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課題・解決手段

イミダゾオキサゾール誘導体化合物溶媒化物立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物を提供し、それを腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与することにより、腫瘍を予防または治療することができる。

概要

背景

MAP信号伝達経路(EGFR>Ras>Raf>Mek>Erk)は、細胞増殖関与する信号伝達体系であり、1990年代に明らかにされた後、多くの研究において、癌発生の主な地点として観察されてきた。

ヒトには、3種のRAFキナーゼ酵素が知られているが(Marais and Marshall Cancer Surv. 27: 101-125, 1996)、A−RAF、B−RAF及びC−RAFがそれらである。RAFタンパク質は、B−RAFの突然変異種が、ヒト腫瘍において、高い頻度を占めているということが明らかされながら、悪性腫瘍の重要な発源、促進子として再認識されることになった(Davies, H. et al. Nature 417: 949-954 (2002))。

B−RAFの場合、その突然変異のうち約7%ほどが腫瘍に係わって発見され、それぞれ黒色腫(50〜70%)、卵巣癌(35%)、甲状腺癌(50%)、直腸癌(10%)の頻度を示す(Tuveson, et al., Cancer Cell. 4:95-98 (2003);及びXing, Endocrine-Related Cancer: 12: 245-262 (2005))。それら突然変異のうち約90%が、キナーゼドメインバリン残基グルタメート酸に点突然変異されたV600Eであり、前記V600Eは、抗癌剤開発の重要な標的になる。V600E B−RAFは、500倍以上高いリン酸化能を有し、MEK、ERKの過活性化をもたらし、腫瘍細胞の非正常的成長を起こす。現在まで確認されたB−RAF突然変異種は、約40個(主に、キナーゼ活性ドメインに位置した活性断片部位と、グリシンが豊かなGループとで発生)であり、V600E以外の他の突然変異種の発生頻度は、顕著に低い。直腸癌において、B−RAF突然変異種の約10%ほどがキナーゼドメインのGループで発生する(Rajagopalan et al., Nature 2002 418, 934)。

最近の研究において、ヒト黒色腫細胞において、siRNAで、突然変異B−RAFを抑制する場合、MEKとERKとがいずれも抑制され、腫瘍細胞の成長を停止させ、窮極的には、細胞死滅が促進されると報告された(Sharma, et aI., Canfer Res. 65:2412-2421 (2005);及びWellbrock et a1., Cancer Res. 64:2338-2342 (2004))。また、短いヘアピンRNAを利用したB−RAF突然変異の異種移植モデル実験においても、B−RAFの抑制によって腫瘍が抑制され、可逆的に調節されることをしめした(Hoeflich et aI., Cancer Res. 66: 999-1006 (2006))。それらを総合して見るとき、B−RAF細胞内信号伝達系が腫瘍発生に深く関与しており、B−RAFが、抗癌剤の重要な標点になるということを確認することができる。

概要

イミダゾオキサゾール誘導体化合物溶媒化物立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物を提供し、それを腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与することにより、腫瘍を予防または治療することができる。

目的

様相は、イミダゾオキサゾール誘導体の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
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請求項1

下記化学式Sで表示される化合物溶媒化物立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩:前記化学式Sで、Aは、であり、XがOである場合、R1は、水素ハロゲン、C1−C4のアルコキシヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、XがSである場合、R1は、水素、Cl、Br、I、C1−C4のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、Bは、またはであり、n=1または2であり、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、tert−ブチルオキシカボニル、または非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたC1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C5−C12アリール、C5−C12ヘテロアリール、またはC5−C12ヘテロシクロアルキルであり、R5は、XまたはX−Yであり、このとき、X及びYは、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたC5−C12アリール、C5−C12ヘテロアリール、C5−C12アリールC1−C4アルキル、C5−C12ヘテロアリールC1−C4アルキル、C5−C12シクロアルキルまたはC5−C12ヘテロシクロアルキルであり、前記置換基は、ハロゲン、C1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミン、C1−C4アルキルアミンニトロ、アミド、C1−C4アルキルアミドウレア及びアセチルからなる群から選択されたものである。

請求項2

XがOである場合、R1は、水素、フルオロメトキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、tert−ブチルオキシカボニル、エチルメチルまたはベンジルであり、R5は、非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基は、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

請求項3

前記化学式Sは、下記化学式IないしIVのうちいずれか一つで表示される化合物であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩:。

請求項4

前記化学式Sで表示される化合物は、2−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イルピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−エチル−5−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアアジナン1,1−ジオキシド、2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド、2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド、tert−ブチル−6−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン−2−カルボキシレート1,1−ジオキシド、2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド、4−フルオロ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、4−メトキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、4−メチル−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、3−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、4−メトキシ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、3−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、4−メトキシ−N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、4−フルオロ−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4−メトキシ−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4−メチル−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、3−フルオロ−N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド、N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、3−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4−メトキシ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド、4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(2−((4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチルベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、及び4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

請求項5

化学式1及び化学式2を環状化させ、化学式3の化合物を製造する段階と、化学式3の化合物を、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンと反応させ、化学式4の化合物を製造する段階と、化学式4の化合物を酸化させ、化学式5の化合物を製造する段階と、化学式5の化合物を、塩基下で、N−アミノエチルサイクリックスルホンアミド誘導体またはN−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド誘導体と反応させ、化学式Sの化合物を得る段階と、を含む請求項1の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法:

請求項6

請求項1に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物

請求項7

前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼを抑制し、腫瘍細胞の増殖を抑制するものであることを特徴とする請求項6に記載の薬学的組成物。

請求項8

前記タンパク質キナーゼは、V600E RAF、B−RAF、C−RAF、MAPK14(mitogen-activated protein kinases 14)、FLT3(Fms−like tyrosine kinase 3)及びGSK3β(glycogen synthase kinase 3 beta)からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項7に記載の薬学的組成物。

