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技術 抗菌薬物としてのウレアモチーフ含有化合物およびその誘導体

出願人 テクニッシュウニヴェルジテートミュンヘン
発明者 クライナー,フィリップジーバー,シュテファンクノルト,エレナ
出願日 2017年5月30日 (2年11ヶ月経過) 出願番号 2018-562297
公開日 2019年9月5日 (7ヶ月経過) 公開番号 2019-524644
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード プロダクションラン マイクロシリンダー ウォーターボックス 繰り返し記載 表面ベース 計算スキーム 力場パラメータ バッファー領域
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図面 (16)

課題・解決手段

本発明は、細菌性疾患処置に適切な化合物、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、このような化合物を含む部品からなるキット、および殺菌剤としてのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は尿素モチーフベースとし、様々な細菌株に対して、特に多剤耐性Staphylococcus aureusおよびその臨床分離株に対して抗菌活性を示し、耐性発生をもたらさない。さらに、それらは、マウス血漿中で優れた安定性を示し、ソラフェニブのような抗菌化合物と比較して細胞毒性の有意な上昇を示さない。

概要

背景

多剤耐性細菌病原体の発生は、ヒトの健康にとって重大な脅威をもたらす。特に、日和見病原体Staphylococcus aureusの多剤耐性株は、世界的な問題となっている。米国では、2011年において、侵襲性メチシリン耐性S.aureus(MRSA)感染症入院した患者の14%(80,461人中の11,285人)が、処置選択肢がないために死亡した(Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. Atlanta: CDC; 2013. Available from: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf)。今日、MRSAは、米国においてHIVAIDS、パーキンソン病肺気腫および殺人の合計よりも多くの死を毎年引き起こしている(Ventola, C. L. P T 2015, 40 (4), 277−283)。この状況を考慮すると、1,3−オキサゾリジノンリネゾリドおよびリポペプチドダプトマイシンを除いて、臨床的関連性を有する新規抗菌クラスが1970年以降に発見されていないことは驚くべきことである(Walsh, C.; Wright, G. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 391−394)。このイノベーションギャップは、現在の抗生物質に対して耐性細菌株出現と相まって、細菌性感染症の処置を抗生物質以前の時代の「暗黒時代」に戻す恐れがある現在の抗菌化学療法危機の主な理由である(Niccolai, D.; Tarsi, L.; Thomas, R. J. Chem. Commun. 1997, 24, 2333−2342 およびMichael, C. A.; Dominey-Howes, D.; Labbate, M. Front. Public Heal. 2014, 2, 145)。この緊急性の観点から、既存の抗生物質クラスを改善するために、多くのリソースコミットされている。しかしながら、限られた一連の細菌標的(細菌細胞壁生合成タンパク質生合成経路葉酸補酵素生合成ならびにDNA複製および修復)に対処する既存の抗生物質をさらに最適化するのではなく、まだ利用されていない新規細胞標的に対処する新たなクラスの抗生物質リード構造の同定に再び注力することが最近提案された(Walsh, C.; Wright, G. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 391−394; Lange, R. P.; Locher, H. H.; Wyss, P.C.; Then R. L. Curr. Pharm. Des. 2007, 13 (30), 3140-3154; Donadio, S.; Maffioli, S.; Monciardini, P.; Sosio, M.; Jabes, D. J. Antibiot. (Tokyo). 2010, 63 (8), 423−430; Gwynn, M. N.; Portnoy, A.; Rittenhouse, S. F.; Payne, D. J. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010, 1213, 5−19; Fischbach, M. A.; Walsh, C. T. Science 2009, 325 (5944), 1089−1093 およびPayne, D. J.; Gwynn, M. N.; Holmes, D. J.; Pompliano, D. L. Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6 (1), 29−40)。

病原体の迅速な耐性発現は、過剰処方および不適切過度投薬の結果としての抗生物質の自由かつ広範な使用ならびに農業における随意の使用と相関すると理解されている。抗菌処置を生き残るために、細菌は、いくつかの戦略(すなわち、細菌酵素による抗生物質の破壊活性剤に対するその感受性を低下させるための標的改変、ならびに排出ポンプ発現増加浸透の制限のいずれかによる、および/または細胞標的の過剰発現による毒性閾値濃度未満への細胞内有効抗生物質濃度の減少)を発達させてきた(Ventola, C. L. P T 2015, 40 (4), 277−283; Walsh, C.; Wright, G. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 391−394 およびBlair, J. M. A.; Webber, M. A.; Baylay, A. J.; Ogbolu, D. O.; Piddock, L. J. V. Nat. Rev. Microbiol. 2014, 13 (1), 42−51)。さらに、交差耐性(これは、薬物処置下の細菌は、多くの場合、他の抗生物質と直接接触しない場合でもそれらに対して耐性になることを意味する)の現象がある。これは、現在利用されている限られた一連の細菌標的が選択圧より変異し、その結果、同時にいくつかの抗生物質に対して非感受性になり得ることに起因する。耐性発生の例は、抗生物質処置初期から公知である。例えば、1940年代重度の感染症を処置するために最初に処方されたペニシリンでは、最初の耐性株が直後に観察された。別の例は、バンコマイシンである:ここでは、1972年にバンコマイシンが臨床診療に導入されたわずか数年後の1979年および1983年に、staphylococciの最初の耐性株が記載されている(Sengupta, S.; Chattopadhyay, M. K.; Grossart, H.-P. Front. Microbiol. 2013, 4, 47)。残念なことに、今日、臨床的に意味のあるほぼすべての抗生物質製剤に対して耐性が観察されている。

ソラフェニブ(Nexavar,BAY 43−9006)は、進行性腎細胞癌(RCC)、切除不能肝細胞癌(HCC)および甲状腺がんの処置のための、経口バイオアベイラビリティを有する承認されたヒトキナーゼ阻害剤である。それは、ATP結合ポケットに結合し、それによりATPを打ち負かすことによって、可逆的な方法でいくつかのチロシンVEGFR2(IC50 90nM)、PDGFRβ(IC50 57nM)、FLT3(IC50 58nM)およびc−Kit(IC50 68nM)]ならびにセリントレオニンキナーゼ[Raf−1(IC50 6nM)およびB−Raf(IC50 22nM)]を標的とする(Wilhelm, S.; Carter, C.; Lynch, M.; Lowinger, T.; Dumas, J.; Smith, R. A.; Schwartz, B.; Simantov, R.; Kelley, S. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5 (10), 835−844; Wilhelm, S. M.; Carter, C.; Tang, L.; Wilkie, D.; McNabola, A.; Rong, H.; Chen, C.; Zhang, X.; Vincent, P.; McHugh, M.; Cao, Y.; Shujath, J.; Gawlak, S.; Eveleigh, D.; Rowley, B.; Liu, L.; Adnane, L.; Lynch, M.; Auclair, D.; Taylor, I.; Gedrich, R.; Voznesensky, A.; Riedl, B.; Post, L. E.; Bollag, G.; Trail, P. A. Cancer Res. 2004, 64 (19), 7099−7109; Liu, L.; Cao, Y.; Chen, C.; Zhang, X.; McNabola, A.; Wilkie, D.; Wilhelm, S.; Lynch, M.; Carter, C. Cancer Res. 2006, 66 (24), 11851−11858; Ricci, M. S.; Kim, S.-H.; Ogi, K.; Plastaras, J. P.; Ling, J.; Wang, W.; Jin, Z.; Liu, Y. Y.; Dicker, D. T.; Chiao, P. J.; Flaherty, K. T.; Smith, C. D.; El-Deiry, W. S. Cancer Cell 2007, 12 (1), 66−80; Wilhelm, S. M.; Adnane, L.; Newell, P.; Villanueva, A.; Llovet, J. M.; Lynch, M. Mol. Cancer Ther. 2008, 7 (10), 3129−3140; Smalley, K. S. M.; Xiao, M.; Villanueva, J.; Nguyen, T. K.; Flaherty, K. T.; Letrero, R.; Van Belle, P.; Elder, D. E.; Wang, Y.; Nathanson, K. L.; Herlyn, M. Oncogene 2008, 28 (1), 85−94 およびZhang, Y.; Xu, D.; Wang, X.; Lu, M.; Gao, B.; Qiao, X. Mol. Med. Rep. 2014, 9 (1), 83−90)。最近、Salmonella typhimurium、Streptococcus pyogenes、メチシリン耐性S.aureus(MRSA)、バンコマイシン耐性enterococci(VRE)、メチシリン耐性Staphylococcus epidermis(MRSE)および抗生物質耐性Acinetobacter baumaniiにおいて、ソラフェニブおよび構造的に密接に関連するレゴラフニブの抗生物質成長抑制特性が記載されている(Roberts, J. L.; Tavallai, M.; Nourbakhsh, A.; Fidanza, A.; Cruz-Luna, T.; Smith, E.; Siembida, P.; Plamondon, P.; Cycon, K. A.; Doern, C. D.; Booth, L.; Dent, P. J. Cell. Physiol. 2015, 230 (10), 2552−2578)。Robertsらは、DNA複製に関与するシャペロンタンパク質であるDnaKが、ソラフェニブおよびレゴラフェニブの1つの抗生物質標的であり得ることを示唆した。

近年、Chang et al. (2016), J. Antimicrob. Chemother. 71: 449-459には、MRSAに対するソラフェニブ誘導体インビトロおよびインビボ活性が記載された。著者らは、様々な細菌株に対するランダムに作製された化合物阻害活性を決定するために、2回のランダム化ライブラリー合成と、続いて、抗菌アッセイにおけるライブラリーメンバースクリーニングとによって、合計5つの異なるソラフェニブ誘導体を見出した。しかしながら、Changらは、いかなる構造活性相関SAR)データも開示していないので、当業者が、抗菌活性に必須のモチーフ分子を分けることは不可能である。著者らは、抗生物質効果を示す化合物の例のみを開示しているが、しかしながら、合理的根拠を新規化合物設計に提供するためには、この活性を欠く化合物に関するデータが必要である。この情報がなければ、誘導体の合理的な開発は不可能である。

細菌性疾患の処置のための、特に、一般的に使用される抗生物質製剤に対して耐性の細菌によって引き起こされる細菌性疾患の処置のための、抗菌活性を有する新たな小化合物に対する大きな必要性が依然として存在する。

概要

本発明は、細菌性疾患の処置に適切な化合物、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、このような化合物を含む部品からなるキット、および殺菌剤としてのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は尿素モチーフをベースとし、様々な細菌株に対して、特に多剤耐性Staphylococcus aureusおよびその臨床分離株に対して抗菌活性を示し、耐性発生をもたらさない。さらに、それらは、マウス血漿中で優れた安定性を示し、ソラフェニブのような抗菌化合物と比較して細胞毒性の有意な上昇を示さない。

目的

著者らは、抗生物質効果を示す化合物の例のみを開示しているが、しかしながら、合理的根拠を新規化合物設計に提供する

効果

実績

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請求項1

細菌性疾患処置において使用するための化合物であって、式I(式中、R1、R2、R7、R8、R9はそれぞれ、水素ハロゲンシアノ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、R7、R8、R9は、水素であり、R1は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、R2は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキルであり;R3は、−NHR4または−NR5R6であり;R4は、および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され;R5およびR6はそれぞれ、置換または非置換(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C1−C6)ヘテロアルキル、置換または非置換(C2−C6)アルケニルおよび置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;Y1およびY2はそれぞれ、O、S、SO、SO2およびCH2からなる群より独立して選択され;Y3は、CR11R12であり;R11およびR12はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され;R13は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり;R14は、−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)ハロアルキル、−NH−CH3および置換または非置換(C6−C14)アリールから選択され;R15は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび非置換(C6−C14)アリール、好ましくは(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され;R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、−C(O)R14、置換または非置換(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され;R51は、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C10)アリール、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61からなる群より選択され;R61は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され;R62およびR63は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され;R64は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−OR61からなる群より独立して選択され;Wは、O、SおよびN(R64)から独立して選択され;Bは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−O−(C1−C6)アルキルおよび−O−(C1−C6)ハロアルキル、好ましくは水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり;Xは、OまたはSから選択される);またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物。

請求項2

細菌性疾患の処置において使用するための医薬組成物であって、式I(式中、R1、R2、R7、R8、R9はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、R7、R8、R9は、水素であり、R1は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、R2は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキルであり;R3は、−NHR4または−NR5R6であり;R4は、および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され;R5およびR6はそれぞれ、置換または非置換(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C1−C6)ヘテロアルキル、置換または非置換(C2−C6)アルケニルおよび置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;Y1およびY2はそれぞれ、O、S、SO、SO2およびCH2からなる群より独立して選択され;Y3は、CR11R12であり;R11およびR12はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され;R13は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり;R14は、−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)ハロアルキル、−NH−CH3および置換または非置換(C6−C14)アリールから選択され;R15は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび非置換(C6−C14)アリール、好ましくは(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され;R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、−C(O)R14、置換または非置換(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され;R51は、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C10)アリール、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61からなる群より選択され;R61は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され;R62およびR63は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され;R64は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−OR61からなる群より独立して選択され;Wは、O、SおよびN(R64)から独立して選択され;Bは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−O−(C1−C6)アルキルおよび−O−(C1−C6)ハロアルキル、好ましくは水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり;Xは、OまたはSから選択される);またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する化合物を含む、医薬組成物。

請求項3

式(I)の構造を有する前記化合物が、R3が−NR4であることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための化合物または請求項2に記載の使用のための医薬組成物。

請求項4

式(I)の構造を有する前記化合物が、R31、R33、R34およびR35が水素であり;R32が水素または−NH−C(O)−NH−Bであり;R14が、−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)ハロアルキルおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択され;ならびにR15が(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキルであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。

請求項5

式(I)の構造を有する前記化合物が、R31、R32、R34およびR35が水素であり;R33が、水素、(C1−C6)アルキル、−CH2−R16−C(O)−R14および−OR15、好ましくは水素、(C1−C6)アルキルおよび−OR15からなる群より選択され;R14が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであり;R15が(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキル、好ましくは(C1−C6)アルキルであり;およびR16が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。

請求項6

式(I)の構造を有する前記化合物が、R4がであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。

請求項7

式(I)の構造を有する前記化合物が、が、、好ましくはからなる群より選択され、より好ましくはであり;ならびにR13が水素またはハロゲン、好ましくは水素であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。

請求項8

式(I)の構造を有する前記化合物が、R1がハロゲン、好ましくは塩素であり;R2が−CH3または−CF3、好ましくは−CF3であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。

請求項9

前記細菌性疾患が、Listeriamonocytogenes、Listeriawelshimeri、Staphylococcusaureus、MRSAおよびそれらの臨床分離株バンコマイシン中間Staphylococcusaureus、バンコマイシン耐性Staphylococcusaureus、Staphylococcushaemolyticus、Staphylococcushominis、Staphylococcusepidermidis、Staphylococcussaprophyticus、Staphylococcuslugdunensis、Staphylococcusschleiferi、Staphylococcuscaprae、Streptococcuspneumoniae、Streptococcusviridans、Streptococcuspyogenes、Streptococcusagalactiae、Enterococcusfaecalis、Enterococcusfaecium、Bacilluslicheniformis、Bacillussubtilis、Bacillusanthracis、Bacilluscereus、Bacillusthuringiensis、Bacilluslarvae、Mycobacteriumtuberculosis、Mycobacteriumbovis、Mycobacteriumleprae、Mycobacteriumulcerans、Mycobacteriumkanasasii、Mycobacteriumavium、Mycobacteriumparatuberculosis、Mycobacteriumscrofulaceam、Mycobacteriummicroti、Mycobacteriumafricanum、Mycobacteriumcanettii、Mycobacteriumintracellulare、Mycobacteriumsimiae、Mycobacteriumszulgai、Mycobacteriumxenopi、Mycobacteriumfortuitum、Mycobacteriumchelonei、Mycobacteriummarinum、Nocardiaasteroids、RhodococcusequiおよびBurkholderiathailandensisからなる群より選択される少なくとも1種の細菌によって引き起こされ、好ましくは、該細菌性疾患がグラム陽性菌によって引き起こされる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための化合物または使用のための医薬組成物。

請求項10

式II(式中、R1は、シアノまたはハロゲン、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素であり;R2は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキル、好ましくは(C1−C6)ハロアルキル、より好ましくは−CF3であり;Y1およびY2はそれぞれ、O、S、SOおよびSO2からなる群より独立して選択され、好ましくはOまたはS、より好ましくはOであり;Y3は、CR11R12であり;R11およびR12はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され、好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素であり;R13は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり;Xは、OまたはS、好ましくはOである);またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物。

請求項11

1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル尿素、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)尿素、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ尿素、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、および1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)尿素からなる群より選択される、請求項10に記載の化合物。

請求項12

医薬において使用するための、請求項10および11のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

細菌性疾患の処置において使用するための、請求項10および11のいずれか一項に記載の化合物であって、好ましくは、該細菌性疾患が、グラム陽性菌によって、より好ましくはメシチリン耐性Staphylococcusaureus株(MRSA)によって引き起こされる、化合物。

