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技術 抗CD98抗体及び抗体薬物コンジュゲート

出願人 アッヴィ・インコーポレイテッド
発明者 ベナトゥイル,ロレンゾブランコ,ミランドハーティ,ジョージフレイ,ロビン・アールジャッド,アンドリュー・エスリー,インチュンマクラスキー,アンドリューフィリップス,アンドリュー・シーフィリップス,ダレン・シーソン,シャオホンシーガル,ジェーンサワーズ,アンドリュー・ジェイサリバン,ジェラード・エムタオ,ジー-フー
出願日 2017年6月8日 (2年10ヶ月経過) 出願番号 2018-564399
公開日 2019年9月5日 (7ヶ月経過) 公開番号 2019-524651
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 磁気ボール 把持効果 グリッパーアーム 減衰エネルギー 鉄残渣 時間段階 適合後 時間スパー
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図面 (4)

課題・解決手段

本発明は、組成物を含む抗CD98抗体及び抗体薬物コンジュゲートADC)並びに前記抗体及びADCを使用する方法に関する。

概要

背景

CD98(CD98重鎖;4F2重鎖;4F2hc;SLC3A2とも称される)は、様々な種類のがん細胞において高度に発現されることが知られている80kDaのII型膜貫通型糖タンパク質鎖である。CD98は、ジスルフィド結合を介して、アミノ酸輸送体活性を有する約40kDaのタンパク質ヘテロダイマーを形成し、細胞膜上で発現される。特に、CD98は、L型アミノ酸輸送体であるいくつかの軽鎖(LAT1(SLC7A5)、SLC7A6、SLC7A7、SLC7A8、SLC7A10又はSLC7A11)の1つにジスルフィド結合を介して共有結合する。この相互作用は、軽鎖の細胞表面発現及びアミノ酸輸送機能に必要である。CD98はまた、インテグリンβサブユニットと結合し、これにより、細胞増殖生存遊走並びに上皮接着及び極性を制御するインテグリンシグナル伝達を調節する(Caiら、J.Cell Sci.(2005年)、1 18:889〜899頁;Haynes B.F.ら、J.Immunol.、(1981年)、126、1409〜1414頁;Lindsten T.ら、Mol.Cell.Biol.、(1988年)、8、3820〜3826頁;Teixeira S.ら、Eur.J.Biochem.、(1991年)、202、819〜826頁;L.A.Diaz Jr.ら、J Biol Regul Homeost Agents、(1998年)12、25〜32頁)。アミノ酸輸送とインテグリンシグナル伝達の両方の調節におけるCD98の機能は、リンパ球及び腫瘍細胞の迅速な増殖及びクローン拡大増殖に寄与し得る(Cantorら、(2012年)J.Cell Sci.、125:1373〜82頁)。

CD98は、組織起源を問わず、ほぼ全ての腫瘍細胞の細胞表面上で過剰発現され、L型アミノ酸輸送体1(LAT1;SLC7A5としても知られている)の増大した発現が、乳がん結腸がん、口腔がん、卵巣がん食道がんグリオーマ及び白血病を含む多くの種類のヒトがんにおいて生じる(Cantor(2012年)J Cell Sci、2012;125:1373〜82頁)。LAT1は、CD98と複合体を形成し、ナトリウムイオンに依存しない方法で、ロイシンバリンフェニルアラニンチロシントリプトファンメチオニンヒスチジンなどのような、大きな側鎖を有する中性アミノ酸を輸送する。加えて、LAT1は、脳、胎盤骨髄及び精巣を除く大抵の正常組織において不十分に発現される又は発現されないが、この発現は、いくつかのヒト悪性腫瘍の組織においてCD98と一緒に増大する(Yanagidaら、Biochem.Biophys.Acta(2001年)、1514、291〜302頁)。

CD98は、がんと関連しており、例えばEstrachら(2014年)、Cancer Res、74(23):6878頁並びにCantor及びGinsberg(2012年)J Cell Sci、125(6):1373頁を参照のこと。CD98の発現は、原発部位よりもヒトがんの転移部位において有意に高く、これは、LAT1/CD98の過剰発現が、ヒトがんの進行及び転移に重要であり得ることを示唆している(Hayesら、International Journal of Cancer(2015年)137、710〜720頁)。例えばLAT1/CD98過剰発現は、結腸がんを有する患者において腫瘍転移に必要であるように思われる(Kairaら、Cancer Sci.(2008年)99:2380〜2386頁)。加えて、CD98の陽性発現は、切除された非小細胞肺がんにおいて予後不良を予測するための独立した要因であり(Kairaら、Ann.Surgical Oncol.(2009年)16(12):3473〜81頁)、LAT1及びCD98の過剰発現は、切除可能なステージIの肺腺癌を有する患者において予後の予測についての病理学的要因であることが見出された(Kairaら、Lung Cancer(2009年)66:1、120〜126頁)。

抗体薬物コンジュゲートADC)は、化学リンカーを介して細胞傷害性薬物コンジュゲートされた抗体を含む治療薬クラスを相対的に表す。ADCの治療概念は、抗体の結合能を薬物と合わせることであり、抗体は、標的表面抗原に結合することにより、腫瘍細胞に薬物を送達するために使用される。

概要

本発明は、組成物を含む抗CD98抗体及び抗体薬物コンジュゲート(ADC)並びに前記抗体及びADCを使用する方法に関する。

目的

本発明は、CD98に特異的に結合する抗CD98抗体及び抗体薬物コンジュゲート(ADC)を提供する

効果

実績

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請求項1

ヒトCD98に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。

請求項2

配列番号87のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項3

配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1又は2に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項4

配列番号90のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項5

配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1又は4に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項6

ヒトCD98に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号97のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号95のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。

請求項7

配列番号92のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号45のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む、請求項6に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項8

配列番号79のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及び配列番号83のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む、請求項6又は7に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項9

ヒトCD98に結合する単離された抗体又はその抗原結合部分であって、配列番号97のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号102のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分。

請求項10

配列番号104のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号45のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む、請求項9に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項11

配列番号79のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号83のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む、請求項9又は10に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項12

IgGアイソタイプである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項13

IgG1又はIgG4アイソタイプである、請求項12に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項14

表面プラズモン共鳴によって決定される1.5×10−8以下のKDを有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項15

配列番号16に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号17に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖を含み、配列番号13に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号19に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖を含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項16

配列番号16に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号17に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖を含み、配列番号13に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号19に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖を含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項17

配列番号79に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号97に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖を含み、配列番号83に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号95に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖を含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項18

配列番号79に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号97に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖を含み、配列番号83に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含むCDR2及び配列番号102に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖を含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項19

配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項20

配列番号108に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号108と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む重鎖、及び/又は配列番号107に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号107と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項21

配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項22

配列番号110に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号110と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む重鎖、及び/又は配列番号107に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号107と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項23

配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項24

配列番号115に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号115と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む重鎖、及び/又は配列番号112に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号112と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項25

配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項26

配列番号118に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号118と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む重鎖、及び/又は配列番号117に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号117と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項27

カニクイザルCD98に結合する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項28

約10−7M以下、約10−8M以下、約10−9M以下、約10−10M以下、約10−11M以下、約10−12M以下及び10−13M以下からなる群から選択されるCD98に対する解離定数(KD)を有する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項29

ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgA定常ドメイン又はヒトIgE定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項30

2つの重鎖及び2つの軽鎖である4つのポリペプチド鎖を有するIgGである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の抗体。

請求項31

ヒトIgG1定常ドメインが、配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列を含む、請求項29に記載の抗体又はその抗原結合部分。

請求項32

IgG1抗体であり、ヒトIgカッパ定常ドメイン又はヒトIgラムダ定常ドメインを含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗体。

請求項33

請求項1〜32のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分と競合する、抗CD98抗体又はその抗原結合部分。

請求項34

配列番号158に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号159に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトCD98(hCD98)抗体、配列番号160に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号161に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトCD98(hCD98)抗体、配列番号162に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号163に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトCD98(hCD98)抗体、並びに配列番号164に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号165に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトCD98(hCD98)抗体からなる群から選択される、抗CD98抗体。

請求項35

請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗CD98抗体又はその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物

請求項36

リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた、請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗CD98抗体を含む、抗CD98抗体薬物コンジュゲートADC)。

請求項37

薬物が、アウリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン(PBD)である、請求項36に記載のADC。

請求項38

薬物が、Bcl−xL阻害剤である、請求項36に記載のADC。

請求項39

リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項36〜38のいずれか一項に記載のADC。

請求項40

リンカーが、切断不可能なリンカーである、請求項36〜38のいずれか一項に記載のADC。

請求項41

リンカーが、マレイミドカプロイルバリンシトルリン、p−アミノベンジルアルコール(mc−vc−PABA)である、請求項36〜38のいずれか一項に記載のADC。

請求項42

リンカーによって抗hCD98抗体に連結されている薬物を含む、抗ヒトCD98(hCD98)抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、薬物が、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害剤:(式中、Arは、から選択され、ハロシアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基置換されていてもよく、Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルが、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R10a、R10b及びR10cは、それぞれ互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、R11a及びR11bは、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシルメトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、nは、0、1、2又は3であり、#は、リンカーに対する結合点を表す)である、ADC。

請求項43

構造式(I)に従う化合物:(式中、Dは、式(IIa)のBcl−xL阻害薬であり、Lは、リンカーであり、Abは、抗hCD98抗体であり、LKは、リンカー(L)を抗hCD98抗体(Ab)と連結している共有結合を表し、mは、1〜20の範囲の整数である)である、請求項42に記載のADC。

請求項44

Arが置換されていない、請求項42又は43に記載のADC。

請求項45

Arが、である、請求項44に記載のADC。

請求項46

R10a、R10b及びR10cがそれぞれ水素である、請求項42又は43に記載のADC。

請求項47

R10a、R10b及びR10cのうちの1つがハロで、その他が水素である、請求項42又は43に記載のADC。

請求項48

Z1がNである、請求項42又は43に記載のADC。

請求項49

R1がメチル又はクロロである、請求項42又は43に記載のADC。

請求項50

R2が水素又はメチルである、請求項42又は43に記載のADC。

請求項51

R2が水素である、請求項50に記載のADC。

請求項52

R4が水素又はC1−4アルカニルであり、C1−4アルカニルが−OCH3で置換されていてもよい、請求項42又は43に記載のADC。

請求項53

Z1がN、R1がメチル、R2が水素、R4が水素又はC1−4アルカニルであり、C1−4アルカニルが−OCH3で置換されていてもよく、R10a、R10b及びR10cのうちの1つが水素又はハロであり、その他が水素であり、R11a及びR11bがそれぞれメチルであり、Arがである、請求項42又は43に記載のADC。

請求項54

Z2がCH2又はOである、請求項42又は43に記載のADC。

請求項55

nが0、1又は2である、請求項42又は43に記載のADC。

請求項56

基が、である、請求項42又は43に記載のADC。

請求項57

基が、である、請求項42又は43に記載のADC。

請求項58

Z2が酸素、R4が水素又はOCH3で置換されていてもよいC1−4アルカニルであり、nが0、1又は2である、請求項42又は43に記載のADC。

請求項59

Bcl−xL阻害剤が、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノエトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1r,3R,5S,7s)−3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−[1−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−メトキシエチルアミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される、請求項42又は43に記載のADC。

請求項60

リンカーがリソソーム酵素によって切断可能である、請求項42〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項61

リソソーム酵素がカテプシンBである、請求項60に記載のADC。

請求項62

リンカーが、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)に従うセグメント:(式中、ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し(N→Cで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ末端」を含む)、Tは、1個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組み合わせを含むポリマーを表し、Raは、水素、C1〜6アルキル、SO3H及びCH2SO3Hから選択され、Ryは、水素又はC1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)S−G1若しくはC1〜4アルキル−(N)−[(C1〜4アルキレン)−G1]2であり、Rzは、C1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)S−G2であり、G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32又は糖部分であり、G2は、SO3H、CO2H又はPEG4−32部分であり、rは、0又は1であり、sは、0又は1であり、pは、0〜5の範囲の整数であり、qは、0又は1であり、xは、0又は1であり、yは、0又は1であり、は、Bcl−xL阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、*は、リンカーの残部に対する結合点を表す)を含む、請求項42〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項63

ペプチドが、Val−Cit;Cit−Val;Ala−Ala;Ala−Cit;Cit−Ala;Asn−Cit;Cit−Asn;Cit−Cit;Val−Glu;Glu−Val;Ser−Cit;Cit−Ser;Lys−Cit;Cit−Lys;Asp−Cit;Cit−Asp;Ala−Val;Val−Ala;Phe−Lys;Lys−Phe;Val−Lys;Lys−Val;Ala−Lys;Lys−Ala;Phe−Cit;Cit−Phe;Leu−Cit;Cit−Leu;Ile−Cit;Cit−Ile;Phe−Arg;Arg−Phe;Cit−Trp;及びTrp−Citからなる群から選択される、請求項62に記載のADC。

請求項64

リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである、請求項60に記載のADC。

請求項65

リンカーが、構造式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)又は(Ve)に従うセグメント:(式中、qは、0又は1であり、rは、0又は1であり、X1は、CH2、O又はNHであり、は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、*は、リンカーの残部に対する結合点を表す)を含む、請求項42〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項66

リンカーが、構造式(VIIIa)、(VIIIb)若しくは(VIIIc)に従うセグメント:又はこれらの加水分解された誘導体(式中、Rqは、H又は−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、xは、0又は1であり、yは、0又は1であり、G3は、−CH2CH2CH2SO3H又は−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、Rwは、−O−CH2CH2SO3H又は−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、*は、リンカーの残部に対する結合点を表し、は、抗体に対するリンカーの結合点を表す)を含む、請求項42〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項67

