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技術 CXCR4阻害剤およびその使用

出願人 エックス4ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド
発明者 ボーク,エリスマリージョゼスケール,レナト
出願日 2017年6月21日 (2年10ヶ月経過) 出願番号 2018-566936
公開日 2019年9月5日 (7ヶ月経過) 公開番号 2019-524665
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 試料抵抗 電磁光線 機能端 アテニュエータ 流出比 事前冷却 透過性対 算出濃度
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (5)

課題・解決手段

本発明は、化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。提供された化合物はCXCR4の阻害剤であり、したがって、CXCR4の活性に関連する1つまたは複数の障害処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態では、本発明は、CXCR4媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

概要

背景

発明の背景
フュジン(fusin)または分化抗原群184(CD184)としても公知の、C−X−Cケモカイン受容体4型(CXCR4)は、クラスIのGPCRまたはロドプシン様GPCRファミリーに属する、7回膜貫通Gタンパク質共役型受容体(GPCR)である。正常な生理的条件下では、CXCR4は、複数の役割を果たし、造血系および免疫系において主に発現する。CXCR4は、ヒト免疫不全ウイルスHIV)の細胞進入関与する補助受容体の1つとして最初に発見された。その後の検討により、脳、胸腺リンパ組織脾臓および小腸を含めた多数の組織、ならびにさらには造血幹細胞(HSC)、成熟リンパ球および線維芽細胞などの特定の細胞タイプにおいて発現することが示された。以前はSDF−1αと呼ばれていたCXCL12は、CXCR4に対する唯一の公知のリガンドである。CXCR4は、胚芽発達している間、ならび損傷および炎症に応答して、幹細胞の移動を媒介する。細胞増殖性障害アルツハイマー病、HIV、関節リウマチ肺線維症などのヒト疾患において、CXCR4の複数の役割が実証された。例えば、CXCR4およびCXCL12の発現は、いくつかの腫瘍タイプにおいて認められている。CXCL12は、がん関連線維芽細胞(CAF)により発現され、多くの場合、腫瘍微小環境(TME)において高レベルで存在している。乳房卵巣腎臓および黒色腫を含めた、幅広い範囲の腫瘍タイプの臨床検討において、CXCR4/CXCL12の発現は、予後不良、ならびにCXCL12発現部位である、リンパ節、肺、肝臓および脳に転移するリスクの増大を伴う。CXCR4は、黒色腫細胞上、特に、黒色腫幹細胞を呈すると考えられているCD133+集団上に発現することが多い。in vitro実験およびマウスモデルにより、CXCL12はこのような細胞について走化性であることが実証された。

さらに、血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の喪失または欠如(「血管新生避難」とも呼ばれる)への一因に、CXCL12/CXCR4軸が関連しているという証拠が今や存在している。動物がんモデルでは、CXCR4機能の妨害により、TMEが改変されて、腫瘍の再血管新生化の解消およびCD8+T細胞とTreg細胞との比の増大などの複数の機構による免疫攻撃に対して腫瘍が感作されることが実証された。これらの作用により、異種移植片、同系およびトランスジェニックがんモデルでは、腫瘍負荷が大幅に低下して、全生存率が向上する。Vanharantaら(2013年)Nat Med 19巻:50〜56頁;GaleおよびMcColl(1999年)BioEssays 21巻:17〜28頁;Highfillら(2014年)Sci Transl Med 6巻:ra67;Facciabeneら(2011年)Nature 475巻:226〜230頁を参照されたい。
これらのデータは、例えば、細胞増殖性障害において、受容体の異常発現または望ましくない発現により媒介される、多数の疾患および状態を処置するための、重要な満たされていないCXCR4阻害剤の必要性を強調するものである。

概要

本発明は、化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。提供された化合物はCXCR4の阻害剤であり、したがって、CXCR4の活性に関連する1つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態では、本発明は、CXCR4媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

目的

本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する

効果

実績

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請求項1

式Iの化合物:またはその薬学的に許容される塩[式中、環Aは、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環窒素酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環であり、R1はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRまたは−L1−R6であり、Rはそれぞれ、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、L1およびL2はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状C1〜8炭化水素鎖であり、前記鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−OC(O)N(R)−、−(R)NC(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R)−、−(R)NC(S)−、−(R)NC(S)N(R)−、または−Cy−により置き換えられており、−Cy−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換されている5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、R2は、水素、−L2−R6または場合により置換されているC1〜8脂肪族であり、R3は、水素、場合により置換されているC1〜6脂肪族または−L3−R6であり、L3は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、前記鎖の1個、2個または3個のメチレン単位が、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられており、R4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−CN、−OR6もしくはC1〜4アルキルであるか、または同一炭素上の2つのR4基が、場合により一緒になって、=NR6、=NOR6、=Oまたは=Sを形成し、R5はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRもしくは−L1−R6であるか、または同一の飽和炭素原子上の2つのR5基は、場合により一緒になって、=NR、=NOR、=O、=Sまたは3〜6員のスピロ環式炭素環式環を形成し、R6はそれぞれ、独立して、水素、あるいは1個、2個、3個、4個、5個または6個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜6アルキルであり、mは、0、1、2、3または4であり、nは、0、1、2、3または4であり、pは、0、1、2、3または4である]。

請求項2

環Aが、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

環Aが、から選択される、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

環Aが、から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

R1が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル(1個、2個または3個のハロゲンにより場合により置換されている)、−CN、−N(R)2、−OR、−SR、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2NHR6、から選択され、Rがそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2または−CH2CF3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

L1が、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、前記鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられており、Rがそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2または−CH2CF3である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

L2が、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、前記鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられており、Rがそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2または−CH2CF3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

−Cy−が、である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

R2が、水素、C1〜6アルキル(1個、2個または3個のハロゲンにより場合により置換されている)、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2NHR6、−(CH2)1〜6−N(R)R6、−(CH2)1〜6−OR6または−(CH2)0〜6−Cy−R6から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

R2が、水素、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2NHR6、−(CH2)1〜6−N(R)R6、−(CH2)1〜6−OR6から選択され、Rがそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2または−CH2CF3である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

R3が、水素、またはC1〜6アルキル(1個、2個もしくは3個の重水素もしくはハロゲン原子により場合により置換されている)、−(CH2)1〜6−CN、−(CH2)1〜6−N(R)(R6)、−(CH2)1〜6−OR6、から選択され、Rがそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2または−CH2CF3である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

R3が、水素、あるいは、ピリジル、−N(R)2、−CN、または1個、2個もしくは3個の重水素もしくはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜4アルキルであり、Rが、水素またはC1〜3アルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

R3がメチルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項14

R4が、水素、重水素、ハロゲン、−CNまたはC1〜2アルキル、=Oまたは=Sである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

R5が、水素、C1〜6アルキル、ハロゲン、−CN、−OCF3、シクロプロピル、エチニル、−OCH3、−CF3、−CD3またはである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

前記化合物が、式II−aもしくはII−b:によって表される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項17

前記化合物が、式III:によって表される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項18

前記化合物が、式IV:によって表される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項19

前記化合物が、式V:によって表される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項20

前記化合物が、式VI:によって表される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項21

前記化合物が、式VII−a、VII−bもしくはVII−c:によって表される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項22

前記化合物が、式VIII−a、VIII−b、VIII−c、VIII−dもしくはVIII−e:によって表される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項23

前記化合物が、式IX:によって表される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項24

前記化合物が、式X−aもしくはX−b:によって表される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項25

前記化合物が、式XI:によって表される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項26

式XIIの化合物:またはその薬学的に許容される塩[式中、環Aは、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環であり、R1はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRまたは−L1−R6であり、Rはそれぞれ、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、L1およびL2はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状C1〜8炭化水素鎖であり、前記鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−OC(O)N(R)−、−(R)NC(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R)−、−(R)NC(S)−、−(R)NC(S)N(R)−、または−Cy−により置き換えられており、−Cy−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換されている5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、R2は、水素、−L2−R6または場合により置換されているC1〜8脂肪族であり、R3は、水素、場合により置換されているC1〜6脂肪族または−L3−R6であり、L3は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、前記鎖の1個、2個または3個のメチレン単位が、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられており、R4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−CN、−OR6もしくはC1〜4アルキルであるか、または同一炭素上の2つのR4基が、場合により一緒になって、=NR6、=NOR6、=Oまたは=Sを形成し、R5はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRもしくは−L1−R6であるか、または同一の飽和炭素原子上の2つのR5基は、場合により一緒になって、=NR、=NOR、=O、=Sまたは3〜6員のスピロ環式炭素環式環を形成し、R6はそれぞれ、独立して、水素、あるいは1個、2個、3個、4個、5個または6個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜6アルキルであり、mは、0、1または2であり、nは、0、1、2、3または4であり、pは、0、1、2、3または4である]。

請求項27

前記化合物が、表1中のものから選択される、請求項1もしくは26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項28