請求項9

前記腫瘍は、肺癌肝臓癌食道癌胃癌大腸癌直腸癌膵臓癌黒色腫乳癌口腔癌脳腫瘍甲状腺癌、副状線癌、腎臓癌子宮頸部癌肉腫前立腺癌尿道癌、膀胱癌睾丸癌、血液癌リンパ腫皮膚癌乾癬及び線維腺腫からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項6に記載の薬学的組成物。

請求項10

請求項6に記載の薬学的組成物を、腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与する段階を含む腫瘍を予防または治療する方法。

技術分野

0001

本発明は、イミダゾオキサゾール誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法、及びそれを有効成分として含む腫瘍予防用または腫瘍治療用の薬学的組成物に関する。

背景技術

0002

MAP信号伝達経路(EGFR>Ras>Raf>Mek>Erk)は、細胞増殖関与する信号伝達体系であり、1990年代に明らかにされた後、多くの研究において、癌発生の主な地点として観察されてきた。

0003

ヒトには、3種のRAFキナーゼ酵素が知られているが(Marais and Marshall Cancer Surv. 27: 101-125, 1996)、A−RAF、B−RAF及びC−RAFがそれらである。RAFタンパク質は、B−RAFの突然変異種が、ヒト腫瘍において、高い頻度を占めているということが明らかされながら、悪性腫瘍の重要な発源、促進子として再認識されることになった(Davies, H. et al. Nature 417: 949-954 (2002))。

0004

B−RAFの場合、その突然変異のうち約7%ほどが腫瘍に係わって発見され、それぞれ黒色腫(50〜70%)、卵巣癌(35%)、甲状腺癌(50%)、直腸癌(10%)の頻度を示す(Tuveson, et al., Cancer Cell. 4:95-98 (2003);及びXing, Endocrine-Related Cancer: 12: 245-262 (2005))。それら突然変異のうち約90%が、キナーゼドメインバリン残基グルタメート酸に点突然変異されたV600Eであり、前記V600Eは、抗癌剤開発の重要な標的になる。V600E B−RAFは、500倍以上高いリン酸化能を有し、MEK、ERKの過活性化をもたらし、腫瘍細胞の非正常的成長を起こす。現在まで確認されたB−RAF突然変異種は、約40個(主に、キナーゼ活性ドメインに位置した活性断片部位と、グリシンが豊かなGループとで発生)であり、V600E以外の他の突然変異種の発生頻度は、顕著に低い。直腸癌において、B−RAF突然変異種の約10%ほどがキナーゼドメインのGループで発生する(Rajagopalan et al., Nature 2002 418, 934)。

0005

最近の研究において、ヒト黒色腫細胞において、siRNAで、突然変異B−RAFを抑制する場合、MEKとERKとがいずれも抑制され、腫瘍細胞の成長を停止させ、窮極的には、細胞死滅が促進されると報告された(Sharma, et aI., Canfer Res. 65:2412-2421 (2005);及びWellbrock et a1., Cancer Res. 64:2338-2342 (2004))。また、短いヘアピンRNAを利用したB−RAF突然変異の異種移植モデル実験においても、B−RAFの抑制によって腫瘍が抑制され、可逆的に調節されることをしめした(Hoeflich et aI., Cancer Res. 66: 999-1006 (2006))。それらを総合して見るとき、B−RAF細胞内信号伝達系が腫瘍発生に深く関与しており、B−RAFが、抗癌剤の重要な標点になるということを確認することができる。

発明が解決しようとする課題

0006

様相は、イミダゾオキサゾール誘導体の化合物溶媒化物立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供するものである。

0007

他の様相は、前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物を提供するものである。

0008

さらに他の様相は、前記薬学的組成物を腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与する段階を含む腫瘍を予防または治療する方法を提供するものである。

図面の簡単な説明

0009

A375P細胞株の異種移植モデルにおいて、化合物2II投与後、抗癌効果を、移植日数による腫瘍サイズで示したものである。G1は、賦形剤対照群、G2は、試験物質20mg/kg/日投与群、かつG3は、試験物質50mg/kg/日投与群を示す。

0010

一様相は、下記化学式Sで表示される化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であり、

0011

0012

前記化学式Sで、
Aは、

0013

0014

であり、
XがOである場合、R1は、水素ハロゲン、C1−C4のアルコキシヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
XがSである場合、R1は、水素、Cl、Br、I、C1−C4のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
Bは、

0015

0016

または

0017

0018

であり、
n=1または2であり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、tert−ブチルオキシカボニル、または非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたC1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C5−C12アリール、C5−C12ヘテロアリール、またはC5−C12−C14ヘテロシクロアルキルであり、
R5は、XまたはX−Yであり、このとき、X及びYは、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたC5−C12アリール,C5−C12ヘテロアリール,C5−C12アリールC1−C4アルキル,C5−C12ヘテロアリールC1−C4アルキル,C5−C12シクロアルキルまたはC5−C12ヘテロシクロアルキルであり、
前記置換基は、ハロゲン、C1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C1−C4アルコキシ、トリプルオロメチル、ヒドロキシ、アミン、C1−C4アルキルアミンニトロ、アミド、C1−C4アルキルアミドウレア及びアセチルからなる群から選択されたものでもある。

0019

一具体例において、XがOである場合、R1は、水素、フルオロメトキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、tert−ブチルオキシカボニル、エチル、メチルまたはベンジルであり、
R5は、非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたフェニルであり、
前記置換基は、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものである化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩でもある。

0020

前記「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIでもある。

0021

前記「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシイソブトキシまたはt−ブトキシでもある。

0022

前記「アルキル」は、炭素原子特定数を有する直鎖または分枝された脂肪族炭化水素基を意味するものであり、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルブチルイソブチルまたはt−ブチルでもある。

0023

前記「アリール」は、フェニル、ナフチルアントラセニル、インダニルまたはビフェニルでもある。

0025

前記「シクロアルキル」は、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロオクチル、シクロヘプチルパーヒドロナフチル、アダマンチル架橋された環状基及びスピロ二環式基(spirobicyclic groups)のうちからも選択される。
他の具体例において、前記化合物は、下記の化学式IまたはIVのうちいずれか一つでも表示される:

0026

0027

記化学式でX、n、R1、R2、R3、R4及びR5は、前述の通りである。

0028

さらに他の具体例において、前記化学式Sで表示される化合物は、
2−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イルピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1I)、
2−エチル−5−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(2I)、
2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(3I)、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(4I)、
2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(5I)、
2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(6I)、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(7I)、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(8I)、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアアジナン1,1−ジオキシド(9I)、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(10I)、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1II)、
2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(2II)、
2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(3II)、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(4II)、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(5II)、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(6II)、
tert−ブチル−6−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン−2−カルボキシレート1,1−ジオキシド(7II)、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(8II)、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(1III)、
4−メトキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(2III)、
4−メチル−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(3III)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(4IV)、
3−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(5IV)、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(6IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(7IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(8IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(9IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(10IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド(11IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド(12IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド(13IV)、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(4III)、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(5III)、
4−メトキシ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(6III)、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(7III)、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(8III)、
3−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(9III)、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド(10III)、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(11III)、
4−メトキシ−N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(12III)、
N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(13III)、
N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド(14III)、
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(15III)、
4−メトキシ−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(16III)、
4−メチル−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(17III)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(28IV)、
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(29IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(30IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(31IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(32IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(33IV)、
3−フルオロ−N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(34IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド(35IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド(36IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド(37IV)、
N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(18III)、
3−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(19III)、
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(20III)、
4−メトキシ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(21III)、
N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(22III)、
N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド(23III)、
4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(24III)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(45IV)、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(25III)、
4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(26III)、
N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(27III)、
4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(28III)、
N−(2−((4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチルベンゼンスルホンアミド(29III)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(51IV)、
N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(30III)、及び
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(31III)からなる群から選択されたものでもある。

0029

一様相は、化学式1及び化学式2を環状化させ、化学式3の化合物を製造する段階と、
化学式3の化合物を、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンと反応させ、化学式4の化合物を製造する段階と、
化学式4の化合物を酸化させ、化学式5の化合物を製造する段階と、
化学式5の化合物を、塩基下で、N−アミノエチルサイクリックスルホンアミド誘導体またはN−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド誘導体と反応させ、化学式Sの化合物を得る段階と、を含む化学式Sで表示される化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。

0030

具体的には、前記製造方法を下記反応式1のように示すことができる。

0031

0032

前述のところで、A、B及びXは、前述のところで定義した通りである。

0033

一具体例において、前記化学式3の化合物を、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンと反応させ、化学式4の化合物を製造する段階は、ヘック反応(Heck reaction)条件を基に反応させるものでもあり、Pd(OAc)2触媒の下で反応させることができる。各段階は、必要によっては、精製する段階をさらに含んでもよい。前記段階4で塩基は、ジイソプロピルエチルアミンDIPEA)でもある。

0034

一様相は、前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物を提供する。

0035

他の様態は、前記薬学的組成物の製造のための前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物の用途を提供する。

0036

前記「薬学的に許容可能な塩」は、患者に比較的非毒性であって無害な有効作用を有する濃度でもって、この塩に起因した副作用が、化学式Sの化合物の良好な効能を落とさない化学式Sの化合物の、いかなる有機または無機付加塩も意味する。それら塩は、遊離酸としては、無機酸と有機酸とを使用することができ、該無機酸としては、塩酸ブロム酸、硝酸硫酸過塩素酸リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸酢酸乳酸マレイン酸フマル酸グルコン酸メタンスルホン酸グリコン酸コハク酸タルタル酸、ガラクツロン酸エンボン酸、グルタミン酸アスパラギン酸シュウ酸、(D)または(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸サリチル酸、クエン酸、ベンゾ酸またはマロン酸などを使用することができる。また、それら塩は、アルカリ金属塩ナトリウム塩カリウム塩など)及びアルカリ土類金属塩カルシウム塩マグネシウム塩など)などを含む。例えば、酸付加塩としては、アセテートアスパテート、ベンズエート、ベシレート、ビカーボネートカーボネートビスルフェート/スルフェートボレートカムシレート、シトレート、エジシレート、エシレートホルメートフマレートグルセプテートグルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェートハイベンゼート、ヒドロクロリドクロリドヒドロブロミド/ブロミド、ヒドロヨージド/ヨージド、イセチオネートラクテートマレート、マリエート、マロネートメシレート、メチルスルフェート、ナフチレート、2−ナフシレート、ニコチネートニトレート、オロテート、オキサレートパルミテートパモエートホスフェート/水素ホスフェート/二水素ホスフェート、サッカレート、ステアレートスクシネートタルトレートトシレートトリフルオロアセテートアルミニウムアルギニン、ベンザチン、カルシウムコリンジエチルアミンジオールアミン、グリシン、リシンマグネシウムメグルミンオラミンカリウムナトリウムトロメタミン亜鉛塩などが含まれ、それらのうち、ヒドロクロリドまたはトリフルオロアセテートでもある。

0037

一具体例において、前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼを抑制し、腫瘍細胞の増殖を抑制することができる。前記タンパク質キナーゼは、腫瘍細胞増殖に関与するものであり、V600E RAF(rapidly accelerated fibrosarcoma)、B−RAF、C−RAF、MAPK14(mitogen-activated protein kinases 14)、FLT3(Fms−like tyrosine kinase 3)及びGSK3β(glycogen synthase kinase 3 beta)からなる群から選択された1以上のものでもある。

0038

他の具体例において、前記腫瘍は、肺癌肝臓癌食道癌胃癌大腸癌、直腸癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌口腔癌骨癌脳腫瘍、甲状腺癌、副状線癌、腎臓癌子宮頸部癌肉腫前立腺癌尿道癌、膀胱癌睾丸癌、白血病多発性骨髄腫骨髄異形成症侯群または膠芽腫のような血液癌ホジキン病または非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫ベーチェット病皮膚癌乾癬及び線維腺腫でもある。

