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技術 抗マラリア組成物およびその使用

出願人 ザスクリプスリサーチインスティテュート
発明者 アンダージー,ウィル・ジョセフチャタジー,アーナブ・ケーマクナマラ,ケース・ダブリュービーズリー,フェデリーコ・シーエリアセン,アンダース・マイケルパトラッシ,ハンク・マイケル・ジェームズローランド,ジェイソン・ティーウェルス,ティモシーザトリチナヤ,オリガ・ウラジミロヴナジョウ,フェイシュルツ,ペーター・ジー
出願日 2017年6月19日 (2年6ヶ月経過) 出願番号 2018-566499
公開日 2019年8月29日 (4ヶ月経過) 公開番号 2019-523779
状態 未査定
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード アルミ箔片 粉砕サイクル 通風室 試料回転速度 粉砕期間 溜り水 目標条件 部分組
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

マラリア治療または予防するための化合物組成物およびその使用方法が本明細書で提供される。

概要

背景

関連出願の相互参照
本出願は、その全てが全体が参照により組み込まれる、2016年6月20日に出願された米国特許出願番号第62/352455号の利益を主張するものである。
マラリアは、アフリカ、アジアおよびアメリカ熱帯および亜熱帯地域で広がっている感染症である。2010年、世界保健機関(WHO)は、2億1900万件以上のマラリア症例が報告されており、この疾患による死者が66万人〜120万人であると推定した(Nayyar,Lancet Infectious Diseases,12:488−496,2012)。

マラリアは、プラスモジウム属(Plasmodium)型に属する寄生原生動物単細胞微生物群)によって引き起こされる、ヒトおよび他の動物媒介感染症である。マラリアは、寒け発熱、疲労、頭痛および悪心を含む軽度から重度の症状が最初に現れる。その後の症状には、重度の貧血および血液凝固が含まれ、これらが脳損傷および他の合併症および死につながり得る。プラスモジウム属(Plasmodium)の5つの種(熱帯熱マラリア原虫(P.falciparum)、三日熱マラリア原虫(P.vivax)、卵形マラリア原虫(P.ovale)、四日熱マラリア原虫(P.malariae)およびサルマラリア原虫(P.knowlesi))がヒトに感染することができるが、マラリア死の大部分は熱帯熱マラリア原虫および三日熱マラリア原虫によって引き起こされる。症状は通常、噛まれてから10〜15日後に始まる。適切に治療されないと、数ヶ月後に疾患を再発することがある。最近感染症を生き延びた人では、再感染は通常、より軽度の症状を引き起こす。この部分的耐性は、その人がマラリアに継続的に曝されていない場合、数ヶ月から数年にわたって消滅する。プラスモジウム原虫の5つの種がヒトに感染することができ、疾患の最も重大な形態は熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)によって引き起こされる。三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)および四日熱マラリア原虫(Plasmodium malariae)によって引き起こされるマラリアは、ヒトにおいて一般的に致死的ではない軽度の病気を引き起こす。第5の種、サルマラリア原虫(Plasmodium knowlesi)は、マカクでマラリアを引き起こすが、ヒトにも感染することができる人畜共通感染症である。蚊が感染した人に刺すと、マラリア原虫を含有する少量の血液が採取される。これらは蚊の中で発育し、約1週間後、蚊が次の血液の食事をとると、蚊の唾液が刺されている人に入り、原虫が注入される。肝臓で2週間〜数ヶ月(時には数年)の期間を過ごした後、マラリア原虫は赤血球内で増殖し始め、発熱および頭痛を含む症状を引き起こす。重度の症例では、この疾患が悪化して幻覚昏睡および死に至る。

マラリアを治療するために多種多様抗マラリア薬利用可能である。過去5年間で、流行国における熱帯熱マラリア原虫感染症の治療は、アルテミシニン誘導体を含有する薬物の組み合わせの使用によって変わってきた。重度のマラリアは、静脈内もしくは筋肉キニーネ、または次第に、アルテミシニン誘導体アーテスネートで治療されている。マラリア流行国への旅行者のマラリアを予防するために(予防)、いくつかの薬物も利用可能である。いくつかの抗マラリア薬、特にクロロキンに耐性が発達している。

マラリア伝染は、安価な蚊帳および昆虫忌避剤頒布、または家の中で殺虫剤散布することおよび蚊がを産む溜り水を排水することなどの蚊の防除策によって、蚊の刺咬を防ぐことによって減らすことができる。

概要

マラリアを治療または予防するための化合物組成物およびその使用方法が本明細書で提供される。

目的

マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物に含まれる式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、約13週間にわたって少なくとも約1000nMの前記対象の血漿トランス−2−[4−(4−クロロフェニルシクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン平均濃度を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体:(式中、R21は置換されていてもよいC3〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルである)。

請求項2

R21がC3〜C30アルケニルである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R21がC6〜C30アルケニルである、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R21がC6〜C25アルケニルである、請求項1に記載の化合物。

請求項5

R21がC15〜C25アルケニルである、請求項1に記載の化合物。

請求項6

R21がである、請求項1に記載の化合物。

請求項7

(i)油;および(ii)式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体:(式中、R11は親油性部分である)を含む医薬組成物

請求項8

R11が置換されていてもよいC1〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルである、請求項7に記載の医薬組成物。

請求項9

R11が置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルである、請求項7または8に記載の医薬組成物。

請求項10

R11がC1〜C6アルキルである、請求項7または8に記載の医薬組成物。

請求項11

R11がC7〜C30アルキルである、請求項7または8に記載の医薬組成物。

請求項12

R11がまたはである、請求項7または8に記載の医薬組成物。

請求項13

R11がC2〜C30アルケニルである、請求項7または8に記載の医薬組成物。

請求項14

R11がC3〜C30アルケニルである、請求項13に記載の医薬組成物。

請求項15

R11がC6〜C30アルケニルである、請求項13に記載の医薬組成物。

請求項16

R11がC6〜C25アルケニルである、請求項13に記載の医薬組成物。

請求項17

R11がC15〜C25アルケニルである、請求項13に記載の医薬組成物。

請求項18

R11がである、請求項13に記載の医薬組成物。

請求項19

前記油が植物油である、請求項7から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項20

前記油がトウモロコシ油落花生油ゴマ油オリーブ油パーム油ベニバナ油大豆油綿実油菜種油ヒマワリ油およびこれらの混合物から選択される、請求項7から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項21