請求項14

請求項10および11のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容され得るキャリアとを含む、キット

請求項15

殺菌剤としての、請求項10および11のいずれか一項に記載の構造を有する化合物の使用。

技術分野

0001

本発明は、細菌性疾患処置に適切な化合物、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、このような化合物を含む部品からなるキット(a kit of parts)、および殺菌剤としてのこのような化合物の使用に関する。

背景技術

0002

多剤耐性細菌病原体の発生は、ヒトの健康にとって重大な脅威をもたらす。特に、日和見病原体Staphylococcus aureusの多剤耐性株は、世界的な問題となっている。米国では、2011年において、侵襲性メチシリン耐性S.aureus(MRSA)感染症入院した患者の14%(80,461人中の11,285人)が、処置選択肢がないために死亡した(Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. Atlanta: CDC; 2013. Available from: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf)。今日、MRSAは、米国においてHIVAIDS、パーキンソン病肺気腫および殺人の合計よりも多くの死を毎年引き起こしている(Ventola, C. L. P T 2015, 40 (4), 277−283)。この状況を考慮すると、1,3−オキサゾリジノンリネゾリドおよびリポペプチドダプトマイシンを除いて、臨床的関連性を有する新規抗菌クラスが1970年以降に発見されていないことは驚くべきことである(Walsh, C.; Wright, G. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 391−394)。このイノベーションギャップは、現在の抗生物質に対して耐性細菌株出現と相まって、細菌性感染症の処置を抗生物質以前の時代の「暗黒時代」に戻す恐れがある現在の抗菌化学療法危機の主な理由である(Niccolai, D.; Tarsi, L.; Thomas, R. J. Chem. Commun. 1997, 24, 2333−2342 およびMichael, C. A.; Dominey-Howes, D.; Labbate, M. Front. Public Heal. 2014, 2, 145)。この緊急性の観点から、既存の抗生物質クラスを改善するために、多くのリソースコミットされている。しかしながら、限られた一連の細菌標的(細菌細胞壁生合成タンパク質生合成経路葉酸補酵素生合成ならびにDNA複製および修復)に対処する既存の抗生物質をさらに最適化するのではなく、まだ利用されていない新規細胞標的に対処する新たなクラスの抗生物質リード構造の同定に再び注力することが最近提案された(Walsh, C.; Wright, G. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 391−394; Lange, R. P.; Locher, H. H.; Wyss, P.C.; Then R. L. Curr. Pharm. Des. 2007, 13 (30), 3140-3154; Donadio, S.; Maffioli, S.; Monciardini, P.; Sosio, M.; Jabes, D. J. Antibiot. (Tokyo). 2010, 63 (8), 423−430; Gwynn, M. N.; Portnoy, A.; Rittenhouse, S. F.; Payne, D. J. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010, 1213, 5−19; Fischbach, M. A.; Walsh, C. T. Science 2009, 325 (5944), 1089−1093 およびPayne, D. J.; Gwynn, M. N.; Holmes, D. J.; Pompliano, D. L. Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6 (1), 29−40)。

0003

病原体の迅速な耐性発現は、過剰処方および不適切過度投薬の結果としての抗生物質の自由かつ広範な使用ならびに農業における随意の使用と相関すると理解されている。抗菌処置を生き残るために、細菌は、いくつかの戦略(すなわち、細菌酵素による抗生物質の破壊活性剤に対するその感受性を低下させるための標的改変、ならびに排出ポンプ発現増加浸透の制限のいずれかによる、および/または細胞標的の過剰発現による毒性閾値濃度未満への細胞内有効抗生物質濃度の減少)を発達させてきた(Ventola, C. L. P T 2015, 40 (4), 277−283; Walsh, C.; Wright, G. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 391−394 およびBlair, J. M. A.; Webber, M. A.; Baylay, A. J.; Ogbolu, D. O.; Piddock, L. J. V. Nat. Rev. Microbiol. 2014, 13 (1), 42−51)。さらに、交差耐性(これは、薬物処置下の細菌は、多くの場合、他の抗生物質と直接接触しない場合でもそれらに対して耐性になることを意味する)の現象がある。これは、現在利用されている限られた一連の細菌標的が選択圧より変異し、その結果、同時にいくつかの抗生物質に対して非感受性になり得ることに起因する。耐性発生の例は、抗生物質処置初期から公知である。例えば、1940年代重度の感染症を処置するために最初に処方されたペニシリンでは、最初の耐性株が直後に観察された。別の例は、バンコマイシンである:ここでは、1972年にバンコマイシンが臨床診療に導入されたわずか数年後の1979年および1983年に、staphylococciの最初の耐性株が記載されている(Sengupta, S.; Chattopadhyay, M. K.; Grossart, H.-P. Front. Microbiol. 2013, 4, 47)。残念なことに、今日、臨床的に意味のあるほぼすべての抗生物質製剤に対して耐性が観察されている。

0004

ソラフェニブ(Nexavar,BAY 43−9006)は、進行性腎細胞癌(RCC)、切除不能肝細胞癌(HCC)および甲状腺がんの処置のための、経口バイオアベイラビリティを有する承認されたヒトキナーゼ阻害剤である。それは、ATP結合ポケットに結合し、それによりATPを打ち負かすことによって、可逆的な方法でいくつかのチロシンVEGFR2(IC50 90nM)、PDGFRβ(IC50 57nM)、FLT3(IC50 58nM)およびc−Kit(IC50 68nM)]ならびにセリントレオニンキナーゼ[Raf−1(IC50 6nM)およびB−Raf(IC50 22nM)]を標的とする(Wilhelm, S.; Carter, C.; Lynch, M.; Lowinger, T.; Dumas, J.; Smith, R. A.; Schwartz, B.; Simantov, R.; Kelley, S. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5 (10), 835−844; Wilhelm, S. M.; Carter, C.; Tang, L.; Wilkie, D.; McNabola, A.; Rong, H.; Chen, C.; Zhang, X.; Vincent, P.; McHugh, M.; Cao, Y.; Shujath, J.; Gawlak, S.; Eveleigh, D.; Rowley, B.; Liu, L.; Adnane, L.; Lynch, M.; Auclair, D.; Taylor, I.; Gedrich, R.; Voznesensky, A.; Riedl, B.; Post, L. E.; Bollag, G.; Trail, P. A. Cancer Res. 2004, 64 (19), 7099−7109; Liu, L.; Cao, Y.; Chen, C.; Zhang, X.; McNabola, A.; Wilkie, D.; Wilhelm, S.; Lynch, M.; Carter, C. Cancer Res. 2006, 66 (24), 11851−11858; Ricci, M. S.; Kim, S.-H.; Ogi, K.; Plastaras, J. P.; Ling, J.; Wang, W.; Jin, Z.; Liu, Y. Y.; Dicker, D. T.; Chiao, P. J.; Flaherty, K. T.; Smith, C. D.; El-Deiry, W. S. Cancer Cell 2007, 12 (1), 66−80; Wilhelm, S. M.; Adnane, L.; Newell, P.; Villanueva, A.; Llovet, J. M.; Lynch, M. Mol. Cancer Ther. 2008, 7 (10), 3129−3140; Smalley, K. S. M.; Xiao, M.; Villanueva, J.; Nguyen, T. K.; Flaherty, K. T.; Letrero, R.; Van Belle, P.; Elder, D. E.; Wang, Y.; Nathanson, K. L.; Herlyn, M. Oncogene 2008, 28 (1), 85−94 およびZhang, Y.; Xu, D.; Wang, X.; Lu, M.; Gao, B.; Qiao, X. Mol. Med. Rep. 2014, 9 (1), 83−90)。最近、Salmonella typhimurium、Streptococcus pyogenes、メチシリン耐性S.aureus(MRSA)、バンコマイシン耐性enterococci(VRE)、メチシリン耐性Staphylococcus epidermis(MRSE)および抗生物質耐性Acinetobacter baumaniiにおいて、ソラフェニブおよび構造的に密接に関連するレゴラフニブの抗生物質成長抑制特性が記載されている(Roberts, J. L.; Tavallai, M.; Nourbakhsh, A.; Fidanza, A.; Cruz-Luna, T.; Smith, E.; Siembida, P.; Plamondon, P.; Cycon, K. A.; Doern, C. D.; Booth, L.; Dent, P. J. Cell. Physiol. 2015, 230 (10), 2552−2578)。Robertsらは、DNA複製に関与するシャペロンタンパク質であるDnaKが、ソラフェニブおよびレゴラフェニブの1つの抗生物質標的であり得ることを示唆した。

0005

近年、Chang et al. (2016), J. Antimicrob. Chemother. 71: 449-459には、MRSAに対するソラフェニブ誘導体インビトロおよびインビボ活性が記載された。著者らは、様々な細菌株に対するランダムに作製された化合物の阻害活性を決定するために、2回のランダム化ライブラリー合成と、続いて、抗菌アッセイにおけるライブラリーメンバースクリーニングとによって、合計5つの異なるソラフェニブ誘導体を見出した。しかしながら、Changらは、いかなる構造活性相関SAR)データも開示していないので、当業者が、抗菌活性に必須のモチーフ分子を分けることは不可能である。著者らは、抗生物質効果を示す化合物の例のみを開示しているが、しかしながら、合理的根拠を新規化合物設計に提供するためには、この活性を欠く化合物に関するデータが必要である。この情報がなければ、誘導体の合理的な開発は不可能である。

0006

細菌性疾患の処置のための、特に、一般的に使用される抗生物質製剤に対して耐性の細菌によって引き起こされる細菌性疾患の処置のための、抗菌活性を有する新たな小化合物に対する大きな必要性が依然として存在する。

先行技術

0007

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. Atlanta: CDC; 2013. Available from: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf
Ventola, C. L. P T 2015, 40 (4), 277−283
Walsh, C.; Wright, G. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 391−394
Niccolai, D.; Tarsi, L.; Thomas, R. J. Chem. Commun. 1997, 24, 2333−2342
Michael, C. A.; Dominey-Howes, D.; Labbate, M. Front. Public Heal. 2014, 2, 145
Lange, R. P.; Locher, H. H.; Wyss, P.C.; Then R. L. Curr. Pharm. Des. 2007, 13 (30), 3140-3154
Donadio, S.; Maffioli, S.; Monciardini, P.; Sosio, M.; Jabes, D. J. Antibiot. (Tokyo). 2010, 63 (8), 423−430
Gwynn, M. N.; Portnoy, A.; Rittenhouse, S. F.; Payne, D. J. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010, 1213, 5−19
Fischbach, M. A.; Walsh, C. T. Science 2009, 325 (5944), 1089−1093
Payne, D. J.; Gwynn, M. N.; Holmes, D. J.; Pompliano, D. L. Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6 (1), 29−40
Blair, J. M. A.; Webber, M. A.; Baylay, A. J.; Ogbolu, D. O.; Piddock, L. J. V. Nat. Rev. Microbiol. 2014, 13 (1), 42−51
Sengupta, S.; Chattopadhyay, M. K.; Grossart, H.-P. Front. Microbiol. 2013, 4, 47
Wilhelm, S.; Carter, C.; Lynch, M.; Lowinger, T.; Dumas, J.; Smith, R. A.; Schwartz, B.; Simantov, R.; Kelley, S. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5 (10), 835−844
Wilhelm, S. M.; Carter, C.; Tang, L.; Wilkie, D.; McNabola, A.; Rong, H.; Chen, C.; Zhang, X.; Vincent, P.; McHugh, M.; Cao, Y.; Shujath, J.; Gawlak, S.; Eveleigh, D.; Rowley, B.; Liu, L.; Adnane, L.; Lynch, M.; Auclair, D.; Taylor, I.; Gedrich, R.; Voznesensky, A.; Riedl, B.; Post, L. E.; Bollag, G.; Trail, P. A. Cancer Res. 2004, 64 (19), 7099−7109
Liu, L.; Cao, Y.; Chen, C.; Zhang, X.; McNabola, A.; Wilkie, D.; Wilhelm, S.; Lynch, M.; Carter, C. Cancer Res. 2006, 66 (24), 11851−11858
Ricci, M. S.; Kim, S.-H.; Ogi, K.; Plastaras, J. P.; Ling, J.; Wang, W.; Jin, Z.; Liu, Y. Y.; Dicker, D. T.; Chiao, P. J.; Flaherty, K. T.; Smith, C. D.; El-Deiry, W. S. Cancer Cell 2007, 12 (1), 66−80
Wilhelm, S. M.; Adnane, L.; Newell, P.; Villanueva, A.; Llovet, J. M.; Lynch, M. Mol. Cancer Ther. 2008, 7 (10), 3129−3140
Smalley, K. S. M.; Xiao, M.; Villanueva, J.; Nguyen, T. K.; Flaherty, K. T.; Letrero, R.; Van Belle, P.; Elder, D. E.; Wang, Y.; Nathanson, K. L.; Herlyn, M. Oncogene 2008, 28 (1), 85−94
Zhang, Y.; Xu, D.; Wang, X.; Lu, M.; Gao, B.; Qiao, X. Mol. Med. Rep. 2014, 9 (1), 83−90
Roberts, J. L.; Tavallai, M.; Nourbakhsh, A.; Fidanza, A.; Cruz-Luna, T.; Smith, E.; Siembida, P.; Plamondon, P.; Cycon, K. A.; Doern, C. D.; Booth, L.; Dent, P. J. Cell. Physiol. 2015, 230 (10), 2552−2578
Chang et al. (2016), J. Antimicrob. Chemother. 71: 449-459

課題を解決するための手段

0008

本発明の発明者らは集中的な研究を行ったところ、驚くべきことに、以下により詳細に記載される式I、式IA、式IBおよび式IIの化合物がこの必要性を満たすことを見出した。本発明の化合物は尿素モチーフをベースとし、様々な細菌株に対して、特に多剤耐性Staphylococcus aureusおよびその臨床分離株に対して抗菌活性を示し(図2、表1および2を参照のこと)、耐性発生をもたらさない(図6を参照のこと)。さらに、それらは、マウス血漿中で優れた安定性を示し、ソラフェニブのような抗菌化合物と比較して細胞毒性の有意な上昇を示さない(図4および5を参照のこと)。本発明者らは、驚くべきことに、ソラフェニブの光反応性誘導体を利用して、Staphylococcus aureusにおいて親和性ベースのタンパク質プロファイリング実験(AfBPP)を使用することによって、I型シグナルペプチダーゼ(SpsB)が本発明の化合物のタンパク質標的であることを見出した(図3を参照のこと)。理論に縛られるものではないが、本発明者らは、本発明の化合物の抗菌効果が、SpsBの活性化およびそれによるSpsBタンパク質分解刺激に起因すると考える。この活性化は、細胞壁リモデリングタンパク質の切断およびそれらの対応する調節不全をもたらす(図9)。この知識は、I型シグナルペプチダーゼ(SpsB)を有する細菌に対して抗菌特性を示す化合物の正確な設計および指向性合成を当業者が実施することを可能にし、例えば、ランダム化学ライブラリー合成と、それに続いて細菌株に対する合成ライブラリー化合物のスクリーニングとによってランダムに合成された化合物に基づくアプローチと比較して有意な改善である(例えば、Chang et al. (2016), J. Antimicrob. Chemother. 71: 449-459を参照のこと)。