0039

一様相は、前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与する段階を含む腫瘍を予防または治療する方法を提供する。

0040

前記個体は、哺乳動物でもあり、前記哺乳動物は、ヒトでもあり、本発明の化合物の人体に対する効果的な投与量は、患者の年齢、体重、性別投与形態健康状態及び疾患程度によっても異なる。

0041

前記投与は、経口投与、あるいは静脈腹腔・皮内・皮下・上皮または筋肉への投与のような非経口投与のために、さまざまな剤形によっても投与され、製剤化する場合には、一般的に使用する充填剤増量剤結合剤湿潤剤崩壊剤界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して製造される。

0042

該経口投与のための固形製剤には、錠剤丸剤散剤顆粒剤カプセル剤トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は、1以上の本発明の化合物に、少なくとも1以上の賦形剤、例えば、澱粉炭酸カルシウムスクロース(sucrose)、ラクトース(lactose)またはゼラチンなどを混ぜても調剤される。また、単純な賦形剤以外に、マグネシウムスチレートタルクのような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、耐溶液剤、乳剤またはシロップ剤などが使用されるが、頻繁に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、さまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤芳香剤保存剤などが含まれてもよい。

0043

非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤坐剤などが含まれてもよい。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコールポリエチレングリコールオリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用される。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール(Witepsol)、マクロゴールトゥイーン(tween)61、カカオ脂ラウリン脂グリセロール、ゼラチンなどが使用される。

0044

以下、本発明について、実施例により、さらに詳細に説明する。しかし、それら実施例は、本発明について例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲は、それら実施例によって制限されるものではない。

0045

〔製造方法1〕
下記の反応式2及び3に示されているように、次の工程により、化学式IないしIVの化合物を製造した。

0046

イミダゾオキサゾール化合物を合成する方法は、下記反応式2の通りであり、前記化学式IないしIVの化合物を合成するためには、核心中間体である化合物5を合成することが重要である。

0047

0048

試薬及び条件:i)CH3CN、THF、rt、24時間;ii)TiCl4、トルエン還流;iii)4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン、酢酸パラジウムトリフェニルホスフィンセシウムカーボネート、DMF、80℃、16時間;iv)オキソンメタノール、H2O;v)N−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドまたはN−アミノエチルサイクリックスルホンアミド、DIPEA、DMSO、80℃;vi)BBr3、ジクロロメタン

0049

2−アミノオキサゾール(2)を、α−ブロモ−4−フルオロアセトフェノンエチルアルコールとの下で還流し、16時間反応させて環状化させ、アンモニア水を利用し、結晶化を介して、3回化合物を合成した。そのように合成した化合物3を、ヘック反応条件を基にして、Pd(OAc)2触媒下、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンと、80℃で36時間反応させた。該反応が終結した後、カラムクロマトグラフィを利用し、メチルチオピリミジニル化合物4を得た。そのように合成された化合物4を、オキソンを利用し、常温で一晩中反応を介して酸化させ、カラムで精製し、核心中間体である化合物5を合成した。ジイソプロピルエチルアミン下において、N−アミノエチルサイクリックスルホンアミドあるいはN−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドをDMF溶媒に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン下で、80℃で5ないし10時間撹拌し、化合物I、II及びIVを得た。このうち、メトキシ化合物は、メチレンクロリドに溶解させ、−78℃に冷却させた後、BBr3を徐々に滴加して30分撹拌させた後、温度を常温に上げ、12時間脱メチル化させ、ヒドロキシル基を有する目的化合物を合成した。

0050

〔製造方法2〕
イミダゾチアゾール化合物を合成する方法は、下記の反応式3の通りであり、2−アミノチアゾール(2)を使用すること以外には、反応式2と同一に進めた。

0051

0052

試薬及び条件:i)エチルアルコール、還流、一晩中;ii)4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、セシウムカーボネート、DMF、80℃、16h;iii)オキソン、メタノール、H2O;iv)N−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドまたはN−アミノエチルサイクリックスルホンアミド、DIPEA、DMSO、80℃;v)BBr3、ジクロロメタン。

0053

各段階の化合物は、下記の実施例に示した。

0054

〔実施例1.〕6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の3a)
アセトニトリル(120mL)に2−アミノオキサゾール(反応式2の2、4.7g、47.4mmol)とα−ブロモ−4−アセトフェノン(10.8g、49.9mmol)とを加え、室温で48時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後で濾過した。生成された固体をトルエン(100mL)に入れた。懸濁溶液に、チタンクロリド(1Mジクロロメタン溶液)20mLを0℃で徐々に加えた。反応溶液を20時間還流、撹拌する。該溶液を、本来体積の半分に濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、結晶状態の目的化合物6−(4−フェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(3a)を得た。

0055

白色固体(5.1g、56%);mp 143−144℃;IR(KBr)[cm−1]:3139,3120,1955,1884,1602;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ 8.63(d,1H,J=7.17Hz),8.29(t,1H,J=5.71Hz),7.77(t,3H,J=6.7Hz),7.49−7.36(m,3H);13C NMR(DMSO−d6,75MHz)δ 158.1,154.4,134.9,132.6,127.7,125.7,121.9,119.6,111.5,104.2.
〔実施例2.〕5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の4a)
6−(4−フェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(前記化合物3a、8.26g、37.8mmol)、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(9.09g、56.6mmol)、セシウムカーボネート(18.44g、56.6mmol)、酢酸パラジウム(1.71g、7.6mmol)、トリフェニルホスフィン(3.96g、15.1mmol)をDMF(80mL)に加え、80℃で36時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後、常温に冷却し、EtOAc(200mL)と蒸溜水(250mL)とを加えて層を分離させた。水層をEtOAc(100mL)で3回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水(saline)(100mL)を利用して洗浄し、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物6−(4−フェニル)−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(4a)を4.37g得た。

