化学に関して定義され得るエナンチオマージアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、ラセミ体光学的に純粋な形態および中間体混合物などの全てのこのような可能な異性体を含むことを意図されている。光学活性(R)−および(S)−異性体は、ホモキラルシントンもしくはホモキラル試薬を用いて調製することができる、または慣用的な技術を用いて光学的に分割することができる。全ての互変異性体が含まれることが意図されている。本明細書で使用されるラセミアンビスカレミックおよびスカレミックまたはエナンチオマー的に純粋な化合物のグラフィック表現は、Maehr J.Chem.第62版、114〜120(1985)からとられる:単純な単結合線は結合性のみを伝え、立体化学的意味はなく;実線および破線くさびはキラル要素の絶対配置を示すために使用され;波線は、それが表す結合がもたらし得る任意の立体化学的意味の明示的否定を示し;実線および破線の太線相対配置を示すが、ラセミ特性を示さないことを示す幾何学的記述子であり;くさび輪郭および点線または破線は不確定絶対配置の鏡像異性的に純粋な化合物を示す。エナンチオマー的に純粋とは、80ee超、好ましくは90ee超を意味する。

0032

本明細書で使用する場合、「治療」または「治療すること」または「緩和すること」または「改善すること」という用語は、それだけに限らないが、治療的利益および/または予防的利益を含む有益または望ましい結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益とは、治療される根底にある障害の根絶または改善を意図している。また、治療的利益は、患者が依然として根底にある障害に罹患しているにもかかわらず、患者で改善が観察されるような根底にある障害に関連する生理学的系の1つまたは複数の根絶または改善によって達成される。予防的利益については、組成物を特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の生理学的系の1つもしくは複数を報告する患者に、この疾患の診断がなされなかったとしても、投与することができる。例えば、骨粗鬆症を治療することは、化合物を骨粗鬆症を発症するリスクのある患者に投与して、状態の可能性および/または重症度を軽減することを含み得る。

0033

本明細書で使用されるように、また当業者に理解されるように、「化合物」の列挙は、明示的にさらに限定されない限り、その化合物の塩を含むことが意図される。特定の実施形態では、「式の化合物」という用語は、化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。

0034

「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む)から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から塩を調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸アジピン酸アルギン酸アスコルビン酸アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸ベシル酸塩)、安息香酸ホウ酸酪酸樟脳酸カンファースルホン酸炭酸クエン酸エタンジスルホン酸エタンスルホン酸エチレンジアミン四酢酸ギ酸フマル酸グルコヘプトン酸、グルコン酸グルタミン酸臭化水素酸塩酸ヨウ化水素ヒドロキシナフトエ酸イセチオン酸乳酸ラクトビオン酸ラウリル硫酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタンスルホン酸ムチン酸ナフチレンスルホン酸硝酸オレイン酸、パモ酸、パントテン酸リン酸、ピバリン酸、ポリガラクツロン酸サリチル酸ステアリン酸コハク酸、硫酸、タンニン酸酒石酸、テオクル酸、p−トルエンスルホン酸などが含まれる。化合物が酸性側鎖を含む場合、本発明の化合物に適した薬学的に許容される塩基付加塩には、それだけに限らないが、アルミニウムカルシウムリチウムマグネシウムカリウムナトリウムおよび亜鉛から調製される金属塩またはリジンアルギニン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカインコリンジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN−メチルグルカミン)およびプロカインから調製される有機塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合には、1〜20個の炭素原子を有するアルキルに結合した非毒性アンモニウムカチオンおよびカルボキシレートスルホネートおよびホスホネートアニオンが含まれる。

0035

上に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。

0036

式Iの化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい。さらなる態様によると、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、その1種または複数の薬学的担体および場合により1種または複数の他の治療成分一緒に含む医薬組成物を提供する。1種または複数の担体は、製剤の他の成分と適合性で、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。

0037

製剤には、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む)、直腸および局所(皮膚、下および眼内を含む)投与に適したものが含まれる。最も適切な経路は、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤を好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩(「有効成分」)をを、1種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体もしくは微細固体担体または両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

0038

経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤カシェ剤または錠剤などの別個の単位として;散剤または顆粒剤として;水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁剤として;あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。有効成分をボーラス舐剤またはペーストとして提供することもできる。

0039

錠剤は、場合により1種または複数の副成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、適当な機械で散剤または顆粒剤などの自由流動形態の有効成分を、場合により結合剤潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製することができる。湿製錠(molded tablet)は、適当な機械で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって調製することができる。錠剤を、場合によりコーティングまたは切れ目を入れてもよく、その中の有効成分の持続放出遅延放出または制御放出を提供するように製剤化してもよい。

0040

非経口投与のための製剤には、抗酸化剤緩衝剤静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水滅菌注射液が含まれる。非経口投与のための製剤には、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液も含まれる。製剤を、単位用量または多回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水リン酸緩衝生理食塩水(PBS)などを添加することのみを要するフリーズドライ凍結乾燥)条件で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、前述の種類の滅菌散剤、粒剤および錠剤から調製することができる。

0041

一般に、式Iの化合物を下記のように調製することができる。
略語
Ac=アセチル
aq.=水溶液
Bu=ブチル
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミンヒューニッヒ塩基
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
Et=エチル
HATU=1−[ビス(ジメチルアミノメチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC高速液体クロマトグラフィー
Me=メチル
PE=石油エーテル
rt=室温
sat.=飽和
t−またはtert−=ターシャリー
TEA=トリエタノールアミン
FAトリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC薄層クロマトグラフィー
TMSトリメチルシリル
WSC=水溶性カルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド

0042

溶媒および試薬は、VWRまたはSigma Aldrichから購入した。空気または水分に敏感な化合物を含む全ての反応は、乾燥ガラス器具を使用して窒素雰囲気下で行った。1HNMRスペクトルは、1Hおよび13C検出を強化したTCI極低温プローブを備えたBruker Advance III HD 500MHz NMR分光計で、それぞれ500MHzおよび125Mzで記録した。全てのデータを298Kで収集し、7.26ppmもしくは77.0ppmのクロロホルムシグナル、2.50ppmもしくは39.5ppmのDMSOシグナル、または0ppmのTMSを1Hおよび13Cについて内部標準として、シグナルを100万分の1(ppm)で報告した。化学シフトはppmで報告し、カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)で表す。分裂パターンを以下のように示す:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;dd、二重項の二重項;ddd、二重項の二重項の二重項;dt、三重項の二重項。フラッシュクロマトグラフィー精製は、固定相としてのCombiFlash Rf(TELEDYNEISCO)で行った。全ての試験化合物純度を高速液体クロマトグラフィーによって決定し、全ての化合物が純度95%超であることが分かった。

0043

実施例A:

0044

エチル3−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノプロパノエート
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(60.00mg、256.09μmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物(56.98mg、332.92μmol)および3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン塩酸塩(63.82mg、332.92μmol)のDMF(3.00mL)中溶液に、トリエチルアミン(77.74mg、768.28μmol)を室温で添加した。10分間撹拌した後、DMF(1mL)中エチル3−アミノプロパノエート(47.21mg、307.31μmol)を反応混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水クエンチし、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣(CH2Cl2で希釈)をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=0〜10%)によって精製すると、エチル3−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]プロパノエート(54.00mg、161.96μmol、収率63.24%)が無色固体として得られた。1H NMR(500MHz, Chloroform-d) δ 7.04 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 5.6, 2.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 4H), 2.17 (td, J = 5.9, 4.9, 3.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.67 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z:334[M+H]+。

0045

3−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]プロパン酸
エチル3−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]プロパノエート(54.00mg、161.96μmol)および水酸化ナトリウム(1M、323.92μL)のTHF(2.00mL)/EtOH(2.00mL)中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をpH7に中和し、真空中で濃縮した。残渣(CH3CN:水=1:1で希釈)を逆相クロマトグラフィー(水:CH3CN=0〜20%)によって精製すると、3−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ)プロパン酸実施例A(23.00mg、75.32μmol、収率46.50%)が白色非晶質固体として得られた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.25 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), offset (1COOH). MS m/z:306 [M+H]+。

0046

実施例1 実施例1および実施例Bの並行合成の一般的手順

0047

化合物5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(0.023g、100μmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、エチル4−アミノブチレート(200μmol)またはエチル5−アミノペンタノエート、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.038g、200μmol)およびHOBt水和物(0.031g、200μmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、EtOAc(3mL)および水(1mL)に注ぎ入れ、5分間撹拌した。有機層を60℃で空気を吹き付けて蒸発させた。残渣を分取HPLC(YMC−TriartC18、MeCN/10mM NH4HCO3水溶液で溶出)によって精製した。所望の画分を60℃で空気を吹き付けて蒸発させた。残渣にTHF(500μL)および1N NaOH(500μL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、1N HCl(500μL)を反応混合物に添加した。残渣を分取HPLC(YMC−TriartC18、MeCN/10mM NH4HCO3水溶液で溶出)によって精製した。所望の画分を60℃で空気を吹き付けて蒸発させて、所望の生成物を得た。

0048

実施例1:4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 12.15 (brs, 1H), 7.81(s, 1H), 7.08(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 6.28 (d, J = 6.9 Hz 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.63 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 6H). MS m/z:320 [M+H]+。

0049

実施例B:5−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ペンタン酸。MS m/z:334[M+H]+。

0050

実施例2〜7の調製:

0051

メチル(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタンノエート実施例2

0052

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(750.00mg、3.20mmol)、3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン;塩酸塩(1.19g、6.21mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;二水和物(1.06g、6.21mmol)およびトリエチルアミン(1.26g、12.43mmol、1.72mL)のDMF(5.00mL)中溶液に、メチル(2S)−4−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタノエート塩酸塩(1.03g、3.42mmol)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーシリカゲルヘキサン:EtOAc=10〜100%、EtOAc:MeOH=0〜20%)によって精製すると、メチル(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート実施例2(1.07g、2.22mmol、収率71.46%)が白色固体として得られた。MS m/z:483[M+H]+。

0053

(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例3

0054

実施例2(750.00mg、3.20mmol)5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(750.00mg、3.20mmol)、3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン;塩酸塩(1.19g、6.21mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;二水和物(1.06g、6.21mmol)および3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン;塩酸塩(1.19g、6.21mmol)トリエチルアミン(1.26g、12.43mmol、1.72mL)のDMF(5.00mL)中溶液に、メチル(2S)−4−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタノエート(1.03g、3.42mmol、CL)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーシリカゲル(ヘキサン:EtOAc=10〜100%、EtOAc:MeOH=0〜20%)によって精製すると、メチル(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート実施例3(1.07g、2.22mmol、収率71.46%)が白色固体として得られた。MS m/z:469[M+H]+。

0055

(2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例4

0056

実施例6(62.00mg、128.48μmol)および1M NaOH(3.00mL)のTHF/MeOH(3.00mL)中混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を1M HClで中和し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中10〜60%MeOH)によって精製すると、(2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例4(18.00mg、38.42μmol、収率29.90%)が白色固体として得られた。MS m/z:469[M+H]+。

0057

メチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタンノエート実施例5

0058

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(2.80g、11.95mmol)、3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン塩酸塩(4.58g、23.90mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物(4.09g、23.90mmol)およびDIPEA(6.18g、47.80mmol、8.35mL)のDMF(50.00mL)中溶液に、メチル4−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタノエート塩酸塩(3.62g、11.95mmol)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=10〜100%、EtOAc:MeOH=0〜20%)によって精製すると、メチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(4.14g、8.58mmol、収率71.79%)が白色固体として得られた。MS m/z:483[M+H]+。

0059

メチル(2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート実施例6

0060

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(350.00mg、1.49mmol)、3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン塩酸塩(572.75mg、2.99mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物(511.35mg、2.99mmol)およびDIPEA(772.27mg、5.98mmol、1.04mL)のDMF(5.00mL)中溶液に、メチル(2R)−4−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタノエート塩酸塩(452.27mg、1.49mmol)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=10〜100%、EtOAc:MeOH=0〜20%)によって精製し、EtOAc/MeOHで再結晶すると、メチル(2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート実施例6(400.00mg、828.90μmol、収率55.63%)が白色固体として得られた。MS m/z:483[M+H]+。

0061

2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例7

0062

実施例5(160.00mg、331.56μmol)、H2O(1.50mL)およびTHF(6.00mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(69.56mg、1.66mmol)を室温で添加した。5時間撹拌した後、1N HCl(1.0M、1.66mL)を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%〜100%EtOAc、次いでEtOAc中0%〜30%のMeOH)によって精製すると、白色固体が得られた。得られた固体をEtOAcで洗浄すると、2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例7(93.60mg、199.77μmol、収率60.25%)が白色固体として得られた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 4H), 1H not found. MS m/z:469 [M+H]+。

0063

実施例8〜13の調製:

0064

メチル2−フェニル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート実施例8

0065

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸塩酸塩(207.45mg、766.22μmol)、メチル4−アミノ−2−フェニル−ブタノエート塩酸塩(160.00mg、696.56μmol)、HOBt(141.18mg、835.87μmol、純度80%)、トリエチルアミン(281.94mg、2.79mmol、386.22μL)および3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン塩酸塩(160.24mg、835.87μmol)のDMF(5.00mL)中混合物をを室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜20%MeOH)によって精製すると、メチル2−フェニル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(238.00mg、581.17μmol、収率83.43%)が白色非晶質固体として得られた。MS m/z:410[M+H]+。

0066

2−フェニル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例9

0067

実施例8(238.00mg、581.17μmol)および1M NaOH(5.00mL)のTHF/MeOH(5.00mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1MHCl水溶液で中和し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜30%MeOH)によって精製すると、2−フェニル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸(170.00mg、429.85μmol、収率73.96%)が白色固体として得られた。MS m/z:396[M+H]+。