0009

シグナルペプチダーゼIB酵素(SpsB)はセリンエンドペプチダーゼであり、細胞質膜に存在し、細菌タンパク質分泌に関与する。I型細菌シグナルペプチダーゼは、プレタンパク質からN末端シグナルペプチドを除去し、それにより成熟させ、細胞質膜から転位タンパク質(translocated proteins)を放出させる(Craney, A.; Romesberg, F. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25 (21), 4761−4766)。さらに、SpsBは、ヘモリシンおよびスーパー抗原などの病原性因子分泌機能ならびにagr依存性クオラムセンシングシグナル伝達の関与により、病原性において重要な役割を果たすことが示されているSchallenberger, M. A.; Niessen, S.; Shao, C.; Fowler, B. J.; Romesberg, F. E. J. Bacteriol. 2012, 194 (10), 2677−2686 and Kavanaugh, J. S.; Thoendel, M.; Horswill, A. R. Mol. Microbiol. 2007, 65 (3), 780−798)。SpsBは、いくつかの理由により、抗菌剤の開発のための魅力的な標的として繰り返し記載されている(Rao C V, S.; De Waelheyns, E.; Economou, A.; Anne, J. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843 (8), 1762−1783 and Craney, A.; Romesberg, F. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25 (21), 4761−4766)。最も重要なことに、SpsBの活性化または阻害による分泌タンパク質蓄積細胞死につながるので、それは、細菌の生存性および成長に必須である。加えて、SpsBの活性部位は細胞質膜の外側に露出しているので、薬剤処置に対して容易にアクセス可能である。細菌I型シグナルペプチダーゼは、ユニークなセリン/リジン対活性部位(dyad active site)を有するセリンプロテアーゼであり、re面求核攻撃による機構を利用したより一般的なセリン/ヒスチジンアスパラギン酸トライアドとは対照的に、si面求核攻撃を介して作用する。この差異は、真核生物において他の必須プロテアーゼに関する選択的阻害相互作用を可能にするので、宿主を害するリスクを最小化する。SpsBは魅力的な抗菌標的であるにもかかわらず、この酵素について記載されている阻害剤クラスはごく少数である:環状デプシペプチドである天然産物クリシノマイシンおよびアリロマイシンファミリー天然に存在するポリペプチド、合成アリロマイシン誘導体(M131を含む)−アクチノカルバシンの合成誘導体(Kulanthaivel, P.; Kreuzman, A. J.; Strege, M. A.; Belvo, M. D.; Smitka, T. A.; Clemens, M.; Swartling, J. R.; Minton, K. L.; Zheng, F.; Angleton, E. L.; Mullen, D.; Jungheim, L. N.; Klimkowski, V. J.; Nicas, T. I.; Thompson, R. C.; Peng, S.-B. J. Biol. Chem. 2004, 279 (35), 36250−36258; Schimana, J.; Gebhardt, K.; Hoeltzel, A.; Schmid, D.G.; Suessmuth, R.; Mueller, J.; Pukall, R.; Fiedler, H.-P. J. Antibiot. (Tokyo). 2002, 55 (6), 565−570; Tan, Y. X.; Romesberg, F. E. Medchemcomm 2012, 3 (8), 916 and Therien, A. G.; Huber, J. L.; Wilson, K. E.; Beaulieu, P.; Caron, A.; Claveau, D.; Deschamps, K.; Donald, R. G. K.; Galgoci, A. M.; Gallant, M.; Gu, X.; Kevin, N. J.; Lafleur, J.; Leavitt, P. S.; Lebeau-Jacob, C.; Lee, S. S.; Lin, M. M.; Michels, A. A.; Ogawa, A. M.; Painter, R. E.; Parish, C. A.; Park, Y.-W.; Benton-Perdomo, L.; Petcu, M.; Phillips, J. W.; Powles, M. A.; Skorey, K. I.; Tam, J.; Tan, C. M.; Young, K.; Wong, S.; Waddell, S. T.; Miesel, L. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56 (9), 4662−4670) , tricyclic penems (Harris, D. A.; Powers, M. E.; Romesberg, F. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19 (14), 3787−3790) and rationally designed peptides/lipopetides (Bruton, G.; Huxley, A.; O’Hanlon, P.; Orlek, B.; Eggleston, D.; Humphries, J.; Readshaw, S.; West, A.; Ashman, S.; Brown, M.; Moore, K.; Pope, A.;O’Dwyer, K.; Wang, L. Eur. J. Med. Chem. 2003, 38 (4), 351−356 およびBuzder-Lantos, P.; Bockstael, K.; Anne, J.; Herdewijn, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19 (10), 2880−2883)。しかしながら、これらの化合物はすべて、S.aureusに対して低いインビボ抗菌活性を有するか(例えば、合成ペプチド(D)−KLKI6KLK−NH2の場合には8μMのMIC)、または他の抗生物質に対する感受性を回復させるに過ぎない(例えば、イミペネム(MIC 13.4μM)と組み合わせたM131の場合には1.2μMのMIC)(Rao C V, S.; De Waelheyns, E.; Economou, A.; Anne, J. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843 (8), 1762−1783 およびTherien, A. G.; Huber, J. L.; Wilson, K. E.; Beaulieu, P.; Caron, A.; Claveau, D.; Deschamps, K.; Donald, R. G. K.; Galgoci, A. M.; Gallant, M.; Gu, X.; Kevin, N. J.; Lafleur, J.; Leavitt, P. S.; Lebeau-Jacob, C.; Lee, S. S.; Lin, M. M.; Michels, A. A.; Ogawa, A. M.; Painter, R. E.; Parish, C. A.; Park, Y.-W.; Benton-Perdomo, L.; Petcu, M.; Phillips, J. W.; Powles, M. A.; Skorey, K. I.; Tam, J.; Tan, C. M.; Young, K.; Wong, S.; Waddell, S. T.; Miesel, L. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56 (9), 4662−4670)。

0010

上記のような先行技術のSpsB阻害剤とは対照的に、本発明の化合物はSpsBの活性化をもたらし、様々な細菌株に対して、特にMRSAの臨床分離株に対して優れた抗菌活性を示す。

図面の簡単な説明

0011

様々なグラム陽性菌およびグラム陰性菌ならびに細菌株に対するキナーゼ阻害剤ソラフェニブ(Bay 43−9006,Nexavar(商標)の抗菌活性。最小阻害濃度(MIC)のプローブでは、目測で細菌の成長を観察することができなかった。
様々なグラム陽性菌およびグラム陰性菌ならびに細菌株に対するPK/X17−1−150の抗菌活性。最小阻害濃度(MIC)のプローブでは、目測で細菌の成長を観察することができなかった。
ボルカノプロット−親和性ベースのタンパク質プロファイリング(AfBPP)プラットフォームを利用した、多剤耐性S.aureusにおけるソラフェニブの標的同定。対照と比較して富化されているタンパク質ヒットであって統計的有意のタンパク質ヒットが右上に示されている。シグナルペプチダーゼB(SpsB)は、これらの実験によって同定された主要標的である。
3つのヒト細胞株のヒトパネルに対するソラフェニブ、ソラフェニブ誘導体(PK/X17−2−011)および2つの本発明の化合物(PK/X17−1−150およびPK/X17−4−011)の細胞毒性データ。
6時間の期間における、マウス血漿中のソラフェニブ、ソラフェニブ誘導体(PK/X17−2−011)および2つの本発明の化合物(PK/X17−1−150およびPK/X17−4−011)および陰性対照の安定性。
PK/X17−1−150、オフロキサシンおよびソラフェニブと共に多数回継代したS.aureusは、ソラフェニブおよびオフロキサシンの場合に、迅速な耐性発生を示した。本発明の化合物であるPK/X17−1−150(実施例化合物4)は、耐性を誘導しなかった。MIC:最小阻害濃度(細菌成長を検出することができない所定の化合物の最低濃度)。
A)蛍光ペプチダーゼアッセイのスキーム消光蛍光基質(緑色で示されている)を膜結合SpsBによって切断すると、ドナーが脱消光し、510nmの検出可能な蛍光が生じる。このアッセイは、SpsB活性をモニタリングする。B)フェルスター共鳴エネルギー移動アッセイの原理。DABCYL:4−(4−ジメチルアミノフェニルアゾ)安息香酸;EDANS:5−((2−アミノエチルアミノ)−1−ナフタレンスルホン酸。C)ソラフェニブ(100μM)およびPK/X17−1−150(100μM)とのSpsBのインキュベーションは、ペプチダーゼ活性を刺激し、基質切断を増強し、DMO処理対照と比較して強い510nmの蛍光が生じる。SpsB:シグナルペプチダーゼIB酵素。Sec:膜を介した基質の移動による分泌に関与するタンパク質。
セクレトーム(分泌タンパク質)分析のスキーム。PK/X17−1−150(実施例化合物4)処理細胞および未処理細胞細胞外タンパク質を単離し、質量分光(MS/MS)分析によって同定する。これらの分泌タンパク質の多くは、自己誘導ペプチド(AIP)の結合によって誘導されるクオラムセンシングに応じて、細菌によって産生される毒素である。MgrA/SarA/R:S.aureus遺伝子の転写調節因子
A)0.5×MICのPK/X17−1−150対DMSOにおけるセクレトームの分析。必須細胞壁生合成タンパク質は、プロセシングされたタンパク質の中にある。B)0.5×MICのソラフェニブ対DMSOにおけるセクレトームの分析。いくつかの公知(赤色で示されている、Schallenberger, M. A.; Niessen, S.; Shao, C.; Fowler B. J.; Romesberg, F. E. J. Bacteriol 2012, 194 (10), 2677 - 2686)および予測(PrediSiによる、青色)SpsB基質が分泌されるが、これはSpsBの刺激と一致する。SpsB:シグナルペプチダーゼIB酵素。
図10:A)20時間の化合物処理後における、S.aureus DSM4910(NCTC8325)に対するPK/X17−1−150の濃度依存性バイオフィルム根絶効果。化合物の非存在下(対照)で、比較用の市販薬オキサシリンを用いて、およびオキサシリンとPK/X17−1−150との併用処理(Ox+PK)を用いて、さらなる実験を行った。重要なことに、PK/X17−1−150は、最も強い効果を示した。B)70時間の化合物処理後における、S.aureus DSM 4910(NCTC8325)に対するPK/X17−1−150の濃度依存性バイオフィルム根絶効果。図10A概説されているように、さらなる実験を行った。ここでもやはり、PK/X17−1−150および組み合わせOX+PKは、最も強力な効果を示した。
図10:A)20時間の化合物処理後における、S.aureus DSM 4910(NCTC8325)に対するPK/X17−1−150の濃度依存性バイオフィルム根絶効果。化合物の非存在下(対照)で、比較用の市販薬オキサシリンを用いて、およびオキサシリンとPK/X17−1−150との併用処理(Ox+PK)を用いて、さらなる実験を行った。重要なことに、PK/X17−1−150は、最も強い効果を示した。B)70時間の化合物処理後における、S.aureus DSM 4910(NCTC8325)に対するPK/X17−1−150の濃度依存性バイオフィルム根絶効果。図10Aに概説されているように、さらなる実験を行った。ここでもやはり、PK/X17−1−150および組み合わせOX+PKは、最も強力な効果を示した。
図11:A)マウス血流感染モデルにおける、S.aureusに対するPK/X17−1−150の有効性心臓(左)および肝臓(右)における細菌負荷両方ともビヒクル対照と比較して2log cfuだけ有意に減少した。B)好中球減少マウス大腿部モデルにおけるMRSAATCC33951に対するPK/X17−1−150およびレボフロキサシンの有効性。PK/X17−1−150処置マウスでは、処置マウスと比較して、1−log10cfu/gの大腿部での低下が観察された。静脈内(i.v.)投与時に陽性対照レボフロキサシンで処置したマウスについて、同じ範囲の低下が決定された。
図11:A)マウス血流感染モデルにおける、S.aureusに対するPK/X17−1−150の有効性。心臓(左)および肝臓(右)における細菌負荷は両方とも、ビヒクル対照と比較して2log cfuだけ有意に減少した。B)好中球減少マウス大腿部モデルにおけるMRSA ATCC 33951に対するPK/X17−1−150およびレボフロキサシンの有効性。PK/X17−1−150処置マウスでは、偽処置マウスと比較して、1−log10cfu/gの大腿部での低下が観察された。静脈内(i.v.)投与時に陽性対照レボフロキサシンで処置したマウスについて、同じ範囲の低下が決定された。
図12:A)生残菌細胞アッセイIの結果。20μg/mLゲンタマイシンを使用して、S.aureus NCTC8325の一晩培養物から生残菌細胞(persister cell)を4時間かけて選択し、洗浄し、PBSでOD600=0.4に希釈し、2.4μM PK/X17−1−150、24μMソラフェニブまたは5μg/mLシプロフロキサシン(陰性対照として)と共にインキュベートした。いくつかの時点でサンプルを採取し、細胞を段階希釈し、CFU/mLの決定のためにプレーティングした。70時間後、PK/X17−1−150およびソラフェニブ処理細胞では、DMSO対照と比較して、生存細胞の有意な減少が観察されるのに対して、シプロフロキサシン処理対照では、変化はない。B)生残菌細胞アッセイIIの結果。S.aureus NCTC8325細胞をOD600=4まで(A)または一晩(B)成長させ、生残菌選択のために、TSB培地中で、2.4μM PK/X17−1−150もしくはPK/X17−4−011(不活性対照)、24μMソラフェニブもしくはPK/X17−2−011(不活性対照)または5μg/mLシプロフロキサシン(陰性対照として)と組み合わせて、30μg/mLオキサシリンと共にインキュベートした。加えて、OD600=4および一晩培養物の細胞の大部分は既に生残菌であり、オキサシリンによる選択を必要としないので、オキサシリンなしで化合物を試験して、組み合わせ効果を排除した。20時間(A)または70時間(B)の処理後、細胞を段階希釈し、CFU/mLの決定のためにプレーティングした。すべての場合において、PK/X17−1−150およびソラフェニブ処理細胞では、DMSO対照と比較して、生存細胞の有意な減少があるのに対して、シプロフロキサシン−、PK/X17−4−011−またはPK/X17−2−011処理対照では、変化が観察されない。
図12:A)生残菌細胞アッセイIの結果。20μg/mLゲンタマイシンを使用して、S.aureus NCTC8325の一晩培養物から生残菌細胞(persister cell)を4時間かけて選択し、洗浄し、PBSでOD600=0.4に希釈し、2.4μM PK/X17−1−150、24μMソラフェニブまたは5μg/mLシプロフロキサシン(陰性対照として)と共にインキュベートした。いくつかの時点でサンプルを採取し、細胞を段階希釈し、CFU/mLの決定のためにプレーティングした。70時間後、PK/X17−1−150およびソラフェニブ処理細胞では、DMSO対照と比較して、生存細胞の有意な減少が観察されるのに対して、シプロフロキサシン処理対照では、変化はない。B)生残菌細胞アッセイIIの結果。S.aureus NCTC8325細胞をOD600=4まで(A)または一晩(B)成長させ、生残菌選択のために、TSB培地中で、2.4μM PK/X17−1−150もしくはPK/X17−4−011(不活性対照)、24μMソラフェニブもしくはPK/X17−2−011(不活性対照)または5μg/mLシプロフロキサシン(陰性対照として)と組み合わせて、30μg/mLオキサシリンと共にインキュベートした。加えて、OD600=4および一晩培養物の細胞の大部分は既に生残菌であり、オキサシリンによる選択を必要としないので、オキサシリンなしで化合物を試験して、組み合わせ効果を排除した。20時間(A)または70時間(B)の処理後、細胞を段階希釈し、CFU/mLの決定のためにプレーティングした。すべての場合において、PK/X17−1−150およびソラフェニブ処理細胞では、DMSO対照と比較して、生存細胞の有意な減少があるのに対して、シプロフロキサシン−、PK/X17−4−011−またはPK/X17−2−011処理対照では、変化が観察されない。
シグナルペプチダーゼ内のプローブPK/X17−1−150(スフィア)の位置(表面)。a)スフィアとして示されたPK/X17−1−150の表面表示の、炭素原子酸素原子窒素原子塩素原子フッ素原子は、それぞれ紫色、赤色、青色、緑色、シアン色に着色されている。b)シグナルペプチダーゼ(カートゥーン(cartoon))内のスティック表示におけるPK/X17−1−150(紫色)、重要な活性部位残基(青色)およびプローブ結合残基(灰色)を示す結合部位の詳細な表示。示されている距離は、シミュレーションの最後の150ナノ秒(ns)における平均値(Å)に対応する。

0012

本発明を以下に詳述するが、本明細書に記載される特定の方法論プロトコールおよび試薬は変動し得るので、本発明は、これらに限定されないと理解すべきである。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないと理解すべきである。特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

0013

以下では、本発明の要素を記載する。これらの要素は、特定の実施形態と共に掲載されているが、しかしながら、それらを任意の様式および任意の数で組み合わせて、さらなる実施形態を作り得ると理解すべきである。本明細書を通じて記載されている様々に記載されている実施例および好ましい実施形態は、明確に記載されている実施形態のみに本発明を限定すると解釈されるべきでない。この説明は、明確に記載されている実施形態と、任意の数の開示されるおよび/または好ましい要素とを組み合わせた実施形態を実証および包含すると理解すべきである。さらに、文脈上特に指示がない限り、本明細書に記載されるすべての要素の任意の順列および組み合わせは、本出願の説明によって開示されているとみなされるべきである。

0014

文脈上特に必要がない限り、本明細書および続く特許請求の範囲を通して、「含む(comprise)」という語ならびに「含む(comprises)」および「含むこと(comprising)」などの変化形は、記述されているメンバー整数もしくはステップまたはメンバー、整数もしくはステップの群を包含し、いかなる他のメンバー、整数もしくはステップまたはメンバー、整数もしくはステップの群も排除しないことを意味するが、いくつかの実施形態では、このような他のメンバー、整数もしくはステップまたはメンバー、整数もしくはステップの群は排除され得る(すなわち、主題は、記述されているメンバー、整数もしくはステップまたはメンバー、整数もしくはステップの群を含むものからなる)と理解すべきである)。「a」および「an」および「the」という用語ならびに本発明の説明との関連で(特に、特許請求の範囲との関連で)で使用される同様の言及は、本明細書で特に指示がない限りまたは文脈上特に明確な矛盾がない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、その範囲内に入る別個の各値を個々に言及する簡便な方法として機能することを意図するに過ぎない。本明細書で特に指示がない限り、個々の各値は、それが本明細書で個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。

0015

本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書で特に指示がない限りまたは文脈上特に明確な矛盾がない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよびすべての例または例示的な文言(例えば、「例えば(such as)」)の使用は、本発明をより良く例示することを意図するに過ぎず、特許請求の範囲に別途記載されている本発明の範囲に対して限定を課すものではない。本明細書における文言は、特許請求の範囲に記載されていない任意の要素であって、本発明の実施に必須の要素を示すと解釈されるべきでない。