請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物

請求項29

神経膠腫星状細胞腫多形膠芽細胞腫(GBM、神経膠芽腫としても公知)、髄芽腫頭蓋咽頭腫上衣腫松果体腫血管芽細胞腫聴神経鞘腫乏突起神経膠腫神経鞘腫神経線維肉腫髄膜腫黒色腫神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫から選択される、がん処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。

請求項30

聴神経鞘腫、星状細胞腫(グレードI−毛様細胞星細胞腫、グレードII−低悪性星状細胞腫、グレードIII−退形成性星細胞腫もしくはグレードIV−神経膠芽腫(GBM))、脊索腫CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍原始神経外胚葉性(PNET)腫瘍または神経鞘腫から選択されるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。

請求項31

脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫(JPA)、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)またはラブイド腫瘍から選択されるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。

請求項32

前記患者が成人のヒトである、請求項29から31のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の引用
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国仮出願第62/352,816号(2016年6月21日出願)および同第62/456,536号(2017年2月8日出願)の利益を主張する。これらの全米国仮出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0002

発明の技術分野
本発明は、C−X−C受容体4型(CXCR4)の阻害に有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な障害処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。

背景技術

0003

発明の背景
フュジン(fusin)または分化抗原群184(CD184)としても公知の、C−X−Cケモカイン受容体4型(CXCR4)は、クラスIのGPCRまたはロドプシン様GPCRファミリーに属する、7回膜貫通Gタンパク質共役型受容体(GPCR)である。正常な生理的条件下では、CXCR4は、複数の役割を果たし、造血系および免疫系において主に発現する。CXCR4は、ヒト免疫不全ウイルスHIV)の細胞進入関与する補助受容体の1つとして最初に発見された。その後の検討により、脳、胸腺リンパ組織脾臓および小腸を含めた多数の組織、ならびにさらには造血幹細胞(HSC)、成熟リンパ球および線維芽細胞などの特定の細胞タイプにおいて発現することが示された。以前はSDF−1αと呼ばれていたCXCL12は、CXCR4に対する唯一の公知のリガンドである。CXCR4は、胚芽発達している間、ならび損傷および炎症に応答して、幹細胞の移動を媒介する。細胞増殖性障害アルツハイマー病、HIV、関節リウマチ肺線維症などのヒト疾患において、CXCR4の複数の役割が実証された。例えば、CXCR4およびCXCL12の発現は、いくつかの腫瘍タイプにおいて認められている。CXCL12は、がん関連線維芽細胞(CAF)により発現され、多くの場合、腫瘍微小環境(TME)において高レベルで存在している。乳房卵巣腎臓および黒色腫を含めた、幅広い範囲の腫瘍タイプの臨床検討において、CXCR4/CXCL12の発現は、予後不良、ならびにCXCL12発現部位である、リンパ節、肺、肝臓および脳に転移するリスクの増大を伴う。CXCR4は、黒色腫細胞上、特に、黒色腫幹細胞を呈すると考えられているCD133+集団上に発現することが多い。in vitro実験およびマウスモデルにより、CXCL12はこのような細胞について走化性であることが実証された。

0004

さらに、血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の喪失または欠如(「血管新生避難」とも呼ばれる)への一因に、CXCL12/CXCR4軸が関連しているという証拠が今や存在している。動物がんモデルでは、CXCR4機能の妨害により、TMEが改変されて、腫瘍の再血管新生化の解消およびCD8+T細胞とTreg細胞との比の増大などの複数の機構による免疫攻撃に対して腫瘍が感作されることが実証された。これらの作用により、異種移植片、同系およびトランスジェニックがんモデルでは、腫瘍負荷が大幅に低下して、全生存率が向上する。Vanharantaら(2013年)Nat Med 19巻:50〜56頁;GaleおよびMcColl(1999年)BioEssays 21巻:17〜28頁;Highfillら(2014年)Sci Transl Med 6巻:ra67;Facciabeneら(2011年)Nature 475巻:226〜230頁を参照されたい。
これらのデータは、例えば、細胞増殖性障害において、受容体の異常発現または望ましくない発現により媒介される、多数の疾患および状態を処置するための、重要な満たされていないCXCR4阻害剤の必要性を強調するものである。

先行技術

0005

Vanharantaら(2013年)Nat Med 19巻:50〜56頁
GaleおよびMcColl(1999年)BioEssays 21巻:17〜28頁
Highfillら(2014年)Sci Transl Med 6巻:ra67
Facciabeneら(2011年)Nature 475巻:226〜230頁

課題を解決するための手段

0006

発明の要旨
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、CXCR4阻害剤として有効であることが今や見出された。一態様では、本発明は、式Iの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、各可変基は、本明細書に定義および記載されている。

0007

別の態様では、本発明は、式XIIの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、各可変基は、本明細書に定義および記載されている。

0008

本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、CXC受容体4型(CXCR4)に関連する、様々な疾患、障害または状態の処置に有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されているものなどの細胞増殖性障害(例えば、がん)を含む。

図面の簡単な説明

0009

図1は、最大100mg/kg/日の化合物I−3を、強制経口投与により投与した雄のC57BL/6マウスにおける、7日間の毒性学検討の結果を示す。すべてのマウスの体重は、検討期間を通じて安定に維持され、毒性の明らかな徴候は観察されなかった。

0010

図2は、最大100mg/kg/日の化合物I−3を、強制経口投与により投与した雄のC57BL/6マウスにおける、7日間の毒性学検討の食物消費を測定したものを示す。

0011

図3は、雄のC57BL/6マウス(5週齢)における、30mg/kgで、単回PO投与した後の、I−3の平均血漿中、脳中および脳脊髄液CSF)中の濃度−時間プロファイル(N=3/時間点)を示す。

0012

図4は、7日目(5週齢)の、雄のC57BL/6マウスにおける、30mg/kgで、反復PO投与した後の、I−3の平均血漿中、脳中およびCSF中の濃度−時間プロファイル(N=3/時間点)を示す。

0013

ある種の実施形態の詳細な説明
1.本発明のある種の実施形態の一般的な説明:
本発明の化合物およびその医薬組成物は、CXCR4の阻害剤として有用である。いずれの特定の理論によっても拘されることを望むものではないが、本発明の化合物およびその医薬組成物は、CXCR4活性を阻害することができること、および従って、がんなどのある種の疾患を処置することができると考えられる。

0014

本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、CXCR4の阻害剤として有効であることが今や見出された。一態様では、本発明は、式Iの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Aは、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環窒素酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環であり、
R1はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRまたは−L1−R6であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、
L1およびL2はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状C1〜8炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−OC(O)N(R)−、−(R)NC(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R)−、−(R)NC(S)−、−(R)NC(S)N(R)−、または−Cy−により置き換えられており、
−Cy−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換されている5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、
R2は、水素、−L2−R6または場合により置換されているC1〜8脂肪族であり、
R3は、水素、場合により置換されているC1〜6脂肪族または−L3−R6であり、
L3は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位が、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられており、
R4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−CN、−OR6もしくはC1〜4アルキルであるか、または同一炭素上の2つのR4基が、場合により一緒になって、=NR6、=NOR6、=Oまたは=Sを形成し、
R5はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRもしくは−L1−R6であるか、または同一の飽和炭素原子上の2つのR5基は、場合により一緒になって、=NR、=NOR、=O、=Sまたは3〜6員のスピロ環式炭素環式環を形成し、
R6はそれぞれ、独立して、水素、あるいは1個、2個、3個、4個、5個または6個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3または4であり、
pは、0、1、2、3または4である。

0015

別の態様では、本発明は、式XIIの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Aは、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環であり、
R1はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRまたは−L1−R6であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、
L1およびL2はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状C1〜8炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−OC(O)N(R)−、−(R)NC(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R)−、−(R)NC(S)−、−(R)NC(S)N(R)−、または−Cy−により置き換えられており、
−Cy−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換されている5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、
R2は、水素、−L2−R6または場合により置換されているC1〜8脂肪族であり、
R3は、水素、場合により置換されているC1〜6脂肪族または−L3−R6であり、
L3は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位が、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられており、
R4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−CN、−OR6もしくはC1〜4アルキルであるか、または同一炭素上の2つのR4基が、場合により一緒になって、=NR6、=NOR6、=Oまたは=Sを形成し、
R5はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRもしくは−L1−R6であるか、または同一の飽和炭素原子上の2つのR5基は、場合により一緒になって、=NR、=NOR、=O、=Sまたは3〜6員のスピロ環式炭素環式環を形成し、
R6はそれぞれ、独立して、水素、あるいは1個、2個、3個、4個、5個または6個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜6アルキルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2、3または4であり、
pは、0、1、2、3または4である。
2.化合物および定義:

0016

本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、元素周期表CAS版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年および「March's Advanced Organic Chemistry」、第5版、編:Smith,M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。

0017

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状(すなわち、非分岐状)または分岐状の置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素(本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される)を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を1つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、1〜5個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜3個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜2個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」(または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」)とは、完全に飽和であるか、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式C3〜C6炭化水素を指し、これは、分子の残りへの1つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基アルケニル基アルキニル基、および(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。