0056

白色固体(19%);mp 143−144℃;IR(KBr)[cm−1]:3054,6103,1538,1685;1H NMR(CDCl3、300MHz)δ 8.62(dd,1H,J=4.53,J=0.7),8.23(dd,1H,J=5.4,J=0.7),7.65−7.62(m,2H),7.47−7.45(m,3H),6.97(dd,1H,J=4.53,J=0.66),6.89(dd,1H,J=4.77,J=0.66),2.64(s,3H);13C NMR(CDCl3、75MHz)δ 172.4,156.2,156.2,152.7,151.1,134.6,129.2,128.9,128.8,122.2,120.1,112.7,112.0,14.2.
〔実施例3.〕5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の5a)
6−(4−フェニル)−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(前記化合物4a、3.0g、8.8mmol)を、MeOH(300mL)に加えて常温で撹拌しながら、蒸溜水(60mL)中のオキソン(14.76g、97.0mmol)を加えて16時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後、減圧蒸溜を介して有機溶媒を除去した。水層にDCM(60mL)を加え、層を分離させた。水層を、DCM(30mL)を利用して3回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水(50mL)と蒸溜水(50mL)とを利用して洗浄した後、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物6−(4−フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(5a)2.69gを得た。

0057

白色固体(85%);1H NMR(CDCl3、300MHz)δ 8.89(d,1H,J=4.30),8.56(d,1H,J=5.40),7.71(d,2H,J=2.50),7.64−7.45(m,3H),7.42(d,1H,J=5.20),7.17(d,1H,J=4.40),3.45(s,3H),13C NMR(CDCl3,75MHz)δ 165.7,157.5,156.8,153.3,134.1,133.3,130.0,129.5,129.1,129.0,128.3,119.5,117.5,113.8、39.3
〔実施例4.〕6−(4−フルオロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の5c)
前記化合物5aのような実験方法で合成した。

0058

黄色固体(85%);mp 115−116℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.90(d,1H,J=4.5Hz),8.53(d,1H,J=5.6Hz)7.63(q,2H,J=4.7Hz),7.33(d,1H,J=5.6Hz),7.22(t,2H,J=8.6Hz),7.10(d,1H,J=4.5Hz),3.37(s,3H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ 171.1,165.7,157.3,157.0,154.2,151.7,131.0,130.9,129.9,123.1,119.4,117.4,116.4,116.1,114.2、39.2
〔実施例5.〕5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール(反応式3の5d)
前記化合物5aのような実験方法で合成した。

0059

白色固体(95%);mp 176−177℃;IR(KBr)[cm−1]:3137,3110,2931,1979,1902,1797,1444,1373;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.99(d,1H,J=4.41),8.58(d,1H,J=5.40),7.73(d,2H,J=2.46),7.66−7.47(m,3H),7.45(d,1H,J=5.22),7.17(d,1H,J=4.41),3.47(s,3H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ 165.7,157.5,156.8,153.3,134.1,133.3,130.0,129.5,129.1,129.0,128.3,119.5,117.5,113.8,39.3;LC−MS:C16H12N4O2S2によって計算された予測値m/z:356、実測値:357(M+1)+
〔実施例6.〕2−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(6a)
N−メチルエチルアミン(1.5g、20.8mmol)と硫酸ジイミド(2.0g、20.8mmol)とをピリジン溶媒(20mL)に添加し、3時間還流撹拌加熱させた。反応終結後、反応物をトルエン(5mL)を加えて濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層をMgSO4で乾燥させて濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製し、化合物6aを得た。

0060

白色固体(52.3%);mp 80−82℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.27(s,1H),3.53−3.19(m,2H),3.42−3.37(m,2H),2.75(s,1H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ 32.67,39.64,46.94;LC−MS:C3H8N2O2Sに対して計算された予測値m/z:136実測値:137(M+1)+
〔実施例7.〕ベンジル(2−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)エチル)カルバメート(7a)
窒素雰囲気下で、前記化合物6a(0.856g、6.26mmol)を無水DMSO5mLに溶解させた後、60%NaH(0.282g、11.8mmol)を、0℃で徐々に滴加した。そして、室温に昇温させた後、1時間撹拌した。2−(((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)エチルメタンスルホネート(1.5g、5.83mmol)を、0℃で徐々に滴加した後、室温で5時間撹拌した。反応終結後、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層を、MgSO4で乾燥させて濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製し、化合物7a(0.82g)を得た。

0061

粘性あるオイル(42.9%);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.36−7.30(m,5H),5.19(bs,1H),5.10(s,2H),3.46(q,2H,J=5.9Hz),3.36−3.26(m,4H),3.20(t,2H,J=6.0Hz);LC−MS:C13H19N3O4Sに対して計算された予測値m/z:313、実測値:314(M+1)+
〔実施例8.〕2−(2−アミノエチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(8a)の合成
前記化合物7a(0.82g、2.5mmol)を10mLのメタノールに溶かした後、10%Pd/C(0.40g)を添加し、水素化反応で2時間反応させ、濾過して溶媒を減圧蒸溜で除去する。精製せずに、次の反応に使用した(収率91%)。

0062

〔実施例9.〕N−(2−アミノエチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(11b)
白色固体(72%);mp 108−109;IR(KBr)cm−1:3582,3350,3299,3107,3068,1903,1317,838;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.84−7.79(m,2H),7.11(t,2H,J=6Hz),2.89(t,2H,J=6Hz),2.71(t,2H,J=6Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ 166.7,136.0,129.7(J=33),116.3(J=90),45.2,40.9;LC−MS:C8H11FN2O2Sに対して計算された予測値m/z:218実測値:219(M+1)+
〔実施例10.〕2−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1I)

0063

0064

薄黄色固体:DMSO(5mL)に、化合物6−(4−フルオロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール(化合物5c、0.19g、0.50mmol)、2−(2−アミノエチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(化合物8a、0.27g、1.24mmol)及びDIPEA(0.29mL、1.70mmol)を加え、80℃で8時間撹拌した。前記混合物を常温に冷却し、蒸溜水(10mL)とEtOAc(10mL)とを加え、層を分離させた。水層を、EtOAc(10mL)を利用して2回抽出して廃棄した。有機層を、塩水(10mL)を利用して洗浄した。該有機層に、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧濃縮し、DCM(1mL)とヘキサン(3mL)とを使用し、再結晶方法によって精製し、結晶形態の目的化合物1I 0.18gを得た。