0016

特に指示がない限り、一連の要素の前に置かれる「少なくとも」という用語は、その一連のすべての要素を指すと理解すべきである。当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識し、またはルーチンな実験のみを使用してそれらを確認することができる。このような均等物は、本発明によって包含されることを意図する。

0017

本明細書で使用される場合、「からなる」は、請求項の要素において特定されていないいかなる要素、ステップまたは成分も排除する。本明細書で使用される場合、「から本質的になる」は、請求項の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない材料またはステップを排除しない。本明細書における各場合では、「を含む」、「から本質的になる」および「からなる」という用語はいずれも、他の2つの用語のいずれかと置き換えられ得る。

0018

本明細書の本文を通して、いくつかの文献が引用される。上記または下記にかかわらず、本明細書で引用される各文献(すべての特許、特許出願、科学刊行物製造業者仕様書、指示などを含む)は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書におけるいかなるものも、先行発明に基づいて本発明がこのような開示に先行する権利がないことを自認すると解釈されるべきではない。

0019

本発明をより容易に理解することができるように、特定の用語を最初に定義する。さらなる定義は、この説明を通じて記載する。

0020

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルキル」という用語は、飽和鎖状または分枝炭化水素モノラジカルを指す。好ましくは、アルキル基は、1〜12個(例えば、1〜10個)の炭素原子、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個または12個の炭素原子(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子)、より好ましくは1〜8個の炭素原子、例えば1〜6個または1〜4個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、本発明において用いられるアルキル基は、1〜20個の炭素原子(C1−20アルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、1〜15個の炭素原子(C1−15アルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、1〜10個の炭素原子(C1−20アルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、1〜8個の炭素原子(C1−8アルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、1〜6個の炭素原子(C1−6アルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、1〜5個の炭素原子(C1−5−アルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、1〜4個の炭素原子(C1−4アルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、1〜3個の炭素原子(C1−3アルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、1〜2個の炭素原子(C1−2アルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキル基は、メチルである。アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチルプロピル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、iso−ペンチル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、1,2−ジメチル−プロピル、iso−アミルn−ヘキシル、iso−ヘキシル、sec−ヘキシル、n−ヘプチル、iso−ヘプチル、n−オクチル、2−エチル−ヘキシル、n−ノニルn−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシルなど(これらは、1個またはそれを超える置換基を有し得る)が挙げられる。アルキル基の置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、線状である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、分枝状である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は線状であり、置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は分枝状であり、置換されているかまたは置換されていない。

0021

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルキレン」という用語(the term term)は、飽和直鎖状または分枝状炭化水素のジラジカルを指す。好ましくは、アルキレンは、1〜10個の炭素原子、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、より好ましくは1〜8個の炭素原子、例えば1〜6個または1〜4個の炭素原子を含む。例示的なアルキレン基としては、メチレンエチレン(すなわち、1,1−エチレン、1,2−エチレン)、プロピレン(すなわち、1,1−プロピレン、1,2−プロピレン(−CH(CH3)CH2−)、2,2−プロピレン(−C(CH3)2−)および1,3−プロピレン)、ブチレン異性体(例えば、1,1−ブチレン、1,2−ブチレン、2,2−ブチレン、1,3−ブチレン、2,3−ブチレン(シスまたはトランスまたはそれらの混合物)、1,4−ブチレン、1,1−iso−ブチレン、1,2−iso−ブチレンおよび1,3−iso−ブチレン)、ペンチレン異性体(例えば、1,1−ペンチレン、1,2−ペンチレン、1,3−ペンチレン、1,4−ペンチレン、1,5−ペンチレン、1,1−iso−ペンチレン、1,1−sec−ペンチル、1,1−neo−ペンチル)、ヘキシレン異性体(例えば、1,1−ヘキシレン、1,2−ヘキシレン、1,3−ヘキシレン、1,4−ヘキシレン、1,5−ヘキシレン、1,6−ヘキシレンおよび1,1−イソヘキシレン)などが挙げられる。アルキレン基は、環状または非環状であり得、分枝状または非分枝状であり得、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。アルキレン基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。

0022

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル部分であって、炭素原子間に1個またはそれを超えるヘテロ原子(例えば、酸素硫黄窒素リンまたはケイ素原子)を含有するアルキル部分を指す。ヘテロアルキルは、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜20個の炭素原子および1〜6個のヘテロ原子(C1−20ヘテロアルキル)を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜10個の炭素原子および1〜4個のヘテロ原子(C1−10ヘテロアルキル)を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子(C1−6ヘテロアルキル)を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜5個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子(C1−5ヘテロアルキル)を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜4個の炭素原子および1〜2個のヘテロ原子(C1−4ヘテロアルキル)を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜3個の炭素原子および1個のヘテロ原子(C1−3ヘテロアルキル)を含有する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜2個の炭素原子および1個のヘテロ原子(C1−2ヘテロアルキル)を含有する。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン」という用語は、2個の水素原子の除去によって、本明細書で定義されるヘテロアルキル基から誘導されるビラジカルを指す。ヘテロアルキレン基は、環状または非環状であり得、分枝状または非分枝状であり得、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子(C1−6ヘテロアルキル)を含有する置換ヘテロアルキル基である。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子(C1−6ヘテロアルキル)を含有する非置換ヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、メチレン基上においてSで置き換えられているアルキル部分である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、メチレン基上においてOで置き換えられているアルキル部分である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、メチレン基上においてNR100で置き換えられているアルキル部分であり、R100は、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C14)アリールおよび置換または非置換(C3−C14)ヘテロアリールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、−CH2SCH3である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、−CH2OCH3である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、−CH2N(H)CH3である。

0023

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ヘテロアルキレン」という用語は、2個の水素原子の除去によって、本明細書で定義されるヘテロアルキル基から誘導されるヘテロアルキルビラジカルを指す。ヘテロアルキル基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。

0024

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ハロアルキル」という用語は、ペルハロ置換まで1個のハロゲン置換基で置換されているアルキル基を指す。ハロゲン置換基は、好ましくは、フッ素である。ハロアルキルは、好ましくは、ペルフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、本発明において用いられるハロアルキル基は、1〜6個の炭素原子(C1−6ハロアルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、1〜5個の炭素原子(C1−5ハロアルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、1〜4個の炭素原子(C1−4ハロアルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、1〜3個の炭素原子(C1−3ハロアルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、1〜2個の炭素原子(C1−2ハロアルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、1個の炭素原子(C1ハロアルキル)を含有する。別の実施形態では、用いられるハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。例示的なフルオロ置換C1−C2アルキルとしては、−CFH2、−CF2H、−CF3、CH2CH2F、−CH2CHF2、−CHFCH3、−CHFCH3、−CF2CHF2が挙げられる。ペルフルオロ置換C1−C2ハロアルキルとしては、例えば、−CF3および−CF2CF3が挙げられる。

0025

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有する不飽和直鎖状または分枝状炭化水素のモノラジカルを指す。一般に、アルケニル基における炭素−炭素二重結合の最大数は、アルケニル基における炭素原子の数を2で割り、アルケニル基における炭素原子の数が奇数である場合には割り算の結果を次の整数に切り捨てることによって計算される整数に等しいものであり得る。例えば、9個の炭素原子を有するアルケニル基の場合、炭素−炭素二重結合の最大数は、4個である。好ましくは、アルケニル基は、1〜4個、すなわち1個、2個、3個または4個の炭素−炭素二重結合を有する。好ましくは、アルケニル基は、2〜10個の炭素原子、すなわち2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、より好ましくは2〜8個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を含む。したがって、好ましい実施形態では、アルケニル基は、2〜10個の炭素原子および1個、2個、3個、4個または5個の炭素−炭素二重結合を含み、より好ましくは、それは、2〜8個の炭素原子および1個、2個、3個または4個の炭素−炭素二重結合、例えば2〜6個の炭素原子および1個、2個または3個の炭素−炭素二重結合または2〜4個の炭素原子および1個または2個の炭素−炭素二重結合を含む。特定の実施形態では、本発明において用いられるアルケニル基は、2〜20個の炭素原子(C2−20アルケニル)を含有する。いくつかの実施形態では、本発明において用いられるアルケニル基は、2〜15個の炭素原子(C2−15アルケニル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルケニル基は、2〜10個の炭素原子(C2−10アルケニル)を含有する。さらに他の実施形態では、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子(C2−8アルケニル)を含有する。また他の実施形態では、アルケニル基は、2〜6個の炭素(C2−6アルケニル)を含有する。また他の実施形態では、アルケニル基は、2〜5個の炭素(C2−5アルケニル)を含有する。また他の実施形態では、アルケニル基は、2〜4個の炭素(C2−4アルケニル)を含有する。また他の実施形態では、アルケニル基は、2〜3個の炭素(C2−3アルケニル)を含有する。また他の実施形態では、アルケニル基は、2個の炭素(C2アルケニル)を含有する。炭素−炭素二重結合(複数可)は、シス(Z)またはトランス(E)立体配置であり得る。例示的なアルケニル基としては、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル(すなわち、アリル)、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、5−ヘプテニル、6−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、4−オクテニル、5−オクテニル、6−オクテニル、7−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、4−ノネニル、5−ノネニル、6−ノネニル、7−ノネニル、8−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル、3−デセニル、4−デセニル、5−デセニル、6−デセニル、7−デセニル、8−デセニル、9−デセニルなどが挙げられる。アルケニル基が窒素原子に結合している場合、二重結合は、窒素原子に対してアルファであり得ない。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は、線状である。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は、分枝状である。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は、置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は、置換されていない。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は線状であり、置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は分枝状であり、置換されているかまたは置換されていない。アルケニル基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。

0026

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルケニレン」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖状または分枝状炭化水素のジラジカルを指す。一般に、アルケニレン基における炭素−炭素二重結合の最大数は、アルケニレン基における炭素原子の数を2で割り、アルケニレン基における炭素原子の数が奇数である場合には割り算の結果を次の整数に切り捨てることによって計算される整数に等しいものであり得る。例えば、9個の炭素原子を有するアルケニレン基の場合、炭素−炭素二重結合の最大数は、4個である。好ましくは、アルケニレン基は、1〜4、すなわち1個、2個、3個または4個の炭素−炭素二重結合を有する。好ましくは、アルケニレン基は、2〜10個の炭素原子、すなわち2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、より好ましくは2〜8個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を含む。したがって、好ましい実施形態では、アルケニレン基は、2〜10個の炭素原子および1個、2個、3個、4個または5個の炭素−炭素二重結合を含み、より好ましくは、それは、2〜8個の炭素原子および1個、2個、3個または4個の炭素−炭素二重結合、例えば2〜6個の炭素原子および1個、2個または3個の炭素−炭素二重結合または2〜4個の炭素原子および1個または2個の炭素−炭素二重結合を含む。炭素−炭素二重結合(複数可)は、シス(Z)またはトランス(E)立体配置であり得る。例示的なアルケニレン基としては、エテン−1,2−ジイルビニリデン、1−プロペン−1,2−ジイル、1−プロペン−1,3−ジイル、1−プロペン−2,3−ジイル、アリリデン、1−ブテン−1,2−ジイル、1−ブテン−1,3−ジイル、1−ブテン−1,4−ジイル、1−ブテン−2,3−ジイル、1−ブテン−2,4−ジイル、1−ブテン−3,4−ジイル、2−ブテン−1,2−ジイル、2−ブテン−1,3−ジイル、2−ブテン−1,4−ジイル、2−ブテン−2,3−ジイル、2−ブテン−2,4−ジイル、2−ブテン−3,4−ジイルなどが挙げられる。アルケニレン基が窒素原子に結合している場合、二重結合は、窒素原子に対してアルファであり得ない。アルケニレン基は、環状または非環状であり得、分枝状または非分枝状であり得、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。アルケニレン基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。

0027

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖状または分枝状炭化水素のモノラジカルを指す。一般に、アルキニル基における炭素−炭素三重結合の最大数は、アルキニル基における炭素原子の数を2で割り、アルキニル基における炭素原子の数が奇数である場合には割り算の結果を次の整数に切り捨てることによって計算される整数に等しいものであり得る。例えば、9個の炭素原子を有するアルキニル基の場合、炭素−炭素三重結合の最大数は、4個である。好ましくは、アルキニル基は、1〜4個、すなわち1個、2個、3個または4個、より好ましくは1個または2個の炭素−炭素三重結合を有する。好ましくは、アルキニル基は、2〜10個の炭素原子、すなわち2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、より好ましくは2〜8個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を含む。したがって、好ましい実施形態では、アルキニル基は、2〜10個の炭素原子および1個、2個、3個、4個または5個(好ましくは、1個、2個または3個)の炭素−炭素三重結合を含み、より好ましくは、それは、2〜8個の炭素原子および1個、2個、3個または4個(好ましくは、1個または2個)の炭素−炭素三重結合、例えば2〜6個の炭素原子および1個、2個または3個の炭素−炭素三重結合または2〜4個の炭素原子および1個または2個の炭素−炭素三重結合を含む。特定の実施形態では、本発明において用いられるアルキニル基は、2〜20個の炭素原子(C2−20アルキニル)を含有する。いくつかの実施形態では、本発明において用いられるアルキニル基は、2〜15個の炭素原子(C2−15アルキニル)を含有する。別の実施形態では、用いられるアルキニル基は、2〜10個の炭素原子(C2−10アルキニル)を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子(C2−8アルキニル)を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子(C2−6アルキニル)を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、2〜5個の炭素原子(C2−5アルキニル)を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子(C2−4アルキニル)を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、2〜3個の炭素原子(C2−3アルキニル)を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は、2個の炭素原子(C2アルキニル)を含有する。例示的なアルキニル基としては、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、2−ヘプチニル、3−ヘプチニル、4−ヘプチニル、5−ヘプチニル、6−ヘプチニル、1−オクチニル、2−オクチニル、3−オクチニル、4−オクチニル、5−オクチニル、6−オクチニル、7−オクチニル、1−ノニニル、2−ノニニル、3−ノニニル、4−ノニニル、5−ノニニル、6−ノニニル、7−ノニニル、8−ノニニル、1−デシニル、2−デシニル、3−デシニル、4−デシニル、5−デシニル、6−デシニル、7−デシニル、8−デシニル、9−デシニルなど(これらは、1個またはそれを超える置換基を有し得る)が挙げられる。アルキニル基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。アルキニル基が窒素原子に結合している場合、三重結合は、窒素原子に対してアルファであり得ない。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、線状である。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、分枝状である。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は線状であり、置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は分枝状であり、置換されているかまたは置換されていない。

0028

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アルキニレン」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖状または分枝状炭化水素のジラジカルを指す。一般に、アルキニレン基における炭素−炭素三重結合の最大数は、アルキニレン基における炭素原子の数を2で割り、アルキニレン基における炭素原子の数が奇数である場合には割り算の結果を次の整数に切り捨てることによって計算される整数に等しいものであり得る。例えば、9個の炭素原子を有するアルキニレン基の場合、炭素−炭素三重結合の最大数は、4個である。好ましくは、アルキニレン基は、1〜4個、すなわち1個、2個、3個または4個、より好ましくは1個または2個の炭素−炭素三重結合を有する。好ましくは、アルキニレン基は、2〜10個の炭素原子、すなわち2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、より好ましくは2〜8個の炭素原子、例えば2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を含む。したがって、好ましい実施形態では、アルキニレン基は、2〜10個の炭素原子および1個、2個、3個、4個または5個(好ましくは、1個、2個または3個)の炭素−炭素三重結合を含み、より好ましくは、それは、2〜8個の炭素原子および1個、2個、3個または4個(好ましくは、1個または2個)の炭素−炭素三重結合、例えば2〜6個の炭素原子および1個、2個または3個の炭素−炭素三重結合または2〜4個の炭素原子および1個または2個の炭素−炭素三重結合を含む。例示的なアルキニレン基としては、エチン−1,2−ジイル、1−プロピン−1,3−ジイル、1−プロピン−3,3−ジイル、1−ブチン−1,3−ジイル、1−ブチン−1,4−ジイル、1−ブチン−3,4−ジイル、2−ブチン−1,4−ジイルなどが挙げられる。アルキニレン基が窒素原子に結合している場合、三重結合は、窒素原子に対してアルファであり得ない。アルキニレン基は、環状または非環状であり得、分枝状または非分枝状であり得、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。アルキニレン基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。