リンカーが、1〜6個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項42〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項68

mが、2、3又は4である、請求項43〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項69

リンカーLが、IVa又はIVbから選択される、請求項42〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項70

リンカーLが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、IVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜V1c.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8、VIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択される、請求項42〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項71

リンカーLが、IVb.2、IVc.5、IVc.6、IVc.7、IVd.4、Vb.9、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している、請求項42〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項72

リンカーLが、IVc.5、IVc.6、IVd.4、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している、請求項42〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項73

リンカーLが、VIIa.3、IVc.6、VIIc.1及びVIIc.5からなる群から選択され、式中、は、薬物Dに対する結合点であり、@は、LKに対する結合点であり、リンカーが下記に示すような開放型である場合、@はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る:請求項42〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項74

LKが、抗hCD98抗体Ab上のアミノ基と形成された連結である、請求項43〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項75

LKが、アミド又はチオ尿素である、請求項73に記載のADC。

請求項76

LKが、抗hCD98抗体Ab上のスルフヒドリル基と形成された連結である、請求項43〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項77

LKがチオエーテルである、請求項76に記載のADC。

請求項78

LKが、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、mが、1〜8の範囲の整数である、請求項43〜59のいずれか一項に記載のADC。

請求項79

Dが、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1r,3R,5S,7s)−3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−[1−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤であり、Lが、リンカーIVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜VIc.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8、VIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択され、各リンカーが抗hCD98抗体、Abと反応して、共有結合を形成しており、LKが、チオエーテルであり、mが、1〜8の範囲の整数である、請求項43に記載のADC。

請求項80

Dが、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13.7]デシ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸、及び3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13.7]デシ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤であり、Lが、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーVc.5、IVc.6、IVd.4、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、LKが、チオエーテルであり、mが、2〜4の範囲の整数である、請求項43に記載のADC。

請求項81

huAb102−WD、huAb102−LB、huAb102−VD、huAb104−WD、huAb104−LB、huAb104−VD、huAn108−WD、huAb108−LB、huAb108−VD、huAb110−WD、huAb110−LB及びhuAb110−VDからなる群から選択される抗CD38ADCであって、WD、LB及びVDが、表Aに開示されているシントンであり、シントンが、閉鎖型又は開放型のいずれかである、抗CD38ADC。

請求項82

式i〜vi:(式中、mは、1〜6の整数である)からなる群から選択される、請求項43に記載のADC。

請求項83

抗hCD98抗体が、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、請求項42〜82のいずれか一項に記載のADC。

請求項84

抗体が、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項42〜82のいずれか一項に記載のADC。

請求項85

抗hCD98抗体が、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、請求項42〜82のいずれか一項に記載のADC。

請求項86

抗体が、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項42〜82のいずれか一項に記載のADC。

請求項87

抗hCD98抗体が、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、請求項42〜82のいずれか一項に記載のADC。

請求項88

抗体が、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域のいずれかを含む、請求項42〜82のいずれか一項に記載のADC。

請求項89

抗hCD98抗体が、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、請求項42〜82のいずれか一項に記載のADC。

請求項90

抗体が、2つの重鎖及び2つの軽鎖である4つのポリペプチド鎖を有するIgGである、請求項42〜84のいずれか一項に記載のADC。

請求項91

有効量の請求項36〜90のいずれか一項に記載のADC、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

請求項92

複数の請求項36〜90のいずれか一項に記載のADCを含むADC混合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

請求項93

ADC混合物が、2〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有する、請求項92に記載の医薬組成物。

請求項94

ADC混合物が、2〜8のDARをそれぞれ有するADCを含む、請求項92に記載の医薬組成物。

請求項95

がん処置する方法であって、治療有効量の請求項36〜90のいずれか一項に記載のADCを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

請求項96

請求項97

がんが、扁平上皮癌である、請求項95に記載の方法。

請求項98

扁平上皮癌が、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである、請求項97に記載の方法。

請求項99

がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項95に記載の方法。

請求項100

がんが、多発性骨髄腫である、請求項95に記載の方法。

請求項101

がんが、急性骨髄性白血病である、請求項95に記載の方法。

請求項102

がんが、非小細胞肺がんである、請求項95に記載の方法。

請求項103

固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、有効量の請求項36〜90のいずれか一項に記載のADCを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法。

請求項104

固形腫瘍が、非小細胞肺癌である、請求項103に記載の方法。

請求項105

がんが、活性化EGFR変異を有すると特徴付けられる、請求項95〜104のいずれか一項に記載の方法。

請求項106

活性化EGFR変異が、エクソン19欠失変異、エクソン21における単一点置換変異L858R、T790M点変異及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項106に記載の方法。

請求項107

ADCが、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される、請求項95〜106のいずれか一項に記載の方法。

請求項108

さらなる薬剤が、抗PD1抗体(例えばペムブロリズマブ)、抗PD−L1抗体(例えばアテゾリズマブ)、抗CTLA−4抗体(例えばイピリムマブ)、MEK阻害剤(例えばトラメチニブ)、ERK阻害剤、BRAF阻害剤(例えばタブラフェニブ)、オシメルチニブ、エルロチニブゲフィチニブソラフェニブ、CDK9阻害剤(例えばディナシクリブ)、MCL−1阻害剤、テモゾロミド、Bcl−xL阻害剤、Bcl−2阻害剤(例えばベネトクラクス)、イブルチニブ、mTOR阻害剤(例えばエベロリムス)、PI3K阻害剤(例えばブパルリシブ)、デュベリシブ、イデラリシブ、AKT阻害剤、HER2阻害剤(例えばラパチニブ)、タキサン(例えばドセタキセルパクリタキセルナブパクリタキセル)、アウリスタチンを含むADC、PBDを含むADC(例えばロバルピツズマブテシリン)、メイタンシノイドを含むADC(例えばTDM1)、TRAIアゴニストプロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤からなる群から選択される、請求項107に記載の方法。

請求項109

さらなる療法が、放射線である、請求項107に記載の方法。

請求項110

さらなる薬剤が、化学療法剤である、請求項107に記載の方法。

請求項111

がん又は腫瘍が、CD98過剰発現又はCD98増幅を有すると特徴付けられる、請求項103〜110のいずれか一項に記載の方法。

請求項112

構造式(I)に従うADC:(式中、Dは、式(IIa)のBcl−xL阻害剤であり、Lは、リンカーであり、Abは、抗hCD98抗体であり、抗hCD98抗体は、huAb102、huAb014、huAb108又はhuAb110の重鎖及び軽鎖CDRを含み、LKは、リンカーLを抗体Abと連結している共有結合を表し、mは、1〜20の範囲の整数である)の調製方法であって、水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、30〜40℃で少なくとも15分間処理し、次いで、抗体溶液を20〜27℃に冷却すること、還元された抗体溶液に、2.1〜2.63の群から選択されるシントンを含む水/ジメチルスルホキシド溶液を添加すること、溶液のpHを7.5〜8.5のpHに調整すること、及び反応を48〜80時間にわたって進ませて、ADCを形成することを含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が18±2amuずつ変わり、ADCが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、方法。

請求項113

mが2である、請求項112に記載の方法。

請求項114

シントンが式(IId)及び(IIe)に示すマレイミド部分を介して抗体に共有結合する条件下で、hCD98細胞表面受容体、又は、腫瘍細胞上に発現される腫瘍関連抗原に結合する抗体を薬物−リンカーシントンと接触させることによって形成され、Dが式(IIa)のBcl−xL阻害剤薬物であり、L1が抗体に対するシントンの結合時にマレイミドから形成されないリンカー部分であり、薬物−リンカーシントンが下記のリストN−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[12−({(1s,3s)−3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−({2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}アセチル)−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;N−[(2R)−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[(2S)−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;4−[(1E)−3−({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)プロパ−1−エン−1−イル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−{(1E)−3−[({2−[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)オキシ]プロパ−1−エン−1−イル}−2−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−{(1E)−3−[({2−[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)オキシ]プロパ−1−エン−1−イル}−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[(1E)−14−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−6−メチル−5−オキソ−4,9,12−トリオキサ−6−アザテトラデカ−1−エン−1−イル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[({[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)−4−(β−D−ガラクトピラノシルオキシ)ベンジル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−(3−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}プロポキシ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;1−O−({4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニル}カルバモイル)−β−D−グルコピラヌロン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[({3−[(N−{[2−({N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−3−スルホ−D−アラニル}アミノ)エトキシ]アセチル}−β−アラニル)アミノ]−4−(β−D−ガラクトピラノシルオキシ)ベンジル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)プロポキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]−2−{[N−({2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}アセチル)−β−アラニル]アミノ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−[(N−{6−[(エテニルスルホニル)アミノ]ヘキサノイル}−β−アラニル)アミノ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[6−(エテニルスルホニル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−{2−[2−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−{2−[2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[22−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,20−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−3,19−ジアザドコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[28−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−9−メチル−10,26−ジオキソ−3,6,13,16,19,22−ヘキサオキサ−9,25−ジアザオクタコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル](メチル)アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[34−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,32−ジオキソ−7,10,13,16,19,22,25,28−オクタオキサ−3,31−ジアザテトラトリアコンタ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[28−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,26−ジオキソ−7,10,13,16,19,22−ヘキサオキサ−3,25−ジアザオクタコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{2−[2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;N2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−N6−(37−オキソ−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−37−イル)−L−リシル−L−アラニル−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)プロポキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−(3−スルホプロポキシ)プロパ−1−イン−1−イル]フェニル}−L−アラニンアミド;(6S)−2,6−アンヒドロ−6−({2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)フェニル}エチニル)−L−グロン酸;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−(3−スルホプロポキシ)プロピル]フェニル}−L−アラニンアミド;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−(5−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}ペンチル)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[16−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−14−オキソ−4,7,10−トリオキサ−13−アザヘキサデカ−1−イル]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;(6S)−2,6−アンヒドロ−6−(2−{2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)フェニル}エチル)−L−グロン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−(3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}プロピル)フェニルD−グルコピラノシドウロン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{4−[({(3S,5S)−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−オキソ−5−[(2−スルホエトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}アセチル)アミノ]ブチル}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;3−{(3−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−(β−D−グルコピラヌロノシルオキシ)フェニル}プロピル)[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウム;及び(6S)−2,6−アンヒドロ−6−[2−(2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{[N−({(3S,5S)−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−オキソ−5−[(2−スルホエトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}アセチル)−L−バリル−L−アラニル]アミノ}フェニル)エチル]−L−グロン酸から選択される、請求項42〜90のいずれか一項に記載のADC。

請求項115

ADCが2、3又は4のDARを有するような条件下で、接触させるステップを実施する、請求項114に記載のADC。

請求項116

請求項112又は113に記載の方法によって調製されるADC。

技術分野

0001

本出願は、2016年6月8日付で出願した米国仮出願第62/347,498号の優先権を主張し、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットにおいて電子的に提出し、その全体として参照により本明細書に組み込む配列表を含む。2017年6月2日付で作成した前記ASCIIのコピーは、117813−11720_SL.TXTと命名し、サイズ173,828バイトである。

背景技術

0002

CD98(CD98重鎖;4F2重鎖;4F2hc;SLC3A2とも称される)は、様々な種類のがん細胞において高度に発現されることが知られている80kDaのII型膜貫通型糖タンパク質鎖である。CD98は、ジスルフィド結合を介して、アミノ酸輸送体活性を有する約40kDaのタンパク質ヘテロダイマーを形成し、細胞膜上で発現される。特に、CD98は、L型アミノ酸輸送体であるいくつかの軽鎖(LAT1(SLC7A5)、SLC7A6、SLC7A7、SLC7A8、SLC7A10又はSLC7A11)の1つにジスルフィド結合を介して共有結合する。この相互作用は、軽鎖の細胞表面発現及びアミノ酸輸送機能に必要である。CD98はまた、インテグリンβサブユニットと結合し、これにより、細胞増殖生存遊走並びに上皮接着及び極性を制御するインテグリンシグナル伝達を調節する(Caiら、J.Cell Sci.(2005年)、1 18:889〜899頁;Haynes B.F.ら、J.Immunol.、(1981年)、126、1409〜1414頁;Lindsten T.ら、Mol.Cell.Biol.、(1988年)、8、3820〜3826頁;Teixeira S.ら、Eur.J.Biochem.、(1991年)、202、819〜826頁;L.A.Diaz Jr.ら、J Biol Regul Homeost Agents、(1998年)12、25〜32頁)。アミノ酸輸送とインテグリンシグナル伝達の両方の調節におけるCD98の機能は、リンパ球及び腫瘍細胞の迅速な増殖及びクローン拡大増殖に寄与し得る(Cantorら、(2012年)J.Cell Sci.、125:1373〜82頁)。

0003

CD98は、組織起源を問わず、ほぼ全ての腫瘍細胞の細胞表面上で過剰発現され、L型アミノ酸輸送体1(LAT1;SLC7A5としても知られている)の増大した発現が、乳がん結腸がん、口腔がん、卵巣がん食道がんグリオーマ及び白血病を含む多くの種類のヒトがんにおいて生じる(Cantor(2012年)J Cell Sci、2012;125:1373〜82頁)。LAT1は、CD98と複合体を形成し、ナトリウムイオンに依存しない方法で、ロイシンバリンフェニルアラニンチロシントリプトファンメチオニンヒスチジンなどのような、大きな側鎖を有する中性アミノ酸を輸送する。加えて、LAT1は、脳、胎盤骨髄及び精巣を除く大抵の正常組織において不十分に発現される又は発現されないが、この発現は、いくつかのヒト悪性腫瘍の組織においてCD98と一緒に増大する(Yanagidaら、Biochem.Biophys.Acta(2001年)、1514、291〜302頁)。