0068

メチル2−メチル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート実施例10

0069

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸塩酸塩(177.67mg、656.21μmol)、メチル4−アミノ−2−メチル−ブタノエート塩酸塩(100.00mg、596.55μmol)、HOBt(120.91mg、715.86μmol、純度80%)、トリエチルアミン(241.46mg、2.39mmol、330.77μL)および3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン塩酸塩(137.23mg、715.86μmol)のDMF(5.00mL)中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜20%MeOH)によって精製すると、メチル2−メチル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(100.00mg、287.81μmol、収率48.25%)が白色非晶質固体として得られた。MS m/z:348[M+H]+。

0070

メチル2−ベンジル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート実施例11

0071

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸塩酸塩(122.19mg、451.32μmol)、メチル4−アミノ−2−ベンジル−ブタノエート塩酸塩(100.00mg、410.29μmol)、HOBt(83.16mg、492.35μmol、純度80%)、トリエチルアミン(166.07mg、1.64mmol、227.49μL)および3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン塩酸塩(94.38mg、492.35μmol)のDMF(5.00mL)中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜20%MeOH)によって精製すると、メチル2−ベンジル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(139.00mg、328.18μmol、収率79.99%)が白色非晶質固体として得られた。MS m/z:424[M+H]+。

0072

2−メチル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例12

0073

実施例10(100.00mg、287.81μmol)および1M NaOH(5.00mL)のTHF/MeOH(5.00mL)中混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を1MHCl水溶液で中和し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中10〜30%MeOH)によって精製すると、2−メチル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸(20.00mg、59.98μmol、収率20.84%)が白色固体として得られた。MS m/z:334[M+H]+。

0074

2−ベンジル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例13

0075

実施例11(100.00mg、236.10μmol)の3MHCl水溶液(236.10μmol、10.00mL)中混合物を40℃で2日間撹拌した。混合物を1MNaOH水溶液で中和し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜30%MeOH)によって精製すると、2−ベンジル−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸(55.00mg、134.30μmol、収率56.88%)が白色非晶質固体として得られた。MS m/z:334[M+H]+。

0076

2−(p−トリルスルホニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例14の調製:

0077

メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート

0078

実施例5(2.43g、5.04mmol)およびPd/C(250.00mg、2.06mmol)のMeOH(25.00mL)中混合物をH2雰囲気(1気圧)下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し(celite)、真空中で濃縮した。残渣に、AcOEtおよびヘキサンを添加し、結晶を濾過によって回収すると、メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(1.90g)が得られた。MS m/z:449[M+H]+。

0079

メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(50.00mg、143.50μmol)のTHF(2.00mL)中溶液に、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(30.09mg、157.85μmol)を氷浴上で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、混合物をAcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣に、MeOH(2mL)、THF(2mL)および1MNaOH水溶液(2mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を1M HClで中和し、混合物を真空中で濃縮した。残渣に、MeOHおよびCH2Cl2を添加し、混合物を濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜40%MeOH)によって精製した。残渣をMeOH/AcOEt/Hexで洗浄すると、2−(p−トリルスルホニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸(14.00mg、28.65μmol、収率19.97%)が得られた。MS m/z:489[M+H]+。

0080

2−(p−トリルスルホニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸(9.50mg、19.44μmol)に、1MHCl水溶液(19.44μmol、1.00mL)を添加した。溶液を濾過し、真空中で濃縮すると、2−(p−トリルスルホニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸塩酸塩(9.50mg、18.09μmol、収率93.07%)が淡黄色固体として得られた。MS m/z:489[M+H]+。

0081

実施例15〜37および39〜59の合成のための一般的手順:

0082

メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエートを適切なアシル化剤アミドについてはカルボン酸またはカルボン酸クロリドカルバメートについてはクロロホルメートスルホンアミドについてはスルホニルクロリド;または尿素についてはイソシアネート)と反応させて、対応するメチルブタノエートを得た。メチルブタノエートをメタノール/THF中1M水酸化ナトリウム水溶液鹸化して、以下の表Iに示されるブタン酸15〜37および39〜59を得た。

0083

実施例38および60〜68の合成手順

0084

2−(イソブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例38

0085

メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(300.00mg、860.98μmol)およびNaHCO3(361.65mg、4.30mmol)のTHF(8.00mL)および水(2.00mL)中混合物に、イソブチルカルボノクロリダート(235.19mg、1.72mmol、223.35μL)を室温で添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、Hex中50〜100%AcOEt)によって精製すると、メチル2−(イソブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(332.00mg、740.16μmol、収率85.97%)が無色油として得られた。

0086

メチル2−(イソブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(332.00mg、740.16μmol)、H2O(1.00mL)およびTHF(4.00mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(93.17mg、2.22mmol)を室温で添加した。4時間撹拌した後、1N HCl(1.0M、2.22mL)を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、CH2Cl2中0〜50%MeOH)によって精製した。残渣をAcOEtで洗浄すると、2−(イソブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例38(278.00mg、639.77μmol、収率86.44%)が白色固体として得られた。MS m/z:435[M+H]+。

0087

同様にして、メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエートを適切なアシル化剤(アミドについてはカルボン酸またはカルボン酸クロリド;カルバメートについてはクロロホルメート)と反応させて、対応するメチルブタノエートを得た。メチルブタノエートをメタノール/THFまたはTHF中1M水酸化リチウム水溶液で鹸化して、以下の表Iに示されるブタン酸60〜68を得た。

0088

実施例69および70の合成手順:
メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(101.20mg、290.44μmol)およびトリエチルアミン(58.78mg、580.88μmol、80.52μL)のTHF(6.00mL)中溶液に、2−クロロベンゾオキサゾール(89.21mg、580.88μmol、66.32μL)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、60℃に加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物を80℃で2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲル(ヘキサン:EtOAc=80:20〜0:100)によって精製すると、メチル2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(62.40mg、134.04μmol、収率46.15%)が無色油として得られた。メチル2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(62.40mg、134.04μmol)のTHF(4.00mL)および水(1.00mL)中溶液に、LiOH(H2O)(16.87mg、402.12μmol)を0℃で添加した。混合物を室温で4日間撹拌した。反応混合物を0℃で1N HClでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をTLCプレート(EtOAc:MeOH=1:1)によって精製し、シリカゲルをMeOHで抽出し、真空中で濃縮すると、2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例69(57.10mg、126.46μmol、収率94.35%)が非晶質固体として得られた。1H NMR(500MHz, Methanol-d4) δ 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.7, 2.9 Hz, 2H), 3.24 (m, 7H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.56 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 4H。

0089

2−クロロベンゾオキサゾールの代わりに2−フルオロベンゾチアゾールを使用して、2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例70を同様に調製した。

0090

メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート、HOBt、トリメチルアミン、3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン塩酸塩および適切なカルボン酸を使用して、実施例71〜73、2−[(6−メトキシピリジン−2−カルボニル)アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例71;2−[(5−フェニルチアゾール−2−カルボニル)アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例72;および2−[[1−(シクロプロピルメチル)ベンズイミダゾール−2−カルボニル]アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例73を上記のように調製した。実施例69および70について記載されるように、メチルエステル水酸化リチウムで鹸化した。