0029

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「シクロアルキル」または「脂環式」または「炭素環式」または「炭素環」という用語は、好ましくは3〜14個の炭素原子、例えば3〜10個の炭素原子、すなわち3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、より好ましくは3〜8個の炭素原子、特により好ましくは3〜7個の炭素原子を有する環状非芳香族型の「アルキル」および「アルケニル」を表す。特定の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、3〜14個の炭素原子(C3−14シクロアルキル)を含有する。特定の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、3〜12個の炭素原子(C3−12シクロアルキル)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、3〜10個の炭素原子(C3−10シクロアルキル)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子(C3−8シクロアルキル)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、3〜7個の炭素原子(C3−7シクロアルキル)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子(C3−6シクロアルキル)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、3〜5個の炭素原子(C3−5シクロアルキル)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、3〜4個の炭素原子(C3−4シクロアルキル)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるシクロアルキル基は、3個の炭素原子(C3シクロアルキル)を含有する。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピルシクロプロペニル、シクロブチルシクロブテニル、シクロペンチルシクロペンテニルシクロヘキシルシクロヘキセニルシクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロノニル、シクロノネニル、シクロデシル、シクロデセニルおよびアダマンチルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語はまた、その二環式型および三環式型を含むことを意味する。二環式環が形成される場合、各環は、2個の隣接炭素原子において互いに接続されることが好ましいが、しかしながらあるいは、2個の環は、同じ炭素原子を介して接続される(すなわち、それらはスピロ環系を形成するか、またはそれらは「架橋」環系を形成する)。シクロアルキルの好ましい例としては、C3−C8−シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ[3,3]ヘプチル、スピロ[3,4]オクチル、スピロ[4,3]オクチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[5.1.0]オクチルおよびビシクロ[4.2.0]オクチルが挙げられる。シクロアルキル基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。

0030

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「シクロプロピレン」という用語は、上記で定義されるシクロプロピル基であって、1個の水素原子が除去されてジラジカルが生じるシクロプロピル基を意味する。シクロプロピレンは、同じ炭素原子(1,1−シクロプロピレン、すなわちジェミナルジラジカル)を介して、または2個の炭素原子(1,2−シクロプロピレン)を介して、2個の原子または部分を連結し得る。

0031

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アリール」または「芳香族環」という用語は、3〜20個の環原子を有する芳香族単環式環系または多環式環系であって、そのすべての環原子が炭素であり、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい芳香族単環式環系または多環式環系を指す。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、1個、2個、または3個の芳香族環を有する単環式、二環式または三環式C4−C20芳香族環系を指し、限定されないが、フェニルビフェニルナフチルなど(これらは、1個またはそれを超える置換基を有し得る)が挙げられる。好ましくは、アリール基は、1個の環(例えば、フェニル)または2個またはそれを超える縮合環(例えば、ナフチル)に配置され得る3〜14個(例えば、5〜10個、例えば5個、6個または10個)の炭素原子、より好ましくは6〜10個の炭素原子を含有する。例示的なアリール基としては、シクロプロペニリウム、シクロペンタジエニル、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニルフルオレニルアントリルおよびフェナントリルが挙げられる。好ましくは、「アリール」は、6個の炭素原子を含有する単環式環または10個の炭素原子を含有する芳香族二環式環系を指す。好ましい例は、フェニルおよびナフチルである。特定の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、3〜20個の炭素原子(C3−20アリール)を含有する。特定の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、3〜18個の炭素原子(C3−18アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、3〜16個の炭素原子(C3−16アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、6〜16個の炭素原子(C6−16アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、7〜16個の炭素原子(C7−16アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、6〜14個の炭素原子(C6−14アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、7〜14個の炭素原子(C7−14アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、6〜12個の炭素原子(C6−12アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、7〜12個の炭素原子(C7−12アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、6〜11個の炭素原子(C6−11アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、7〜11個の炭素原子(C7−11アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、6〜10個の炭素原子(C6−10アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、7〜10個の炭素原子(C7−10アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、6〜8個の炭素原子(C6−8アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、6個の炭素原子(C6アリール)を含有する。別の実施形態では、本発明において用いられるアリール基は、10個の炭素原子(C10アリール)を含有する。

0032

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アリーレン」という用語は、2個の水素原子の除去によって、本明細書で定義されるアリール基から誘導されるアリールビラジカルを指す。アリーレン基は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。アリーレン基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。加えて、アリーレン基は、本明細書で定義されるアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン基にリンカー基として組み込まれ得る。

0033

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ヘテロアリール」または「複素芳香族環」という用語は、上記で定義されるアリール基であって、アリール基における1個またはそれを超える炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられているアリール基を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基は、3〜14個の炭素原子を含有する。好ましくは、ヘテロアリールは、1個、2個または3個の炭素原子がO、NまたはSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている5員または6員芳香族単環式環を指す。あるいは、それは、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子がO、NまたはSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている芳香族二環式環系または三環式環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基の各環では、O原子の最大数は1個であり、S原子の最大数は1個であり、OおよびS原子の最大総数は2個である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、1個、2個または3個の炭素原子がO、NまたはSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている5員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、1個、2個または3個の炭素原子がOの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている5員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、1個、2個または3個の炭素原子がOおよびNの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている5員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、1個、2個または3個の炭素原子がOおよびSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている5員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、1個、2個または3個の炭素原子がNおよびSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている5員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、1個、2個または3個の炭素原子がO、SまたはNの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている6員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、1個、2個または3個の炭素原子がNで置き換えられている6員芳香族単環式環である。特定の実施形態では、本発明において用いられるヘテロアリール基は、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子がO、NまたはSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている芳香族二環式環系である。例示的なヘテロアリール基としては、フラニルチエニルオキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリル(1,2,5−および1,2,3−)、ピロリル、イミダゾリルピラゾリルトリアゾリル(1,2,3−および1,2,4−)、テトラゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル(1,2,3−および1,2,5−)、ピリジルピリミジニルピラジニルトリアジニル(1,2,3−、1,2,4−および1,3,5−)、ベンゾフラニル(1−および2−)、インドリルアザインドリル(4−、5−6−および7−)、ジアザインドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル(1−および2−)、1H−インダゾリルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルインドサジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルイソキノリニル、ベンゾジアジニルキノキサリニルキナゾリニルベンゾトリアジニル(1,2,3−および1,2,4−ベンゾトリアジニル)、ピリダジニルフェノキサジニル、チアゾロピリジニルピロロチアゾリル、フェノチアジニル、イソベンゾフラニル、クロメニルキサンテニル、フェノキサチイニルピロリジニル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル(1,5−、1,6−、1,7−、1,8−および2,6−)、シンノリニル、プテリジニルカルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル(1,7−、1,8−、1,10−、3,8−および4,7−)、フェナジニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、ピロロオキサゾリル、ピロロピロリルなど(これらは、1個またはそれを超える置換基を有し得る)が挙げられる。ヘテロアリール置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。例示的な5員または6員ヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(1,2,5−および1,2,3−)、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル(1,2,3−および1,2,4−)、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(1,2,3−および1,2,5−)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル(1,2,3−、1,2,4−および1,3,5−)およびピリダジニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロアリール基7−アザインドリル、6−アザインドリル、5−アザインドリル、4−アザインドリルおよびインドリル。

0034

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ヘテロアリーレン」という用語は、2個の水素原子の除去によって、本明細書で定義されるヘテロアリール基から誘導されるビラジカルを指す。ヘテロアリーレン基は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。加えて、ヘテロアリーレン基は、本明細書で定義されるアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン基にリンカー基として組み込まれ得る。ヘテロアリーレン基置換基としては、限定されないが、本明細書に記載される置換基であって、安定な部分の形成をもたらす置換基のいずれかが挙げられる。

0035

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれアリール基およびヘテロアリール基が、炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば酸素原子で置き換えられているアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなど)を含むアルキル基(例えば、ベンジルフェネチルピリジルメチルなど)に結合しているラジカルを含むことを意味する。好ましくは、アリールアルキルは、置換または非置換(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキルである。好ましくは、アリールアルキルは、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルである。好ましくは、ヘテロアリールアルキルは、置換または非置換(C3−C14)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルである。好ましくは、ヘテロアリールアルキルは、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、線状である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、分枝状である。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は、置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は線状であり、置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態では、アルキル鎖は分枝状であり、置換されているかまたは置換されていない。

0036

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」または「ヘテロ環」という用語は、環状ヘテロ脂肪族基を指す。複素環式基は、3〜8個の原子サイズの単環を含む非芳香族部分不飽和または完全飽和3〜10員環系と、非芳香族環縮合した芳香族5員または6員アリールまたはヘテロアリール基を含み得る二環式環系および三環式環系とを指す。複素環式基は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。これらの複素環式環としては、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するものが挙げられ、窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。特定の実施形態では、複素環式という用語は、少なくとも1個の環原子がO、SおよびNから選択されるヘテロ原子であり(窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよい)、残りの環原子が炭素である非芳香族5員環、6員環または7員環または多環式基を指し、このラジカルは、環原子のいずれかを介して分子の残部に結合されている。ヘテロシクリル基としては、限定されないが、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する縮合5員環、6員環または7員環を含む二環式基または三環式基が挙げられ、(i)各5員環は、0〜2個の二重結合を有し、各6員環は、0〜2個の二重結合を有し、各7員環は、0〜3個の二重結合を有し、(ii)窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、(iii)窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよく、(iv)上記複素環式環はいずれも、アリール環またはヘテロアリール環に縮合していてもよい。好ましくは、ヘテロシクリル基の各環では、O原子の最大数は1個であり、S原子の最大数は1個であり、OおよびS原子の最大総数は2個である。「ヘテロシクリル」という用語はまた、部分または完全水素化形態(例えば、ジヒドロテトラヒドロまたはペルヒドロ形態)の上記ヘテロアリール基を包含することを意味する。例示的なヘテロシクリル基としては、モルホリノ、イソクロマニル、クロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジ−およびテトラヒドロフラニル、ジ−およびテトラヒドロチエニル、ジ−およびテトラヒドロオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロイソオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロオキサジアゾリル(1,2,5−および1,2,3−)、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジ−およびテトラヒドロトリアゾリル(1,2,3−および1,2,4−)、ジ−およびテトラヒドロチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロチアジアゾリル(1,2,3−および1,2,5−)、ジ−およびテトラヒドロピリジル、ジ−およびテトラヒドロピリミジニル、ジ−およびテトラヒドロピラジニル、ジ−およびテトラヒドロトリアジニル(1,2,3−、1,2,4−および1,3,5−)、ジ−およびテトラヒドロベンゾフラニル(1−および2−)、ジ−およびテトラヒドロインドリル、ジ−およびテトラヒドロイソインドリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾチエニル(1−および2)、ジ−およびテトラヒドロ−1H−インダゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾイミダゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロインドキサジニル、ジ−およびテトラヒドロベンゾイソオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾイソチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロベンゾトリアゾリル、ジ−およびテトラヒドロキノリニル、ジ−およびテトラヒドロイソキノリニル、ジ−およびテトラヒドロベンゾジアジニル、ジ−およびテトラヒドロキノキサリニル、ジ−およびテトラヒドロキナゾリニル、ジ−およびテトラヒドロベンゾトリアジニル(1,2,3−および1,2,4−)、ジ−およびテトラヒドロピリダジニル、ジ−およびテトラヒドロフェノキサジニル、ジ−およびテトラヒドロチアゾロピリジニル(例えば、4,5,6−7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジニルまたは4,5,6−7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジニル、例えば4,5,6−7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルまたは4,5,6−7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)、ジ−およびテトラヒドロピロロチアゾリル(例えば、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d][1,3]チアゾリル)、ジ−およびテトラヒドロフェノチアジニル、ジ−およびテトラヒドロイソベンゾフラニル、ジ−およびテトラヒドロクロメニル、ジ−およびテトラヒドロキサンテニル、ジ−およびテトラヒドロフェノキサチイニル、ジ−およびテトラヒドロピロリジニル、ジ−およびテトラヒドロインドリジニル、ジ−およびテトラヒドロインダゾリル、ジ−およびテトラヒドロプリニル、ジ−およびテトラヒドロキノリジニル、ジ−およびテトラヒドロフタラジニル、ジ−およびテトラヒドロナフチリジニル(1,5−、1,6−、1,7−、1,8−および2,6−)、ジ−およびテトラヒドロシンノリニル、ジ−およびテトラヒドロプテリジニル、ジ−およびテトラヒドロカルバゾリル、ジ−およびテトラヒドロフェナントリジニル、ジ−およびテトラヒドロアクリジニル、ジ−およびテトラヒドロペリミジニル、ジ−およびテトラヒドロフェナントロリニル(1,7−、1,8−、1,10−、3,8−および4,7−)、ジ−およびテトラヒドロフェナジニル、ジ−およびテトラヒドロオキサゾロピリジニル、ジ−およびテトラヒドロイソオキサゾロピリジニル、ジ−およびテトラヒドロピロロオキサゾリルならびにジ−およびテトラヒドロピロロピロリルが挙げられる。例示的な5員または6員ヘテロシクリル基としては、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジ−およびテトラヒドロフラニル、ジ−およびテトラヒドロチエニル、ジ−およびテトラヒドロオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロイソオキサゾリル、ジ−およびテトラヒドロオキサジアゾリル(1,2,5−および1,2,3−)、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジ−およびテトラヒドロトリアゾリル(1,2,3−および1,2,4−)、ジ−およびテトラヒドロチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロイソチアゾリル、ジ−およびテトラヒドロチアジアゾリル(1,2,3−および1,2,5−)、ジ−およびテトラヒドロピリジル、ジ−およびテトラヒドロピリミジニル、ジ−およびテトラヒドロピラジニル、ジ−およびテトラヒドロトリアジニル(1,2,3−、1,2,4−および1,3,5−)、ジ−およびテトラヒドロピリダジニルなど(これらは、1個またはそれを超える置換基を有し得る)が挙げられる。好ましくは、2H−1−ベンゾピラニル(2H−クロメニル)、ベンゾジヒドロピラニル(クロマニル)、4H−1−ベンゾピラニル(4H−クロメニル)、1H−2−ベンゾピラニル(1H−イソクロメニル)、イソクロマニル、3H−2−ベンゾピラニル(3H−イソクロメニル)、1−ベンゾピラン−4−オン−イル(クロモニル)、4−クロマノニル、1−ベンゾピラン−2−オン−イル(クマリニル)、ジヒドロクマリニル、3−イソクロマノニル、2−クマラノン−イル。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換2H−1−ベンゾピラニル(2H−クロメニル)である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換ベンゾジヒドロピラニル(クロマニル)である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換4H−1−ベンゾピラニル(4H−クロメニル)である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換1H−2−ベンゾピラニル(1H−イソクロメニル)である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換イソクロマニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換3H−2−ベンゾピラニル(3H−イソクロメニル)である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換1−ベンゾピラン−4−オン−イル(1-benzopyran-4-on-yl)(クロモニル)である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換4−クロマノニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換1−ベンゾピラン−2−オン−イル(クマリニル)である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換ジヒドロクマリニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換3−イソクロマノニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換2−クマラノン−イル(2-coumaranon-yl)である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C3−C14)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、O、NまたはSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C3−C14)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、Oで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C3−C14)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、Nで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C3−C14)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、Sで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C9−C10)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、O、NまたはSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C9−C10)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、Oで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C9−C10)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、Nで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C9−C10)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、Sで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C10)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、O、NまたはSの同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C10)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、Oで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C10)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、Nで置き換えられている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換または非置換(C10)ヘテロシクリル基であり、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子は、Sで置き換えられている。

0037

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「必要に応じて置換されている」または「置換されている」という用語は、1個またはそれよりも多く(例えば、基に結合した1個〜最大数の水素原子、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または最大10個、例えば1〜5個、1〜4個または1〜3個または1個または2個)の水素原子が、水素と異なる基、例えば(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61で置き換えられ得ることを示し;R61、R62およびR63は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、好ましくは、R61、R62およびR63は、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5員または6員アリール、5員または6員ヘテロアリールおよび3〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され;R64は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−OR61からなる群より独立して選択され;Wは、O、SおよびN(R64)より独立して選択される。

0038

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

0039

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「シアノ」という用語は、−CNを意味する。

0040

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「細菌性疾患」または「細菌性感染症」という用語は互換的に使用され、任意の無症候性、急性または慢性細菌性感染症と、このような細菌性感染症によって引き起こされるかまたはそれに関連する任意の状態とを含む任意の病的状態を指す。いくつかの実施形態では、細菌性感染症は、FirmicutesおよびActinobacteriaのグループに属する細菌によって引き起こされる感染症である。いくつかの実施形態では、感染症は、Staphylococcus aureus、MRSA、その臨床分離株、Clostridium difficile、Streptococcus pneumonia、Streptococcus pyogenes、Streptococcus pneumonia、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、バンコマイシン中間S.aureus、バンコマイシン耐性S.aureus、Listeria monocytogenes、Mycobacterium tuberculosis、Burkholderia thailandensisの群からなる細菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、細菌性感染症は、グラム陽性菌によって、好ましくはStaphylococcus aureus、メチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)およびその臨床分離株ならびにバンコマイシン中間S.aureus、バンコマイシン耐性S.aureusによって引き起こされる感染症である。いくつかの実施形態では、細菌性感染症は、M.tuberculosis、M.africanum、M.bovis、M.capraeなどを含むMycobacterium tuberculosis複合体の細菌によって引き起こされる感染症である。細菌性疾患を定義するさらなる特定の実施形態は、本明細書の以下に記載される。