0018

本明細書で使用する場合、用語「二環式環」または「二環式環系」とは、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和している、または1つもしくは複数の不飽和単位を有しており、環系の2つの環の間に共通した1個または複数の原子を有するものを指す。したがって、この用語は、オルト縮合またはスピロ環式などの任意の許容可能な環縮合を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ二環式」は、1個または複数のヘテロ原子が、この二環の一方または両方に存在していることを必要とする、「二環式」のサブセットである。このようなヘテロ原子は、環の連結部に存在していてもよく、かつ場合により置換されており、窒素(N−オキシドを含む)、酸素、硫黄(スルホンおよびスルホネートなどの酸化形態を含む)、リンホスフェートなどの酸化形態を含む)、ホウ素などから選択され得る。一部の実施形態では、二環式基は、7〜12個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも1つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。IUPACによって定義されている通り、「橋」は、2つ橋頭を連結する、原子の非分岐鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、3個またはそれより多い骨格原子(水素を除外する)に結合した環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、7〜12個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような1つまたは複数の置換基により場合により置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、場合により置換されている。例示的な二環式環には、以下が含まれる:



例示的な架橋二環式には、以下が含まれる:

0019

用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のC1〜4アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチルおよびtert−ブチルである。

0020

用語「低級ハロアルキル」とは、1個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状のC1〜4アルキル基を指す。

0021

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素(窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおけるような)、NH(ピロリジニルにおけるような)またはNR+(N−置換ピロリジニルにおけるような)を含めて)のうちの1つまたは複数を意味する。

0022

用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。

0023

本明細書で使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和な、直鎖状または分岐状C1〜8(またはC1〜6)炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分岐状である、二価のアルキレン鎖アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。

0024

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−(CH2)n−であり、nは、正の整数、好ましくは1〜6、1〜4、1〜3、1〜2または2〜3である。置換アルキレン鎖は、1個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。

0025

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、1個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも1つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。

0026

本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピニル」とは、以下の構造である、二価のシクロプロピル基を指す:

0027

用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。

0028

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が5〜14個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも1つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、3〜7個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態では、「アリール」とは、以下に限定されないが、1つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニルナフチルアントラシルなどを含む、芳香族環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジルナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が1つまたは複数の非芳香族環に縮合している基も含まれる。

0029

単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−(heteroar-)」は、5〜10個の環原子、好ましくは5個、6個または9個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている6個、10個または14個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニルフラニル、ピロリル、イミダゾリルピラゾリルトリアゾリルテトラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル、ピリジルピリダジニルピリミジニルピラジニルインドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−(heteroar-)」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、1つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリルイソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリルベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルキノリルイソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリルアクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、場合により置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、場合により置換されている。

0030

本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な5〜7員の単環式または7〜10員の二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、1個または複数の、好ましくは1〜4個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な環では、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおけるような)、NH(ピロリジニルにおけるような)または+NR(N−置換ピロリジニルにおけるような)であってもよい。

0031

複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、場合により置換され得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニルピペラジニルジオキサニルジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が1つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、場合により置換されている。

0032

本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和な」とは、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。

0033

本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「場合により置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「場合により」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の1個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「場合により置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の2つ以上の位置が、特定の群から選択される2つ以上の置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態では、本明細書において開示されている1つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。

0034

置換可能な炭素上の場合による置換基はそれぞれ、ハロゲン;−(CH2)0〜4R○;−(CH2)0〜4OR○;−O(CH2)0〜4R○、−O−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4CH(OR○)2;−(CH2)0〜4SR○;−(CH2)0〜4Ph(R○により置換されていてもよい);−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1Ph(R○により置換されていてもよい);−CH=CHPh(R○により置換されていてもよい);−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1−ピリジル(R○により置換されていてもよい);−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0〜4N(R○)2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)NR○2;−N(R○)C(S)NR○2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)OR○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)SR○;−(CH2)0〜4C(O)OSiR○3;−(CH2)0〜4OC(O)R○;−OC(O)(CH2)0〜4SR−、SC(S)SR○;−(CH2)0〜4SC(O)R○;−(CH2)0〜4C(O)NR○2;−C(S)NR○2;−C(S)SR○;−SC(S)SR○、−(CH2)0〜4OC(O)NR○2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0〜4SSR○;−(CH2)0〜4S(O)2R○;−(CH2)0〜4S(O)2OR○;−(CH2)0〜4OS(O)2R○;−S(O)2NR○2;−S(O)(NR○)R○;−S(O)2N=C(NR○2)2;−(CH2)0〜4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○2;−P(O)2R○;−P(O)R○2;−OP(O)R○2;−OP(O)(OR○)2;SiR○3;−(C1〜4直鎖状または分岐状アルキレン)O−N(R○)2;あるいは−(C1〜4直鎖状または分岐状アルキレン)C(O)O−N(R○)2から独立して選択される、一価の置換基である。

0035

R○はそれぞれ、独立して、水素、C1〜6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5〜6員のヘテロアリール環)または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環部分不飽和環またはアリール環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、介在原子(単数もしくは複数)と一緒になった、R○の2つの独立した出現が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成し、これらの環は、R○の飽和炭素原子上で、=Oおよび=Sから選択される二価の置換基により置換されていてもよく、あるいはR○はそれぞれ、ハロゲン、−(CH2)0〜2R●、−(ハロR●)、−(CH2)0〜2OH、−(CH2)0〜2OR●、−(CH2)0〜2CH(OR●)2;−O(ハロR●)、−CN、−N3、−(CH2)0〜2C(O)R●、−(CH2)0〜2C(O)OH、−(CH2)0〜2C(O)OR●、−(CH2)0〜2SR●、−(CH2)0〜2SH、−(CH2)0〜2NH2、−(CH2)0〜2NHR●、−(CH2)0〜2NR●2、−NO2、−SiR●3、−OSiR●3、−C(O)SR●、−(C1〜4直鎖状または分岐状アルキレン)C(O)OR●あるいは−SSR●から独立して選択される、一価の置換基により場合により置換されている。

0036

R●はそれぞれ、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、R●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付く場合、1個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されており、あるいは飽和炭素上の場合による置換基は、=O、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R*2))2〜3O−もしくは−S(C(R*2))2〜3S−から独立して選択される二価の置換基であるか、または「場合により置換されている」基の置換可能なビシナル炭素に結合している二価の置換基は−O(CR*2)2〜3O−であり、R*の独立した出現はそれぞれ、水素、C1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の無置換の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。

0037

R*がC1〜6脂肪族である場合、R*は、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、-OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR●2または−NO2により場合により置換されており、R●はそれぞれ、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、R●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付く場合、1個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されている。

0038

置換可能な窒素上の場合による置換基は、独立して、−R†、−NR†2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR†2、−C(S)NR†2、−C(NH)NR†2または−N(R†)S(O)2R†であり、R†はそれぞれ、独立して、水素、C1〜6脂肪族、無置換−OPh、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する無置換の5〜6員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいはR†の2つの独立した出現は、それらの介在原子(単数もしくは複数)と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する無置換の3〜12員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、R†がC1〜6脂肪族である場合、R†は、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR●2または−NO2により場合により置換されており、R●はそれぞれ、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環から独立して選択され、R●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付いている場合、1個または複数のハロゲンだけによって置換されている。

0039

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益/リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらが、参照により本明細書に組み込まれている、J.Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻、1〜19頁に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸臭化水素酸リン酸硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸シュウ酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩二グルコン酸塩ドデシル硫酸酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩グルコン酸塩ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

0040

適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩アルカリ土類金属塩アンモニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウムリチウムカリウムカルシウムマグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン水酸化物イオンカルボン酸イオン硫酸イオンリン酸イオン硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。

0041

特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体(例えば、鏡像異性体ジアステレオマー異性体および幾何(または立体構造)異性体)、例えば、各不斉中心に関してRおよびS立体配置、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何(または立体構造)異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、1個または複数の同位体富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または13Cもしくは14Cに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある種の実施形態では、提供される化合物の弾頭(warhead)部分R1は、1個または複数の重水素原子を含む。

0042

本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、CXCR4に結合する、および/またはこれを阻害する化合物として定義される。ある種の実施形態では、阻害剤は、約100μM未満、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、約10nM未満または約1nM未満の、IC50および/または結合定数を有する。

0043

用語「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその組成物、およびCXCR4を含む試料と、前記化合物またはその組成物の非存在下でCXCR4を含む等価な試料との間のCXCR4活性に測定可能な変化があることを意味する。
3.例示的な実施形態の説明:

0044

一態様では、本発明は、式Iの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Aは、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環であり、
R1はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRまたは−L1−R6であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、
L1およびL2はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状C1〜8炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−OC(O)N(R)−、−(R)NC(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R)−、−(R)NC(S)−、−(R)NC(S)N(R)−、または−Cy−により置き換えられており、
−Cy−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換されている5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、
R2は、水素、−L2−R6または場合により置換されているC1〜8脂肪族であり、
R3は、水素、場合により置換されているC1〜6脂肪族または−L3−R6であり、
L3は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位が、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられており、
R4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−CN、−OR6もしくはC1〜4アルキルであるか、または同一炭素上の2つのR4基が、場合により一緒になって、=NR6、=NOR6、=Oまたは=Sを形成し、
R5はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRもしくは−L1−R6であるか、または同一の飽和炭素原子上の2つのR5基は、場合により一緒になって、=NR、=NOR、=O、=Sまたは3〜6員のスピロ環式炭素環式環を形成し、
R6はそれぞれ、独立して、水素、あるいは1個、2個、3個、4個、5個または6個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜6アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3または4であり、
pは、0、1、2、3または4である。