0091

エチル1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキシレート(1.00g、5.26mmol)、ヨードメチルシクロプロパン(1.44g、7.89mmol、736.07μL)およびK2CO3(3.63g、26.29mmol)のDMF(5.00mL)中混合物を室温で一晩撹拌することによって、実施例73の出発材料であるエチル1−(シクロプロピルメチル)ベンズイミダゾール−2−カルボキシレートを調製した。反応物を水でクエンチし、AcOEtで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、Hex中20〜50%AoOEt)によって精製すると、エチル1−(シクロプロピルメチル)ベンズイミダゾール−2−カルボキシレート(1.18g、4.83mmol、収率91.83%)が白色固体として得られた。エチル1−(シクロプロピルメチル)ベンズイミダゾール−2−カルボキシレート(300.00mg、1.23mmol)、H2O(1.00mL)およびTHF(4.00mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(154.59mg、3.68mmol)を室温で添加した。室温で3時間撹拌した後、1N HCl(1.0M、2.46mL)を反応混合物に添加し、混合物を真空中で濃縮すると、1−(シクロプロピルメチル)ベンズイミダゾール−2−カルボン酸混合物が得られた。この生成物を精製することなく使用した。

0092

実施例74および75の合成手順:
メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]−ブタノエート(100.00mg、286.99μmol)、H2O(500.00μL)およびTHF(2.00mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(36.13mg、860.98μmol)を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、1N HCl(1.0M、860.98μL)を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮すると、2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸が白色固体として得られた。この生成物を精製することなく次の反応に使用した。1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボン酸(55.99mg、343.20μmol)のCH2Cl2(4.00mL)中溶液に、塩化オキサリル(58.08mg、457.60μmol、38.72μL)およびDMF(2.09mg、28.60μmol、2.22μL)を氷浴上で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジオキサン(2.00mL)に溶解して酸塩化物溶液を得た。2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸(95.64mg、286.00μmol)および炭酸ナトリウム(151.57mg、1.43mmol)を水(2.00mL)に溶解し、酸塩化物溶液を氷浴上で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、CH2Cl2中0〜50%MeOH)によって精製し、生成物をMeOH/AcOEtで洗浄すると、2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例74(12.00mg、25.02μmol、収率8.75%)が白色固体として得られた。

0093

実施例75については、酸塩化物溶液を以下によって調製した:1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボン酸(394.24mg、2.20mmol)のCH2Cl2(10.00mL)中懸濁液に、(COCl)2(418.87mg、3.30mmol、279.25μL)およびDMF1滴を氷浴上で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣に、DMF5mLを添加して酸塩化物溶液を得た。

0094

2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸(407.96mg)のDMF(10.00mL)中混合物に、酸塩化物溶液およびTEA(222.62mg、2.20mmol、304.96μL)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水および飽和NaHCO3でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。残渣に、MeOHおよびCH2Cl2を添加し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、CH2Cl2中0〜50%MeOH)によって精製し、MeOH/AcOEtから結晶化すると、2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例75(74.60mg、150.53μmol、収率13.68%)が白色固体として得られた。NMR1H NMR (500MHz,DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H)。

0095

実施例76および77の合成手順:
メチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−ブタノエート(1.00g、4.29mmol)のCH2Cl2(50.00mL)中溶液に、CBr4(1.71g、5.15mmol)およびPPh3(1.35g、5.15mmol)を氷浴上で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、AcOEtで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、ヘキサン中10〜30%AcOEt)によって精製すると、メチル2−ブロモ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(747.00mg、2.52mmol、収率58.79%)が無色油として得られた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 6.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。

0096

メチル2−ブロモ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(747.00mg、2.52mmol)のDMF(5.00mL)中溶液に、NaN3(327.95mg、5.04mmol)を室温で添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、ヘキサン中10〜50%AcOEt)によって精製すると、メチル2−アジド−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(612.00mg、2.37mmol、収率94.03%)が無色油として得られた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 6.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.4, 4.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。

0097

メチル2−アジド−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(300.00mg、1.16mmol)、エチニルベンゼン(177.71mg、1.74mmol、191.08μL)、CuI(110.46mg、580.00μmol)およびTEA(234.76mg、2.32mmol、321.59μL)のDMF(5.00mL)中混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をAcOEtで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、ヘキサン中10〜50%AcOEt)によって精製すると、メチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)ブタノエート(280.00mg、675.90μmol、収率58.27%、純度87%)が無色油として得られた。

0098

4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)ブタノエート(280.00mg、776.89μmol)およびHCl(AcOEt中1M)(776.89μmol)の混合物を室温で4日間撹拌した。固体を濾過すると、メチル4−アミノ−2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)ブタノエート(234.00mg、709.69μmol、収率91.35%、純度90%、CL)が白色固体として得られた。MS m/z:261[M+H]+。

0099

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(71.06mg、303.29μmol)、メチル4−アミノ−2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)ブタノエート(100.00mg、303.29μmol、CL)およびDIPEA(97.99mg、758.22μmol、132.42μL)のDMF(2.00mL)中混合物に、HATU(137.31mg、363.95μmol)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をAcOEtで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン中50〜100%AcOEt;SI、AcOEt中0〜50%MeOH)によって精製すると、メチル2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(41.00mg、86.03μmol、収率28.37%)が無色油として得られた。MS m/z:477[M+H]+。

0100

メチル2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(41.00mg、86.03μmol)、H2O(500.00μL)およびTHF(2.00mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(10.83mg、258.09μmol)を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、1N HCl(1.0M、258.09μL)を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水およびMeOHで洗浄すると、2−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例76(28.00mg、60.54μmol、収率70.37%)が白色固体として得られた。MS m/z:463[M+H]+。

0101

エチニルベンゼンの代わりに4−メチル−1−ペンチンを使用して、実施例77、2−(4−イソブチルトリアゾール−1−イル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸を実施例76と同様に調製した。

0102

実施例78の合成手順:

0103

メチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−ブタノエート(601.81mg、2.58mmol)のTHF(5.00mL)中溶液に、PPh3(676.71mg、2.58mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(521.70mg、2.58mmol、507.98μL)を氷浴上で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、AcOEtで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、ヘキサン中10〜30%AcOEt)によって精製すると、メチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタノエート(631.00mg、1.47mmol、収率85.50%、純度84%)が無色油として得られた。MS m/z:361[M+H]+。

0104

メチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタノエート(540.62mg、1.50mmol)およびHCl(AcOEt中1M)(1M、8.71mL)を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、AcOEtで洗浄すると、メチル4−アミノ−2−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタノエート(445.00mg、1.50mmol、収率100.00%、CL)が白色固体として得られた。MS m/z:261[M+H]+。

0105

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(157.90mg、673.97μmol)、メチル4−アミノ−2−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタノエート(200.00mg、673.97μmol、CL)およびDIPEA(261.31mg、2.02mmol、353.12μL)のDMF(5.00mL)中混合物に,HATU(305.12mg、808.76μmol)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をAcOEtで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン中50〜100%AcOEt)によって精製すると、メチル2−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(110.00mg、230.82μmol、収率34.25%)が無色油として得られた。MS m/z:477[M+H]+。