前記油がゴマ油である、請求項7から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項22

前記式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約50mg/mL超である、請求項7から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項23

前記式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約100mg/mL超である、請求項7から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項24

前記式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度が約200mg/mL超である、請求項7から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項25

対象のマラリア治療または予防する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7から24のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。

請求項26

前記医薬組成物が皮下または筋肉内注射によって投与される、請求項25に記載の方法。

請求項27

前記医薬組成物が、持続放出または制御放出に有効である、請求項25または26に記載の方法。

請求項28

請求項7から24のいずれか一項に記載の医薬組成物に含まれる前記式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が、約5〜約20mg/日の用量で投与される、請求項25から27のいずれか一項に記載の方法。

請求項29

請求項7から24のいずれか一項に記載の医薬組成物に含まれる前記式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が、投与後最小約30日の期間にわたって前記医薬組成物から放出される、請求項25から28のいずれか一項に記載の方法。

請求項30

請求項7から24のいずれか一項に記載の医薬組成物に含まれる前記式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が、約13週間にわたって少なくとも約1000nMの前記対象の血漿トランス−2−[4−(4−クロロフェニルシクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン平均濃度を提供する速度で前記医薬組成物から放出される、請求項25から29のいずれか一項に記載の方法。

請求項31

追加の抗マラリア薬を投与するステップをさらに含む、請求項25から30のいずれか一項に記載の方法。

請求項32

請求項33

プラスモジウム属種を死滅させるまたはその成長阻害する方法であって、前記種を有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。

請求項34

前記プラスモジウム属種が熱帯熱マラリア原虫三日熱マラリア原虫卵形マラリア原虫四日熱マラリア原虫またはサルマラリア原虫である、請求項33に記載の方法。

背景技術

0001

関連出願の相互参照
本出願は、その全てが全体が参照により組み込まれる、2016年6月20日に出願された米国特許出願番号第62/352455号の利益を主張するものである。
マラリアは、アフリカ、アジアおよびアメリカ熱帯および亜熱帯地域で広がっている感染症である。2010年、世界保健機関(WHO)は、2億1900万件以上のマラリア症例が報告されており、この疾患による死者が66万人〜120万人であると推定した(Nayyar,Lancet Infectious Diseases,12:488−496,2012)。

0002

マラリアは、プラスモジウム属(Plasmodium)型に属する寄生原生動物単細胞微生物群)によって引き起こされる、ヒトおよび他の動物媒介感染症である。マラリアは、寒け発熱、疲労、頭痛および悪心を含む軽度から重度の症状が最初に現れる。その後の症状には、重度の貧血および血液凝固が含まれ、これらが脳損傷および他の合併症および死につながり得る。プラスモジウム属(Plasmodium)の5つの種(熱帯熱マラリア原虫(P.falciparum)、三日熱マラリア原虫(P.vivax)、卵形マラリア原虫(P.ovale)、四日熱マラリア原虫(P.malariae)およびサルマラリア原虫(P.knowlesi))がヒトに感染することができるが、マラリア死の大部分は熱帯熱マラリア原虫および三日熱マラリア原虫によって引き起こされる。症状は通常、噛まれてから10〜15日後に始まる。適切に治療されないと、数ヶ月後に疾患を再発することがある。最近感染症を生き延びた人では、再感染は通常、より軽度の症状を引き起こす。この部分的耐性は、その人がマラリアに継続的に曝されていない場合、数ヶ月から数年にわたって消滅する。プラスモジウム原虫の5つの種がヒトに感染することができ、疾患の最も重大な形態は熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)によって引き起こされる。三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)および四日熱マラリア原虫(Plasmodium malariae)によって引き起こされるマラリアは、ヒトにおいて一般的に致死的ではない軽度の病気を引き起こす。第5の種、サルマラリア原虫(Plasmodium knowlesi)は、マカクでマラリアを引き起こすが、ヒトにも感染することができる人畜共通感染症である。蚊が感染した人に刺すと、マラリア原虫を含有する少量の血液が採取される。これらは蚊の中で発育し、約1週間後、蚊が次の血液の食事をとると、蚊の唾液が刺されている人に入り、原虫が注入される。肝臓で2週間〜数ヶ月(時には数年)の期間を過ごした後、マラリア原虫は赤血球内で増殖し始め、発熱および頭痛を含む症状を引き起こす。重度の症例では、この疾患が悪化して幻覚昏睡および死に至る。

0003

マラリアを治療するために多種多様抗マラリア薬利用可能である。過去5年間で、流行国における熱帯熱マラリア原虫感染症の治療は、アルテミシニン誘導体を含有する薬物の組み合わせの使用によって変わってきた。重度のマラリアは、静脈内もしくは筋肉キニーネ、または次第に、アルテミシニン誘導体アーテスネートで治療されている。マラリア流行国への旅行者のマラリアを予防するために(予防)、いくつかの薬物も利用可能である。いくつかの抗マラリア薬、特にクロロキンに耐性が発達している。

0004

マラリア伝染は、安価な蚊帳および昆虫忌避剤頒布、または家の中で殺虫剤散布することおよび蚊がを産む溜り水を排水することなどの蚊の防除策によって、蚊の刺咬を防ぐことによって減らすことができる。

先行技術

0005

Nayyar,Lancet Infectious Diseases,12:488−496,2012

課題を解決するための手段

0006

式(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体

0007

(式中、R21は置換されていてもよいC3〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルである)
が本明細書に記載される。

0008

式(IV)の化合物において、R21はC3〜C30アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21はC6〜C30アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21はC6〜C25アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21はC15〜C25アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21は

0009

であり得る。

0010

(i)油;および
(ii)式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体:

0011

(式中、
R11は親油性部分である)
を含む医薬組成物も本明細書に記載される。

0012

式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11は置換されていてもよいC1〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルであり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルであり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11はC1〜C6アルキルであり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11はC7〜C30アルキルであり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11は、R11は