0045

別の態様では、本発明は、式XIIの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Aは、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環であり、
R1はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRまたは−L1−R6であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される、場合により置換されている基であり、
L1およびL2はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状C1〜8炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−OC(O)N(R)−、−(R)NC(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R)−、−(R)NC(S)−、−(R)NC(S)N(R)−、または−Cy−により置き換えられており、
−Cy−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換されている5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環であり、
R2は、水素、−L2−R6または場合により置換されているC1〜8脂肪族であり、
R3は、水素、場合により置換されているC1〜6脂肪族または−L3−R6であり、
L3は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位が、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられており、
R4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−CN、−OR6もしくはC1〜4アルキルであるか、または同一炭素上の2つのR4基が、場合により一緒になって、=NR6、=NOR6、=Oまたは=Sを形成し、
R5はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRもしくは−L1−R6であるか、または同一の飽和炭素原子上の2つのR5基は、場合により一緒になって、=NR、=NOR、=O、=Sまたは3〜6員のスピロ環式炭素環式環を形成し、
R6はそれぞれ、独立して、水素、あるいは1個、2個、3個、4個、5個または6個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜6アルキルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2、3または4であり、
pは、0、1、2、3または4である。

0046

上で一般に定義されている通り、環Aは、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環である。

0047

一部の実施形態では、環Aは、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、環Aは、フェニルである。一部の実施形態では、環Aは、8〜10員の二環式炭素環式芳香族環である。一部の実施形態では、環Aは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、環Aは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、環Aは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環である。

0048

一部の実施形態では、環Aは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環である。

0049

一部の実施形態では、環Aは、以下:



から選択される。

0050

一部の実施形態では、環Aは、以下:






から選択される。一部の実施形態では、環Aは、以下:



から選択される。一部の実施形態では、環Aは、



である。

0051

一部の実施形態では、環Aは、



ではない。一部の実施形態では、環Aは、



ではない。

0052

一部の実施形態では、環Aは、以下:



ではない。

0053

一部の実施形態では、環Aは、ベンゾイミダゾールではない。一部の実施形態では、環Aは、イミダゾールではない。

0054

一部の実施形態では、環Aは、以下の表1に図示されているものから選択される。

0055

上で一般に定義されている通り、R1はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRまたは−L1−R6である。

0056

一部の実施形態では、R1はRである。一部の実施形態では、R1はハロゲンである。一部の実施形態では、R1は−CNである。一部の実施形態では、R1は−ORである。一部の実施形態では、R1は−N(R)2である。一部の実施形態では、R1は−NO2である。一部の実施形態では、R1は−N3である。一部の実施形態では、R1は−SRである。一部の実施形態では、R1は−L1−R6である。

0057

一部の実施形態では、R1は水素である。一部の実施形態では、R1は、場合により置換されているC1〜6脂肪族基である。一部の実施形態では、R1は、場合により置換されている3〜8員の飽和または部分不飽和な単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、R1は、場合により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R1は、場合により置換されている8〜10員の二環式炭素環式芳香族環である。一部の実施形態では、R1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、R1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換されている5〜6員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、R1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の二環式複素芳香族環である。

0058

一部の実施形態では、R1は、−R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−SR、C1〜6脂肪族または−L1−R6から選択され、L1は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(S)−もしくは−Cy−により置き換えられており、C1〜6脂肪族基は、ハロゲン、−CN、−N(R)2、−NO2、−N3、=NR、=NOR、=O、=S、−OR、−SR、−SO2R、−S(O)R、−R、−Cy−R、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−(R)NC(O)R、−OC(O)N(R)2、−(R)NC(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−(R)NSO2R、−C(S)R、または−C(S)ORから独立して選択される、1個、2個または3個の基により場合により置換されており、Rはそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2もしくは−CH2CF3であるか、またはRはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはRは水素である。

0059

一部の実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル(1個、2個または3個のハロゲンにより場合により置換されている)、−CN、−N(R)2、−OR、−SR、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2NHR6、



から選択され、Rはそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2もしくは−CH2CF3であるか、またはRはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはRは水素である。

0060

一部の実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、−CN、−N(R)2、−OR、−SR、



から選択され、Rはそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2もしくは−CH2CF3であるか、またはRはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはRは水素である。

0061

一部の実施形態では、R1は、以下の表1に図示されているものから選択される。

0062

上で一般に定義されている通り、L1およびL2はそれぞれ、独立して、共有結合であるか、または二価の直鎖状もしくは分岐状C1〜8炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−OC(O)N(R)−、−(R)NC(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R)−、−(R)NC(S)−、−(R)NC(S)N(R)−、または−Cy−により置き換えられている。

0063

一部の実施形態では、L1は、共有結合である。一部の実施形態では、L1は、二価の直鎖状または分岐状C1〜8炭化水素鎖である。一部の実施形態では、L1は、二価の直鎖状または分岐状C1〜8炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−OC(O)N(R)−、−(R)NC(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R)−、−(R)NC(S)−、−(R)NC(S)N(R)−、または−Cy−により置き換えられている。

0064

一部の実施形態では、L1は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられており、Rはそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2もしくは−CH2CF3であるか、またはRはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはRは水素である。

0065

一部の実施形態では、L1は、以下の表1に図示されているものから選択される。

0066

一部の実施形態では、L2は、共有結合である。一部の実施形態では、L2は、二価の直鎖状または分岐状C1〜8炭化水素鎖である。一部の実施形態では、L2は、二価の直鎖状または分岐状C1〜8炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−OC(O)N(R)−、−(R)NC(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R)−、−(R)NC(S)−、−(R)NC(S)N(R)−、または−Cy−により置き換えられている。

0067

一部の実施形態では、L2は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2N(R)−、−(R)NSO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられており、Rはそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2もしくは−CH2CF3であるか、またはRはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはRは水素である。

0068

一部の実施形態では、L2は、以下の表1に図示されているものから選択される。

0069

上で一般に定義されている通り、−Cy−はそれぞれ、独立して、場合により置換されている3〜8員の飽和もしくは部分不飽和な二価の単環式炭素環式環、場合により置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換されている5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の飽和もしくは部分不飽和な二環式もしくは架橋二環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の二環式もしくは架橋二環式複素芳香族環である。

0070

一部の実施形態では、−Cy−は、場合により置換されている二価の3〜8員の飽和または部分不飽和な単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、−Cy−は、場合により置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、−Cy−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、−Cy−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換されている5〜6員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、−Cy−は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、場合により置換されている8〜10員の飽和または部分不飽和な二環式または架橋二環式複素環式環である。一部の実施形態では、−Cy−は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、場合により置換されている8〜10員の二環式または架橋二環式複素芳香族環である。

0071

一部の実施形態では、−Cy−は以下



である。

0072

一部の実施形態では、−Cy−は、以下の表1に図示されているものから選択される。

0073

上で一般に定義されている通り、R2は、水素、−L2−R6または場合により置換されているC1〜8脂肪族である。

0074

一部の実施形態では、R2は水素である。一部の実施形態では、R2は−L2−R6である。一部の実施形態では、R2は、場合により置換されているC1〜8脂肪族である。

0075

一部の実施形態では、R2は、水素、場合により置換されているC1〜6脂肪族または−L2−R6であり、L2は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位は、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(S)−もしくは−Cy−により置き換えられており、C1〜6脂肪族基は、ハロゲン、−CN、−N(R)2、−NO2、−N3、=NR、=NOR、=O、=S、−OR、−SR、−SO2R、−S(O)R、−R、−Cy−R、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−(R)NC(O)R、−OC(O)N(R)2、−(R)NC(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−(R)NSO2R、−C(S)R、または−C(S)ORから独立して選択される、1個、2個または3個の基により場合により置換されており、Rはそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2もしくは−CH2CF3であるか、またはRはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはRは水素である。

0076

一部の実施形態では、R2は、水素、C1〜6アルキル(1個、2個または3個のハロゲンにより場合により置換されている)、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2NHR6、−(CH2)1〜6−N(R)R6、−(CH2)1〜6−OR6または−(CH2)0〜6−Cy−R6から選択される。一部の実施形態では、R2は、水素、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2NHR6、−(CH2)1〜6−N(R)R6、−(CH2)1〜6−OR6、



から選択され、Rはそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2もしくは−CH2CF3であるか、またはRはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはRは水素である。