0106

メチル2−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(110.00mg、230.82μmol)、H2O(500.00μL)およびTHF(2.00mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(29.06mg、692.45μmol)を室温で添加した。室温で5時間撹拌した後、1N HCl(1.0M、692.45μL)を反応混合物に添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、CH2Cl2中0〜20%MeOH)によって精製した。残渣をAcOEtで洗浄すると、2−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例78(76.00mg、164.31μmol、収率71.19%)が白色固体として得られた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 3.15-2.94 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52-2.24 (m, 4H), 2.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 4H). MS m/z:463[M+H]+。

0107

実施例79の合成手順:

0108

5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン(8.00g、42.55mmol)、4−ジ−tert−ブチルホスファニル−N,N−ジメチル−アニリンパラジウム(2+)ジクロリド(3.01g、4.26mmol)およびTHF(150.00mL)の混合物に、Et2O中tert−ブチルアセテートクロロ亜鉛(1+)(0.5M、100.37mL)を室温で添加した。次いで、反応混合物を60℃に加熱した。一晩撹拌した後、飽和NH4Cl(水溶液)を反応混合物に添加した。蒸発により有機溶媒を除去した後、抽出をEtOAcで行った。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をNHシリカカラムクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して黄色油を得た。得られた油をシリカカラムクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、tert−ブチル2−(6−メトキシ−3−ピリジルアセテート(5.86g、26.25mmol、収率61.68%)が淡黄色油として得られた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.03 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.41 (s, 9H)。

0109

tert−ブチル2−(6−メトキシ−3−ピリジル)アセテート(5.07g、22.72mmol)のTHF(50.00mL)中溶液を、リチウムビス(トリメチルシリル)アザニドTHF溶液(1.0M、24.99mL)に−78℃で滴加した。その温度で2時間撹拌した後、ブロモアセトニトリル(5.45g、45.44mmol、3.16mL)のTHF(10ml)中溶液を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温にゆっくり加温した。一晩撹拌した後、飽和NH4Cl(水溶液)を反応混合物に添加した。抽出をEtOAcで行った。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のTHF(25ml)中溶液をリチウムビス(トリメチルシリル)アザニドTHF溶液(1.0M、24.99mL)に0℃で添加した。1.5時間撹拌した後、ブロモアセトニトリル(5.45g、45.44mmol、3.16mL)のTHF(5ml)中溶液を混合物にその温度で添加した。一晩撹拌した後、水素化ナトリウム油中60%)(1.36g、34.08mmol、純度60%)を反応混合物に0℃で添加した。その温度で5時間撹拌した後、飽和NH4Cl(水溶液)を反応混合物に添加した。抽出をEtOAcで行った。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、tert−ブチル3−シアノ−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)プロパノエート(980.00mg、3.74mmol、収率16.44%)が淡黄色油として得られた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 16.9, 7.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)。

0110

tert−ブチル3−シアノ−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)プロパノエート(980.00mg、3.74mmol)のMeOH(20.00mL)およびAcOH(5.00mL)中溶液を、50℃、50barでH−Cube(ラネーNi)によって水素化した。一晩カートリッジを通過させた後(1.0ml/分)、混合物を真空中で濃縮した。残渣のMeOH(20ml)中溶液に、PtO2(300.00mg、3.74mmol)を添加した。混合物をH2下50℃で撹拌した。3時間撹拌した後、PtO2を濾過によって除去し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%EtOAc)によって精製すると、tert−ブチル4−アミノ−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)ブタノエート(127.10mg、477.21μmol、収率12.77%)が白色固体として得られた。MS m/z:267[M+H]+。

0111

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(134.17mg、572.65μmol)、HATU(216.04mg、572.65μmol)およびDMF(4.00mL)の混合物に、DIPEA(215.86mg、1.67mmol、291.70μL)を室温で添加した。2時間撹拌した後、tert−ブチル4−アミノ−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)ブタノエート(127.10mg、477.21μmol)のDMF(4mL)中溶液を反応混合物に添加した。一晩撹拌した後、水を反応混合物に添加した。抽出をEtOAcで行った。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をNHシリカカラムクロマトグラフィー(20〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、tert−ブチル2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエートが無色油として得られた。MS m/z:483[M+H]+。

0112

tert−ブチル−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(230.31mg、477.21μmol)のCH2Cl2(2.00mL)中溶液に、TFA(54.41mg、477.21μmol、1.00mL)を室温で添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をNHシリカカラムクロマトグラフィー(0〜100%MeOH/EtOAc)によって精製して無色油を得た。得られた油をシリカカラムクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/EtOAc)によって精製して白色固体を得た。得られた固体を50%EtOAc/ヘキサンで洗浄すると、2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例79(47.60mg、111.60μmol、収率23.39%)が白色固体として得られた。MS m/z:427[M+H]+。

0113

実施例80の合成手順:

0114

5−ブロモ−2−フェノキシ−ピリジン(9.75g、38.99mmol)、4−ジtert−ブチルホスファニル−N,N−ジメチル−アニリンパラジウム(2+);ジクロリド(2.76g、3.90mmol)およびTHF(250.00mL)の混合物に、Et2O(0.5M、93.58mL)中tert−ブチルアセテートクロロ亜鉛(1+)を室温で添加した。次いで、反応混合物を60℃に加熱した。一晩撹拌した後、飽和NH4Cl(水溶液)を反応混合物に添加した。混合物をAcOEtで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン中0〜20%AcOEt;SI、ヘキサン中0〜20%AcOEt)によって精製すると、tert−ブチル2−(6−フェノキシ−3−ピリジル)アセテート(7.57g、26.53mmol、収率68.04%)が淡黄色油として得られた。MS m/z:286[M+H]+。

0115

tert−ブチル2−(6−フェノキシ−3−ピリジル)アセテート(7.00g、24.53mmol)のTHF(100.00mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アザニド(1.0M、24.53mL)を氷浴上で添加した。混合物を氷浴中で10分間撹拌した。混合物に、ブロモアセトニトリル(2.94g、24.53mmol、1.71mL)を氷浴上で滴加し、混合物を氷浴上で1時間撹拌した。混合物に、リチウムビス(トリメチルシリル)アザニド(1.0M、24.53mL)を氷浴上で添加し、混合物を氷浴上で10分間撹拌した。反応が完了していなかったので、さらなるブロモアセトニトリル(5.88g、49.06mmol、3.42mL)を氷浴上で滴加した。混合物を氷浴上で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、ヘキサン中0〜50%AcOET)によって精製すると、tert−ブチル3−シアノ−2−(6−フェノキシ−3−ピリジル)プロパノエート(1.45g、4.47mmol、収率18.22%)が無色油として得られた。MS m/z:325[M+H]+。