0013

であるであり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11はC2〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11はC3〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11はC6〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11はC6〜C25アルケニルであり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11はC15〜C25アルケニルであり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、R11は、R11は

0014

あり得る。

0015

式(III)の化合物を含む医薬組成物において、油は植物油であり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、油はトウモロコシ油落花生油ゴマ油オリーブ油パーム油ベニバナ油大豆油綿実油菜種油ヒマワリ油およびこれらの混合物から選択され得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、油はゴマ油であり得る。

0016

式(III)の化合物を含む医薬組成物において、式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は約50mg/mL超であり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は約100mg/mL超であり得る。式(III)の化合物を含む医薬組成物において、式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は約200mg/mL超であり得る。

0017

対象のマラリアを治療または予防する方法であって、式(IV)の化合物または式(III)の化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に記載される。マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物は皮下または筋肉内注射によって投与され得る。マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物は持続放出または制御放出に有効であり得る。マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物に含まれる式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、約5〜約20mg/日の用量で投与され得る。マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物に含まれる式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、投与後最小約30日の期間にわたって医薬組成物から放出され得る。マラリアを治療または予防する方法において、医薬組成物に含まれる式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、約13週間にわたって少なくとも約1000nMの前記対象の血漿トランス−2−[4−(4−クロロフェニルシクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン平均濃度を提供する速度で医薬組成物から放出される。マラリアを治療または予防する方法において、本方法は、追加の抗マラリア薬を投与するステップをさらに含み得る。マラリアを治療または予防する方法において、追加の抗マラリア薬はアルテミシニン、アルテミシニン誘導体、アトバコン、プログアニル、キニン、クロロキン、アモジアキンピリメタミンドキシサイクリンクリンダマイシンメフロキンプリマキンピロリジンハロファントリンまたはELQ−300から選択される。

0018

プラスモジウム属種を死滅させるまたはその成長阻害する方法であって、前記種を有効量の式(IV)の化合物と接触させるステップを含む方法が本明細書に記載される。プラスモジウム属種を死滅させるまたはその成長を阻害する方法において、プラスモジウム属種は熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはサルマラリア原虫である。

図面の簡単な説明

0019

化合物2のPOまたはIM投与後のELQ−300の曝露を示す図である。
化合物2(3、10および30mg/kg)のIM投与後の14日目におけるスポロゾイト曝露後の保護%を示す図である。
化合物2(3、10および30mg/kg)のIM投与後のマウスにおけるELQ−300の曝露を示す図である。
化合物2(ゴマ油中3.72mg/kg)のIM投与後のラットにおけるELQ−300の曝露を示す図である。
化合物2(20mg/mL、3%TPGS、1%HPMC E5懸濁液)のIM投与後のイヌにおけるELQ−300および化合物2の血漿曝露を示す図である。
化合物2、4、8、9および10(3mg/kg、ゴマ油中1.5mg/mL)のIM投与後のマウスにおけるELQ−300の曝露を示す図である。
化合物12、13、14、16、17および18(3mg/kg、ゴマ油中1.5mg/mL)のIM投与後のマウスにおけるELQ−300の曝露を示す図である。
結晶性ELQ−300−形態IAの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態IBの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態II(第1の調製物)の特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態II(第1の調製物)のDSCを示す図である。
スケールアップした結晶性ELQ−300−形態II(第1のスケールアップバッチ)の特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態IIの第2のスケールアップバッチ(第2のスケールアップバッチ)の特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態II(第2のスケールアップバッチ)のDSCを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態IIIの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態IIIのDSCを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態IIIのTGAを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態IVの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態IVのDSCを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態IVのTGAを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態Vの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態VのDSCを示す図である。
結晶性ELQ−300−形態VのTGAを示す図である。
2つのELQ−300−形態II懸濁液に対するゴマ油中化合物2および13のIM投与後のELQ−300の曝露における比較を示す図である。
3つのELQ−300−形態II懸濁液(100mg/mL Synperonic)のIM注射後のELQ−300の曝露を示す図である。
3つのELQ−300−形態II懸濁液(100mg/mL 3%TPGS)のIM注射後のELQ−300の曝露を示す図である。
2つのELQ−300−形態II懸濁液(4mg/kg)に対するゴマ油中化合物2(4mg/kg)のIM投与後のELQ−300の曝露における比較を示す図である。
化合物27、化合物28およびアトバコンのPOまたはIM投与後のアトバコンの曝露を示す図である。
化合物27(16.6、50および150mg/kg)のIM投与後15日目におけるスポロゾイト曝露後の保護%を示す図である。
化合物27(16.6、50および150mg/kg)のIM投与後のマウスにおけるアトバコンの曝露を示す図である。
結晶性アトバコン−形態Iの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性アトバコン−形態IのDSCを示す図である。
結晶性アトバコン−形態IのTGAを示す図である。
結晶性アトバコン−形態IIの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性アトバコン−形態IIのDSCを示す図である。
結晶性アトバコン−形態IIのTGAを示す図である。
2つのアトバコン−形態II懸濁液(200mg/mL Synperonic)のIM注射後のアトバコンの曝露を示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態Iの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IのDSCを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IのTGAを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IIの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IIのDSCを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IIのTGAを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IIIの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IIIのDSCを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IIIのTGAを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IVの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IVのDSCを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態IVのTGAを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態Vの特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性ピロナリジン−形態VのDSCを示す図である。
ゴマ油中化合物33のIM投与後のアトバコンのラット曝露を示す図である。
化合物35のIM投与後のELQ−300のラット曝露を示す図である。
化合物2(8および24mg/kg)のIM投与後のELQ−300の曝露を示す図である。
結晶性化合物2の特徴的なX線回折パターンを示す図である。
結晶性化合物2のDSCを示す図である。
結晶性化合物2のTGAを示す図である。