0065

(72%);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.52(d,1H,J=4.5Hz),8.08(s,1H),7.61(q,2H,J=4.6Hz),7.13(t,2H,J=8.5Hz),6.91(d,1H,J=4.5Hz),6.55(d,1H,J=5.5Hz),5.81(bs,1H),3.78(q,2H,J=6.1Hz),3.43−3.30(m,6H),2.79(s,3H)
〔実施例11.〕2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(4I)

0066

0067

前記化合物1Iのような実験方法で合成した。

0068

白色固体(50.5%);mp 144−145℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)8.58(d,1H,J=4.5Hz),8.06(d,1H,J=5.3Hz),7.33(t,1H,J=7.8Hz),7.23−7.19(m,2H),6.98−6.90(m,2H),6.58(d,1H,J=5.4Hz),3.83(s,3H),3.78(q,2H,J=6.1Hz),3.43−3.30(m,6H),2.78(s,3H)
〔実施例12.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1II)

0069

0070

窒素環境下、化合物4I(17.5mg、0.1mmol)を3mLMCに溶かした後、−78℃でBBr3(MC中における、1M溶液の0.02mL、0.3mmol)を滴加した。同一温度で30分間撹拌した。室温で1時間さらに撹拌した。反応終結後、酢酸エチルで溶解させ、NaHCO3とH2Oとで洗浄し、有機溶媒をMgSO4で乾燥させて濾過した後、カラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン=1:2)で精製された化合物1IIを得た。

0071

白色固体(78.1%);mp 151−152℃;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ 9.56(s,1H),8.12(d,1H,J=5.3Hz),7.56−7.45(m,2H),7.25(t,1H,J=7.9Hz),7.00(s,1H),6.97(d,2H,J=1.5Hz),6.84−6.80(m,1H),6.41(d,1H,J=5.3Hz),3.71−3.62(m,2H),3.48−3.23(m,4H),3.16(t,2H,J=6.0Hz),2.60(s,3H)
〔実施例13.〕2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(2II)

0072

0073

前記化合物1IIのような実験方法で合成した。

0074

白色固体(66.5%);mp 149−150℃;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ 9.58(s,1H),8.11(d,1H,J=5.4Hz),7.56−7.45(m,2H),7.25(t,1H,J=8.0Hz),6.99−6.80(m,3H),6.41(d,1H,J=5.3Hz),3.55−3.49(m,2H),3.44−3.23(m,4H),3.19−3.15(m,2H),2.95(q,2H,J=7.2Hz)
〔実施例14.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(5II)

0075

0076

前記化合物1IIのような実験方法で合成した。

0077

白色固体(25.0%);mp 196−197℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.55(d,1H,J=5.4Hz),8.04(d,1H,J=5.4Hz),7.30−7.28(m,1H),7.15−7.13(m,2H),6.95(d,H,J=8.1Hz),3.76(t,2H,J=6.1Hz),3.33(t,2H,J=5.92Hz),3.25(s,2H),1.45(s,6H)
〔実施例15.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(6II)

0078

0079

前記化合物1IIのような実験方法で合成した。

0080

白色固体(71.7%);mp 184−185℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.57(d,1H,J=4.5Hz),8.01(d,1H,J=5.4Hz),7.28−7.26(m,1H),7.15−7.11(m,2H),6.88(d,H,J=7.7Hz),6.59(d,1H,J=5.3Hz),3.67(t,2H,J=5.4Hz),3.48(t,2H,J=5.2Hz),3.37(t,2H,J=6.0Hz),2.75(s,3H),1.78(m,2H)
〔実施例16.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(8II)

0081

0082

前記化合物1IIのような実験方法で合成した。

0083

白色固体(85.3%);mp 183−184℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.85(s,1H),8.14(d,1H,J=5.9Hz),7.78(d,1H,J=4.1Hz),7.47(t,1H,J=7.7Hz),7.17−7.09(m,3H),6.74(d,H,J=6.7Hz),3.88(m,2H),3.60(t,2H,J=7.7Hz),3.44−3.41(m,4H),1.78(m,2H)
〔実施例17.〕4−フルオロ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(1III)

0084

0085

窒素環境下で、化合物5d(327mg、0.92mmol)、N−(3−アミノエチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(11b、540mg、2.48mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.57mL3.3mmol)をDMSO溶媒(10mL)に添加した後、80℃で8時間撹拌した。反応が終結すれば、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層をMgSO4で乾燥させ、濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製し、化合物1IIIを得た。

0086

レンジ色固体(52.1%);mp 121−122℃;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ 8.83(bs,NH),8.05(d,1H,J=6Hz),7.80(dd,2H,J=6,J=3Hz),7.58(dd,4H,J=6,J=3Hz),7.46(d,5H,J=6Hz),6.31(d,1H,J=6Hz),2.96(t,2H,J=6Hz),2.50(s,2H);13C NMR(DMSO−d6,75MHz)δ 164.2,162.5,160.9,158.2,156.2,151.6,148.0,140.9,132.7,131.7,129.6,126.8,121.0,115.9,114.5,105.7,38.7,29.5;LC−MS:C23H19FN6O2S2によって計算された予測値m/z、494実測値:495(M+1)+
〔実施例18.〕4−メトキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(2III)

0087

0088

前記化合物1IIIのような実験方法で合成した。

0089

白色固体(65%);mp 199−200℃;1H NMR(MeOD、400MHz)δ 9−10(bs,2NH protons),8.87(d,1H,J=4.8Hz),8.50(d,2H,J=7.5Hz),8.40(s,2H),8.28(s,5H),8.16(d,2H,J=7.2Hz),7.12(s,1H),3.76(s,3H),3.33(s,2H),3.15(s,1H);13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ 163.8,162.5,161.4,158.1,156.2,151.6,148.1,142.9,138.0,131.7,130.1,127.0,121.0,115.9,114.4,105.7,55.3,41.7,29.5.LC−MS:C24H22N6O2S2によって計算された予測値m/z:506、実測値:507(M+1)+
〔実施例19.〕N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(8III)