0004

CD98は、がんと関連しており、例えばEstrachら(2014年)、Cancer Res、74(23):6878頁並びにCantor及びGinsberg(2012年)J Cell Sci、125(6):1373頁を参照のこと。CD98の発現は、原発部位よりもヒトがんの転移部位において有意に高く、これは、LAT1/CD98の過剰発現が、ヒトがんの進行及び転移に重要であり得ることを示唆している(Hayesら、International Journal of Cancer(2015年)137、710〜720頁)。例えばLAT1/CD98過剰発現は、結腸がんを有する患者において腫瘍転移に必要であるように思われる(Kairaら、Cancer Sci.(2008年)99:2380〜2386頁)。加えて、CD98の陽性発現は、切除された非小細胞肺がんにおいて予後不良を予測するための独立した要因であり(Kairaら、Ann.Surgical Oncol.(2009年)16(12):3473〜81頁)、LAT1及びCD98の過剰発現は、切除可能なステージIの肺腺癌を有する患者において予後の予測についての病理学的要因であることが見出された(Kairaら、Lung Cancer(2009年)66:1、120〜126頁)。

0005

抗体薬物コンジュゲートADC)は、化学リンカーを介して細胞傷害性薬物コンジュゲートされた抗体を含む治療薬クラスを相対的に表す。ADCの治療概念は、抗体の結合能を薬物と合わせることであり、抗体は、標的表面抗原に結合することにより、腫瘍細胞に薬物を送達するために使用される。

先行技術

0006

Caiら、J.Cell Sci.(2005年)、1 18:889〜899頁
Haynes B.F.ら、J.Immunol.、(1981年)、126、1409〜1414頁
Lindsten T.ら、Mol.Cell.Biol.、(1988年)、8、3820〜3826頁
Teixeira S.ら、Eur.J.Biochem.、(1991年)、202、819〜826頁
L.A.Diaz Jr.ら、J Biol Regul Homeost Agents、(1998年)12、25〜32頁
Cantorら、(2012年)J.Cell Sci.、125:1373〜82頁
Yanagidaら、Biochem.Biophys.Acta、(2001年)、1514、291〜302頁
Estrachら(2014年)、Cancer Res、74(23):6878頁
Cantor及びGinsberg(2012年)J Cell Sci、125(6):1373頁
Hayesら、International Journal of Cancer(2015年)137、710〜720頁
Kairaら、Cancer Sci.(2008年)99:2380〜2386頁
Kairaら、Ann.Surgical Oncol.(2009年)16(12):3473〜81頁
Kairaら、Lung Cancer(2009年)66:1、120〜126頁

発明が解決しようとする課題

0007

したがって、当技術分野において、がんの処置において治療目的のため使用され得る抗CD98抗体及びADCが依然として必要である。

課題を解決するための手段

0008

(発明の要旨)
ある特定の態様において、本発明は、CD98に特異的に結合する抗CD98抗体及び抗体薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。

0009

本発明のある特定の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M〜約1×10−11MのKdで、CD98(配列番号124)又はCD98の細胞外ドメイン(配列番号125)に結合する。

0010

本発明のさらに他の実施形態において、抗CD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)、例えばBcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗CD98抗体は、インビボヒト非小細胞肺癌(NSCLC)異種移植アッセイにおいて腫瘍成長阻害する。

0011

一部の実施形態において、ヒトCD98に結合する抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号87のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0012

一部の実施形態において、ヒトCD98に結合する抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号90のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0013

一部の実施形態において、ヒトCD98に結合する抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号97のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号95のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号92のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号45のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号79のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号83のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0014

一部の実施形態において、ヒトCD98に結合する抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号97のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号102のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号104のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号45のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号79のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号83のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0015

一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0016

一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号108と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む重鎖、及び/又は配列番号107に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号107と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。

0017

一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0018

一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号110に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号110と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列、及び/又は配列番号107に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号107と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。

0019

一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0020

一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号115に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号115と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列、及び/又は配列番号112に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号112と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。

0021

一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0022

一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号118に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号118と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列、及び/又は配列番号117に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号117と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。

0023

一実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号158に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号159に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号160に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号161に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号162に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号163に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号164に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号165に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0024

一部の実施形態において、ヒトCD98に結合する抗体は、配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号87のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0025

一部の実施形態において、ヒトCD98に結合する抗体は、配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号90のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号13のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0026

一部の実施形態において、ヒトCD98に結合する抗体は、配列番号97のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号95のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号92のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号45のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号79のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号83のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0027

一部の実施形態において、ヒトCD98に結合する抗体は、配列番号97のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域及び配列番号102のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号104のアミノ酸配列を有するCDR2を含む重鎖可変領域及び配列番号45のアミノ酸配列を有するCDR2を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号79のアミノ酸配列を有するCDR1を含む重鎖可変領域及びいずれかの配列番号83のアミノ酸配列を有するCDR1を含む軽鎖可変領域を含む。

0028

一部の実施形態において、抗体は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0029

一部の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号108に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号108と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む重鎖、及び/又は配列番号107に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号107と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。

0030

一部の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0031

一部の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号110に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号110と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列、及び/又は配列番号107に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号107と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。

0032

一部の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0033

一部の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号115に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号115と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列、及び/又は配列番号112に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号112と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。

0034

一部の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0035

一部の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号118に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号118と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列、及び/又は配列番号117に記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号117と少なくとも90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%の同一性を有する配列を含む軽鎖を含む。

0036

一実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号158に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号159に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号160に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号161に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号162に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号163に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号164に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号165に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0037

一部の実施形態において、抗体は、配列番号158に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号159に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトCD98(hCD98)抗体;配列番号160に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号161に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトCD98(hCD98)抗体;配列番号162に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号163に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトCD98(hCD98)抗体;並びに配列番号164に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号165に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ヒトCD98(hCD98)抗体からなる群から選択される。

0038

一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、IgGアイソタイプである。一部の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、IgG1又はIgG4アイソタイプである。

0039

他の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される1.5×10−8以下のKDを有する。

0040

一部の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、カニクイザルCD98に結合する。

0041

他の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、約10−7M以下;約10−8M以下;約10−9M以下;約10−10M以下;約10−11M以下;約10−12M以下;及び10−13M以下からなる群から選択されるCD98に対する解離定数(KD)を有する。

0042

一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgA定常ドメイン又はヒトIgE定常ドメインの重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。

0043

他の実施形態において、重鎖免疫グロブリン定常領域ドメインは、ヒトIgG1定常ドメインである。一部の実施形態において、ヒトIgG1定常ドメインは、配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列を含む。

0044

一部の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、IgG1抗体であり、ヒトIgκ定常ドメイン又はヒトIgλ定常ドメインを含む。

0045

他の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、本明細書に記載される抗体のいずれか1つ、例えばhuAb102、huAb104、huAb108及びhuAb110である抗体又はその抗原結合部分と競合する。

0046

一実施形態において、抗体は、2つの重鎖及び2つの軽鎖である4つのポリペプチド鎖を有するIgGである。

0047

一態様において、本発明は、抗CD98抗体又はその抗原結合部分、例えばhuAb102、huAb104、huAb108及びhuAb110並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。

0048

本発明はまた、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるもののような抗体又はその抗原結合部分をコードする単離された核酸を提供する。

0049

他の実施形態において、本発明は、配列番号16、87及び17;16、90及び17;79、92及び97;並びに79、104及び97からなる群から選択される重鎖CDRセット(CDR1、CDR2及びCDR3)、並びに配列番号13、7、及び19;83、45及び95;並びに83、45及び102からなる群から選択される軽鎖CDRセット(CDR1、CDR2及びCDR3)を含む、抗hCD98抗体又はその抗原結合部分を含む。一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。

0050

他の実施形態において、本発明は、配列番号16、87及び17;16、90及び17;79、92及び97;並びに79、104及び97からなる群から選択される重鎖CDRセット(CDR1、CDR2及びCDR3)、並びに配列番号13、7及び19;83、45及び95;並びに83、45及び102からなる群から選択される軽鎖CDRセット(CDR1、CDR2及びCDR3)を含む抗hCD98抗体を含む。一部の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、CD98抗体は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、抗CD98抗体は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。

0051

本発明の一部の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、ヒトIgG定常ドメイン、ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgE定常ドメイン及びヒトIgA定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。一部の実施形態において、IgG定常ドメインは、IgG1定常ドメイン、IgG2定常ドメイン、IgG3定常ドメイン及びIgG4定常ドメインからなる群から選択される。他の実施形態において、抗体は、多重特異性抗体である。

0052

本発明の他の実施形態において、抗体の抗原結合部分は、例えば、Fab、Fab’F(ab’)2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、単一ドメイン抗体及びダイアボディである。

0053

一部の実施形態において、本発明の抗CD98抗体は、2つの重鎖及び2つの軽鎖である4つのポリペプチド鎖を有するIgGである。

0054

別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、アウリスタチンにコンジュゲートされている。別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされている。

0055

本発明のさらに他の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、イメージング剤にコンジュゲートされている。本発明のある特定の実施形態において、イメージング剤は、放射標識酵素蛍光標識発光標識生物発光標識、磁気標識及びビオチンからなる群から選択される。本発明の他の実施形態において、放射標識はインジウムである。さらに他の実施形態において、本発明は、抗体又はその抗原結合部分及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。

0056

本発明はまた、一部の実施形態において、少なくとも1つの薬物にコンジュゲートされた本明細書に記載される抗CD98抗体又はその抗原結合部分を含む抗CD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)を含む。ある特定の実施形態において、抗体は、抗hCD98ADCを形成するためにBcl−xL阻害剤にコンジュゲートされている。

0057

一部の実施形態において、本発明の抗CD98ADCは、2つの重鎖及び2つの軽鎖である4つのポリペプチド鎖を有するIgG抗体を含む。

0058

本発明の一実施形態において、少なくとも1つの薬物は、抗アポトーシス剤有糸分裂阻害剤抗腫瘍抗生物質免疫調節剤遺伝子治療用の核酸、アルキル化剤抗血管新生剤代謝拮抗物質ホウ素含有剤、化学保護剤ホルモン剤抗ホルモン剤コルチコステロイド光活性治療剤オリゴヌクレオチド放射性核種剤、放射線増感剤トポイソメラーゼ阻害剤及びキナーゼ阻害剤からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、有糸分裂阻害剤は、ドラスタチン、アウリスタチン、メイタンシノイド及び植物アルカロイドである。ある特定の実施形態において、薬物は、ドラスタチン、アウリスタチン、メイタンシノイド及び植物アルカロイドである。アウリスタチンの例は、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)又はモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である。メイタンシノイドの例は、DM1、DM2、DM3及びDM4を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、抗腫瘍抗生物質は、アクチノマイシンアントラサイクリンカリチアマイシン及びズオカルマイシンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、アクチノマイシンは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)である。

0059

本発明はまた、一部の実施形態において、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗CD98抗体を含むADCを含み、ここで、抗体は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む重鎖可変領域;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0060

本発明はまた、一部の実施形態において、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗CD98抗体を含むADCを含み、ここで、抗体は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0061

本発明はまた、一部の実施形態において、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗CD98抗体を含むADCを含み、ここで、抗体は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0062

本発明はまた、一部の実施形態において、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗CD98抗体を含むADCを含み、ここで、抗体は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗CD98抗体又はその抗原結合部分は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0063

本発明はまた、一部の実施形態において、少なくとも1つの薬物(Bcl−xL阻害剤を含むが、これに限定されない)にコンジュゲートされた抗CD98抗体を含むADCを含み、ここで、薬物の1〜8個の分子が、抗体にコンジュゲートされている。一実施形態において、薬物の1〜4個の分子は、ADCの抗体にコンジュゲートされている。一実施形態において、薬物の2〜4個の分子は、ADCの抗体にコンジュゲートされている。

0064

本発明はまた、一部の実施形態において、少なくとも1つの薬物にコンジュゲートされた抗CD98抗体を含むADCを含み、ここで、薬物は、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリンリンカーを介してコンジュゲートされている。さらなる実施形態において、薬物は、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、p−アミノベンジルオキシカルバミル(PABA)リンカーを介して抗体にコンジュゲートされている。

0065

本発明はまた、一部の実施形態において、リンカーを介してBcl−xL阻害剤に共有結合されている抗CD98IgG1抗体を含むADCを含む。ある特定の実施形態において、抗体は、配列番号108、110、115又は118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、配列番号107、112又は117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、Bcl−xL阻害剤の1〜4個の分子が、抗体に連結されている。ある特定の実施形態において、Bcl−xL阻害剤の2〜4個の分子が、抗CD98抗体に連結されている。

0066

本発明はまた、一部の実施形態において、ヒトCD98に特異的なIgG1抗体、Bcl−xL阻害剤及びBcl−xL阻害剤を抗体に共有結合するリンカーを含むCD98に指向されているADCを含む。ある特定の実施形態において、抗体は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0067

さらに他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される複数のADCを含むADC混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。ある特定の実施形態において、ADC混合物は、2〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有する。他の実施形態において、ADC混合物は、それぞれが2〜8のDARを有するADCを含む。ある特定の実施形態において、ADC混合物は、約2.4〜約3.6の平均薬物抗体比(DAR)を有する。