0116

残渣のMeOH(20.00mL)中溶液に、PtO2(300.00mg、4.47mmol)を添加した。混合物をH2下、室温で一晩撹拌した。PtO2を濾過によって除去し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%EtOAc)によって精製すると、tert−ブチル4−アミノ−2−(6−フェノキシ−3−ピリジル)ブタノエート(200.00mg、609.01μmol、収率13.62%)が無色油として得られた。MS m/z:329[M+H]+。

0117

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(171.22mg、730.81μmol)、tert−ブチル4−アミノ−2−(6−フェノキシ−3−ピリジル)ブタノエート(200.00mg、609.01μmol)のDMF(3.00mL)中溶液に、HATU(275.71mg、730.81μmol)およびDIPEA(94.45mg、730.81μmol、127.64μL)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン中50〜100%AcOEt)によって精製すると、tert−ブチル2−(6−フェノキシ−3−ピリジル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(166.00mg、304.77μmol、収率50.04%)が無色油として得られた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.27 - 6.15 (m, 2H), 3.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。

0118

tert−ブチル2−(6−フェノキシ−3−ピリジル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(166.00mg、304.77μmol)のCH2Cl2(2.00mL)中溶液に、TFA(34.75mg、304.77μmol、1.00mL)を室温で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SI、CH2Cl2中0〜30%MeOH)によって精製した。残渣に、CH2Cl2およびEt2O中2M HCl(0.5ml)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄すると、2−(6−フェノキシ−3−ピリジル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例80(111.00mg、211.41μmol、収率69.37%、CL)が淡黄色固体として得られた。MS m/z:489[M+H]+。

0119

実施例81の合成手順:

0120

メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(300.00mg、860.98μmol)、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(199.85mg、1.03mmol)、DIEA(222.55mg、1.72mmol、300.74μL)およびtert−BuOH(6.00mL)の溶液を100℃に加熱した。3日間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をNHシリカカラムクロマトグラフィー(30〜100%EtOAc/ヘキサン、次いで0〜10%MeOH/EtOAc)によって精製すると、メチル2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(199.70mg、395.12μmol、収率45.89%)が無色油として得られた。MS m/z:506、508[M+H]+。

0121

メチル2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(199.70mg、395.12μmol)、フェニルホウ酸(72.27mg、592.68μmol)、炭酸ナトリウム(125.64mg、1.19mmol)、パラジウムトリフェニルホスファン(45.66mg、39.51μmol)およびDME(5.00mL)の混合物をマイクロ波照射下、150℃に加熱した。1時間撹拌した後、不溶性物質を濾過によって除去し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をNHシリカカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン、次いでEtOAc中0〜20%MeOH)によって精製すると、メチル2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(74.50mg、148.23μmol、収率37.51%)が無色油として得られた。MS m/z:503[M+H]+。

0122

メチル2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(74.50mg、148.23μmol)、THF(3.00mL)、MeOH(3.00mL)およびH2O(1.00mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(12.44mg、296.46μmol)を添加した。一晩撹拌した後、1N HCl(1.0M、296.46μL)を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜50%MeOH)によって精製して無色油を得た。得られた油を50%EtOAc/ヘキサンから沈殿させると、2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例81(15.60mg、31.93μmol、収率21.54%)が灰白色固体として得られた。MS m/z:489[M+H]+。

0123

実施例82および実施例83の合成手順:

0124

5−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(488.36mg、1.78mmol)、メチル4−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタノエート(710.99mg、2.67mm)およびHATU(1.01g、2.67g)のDMF(20.00mL)中溶液に、トリエチルアミン(540.35mg、5.34mmol、740.21μL)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。有機層を食塩水(×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲル(ヘキサン:EtOAc=80:20〜0:100)によって精製すると、混合物が白色固体として得られた。固体化合物をNHシリカゲル(ヘキサン:EtOAc=80:20〜10:90)によって精製すると、メチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(928.00mg、1.78mmol、収率99.75%)が混合物として得られた。生成物をさらには精製しなかった。MS m/z:523[M+H]+。

0125

メチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(133.00mg、254.48μmol)のTHF(4.00mL)および水(1.00mL)中溶液に、LiOH(H2O)(35.00mg、834.69μmol)を0℃で添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(CH2Cl2:MeOH=100:0〜50:50)によって精製して混合物を得た。混合物をシリカゲル(CH2Cl2:MeOH=100:0〜80:20)によって精製して白色固体を得た。固体をMeOH−ヘキサンから再結晶すると、2−(ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−4−[5−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイル−アミノ]ブタン酸、実施例82(20.90mg、41.09μmol、収率16.15%)が白色固体として得られた。MS m/z:509[M+H]+。

0126

メチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(790.00mg、1.51mmol)のMeOH(35.00mL)中溶液に、パラジウム活性炭(10%)(79.00mg)をN2下室温で添加した。混合物をH2下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をNH−シリカゲル(EtOAc:MeOH=100:0〜80:20)によって精製すると、メチル2−アミノ−4−[5−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(384.90mg、990.73μmol、収率65.61%)が白色固体として得られた。MS m/z:389[M+H]+。

0127

メチル2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(210.00mg、602.69μmol)およびトリエチルアミン(182.96mg、1.81mmol、250.63μL)のTHF(6.00mL)中溶液に、2−クロロベンゾオキサゾール(185.11mg、1.21mmol、137.63μL)を室温で添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を0℃で飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をNHシリカゲル(ヘキサン:EtOAc=80:20〜0:100)によって精製すると、メチル2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエートが淡黄色油として得られた。生成物をさらには精製しなかった。MS m/z:466[M+H]+。

0128

メチル2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−4−[5−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(247.20mg、488.91μmol)のTHF(5.00mL)および水(1.00mL)中溶液に、LiOH(H2O)(72.60mg、1.73mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃で1N HClでクエンチし、MeOHで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(CH2Cl2:MeOH=100:0〜50:50)によって精製して混合物生成物を得た。混合物をシリカゲル(CH2Cl2:MeOH=100:0〜80:20)によって精製して混合物生成物を得た。残渣をMeOH−EtOAcから再結晶して白色固体を得た。固体をMeOHから再結晶すると、2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−4−[5−(3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸、実施例83(38.50mg、78.32μmol、収率16.02%)が白色固体として得られた。MS m/z:492[M+H]+。

0129

実施例84の合成手順は、実施例79と同じであり、5−ブロモ−2−メトキシピリジンの代わりに3−ブロモキノリンを使用して、2−(キノリン−3−イル)−4−(5−(5、6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタンアミド)ブタン酸を得た。

0130

実施例85の合成の手順は、実施例87と同じであり、メチル(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエートの代わりにメチル(2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(実施例6)を使用して、(R)−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)−4−(5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタンアミド]ブタン酸を得た。

0131

実施例86の合成の手順は、実施例88と同じであり、メチル(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエートの代わりにメチル(2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(実施例6)を使用して、(R)−2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド)−4−(5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタンアミド]ブタン酸を得た。

0132

実施例87の合成手順:

0133

メチル(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(実施例2)(500.00mg、1.04mmol)をMeOH(5.00mL)に溶解した。Pd(OH)2(29.21mg、104.00μmol、純度50%)を添加し、混合物をH2(15psi)下、室温で10時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮すると、メチル(2S)−2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(280.00mg)が無色油として得られた。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。