実施例

0020

季節性マラリアの化学的予防SMC)は、3〜59月齢小児において、マラリア死亡率および罹患率を最大75%低下させる有効な戦略であった。最も高いマラリア伝染の季節(3〜4ヶ月)にわたって与えられる繰り返しの毎月の投与として提供されるとすると、季節全体にわたって継続的適用範囲を確保し、患者コンプライアンスを簡素化して95%以上の標的有効性目標化学予防最大化するために単回経口または注射可能用量が好ましいだろう。多くの治療法が開発中であるが、持続可能な期間にわたり高レベルの保護を提供する広く利用可能な単回投与治療を生み出す課題が依然として残っている。

0021

アトバコンの誘導体承認された抗マラリア化合物を含む、またはELQ−300の誘導体を含む新たな製剤が本明細書で開示される。これらの誘導体を含むデポー製剤などの新たな徐放性製剤が研究されている。ELQ−300、アトバコンまたはピロナリジンの新たな結晶形態ナノ粒子または微粒子を含む新たな懸濁液製剤が本明細書で開示される。アトバコンの結晶性誘導体のナノ粒子もしくは微粒子を含む、またはELQ−300の結晶性誘導体を含む新たな懸濁液製剤も本明細書で開示される。マラリアを治療または予防する方法であって、これらの新たな製剤の1つを、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法が本明細書で開示される。

0022

定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対のことが指定されない限り、以下の用語は以下に示される意味を有する。

0023

オキソ」は=O置換基を指す。

0024

チオキソ」は=S置換基を指す。

0025

「アルキル」は、完全に飽和しており、1〜30個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。1〜30個の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大30個の炭素原子を含むアルキルはC1〜C30アルキルと呼ばれ、同様に、例えば最大12個の炭素原子を含むアルキルはC1〜C12アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル(および本明細書で定義される他の部分)も同様に表される。アルキル基には、それだけに限らないが、C1〜C30アルキル、C1〜C20アルキル、C1〜C15アルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルキル、C2〜C8アルキル、C3〜C8アルキル、C4〜C8アルキル、C5〜C12アルキルおよびC7〜C20アルキルが含まれる。代表的なアルキル基には、それだけに限らないが、メチルエチルプロピルブチル、ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシルヘプチルオクチル、ノニルデカニルウンデカニルドデカントリデカンテトラデカンペンタデカンヘキサデカンヘプタデカンオクタデカン、ノナデカンイコサンなどが含まれる。代表的なアルキル基には、それだけに限らないが、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチルイソプロピル)、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)ブチル)などが含まれる。代表的な直鎖アルキル基には、それだけに限らないが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチルなどが含まれる。アルキルは

0026

または

0027

(式中、各pおよびqは独立に、0〜18である)であり得る。明細書において特に明記しない限り、アルキル基は以下の置換基の1つまたは複数によって置換されていてもよい:ハロシアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノオキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORf、−OC(O)−NRaRf、−N(Ra)C(O)Rf、−N(Ra)S(O)tRf(式中、tは1または2である)、−S(O)tORa(式中、tは1または2である)、−S(O)tRf(式中、tは1または2である)および−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)(式中、各Raは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキルシクロアルキルシクロアルキルアルキルアリールアラルキルヘテロシクロアルキルヘテロシクロアルキルアルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Rfは独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ORa、−CNおよび−N(Ra)2の1つまたは複数で置換されていてもよい。アルキルは、オキソ、ハロゲン、−OH、−CNおよび−NH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。

0028

「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を含有し、2〜20個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。最大30個の炭素原子を含むアルケニルはC2〜C30アルケニルと呼ばれ、同様に、例えば最大12個の炭素原子を含むアルケニルはC2〜C12アルケニルである。他の数の炭素原子を含むアルケニル(および本明細書で定義される他の部分)も同様に表される。アルケニル基には、それだけに限らないが、C2〜C30アルケニル、C2〜C20アルケニル、C2〜C15アルケニル、C2〜C10アルケニル、C2〜C8アルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C4アルケニル、C2〜C3アルケニル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8アルケニル、C4〜C8アルケニル、C5〜C12アルケニルおよびC7〜C20アルケニルが含まれる。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合しており、例えばエテニル(すなわち、ビニル)、プロパ−1−エニル(すなわち、アリル)、ブタ−1−エニル、ペンタ−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニルなどである。アルケニルは

0029

または

0030

(式中、各nおよびmは独立に、0〜18である)であり得る。明細書において特に明記しない限り、アルケニル基は以下の置換基の1つまたは複数によって置換されていてもよい:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORf、−OC(O)−NRaRf、−N(Ra)C(O)Rf、−N(Ra)S(O)tRf(式中、tは1または2である)、−S(O)tORa(式中、tは1または2である)、−S(O)tRf(式中、tは1または2である)および−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)(式中、各Raは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Rfは独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。アルケニルは、オキソ、ハロゲン、−ORa、−CNおよび−N(Ra)2の1つまたは複数で置換されていてもよい。アルケニルは、オキソ、ハロゲン、−OH、−CNおよび−NH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。

0031

「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有し、2〜20個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。最大30個の炭素原子を含むアルキニルはC2〜C30アルキニルと呼ばれ、同様に、例えば最大12個の炭素原子を含むアルキニルはC2〜C12アルキニルである。他の数の炭素原子を含むアルキニル(および本明細書で定義される他の部分)も同様に表される。アルキニル基には、それだけに限らないが、C2〜C30アルキニル、C2〜C20アルキニル、C2〜C15アルキニル、C2〜C10アルキニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C4アルキニル、C2〜C3アルキニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8アルキニル、C4〜C8アルキニル、C5〜C12アルキニルおよびC7〜C20アルキニルが含まれる。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合している、例えばエチニルプロピニルブチニルペンチニルヘキシニルである。明細書において特に明記しない限り、アルキニル基は以下の置換基の1つまたは複数によって置換されていてもよい:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORf、−OC(O)−NRaRf、−N(Ra)C(O)Rf、−N(Ra)S(O)tRf(式中、tは1または2である)、−S(O)tORa(式中、tは1または2である)、−S(O)tRf(式中、tは1または2である)および−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)(式中、各Raは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Rfは独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。アルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ORa、−CNおよび−N(Ra)2の1つまたは複数で置換されていてもよい。アルキニルは、オキソ、ハロゲン、−OH、−CNおよび−NH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。