0041

第一の態様において、本発明は、細菌性疾患の処置において使用するための化合物であって、式I




(式中、
R1、R2、R7、R8、R9はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、R7、R8、R9は、水素であり、R1は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、R2は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキルであり;
R3は、−NHR4または−NR5R6であり;
R4は、




および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され;
R5およびR6はそれぞれ、置換または非置換(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C1−C6)ヘテロアルキル、置換または非置換(C2−C6)アルケニルおよび置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;
ここで、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;
Y1およびY2はそれぞれ、O、S、SO、SO2およびCH2からなる群より独立して選択され;
Y3は、CR11R12であり;
R11およびR12はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R13は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり;
R14は、−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)ハロアルキル、−NH−CH3および置換または非置換(C6−C14)アリールから選択され;
R15は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび置換または非置換(C6−C14)アリール、好ましくは(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され;
R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、置換または非置換(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され;
R51は、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C10)アリール、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61からなる群より選択され;
R61は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され;
R62およびR63は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され;
R64は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−OR61からなる群より独立して選択され;
Wは、O、SおよびN(R64)から独立して選択され;
Bは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−O−(C1−C6)アルキルおよび−O−(C1−C6)ハロアルキル、好ましくは水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり;
Xは、OまたはSから選択される);
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物に関する。

0042

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、親化合物の所望の生物学的活性を保持する塩であって、いかなる望ましくない毒物学的効果も与えない塩を指す(例えば、Berge,S.Mら、(1977)J.Pharm.Sci.66:1−19を参照のこと)。このような塩の例としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、非毒性無機酸、例えば塩酸硝酸リン酸硫酸臭化水素酸ヨウ化水素酸亜リン酸などから、ならびに非毒性有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸フェニル置換アルカン酸ヒドロキシアルカン酸芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩としては、アルカリ土類金属、例えばナトリウムカリウムマグネシウムカルシウムなどから、ならびに非毒性有機アミン、例えばN,N’−ジベンジルエチレンジアミンN−メチルグルカミン、クロロプロカインコリンジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどから誘導されるものが挙げられる。

0043

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「薬学的に許容され得る」という用語は、特に、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、規制当局または他の一般に認められている薬局方によって承認されていることを意味し得る。

0044

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶媒(例えば、有機溶媒(例えば、脂肪族アルコール(例えば、メタノールエタノールn−プロパノールイソプロパノール)、アセトンアセトニトリルエーテルなど)、水またはこれらの液体の2つまたはそれを超える混合物)に溶解した物質の付加複合体(addition complex)を指し、付加複合体は、結晶または混合混晶の形態で存在する。付加複合体に含まれる溶媒の量は、化学量論的または非化学量論的であり得る。「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。

0045

別の態様において、本発明は、細菌性疾患の処置において使用するための医薬組成物であって、式I




(式中、
R1、R2、R7、R8、R9はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、R7、R8、R9は、水素であり、R1は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され、R2は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキルであり;
R3は、−NHR4または−NR5R6であり;
R4は、




および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され;
R5およびR6はそれぞれ、置換または非置換(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C1−C6)ヘテロアルキル、置換または非置換(C2−C6)アルケニルおよび置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;
ここで、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;
Y1およびY2はそれぞれ、O、S、SO、SO2およびCH2からなる群より独立して選択され;
Y3は、CR11R12であり;
R11およびR12はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R13は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり;
R14は、−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)ハロアルキル、−NH−CH3および置換または非置換(C6−C14)アリールから選択され;
R15は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび置換または非置換(C6−C14)アリール、好ましくは(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され;
R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、置換または非置換(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され;
R51は、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C10)アリール、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61からなる群より選択され;
R61は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され;
R62およびR63は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され;
R64は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−OR61からなる群より独立して選択され;
Wは、O、SおよびN(R64)から独立して選択され;
Bは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−O−(C1−C6)アルキルおよび−O−(C1−C6)ハロアルキル、好ましくは水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり;
Xは、OまたはSから選択される);
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する化合物を含む、医薬組成物に関する。

0046

以下の実施形態では、本明細書の上記に開示される細菌性疾患の処置において使用するための化合物、および本明細書の上記に開示される細菌性疾患の処置において使用するための医薬組成物の化合物をさらに定義する。

0047

いくつかの実施形態では、R1は水素およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R1はハロゲンであり、他の実施形態では、R1は塩素である。

0048

いくつかの実施形態では、R2は(C1−C6)アルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C5)アルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C4)アルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C3)アルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C2)アルキルであり、他の実施形態では、R2はメチルである。いくつかの実施形態では、R2は(C1−C6)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C5)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C4)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C3)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C2)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R2は−CF3である。

0049

いくつかの実施形態では、R1、R2、R7、R8、R9はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、R1、R2、R7、R8およびR9の少なくとも1個はハロゲンである。いくつかの実施形態では、R1、R2、R7、R8、R9はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで(wherein wherein)、R1、R2、R7、R8およびR9の1個は(C1−C6)ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R1、R2、R7、R8、R9はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、R1、R2、R7、R8およびR9の1個は(C1−C6)ハロアルキルであり、1個はハロゲンである。いくつかの実施形態では、R1、R2、R7、R8、R9はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、R1、R2、R7、R8およびR9の2個以下は水素と異なる。いくつかの実施形態では、R1、R2、R7、R8、R9の3個は水素であり、2個はそれぞれ、ハロゲン、シアノおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択される。

0050

いくつかの実施形態では、R3は、−NHR4および−NR5R6からなる群より選択される;他の実施形態では、R3は、−NHR4−NR5R6、




からなる群より選択される。他の実施形態では、








は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよく、特に、前記環構造のCH2基および/またはCH基はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C10)アリール、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)ハロアルキルおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択される1個またはそれを超える残基で置換されていてもよく、他の実施形態では、前記環構造のCH2基および/またはCH基はそれぞれ独立して、1個またはそれを超えるハロゲン、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、すなわち、それぞれのCH2基またはCH基は、CHF、CF2およびCF基であり、他の実施形態では、R3は−NHR4であり、他の実施形態では、R3は−NR5R6である。

0051

いくつかの実施形態では、R4は、




からなる群より選択され、他の実施形態では、R4は、




であり、他の実施形態では、R4は、




であり、他の実施形態では、R4は置換または非置換ナフチルであり、他の実施形態では、R4は非置換ナフチルであり、他の実施形態では、R4は置換ナフチルである。

0052

いくつかの実施形態では、Y1およびY2はそれぞれ、O、SおよびCH2からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Y1およびY2はそれぞれ、OおよびSから独立して選択される;他の実施形態では、Y1およびY2はOであり、他の実施形態では、Y1およびY2はSであり、他の実施形態では、Y1およびY2はCH2である。

0053

いくつかの実施形態では、R11およびR12は水素であり、他の実施形態では、R11およびR12はハロゲンであり、他の実施形態では、R11およびR12はフッ素である。

0054

いくつかの実施形態では、R13は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、メチル、−CF3およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、(C1−C5)アルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は水素である。

0055

いくつかの実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、置換または非置換(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6)アリール(C1−C4)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6)アリール(C1−C2)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6)アリール(C1−C2)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、メチル、−CF3、−C(O)R14、ベンジル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび−OR15からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C3)アルキルおよび(C1−C3)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C2)アルキルおよび(C1−C2)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、メチルおよび−CF3からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31およびR35は水素であり、R32R33およびR34は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より選択され、他の実施形態では、R31およびR35は水素であり、R32R33およびR34は、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、R31、R32、R34およびR35は水素であり、R33は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より選択され;他の実施形態では、R31、R32、R34およびR35は水素であり、R33は、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、R31、R33、R34およびR35は水素であり、R32は−NH−C(O)−NH−Bである。

0056

いくつかの実施形態では、R14は、−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)ハロアルキル、−NH−CH3および(C6−C14)アリールから選択され、他の実施形態では、R14は、−O−(C1−C6)アルキルおよび−O−(C1−C6)ハロアルキルから選択され、他の実施形態では、R14は−O−(C1−C6)アルキルである。

0057

いくつかの実施形態では、R15は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび(C6−C14)アリールからなる群より選択され、他の実施形態では、R15は、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、R15は(C1−C6)アルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C4)アルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C3)アルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C2)アルキルであり、他の実施形態では、R15はメチルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C6)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C4)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C3)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C2)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R15は−CF3である。

0058

いくつかの実施形態では、Bは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−O−(C1−C6)アルキルおよび−O−(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Bは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Bは、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Bは、水素、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Bは、水素、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Bは、水素、メチル、(C1)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである。

0059

いくつかの実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、置換または非置換(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C1−C6)ヘテロアルキル、置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換および非置換(C3−C14)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルおよび置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;または(ii)形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、置換または非置換(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C1−C6)ヘテロアルキル、置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換および非置換(C3−C14)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルおよび置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環である。他の実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C14)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルおよび(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;または(ii)形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、(C2−C4)アルケニルおよび(C6)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;または(ii)形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ヘテロアルキル、(C2−C3)アルケニルおよび(C6)アリール(C1−C4)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;または(ii)形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、(C2−C4)アルケニルおよび(C6)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環または6員環であり;または(ii)形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、形成された該環は、




からなる群より選択され、他の実施形態では、




は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよく、特に、前記環構造の各CH2基および/またはCH基は独立して、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C10)アリール、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)ハロアルキルおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択される1個またはそれを超える残基で置換されていてもよく、他の実施形態では、前記環構造の各CH2基および/またはCH基はそれぞれ独立して、1個またはそれを超えるハロゲン、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、すなわち、それぞれのCH2基またはCH基は、CHF、CF2およびCF基である。

0060

いくつかの実施形態では、R41は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、−S(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(O)R42、−C(O)N(R42)(R43)、−C(S)N(R42)(R43)、−C(S)OR42および−C(O)OR42からなる群より選択される。

0061

いくつかの実施形態では、R42およびR43はそれぞれ、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;(C3−C8)シクロアルキル(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。

0062

いくつかの実施形態では、R51は、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C10)アリール、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61からなる群より選択される。他の実施形態では、R51は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61からなる群より選択される。

0063

いくつかの実施形態では、R61は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、好ましくは水素およびC1−C6)アルキルからなる群より選択される。

0064

いくつかの実施形態では、R62およびR63は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。

0065

いくつかの実施形態では、Wは、O、SおよびN(R64)からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、WはOであり;他の実施形態では、WはSであり、他の実施形態では、WはN(R64)である。

0066

いくつかの実施形態では、R64は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−OR61からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R64は、−H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−OR61からなる群より独立して選択される。

0067

いくつかの実施形態では、XはOであり、他の実施形態では、XはSである。

0068

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、式IA




(式中、
R1は、水素、シアノおよびハロゲンからなる群より選択され;
R2は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキルであり、
R4は、




および置換または非置換ナフチルからなる群より選択され;
Y1およびY2はそれぞれ、O、S、SO、SO2およびCH2からなる群より独立して選択され;
Y3は、CR11R12であり;
R11およびR12はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R13は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり;
R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、置換または非置換(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され;
R14は、−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)ハロアルキル、−NH−CH3および置換または非置換(C6−C14)アリールから選択され;
R15は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび置換または非置換(C6−C14)アリール、好ましくは(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され;
Bは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−O−(C1−C6)アルキルおよび−O−(C1−C6)ハロアルキル、好ましくは水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり;
Xは、OまたはSから選択される);
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有することを特徴とする。

0069

いくつかの実施形態では、R1は、水素およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R1はハロゲンであり、他の実施形態では、R1は塩素である。

0070

いくつかの実施形態では、R2は(C1−C6)アルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C5)アルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C4)アルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C3)アルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C2)アルキルであり、他の実施形態では、R2はメチルである。いくつかの実施形態では、R2は(C1−C6)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C5)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C4)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C3)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R2は(C1−C2)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R2は−CF3である。

0071

いくつかの実施形態では、R4は、




からなる群より選択され、他の実施形態では、R4は、




であり、他の実施形態では、R4は、




であり、他の実施形態では、R4は置換または非置換ナフチルであり、他の実施形態では、R4は非置換ナフチルであり、他の実施形態では、R4は置換ナフチルである。

0072

いくつかの実施形態では、Y1およびY2はそれぞれ、O、SおよびCH2からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、Y1およびY2はそれぞれ、OおよびSから独立して選択され;他の実施形態では、Y1およびY2はOであり、他の実施形態では、Y1およびY2はSであり、他の実施形態では、Y1およびY2はCH2である。

0073

いくつかの実施形態では、R11およびR12は水素であり、他の実施形態では、R11およびR12はハロゲンであり、他の実施形態では、R11およびR12はフッ素である。

0074

いくつかの実施形態では、R13は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、メチル、−CF3およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素、(C1−C5)アルキルおよびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は、水素およびハロゲンから選択され、他の実施形態では、R13は水素である。

0075

いくつかの実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、置換または非置換(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6)アリール(C1−C4)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6)アリール(C1−C2)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6)アリール(C1−C2)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、メチル、−CF3、−C(O)R14、ベンジル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび−OR15からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C3)アルキルおよび(C1−C3)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、(C1−C2)アルキルおよび(C1−C2)ハロアルキルからなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ、水素、メチルおよび−CF3からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R31およびR35は水素であり、R32、R33およびR34は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より選択され、他の実施形態では、R31およびR35は水素であり、R32、R33およびR34は、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、R31、R32、R34およびR35は水素であり、R33は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、−C(O)R14、(C6−C14)アリール(C1−C6)アルキル、−OR15および−NH−C(O)−NH−Bからなる群より選択され;他の実施形態では、R31、R32、R34およびR35は水素であり、R33は、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、R31、R33、R34およびR35は水素であり、R32は−NH−C(O)−NH−Bである。

0076

いくつかの実施形態では、R14は、−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)ハロアルキル、−NH−CH3および(C6−C14)アリールから選択され、他の実施形態では、R14は、−O−(C1−C6)アルキルおよび−O−(C1−C6)ハロアルキルから選択され、他の実施形態では、R14は−O−(C1−C6)アルキルである。

0077

いくつかの実施形態では、R15は、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよび(C6−C14)アリールからなる群より選択され、他の実施形態では、R15は、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)ハロアルキルからなる群より選択され、他の実施形態では、R15は(C1−C6)アルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C4)アルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C3)アルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C2)アルキルであり、他の実施形態では、R15はメチルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C6)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C4)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C3)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R15は(C1−C2)ハロアルキルであり、他の実施形態では、R15は−CF3である。

0078

いくつかの実施形態では、Bは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−O−(C1−C6)アルキルおよび−O−(C1−C6)ハロアルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Bは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Bは、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Bは、水素、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ハロアルキルおよびハロゲン、からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Bは、水素、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)ハロアルキルおよびハロゲン、からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、他の実施形態では、Bは、水素、メチル、(C1)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである。

0079

いくつかの実施形態では、XはOであり、他の実施形態では、XはSである。

0080

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Iまたは式IAの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、
R31、R33、R34およびR35が水素であり;
R32が水素または−NH−C(O)−NH−Bであり;
R14が、−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)ハロアルキルおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択され;および
R15が(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキルであることをさらに特徴とする。

0081

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Iまたは式IAの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、
R31、R32、R34およびR35が水素であり、
R33が、水素、(C1−C6)アルキル、−CH2−R16−C(O)−R14および−OR15、好ましくは水素、(C1−C6)アルキルおよび−OR15からなる群より選択され;
R14が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであり;
R15が(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキル、好ましくは(C1−C6)アルキルであり;および
R16が置換または非置換フェニル、好ましくは非置換フェニルであることをさらに特徴とする。

0082

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Iまたは式IAの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、R4が




であることをさらに特徴とする。

0083

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Iまたは式IAの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、








、好ましくは




からなる群より選択され、より好ましくは




であり;ならびに
R13が水素またはハロゲン、好ましくは水素であることをさらに特徴とする。

0084

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Iまたは式IAの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、








であることをさらに特徴とする。

0085

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Iまたは式IAの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、
R1がハロゲン、好ましくは塩素であり;
R2が−CH3または−CF3、好ましくは−CF3であることをさらに特徴とする。

0086

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、式IB




(式中、
R1は、水素、シアノおよびハロゲン、好ましくは水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R2は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキルであり;
R5およびR6はそれぞれ、置換または非置換(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C1−C6)ヘテロアルキル、置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C3−C14)アリール(C1−C6)アルキルおよび置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;
ここで、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;
R51は、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C10)アリール、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61からなる群より選択され;
R61は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され;
R62およびR63は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され;
R64は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−OR61からなる群より独立して選択され;
Wは、O、SおよびN(R64)から独立して選択される);
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有することを特徴とする。

0087

いくつかの実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、置換または非置換(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C1−C6)ヘテロアルキル、置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換および非置換(C3−C14)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルおよび置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;または(ii)形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、置換または非置換(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C1−C6)ヘテロアルキル、置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換および非置換(C3−C14)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルおよび置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環である。他の実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C14)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルおよび(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;または(ii)形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、(C2−C4)アルケニルおよび(C6)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;または(ii)形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)ヘテロアルキル、(C2−C3)アルケニルおよび(C6)アリール(C1−C4)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環、6員環または7員環であり;または(ii)形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、R5およびR6はそれぞれ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、(C2−C4)アルケニルおよび(C6)アリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され;ここで、(i)R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている環を形成し、好ましくは、形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されている5員環または6員環であり;または(ii)形成された該環は、1個またはそれを超える独立して選択されるR51で必要に応じて置換されているイミダゾールである。他の実施形態では、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、形成された該環は、