0068

ある特定の実施形態において、本発明は、がんを有する対象が処置されるように、本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法を含む。一実施形態において、がんは、乳がん、肺がん膠芽腫前立腺がん膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん腎臓がん及び多発性骨髄腫急性骨髄性白血病又はリンパ腫のような血液系のがんからなる群から選択される。一実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、中皮腫、腎臓がん、扁平上皮癌トリプルネガティブ乳がん小細胞肺がん及び非小細胞肺がんからなる群から選択される。一実施形態において、がんは乳がんである。一実施形態において、がんは肺がんである。一実施形態において、がんは前立腺がんである。一実施形態において、がんは膵臓がんである。一実施形態において、がんは結腸がんである。一実施形態において、がんは頭頸部がんである。一実施形態において、がんは腎臓がんである。一実施形態において、がんは血液系のがんである。ある特定の実施形態において、血液系のがんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、血液系のがんは急性骨髄性白血病である。他の実施形態において、血液系のがんはリンパ腫である。一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは中皮腫である。一実施形態において、がんは扁平上皮癌である。一実施形態において、がんはトリプルネガティブ乳がんである。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。ある特定の実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。ある特定の実施形態において、がんは、EGFR過剰発現を有すると特徴付けられる。他の実施形態において、がんは、活性化EGFR変異、例えばEGFRシグナル伝達経路を活性化する変異及び/又はEGFRタンパク質の過剰発現を引き起こす変異を有すると特徴付けられる。特定の例示的な実施形態において、活性化EGFR変異は、EGFR遺伝子における変異であってもよい。特定の実施形態において、活性化EGFR変異は、エクソン19欠失変異、エクソン21における単一点置換変異L858R、T790M点変異及び/又はこれらの組合せである。

0069

さらに別の実施形態において、がんは、CD98の増幅を含有する又はCD98を過剰発現する。ある特定の実施形態において、がんは、CD98過剰発現を有すると特徴付けられる。ある特定の実施形態において、がんは、CD98増幅を有すると特徴付けられる。

0070

本発明は、ある特定の実施形態において、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、本明細書に記載される医薬組成物を固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法をさらに含む。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、CD98過剰発現を有すると特徴付けられる。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、CD98増幅を有すると特徴付けられる。

0071

本発明の一実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、固形腫瘍を有する対象に、有効量の本明細書に記載される抗体又はADCを投与することを含む方法を提供する。

0072

ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、CD98発現固形腫瘍である。他の実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌又は膠芽腫である。他の実施形態において、固形腫瘍は扁平上皮癌である。

0073

本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも1つのBcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗CD98抗体を含む有効量のADCを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗CD98抗体がIgGアイソタイプであり、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0074

本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも1つのBcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗CD98抗体を含む有効量のADCを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗CD98抗体又はその抗原結合部分が、IgGアイソタイプであり、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0075

本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも1つのBcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗CD98抗体を含む有効量のADCを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗CD98抗体又はその抗原結合部分が、IgGアイソタイプであり、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0076

本発明の一実施形態において、本発明は、少なくとも1つのBcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗CD98抗体を含む有効量のADCを投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法であって、抗CD98抗体又はその抗原結合部分が、IgGアイソタイプであり、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0077

ある特定の実施形態において、本発明は、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、がんを有する対象を処置する方法を含む。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗PD1抗体(例えばペンブロリズマブ)、抗PD−L1抗体(例えばアテゾリズマブ)、抗CTLA−4抗体(例えばイピリムマブ)、MEK阻害剤(例えばトラメチニブ)、ERK阻害剤、BRAF阻害剤(例えばダブラフェニブ)、オシメルチニブ、エルロチニブゲフィチニブソラフェニブ、CDK9阻害剤(例えばディナシクリブ)、MCL−1阻害剤、テモゾロミド、Bcl−xL阻害剤、Bcl−2阻害剤(例えばベネトクラクス)、イブルチニブ、mTOR阻害剤(例えばエベロリムス)、PI3K阻害剤(例えばブパルリシブ)、デュベリシブ、イデラリシブ、AKT阻害剤、HER2阻害剤(例えばラパチニブ)、タキサン(例えばドセタキセルパクリタキセルナブパクリタキセル)、アウリスタチンを含むADC、PBDを含むADC(例えばロバルピツズマブテシリン)、メイタンシノイドを含むADC(例えばTDM1)、TRAIアゴニストプロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤からなる群から選択される。

0078

ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗CTLA−4抗体(例えばイピリムマブ)である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はイブルチニブである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はデュベリシブである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はイデラリシブである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はテモゾロミドである。

0079

本発明はまた、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるもののような抗体又はその抗原結合部分をコードする単離された核酸を提供する。さらに、本発明は、核酸を含むベクター及びベクターを含む宿主細胞、例えば原核又は真核細胞(例えば動物細胞原生生物細胞、植物細胞及び真菌細胞)を含む。本発明の実施形態において、動物細胞は、哺乳動物細胞昆虫細胞及びトリ細胞からなる群から選択される。一実施形態において、哺乳動物細胞は、CHO細胞、COS細胞及びSp2/0細胞からなる群から選択される。

0080

ある種の実施形態において、本発明は、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗hCD98抗体を含む抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、抗体が、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0081

他の実施形態において、本発明は、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗hCD98抗体を含む抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、抗体が、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0082

他の実施形態において、本発明は、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗hCD98抗体を含む抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、抗体が、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0083

他の実施形態において、本発明は、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗hCD98抗体を含む抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、抗体が、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体又はその抗原結合部分は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0084

さらに別の実施形態において、抗体は、IgG重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらに別の実施形態において、IgGは、IgG1又はIgG4重鎖免疫グロブリン定常ドメインである。

0085

一実施形態において、本発明は、アウリスタチンにコンジュゲートされた抗hCD98抗体を含むADCであって、アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)又はモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、ADCを含む。一実施形態において、本発明は、アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンF(MMAF)である、ADCを含む。一実施形態において、本発明は、アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、ADCを含む。本発明のさらに別の実施形態において、抗CD98抗体は、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、p−アミノベンジルアルコール(mc−vc−PABA)を含むリンカーによりアウリスタチンに共有結合している。

0086

一実施形態において、本発明は、抗CD98及び放射標識、例えばインジウムを含むADCを含む。

0087

一実施形態において、本明細書に記載される抗CD98抗体は、少なくとも1つのピロロベンゾジアゼピン(PBD)に共有結合されている。ある特定の実施形態において、図4において記載される通り、本明細書において開示される抗CD98抗体は、PBD(すなわち、SGD−1882)に連結されている。

0088

一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるADC及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるADCを含むADC混合物を含む医薬組成物であって、ADC混合物における平均薬物抗体比(DAR)範囲が2〜4である、医薬組成物を特徴とする。ある特定の実施形態において、ADC混合物における平均薬物抗体比(DAR)範囲は、2.4〜3.6である。

0089

一実施形態において、本発明は、抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)を含むADC混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ADC混合物が、2〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有し、前記ADCが、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗hCD98抗体にコンジュゲートされたBcl−xL阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0090

別の実施形態において、本発明は、抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)を含むADC混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ADC混合物が、2〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有し、前記ADCが、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗hCD98抗体にコンジュゲートされたBcl−xL阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0091

さらに別の実施形態において、本発明は、抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)を含むADC混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ADC混合物が、2〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有し、前記ADCが、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗hCD98抗体にコンジュゲートされたBcl−xL阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0092

さらなる実施形態において、本発明は、抗hCD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)を含むADC混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ADC混合物が、2〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有し、前記ADCが、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗hCD98抗体にコンジュゲートされたBcl−xL阻害剤を含む、医薬組成物を特徴とする。さらに別の実施形態において、抗体は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0093

本発明の他の実施形態において、抗体は、IgG重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。さらなる実施形態において、本発明は、IgG1又はIgG4重鎖免疫グロブリン定常ドメインを有する抗体を含む。一実施形態において、本発明は、IgG1アイソタイプである抗体を含む。

0094

さらに別の実施形態において、本発明は、配列番号108、110、115又は118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号107又は112のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。一実施形態において、本発明は、リンカーにより抗体にコンジュゲートされたBcl−xL阻害剤を有することを特徴とする。

0095

本発明の一実施形態において、本発明は、がんを有する対象を処置する方法であって、がんを有する対象が処置されるように、本明細書に記載される抗体又はADCを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん並びに多発性骨髄腫、リンパ腫及び急性骨髄性白血病のような血液系のがんからなる群から選択される。一実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、中皮腫、腎臓がん、扁平上皮癌、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、がんは、CD98の増幅を含有する又はCD98を過剰発現する。一実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。一実施形態において、がんは、CD98を過剰発現するがんである。一実施形態において、がんは、増幅されたCD98と特徴付けられる。一実施形態において、がんは乳がんである。一実施形態において、がんは肺がんである。一実施形態において、がんは前立腺がんである。一実施形態において、がんは膵臓がんである。一実施形態において、がんは結腸がんである。一実施形態において、がんは頭頸部がんである。一実施形態において、がんは腎臓がんである。一実施形態において、がんは血液系のがんである。ある特定の実施形態において、血液系のがんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、血液系のがんは急性骨髄性白血病である。他の実施形態において、血液系のがんはリンパ腫である。一実施形態において、がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、がんは中皮腫である。一実施形態において、がんは扁平上皮癌である。一実施形態において、がんはトリプルネガティブ乳がんである。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。ある特定の実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。ある特定の実施形態において、がんは、EGFR過剰発現を有すると特徴付けられる。他の実施形態において、がんは、活性化EGFR変異、例えばEGFRシグナル伝達経路を活性化する変異及び/又はEGFRタンパク質の過剰発現を引き起こす変異を有すると特徴付けられる。特定の例示的な実施形態において、活性化EGFR変異は、EGFR遺伝子における変異であってもよい。特定の実施形態において、活性化EGFR変異は、エクソン19欠失変異、エクソン21における単一点置換変異L858R、T790M点変異及び/又はこれらの組合せである。

0096

加えて、ある特定の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、本明細書に記載される医薬組成物を、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌又は膠芽腫である。さらに別の実施形態において、固形腫瘍は、CD98過剰発現固形腫瘍である。さらに別の実施形態において、固形腫瘍は、CD98が増幅された腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、増幅されたCD98を有する非小細胞肺癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、CD98過剰発現を有する非小細胞肺癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、増幅されたCD98を有する膠芽腫である。一実施形態において、固形腫瘍は、CD98過剰発現を有する膠芽腫である。

0097

ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される医薬組成物が、それを必要とする対象(例えばがん又は固形腫瘍を有する対象)に投与される、併用療法を提供する。本明細書に記載される医薬組成物は、さらなる薬剤又はさらなる療法の投与と同時、投与の前又は投与の後に投与されてもよい。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗PD1抗体(例えばペンブロリズマブ)、抗PD−L1抗体(アテゾリズマブ)、抗CTLA−4抗体(例えばイピリムマブ)、MEK阻害剤(例えばトラメチニブ)、ERK阻害剤、BRAF阻害剤(例えばダブラフェニブ)、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、CDK9阻害剤(例えばディナシクリブ)、MCL−1阻害剤、テモゾロミド、Bcl−xL阻害剤、Bcl−2阻害剤(例えばベネトクラクス)、イブルチニブ、mTOR阻害剤(例えばエベロリムス)、PI3K阻害剤(例えばブパルリシブ)、デュベリシブ、イデラリシブ、AKT阻害剤、HER2阻害剤(例えばラパチニブ)、タキサン(例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル)、アウリスタチンを含むADC、PBDを含むADC(例えばロバルピツズマブテシリン)、メイタンシノイドを含むADC(例えばTDM1)、TRAILアゴニスト、プロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、さらなる薬剤は化学療法剤である。ある特定の実施形態において、さらなる療法は放射線である。他の実施形態において、さらなる薬剤は、イブルチニブ(Imbruvica(登録商標)、Pharmacyclics)である。他の実施形態において、さらなる薬剤はデュベリシブである。他の実施形態において、さらなる薬剤は、イデラリシブ(Zydelig(登録商標)、Gilead Sciences,Inc.)である。他の実施形態において、さらなる薬剤は、ベネトクラクス(ABT−199/GDC−0199、AbbVie,Inc.)である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗PD1抗体(例えばペンブロリズマブ(Keytruda(登録商標))又はニボルマブ)である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗PD−L1抗体(アテゾリズマブ)である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤は、抗CTLA−4抗体(例えばイピリムマブ)である。ある特定の実施形態において、さらなる薬剤はテモゾロミドである。

0098

ある特定の実施形態において、本発明は、抗原結合領域、例えば本明細書に記載される抗体又は本明細書に記載されるscFvのCDRを含むキメラ抗原受容体(CAR)を特徴とする。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含むCARを特徴とする。ある特定の実施形態において、本発明は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むCARを特徴とする。

0099

他の実施形態において、本発明は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含むCARを特徴とする。他の実施形態において、本発明は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むCARを特徴とする。

0100

他の実施形態において、本発明は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含むCARを特徴とする。他の実施形態において、本発明は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むCARを特徴とする。

0101

他の実施形態において、本発明は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含むCARを特徴とする。他の実施形態において、本発明は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むCARを特徴とする。

0102

ある特定の実施形態において、本発明は、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた本明細書に記載される抗体のいずれか1つの抗CD98抗体、例えばhuAb102、huAb104、huAb108及びhuAb110を含む抗CD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。