0032

アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、1〜12個の炭素原子を有する、分子の残りと基を連結する直鎖または分岐二価炭化水素鎖、例えばメチレンエチレンプロピレンブチレンなどを指す。アルキレン鎖は単結合を通して分子の残りに結合しており、単結合を通して基に結合している。分子の残りおよび基とのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の1個の炭素または鎖内の任意の2個の炭素を介する。アルキレンは1〜8個の炭素原子を含み得る(例えば、C1〜C8アルキレン)。アルキレンは1〜5個の炭素原子を含み得る(例えば、C1〜C5アルキレン)。アルキレンは1〜4個の炭素原子を含み得る(例えば、C1〜C4アルキレン)。アルキレンは1〜3個の炭素原子を含み得る(例えば、C1〜C3アルキレン)。アルキレンは1〜2個の炭素原子を含み得る(例えば、C1〜C2アルキレン)。アルキレンは1個の炭素原子を含み得る(例えば、C1アルキレン)。アルキレンは5〜8個の炭素原子を含み得る(例えば、C5〜C8アルキレン)。アルキレンは2〜5個の炭素原子を含み得る(例えば、C2〜C5アルキレン)。アルキレンは3〜5個の炭素原子を含み得る(例えば、C3〜C5アルキレン)。明細書において特に明記しない限り、アルキレン鎖は以下の置換基の1つまたは複数によって置換されていてもよい:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORf、−OC(O)−NRaRf、−N(Ra)C(O)Rf、−N(Ra)S(O)tRf(式中、tは1または2である)、−S(O)tORa(式中、tは1または2である)、−S(O)tRf(式中、tは1または2である)および−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)(式中、各Raは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Rfは独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ORa、−CNおよび−N(Ra)2の1つまたは複数で置換されていてもよい。アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−OH、−CNおよび−NH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。

0033

アミノアルキル」は、式−Rc−N(Ra)2または−Rc−N(Ra)−Rc(式中、各Rcは独立に、上に定義されるアルキレン鎖、例えばメチレン、エチレンなどであり;各Raは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)の基を指す。

0034

アルコキシ」は式−ORa(式中、Raは定義されるアルキル基である)の基を指す。本明細書において特に明記しない限り、アルコキシ基は、アルキルについて上に記載されるように置換されていてもよい。

0035

「アリール」は、水素、6〜30個の炭素原子および少なくとも1個の芳香環を含む炭化水素環系から誘導される基を指す。アリール基は、縮合(シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、アリールは芳香環原子を介して結合している)または架橋環系を含み得る単環式二環式三環式または四環式環系であり得る。アリール基には、それだけに限らないが、アセアントリレンアセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセンアズレンベンゼンクリセンフルオランテンフルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダンインデン、ナフタレン、フェナレンフェナントレンプレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されるアリール基が含まれる。明細書において特に明記しない限り、アリール基は以下の置換基の1つまたは複数によって置換されていてもよい:アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニルアラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(式中、tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(式中、tは1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)(式中、各Raは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(1個または複数のハロ基で置換されていてもよい)、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(1個または複数のアルキル基で置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、あるいは同じ窒素原子に結合した2個のRaが合わさってヘテロシクロアルキルを形成しており、各Rbは独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Rcは直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記置換基の各々は特に指示しない限り非置換である)。アリールは、ハロゲン、アルキル、−ORa、−CNおよび−N(Ra)2の1つまたは複数で置換されていてもよい。アリールは、ハロゲン、メチル、−OH、−CNおよび−NH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。

0036

アリールオキシ」は、式−O−アリール(式中、アリールは上で定義される通りである)の酸素原子を介して結合した基を指す。

0037

「アラルキル」は、式−Rc−アリール(式中、Rcは、上で定義されるアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである)の基を指す。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように置換されていてもよい。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に記載されるように置換されていてもよい。

0038

「シクロアルキル」または「炭素環」は、2〜20個の炭素原子を含む、飽和または不飽和の、縮合(アリール環またはヘテロアリール環と縮合している場合、シクロアルキルは非芳香環原子を介して結合している)または架橋環系を含み得る安定な非芳香族の単環式または多環式炭素環式環を指す。シクロアルキルには、それだけに限らないが、C3〜C20シクロアルキル、C3〜C15シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C5シクロアルキルおよびC3〜C4シクロアルキルC2〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキル、C5〜C12シクロアルキルおよびC7〜C20シクロアルキルが含まれる。単環式シクロアルキルまたは炭素環には、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルまたは炭素環には、例えば、アダマンチルノルボルニルデカリニル、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナンおよびビシクロ[3.3.2]デカンおよび7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが含まれる。明細書において特に明記しない限り、シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルケニル、置換されていてもよいアラルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(式中、tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(式中、tは1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)(式中、各Raは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Rbは独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Rcは直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記置換基の各々は特に指示しない限り非置換である)から独立に選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい。シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、アルキル、−ORa、−CNおよび−N(Ra)2の1つまたは複数で置換されていてもよい。シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、−OH、−CNおよび−NH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。

0039

「シクロアルキルアルキル」は、式−Rc−シクロアルキル(式中、Rcは、上記で定義されるアルキレン鎖である)の基を指す。アルキレン鎖およびシクロアルキル基は、上で定義されるように置換されていてもよい。

0040

「縮合」は、存在する環構造に縮合している、本明細書に記載される任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクロアルキル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる存在する環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置き換えられていてもよい。

0041

ヘテロアルキル」は、炭素原子と水素原子と1個または2個のO、NおよびS(窒素または硫黄原子酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい)から選択されるヘテロ原子とからなる、不飽和を含有せず、1〜15個の炭素原子を有する(例えば、C1〜C15アルキル)直鎖または分岐の炭化水素鎖アルキル基を指す。1個または複数のヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りの部分と、それが結合している断片との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよい。ヘテロアルキルは単結合によって分子の残りに結合している。明細書において特に明記しない限り、ヘテロアルキル基は以下の置換基の1つまたは複数によって置換されていてもよい:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORf、−OC(O)−NRaRf、−N(Ra)C(O)Rf、−N(Ra)S(O)tRf(式中、tは1または2である)、−S(O)tORa(式中、tは1または2である)、−S(O)tRf(式中、tは1または2である)および−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)(式中、各Raは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Rfは独立に、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。