0134

メチル(2S)−2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(280.00mg、803.58μmol)のDMF(3.00mL)中溶液に、DIPEA(415.42mg、3.21mmol、561.38μL、4.00当量)、引き続いて2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール(148.09mg、964.30μmol、109.70μL、1.20当量)を0℃で添加した。反応混合物を25℃に加温し、20時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出し、合わせた有機相を食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、メチル(2S)−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(500.00mg)が黄色油として得られた。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS m/z:466[M+H]+。

0135

メチル(2S)−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(480.00mg、1.03mmol、1.00当量)のTHF(5.00mL)中溶液に、LiOH・H2O(216.09mg、5.15mmol、5.00当量)を25℃で添加し、次いで、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、次いで、EtOAc(10mL)で3回抽出した。水相を1N HClでpH=7に酸性化し、CH2Cl2/MeOH(10/1、10mL)で5回抽出した。合わせた有機相を食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をCH2Cl2(3mL)中で研和すると、(2S)−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例87(138.00mg、305.63μmol、収率29.67%)が白色固体として得られた。MS m/z:452[M+H]+。

0136

実施例88の合成手順:

0137

メチル(2S)−2−アミノ−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(300.00mg、860.98μmol)および1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボン酸(185.15mg、1.03mmol)のDMF(4.00mL)中溶液に、HATU(654.74mg、1.72mmol)およびDIPEA(333.82mg、2.58mmol、451.11μL)を25℃で添加し、混合物を5時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、次いで、EtOAc(10mL)で3回抽出し、合わせた有機相を食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物カラム(CH2Cl2:MeOH=100:1〜25:1)によって精製すると、メチル(2S)−2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(500.00mg)が黄色油として得られた。MS m/z:510[M+H]+。

0138

メチル(2S)−2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(500.00mg、981.12μmol、1.00当量)のTHF(5.00mL)およびH2O(1.00mL)中溶液に、LiOH・H2O(205.84mg、4.91mmol、5.00当量)を添加し、反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。水相を1N HClでpH=7に酸性化し、CH2Cl2/MeOH(10/1、10mL×5)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を分取−TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製すると、(2S)−2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボニルアミノ)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例88(94.00mg、189.67μmol、収率19.33%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.39 (1H, brs), 8.60 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, brs), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.28 - 7.29 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.48-4.52 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 2.80-2.85 (1H, m), 2.74-2.75 (2H, m), 2.50-2.53 (1H, m), 2.33-2.35 (2H, m), 2.16-2.18 (2H, m), 1.96-1.94 (m, 4H), 1.75-1.72 (m, 2H). 1H not found. MS m/z:496[M+H]+。

0139

実施例89〜90の合成手順

0140

プロピルホスホン酸無水物T3P(1.67g、2.63mmol、1.56mL、純度50%)を、tert−ブチル4−アミノ−2−(3−キノリル)ブタノエート(500.00mg、1.75mmol)、5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(492.01mg、2.10mmol)、5−アミノ−2−(キノリン−3−イル)カルボン酸t−ブチルエステルおよびDIPEA(452.34mg、3.50mmol、611.27μL)のEtOAc(10.00mL)中溶液に0℃で添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。残渣を水(20mL)に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(分取HPLC(カラム:OD(250mm×30mm、10μm)))によって2つの光学異性体(SまたはR)に分離すると、黄色油(MS m/z:503[M+H]+)としてのtert−ブチル(SまたはR)−2−(3−キノリル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(150.00mg、298.42μmol)(ピーク1)および黄色油としてのtert−ブチル(SまたはR)−2−(3−キノリル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(150.00mg、298.42μmol)(ピーク2)が得られた。

0141

TFA(68.05mg、596.84μmol、44.19μL)を、tert−ブチル(SまたはR)−2−(3−キノリル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(100.00mg、198.95μmol)(ピーク1)のCH2Cl2(3.00mL)中溶液に25℃で添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(20mL)に注ぎ入れた。飽和NaHCO3を徐々に添加することによってpHを7に調整した。水相をCH2Cl2(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、2−(3−キノリル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸(68.80mg、144.18μmol、収率72.47%)が黄色固体として得られた。MS m/z:447[M+H]+。

0142

実施例90の合成手順は実施例89と同じであった。

0143

実施例91(R)−2−((5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ)−4−(5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタンアミド)ブタン酸の合成手順は実施例92と同じであったが、メチル(2R)−2−アミノ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸から出発した。

0144

実施例92の合成手順

0145

メチル(2S)−2−アミノ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(590.00mg、2.20mmol、HCl)、5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン(425.55mg、2.20mmol)およびDIPEA(568.66mg、4.40mmol、768.46μL)のt−BuOH(3.60mL)中溶液をN2下、120℃で48時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/ETOAc=5/1〜2:1)によって精製すると、メチル(2S)−2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(800.00mg、2.06mmol、収率93.42%)が黄色油として得られた。MS m/z:388、390[M+H]+。

0146

Pd(dppf)Cl2(75.37mg、103.00μmol)を、メチル(2S)−2−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(800.00mg、2.06mmol)、フェニルボロン酸(301mg、2.47mmol)およびNa2CO3(655.02mg、6.18mmol)のジオキサン(40.00mL)およびH2O(8.00mL)中溶液に添加した。次いで、混合物をN2で3回脱気した。混合物をN2下で12時間90℃に加熱した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=2/1〜0/1)によって精製すると、(2S)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]ブタン酸(1.00g、1.13mmol、収率54.80%)が黄色固体として得られた。MS m/z:373[M+H]+。

0147

(2S)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]ブタン酸(900.00mg、2.42mmol)のMeOH(15.00mL)中溶液に、TMSCHN2(2M、3.63mL、3.00当量)を0℃で添加し、反応物を0℃で10分間撹拌した。反応物をHCl水溶液(1M)でpH=5に酸性化し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/ETOAc=10/1〜2:1)によって精製すると、メチル(2S)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]ブタノエート(540.00mg、1.15mmol、収率47.61%)が黄色油として得られた。MS m/z:387[M+H]+。

0148

メチル(2S)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]ブタノエート(600.00mg、1.55mmol、1.00当量)のMeOH(2.00mL)中溶液に、HCl/MeOH(4M、10.00mL、25.81当量)を25℃で添加し、反応物を25℃で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮すると、メチル(2S)−4−アミノ−2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]ブタノエート(600.00mg、1.53mmol、収率98.71%、2HCl)が黄色油として得られた。

0149

5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸(200.00mg、853.64μmol)のDMF(10.00mL)中溶液に、HATU(486.87mg、1.28mmol)、DIPEA(441.30mg、3.41mmol、596.35μL)およびメチル(2S)−4−アミノ−2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]ブタノエート(306.67mg、853.64μmol、1.00当量、2HCl)を0℃で添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物をEtOAc(50mL)でクエンチし、食塩水(30mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=50:1〜20:1)によって精製すると、メチル(2S)−2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(400.00mg、639.96μmol、収率74.97%)が黄色油として得られた。MS m/z:503[M+H]+。