0103

一実施形態において、薬物は、アウリスタチン又はピロロベンゾジアゼピン(PBD)である。別の実施形態において、薬物はBcl−xL阻害剤である。

0104

一部の実施形態において、リンカーは切断可能なリンカーである。他の実施形態において、リンカーは、切断不可能なリンカーである。ある特定の実施形態において、リンカーは、マレイミドカプロイル、バリン−シトルリン、p−アミノベンジルアルコール(mc−vc−PABA)である。

0105

ある特定の実施形態において、本発明は、リンカーを経由して抗hCD98抗体に連結された薬物を含む抗ヒトCD98(hCD98)抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、薬物が、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害剤:

0106

(式中、
Arは、

0107

から選択され、ハロシアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基置換されていてもよく、
Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、
Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、
R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R10a、R10b及びR10cは、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
R11a及びR11bは、それぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシルメトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、
nは、0、1、2又は3であり、
#は、リンカーに対する結合点を表し、
抗hCD98は、
配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、
配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、
配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、又は、
配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、及び配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
からなる群から選択される、抗ヒトCD98(hCD98)抗体薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。

0108

一部の実施形態において、ADCは、構造式(I)に従う化合物

0109

(式中、
Dは、式(IIa)のBcl−xL阻害剤であり、
Lは、リンカーであり、
Abは、抗hCD98抗体であり、
LKは、リンカー(L)を抗hCD98抗体(Ab)と連結している共有結合を表し、
mは、1〜20の範囲の整数である)
である。

0110

一部の実施形態において、Arは置換されていない。

0111

一部の実施形態において、Arは

0112

である。他の実施形態において、R10a、R10b及びR10cはそれぞれ水素である。一部の実施形態において、R10a、R10b及びR10cの1つはハロで、その他は水素である。一部の実施形態において、Z1はNである。一部の実施形態において、R1はメチル又はクロロである。一部の実施形態において、R2は水素又はメチルである。一部の実施形態において、R2は水素である。一部の実施形態において、R4は水素又はC1〜4アルカニルであり、C1〜4アルカニルは−OCH3で置換されていてもよい。一部の実施形態において、Z1はNであり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R4は水素又はC1〜4アルカニルであり、C1〜4アルカニルは−OCH3で置換されていてもよく、R10a、R10b及びR10cのうちの1つは水素又はハロであり、その他は水素であり、R11a及びR11bはそれぞれメチルであり、Arは

0113

である。

0114

一部の実施形態において、Z2はCH2又はOである。一部の実施形態において、nは0、1又は2である。一部の実施形態において、基

0115

は、

0116

である。

0117

一部の実施形態において、基

0118

は、

0119

である。一部の実施形態において、Z2酸素、R4は、水素又はOCH3で置換されていてもよいC1〜4アルカニルであり、nは0、1又は2である。

0120

一部の実施形態において、Bcl−xL阻害剤は、構造式(IIa)の♯の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノエトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1r,3R,5S,7s)−3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[1−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−メトキシエチルアミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
からなる群から選択される。

0121

一部の実施形態において、リンカーはリソソーム酵素によって切断可能である。一部の実施形態において、リソソーム酵素はカテプシンBである。

0122

一部の実施形態において、リンカーは、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)に従うセグメント

0123

(式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し(N→Cで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ末端」を含む)、
Tは、1個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組み合わせを含むポリマーを表し、
Raは、水素、C1〜6アルキル、SO3H及びCH2SO3Hから選択され、
Ryは、水素又はC1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)5−G1若しくはC1〜4アルキル−(N)−[(C1〜4アルキレン)−G1]2であり、
Rzは、C1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)5−G2であり、
G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32又は糖部分であり、
G2は、SO3H、CO2H又はPEG4−32部分であり、
rは、0又は1であり、
sは、0又は1であり、
pは、0〜5の範囲の整数であり、
qは、0又は1であり、
xは、0又は1であり、
yは、0又は1であり、

0124

は、Bcl−xL阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
*は、リンカーの残部に対する結合点を表す)
を含む。

0125

一部の実施形態において、ペプチドは、Val−Cit;Cit−Val;Ala−Ala;Ala−Cit;Cit−Ala;Asn−Cit;Cit−Asn;Cit−Cit;Val−Glu;Glu−Val;Ser−Cit;Cit−Ser;Lys−Cit;Cit−Lys;Asp−Cit;Cit−Asp;Ala−Val;Val−Ala;Phe−Lys;Lys−Phe;Val−Lys;Lys−Val;Ala−Lys;Lys−Ala;Phe−Cit;Cit−Phe;Leu−Cit;Cit−Leu;Ile−Cit;Cit−Ile;Phe−Arg;Arg−Phe;Cit−Trp;及びTrp−Citからなる群から選択される。

0126

一部の実施形態において、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。

0127

一部の実施形態において、リンカーは、構造式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)又は(Ve)に従うセグメント:

0128

(式中、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1であり、
X1は、CH2、O又はNHであり、

0129

は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、
*は、リンカーの残部に対する結合点を表す)
を含む。

0130

一部の実施形態において、リンカーは、構造式(VIIIa)、(VIIIb)又は(VIIIc)に従うセグメント:

0131

又はこれらの加水分解された誘導体(式中、
Rqは、H又は−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
xは、0又は1であり、
yは、0又は1であり、
G3は、−CH2CH2CH2SO3H又は−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
Rwは、−O−CH2CH2SO3H又は−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、
*は、リンカーの残部に対する結合点を表し、

0132

は、抗体に対するリンカーの結合点を表す)
を含む。

0133

一部の実施形態において、リンカーは、1〜6個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。

0134

一部の実施形態において、mは、2、3又は4である。一部の実施形態において、リンカーLは、IVa又はIVbから選択される。

0135

一部の実施形態において、リンカーLは、閉鎖型又は開放型の、IVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜VIc.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8、VIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択される。

0136

一部の実施形態において、リンカーLは、IVb.2、IVc.5、IVc.6、IVc.7、IVd.4、Vb.9、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している。

0137

一部の実施形態において、リンカーLは、IVc.5、IVc.6、IVd.4、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している。

0138

一部の実施形態において、リンカーLは、VIIa.3、IVc.6、VIIc.1及びVIIc.5からなる群から選択され、式中、

0139

は、薬物Dに対する結合点であり、@は、LK対する結合点であり、リンカーが、以下に示される開放型である場合、@はこの隣にあるカルボン酸のα−位又はβ−位のいずれかであり得る:

0140

0141

一部の実施形態において、LKは、抗hCD98抗体Ab上のアミノ基と形成された連結である。一部の実施形態において、LKは、アミド又はチオ尿素である。一部の実施形態において、LKは、抗hCD98抗体Ab上のスルフヒドリル基と形成された連結である。一部の実施形態において、LKはチオエーテルである。一部の実施形態において、LKは、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、mは、1〜8の範囲の整数である。

0142

一部の実施形態において、Dは、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1r,3R,5S,7s)−3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[1−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤であり、
Lは、リンカーIVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜VIc.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8、VIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択され、各リンカーは、抗hCD98抗体、Abと反応して、共有結合を形成しており、
LKはチオエーテルであり、
mは、1〜8の範囲の整数である。

0143

一部の実施形態において、Dは、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13.7]デシ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸、及び
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13.7]デシ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤であり、
Lは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーVc.5、IVc.6、IVd.4、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、
LKは、チオエーテルで、
mは、2〜4の範囲の整数である。

0144

一部の実施形態において、ADCは、huAb102−WD、huAb102−LB、huAb102−VD、huAb104−WD、huAb104−LB、huAb104−VD、huAb108−WD、huAb108−LB、huAb108−VD、huAb110−WD、huAb110−LB及びhuAb110−VDからなる群から選択され、WD、LB及びVDは、表Aに開示されているシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである。一部の実施形態において、ADCは、式i〜vi:

0145

(式中、mは、1〜6の整数である)
からなる群から選択される。
特定の実施形態において、mは2である。特定の実施形態において、Abは抗hCD98抗体であり、抗hCD98抗体は、huAb102の重鎖及び軽鎖CDRを含む。別の特定の実施形態において、Abは抗hCD98抗体であり、抗hCD98抗体は、huAb104の重鎖及び軽鎖CDRを含む。特定の実施形態において、Abは抗hCD98抗体であり、抗hCD98抗体は、huAb108の重鎖及び軽鎖CDRを含む。別の特定の実施形態において、Abは抗hCD98抗体であり、抗hCD98抗体は、huAb110の重鎖及び軽鎖CDRを含む。

0146

一部の実施形態において、抗hCD98抗体は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号87に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。一部の実施形態において、抗体は、配列番号108に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0147

他の実施形態において、抗hCD98抗体は、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン、配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン、配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号110に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号107に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0148

一部の実施形態において、抗hCD98抗体は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号92に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン、配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン、配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。一部の実施形態において、抗体は、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号112に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0149

他の実施形態において、抗hCD98抗体は、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号104に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン、配列番号79に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン、配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号83に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号118に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0150

一部の実施形態において、本発明は、有効量の本発明のADC及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

0151

一部の実施形態において、本発明は、多数の本発明のADCを含むADC混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、ADC混合物は、2〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有する。他の実施形態において、ADC混合物は、それぞれが2〜8のDARを有するADCを含む。

0152

一部の実施形態において、本発明は、がんを処置する方法であって、治療有効量の本発明のADCを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫及び急性リンパ芽球性白血病慢性骨髄性白血病慢性白血球性白血病、ホジキンリンパ腫及び腎臓がんからなる群から選択される。一部の実施形態において、がんは扁平上皮癌である。一部の実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。一部の実施形態において、がんはトリプルネガティブ乳がんである。

0153

一部の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。一部の実施形態において、がんは急性骨髄性白血病である。一部の実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。

0154

一部の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が阻害される又は減少するように、有効量の本発明のADCを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、固形腫瘍は非小細胞肺癌である。

0155

一部の実施形態において、がんは、活性化EGFR変異を有すると特徴付けられる。一部の実施形態において、活性化EGFR変異は、エクソン19欠失変異、エクソン21の単一点置換変異L858R、T790M点変異及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

0156

一部の実施形態において、ADCは、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、さらなる薬剤は、抗PD1抗体(例えばペンブロリズマブ)、抗PD−L1抗体(例えばアテゾリズマブ)、抗CTLA−4抗体(例えばイピリムマブ)、MEK阻害剤(例えばトラメチニブ)、ERK阻害剤、BRAF阻害剤(例えばダブラフェニブ)、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、CDK9阻害剤(例えばディナシクリブ)、MCL−1阻害剤、テモゾロミド、Bcl−xL阻害剤、Bcl−2阻害剤(例えばベネトクラクス)、イブルチニブ、mTOR阻害剤(例えばエベロリムス)、PI3K阻害剤(例えばブパルリシブ)、デュベリシブ、イデラリシブ、AKT阻害剤、HER2阻害剤(例えばラパチニブ)、タキサン(例えばドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル)、アウリスタチンを含むADC、PBDを含むADC(例えばロバルピツズマブテシリン)、メイタンシノイドを含むADC(例えばTDM1)、TRAILアゴニスト、プロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤からなる群から選択される。

0157

一部の実施形態において、さらなる療法は放射線である。一部の実施形態において、さらなる薬剤は化学療法剤である。

0158

一部の実施形態において、がん又は腫瘍は、CD98過剰発現又はCD98増幅を有すると特徴付けられる。

0159

一部の実施形態において、本発明は、構造式(I)に従うADC:

0160

(式中、
Dは、本明細書において開示される式(IIa)のBcl−xL阻害剤であり、
Lは、本明細書において開示されるリンカーであり、
Abは、抗hCD98抗体であり、抗hCD98抗体は、huAb102、huAb104、huAb108又はhuAb110の重鎖及び軽鎖CDRを含み、
LKは、リンカーLを抗体Abと連結している共有結合を表し、
mは、1〜20の範囲の整数である)
調製プロセスであって、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、30〜40℃で少なくとも15分間処理し、次いで、抗体溶液を20〜27℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、2.1〜2.63の群から選択されるシントンを含む水/ジメチルスルホキシド溶液を添加すること、
溶液のpHを7.5〜8.5のpHに調整すること、
反応を48〜80時間にわたって進ませて、ADCを形成することを含み、
エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が18±2amuずつ変わり、
ADCが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、プロセスを提供する。一実施形態において、mは2である。

0161

一部の実施形態において、本発明は、前述の方法により調製されるADCを提供する。

0162

一部の実施形態において、本発明は、シントンが式(IId)及び(IIe)