からなる群より選択され、他の実施形態では、




は、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよく、特に、前記環構造の各CH2基および/またはCH基は独立して、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C10)アリール、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)ハロアルキルおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択される1個またはそれを超える残基で置換されていてもよく、他の実施形態では、前記環構造の各CH2基および/またはCH基は独立して、1個またはそれを超えるハロゲン、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、すなわち、それぞれのCH2基またはCH基は、CHF、CF2およびCF基である。

0088

いくつかの実施形態では、R41は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、−S(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(O)R42、−C(O)N(R42)(R43)、−C(S)N(R42)(R43)、−C(S)OR42および−C(O)OR42からなる群より選択される。

0089

いくつかの実施形態では、R42およびR43はそれぞれ、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択され、好ましくは、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;(C3−C8)シクロアルキル(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。

0090

いくつかの実施形態では、R51は、水素、置換または非置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;置換または非置換(C2−C6)アルケニル、置換または非置換(C2−C6)アルキニル、置換または非置換(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換(C6−C10)アリール、置換または非置換(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール、置換または非置換(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61からなる群より選択される。他の実施形態では、R51は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヘテロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル;(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR61、−N(R62)(R63)、−N(R61)(OR61)、−S(O)0−2R61、−S(O)1−2OR61、−OS(O)1−2R61、−OS(O)1−2OR61、−S(O)1−2N(R62)(R63)、−OS(O)1−2N(R62)(R63)、−N(R61)S(O)1−2R61、−NR61S(O)1−2OR61、−NR61S(O)1−2N(R62)(R63)、−C(=W)R61、−C(=W)WR61、−WC(=W)R61および−WC(=W)WR61からなる群より選択される。

0091

いくつかの実施形態では、R61は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、好ましくは水素および(C1−C6)アルキルからなる群より選択される。

0092

いくつかの実施形態では、R62およびR63は、各場合において、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。

0093

いくつかの実施形態では、Wは、O、SおよびN(R64)より独立して選択され、他の実施形態では、WはOであり;他の実施形態では、WはSであり、他の実施形態では、WはN(R64)である。

0094

いくつかの実施形態では、R64は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−OR61からなる群より独立して選択され、他の実施形態では、R64は、−H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび−OR61からなる群より独立して選択される。

0095

いくつかの実施形態では、XはOであり、他の実施形態では、XはSである。

0096

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式I、式IAおよび/または式IBの構造を有する使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物は、細菌性疾患の処置において有用であり、細菌性疾患は、FirmicutesおよびActinobacteriaのグループに属する少なくとも1つの細菌によって引き起こされる。他の実施形態では、細菌性疾患は、Listeria monocytogenes、Listeria welshimeri、Staphylococcus aureus、MRSAおよびその臨床分離株;バンコマイシン中間Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、Staphylococcus lugdunensis、Staphylococcus schleiferi、Staphylococcus caprae、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus viridans、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Bacillus licheniformis、Bacillus subtilis、Bacillus anthracis、Bacillus cereus、Bacillus thuringiensis、Bacillus larvae、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium bovis、Mycobacterium leprae、Mycobacterium ulcerans、Mycobacterium kanasasii、Mycobacterium avium、Mycobacterium paratuberculosis、Mycobacterium scrofulaceam、Mycobacterium microti、Mycobacterium africanum、Mycobacterium canettii、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium simiae、Mycobacterium szulgai、Mycobacterium xenopi、Mycobacterium fortuitum、Mycobacterium chelonei、Mycobacterium marinum、Nocardia asteroids、Rhodococcus equi ならびにBurkholderia thailandensis
を含む群より選択される少なくとも1つの細菌によって引き起こされる。他の実施形態では、細菌性疾患は、Listeria monocytogenes、Listeria welshimeri、Staphylococcus aureus、MRSAおよびその臨床分離株;バンコマイシン中間Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、Staphylococcus lugdunensis、Staphylococcus schleiferi、Staphylococcus caprae、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus viridans、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Bacillus licheniformis、Bacillus subtilis、Bacillus anthracis、Bacillus cereus、Bacillus thuringiensis、Bacillus larvae、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium bovis、Mycobacterium leprae、Mycobacterium ulcerans、Mycobacterium kanasasii、Mycobacterium avium、Mycobacterium paratuberculosis、Mycobacterium scrofulaceam、Mycobacterium microti、Mycobacterium africanum、Mycobacterium canettii、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium simiae、Mycobacterium szulgai、Mycobacterium xenopi、Mycobacterium fortuitum、Mycobacterium chelonei、Mycobacterium marinum、Nocardia asteroids、Rhodococcus equi and Burkholderia thailandensisからなる群より選択される少なくとも1つの細菌によって引き起こされる。他の実施形態では、細菌性疾患は、Staphylococcus aureus、MRSAおよびその臨床分離株;バンコマイシン中間Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureusおよびStaphylococcus epidermidisからなる群より選択される少なくとも1つの細菌によって引き起こされる。他の実施形態では、細菌性疾患は、Staphylococcus aureus、MRSAおよびその臨床分離株;Clostridium difficile、Streptococcus pneumonia、Streptococcus pyogenes、Streptococcus pneumonia、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、バンコマイシン耐性S.aureus、バンコマイシン耐性S.aureus、Listeria monocytogenes、Mycobacterium tuberculosis ならびにBurkholderia thailandensisからなる群より選択される少なくとも1つの細菌によって引き起こされる。他の実施形態では、細菌性疾患は、グラム陽性菌によって、好ましくはStaphylococcus株によって、より好ましくはStaphylococcus aureus株によって、特により好ましくはMRSAおよびその臨床分離株;バンコマイシン中間Staphylococcus aureusおよびバンコマイシン耐性Staphylococcus aureusによって、さらにより好ましくはMRSAおよびその臨床分離株によって引き起こされる。

0097

本発明の別の態様は、式II




(式中、
R1は、シアノまたはハロゲン、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素であり;
R2は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ハロアルキル、好ましくは(C1−C6)ハロアルキル、より好ましくは−CF3であり;
Y1およびY2はそれぞれ、O、S、SOおよびSO2からなる群より独立して選択され、好ましくはOまたはS、より好ましくはOであり;
Y3は、CR11R12であり;
R11およびR12はそれぞれ、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され、好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素であり;
R13は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、好ましくは水素であり;
Xは、OまたはS、好ましくはOである);
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の構造を有する、化合物に関する。

0098

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式IIの構造を有する化合物は、
1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)尿素、
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)尿素、
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ尿素
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、および
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)尿素
からなる群より選択される化合物である。

0099

他の実施形態では、式IIの構造を有する化合物は、1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)尿素である。他の実施形態では、式IIの構造を有する化合物は、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)尿素である。他の実施形態では、式IIの構造を有する化合物は、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)チオ尿素である。他の実施形態では、式IIの構造を有する化合物は、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素である。他の実施形態では、式IIの構造を有する化合物は、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)尿素である。

0100

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式IIの構造を有する化合物は、医薬において使用するためのものである。

0101

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式IIの構造を有する化合物は、細菌性疾患の処置において有用である。細菌性疾患は、好ましくは、Listeria monocytogenes、Listeria welshimeri、Staphylococcus aureus、MRSA and clinical isolates thereof;バンコマイシン中間Staphylococcus aureus、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureus、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、Staphylococcus lugdunensis、Staphylococcus schleiferi、Staphylococcus caprae、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus viridans、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Bacillus licheniformis、Bacillus subtilis、Bacillus anthracis、Bacillus cereus、Bacillus thuringiensis、Bacillus larvae、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium bovis、Mycobacterium leprae、Mycobacterium ulcerans、Mycobacterium kanasasii、Mycobacterium avium、Mycobacterium paratuberculosis、Mycobacterium scrofulaceam、Mycobacterium microti、Mycobacterium africanum、Mycobacterium canettii、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium simiae、Mycobacterium szulgai、Mycobacterium xenopi、Mycobacterium fortuitum、Mycobacterium chelonei、Mycobacterium marinum、Nocardia asteroids、Rhodococcus equi and Burkholderia thailandensisからなるリストより選択される少なくとも1つの細菌によって引き起こされ、好ましくは、細菌性疾患は、グラム陽性菌によって引き起こされる。細菌性疾患は、好ましくはグラム陽性菌によって、より好ましくはメチシリン耐性Staphylococcus aureus株(MRSA)によって引き起こされる。

0102

本発明の別の態様は、本明細書に開示される式IIの構造を有する化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容され得るキャリアとを含むキットである。

0103

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「キャリア」および「賦形剤」という用語は、本明細書では互換的に使用される。薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤としては、希釈剤充填剤増量剤、例えばラクトース微結晶性セルロース)、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムクロスカルメロースナトリウム)、結合剤(例えば、PVP、HPMC)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、流動促進剤(例えば、コロイド状SiO2)、溶媒/共溶媒(例えば、水性ビヒクルプロピレングリコールグリセロール)、緩衝剤(例えば、シトレートグルコネート、ラクテート)、保存剤(例えば、安息香酸Na、パラベン(Me、PrおよびBu)、BKC)、抗酸化剤(例えば、BHT、BHAアスコルビン酸)、湿潤剤(例えば、ポリソルベートソルビタンエステル)、消泡剤(例えば、シメチコン)、増粘剤(例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース)、甘味剤(例えば、ソルビトールサッカリンアスパルテームアセスルファム)、香味剤(例えば、ペパーミントレモン油バタースコッチなど)、保湿剤(例えば、プロピレン、グリコール、グリセロール、ソルビトール)が挙げられる。当業者であれば、例えば、医薬組成物の製剤化および投与経路に応じて、適切な薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を容易に選択することができる。

0104

例示的な薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤の非包括的なリストとしては、(生分解性リポソーム生分解性ポリマーポリ(D,L)−乳酸コグリコール酸(PLGA)から作られたミクロスフェアアルブミンミクロスフェア;合成ポリマー(可溶性);ナノファイバー、タンパク質−DNA複合体タンパク質コンジュゲート赤血球;またはビロソームが挙げられる。様々なキャリアベース剤形は、固体脂質ナノ粒子(SLN)、ポリマーナノ粒子セラミックナノ粒子ヒドロゲルナノ粒子共重合化ペプチドナノ粒子ナノ結晶およびナノ懸濁物、ナノ結晶、ナノチューブおよびナノワイヤ官能ナノキャリアナノスフェアナノカプセル、リポソーム、脂質エマルジョン、脂質微小管(lipid microtubule)/マイクロシリンダー、脂質マイクロバブルリポスフィア、リポポリプレックス、逆脂質ミセルデンドリマー、エソゾーム、多成分超カプセル(multicomposite ultrathin capsule)、アクアソーム、ファーマコソーム、コロイドソーム、ニオソームディスコーム、プロニオソーム、ミクロスフェア、マイクロエマルジョンおよび高分子ミセルを含む。他の適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、とりわけ、Remington’s Pharmaceutical Sciences,15th Ed.,Mack Publishing Co.,New Jersey(1991)およびBauerら、Pharmazeutische Technologie,5th Ed.,Govi−Verlag Frankfurt(1997)に記載されている。

0105

本発明はまた、少なくとも1つの本発明の化合物および/または組成物を含むコーティングに適した創傷被覆材医療デバイスインプラントなどに関する。創傷被覆材、デバイスまたはインプラントなどは、熱可塑性材料またはポリマー材料、例えばポリエチレンダクロンナイロンポリエステルポリテトラフルオロエチレンポリウレタンラテックスシリコーンエラストマーなどから構成される表面を有し得る。金属表面を有するデバイスおよび/またはインプラントもまた、本発明の化合物/組成物によるコーティングに適している。このようなデバイスまたはインプラント、例えば人工骨および人工関節は、本発明の化合物/組成物を含有するセメント混合物によってコーティングされ得る。本発明の化合物/組成物の適用に特に適切な特定のデバイスとしては、限定されないが、血管内、腹膜胸膜および泌尿器カテーテル心臓弁心臓ペースメーカー血管シャント整形外科プロテーゼ、眼内プロテーゼまたは陰茎プロテーゼが挙げられる。

0106

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物、特に、本明細書に開示される式I、式IA、式IBおよび/または式IIの構造を有する化合物は、このような化合物がシグナルペプチダーゼIB酵素(SpsB)に結合し、好ましくは、このような化合物がシグナルペプチダーゼIB酵素を活性化し、好ましくは、このような化合物が、S.aureusのSpsB含有膜画分(Therien A. G.et al、Antimicrob Agents Ch 2012, 194 (10), 2677 − 2686.)を使用したFRET(フェルスター共鳴エネルギー移動)ベースのペプチダーゼアッセイ(Rao S. C. V.; Bockstael, K.; Nath, S.; Engelborghs, Y.; Anne, J; Geukens, N. FEBS2009, 276 (12), 3222 - 3234)によって示されるシグナルペプチダーゼの活性化をもたらすことを特徴とする(図7A〜C)。SpsBによる切断のための基質は、FRETペアとしてDabcyl基およびEdans基(4−(4−ジメチルアミノフェニルアゾ)安息香酸;EDANS:5−((2−アミノエチル)アミノ)−1−ナフタレンスルホン酸)を有するStaphylococcus epidermidis SceDプレタンパク質由来内部消光ペプチドである。膜結合SpsBは前記ペプチドを切断して、クエンチングから蛍光ドナーを放出させ、510nmで検出可能な蛍光が生じる。100μMソラフェニブおよび100μMPK/X17−1−150で処理すると、SpsBの活性は、DMSO処理対照(1.8A.U/秒)と比較して、それぞれ2.6および4.3A.U/秒に増加した。

0107

上記アッセイは、添付の実施例において本明細書に開示されており、以下でも例示されている。定常期にしたがって細胞を成長させ、回収し(12.000×g、10分間、4℃)、リゾスタフィン消化し(最終濃度:20U/mL、37℃、1時間)、超音波処理した(30秒間、20%、Bandelin Sonoplus,Berlin,Germany)。遠心分離によってインタクトな細胞および残屑を除去し(12.000×g、10分間、4°)、膜を収集した(39.000×g、75分間、4℃)。膜を2mLの冷50mMリン酸ナトリウム緩衝液pH7.5に再懸濁し、BCA(Roti(登録商標)−Quant universal,Carl Roth GmbH+Co.KG,Karlsruhe,Germany)アッセイによってタンパク質濃度を決定した。

0108

FRET(フェルスター共鳴エネルギー移動)アッセイでは、50mMリン酸ナトリウム緩衝液pH7.5中の0.1mg/mL膜を使用し、1μLの化合物(DMSO中)および10μM SPase I FRET基質(SceDペプチドの配列):DABCYL−AGHAHASET−EDANS(タンパク質AGHDAHASETは配列番号1を有する、DABCYL:4−(4−ジメチルアミノフェニルアゾ)安息香酸;EDANS:5−((2−アミノエチル)アミノ)−1−ナフタレンスルホン酸、Anaspec Inc.,Fremont,CA,USA)と共にインキュベートした。励起波長として340nmおよび発光波長として510nmを使用して蛍光トップ読み取りモードでTECANプレートリーダー(Tecan infinite 200Pro,Tecan Group Ltd.,Zuerich,Switzerland)によって、蛍光ターンオーバーを37℃で決定した。

0109

ソラフェニブおよびPK/X17−1−150の追加は、SpsBペプチダーゼ活性を増加させたが(図7A〜C)、これは、酵素に対する結合が基質ターンオーバーを刺激することを実証している。

0110

本発明はさらに、本明細書に開示される式I、式IA、式IBおよび/または式IIの構造を有する本発明の化合物(特に、使用のための化合物および使用のための医薬組成物の化合物)であって、前記化合物が細菌SpsB活性を増加させることを特徴とする化合物に関する。このような(sich)増加を検出することができるアッセイは、本明細書の上記および添付の実施例で例示されている。前記SpsB活性は、タンパク質分解活性である。好ましくは、前記化合物は、SpsBに結合することによって、細菌SpsB活性を増加させる。これに関して、前記化合物は、SpsBに可逆的に結合すると想定される。しかしながら、不可逆的結合も想定される。SpsB活性の増加をもたらす物質を刺激することによって、前記化合物が細菌SpsB活性を増加させることも同様に好ましい。前記物質は、SpsBを直接的または間接的に刺激し得る。これに関して、直接的な刺激は、SpsBに対する前記物質の直接的な結合として理解され、それにより、細菌SpsB活性を増加させる。間接的な刺激は、ある物質が別の物質を介して、または細菌SpsB活性を増加させるシグナルカスケードを介して、SpsBを活性化することを意味する。本明細書に記載される化合物は、細胞タンパク質のSpsB触媒タンパク質分解によって、細菌細胞における分泌タンパク質の富化をもたらすとさらに想定される。好ましくは、前記細胞タンパク質は、必須細胞タンパク質である。より好ましくは、前記細胞タンパク質は、必須細胞タンパク質のペニシリン結合タンパク質1(PBP1)およびペニシリン結合タンパク質2(PBP2)である。SpsB触媒タンパク質分解は、前記細胞タンパク質の切断をもたらす。好ましくは、前記切断は、細胞タンパク質の非特異的切断である。したがって、本出願の化合物は、細菌細胞におけるSpsBの活性の増加を引き起こして、細胞タンパク質の切断をもたらし、その結果、分泌タンパク質の分泌および蓄積が増加し、前記蓄積は、細菌細胞の細胞死をもたらす。