0090

0091

前記化合物1IIIのような実験方法で合成した。

0092

無色の粘性あるオイル(25%);1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 8.05(d,1H,J=5.2Hz),7.73(t,2H,J=7.2Hz),7.59(dd,2H,J=2,J=8Hz),7.47(d,4H,J=7.2Hz),7.06(d,2H,J=8.8Hz),6.31(d,1H,J=5.2Hz),3.79(s,3H),3.39(bs,2H),2.94(brs,2H);LC−MS:C25H21F3N6O3S2によって計算された予測値m/z:574、実測値:575(M+1)+
〔実施例20.〕4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(25III)

0093

0094

前記化合物1IIのような実験方法で合成した。

0095

暗いオレンジ色固体(44%);mp 70−71℃;IR(KBr)[cm−1]:3115,2854,1639,1574,1445,1328;1H NMR(MeOD,300)δ 8.68(s,1H),7.87(t,3H,J=9Hz),7.58−7.45(m,6H),6.97(d,3H,J=6Hz),6.65(d,1H,J=9Hz),3.33(brs,2H),3.22(t,2H,J=6);LC−MS:C23H20N6O3S2によって計算された予測値m/z:492、実測値:493(M+1)+
〔実施例21.〕4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(31III)

0096

0097

前記化合物1IIのような実験方法で合成した。

0098

淡黄色固体(20%);mp 92−93℃;IR(KBr)[cm−1]:3382,3258,3118,2933,1731,1574,1447,1331;1H NMR(DMSO−d6,400)δ 9.59(s,1H),8.08(d,1H,J=4Hz),7.85(dd,2H,J=4,J=8Hz),7.70(t,1H,J=4Hz),7.45(d,1H,J=4Hz),7.40(t,3H,J=8Hz),7.27(t,1H,J=8Hz),6.98(d,1H,J=4Hz),6.84(d,1H,J=8Hz),6.38(d,1H,J=4Hz),3.31(d,2H,J=4Hz),2.85(q,2H,J=4Hz),1.70(t,2H,J=4Hz);LC−MS:C24H21FN6O3S2によって計算された予測値m/z:524、実測値:525(M+1)+
残りの化合物を置換基だけ異にし、化合物1I、化合物1IIまたは化合物IIIのような実験方法で合成した。それによって合成された化合物の例は、下記の表1に開示されている通りである。

0099

0100

実験例1>黒色腫細胞株増殖抑制活性の測定
本発明によるイミダゾオキサゾール系化合物またはイミダゾチアゾール系化合物癌細胞増殖抑制活性細胞段階で測定するために、下記のような実験を行った。

0101

(1)癌細胞株スクリーニング
アメリカ国立癌研究所(NCI)(www.dtp.nci.nih.gov)の標準的なプロトコル(http://dtp.nci.nih.gov/dtpstandard/dwindex/index.jsp)により、癌細胞株パネルに対するスクリーニングを行った。要約すれば、ヒト細胞株を5%FBS及び2mM L−グルタミンを含むRPMI1640培地で成長させた。典型的な選別実験のために、細胞を、個別的な細胞株倍化時間(doubling time)により、5,000ないし40,000細胞/ウェル範囲の濃度でプレーティングされるように、96ウェルマイクロタイタープレートに100μlで接種する。細胞接種後、前記マイクロタイタープレートを、試験化合物を添加する前、37℃、5%CO2、95%空気及び100%相対湿度で24時間インキュベーションした。24時間後、各細胞株の2つのプレートに対して、卜リクロロ酢酸(TCA)をその状態で(in situ)固定し、化合物添加時間(Tz)に、各細胞株に対する細胞集団を測定した。実験化合物を、意図された最終最大試験濃度の400倍にジメチルスルホキシドに溶解させ、使用する前に凍結保存した。化合物の添加時、凍結保存されたものの分取解凍し、50μg/mlゲンタマイシンを含む完全培地に、意図された最終最大試験濃度の2倍に希釈した。対照群を加えて5つの化合物濃度が提供されるように、4つを、10倍または1/2ログの連続で希釈させる。そのような異なる化合物希釈液100μlの分取を、さらに培地100μlを含む適当なマイクロタイターウェルに添加し、必要な最終化合物濃度を生成した。

0102

化合物を添加した後、前記プレートを、37℃、5%CO2、95%空気、100%相対湿度で48時間追加インキュベーションした。付着細胞の場合、前記分析を冷たいTCAを添加することによって終結させた。細胞を、冷たい50%の50μl(w/v)のTCA(最終濃度10%TCA)を穏やかに添加し、その状態で固定させ、4℃60分間インキュベーションした。上澄み液を廃棄し、前記プレートを水道水で5回洗浄し、空気乾燥させた。1%酢酸中に、0.4%(w/v)でスルホロダミンB(SRB)溶液(100μl)を各ウェルに添加し、プレートを室温で10分間インキュベーションした。染色後、結合されていない染料を、1%酢酸で5回洗浄することによって除去し、プレートを空気乾燥させた。結合された染料を、10mM Trizma塩基で順次に可溶化させ、吸光度を、515nmの波長で自動化されたプレートリーダーで読み取った。懸濁細胞に対し、前記分析が80%TCA(最終濃度16%TCA)の50μlを穏やかに添加することにより、ウェル底沈澱された細胞を固定させることによって終わることを除いては、該方法は、同一である。7つの吸光度測定零点時間(Tz)、対照群成長率(C)、及び5つの濃度レベルで、化合物の存在下、試験成長率(Ti)]を利用し、成長百分率を、それぞれの化合物濃度レベルで計算した。該成長抑制百分率は、次のように計算した。
Ti>/=Tzに係わる濃度について、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]x100
Ti<Tzに係わる濃度について[(Ti−Tz)/Tz]x100