0163

に示すマレイミド部分を介して抗体に共有結合する条件下で、hCD98細胞表面受容体又は腫瘍細胞上に発現される腫瘍関連抗原に結合する抗体を薬物−リンカーシントンと接触させることによって形成され、
Dは式(IIa)のBcl−xL阻害剤であり、L1は抗体に対するシントンの結合時にマレイミドから形成されないリンカー部分であり、薬物−リンカーシントンは下記のリスト
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[12−({(1s,3s)−3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−({2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}アセチル)−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;
N−[(2R)−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[(2S)−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;
4−[(1E)−3−({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)プロパ−1−エン−1−イル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸
4−{(1E)−3−[({2−[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)オキシ]プロパ−1−エン−1−イル}−2−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−{(1E)−3−[({2−[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)オキシ]プロパ−1−エン−1−イル}−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[(1E)−14−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−6−メチル−5−オキソ−4,9,12−トリオキサ−6−アザテトラデカ−1−エン−1−イル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[({[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)−4−(β−D−ガラクトピラノシルオキシ)ベンジル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−(3−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}プロポキシ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
1−O−({4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニル}カルバモイル)−β−D−グルコピラヌロン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[({3−[(N−{[2−({N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−3−スルホ−D−アラニル}アミノ)エトキシ]アセチル}−β−アラニル)アミノ]−4−(β−D−ガラクトピラノシルオキシ)ベンジル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)プロポキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]−2−{[N−({2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}アセチル)−β−アラニル]アミノ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−[(N−{6−[(エテニルスルホニル)アミノ]ヘキサノイル}−β−アラニル)アミノ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[6−(エテニルスルホニル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−{2−[2−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−{2−[2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[22−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,20−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−3,19−ジアザドコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[28−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−9−メチル−10,26−ジオキソ−3,6,13,16,19,22−ヘキサオキサ−9,25−ジアザオクタコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル](メチル)アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[34−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,32−ジオキソ−7,10,13,16,19,22,25,28−オクタオキサ−3,31−ジアザテトラトリアコンタ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[28−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,26−ジオキソ−7,10,13,16,19,22−ヘキサオキサ−3,25−ジアザオクタコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{2−[2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
N2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−N6−(37−オキソ−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−37−イル)−L−リシル−L−アラニル−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)プロポキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−(3−スルホプロポキシ)プロパ−1−イン−1−イル]フェニル}−L−アラニンアミド;
(6S)−2,6−アンヒドロ−6−({2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)フェニル}エチニル)−L−グロン酸
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−(3−スルホプロポキシ)プロピル]フェニル}−L−アラニンアミド;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−(5−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}ペンチル)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[16−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−14−オキソ−4,7,10−トリオキサ−13−アザヘキサデカ−1−イル]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
(6S)−2,6−アンヒドロ−6−(2−{2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)フェニル}エチル)−L−グロン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−(3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}プロピル)フェニルD−グルコピラノシドウロン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{4−[({(3S,5S)−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−オキソ−5−[(2−スルホエトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}アセチル)アミノ]ブチル}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
3−{(3−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−(β−D−グルコピラヌロノシルオキシ)フェニル}プロピル)[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウム;及び
(6S)−2,6−アンヒドロ−6−[2−(2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{[N−({(3S,5S)−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−オキソ−5−[(2−スルホエトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}アセチル)−L−バリル−L−アラニル]アミノ}フェニル)エチル]−L−グロン酸
から選択される、
本発明のADCを提供する。

0164

一部の実施形態において、接触させるステップは、ADCが2、3又は4のDARを有するような条件下で実施する。

図面の簡単な説明

0165

抗体還元、チオスクシンイミド中間体を得るマレイミド誘導体での修飾、引き続くチオスクシンイミド部分の加水分解を示す図である。
1)コンジュゲーション前のhuAb108の軽鎖及び重鎖のMS特徴付け、2)チオスクシンイミド中間体を得るマレイミド誘導体へのコンジュゲーション後、並びに3)チオスクシンイミド環のpH8媒介加水分解後を示す図である。
抗体(Ab)AbA−マレイミドカプロイル−vc−PABA−MMAEADC(本明細書に「Ab−vcMMAE」と称する)の構造を示す図である。
マレイミドカプロイル−バリン−アラニンリンカーにより抗体(Ab)にコンジュゲートしたPBD二量体(SGD−1882)の構造(まとめてSGD−1910と称する)を示す図である。

0166

本発明の様々な態様は、抗CD98抗体及び抗体断片、抗CD98ADC及びこれらの医薬組成物、並びにかかる抗体及び断片を作製するための核酸、組換え発現ベクター及び宿主細胞に関する。ヒトCD98を検出するため、ヒトCD98活性(インビトロ又はインビボ)を阻害するため、及び上皮がん胃がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、頭頸部がん(例えば膠芽腫)、喉頭がん、食道がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、中皮腫、扁平上皮癌(例えば扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん)、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病又はリンパ腫のような血液系のがん及び前立腺がんのようながんを処置するために本明細書に記載される抗体及びADCを使用する方法もまた、本発明により包含される。

0167

本発明の詳細な説明の概略が以下で提供される。
I.定義
II.抗CD98抗体
II.A.抗CD98キメラ抗体
II.B.ヒト化抗CD98抗体
III.抗CD98抗体薬物コンジュゲート(ADC)
III.A.抗CD98/Bcl−xL阻害剤ADC
III.A.1.Bcl−xL阻害剤
III.A.2.Bcl−xLリンカー
切断可能なリンカー
切断不可能なリンカー
抗CD98抗体にリンカーを結合するために使用される基
リンカー選択の考慮事項
III.A.3.Bcl−xLADCシントン
III.A.4.Bcl−xLADCの合成方法
III.A.5.Bcl−xL阻害剤を合成する一般的な方法
III.A.6.シントンを合成する一般的な方法
III.A.7.抗CD98ADCを合成する一般的な方法
III.B.抗CD98ADC:コンジュゲーション用の他の例示的な薬物
III.C.抗CD98ADC:他の例示的なリンカー
IV.抗CD98ADCの精製
V.抗CD98抗体及び抗CD98ADCの使用
VI.医薬組成物

0168

I.定義
本発明がより容易に理解され得るために、ある特定の用語がまず定義される。加えて、パラメーターの値又は値の範囲が列挙されるときはいつでも、列挙される値の間にある値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることが意図されることは、注意されるべきである。

0169

本明細書において使用される用語「抗CD98抗体」は、CD98に特異的に結合する抗体を指す。目的の抗原、すなわち、CD98に「結合する」抗体は、抗体が抗原を発現する細胞を標的にするのに有用であるように、十分な親和性でこの抗原、例えばCD98の細胞外ドメインと結合する能力があるものである。好ましい実施形態において、抗体は、ヒトCD98(hCD98)、例えばhCD98の細胞外ドメインに特異的に結合する。抗CD98抗体の例は、以下の実施例において開示される。別段示されない限り、用語「抗CD98抗体」は、CD98の細胞外ドメイン又はCD98の任意のバリアントを含む、野生型CD98に結合する抗体を指すことを意味する。

0170

CD98(CD98重鎖;4F2重鎖;4F2hc;SLC3A2とも称される)は、630個のアミノ酸残基からなるII型膜貫通型糖タンパク質である。タンパク質は、75個のアミノ酸のN末端の細胞内細胞質ドメイン、単一の膜貫通ドメイン及び425個のアミノ酸のC末端の細胞外ドメインを含む(Parmacekら、(1989年)、Nucleic AcidsRes.17:1915〜1931頁)。野生型ヒトCD98の例示的なアミノ酸配列が、配列番号124として以下で提供される。CD98(配列番号125;下線)の細胞外ドメイン(ECD)は、配列番号124のアミノ酸206〜630を含む。

0171

0172

本明細書において使用される「CD98の生物学的活性」は、細胞増殖、生存及び/又は成長の調節;インテグリンシグナル伝達の調節;並びにアミノ酸輸送の調節を含むが、これらに限定されないCD98の全ての本来の生物学的特性を指す。

0173

抗体又はADCの第2の化学種との相互作用に関して本明細書において使用される用語「特異的な結合」又は「特異的に結合すること」は、相互作用が、化学種上の特定の構造(例えば抗原決定基又はエピトープ)の存在に依存すること;例えば抗体が、一般にタンパク質よりむしろ特定のタンパク質構造を認識し、結合することを意味する。抗体又はADCが、エピトープ「A」に特異的である場合、標識された「A」及び抗体を含有する反応におけるエピトープA(又はフリー、標識されていないA)を含有する分子の存在が、抗体又はADCに結合した標識されたAの量を減少させる。例として、標識されているとき、抗体が、対応する標識されていない抗体によりその標的から離れて競合し得る場合、抗体は、標的に「特異的に結合する」。一実施形態において、抗体が、少なくとも約10−4M、10−5M、10−6M、10−7M、10−8M、10−9M、10−10M、10−11M、10−12M又はそれ未満(10−12未満である数値、例えば10−13を意味する)の標的に対するKDを有する場合、抗体は、標的、例えばCD98に特異的に結合する。一実施形態において、本明細書において使用される用語「CD98への特異的な結合」又は「CD98に特異的に結合する」は、CD98に結合し、表面プラズモン共鳴によって決定される1.0×10−6M以下の解離定数(KD)を有する抗体又はADCを指す。しかしながら、抗体又はADCが、配列において関連する2つ以上の抗原に特異的に結合する能力があり得ることは理解される。例えば一実施形態において、抗体は、CD98のヒトと非ヒト(例えばマウス又は非ヒト霊長類オルソログの両方に特異的に結合することができる。

0174

用語「抗体」又は「Ab」は、抗原に特異的に結合し、重(H)鎖及び軽(L鎖)を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてHCVR又はVHと略される)及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2及びCH3からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてLCVR又はVLと略される)及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLからなる。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存されている領域が分散された相補性決定領域(CDR)と呼ばれる、超可変性の領域にさらに分けることができる。各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置された3つのCDR及び4つのFRからなる。抗体は、任意の種類(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)並びにクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスのものであり得る。用語「抗体」は、抗体(以下で定義される)の抗原結合部分を含むことを意図されていない一方、ある特定の実施形態において、重鎖のカルボキシ末端からの少数アミノ酸欠失を含む抗体を記載することが意図される。したがって、一実施形態において、抗体は、重鎖のカルボキシ末端の1〜5個のアミノ酸欠失を有する重鎖を含む。一実施形態において、抗体は、hCD98に結合することができる4つのポリペプチド鎖、2つの重(H)鎖及び2つの軽(L鎖)を有するIgGであるモノクローナル抗体である。一実施形態において、抗体は、λ又はκ軽鎖を含むモノクローナルIgG抗体である。

0175

本明細書において使用される、抗体の用語「抗原結合部分」(又は単に「抗体部分」)は、抗原(例えばhCD98)に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。かかる抗体の実施形態はまた、二重特異性、二重に特異性又は多特異性フォーマットであってもよく、2つ以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の用語「抗原結合部分」内に包含される結合断片の例は、(i)VL、VH、CL及びCH1ドメインからなる一価の断片であるFab断片;(ii)ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価の断片である、F(ab’)2断片;(iii)VH及びCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の1本のアームのVL及びVHドメインからなるFv断片、(v)単一の可変ドメインを含むdAb断片(参照により本明細書に組み込む、Wardら、(1989年)、Nature 341:544〜546頁、Winterら、PCT公開WO90/05144A1);並びに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)を含む。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VL及びVHは、別々の遺伝子によりコードされるが、これらは、VL及びVH領域が対を成して一価の分子(単鎖Fv(scFv)として知られている;例えばBirdら、(1988年)、Science 242:423〜426頁;及びHustonら(1988年)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、85:5879〜5883頁を参照)を形成する単一タンパク質鎖としてこれらが作製されるのを可能にする合成リンカーによって組換え方法を使用して一体にされ得る。かかる単鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合部分」内に包含されることが意図される。本発明のある特定の実施形態において、scFv分子は、融合タンパク質に組み込まれてもよい。ダイアボディのような他の形態の単鎖抗体もまた包含される。ダイアボディは、VH及びVLドメインが単一ポリペプチド鎖上で発現され、同じ鎖上の2つのドメイン間での対形成を可能にするにはあまりに短いリンカーを使用するが、これにより、ドメインを別の鎖の相補ドメインと対形成させ、2つの抗原結合部位を生じる、二価の二重特異性抗体である(例えばHolliger,P.ら(1993年)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:6444〜6448頁;Poljak,R.J.ら(1994年)Structure、2:1121〜1123頁を参照)。かかる抗体結合部分は、当技術分野において公知である(Kontermann and Dubel編、Antibody Engineering(2001年)Springer−Verlag、New York、790頁(ISBN3−540−41354−5))。

0176

IgG(免疫グロブリンG)は、Yの形で配置された2つの重鎖及び2つの軽鎖を含む抗体のクラスである。例示的なヒトIgG重鎖及び軽鎖定常ドメインアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、以下に表される。

0177

0178

本明細書において使用される、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される(例えばCD98に特異的に結合する単離された抗体は、CD98以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしながら、CD98に特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のCD98分子のような他の抗原に対する交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含まない。

0179

用語「キメラ抗体」は、ヒト定常領域に連結されたマウス重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗体のような、ある種由来の重鎖及び軽鎖可変領域配列並びに別の種由来の定常領域配列を含む抗体を指す。

0180

用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種(例えばマウス)由来の重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、VH及び/又はVL配列の少なくとも一部が、より「ヒト様」、すなわち、ヒト生殖系列可変配列により類似するように変更された抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク(FR)領域及び非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域(CDR)を含む、抗体又はそのバリアント、誘導体、類似体若しくは断片である。本明細書において使用される場合、CDRの文脈における用語「実質的に」は、非ヒト抗体CDRのアミノ酸配列に少なくとも80%、好ましくは、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有するCDRを指す。ヒト化抗体は、CDR領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン(すなわち、ドナー抗体)のものに対応し、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメイン(Fab、Fab’、F(ab’)2、FabC、Fv)の実質的に全てを含む。好ましくは、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含む。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖並びに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含有する。抗体はまた、重鎖のCH1、ヒンジ、CH2、CH3及びCH4領域を含んでもよい。一部の実施形態において、ヒト化抗体のみが、ヒト化軽鎖を含有する。他の実施形態において、ヒト化抗体のみが、ヒト化重鎖を含有する。特定の実施形態において、ヒト化抗体のみが、軽鎖のヒト化可変ドメイン及び/又はヒト化重鎖を含有する。