0111

本明細書で使用される場合、「増加させる」または「増加した」という用語は、細菌を1種または複数種の本出願の化合物と接触させたときのSpsB活性の増強を指す。それにより、SpsB活性は、基準(すなわち、本発明の1種または複数種の化合物と接触されていない細菌における細菌SpsB活性)と比較して測定される。あるいは、SpsB活性は、ソラフェニブと接触された細菌における細菌SpsB活性と比較して測定され得る。

0112

細菌におけるSpsB活性を増加させるための化合物の刺激特性は、インビトロでSpsBの活性および切断能力を測定するための多様なアッセイまたは試験を使用して決定され得る。本発明によれば、所望の特性を有する物質を同定するために、光学アッセイが適用され得る。好ましくは、これに関して適用可能な光学アッセイは、蛍光原SpsB基質の切断を測定する蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)膜アッセイである(図7を参照のこと)。SpsB基質は、好ましくは、SpsB標的ペプチド配列(すなわち、蛍光ドナーおよび蛍光クエンチャーを含む蛍光原SpsB基質)からなる。好ましくは、蛍光ドナーはEDANSであり、蛍光クエンチャーはDABCYLであるが、他の蛍光ドナーおよびクエンチャーも使用され得る。これに関して、本発明の化合物は、蛍光原基質のターンオーバーの増加を明らかにし、それにより、SpsBを任意のSpsB標的タンパク質と接触(これは、蛍光シグナルの増加をもたらす)させたときの細菌SpsBのタンパク質分解活性の増強を実証する(図7を参照のこと)。それにより、蛍光シグナルは、基準(すなわち、SpsBを本発明の化合物のいずれとも接触させない場合に、SpsBによる蛍光原SpsB基質のタンパク質分解によって放出される蛍光シグナル)と比較して測定される。あるいは、SpsBをソラフェニブと接触させた場合に、蛍光原SpsB基質のタンパク質分解によって放出される蛍光シグナルも基準として使用され得る。したがって、基準と比較した蛍光強度の増加は、SpsB活性およびその高い抗菌活性を増加させるための化合物の刺激特性を示す。

0113

したがって、本発明はまた、細菌SpsB活性を増加させるための化合物を決定または同定する方法であって、細菌SpsBと前記化合物および蛍光原SpsB基質とを組み合わせ、それにより、基準と比較して蛍光シグナルを測定することを含み、ここで、蛍光強度の増加が、細菌SpsB活性を増加させるために前記化合物が適切であることを示す方法に関する。また、本発明は、細菌SpsB活性を増加させるための化合物の能力を評価する方法であって、細菌SpsBと前記化合物および蛍光原SpsB標的ペプチドとを組み合わせ、それにより、基準と比較して蛍光シグナルを測定することを含み、ここで、蛍光強度の増加が、細菌SpsB活性を増加させる前記化合物の能力を示す方法に関する。好ましくは、蛍光は、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)膜光学アッセイを使用して測定される。

0114

あるいは、本発明の化合物の抗菌活性は、基準と比較して、本発明の化合物のいずれかと接触されたときの前記細菌によって分泌されるタンパク質のプロテオーム分析によって決定され得る。基準は、本発明の化合物のいずれとも接触されていない細菌によって分泌されるタンパク質のプロテオーム分析である。あるいは、ソラフェニブと接触された細菌によって分泌されるタンパク質のプロテオーム分析も基準として使用され得る。したがって、このようなプロテオームアッセイまたは試験は、細菌SpsB活性を増加させるための化合物を決定または同定するために、ならびに細菌SpsBの活性および切断能力を測定するために同様に使用され得る。好ましくは、前記プロテオームアッセイは、前記化合物と接触されたときの前記細菌細胞によって分泌されるタンパク質を決定するための質量分光分析を含む(図8、9を参照のこと)。

0115

したがって、本発明はまた、細菌SpsB活性を増加させるための化合物を決定または同定する方法であって、細菌を前記化合物と接触させること、および前記細菌によって分泌されるタンパク質のプロテオーム分析を行うことを含み、ここで、分泌タンパク質の増加が、細菌SpsB活性を増加させるための前記化合物の適合性を示す方法に関する。また、本発明は、細菌SpsB活性を増加させるための化合物の能力を評価する方法であって、細菌を前記化合物と接触させること、および前記細菌によって分泌されるタンパク質のプロテオーム分析を行うことを含み、ここで、分泌タンパク質の増加が、細菌SpsB活性を増加させる前記化合物の能力を示す方法に関する。好ましくは、プロテオーム分析は、質量分析によって行われる。本発明はまた、細菌におけるSpsB活性を増加させる方法であって、前記細菌を本発明の化合物のいずれかと接触させることを含む方法に関する。

0116

式I、式IA、式IBまたは式IIの構造を有する本発明のジアリール尿素は、公知の化学反応および手順を使用することによって調製され得、出発材料の一部は市販されている。それにもかかわらず、当業者がこれらの化合物を合成するのを支援するための、一般的な調製方法が以下に提供されており、より詳細な例は、以下の実験セクションに提供されている。

0117

置換アニリンは、標準的な方法(March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations ;VCH Publishers: New York (1989))を使用して生成され得る。スキームIに示されているように、アリールアミンは、一般に、金属触媒、例えばNi、PdまたはPtおよびH2または水素化物移動剤、例えばホルメート(formate)、シクロヘキサジエンまたはホウ水素化物(borohydride)を使用して、ニトロアリール還元によって合成される(Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985))。ニトロアリールもまた、強い水素化物源、例えばLiAlH4を使用して(Seyden-Penne. Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991))、または多くの場合には酸性媒体中でゼロ価金属、例えばFe、SnまたはCaを使用して、直接還元され得る。ニトロアリールの合成のための多くの方法が存在する(March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley : New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations ; VCH Publishers: New York (1989))。

0118

スキームI:アリールアミンへのニトロアリールの還元

0119

ニトロアリールは、一般に、HNO3または代替NO2+供給源を使用した求電子的芳香族ニトロ化によって形成される。ニトロアリールは、還元前にさらに生成され得る。

0120

したがって、潜在的脱離基(例えば、F、Cl、Brなど)で置換されているニトロアリールは、求核試薬、例えばチオレート(スキームIIに例示されている)またはフェノキシドによる処理によって置換反応を受け得る。ニトロアリールはまた、ウルマンカップリング反応を受け得る(スキームII)。

0121

スキームII:ニトロアリールを使用した選択求核芳香族置換

0122

ニトロアリールはまた、遷移金属媒介性クロスカップリング反応を受け得る。例えば、ニトロアリール求電子試薬、例えばニトロアリール臭化物ヨウ化物またはトリフラートは、例えばアリールボロン酸(以下に例示されているスズキ反応)、アリールスズ(スティル反応)またはアリール亜鉛ネギシ反応)などのアリール求核試薬とのパラジウム媒介性クロスカップリング反応を受けて、ビアリール(5)が得られる。

0123

スキームIIIに示されているように、非対称尿素形成は、アリールイソシアネート(14)とアリールアミン(13)との反応を伴い得る。式1Bの化合物は、アリールイソシアネートをアミンと反応させることによって類似の方法で調製され得る。

0124

一般に、アリールイソシアネートとアミンまたはアリールアミンとの反応は、好ましくは溶媒中で行われる。適切な溶媒は、反応条件下で不活性な通常の有機溶媒を含む。非限定的な例としては、エーテル、例えばジエチルエーテルジオキサンテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン;炭化水素、例えばベンゼントルエンキシレンヘキサンシクロヘキサン鉱油留分ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタントリクロロメタン四塩化炭素ジクロロエタントリクロロエチレンクロロベンゼンアルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール;エステル、例えば酢酸エチルケトン、例えばアセトン;ニトリル、例えばアセトニトリル;ヘテロ芳香族、例えばピリジン;極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルリン酸トリスアミド;および上記溶媒の混合物が挙げられる。トルエン、ベンゼンおよびジクロロメタンが好ましい。

0125

アミンまたはアリールアミンは、一般に、アリールイソシアネート1mol当たり1〜3molの量で使用される;等モル量またはわずかに過剰のアミンまたはアリールアミンが好ましい。

0126

アリールイソシアネートとアミンまたはアリールアミンとの反応は、一般に、比較的広い温度範囲内で行われる。一般に、それらは、−20〜200C、好ましくは0〜100C、より好ましくは25〜50Cの範囲内で行われる。この反応のステップは、一般に、大気圧下で行われる。しかしながら、超大気圧下または減圧下(例えば、0.5〜5barの範囲内)でそれらを行うことも可能である。反応時間は、一般に、比較的広い範囲内で変動し得る。一般に、反応は、2〜24時間、好ましくは6〜12時間の期間後に終了する。

0127

ヘテロアリールイソシアネートは、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えばクロロギ酸トリクロロメチルジホスゲン)、ビス(トリクロロメチル)カーボネートトリホスゲン)またはN,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)による処理によって、ヘテロアリールアミンから合成され得る。イソシアネートはまた、クルチウス転位によって、複素環式カルボン酸誘導体、例えばエステル、酸ハロゲン化物または無水物から誘導され得る。したがって、酸誘導体16とアジド源との反応と、それに続く転位とによって、イソシアネートが得られる。

0128

対応するカルボン酸(17)もまた、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)または類似の試薬を使用して、クルチウス型転位に供され得る。

0129

スキームIII:非対称尿素形成の選択方法

0130

最後に、尿素は、当業者によく知られた方法を使用してさらに操作され得る。

0131

本発明の医薬組成物は、一般に、特定の投与経路および投与方法のために、特定の投与量および投与頻度のために、特定の疾患の特定の処置のために、とりわけバイオアベイラビリティおよび持続性の範囲で設計される。組成物の材料は、好ましくは、投与部位に許容され得る濃度で製剤化される。

0132

したがって、製剤および組成物は、任意の適切な投与経路による送達のために、本発明にしたがって設計され得る。本発明との関連では、投与経路としては、
局所経路(例えば、皮膚上、吸入、眼、耳介粘膜);
経腸経路(例えば、経口、胃腸下、下、頬側直腸);および
非経口経路(例えば、静脈内、動脈内、骨内筋肉内、脳内、脳室内硬膜外髄腔内、皮下、腹腔内、羊膜外、関節内、心臓内、皮内、病巣内子宮内膀胱内硝子体内経皮鼻腔内、経粘膜、滑液嚢内、管腔内)
が挙げられる。

0133

いくつかの実施形態では、投与は、非経口経路、特に静脈内または筋肉内であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、経腸経路、特に経口であり得る。

0134

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、前記細菌性疾患を処置するために有効な量で、それを必要とする被験体に投与される。被験体は、好ましくは、哺乳動物である。被験体は、より好ましくは、ヒト被験体である。細菌性疾患は、本明細書の上記および下記に開示される任意の細菌性疾患であり得る。

0135

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、「被験体」という用語は、温血哺乳動物、例えばヒトおよび霊長類鳥類家庭飼育動物または家畜、例えばネコイヌヒツジヤギウシウマおよびブタ実験動物、例えばマウス、ラットおよびモルモット魚類爬虫類動物園動物および野生動物などを含む動物を意味する。被験体は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。

0136

本明細書で使用される場合、説明全体を通して、被験体への投与のための組成物または剤形との関連における「有効量」という用語は、細菌性疾患の処置において利益を提供するために、細菌性感染症もしくは細菌誘発性疾患に関連する症候遅延または最小化するために、または疾患もしくは感染症もしくはその原因を治癒もしくは改善するために十分な組成物または剤形の量を指す。特に、治療有効量は、インビボで治療利益を提供するために十分な量を意味する。本発明の化合物の量に関連して使用される場合、この用語は、好ましくは、治療全体を改善し、疾患の症候もしくは原因を軽減もしくは回避し、または別の治療剤の治療有効性もしくはそれとの相乗作用を増強する非毒性量を包含する。

0137

当然のことながら、有効量は、処置される特定の被験体;状態、疾患または障害重症度年齢身体状態、サイズおよび体重を含む個々の患者パラメータ;処置の継続時間併用療法性質(もしあれば);特定の投与経路、ならびに医療従事者の知識および専門知識内の同様の要因に依存する。これらの要因は当業者に周知であり、ルーチンな実験のみを用いて対処され得る。一般に、健全医学的判断にしたがって、最大用量(すなわち、最高安全用量)を使用することが好ましい。しかしながら、当業者であれば、患者は、医学的理由、心理的理由または事実上任意の他の理由により、より低い用量または許容可能な用量を主張し得ると理解されよう。

0138

本発明の別の態様は、殺菌剤としての、式IIの構造を有する化合物の使用である。

0139

本発明はまた、被験体における細菌性感染症を処置する方法であって、有効量の式(I)、式(IA)、式(IB)および/もしくは式(II)、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の化合物、または前記化合物を含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法を想定する。前記方法は、好ましくは、抗生物質または抗真菌薬を含む少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な化合物をさらに投与することを含む。上記態様、実施形態、定義などはまた、必要な変更を加えて、前記処置方法に適用可能である。

0140

さらに、以下の実施例によって、本発明をより詳細に説明する。
1)材料および方法
1.1)試薬
特に指示がない限り、試薬および溶媒は、商業供給業者(Sigma−Aldrich Co.LLC,Thermo Fisher Scientific Inc.,Merck KGaA,TCIEurope GmbH,Fluorochem Ltd.およびAlfaAesar GmbH)から購入し、さらに精製せずに使用した。HPLCグレード溶媒または無水溶媒(最大0.01%の含水量、アルゴン雰囲気下でモレキュラーシーブ上に保存)をすべての反応に使用した。分析薄層クロマトグラフィーTLC)によって、すべての実験をモニタリングした。UV(λ=254および/または366nm)による、および/もしくはリンモリブデン酸塩(PMA)を使用した着色による検出、ならびに/または過マンガン酸カリウム(KMnO4)染色とそれに続く熱処理を用いて、プレコーティングシリカゲルプレート(60F−254,0.25mm,Merck KGaA)において、TLCを実施した。示されている溶出液を用いて、シリカゲル60(0.035〜0.070mm、メッシュ60Å,Merck KGaA)において、フラッシュクロマトグラフィーを実施した。示されている溶出液を用いて、プレコーティングシリカ層プレート(SILG−100 UV254,1.00mm,Macherey−Nagel GmbH&Co.KG)において、分取薄層クロマトグラフィー(分取TLC)を実施した。使用前に、一般的なクロマトグラフィー用溶媒[n−ヘキサン(Hex)、酢酸エチル(EtOAc)、ジクロロメタン(CH2Cl2)およびメタノール(MeOH)]を蒸留した。

0141

1.2)NMR
Bruker Avance III HD 300(300MHz)、Bruker Avance I 360(360MHz)、Bruker Avance III HD(500MHz)またはBruker Avance III HD(500MHz、Bruker CryoProbeプラットフォームを備える)において、1Hおよびプロトンデカップリング13CNMRスペクトルを298Kで記録した。明確な溶媒シグナル[重水素化クロロホルム(CDCl3)δH=7.26ppmおよびδC=77.16ppm;重水素化DMSO(DMSO−d6)、δH=2.50ppm]に対して、百万分率(ppm)のデルタ(δ)単位で、ケミカルシフトを記録する。シグナルの割り当てのために、以下の略語を使用した:s−一重項、d−二重項、t−三重項、q−四重項、m−多重項カップリング定数Jは、ヘルツ[Hz]で示されている。UltiMate 3000HPLCシステム(Thermo Fisher Scientific Inc.)と接続したThermo ScientificLTQ−FT Ultra(FT−ICR−MS)において、ESIまたはAPCIモードで、HR−MSスペクトルを記録した。

0142

1.3)細胞培養
細胞培養培地および補充物(supplement)は、Sigma Life ScienceおよびLife Technologiesから入手した。10%ウシ胎児血清(Sigma Life Science)および2mM L−グルタミン(PAA)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM高グルコース、4.5g/L)中で、A549細胞およびHela細胞を培養した。10%ウシ胎児血清(Sigma Life Science)および4mM L−グルタミン(PAA)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM高グルコース)中で、NIH/3T3細胞を培養した。10%ウシ胎児血清(Sigma Life Science)および2mM L−グルタミン(PAA)を補充したRPMI−1640培地中で、HepG2細胞を培養した。5%CO2の加湿37℃インキュベーターにおいて、すべての細胞を維持した。トリプシンEDTAで細胞をはがした。

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