0150

メチル(2S)−2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタノエート(350.00mg、696.36μmol)のTHF(8.00mL)およびH2O(2.00mL)中溶液に、LiOH・H2O(87.66mg、2.09mmol)を25℃で添加し、反応物を25℃で2時間撹拌した。反応物をH2O(5mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×2)で抽出した。水相をHCl水溶液(1M)でpH=6に酸性化し、CH2Cl2(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をMeCN(5mL×2)からの再結晶によって精製した。次いで、残渣を分取−TLC(SiO2、CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製すると、(2S)−2−[(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸実施例92(50.00mg、101.79μmol)が白色固体として得られた。MS m/z:489[M+H]+。

0151

実施例93および94の合成手順

0152

2−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−(5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタンアミド)ブタン酸(93mg)を分取HPLC(カラム:AD(250mm×30mm、10μm))によって2つの光学異性体(SまたはR)に分離した。HPLCによって得られた画分のpHを、0.5M HClを徐々に添加することによって5に調整した。飽和NaHCO3を徐々に添加することによってpHを7に調整した。混合物を20mL×2(CH2Cl2:イソプロパノール=5:1)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、凍結乾燥すると、白色固体MS m/z:463[M+H]+としての(SまたはR)−2−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]−ブタン酸(50.10mg、107.63μmol)および白色固体としての(SまたはR)−2−(3−フェニル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−[5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイルアミノ]ブタン酸(39.60mg、84.82μmol)が得られた。MS m/z:463[M+H]+。

0153

R10およびR11がフルオロである化合物は、上記のように、当技術分野で周知の方法[例えば、Bunnelleら、J.Org.Chem.、1990、55(2):768〜770;およびRozenら、J Org.Chem.2001、66(22):7464〜8.参照]によって得ることができる、対応するフッ化5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタン酸から調製することができる。

0154

αVβ3を発現するHEK−293細胞。HEK−293細胞を、リポフェクタミン2000(Invitrogen番号11668030)を用いて、pEF1/V5−His Aベクターを用いてαVについてはcDNAおよびベクターpcDNA3.1を用いてβ3についてはcDNAでトランスフェクトした。αVβ3を発現する細胞を、マウスモノクローナル抗体(mAb)LM609および7E3とのそれらの反応によって特定し、安定な細胞株を、LM609を用いた反復選別によって確立した。mAb 10E5との陰性反応により判断されるように、細胞はαIIbβ3を発現しないことが分かった。アッセイ用のHEK−293−αVβ3細胞を自動細胞計数器(ADVIA 120)で計数し、各アッセイに適した値に調整する。

0155

フィブリノーゲンアッセイへのαVβ3細胞接着ポリスチレン96ウェルマイクロタイタープレート(Costar、3590)を、0.15M NaCl、0.01M Tris/HCl、pH7.4中3.5μg/mLの精製フィブリノーゲン(Enzyme Research Laboratories)で37℃で1時間プレコーティングする。次いで、ウェルを洗浄し、HEPES緩衝化改変タイロード溶液(HBMT;0.128M NaCl、10mM HEPES、12mM NaHCO3、0.4mM NaH2PO4、2.7mM KCl、0.35%ウシ血清アルブミン(Fisher)、0.1%グルコース、pH7.4)と室温で1時間または4℃で一晩インキュベートする。1mM Mg2+および2mM Ca2+を含有するHBMTでウェルを洗浄し、次いで、室温で20分間試験する化合物で前処理したHEK−293−αVβ3細胞50μLを各ウェルに3000個細胞/μLの濃度で添加する。30〜32分後、ウェルをCa2+およびMg2+を含有するHBMTで3回洗浄し、次いで、接着細胞を溶解し、放出された酸ホスファターゼ活性を以下のように測定する:1.0.1Mクエン酸ナトリウム、pH5.6、0.1%トリトンX−100中に2mg/mLのホスファターゼ基質(Sigma EC 224−246−5)を室温で1時間添加する;2.2M NaOH 50μLを添加することによって反応を停止させる;および3.分光光度計で405nmで試料分析する。各アッセイにおいて、10mMEDTA陽性対照として使用し、未処理細胞陰性対照として使用する。IC50は、未処理細胞での結果を100%とし、EDTAの存在下での結果を0%として、HEK−293−αVβ3細胞の接着を50%減少させる試験化合物の用量である。いくつかの例では、複数回のIC50決定をし、その場合、別々の決定の結果を報告する。表中の全ての化合物についてIC50を決定したわけではなく、これらの試験化合物のいくつかについては、特定の用量での阻害を報告している。いくつかの例では、試験化合物が10mM EDTAよりも大きい減少を生じ、これらは負の数として示されている。

0156

AP結合アッセイ。HEK−293−αVβ3細胞を、0.05%トリプシン0.5mMEDTAを用いて収穫し、HBMTで1回洗浄し、1mM Mg2+および2mM Ca2+を含有するHBMTに再懸濁する。細胞を計数し、1試料当たり0.5×106個細胞に調整する。試験する化合物および蛍光標識mAb AP5(Alexa 488またはAlexa 674のいずれか;10μg/mL)を添加し、37℃で30分間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄し、AP5フルオロフォアを検出するために適切な波長フローサイトメトリー(BDFACSCalibur)によって分析する。各アッセイにおいて、シレンギチド(1μM)および10mM EDTAを陽性対照として含め、未処理細胞を陰性対照として使用する。シレンギチドによって誘導されたAP5発現の50%の発現を誘導するのに必要とされる試験化合物の濃度を計算し、EC50と定義する。シレンギチドのEC50は、EDTAによって誘導された発現に基づいて決定した。1μMシレンギチドによって誘導されたAP5発現は、10mM EDTAの値の約2倍であった(17回の実験の平均±SD;対照7.6±2.2、EDTA 21.8±5.9、シレンギチド42.5±8.0任意蛍光単位)。最高濃度の試験化合物(10μM)でさえも、AP5エピトープの50%曝露を誘導しなかった場合、結果を>10μMとして報告し、最高濃度で誘導された実際の発現を括弧内に報告する。例えば、(10μMで19%)。

0157

前述のスクリーニングにおける試験の結果を表1に示す(IC50をμMで示す):

0158

0159

本明細書で提供される化合物を、骨粗鬆症、急性骨髄性白血病、鎌状赤血球症、巣状分節性糸球体硬化症、線維症、ウィリアムズ症候群に関連する大動脈弁上狭窄、骨吸収、αVβ3を発現する腫瘍、腫瘍転移、T細胞リンパ腫、網膜疾患、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜炎および単純ヘルペスウイルス感染症を治療するために使用することができる。これらを腫瘍血管新生を阻害するために使用することもできる。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

該当するデータがありません

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

該当するデータがありません

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

この 技術と関連性が強い技術

該当するデータがありません

この 技術と関連性が強い法人

該当するデータがありません

この 技術と関連性が強い人物

該当するデータがありません

この 技術と関連する社会課題

該当するデータがありません

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