0181

ヒト化抗体は、IgM、IgG、IgD、IgA及びIgEを含む免疫グロブリンの任意のクラス、並びに限定することなくIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を含む任意のアイソタイプから選択され得る。ヒト化抗体は、1つより多くのクラス又はアイソタイプ由来の配列を含んでもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野において周知の技術を使用して所望のエフェクター機能が最適化するように選択されてもよい。

0182

用語「Kabat番号付け」、「Kabat定義」及び「Kabatラベリング」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、当技術分野において認識されており、抗体又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域における他のアミノ酸残基より可変(すなわち、超可変性)であるアミノ酸残基に番号を付けるシステムを指す(Kabatら(1971年)Ann.NY Acad,Sci.190:382〜391頁及びKabat,E.A.ら(1991年)Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S.Department of Health and Human Services、NIH公開番号第91〜3242)。重鎖可変領域について、超可変領域は、CDR1についてアミノ酸位31〜35の範囲であり、CDR2についてアミノ酸位50〜65の範囲であり、CDR3についてアミノ酸位95〜102の範囲である。軽鎖可変領域について、超可変領域範囲は、CDR1についてアミノ酸位24〜34の範囲であり、CDR2についてアミノ酸位50〜56の範囲であり、CDR3についてアミノ酸位89〜97の範囲である。

0183

本明細書において使用される場合、用語「CDR」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖(HC)及び軽鎖(LC)の可変領域のそれぞれにおいて3つのCDRが存在し、3つのCDRが、可変領域のそれぞれについてCDR1、CDR2及びCDR3(又は具体的には、HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3)と命名される。本明細書において使用される用語「CDRセット」は、抗原を結合する能力がある単一の可変領域において生じる3つのCDRの群を指す。これらのCDRの正確な境界は、異なるシステムに従い異なって定義されてきた。Kabatにより記載されたシステム(Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health、Bethesda、Md.(1987年)及び(1991年))は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明白な残基番号付けシステムを提供するだけでなく、3つのCDRを定義する正確な残基境界を提供する。これらのCDRは、Kabat CDRと称され得る。Chothia及び共同研究者ら(Chothia & Lesk、J.Mol.Biol.、196:901〜917頁、(1987年)及びChothiaら、Nature、342:877〜883頁(1989年))は、Kabat CDR内のある特定の下位部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見出した。これらの下位部分は、「L」及び「H」が、それぞれ軽鎖及び重鎖領域を命名する、L1、L2及びL3又はH1、H2及びH3と命名される。これらの領域は、Chothia CDRと称され得、これらの領域は、Kabat CDRと重複する境界を有する。Kabat CDRと重複するCDRを定義する他の境界は、Padlan(FASEB J、9:133〜139頁(1995年))及びMacCallum(J Mol Biol、262(5):732〜45頁(1996年))により記載されている。これらは、特定の残基又は残基の群又はCDRの全体でさえ、抗原結合に有意に影響を与えないという予測又は実験的知見に照らして、短くされ得る又は長くされ得るにもかかわらず、なお他のCDR境界の定義は、上記のシステムの1つに厳密に従わなくてもよいが、それにも関わらずKabat CDRと重複する。好ましい実施形態は、Kabat又はChothiaにより定義されたCDRを使用するが、本明細書において使用される方法は、これらのシステムのいずれかに従い定義されるCDRを利用してもよい。

0184

本明細書において使用される場合、用語「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、CDRを引いた可変領域の残りの配列を指す。CDR配列の正確な定義は、異なるシステムにより定義することができるので、フレームワーク配列の意味は、対応する異なる解釈の対象である。6つのCDR(軽鎖のCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3並びに重鎖のCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3)はまた、CDR1が、FR1とFR2の間に位置し、CDR2が、FR2とFR3の間に位置し、CDR3が、FR3とFR4の間に位置するように、軽鎖及び重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の4つの下位領域(FR1、FR2、FR3及びFR4)に分ける。特定の下位領域をFR1、FR2、FR3又はFR4と特定することなく、他のものにより言及されるフレームワーク領域は、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたFRのものを表す。本明細書において使用される場合、FRは、4つのうち1つの下位領域を表し、FRは、フレームワーク領域を構成する4つのうち2つ以上の下位領域を表す。

0185

ヒト化抗体のフレームワーク及びCDR領域は、親配列に正確に対応する必要はなく、例えばドナー抗体CDR又は共通フレームワークは、この部位のCDR又はフレームワーク残基が、ドナー抗体又は共通フレームワークのいずれかに対応しないように、少なくとも1つのアミノ酸残基の置換、挿入及び/又は欠失により変異誘発されてもよい。しかしながら、好ましい実施形態において、かかる変異は広範ではない。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%が、親FR及びCDR配列のものに対応する。本明細書において使用される場合、用語「共通フレームワーク」は、共通免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。本明細書において使用される場合、用語「共通免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸(又はヌクレオチド)から形成された配列を指す(例えばWinnaker、From Genes to Clones(Verlagsgesellschaft、Weinheim、ドイツ、1987年を参照)。免疫グロブリンのファミリーにおいて、共通配列におけるそれぞれの位置は、ファミリーにおけるこの位置で最も頻繁に生じるアミノ酸により占められる。2つのアミノ酸が、等しい頻度で生じる場合、いずれかが、共通配列に含まれ得る。

0186

本明細書において使用される、用語「ヒトアクセプターフレームワーク」は、非ヒト種由来のCDRが組み込まれ得るヒト抗体若しくはその抗体断片又はヒト共通配列フレームワークから誘導されたVH又はVLフレームワークのアミノ酸配列を含む抗体又はその抗体断片のフレームワークを指すことを意味する。

0187

ペプチド又はポリペプチド配列に関する「パーセント(%)アミノ酸配列同一性」は、配列同一性の一部として保存的置換を考慮することなく、最大のパーセント配列同一性を達成するために、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合と定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野における技術の範囲内である様々な方法、例えばBLAST、BLAST−2、ALIGN又はMegalign(DNASTAR)ソフトウェアのような公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたり最大のアラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。一実施形態において、本発明は、配列番号1〜31、35〜40又は50〜85のいずれか1つに記載のアミノ酸配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

0188

用語「多価抗体」は、2つ以上の抗原結合部位を含む抗体を表示するために本明細書において使用される。ある特定の実施形態において、多価抗体は、3つ以上の抗原結合部位を有するように操作されてもよく、一般に、天然に存在する抗体ではない。

0189

用語「多重特異性抗体」は、2つ以上の無関連の抗原と結合する能力がある抗体を指す。一実施形態において、多重特異性抗体は、2つの無関連の抗原に結合する能力がある二重特異性抗体、例えばCD98及びCD3に結合する二重特異性抗体又はその抗原結合部分である。

0190

本明細書において互換的に使用される用語「二重可変ドメイン」又は「DVD」は、2つ以上の抗原結合部位を含む抗原結合タンパク質であり、四価又は多価結合タンパク質である。かかるDVDは、単一特異性、すなわち、1つの抗原に結合する能力がある、又は多重特異性、すなわち、2つ以上の抗原に結合する能力があってもよい。2つの重鎖DVDポリペプチド及び2つの軽鎖DVDポリペプチドを含むDVD結合タンパク質は、DVDIgと呼ばれる。DVD Igのそれぞれの半分が、重鎖DVDポリペプチド及び軽鎖DVDポリペプチド、並びに2つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、1つの抗原結合部位当たり抗原結合に関与する6つのCDRの総数で、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態において、本明細書に記載されるCDRは、抗CD98 DVDにおいて使用される。

0191

用語「キメラ抗原受容体」又は「CAR」は、少なくとも(1)抗原結合領域、例えば抗体の可変重鎖又は軽鎖、(2)CARをT細胞内に固定するための膜貫通ドメイン及び(3)1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインを含む組換えタンパク質を指す。

0192

用語「活性」は、抗原に対する抗体又はADCの結合特異性/親和性(例えばhCD98抗原に結合する抗hCD98抗体の結合特異性/親和性)、及び/又は抗体の中和効力(例えばhCD98への結合が、CD98発現細胞株、例えばヒト肺癌細胞株A549、ヒト肺癌細胞株NCI−H460、非小細胞肺がん株EBC−1、小細胞肺がん株NCI−H146、非小細胞肺がん株H2170、乳がん細胞株HCC38、Molt−4ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株又はジャーカット急性T細胞白血病細胞株において、hCD98の生物学的活性、例えば細胞増殖、生存及び/又は成長の調節、インテグリンシグナル伝達の調節並びにアミノ酸輸送の調節を阻害する、抗hCD98抗体の中和効力)などを含む。

0193

本明細書において使用される用語「非小細胞肺癌(NSCLC)異種移植アッセイ」は、抗CD98抗体若しくはADCが、腫瘍成長(例えばさらなる成長)を阻害し得る及び/又は免疫不全マウスへのNSCLC細胞移植から生じる腫瘍成長を減少させ得るかどうかを決定するために使用されるインビボアッセイを指す。NSCLC異種移植アッセイは、腫瘍が所望されるサイズ、例えば200〜250mm3まで成長し、その際抗体又はADCが、抗体又はADCが腫瘍成長を阻害し得る及び/又は減少させ得るかどうかを決定するためにマウスに投与されるように、免疫不全マウスへのNSCLC細胞の移植を含む。ある特定の実施形態において、抗体又はADCの活性は、対照抗体、例えば腫瘍細胞に特異的に結合しない、例えばがんと関連しない抗原に指向される又は非がん性である供給源(例えば正常ヒト血清)から得られるヒトIgG抗体(又はその集合物)と比較してパーセント腫瘍成長阻害(%TGI)に従い決定される。かかる実施形態において、抗体(又はADC)及び対照抗体は、同じ用量、同じ頻度及び同じ経路を介してマウスに投与される。一実施形態において、NSCLC異種移植アッセイにおいて使用されるマウスは、重度合併免疫不全(SCID)マウス及び/又は胸腺欠損CD−1ヌードマウスである。NSCLC異種移植アッセイにおいて使用され得るNSCLC細胞の例は、H2170細胞(例えばNCI−H2170[H2170](ATCC(登録商標)CRL−5928(商標))を含むが、これらに限定されない。

0194

用語「エピトープ」は、抗体又はADCにより結合される抗原の領域を指す。ある特定の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニルのような分子の化学的に活性な表面分類を含み、ある特定の実施形態において、特定の3次元構造特徴及び/又は特定の荷電特徴を有してもよい。ある特定の実施形態において、抗体は、それが、タンパク質及び/又は高分子複合混合物においてその標的抗原優先的に認識するとき、抗原に特異的に結合すると述べられる。

0195

本明細書において使用される、用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばBIAcoreシステム(Pharmacia Biosensor AB、Uppsala、スウェーデン及びPiscataway、NJ)を使用したバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度における変化の検出により、リアルタイム生体特異的相互作用解析を可能にする光学現象を指す。さらなる記載については、Jonsson,U.ら(1993年)Ann.Biol.Clin.51:19〜26頁;Jonsson,U.ら(1991年)Biotechniques、11:620〜627頁;Johnsson,B.ら(1995年)J.Mol.Recognit.、8:125〜131頁;及びJohnnson,B.ら(1991年)Anal.Biochem.198:268〜277を参照。一実施形態において、表面プラズモン共鳴は、実施例4において記載される方法に従い決定される。

0196

本明細書において使用される用語「kon」又は「ka」は、抗体/抗原複合体を形成するための抗原への抗体の結合についての結合速度定数を指すことが意図される。

0197

本明細書において使用される用語「koff」又は「kd」は、抗体/抗原複合体からの抗体の解離についての解離速度定数を指すことが意図される。

0198

本明細書において使用される、用語「KD」は、特定の抗体−抗原相互作用(例えばhuAb102、huAb104、huAb108又はhuAb110抗体及びCD98)の平衡解離定数を指すことが意図される。KDは、ka/kdにより計算される。

0199

本明細書において使用される用語「競合的結合」は、第1の抗体が、第3の分子、例えば抗原上の結合部位について第2の抗体と競合する状況を指す。一実施形態において、2つの抗体の間での競合的結合は、FACS解析を使用して決定される。

0200

用語「競合的結合アッセイ」は、2つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用されるアッセイである。一実施形態において、競合的結合アッセイは、標識された抗体の蛍光シグナルが、同じエピトープに対する競合が蛍光のレベルを下げる標識されていない抗体の導入に起因して低減されるかどうかを決定することにより、2つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用される競合蛍光標識細胞分取(FACS)である。本明細書において使用される、用語「標識された抗体」は、結合タンパク質、例えば抗体の同定をもたらす取り込まれた標識を有する抗体又はその抗原結合部分を指す。好ましくは、標識は、検出可能なマーカー、例えば放射標識されたアミノ酸の取り込み又は印を付けられたアビジン(例えば蛍光マーカーを含有するストレプトアビジン又は光学的若しくは比色分析方法により検出され得る酵素活性)により検出され得るビオチニル部分のポリペプチドへの結合である。ポリペプチド用の標識の例は、以下の:ラジオアイソトープ又は放射性核種(例えば3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho又は153Sm);蛍光標識(例えばFITCローダミンランタニドリン光体)、酵素標識(例えば西ワサビペルオキシダーゼルシフェラーゼアルカリホスファターゼ);化学発光マーカー;ビオチニル基;第2のレポーター(例えばロイシンジッパー対配列、第2の抗体の結合部位、金属結合ドメインエピトープタグ)により認識される事前に決められたポリペプチドエピトープ;及びガドリニウムキレート剤のような磁性薬剤を含むが、これらに限定されない。