0077

一部の実施形態では、R2は、以下の表1に図示されているものから選択される。

0078

上で一般に定義されている通り、R3は、水素、場合により置換されているC1〜6脂肪族または−L3−R6である。

0079

一部の実施形態では、R3は水素である。一部の実施形態では、R3は、場合により置換されているC1〜6脂肪族である。一部の実施形態では、R3は−L3−R6である。

0080

一部の実施形態では、R3は、水素、C1〜6アルキル(重水素、ハロゲン、−CN、−N(R)2、−NO2、−N3、=NR、=NOR、=O、=S、−OR、−SR、−SO2R、−S(O)R、−R、−Cy−R、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−(R)NC(O)R、−OC(O)N(R)2、−(R)NC(O)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−SO2N(R)2、−(R)NSO2R、−C(S)R、または−C(S)ORから独立して選択される、1個、2個または3個の基により場合により置換されている)から選択される。一部の実施形態では、R3は、水素、C1〜6アルキル(1個、2個もしくは3個の重水素もしくはハロゲン原子により場合により置換されている)、−(CH2)1〜6−CN、−(CH2)1〜6−N(R)(R6)、−(CH2)1〜6−OR6または−(CH2)0〜6−Cy−R6から選択される。一部の実施形態では、R3は、水素、C1〜6アルキル(1個、2個もしくは3個の重水素もしくはハロゲン原子により場合により置換されている)、−(CH2)1〜6−CN、−(CH2)1〜6−N(R)(R6)、−(CH2)1〜6−OR6、






から選択され、Rはそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2もしくは−CH2CF3であるか、またはRはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはRは水素である。

0081

一部の実施形態では、R3は、水素、あるいは1個、2個もしくは3個の重水素原子、ハロゲン原子、フェニル、ピリジル、−CN、−N(R)2または−ORにより場合により置換されているC1〜6アルキルであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、−CH2−フェニル、フェニル、C1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CHF2もしくは−CH2CF3であるか、またはRはそれぞれ、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはRは水素である。一部の実施形態では、R3は、水素、あるいは



ピリジル、−N(R)2、−CN、または1個、2個もしくは3個の重水素もしくはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜4アルキルであり、Rは、水素またはC1〜3アルキルである。一部の実施形態では、R3は、水素、メチル、エチル、−CD3または−CH2CF3である。一部の実施形態では、R3はメチルである。

0082

一部の実施形態では、R3は、以下の表1に図示されているものから選択される。

0083

上で一般に定義されている通り、L3は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位が、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられている。

0084

一部の実施形態では、L3は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖である。一部の実施形態では、L3は、二価の直鎖状または分岐状C1〜6炭化水素鎖であり、鎖の1個、2個または3個のメチレン単位が、独立して場合により、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−(R)NC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(S)−または−Cy−により置き換えられている。一部の実施形態では、L3は、二価の直鎖状C1〜4炭化水素鎖であり、鎖の1個のメチレン単位が、−Cy−により置換されている。一部の実施形態では、L3は、−(CH2)−または−(CH2)1〜4−Cy−である。

0085

一部の実施形態では、L3は、以下の表1に図示されているものから選択される。

0086

上で一般に定義されている通り、R4はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−CN、−OR6もしくはC1〜4アルキルであるか、または同一炭素上の2つのR4基が、場合により一緒になって、=NR6、=NOR6、=Oまたは=Sを形成する。

0087

一部の実施形態では、R4は水素である。一部の実施形態では、R4は重水素である。一部の実施形態では、R4はハロゲンである。一部の実施形態では、R4は−CNである。一部の実施形態では、R4は−OR6である。一部の実施形態では、R4は、C1〜4アルキルである。一部の実施形態では、同一炭素上の2つのR4基は、場合により一緒になって、=NR6、=NOR6、=Oまたは=Sを形成する。

0088

一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、−CN、C1〜2アルキルであるか、または同一炭素上の2つのR4基は一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。

0089

一部の実施形態では、R4は、以下の表1に図示されているものから選択される。

0090

上で一般に定義されている通り、R5はそれぞれ、独立して、R、ハロゲン、−CN、−OR、−N(R)2、−NO2、−N3、−SRもしくは−L1−R6であるか、または同一の飽和炭素原子上の2つのR5基は、場合により一緒になって、=NR、=NOR、=O、=Sまたは3〜6員のスピロ環式炭素環式環を形成する。

0091

一部の実施形態では、R5はRである。一部の実施形態では、R5はハロゲンである。一部の実施形態では、R5は−CNである。一部の実施形態では、R5は−ORである。一部の実施形態では、R5は−N(R)2である。一部の実施形態では、R5は−NO2である。一部の実施形態では、R5は−N3である。一部の実施形態では、R5は−SRである。一部の実施形態では、R5は−L1−R6である。一部の実施形態では、同一飽和炭素原子上の2つのR5基は、一緒になって、=NR、=NOR、=O、=S、または3〜6員のスピロ環式炭素環式環を形成する。

0092

一部の実施形態では、R5は水素である。一部の実施形態では、R5は、場合により置換されているC1〜6脂肪族基である。一部の実施形態では、R5は、1個、2個、3個または4個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜6アルキル基である。一部の実施形態では、R5は、場合により置換されている3〜8員の飽和または部分不飽和な単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、R5は、場合により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R5は、場合により置換されている8〜10員の二環式炭素環式芳香族環である。一部の実施形態では、R5は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する場合により置換されている飽和または部分不飽和な4〜8員の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、R5は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換されている5〜6員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、R5は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する場合により置換されている8〜10員の二環式複素芳香族環である。

0093

一部の実施形態では、R5は、水素、C1〜6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、−CD3、シクロプロピル、エチニル、−OCH3、−OCF3または



である。一部の実施形態では、R5はメチルである。

0094

一部の実施形態では、R5は、以下の表1に図示されているものから選択される。

0095

上で一般に定義されている通り、R6はそれぞれ、独立して、水素、あるいは1個、2個、3個、4個、5個または6個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜6アルキルである。

0096

一部の実施形態では、R6は水素である。一部の実施形態では、R6は、1個、2個、3個、4個、5個または6個の重水素またはハロゲン原子により場合により置換されているC1〜6アルキルである。

0097

一部の実施形態では、R6は、1個、2個または3個のハロゲンにより場合により置換されているC1〜3アルキルである。

0098

一部の実施形態では、R6は、以下の表1に図示されているものから選択される。

0099

上で一般に定義されている通り、mは、0、1、2、3または4である。一部の実施形態では、mは0である。一部の実施形態では、mは1である。一部の実施形態では、mは2である。一部の実施形態では、mは3である。一部の実施形態では、mは4である。一部の実施形態では、mは、0、1、2または3である。一部の実施形態では、mは、0、1または2である。一部の実施形態では、mは、1、2または3である。

0100

上で一般に定義されている通り、nは、0、1、2、3または4である。一部の実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、nは1である。一部の実施形態では、nは2である。一部の実施形態では、nは3である。一部の実施形態では、nは4である。一部の実施形態では、nは、0、1、2または3である。一部の実施形態では、nは、0、1または2である。一部の実施形態では、nは、1、2または3である。

0101

上で一般に定義されている通り、pは、0、1、2、3または4である。一部の実施形態では、pは0である。一部の実施形態では、pは1である。一部の実施形態では、pは2である。一部の実施形態では、pは3である。一部の実施形態では、pは4である。一部の実施形態では、pは、0、1、2または3である。一部の実施形態では、pは、0、1または2である。一部の実施形態では、pは、1、2または3である。

0102

一部の実施形態では、本発明は、式II−aもしくはII−bの化合物:

0103

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環A、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、−Cy−、m、nおよびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0104

一部の実施形態では、本発明は、式IIIの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環A、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、−Cy−、nおよびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0105

一部の実施形態では、本発明は、式IVの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環A、R、R1、R3、R4、R5、R6、L1、L3、−Cy−、nおよびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0106

一部の実施形態では、本発明は、式Vの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環A、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、−Cy−およびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0107

一部の実施形態では、本発明は、式VIの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、−Cy−、m、nおよびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0108

一部の実施形態では、本発明は、式VII−a、VII−bもしくはVII−cの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、−Cy−、m、nおよびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0109

一部の実施形態では、本発明は、式VIII−a、VIII−b、VIII−c、VIII−dもしくはVIII−eの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、−Cy−およびnはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0110

一部の実施形態では、本発明は、式IXの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R、R1、R2、R5、R6、L1、L2、−Cy−、mおよびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0111

一部の実施形態では、本発明は、式X−aもしくはX−bの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R、R5、R6、L1、−Cy−およびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0112

一部の実施形態では、本発明は、式XIの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R、R1、R2、R6、L1、L2、−Cy−およびmはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0113

一部の実施形態では、本発明は、式XIIIもしくはXIVの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環A、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、−Cy−、m、nおよびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0114

一部の実施形態では、本発明は、式XV、XVI、XVII、XVIII、XIXもしくはXXの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を提供し、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、−Cy−、m、nおよびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0115

例示的な本発明の化合物は、以下の表1に示されている。

0116

一部の実施形態では、本発明は、上の表1に示されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
4.本化合物を得る一般的な方法:

0117

本発明の化合物は、一般に、類似化合物に関する当業者に公知の合成法および/または半合成法により、ならびに本明細書における実施例に詳細に記載されている方法により調製または単離することができる。

0118

以下のスキームにおいて、特定の保護基(「PG])、脱離基(「LG」)または変換条件が図示されている場合、当業者は、他の保護基、脱離基および変換条件もやはり好適であり、企図されることを理解しているであろう。このような基および変換は、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、March's Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure、M.B,SmithおよびJ.March、第5版、John Wiley&Sons、2001年、Comprehensive Organic Transformations、R. C. Larock、第2版、John Wiley & Sons、1999年、およびProtecting Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999年に詳細に記載されている。

0119

本明細書で使用する場合、語句「脱離基」(LG)には、以下に限定されないが、ハロゲン(例えば、フッ化物塩化物臭化物ヨウ化物)、スルホネート(例えばメシレートトシレートベンゼンスルホネート、ブロレート、ニシレート、トリフレート)、ジアゾニウムなどが含まれる。

0120

本明細書で使用する場合、語句「酸素保護基」には、例えば、カルボニル保護基ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999年およびPhilip Kocienskiの「Protecting Groups」、Georg Thieme Verlag Stuttgart、New York、1994年に詳細に記載されているものを含む。好適なヒドロキシル保護基の例には、以下に限定されないが、エステルアリルエーテルエーテルシリルエーテルアルキルエーテルアリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが含まれる。このようなエステルの例には、ギ酸エステル酢酸エステル炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが含まれる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステルメトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル、4,4−(エチレンジチオペンタン酸エステルピバル酸エステルトリメチルアセチル)、クロトン酸エステル、4−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−ベンジル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル(メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、ビニルアリルおよびp−ニトロベンジルなど)が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルトリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジルトリチル、t−ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチルメチルチオメチル、(2−メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオキシメチルベータ−(トリメチルシリル)エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、p−メトキシベンジル(MPM)、3,4−ジメトキシベンジル、O−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、ならびに2−および4−ピコリルが含まれる。

0121

アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999年およびPhilip Kocienskiの「Protecting Groups」、Georg Thieme Verlag Stuttgart、New York、1994年に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミンカルバメート環式イミドアリルアミンアミドなどが含まれる。このような基の例には、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキソカルボニル(CBZ)、アリル、フタルイミド、ベンジル(Bn)、フルオレニルメチルカルボニル(Fmoc)、ホルミル、アセチル、クロロアセチルジクロロアセチルトリクロロアセチルフェニルアセチルトリフルオロアセチルベンゾイルなどが含まれる。

0122

当業者は、脂肪族基、アルコールカルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元酸化エステル化加水分解部分酸化、部分還元、ハロゲン化脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている「March's Advanced Organic Chemistry」、第5版、編:Smith, M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York:2001年を参照されたい。このような相互変換は、上述の技法の1つまたは複数を必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下に記載されている。

0123

一態様では、式Iまたはその部分式の本発明のある種の化合物は、以下に示されているスキーム1に従って、一般に調製される:
スキーム1

0124

上のスキーム1では、PGは、窒素保護基であり、R1、R2、R3、R4、R5、環A、m、nおよびpはそれぞれ、単独でおよび組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである。

0125

スキーム1に一般に示されている通り、例えば、以下の一般手順EまたはFにより、構造Aによるアルデヒドは、塩基の存在下でアセトンなどのケトンと縮合して、中間体Bが生成し得る。一般手順は、以下の例示で一層、詳細に記載されている。NH2R3、例えばメチルアミンなどのアミンと構造Cのアルデヒドとの縮合により、構造Dの化合物が得られる。一部の実施形態では、このような化合物は、本発明によるCXCR4阻害剤である。他の実施形態では、構造Dの化合物は、一般手順Aに従って還元され、構造Eの化合物が得られる。場合による脱保護がイミダゾールNH基を露出させ、このイミダゾール基は、一般手順B、DまたはGに従い、適切な求電子剤と反応して、構造Gの化合物が得られる。
スキーム2

0126

代替的に、スキーム2に示される通り、構造Hのピペリドン化合物は、一般手順Aに従って還元されて、構造Iの化合物が得られ、続いて、式LG−R3(LGは、ハロゲン化物またはメシレートなどの適切な脱離基を指す)である適切な求電子剤と反応させると、構造Jの化合物を得ることができる。R2が水素である場合、またはPGがイミダゾール窒素原子に結合している場合、イミダゾール窒素において、場合による脱保護および/またはカップリングが、スキーム1に関して上に記載される通りに行われ、構造Kの最終化合物に至る。
5.使用、製剤化および投与、ならびに共投与するための追加の治療剤
薬学的に許容される組成物

0127

別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容される担体アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学試料または患者において、測定可能な程度に、CXCR4またはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学試料または患者において、測定可能な程度に、CXCR4またはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。

0128

用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。

0129

用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性破壊しない、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体アルミナステアリン酸アルミニウムレシチンヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシンソルビン酸ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド合物、水、塩または電解質(硫酸プロタミンリン酸水素二ナトリウムリン酸水素カリウム塩化ナトリウム亜鉛塩など)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウムポリビニルピロリドンセルロースベースとする物質ポリエチレングリコールカルボキシメチルセルロースナトリウムポリアクリレートワックスポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

0130

「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。

0131

本明細書で使用する場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物もまた、CXCR4またはその変異体の阻害剤であることを意味する。

0132

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内肝臓内病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。

0133

この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Tweens、Spansおよび他の乳化剤、または生体利用率向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。

0134

本発明の薬学的に許容される組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤錠剤水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤着香剤または着色剤も添加されてもよい。

0135

代替的に、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。

0136

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。

0137

腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤(上を参照されたい)または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。

0138

局所施用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、1つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向け担体には、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン白色ワセリンプロピレングリコールポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適な担体には、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタンポリソルベート60、セチルエステルワックスセテアリルアルコール、2−オクチルドデカノールベンジルアルコールおよび水が含まれる。

0139

眼用途の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、等張性のpH調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のpH調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。

0140

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤フルオロカーボン、および/または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。

0141

最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物と一緒に投与される。

0142

単一剤形の組成物を生成するために担体物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、0.01〜100mg/kg体重/日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。

0143

任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用

0144

本明細書に記載されている化合物および組成物は、CXCR4またはその変異体の阻害に、一般に有用である。

0145

CXCR4またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、in vitro、in vivo、または細胞系においてアッセイすることができる。in vitroアッセイには、CXCR4またはその変異体の阻害を決定するアッセイが含まれる。代替的なin vitroアッセイは、阻害剤がCXCR4に結合する能力を定量するものである。CXCR4またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に示されている。

0146

本明細書で使用する場合、用語「処置(treatment)」、「処置する(treat)」および「処置すること(treating)」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または1つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、1つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい(例えば、症状歴に照らし合わせて、および/または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて)。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。

0147

提供された化合物はCXCR4の阻害剤であり、したがって、CXCR4の活性に関連する1つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態では、本発明は、CXCR4媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

0148

本明細書で使用する場合、用語「CXCR4媒介性」障害、疾患および/または状態は、本明細書で使用する場合、CXCR4またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の悪化性状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、CXCR4またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、1つまたは複数の疾患を処置するまたはその重症度を軽減することに関する。

0149

一部の実施形態では、本発明は、障害、疾患または状態が、以下に限定されないが、細胞増殖性障害を含む、1つまたは複数の障害、疾患および/または状態を処置する方法を提供する。
細胞増殖性障害

0150

本発明は、細胞増殖性障害(例えば、がん)の診断および予後のための方法および組成物、ならびにCXCR4を標的とすることによるこれらの障害の処置を特徴とする。本明細書に記載されている細胞増殖性障害には、例えば、がん、肥満および増殖依存性疾患が含まれる。このような障害は、当技術分野において公知の方法を使用して診断され得る。
がん

0151

がんには、一実施形態では、非限定的に、白血病(例えば、急性白血病急性リンパ性白血病急性骨髄性白血病急性骨髄芽球性白血病急性前骨髄球性白血病急性骨髄単球性白血病急性単球性白血病、急性赤白血病慢性白血病慢性骨髄性白血病慢性リンパ球性白血病)、真性多血症リンパ腫(例えば、ホジキン病または非ホジキン病)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症多発性骨髄腫重鎖病および固形腫瘍肉腫および癌腫など)(例えば、線維肉腫粘液肉腫脂肪肉腫軟骨肉腫骨肉腫脊索腫血管肉腫内皮肉腫、リンパ管肉腫リンパ管内皮腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑液膜腫、中皮腫ユーイング肉腫平滑筋肉腫横紋筋肉腫結腸癌膵臓がん乳がん卵巣がん前立腺がん扁平上皮癌基底細胞癌腺癌汗腺癌脂腺癌、乳頭状癌乳頭腺癌嚢胞腺癌髄様癌気管支原性肺癌腎細胞癌肝細胞腫胆管癌絨毛癌精上皮腫胎生期癌ウィルムス腫瘍子宮頚がん子宮がん精巣がん、肺癌、小細胞肺癌膀胱癌上皮性癌神経膠腫星状細胞腫多形膠芽細胞腫(GBM、神経膠芽腫としても公知)、髄芽腫頭蓋咽頭腫上衣腫松果体腫血管芽細胞腫聴神経鞘腫乏突起神経膠腫神経鞘腫神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫)である。