0103

0104

前記表2に示したほとんどの黒色腫細胞株において、実験化合物が増殖抑制活性を有するということが分かり(いずれも10μM以下)、それにより、本発明によるイミダゾオキサゾール系化合物またはイミダゾチアゾール系化合物が黒色腫に対して優秀抑制効果があるということが分かる。

0105

(2)A375P黒色腫細胞株増殖抑制活性比較
本発明者らが以前に公開した(M.S. Abdel-Maksoud et al./European Journal of Medicinal Chemistry 95 (2015) 453-463 )イミダゾチアゾール系化合物と比較し、本発明の化合物(2II、9II、10II、及び12IIないし15II)は、さらに顕著な効果を有する否かということを調べるために、黒色腫細胞株であるA375P細胞株を利用し、増殖抑制活性比較実験を下記のように行った。

0106

ATCCから購入したA375P細胞株を、DMEM培養液[10%FBS、1%ペニシリンストレプトマイシン(penicillin/streptomycin)含む]で、5%CO2存在下で37℃で培養した。培養されたA375P細胞株を、0.05%トリプシン−0.02%EDTAで取り、1ウェル当たり5×103個の細胞を、96ウェルプレートに接種し、細胞の生存能を測定するために、次のように、MTT3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)活性検索法(Cell Titer 96 Assay、Promega)を使用した。該MTT分析は、Cell Titer 96(登録商標)(Promega)の指針による。EnVision 2103を使用し、590nm波長において値を読み取り、IC50は、GraphPadPrism 4.0のソフトウェアを使用して計算した。

0107

0108

前記表3から分かるように、既存のイミダゾチアゾール系化合物であるP1ないしP5に比べ、本発明の化合物2II,9II,10II、及び化合物12IIないし15IIが、全般的にさらに優秀な増殖抑制効果を有するということが分かり、特に、互いに類似した構造を比較したとき(化合物P1/9II,P2/10II,P3/2II及び化合物P4/12II)、本発明の化合物が、さらに顕著な効果を有するということがさらに明らかに分かる。

0109

<実験例2>タンパク質キナーゼ酵素活性の測定
本発明によるイミダゾオキサゾール系化合物及びイミダゾチアゾール系化合物が、黒色腫細胞株の増殖抑制活性と係わり、キナーゼ酵素活性を阻害させるか否かということを、下記のような方法で調べた。

0110

反応生物キナーゼホットスポットサービス(http://www.reactionbiology.com)を利用し、IC50を測定した。最終体積25μlで、25mM Tris(pH7.5)、0.02mMEGTA、0.66mg/mlのミエリン塩基性タンパク質、10mM硝酸マグネシウム及び[33P−ATP](特定活性は、約500CPM/pmol、必要による濃度)と共に、キナーゼ(5ないし10mU)をインキュベーションした。反応が、Mg−ATPミックスを添加することよって開始される。常温で40分間培養した後、前記反応物に3%リン酸溶液5μlを添加し、反応停止させた。該反応物10μlを、P30 Filtermatに滴下し、75mMリン酸で5分間3回、メタノールで1回度洗浄して乾燥させた後、閃光係数を測定した。

0111

0112

前記表4に示されているように、本発明による化合物のうち、化合物1II,2II,25III及び31IIIの場合、B−RAF、V600E−RAF及びC−RAFに対する酵素活性抑制効果が優秀であると分かり、それは、GW5074及びベムラフェニブよりするれるということが分かる。

0113

それらを総合すれば、本発明による化合物が、タンパク質キナーゼに対する優秀な阻害活性を示すを分かり、特に、腫瘍細胞のような非正常細胞成長疾患を誘発する多様なタンパク質キナーゼ、例えば、V600E RAF、B−RAF、C−RAF、MAPK14、FLT3及びGSK3βに対して優秀な抑制効果を示すので、腫瘍細胞成長疾患の予防及び治療に有用に使用されると見られる。

0114

<実験例3>黒色腫マウスモデルでの腫瘍抑制効果
細胞レベルで見える黒色腫細胞増殖抑制効果、及び前述のB−RAF、V600E−RAF及びC−RAFに対する酵素活性抑制効果が、動物モデルにおいても再現されるか否かということを調べるために、下記のような実験を行った。

0115

本試験は、ヌードマウスに、ヒト由来悪性黒色腫(malignant melanoma)細胞株であるA375P細胞株を皮下投与し、異種移植モデルを作製した後、試験物質(化合物2II)を投与し、抗癌効果を評価するために行った(G1:賦形剤対照群、G2:試験物質20mg/kg/日投与群、G3:試験物質50mg/kg/日投与群)
その結果を、図1及び下記表5に示した。

0116

0117

一般症状観察の結果、死亡動物や一般症状の観察結果上の異常は、観察されなかった。体重測定結果、試験物質投与後の14日目及び21日目、試験物質50mg/kg/日投与群(G3)の体重が、対照群(G1)に比べ、有意に低く、試験物質50mg/kg/日投与群の増体量も、賦形剤対照群に比べ、有意に低いように観察された。

0118

腫瘍サイズ測定結果、全ての試験群間に有意の違いは観察されなかったが、試験物質投与群において、容量相関性あるように、腫瘍サイズ増大が抑制される傾向が観察された。

実施例

0119

結論として、試験物質をヌードマウスを利用した悪性黒色腫異種移植モデルに、2回/周、3週間反復して静脈内投与したとき、試験物質投与群の体重は、対照群に比べ、有意に低いか、あるいは低い傾向を示し、増体量の減少が観察されたが、用量相関性あるように、腫瘍サイズ増大が抑制される傾向が観察された。従って、本発明の化合物が、細胞段階だけではなく、動物試験においても、腫瘍成長を抑制することができるように見られるので、前記化合物が、腫瘍の治療効果及び予防効果を有するということを確認することができた。

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