0201

用語「抗体−薬物コンジュゲート」又は「ADC」は、任意選択的に治療用又は細胞傷害性薬剤であってもよい1つ以上の化学薬物(本明細書において薬剤とも称される)に化学的に連結された抗体又はその抗原結合断片のような結合タンパク質を指す。好ましい実施形態において、ADCは、抗体、細胞傷害性又は治療用薬物及び抗体への薬物の結合又はコンジュゲートを可能にするリンカーを含む。ADCは、典型的には、2、4、6又は8個の薬物負荷種を含む1〜8個の範囲の抗体にコンジュゲートされた薬物を有する。ADCに含まれ得る薬物の非限定的な例は、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子治療用のベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗物質、ホウ素含有剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療剤、オリゴヌクレオチド、放射性核種剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤及び放射線増感剤である。一実施形態において、薬物はBcl−xL阻害剤である。

0202

本明細書において互換的に使用される用語「抗CD98抗体薬物コンジュゲート」又は「抗CD98ADC」は、抗体が1つ以上の化学薬剤にコンジュゲートされる、CD98に特異的に結合する抗体を含むADCを指す。好ましい実施形態において、抗CD98ADCは、ヒトCD98(hCD98)に結合する。

0203

本明細書において使用される用語「Bcl−xL阻害剤」は、細胞においてBcl−xL活性と拮抗する化合物を指す。一実施形態において、Bcl−xL阻害剤は、Bcl−xL活性を阻害することにより、細胞のアポトーシスを促進する。

0204

本明細書において使用される用語「アウリスタチン」は、有糸分裂阻害剤のファミリーを指す。アウリスタチン誘導体もまた、用語「アウリスタチン」の定義に含まれる。アウリスタチンの例は、アウリスタチンE(AE)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)及びドラスタチンの合成類似体を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本明細書に記載される抗CD98抗体は、抗CD98ADCを形成するためにアウリスタチンにコンジュゲートされる。

0205

本明細書において使用される場合、用語「mcMMAF」は、マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンF(MMAF)のリンカー/薬物組合せを指すために使用される。

0206

用語「薬物抗体比」又は「DAR」は、ADCの抗体に結合された薬物、例えばBcl−xL阻害剤の数を指す。より高い負荷、例えば10がまた、抗体上の連結部位の数に依存して可能であるが、ADCのDARは、1〜8の範囲であり得る。用語DARは、個々の抗体上に負荷された薬物の数に関して使用されてもよい又はあるいは、ADCの群の平均若しくは中間のDARに関して使用されてもよい。

0207

本明細書において使用される用語「所望されないADC種」は、異なる薬物負荷を有するADC種から分離されるべきである任意の薬物負荷種を指す。一実施形態において、用語所望されないADC種は、6以上の薬物負荷種、すなわち、DAR6、DAR7、DAR8及び8より大きいDAR(すなわち、6、7、8又は8より大きい薬物負荷種)を含む、6以上のDARを有するADCを指すことができる。別の実施形態において、用語所望されないADC種は、8以上の薬物負荷種、すなわち、DAR8及び8より大きいDAR(すなわち、8又は8より大きい薬物負荷種)を含む、8以上のDARを有するADCを指してもよい。

0208

本明細書において使用される用語「ADC混合物」は、ADCの不均一なDAR分布を含有する組成物を指す。一実施形態において、ADC混合物は、1〜8、例えば2、4、6及び8のDAR(すなわち、2、4、6及び8の薬物負荷種)の分布を有するADCを含有する。特に、分解産物は、1、3、5及び7のDARがまた、混合物に含まれ得るように生じてもよい。さらに、混合物内のADCはまた、8より大きいDARを有してもよい。ADC混合物は、鎖間ジスルフィド還元、続いてコンジュゲートから生じる。一実施形態において、ADC混合物は、4以下のDARを有するADC(すなわち、4以下の薬物負荷種)と6以上のDARを有するADC(すなわち、6以上の薬物負荷種)の両方を含む。

0209

用語「がん」は、調節されていない細胞成長により典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を指す又は記載することを意味する。がんの例は、癌、リンパ腫、芽細胞腫肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍を含むが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例は、膠芽腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、乳がん(例えばトリプルネガティブ乳がん)、膵臓がん、扁平上皮腫瘍、扁平上皮癌(例えば扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん)、肛門がん、皮膚がん外陰がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病を含む。一実施形態において、本発明の抗体又はADCは、CD98遺伝子の増幅を含有する腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はADCは、CD98を過剰発現する蓋然性が高い固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はADCは、扁平上皮非小細胞肺がん(NSCLC)を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はADCは、小細胞肺がんを有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はADCは、乳がんを有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はADCは、卵巣がんを有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はADCは、多発性骨髄腫を有する患者に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体又はADCは、急性骨髄性白血病を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明の抗体又はADCは、進行した固形腫瘍を含む固形腫瘍を有する患者に投与される。ある特定の実施形態において、本発明の抗体又はADCは、EGFR過剰発現を有すると特徴付けられるがんを有する患者に投与される。他の実施形態において、本発明の抗体又はADCは、活性化EGFR変異、例えばEGFRシグナル伝達経路を活性化する変異及び/又はEGFRタンパク質の過剰発現を引き起こす変異により特徴付けられるがんを有する患者に投与される。特定の例示的な実施形態において、活性化EGFR変異は、EGFR遺伝子における変異であってもよい。特定の実施形態において、活性化EGFR変異は、エクソン19欠失変異、エクソン21における単一点置換変異L858R、T790M点変異及び/又はこれらの組合せである。

0210

本明細書において使用される、用語「CD98発現腫瘍」は、CD98タンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態において、腫瘍におけるCD98発現は、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルより上の任意の免疫組織化学染色が、腫瘍がCD98発現腫瘍であることを示す、腫瘍細胞膜の免疫組織化学染色を使用して決定される。腫瘍においてCD98の発現を検出する方法は、当技術分野において公知であり、例えばCD98 pharmDx(商標)キット(Dako)である。対照的に、「CD98陰性腫瘍」は、免疫組織化学技術により決定される、腫瘍試料においてバックグラウンドより上のCD98膜染色が存在しない腫瘍として定義される。

0211

用語「過剰発現する」、「過剰発現」又は「過剰発現された」は、互換的に、正常細胞と比較して、通常がん細胞において検出可能なより高いレベルで転写される又は翻訳される遺伝子を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質及びRNAの過剰発現(増大した転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、変化した安定性及び変化したタンパク質分解に起因する)、並びに変化したタンパク質出入パターン(増大した核局在化)及び増強された機能活性、例えば基質の増大した酵素加水分解などに起因する局所過剰発現の両方を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質又はRNAレベルのいずれかを指す。過剰発現はまた、正常細胞又は比較細胞と比較して50%、60%、70%、80%、90%又はそれ以上であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の抗CD98抗体又はADCは、CD98を過剰発現する蓋然性が高い固形腫瘍を処置するために使用される。

0212

本明細書において使用される用語「遺伝子増幅」は、DNAの任意の特定の断片の複数の複製の産生により特徴付けられる細胞プロセスを指す。例えば腫瘍細胞は、細胞シグナル及びときに環境事象の結果として染色体部分を増幅する又は複製し得る。遺伝子増幅のプロセスは、遺伝子のさらなる複製の産生に至る。一実施形態において、遺伝子は、CD98である、すなわち、「CD98増幅」である。一実施形態において、本明細書において開示される組成物及び方法は、CD98が増幅したがんを有する対象を処置するために使用される。

0213

本明細書において使用される、用語「投与すること」は、治療目的(例えばCD98関連障害の処置)を達成するための物質(例えば抗CD98抗体又はADC)の送達を指すことを意味する。投与様式は、非経口経腸及び局所であってもよい。非経口投与は、通常、注射によるものであり、限定せずに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内嚢内眼窩内心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、下、くも膜下脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含む。

0214

本明細書において使用される用語「併用療法」は、2つ以上の治療物質、例えば抗CD98抗体又はADC及びさらなる治療剤の投与を指す。さらなる治療剤は、抗CD98抗体又はADCの投与と同時、投与の前又は投与の後に投与されてもよい。

0215

本明細書において使用される場合、用語「有効量」又は「治療有効量」は、障害、例えばがん若しくはその1つ以上の症状の重症度及び/若しくは期間を低減する若しくは改善する、障害の進行を防止する、障害の退縮を引き起こす、障害に伴う1つ以上の症状の再発、発生、発症若しくは進行を防止する、障害を検出する又は別の療法(例えば予防若しくは治療剤)の予防若しくは治療効果を増強する若しくは改善するのに十分である薬物、例えば抗体又はADCの量を指す。有効量の抗体又はADCは、例えば腫瘍成長を阻害する(例えば腫瘍体積の増大を阻害する)、腫瘍成長を減少させる(例えば腫瘍体積を減少させる)、がん細胞の数を低減する及び/又はある程度までがんに伴う症状の1つ以上を軽減してもよい。有効量は、例えば無病生存期間DFS)を改善する、全生存期間(OS)を改善する又は再発の尤度を減少させてもよい。

0216

本明細書において使用される、用語「異種移植アッセイ」は、ヒト腫瘍細胞が、ヒト細胞拒絶しない免疫不全マウスに、皮下又は腫瘍の起源である臓器型のいずれかに移植される、ヒト腫瘍異種移植アッセイを指す。

0217

様々な化学置換基が、以下で定義される。ある場合では、置換基(例えば、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルヘテロシクリルヘテロアリール及びアリール)中の炭素原子の数は、接頭語Cx〜Cy」又は「Cx〜y」(式中、xは、炭素原子の最小数であり、yは、炭素原子の最大数である)により示される。したがって、例えば「C1〜C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキルを指す。さらに説明すると、「C3〜C8シクロアルキル」は、3〜8個の炭素環原子を含有する飽和炭化水素環を意味する。置換基が、「置換されている」として記載される場合、炭素又は窒素上の水素原子は、非水素基で置き換えられる。例えば置換されたアルキル置換基は、アルキル上の少なくとも1個の水素原子が非水素基で置き換えられているアルキル置換基である。説明するために、モノフルオロアルキルは、フルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、2つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に1つより多くの置換が存在する場合、各置換は、同一であってもよく又は異なっていてもよい(別段述べられない限り)ことは、認識されるべきである。置換基が、「置換されていてもよい」と記載される場合、置換基は、(1)置換されていない又は(2)置換されている、のいずれであってもよい。可能性のある置換基は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−CN、NO2、−ORxa、−OC(O)Rz、−OC(O)N(Rxa)2、−SRxa、−S(O)2Rxa、−S(O)2N(Rxa)2、−C(O)Rxa、−C(O)ORxa、−C(O)N(Rxa)2、−C(O)N(Rxa)S(O)2Rz、−N(Rxa)2、−N(Rxa)C(O)Rz、−N(Rxa)S(O)2Rz、−N(Rxa)C(O)O(Rz)、−N(Rxa)C(O)N(Rxa)2、−N(Rxa)S(O)2N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−CN、−(C1〜C6アルキレニル)−ORxa、−(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)Rz、−(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−SRxa、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2Rxa、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)Rxa、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)ORxa、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(Rxa)S(O)2Rz、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)C(O)Rz、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)S(O)2Rz、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)C(O)O(Rz)、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)C(O)N(Rxa)2、又は−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)S(O)2N(Rxa)2;(式中、Rxaは、出現ごとに、独立して水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、Rzは、出現ごとに、独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである)を含むが、これらに限定されない。

0218

ADC及び/又はシントンを含む様々なADC、シントン及びBcl−xL阻害剤が、一部の実施形態において、例えば、置換基Ar、Z1、Z2、R1、R2、R4、R10a、R10b、R10c、R11a、R11b、L、Rx、Fx、LK、Ab、n及び/又はmを含む構造式を参照して本明細書に記載される。原子価及び安定性が許容するなら、置換基を含む様々な基が組み合わされ得ることは、理解されるべきである。本開示により想定される置換基及び変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書において使用される場合、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書において詳しく述べられた目的に有用であるのに十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。

0219

本明細書において使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。

0220

用語「アルコキシ」は、式−ORxa(式中、Rxaはアルキル基である)の基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなどを含む。

0221

用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式−RbORxa(式中、Rbはアルキレン基であり、Rxaはアルキル基である)により表され得る。

0222

用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンアルケン又はアルキンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される飽和又は不飽和の分岐、直鎖又は環状の一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基は、メチル;エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル;プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イルのようなプロピル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イルなど;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イルなどのようなブチルなどを含むが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「アルカニル」、「アルケニル」及び/又は「アルキニル」が、以下で定義される通り、使用される。用語「低級アルキル」は、1〜6個の炭素を有するアルキル基を指す。

0223

用語「アルカニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルカニル基は、メチル;エタニル;プロパン−1−イル、プロパン−2−イル(イソプロピル)、シクロプロパン−1−イルなどのようなプロパニル;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル(sec−ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソブチル)、2−メチル−プロパン−2−イル(t−ブチル)、シクロブタン−1−イルなどのようなブタニルなどを含むが、これらに限定されない。

0224

用語「アルケニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルケニル基は、エテニル;プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、プロパ−2−エン−2−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル、シクロプロパ−2−エン−1−イルのようなプロペニル;ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イルなどのようなブテニルなどを含むが、これらに限定されない。

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