0152

一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫(GBM、神経膠芽腫としても公知)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫が含まれる。

0153

一部の実施形態では、がんは、聴神経鞘腫、星状細胞腫(例えば、グレードI−毛様細胞星細胞腫、グレードII−低悪性星状細胞腫、グレードIII−退形成性星細胞腫もしくはグレードIV−神経膠芽腫(GBM))、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍原始神経外胚葉性(PNET)腫瘍または神経鞘腫である。一部の実施形態では、がんは、脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫(JPA)、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)またはラブイド腫瘍などの、成人よりも子供に一般的に見出されるタイプである。一部の実施形態では、患者は成人のヒトである。一部の実施形態では、患者は子供または小児患者である。

0154

がんには、別の実施形態では、非限定的に、中皮腫、胆管道(肝臓および胆管)、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部のがん、皮下または眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん胃腸管(胃、結腸直腸および十二指腸)、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌子宮頚部癌癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫膀胱がん、腎臓がんまたは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫脊髄軸椎腫瘍(spinal axis tumor)、脳幹グリオーマ、下垂体種、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または上述のがんのうちの1つまたは複数の組合せが含まれる。

0155

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんまたは卵管がん;乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体漿液性腺癌(UPSC);前立腺がん;精巣がん;胆嚢がん;肝臓胆管癌;軟部組織および骨滑膜肉腫;横紋筋肉腫;骨肉腫;軟骨肉腫;ユーイング肉腫;未分化甲状腺がん;副腎皮質腺腫;膵臓がん;膵管腺癌または膵臓腺癌;胃腸管/胃(GIST)がん;リンパ腫;頭頚部の扁平上皮癌(SCCHN);唾液腺がん;神経膠腫または脳がん;神経線維腫症1型関連悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST);ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;または髄芽腫から選択される。

0156

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌(HCC)、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌(UPSC)、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症1型関連悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

0157

一部の実施形態では、本発明は、肉腫、癌腫またはリンパ腫などの固形腫瘍として存在するがんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を通常は含まない、異常な組織の塊を一般に含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌または腎臓がん;肝細胞癌(HCC)または肝芽腫または肝臓がん;黒色腫;乳がん;結腸直腸癌または結腸直腸がん;結腸がん;直腸がん;肛門がん;非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がん(SCLC)などの肺がん;卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌または卵管がん;乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌(UPSC);前立腺がん;精巣がん;胆嚢がん;肝臓胆管癌;軟部組織および骨滑膜肉腫;横紋筋肉腫;骨肉腫;軟骨肉腫;ユーイング肉腫;未分化甲状腺がん;副腎皮質癌;膵臓がん;膵管腺癌または膵臓腺癌;胃腸管/胃(GIST)がん;リンパ腫;頭頚部の扁平上皮癌(SCCHN);唾液腺がん;神経膠腫または脳がん;神経線維腫症1型関連悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST);ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;または髄芽腫から選択される。

0158

一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌(HCC)、肝芽腫、結腸直腸腫、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌(UPSC)、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症1型関連悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

0159

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌(HCC)、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌(UPSC)、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症1型関連悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

0160

一部の実施形態では、がんは肝細胞癌(HCC)である。一部の実施形態では、がんは肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは結腸がんである。一部の実施形態では、がんは直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは卵管がんである。一部の実施形態では、がんは乳頭状漿液嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは子宮体部漿液性腺癌(UPSC)である。一部の実施形態では、がんは肝臓胆管癌である。一部の実施形態では、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、がんは横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんまたは膵管腺癌である。一部の実施形態では、がんは膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)である。一部の実施形態では、がんは神経線維腫症1型関連MPNSTである。一部の実施形態では、がんはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは髄芽腫である。

0161

本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス(HPV)−16に陽性な治癒不能固形腫瘍および成人T細胞白血病(これは、ヒトT細胞性白血病ウイルスI型HTLV−I)により引き起こされ、白血病細胞におけるHTLV−Iのクローン組込みを特徴とするCD4+T細胞白血病の非常に侵襲性の形態である(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746を参照されたい))、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頚がん、膣がん、状がん、頭頚部の扁平上皮癌およびメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759を参照されたい。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886;https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892もまた参照されたい)を含めた、ウイルス関連がんの診断、予後および処置のための方法および組成物をさらに特徴とする。

0162

一部の実施形態では、本発明は、腫瘍を処置することを必要とする患者において、腫瘍を処置する方法であって、患者に、本明細書に記載されている化合物、塩または医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、腫瘍は、本明細書に記載されているがんのいずれかを含む。一部の実施形態では、腫瘍は黒色腫のがんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は乳がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は肺がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は小細胞肺がん(SCLC)を含む。一部の実施形態では、腫瘍は非小細胞肺がん(NSCLC)を含む。

0163

一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を抑止することにより処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、処置前の腫瘍のサイズに比べて、少なくとも5%、10%、25%、50%、75%、90%または99%、腫瘍のサイズ(例えば、体積または塊)を退縮させることにより処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、処置前の腫瘍の量に比べて、少なくとも5%、10%、25%、50%、75%、90%または99%、患者における腫瘍の量を低減させることにより処置される。
原発性免疫不全症

0164

一部の実施形態では、本発明は、障害、疾患または状態が、以下に限定されないが、原発性免疫不全疾患または障害を含む、1つまたは複数の障害、疾患および/または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明の方法によって処置可能な原発性免疫不全症には、疣贅低ガンマグロブリン血症、感染、好中球減少症(WHIM症候群重症先天性好中球減少(SCN)、とりわけ、G6PC3欠失から発生するもの(McDermottら(2010年)Blood 116巻:2793〜2802頁);GATA2欠乏症(Mono MAC症候群)(Maciejweski-Duvalら(2015年)J. Leukoc. Biol. 5MA0815−288R(印刷前に電子出版された);突発性CD4+Tリンパ球減少症(ICL);およびウィスコット−オルドリッチ症候群が含まれる。

0165

本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫障害、原発性免疫不全、増殖性障害炎症性障害神経変性または精神障害統合失調症骨関連障害肝疾患または心障害を処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、疾患または状態の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の1日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。

0166

本発明の薬学的に許容される組成物は、処置されている疾患または状態の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど)、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、1日あたり、1回または複数回で、1日あたり約0.01mg/対象の体重のkg〜約50mg/対象の体重のkg、および好ましくは約1mg/kg〜約25mg/対象の体重のkgの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。

0167

経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコールイソプロピルアルコールエチルカーボネート酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコールジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油ラッカセイ油コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロールテトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。

0168

公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液,U.S.P.および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

0169

注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。

0170

本発明の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチドポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステル)およびポリ(酸無水物)が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。

0171

直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。

0172

経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1腫の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに/あるいはa)デンプン、ラクトース、スクロースグルコースマンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネートゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天炭酸カルシウムバレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびi)タルクステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。

0173

同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、場合により遅延させて、活性成分(単数または複数)を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール(polethylene glycol)などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。

0174

活性化合物はまた、上記のような1種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、場合により遅延させて、活性成分(単数または複数)を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。

0175

本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。

0176

一実施形態によれば、本発明は、生物学試料中のCXCR4活性を阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。

0177

別の実施形態によれば、本発明は、生物学試料中のCXCR4またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。ある種の実施形態では、本発明は、生物学試料中のCXCR4またはその変異体の活性を非可逆的に阻害する方法であって、前記生物学試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。

0178

用語「生物学試料」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物またはその抽出物から得られた生検物質;および血液、唾液、尿、大便精液涙液もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。

0179

本発明の別の実施形態は、患者におけるCXCR4を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。

0180

別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるCXCR4またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。ある種の実施形態によれば、本発明は、患者におけるCXCR4またはその変異体の活性を非可逆的に阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。他の実施形態では、本発明は、CXCR4またはその変異体により媒介される障害を処置することを必要とする患者において、CXCR4またはその変異体により媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は、本明細書において詳細に記載されている。
追加の治療剤の共投与

0181

処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切」なものとして公知である。

0182

一部の実施形態では、本発明は、開示されている疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップ、および本明細書に記載されているものなどの、有効量の1種または複数の追加の治療剤を同時にまたは逐次に共投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、1種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、2種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。一部の実施形態では、開示化合物および追加の治療剤(単数または複数)を組み合わせると、相乗的に作用する。

0183

一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫刺激性治療用化合物から選択される。一部の実施形態では、免疫刺激性治療用化合物は、エロツズマブ、ミファムルチド、toll様受容体アゴニストもしくはアクチベーター、またはRORγtのアクチベーターから選択される。

0184

一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第3の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、免疫刺激性治療用化合物、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される、3種の治療剤を投与するステップを含む。

0185

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、OX40アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のOX40アゴニストには、転移性腎臓がん(NCT03092856)ならびに進行性がんおよび新生物(NCT02554812;NCT05082566)における、PF−04518600/PF−8600(Pfizer)(アゴニスト性抗OX40抗体);がんの第1相臨床試験(NCT02528357)におけるGSK3174998(Merck)(アゴニスト性抗OX40抗体);進行性固形腫瘍(NCT02318394およびNCT02705482)におけるMEDI0562(Medimmune/AstraZeneca)(アゴニスト性抗OX40抗体);結腸直腸がん(NCT02559024)、乳がん(NCT01862900)、頭頚部がん(NCT02274155)および転移性前立腺がん(NCT01303705)を有する患者における、MEDI6469(アゴニスト性抗OX40抗体)(Medimmune/AstraZeneca);ならびに進行性がん(NCT02737475)におけるBMS−986178(Bristol−Myers Squibb)(アゴニスト性抗OX40抗体)が含まれる。

0186

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、CD137(4−1BBとも呼ばれる)アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のCD137アゴニストには、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(NCT02951156)、ならびに進行性がんおよび新生物(NCT02554812およびNCT05082566)における、ウトミルマブ(PF−05082566、Pfizer)(アゴニスト性抗CD137抗体);黒色腫および皮膚がん(NCT02652455)ならびに神経膠芽腫および肉腫(NCT02658981)におけるウレルマブ(BMS−663513、Bristol−Myers Squibb)(アゴニスト性抗CD137抗体)が含まれる。

0187

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、CD27アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のCD27アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫(NCT02335918)、リンパ腫(NCT01460134)、ならびに神経膠腫および星状細胞腫(NCT02924038)におけるバルリルマブ(CDX−1127、Celldex Therapeutics)(アゴニスト性抗CD27抗体)が含まれる。

0188

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体(GITR)アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のGITRアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍(NCT01239134およびNCT02628574)におけるTRX518(Leap Therapeutics)(アゴニスト性抗GITR抗体);固形腫瘍およびリンパ腫(NCT02740270)におけるGWN323(Novartis)(アゴニスト性抗GITR抗体);進行性がん(NCT02697591およびNCT03126110)におけるINCAGN01876(Incyte/Agenus)(アゴニスト性抗GITR抗体);固形腫瘍(NCT02132754)におけるMK−4166(Merck)(アゴニスト性抗GITR抗体)、ならびに進行性固形腫瘍(NCT02583165)におけるMEDI1873(Medimmune/AstraZeneca)(ヒトIgGFcドメインを有するアゴニスト性六量体GITRリガンド分子)が含まれる。

0189

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性T細胞共刺激剤(ICOS、CD278としても公知)アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のICOSアゴニストには、リンパ腫(NCT02520791)におけるMEDI−570(Medimmune)(アゴニスト性抗ICOS抗体);第1相試験(NCT02723955)における、GSK3359609(Merck)(アゴニスト性抗ICOS抗体);第1相試験(NCT02904226)における、JTX−2011(Jounce Therapeutics)(アゴニスト性抗ICOS抗体)が含まれる。

0190

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーIgG様受容体(KIR)阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のKIR阻害剤には、白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多発性骨髄腫(NCT02252263)およびリンパ腫(NCT01592370)における、リリルマブ(IPH2102/BMS−986015、Innate Pharma/Bristol−Myers Squibb)(抗KIR抗体);骨髄腫(NCT01222286およびNCT01217203)における、IPH2101(1−7F9、Innate Pharma);ならびにリンパ腫(NCT02593045)における、IPH4102(Innate Pharma)(長い細胞質尾部の3つのドメイン(KIR3DL2)に結合する抗KIR抗体)が含まれる。

0191

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、CD47とシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPa)との間の相互作用のCD47阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のCD47/SIRPa阻害剤には、第1相試験(NCT03013218)における、ALX−148(Alexo Therapeutics)(CD47に結合してCD47/SIRPa媒介性シグナル伝達を阻止する(SIRPa)のアンタゴニスト性変異体);第1相の臨床試験(NCT02890368およびNCT02663518)における、TTI−621(SIRPa−Fc、Trillium Therapeutics)(SIRPaのN末端CD47結合ドメインとヒトIgG1のFcドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトCD47に結合して、ヒトCD47がその「私を食べないで(do not eat」)シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する);白血病(NCT02641002)における、CC−90002(Celgene)(抗CD47抗体);ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍(NCT02953782)、急性骨髄性白血病(NCT02678338)およびリンパ腫(NCT02953509)における、Hu5F9−G4(Forty Seven,Inc.)が含まれる。

0192

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、CD73阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のCD73阻害剤には、固形腫瘍(NCT02503774)における、MEDI9447(Medimmune)(抗CD73抗体);および固形腫瘍(NCT02754141)における、BMS−986179(Bristol−Myers Squibb)(抗CD73抗体)が含まれる。

0193

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質刺激因子(STING、膜貫通タンパク質173またはTMEM173としても公知)のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のSTINGのアゴニストには、リンパ腫(NCT03010176)における、MK−1454(Merck)(アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド);ならびに第1相試験(NCT02675439およびNCT03172936)における、ADU−S100(MIW815、Aduro Biotech/Novartis)(アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド)が含まれる。

0194

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、CSF1R阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のCSF1R阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん(NCT02777710)ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍(GIST)および卵巣がん(NCT02452424)における、ペキシダルチニブPLX3397、Plexxikon)(CSF1R低分子阻害剤);ならびに膵臓がん(NCT03153410)、黒色腫(NCT03101254)および固形腫瘍(NCT02718911)における、IMC−CS4(LY3022855、Lilly)(抗CSF−1R抗体);ならびに進行性固形腫瘍(NCT02829723)における、BLZ945(4−[2((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−イルオキシル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、Novartis)(CSF1Rの経口利用可能な阻害剤)が含まれる。

0195

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、NKG2A受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のNKG2A受容体阻害剤には、頭頚部の新生物(NCT02643550)および慢性リンパ球性白血病(NCT02557516)における、モナリズマブ(IPH2201、Innate Pharma)(抗NKG2A抗体)が含まれる。

0196

一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。

0197

別の態様では、本発明は、がんを処置することを必要とする患者において、がんを処置する方法であって、前記患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、インドールアミン(2,3)−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、CDK4/CDK6阻害剤またはホスファチジルイノシトールキナーゼ(PI3K)阻害剤から選択される1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。

0198

一部の実施形態では、IDO阻害剤は、エパカドスタット、インドキシモド、カプマチニブ(capmanitib)、GDC−0919、PF−06840003、BMS:F001287、Phy906/KD108、またはキヌレニンを分解する酵素から選択される。

0199

一部の実施形態では、PARP阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブまたはニラパリブから選択される。

0200

一部の実施形態では、HDAC阻害剤は、ボリノスタットロミデプシン、パノビスタットベリノスタットエンチノスタットまたはチダマイドから選択される。

0201

一部の実施形態では、CDK4/6阻害剤は、パルボシクリブリボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブから選択される。

0202

一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第3の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩と、インドールアミン(2,3)−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、CDK4/CDK6阻害剤またはホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)阻害剤から選択される第2の治療剤と、免疫チェックポイント阻害剤から選択される第3の治療剤とから選択される3種の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。

0203

本発明に使用することができる、別の免疫刺激性治療剤は、組換えヒトインターロイキン15(rhIL−15)である。rhIL−15は、黒色腫および腎細胞癌(NCT01021059およびNCT01369888)、ならびに白血病(NCT02689453)に対する治療法として外来診療所において試験されている。本発明に使用することができる、別の免疫刺激性治療剤は、組換えヒトインターロイキン12(rhIL−12)である。別の好適なIL−15をベースとする免疫治療剤は、ヘテロ二量体IL−15(hetIL−15、Novartis/Admune)(可溶性IL−15結合タンパク質IL−15受容体アルファ鎖複合体形成した内因性IL−15の合成形態からなる融合複合体(IL15:sIL−15RA)であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌(NCT02452268)に対して、第1相臨床試験で試験されている)である。組換えヒトインターロイキン12(rhIL−12)が、例えば、リンパ腫(NM−IL−12、Neumedicines,Inc.)(NCT02544724およびNCT02542124)に対する治療法として、多数の腫瘍適応症について、外来診療所で試験されている。

0204

一部の実施形態では、PI3K阻害剤は、イデラリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ピクチリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、PQR309またはTGR1202から選択される。

0205

別の態様では、本発明は、がんを処置することを必要とする患者における、がんを処置する方法であって、前記患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、白金をベースとする治療剤、タキサンヌクレオシド阻害剤、または正常なDNA合成タンパク質合成、細胞複製を妨害する、もしくは急速な細胞増殖を他の方法で阻害する治療剤から選択される、1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。

0206

一部の実施形態では、白金をベースとする治療剤は、シスプラチンカルボプラチンオキサリプラチンネダプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。

0207

一部の実施形態では、タキサンは、パクリタキセルドセタキセルアルブミン結合パクリタキセルカバジタキセルまたはSID530から選択される。

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