0042

「ハロ」または「ハロゲン」はブロモクロロ、フルオロまたはヨードを指す。ハロゲンはクロロまたはフルオロを指し得る。ハロゲンはフルオロを指し得る。

0043

ハロアルキル」は、1個または複数の上で定義されるハロ基によって置換された、上で定義されるアルキル基、例えば、トリフルオロメチルジフルオロメチルフルオロメチルトリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1,2−ジブロモエチルなどを指す。本明細書において特に明記しない限り、ハロアルキル基は置換されていてもよい。

0044

ハロアルコキシ」は、同様に、式−ORa(式中、Raは、定義されるハロアルキル基である)の基を指す。本明細書において特に明記しない限り、ハロアルコキシ基は、以下に記載されるように置換されていてもよい。

0045

「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、2〜23個の炭素原子と1〜8個の窒素、酸素リンおよび硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子とを含む安定な3〜24員非芳香環基を指す。ヘテロシクロアルキルには、それだけに限らないが、C2〜C20ヘテロシクロアルキル、C2〜C15ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C2〜C6ヘテロシクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキルおよびC2〜C4ヘテロシクロアルキル、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C8ヘテロシクロアルキル、C5〜C12ヘテロシクロアルキルおよびC7〜C20ヘテロシクロアルキルが含まれる。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、縮合(アリール環またはヘテロアリール環と縮合している場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香環原子を介して結合している)または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得;ヘテロシクロアルキル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は酸化されていてもよく;窒素原子は四級化されていてもよく;ヘテロシクロアルキル基は部分的または完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、それだけに限らないが、アジリジニル、アゼチジニルジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニルオクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニルオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリルトリチアニル、テトラヒドロピラニルチオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル、3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル、メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニルおよびテトラヒドロ−2H−ピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルという用語はまた、それだけに限らないが、単糖二糖およびオリゴ糖を含む炭水化物の全ての環形態も含む。特に注記しない限り、ヘテロシクロアルキルは、環中に2〜10個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子(ヘテロ原子を含む)(すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子)の総数と同じではない。明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルケニル、置換されていてもよいアラルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(式中、tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(式中、tは1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)(式中、各Raは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Rbは独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Rcは直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記置換基の各々は特に指示しない限り非置換である)から選択される以下の置換基の1つまたは複数によって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、アルキル、−ORa、−CNおよび−N(Ra)2の1つまたは複数で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、−OH、−CNおよび−NH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。

0046

「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、式−Rc−ヘテロシクロアルキル(式中、Rcは、上記で定義されるアルキレン鎖である)の基を指す。ヘテロシクロアルキルが窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは窒素原子でアルキル基に結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルアルキル基のヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基について上で定義されるように置換されていてもよい。

0047

「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」は、式−O−Rc−ヘテロシクロアルキル(式中、Rcは上で定義されるアルキレン鎖である)の酸素原子を介して結合した基を指す。ヘテロシクロアルキルが窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは窒素原子でアルキル基に結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルアルコキシ基のヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基について上で定義されるように置換されていてもよい。

0048

「ヘテロアリール」は、水素原子と、1〜13個の炭素原子と、1〜6個の窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子と、少なくとも1個の芳香環とを含む5〜14員環系基を指す。ヘテロアリールは5員ヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールは6員ヘテロアリールであり得る。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、縮合(シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、ヘテロアリールは芳香環原子を介して結合している)または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得;ヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は酸化されていてもよく;窒素原子は四級化されていてもよい。例としては、それだけに限らないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリルベンゾチアゾリルベンズインドリル、ベンゾジオキソリルベンゾフラニルベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニルカルバゾリルシンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリルイミダゾリルインダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリルナフチリジニルオキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリルオキシラニル、1−オキシドピリジニル、1−オキシドピリミジニル、1−オキシドピラジニル、1−オキシドピリダジニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニルプリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニルキノキサリニルキノリニルキイヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルトリアジニルおよびチオフェニル(すなわちチエニル)が挙げられる。明細書において特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニルハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアラルケニル、置換されていてもよいアラルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(式中、tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(式中、tは1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)(式中、各Raは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Rbは独立に、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Rcは直鎖または分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、上記置換基の各々は特に指示しない限り非置換である)から選択される以下の置換基の1つまたは複数によって置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、−ORa、−CNおよび−N(Ra)2の1つまたは複数で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、−OH、−CNおよび−NH2の1つまたは複数で置換されていてもよい。

0049

「N−ヘテロアリール」は、少なくとも1個の窒素を含有し、ヘテロアリール基と分子の残りの部分の結合点がヘテロアリール基中の窒素原子を介する、上で定義されるヘテロアリール基を指す。N−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上に記載されるように置換されていてもよい。

0050

「C−ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基と分子の残りの部分の結合点がヘテロアリール基中の炭素原子を介する、上で定義されるヘテロアリール基を指す。C−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上に記載されるように置換されていてもよい。

0051

ヘテロアリールオキシ」は、式−O−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールは上で定義される通りである)の酸素原子を介して結合した基を指す。

0052

「ヘテロアリールアルキル」は、式−Rc−ヘテロアリール(式中、Rcは上で定義されるアルキレン鎖である)の基を指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子でアルキル基に結合していてもよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義されるように置換されていてもよい。

0053

「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−O−Rc−ヘテロアリール(式中、Rcは上で定義されるアルキレン鎖である)の酸素原子を介して結合した基を指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子でアルキル基に結合していてもよい。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義されるように置換されていてもよい。

0054

互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。本明細書に示される化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒およびpHを含むいくつかの因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例としては以下が挙げられる:

0055

「任意の」または「〜されていてもよい」は、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに記載が事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、アリール基が置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、この記載は、置換アリール基と置換を有さないアリール基の両方を含む。「置換されていてもよい」および「置換または非置換」および「非置換または置換」は、本明細書において互換的に使用される。

0056

「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載される化合物のいずれか1つの薬学的に許容される塩は、任意のおよび全ての薬学的に適切な塩形態包含することを意図する。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。

0057

「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にも他の点でも望ましくないことがなく、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸ヨウ化水素酸フッ化水素酸亜リン酸などの無機酸により形成される塩を指す。また、有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸フェニル置換アルカン酸ヒドロキシアルカン酸アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等ならびに例えば、酢酸トリフルオロ酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸などで形成される塩も含まれる。よって、代表的な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩亜硫酸塩重亜硫酸塩硝酸塩リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩メタリン酸塩ピロリン酸塩塩化物臭化物ヨウ化物酢酸塩トリフルオロ酢酸塩プロピオン酸塩カプリル酸塩イソ酪酸塩シュウ酸塩マロン酸塩コハク酸塩スベリン酸塩セバシン酸塩フマル酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩ベンゼンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩フェニル酢酸塩クエン酸塩乳酸塩リンゴ酸塩酒石酸塩メタンスルホン酸塩などが含まれる。アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩グルコン酸塩およびガラクツロン酸塩(例えば、Berge S.M.et al.,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1−19(1997)参照)も企図される。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。

0058

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にも他の点でも望ましくないことがない、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成され得る。無機塩基から誘導される塩には、それだけに限らないが、ナトリウムカリウムリチウムアンモニウムカルシウムマグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンアルミニウム塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩には、それだけに限らないが、第一級第二級および第三級アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミン、トリプロピルアミンエタノールアミンジエタノールアミン2−ジメチルアミノエタノール2−ジエチルアミノエタノールジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニンヒスチジンカフェインプロカイン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリンベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリンN−メチルグルカミングルコサミンメチルグルカミンテオブロミンプリンピペラジンピペリジン、N−エチルピペリジンポリアミン樹脂などが含まれる。上記のBergeらを参照されたい。

0059

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「and」および「the」は、文脈上別段の意味を有することが明らかな場合を除き、複数指示対象を含む。よって、例えば、「薬剤」への言及は複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は1つまたは複数の細胞(または複数の細胞)およびそれらの等価物への言及を含む。

0060

分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性について範囲が本明細書で使用される場合、範囲の全ての組み合わせおよび部分組み合わせならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。

0061

数字または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及された数値または数値範囲が実験的変動内の(または統計的な実験誤差内の)近似であることを意味し、よって、数値または数値範囲は、明言される数または数値範囲の1%〜10%変化する。

0062

「含むこと(comprising)」(および「含む(comprise)」または「含む(comprises)」または「有する(having)」または「含むこと(including)」などの関連する用語)は、他の一定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される物質の任意の組成組成物、方法または工程の実施形態が、記載される特徴「からなる」または「から本質的になる」ことを除外することを意図していない。

0063

「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、それだけに限らないが、哺乳(Mammalian)の任意のメンバー:ヒト、非ヒト霊長類(例えば、チンパンジー)、および他の類人猿およびサル種;家畜(例えば、ウシウマヒツジヤギ、ブタ);飼育動物(例えば、ウサギ、イヌおよびネコ);実験動物(ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む)などが挙げられる。非哺乳動物の例としては、それだけに限らないが、鳥類魚類などが挙げられる。本明細書で提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物がヒトである。

0064

「ナノ粒子」という用語は、ナノメートル範囲粒子を指す。粒子のサイズは、皮下または筋肉内注射による投与が損なわれるまたはもはや不可能である最大サイズ未満であるべきである。前記最大サイズは、例えば、針の直径もしくは大きな粒子に対する身体の有害反応、またはその両方によって課される制限に依存する。

0065

「微粒子」という用語は、マイクロメートル範囲の粒子を指す。粒子のサイズは、皮下または筋肉内注射による投与が損なわれるまたはもはや不可能である最大サイズ未満であるべきである。前記最大サイズは、例えば、針の直径もしくは大きな粒子に対する身体の有害反応、またはその両方によって課される制限に依存する。

0066

本明細書で使用される場合、状態を「治療すること」または状態(例えば、マラリア)の「治療」とは、臨床結果などの有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい結果には、それだけに限らないが、検出可能であろうとなかろうと、1つまたは複数の症状または状態の緩和または改善;疾患、障害または状態の程度の減少;疾患、障害または状態の安定化された(すなわち、悪化しない)状態;疾患、障害または状態の広がりの予防(例えば、肝臓を越えたプラスモジウム属感染症の広がりの予防、全身性疾患の予防、マラリアの症候性段階の予防、および/またはプラスモジウム属感染症の確立の予防);疾患、障害または状態の進行の遅延または緩徐化;疾患、障害または状態の改善または緩和;および(部分的であろうと全体的であろうと)寛解が含まれる。疾患、障害、または状態を「緩和すること」とは、治療が存在しない場合の程度または時間経過と比較して、疾患、障害または状態の程度および/または望ましくない臨床症状が軽減される、ならびに/あるいは進行の時間経過が遅くなるまたは長くなることを意味する。

0067

本明細書で使用される場合、「予防する」とは、マラリアの開始の防止および/またはマラリアの重症度または強度の低下を含む。

0068

化合物
式(I’)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体:

0069

(式中、
Rは−CH2OC(=O)R1、−R2、−C(=O)OR3または−C(=O)R4であり;
R1は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC2〜C20アルキニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルまたは置換されていてもよいC2〜C8ヘテロシクロアルキルであり;
R2は置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)アリール、置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)C3〜C8シクロアルキルまたは置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)C2〜C8ヘテロシクロアルキルであり;
R3は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルであり;但し、R3はエチルではなく;
R4は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C2アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルである)
が本明細書に記載される。

0070

式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体:

0071

(式中、
Rは−C(R1a)2OC(=O)R1、−R2、−C(=O)OR3または−C(=O)R4であり;
R1は置換されていてもよいC1〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニル、置換されていてもよいC2〜C30アルキニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルまたは置換されていてもよいC2〜C8ヘテロシクロアルキルであり;
各R1aは独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいC1〜C6アルキルである;
あるいは2個のR1aが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルを形成し;
R2は置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)アリール、置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)C3〜C8シクロアルキルまたは置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)C2〜C8ヘテロシクロアルキルであり;
R3は置換されていてもよいC5〜C30アルキル、置換されていてもよいC4〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルであり;
R4は置換されていてもよいC5〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルである)
が本明細書に記載される。

0072

式(I)の化合物において、Rは−C(R1a)2OC(=O)R1、−C(=O)OR3または−C(=O)R4であり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(R1a)2OC(=O)R1または−C(=O)OR3であり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(R1a)2OC(=O)R1または−C(=O)R4であり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3または−C(=O)R4であり得る。

0073

式(I)の化合物において、Rは−C(R1a)2OC(=O)R1であり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(R1a)2OC(=O)R1であり得、R1aはそれぞれ水素であり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(R1a)2OC(=O)R1であり得、R1aはそれぞれC1〜C6アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(R1a)2OC(=O)R1であり得、1つのR1aはC1〜C6アルキルであり得、1つのR1aは水素であり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(R1a)2OC(=O)R1であり得、1つのR1aはハロゲンであり得、1つのR1aは水素であり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換されていてもよいC1〜C20アルキルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換されていてもよいC1〜C20アルキルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC1〜C20アルキルまたはC2〜C20アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC1〜C20アルキルまたはC2〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC1〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC1〜C25アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC1〜C20アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC1〜C15アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC1〜C6アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC1〜C7アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC7〜C20アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C1〜C20アルキルまたは置換C2〜C20アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C1〜C20アルキルまたは置換C2〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C1〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C1〜C25アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C1〜C20アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C1〜C15アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C1〜C6アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C1〜C7アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C7〜C20アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は

0074

または

0075

であり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は

0076

であり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC2〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC2〜C6アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC7〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC15〜C20アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC15〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1はC20〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C2〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C2〜C6アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C7〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C15〜C20アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C15〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は置換C20〜C30アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は

0077

(式中、R5はHまたはメチルであり;nは0〜18であり;mは0〜18であり;但し、R5がHである場合、n+mは18未満である、またはR5がメチルである場合、n+mは17未満である)であり得る。式(I)の化合物において、nは0であり得る。式(I)の化合物において、nは1であり得る。式(I)の化合物において、nは2であり得る。式(I)の化合物において、nは3であり得る。式(I)の化合物において、nは4であり得る。式(I)の化合物において、nは5であり得る。式(I)の化合物において、nは6であり得る。式(I)の化合物において、nは7であり得る。式(I)の化合物において、nは8であり得る。式(I)の化合物において、nは9であり得る。式(I)の化合物において、nは10であり得る。式(I)の化合物において、nは11であり得る。式(I)の化合物において、nは12であり得る。式(I)の化合物において、nは13であり得る。式(I)の化合物において、nは14であり得る。式(I)の化合物において、nは15であり得る。式(I)の化合物において、nは16であり得る。式(I)の化合物において、nは17であり得る。式(I)の化合物において、nは18であり得る。式(I)の化合物において、mは0であり得る。式(I)の化合物において、mは1であり得る。式(I)の化合物において、mは2であり得る。式(I)の化合物において、mは3であり得る。式(I)の化合物において、mは4であり得る。式(I)の化合物において、mは5であり得る。式(I)の化合物において、mは6であり得る。式(I)の化合物において、mは7であり得る。式(I)の化合物において、mは8であり得る。式(I)の化合物において、mは9であり得る。式(I)の化合物において、mは10であり得る。式(I)の化合物において、mは11であり得る。式(I)の化合物において、mは12であり得る。式(I)の化合物において、mは13であり得る。式(I)の化合物において、mは14であり得る。式(I)の化合物において、mは15であり得る。式(I)の化合物において、mは16であり得る。式(I)の化合物において、mは17であり得る。式(I)の化合物において、mは18であり得る。

0078

式(I)の化合物において、Rは−CH2OC(=O)R1であり得、R1は

0079

または

0080

であり得る。

0081

式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3は置換されていてもよいC5〜C20アルキル、置換されていてもよいC4〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3は置換されていてもよいC5〜C20アルキルまたは置換されていてもよいC4〜C20アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3はC5〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3はC5〜C20アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3はC5〜C10アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3はC11〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3はC5〜C15アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3はC6〜C16アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3は置換C5〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3は置換C5〜C20アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3は置換C5〜C10アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3は置換C11〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3は置換C5〜C15アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3は置換C6〜C16アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3は

0082

(式中、R6はHまたはメチルであり;pは0〜18であり;qは0〜18であり;但し、R6がHである場合、p+qは18未満である、またはR6がメチルである場合、p+qは17未満である)であり得;但し、R3はエチルではない。式(I)の化合物において、pは0であり得る。式(I)の化合物において、pは1であり得る。式(I)の化合物において、pは2であり得る。式(I)の化合物において、pは3であり得る。式(I)の化合物において、pは4であり得る。式(I)の化合物において、pは5であり得る。式(I)の化合物において、pは6であり得る。式(I)の化合物において、pは7であり得る。式(I)の化合物において、pは8であり得る。式(I)の化合物において、pは9であり得る。式(I)の化合物において、pは10であり得る。式(I)の化合物において、pは11であり得る。式(I)の化合物において、pは12であり得る。式(I)の化合物において、pは13であり得る。式(I)の化合物において、pは14であり得る。式(I)の化合物において、pは15であり得る。式(I)の化合物において、pは16であり得る。式(I)の化合物において、pは17であり得る。式(I)の化合物において、pは18であり得る。式(I)の化合物において、qは0であり得る。式(I)の化合物において、qは1であり得る。式(I)の化合物において、qは2であり得る。式(I)の化合物において、qは3であり得る。式(I)の化合物において、qは4であり得る。式(I)の化合物において、qは5であり得る。式(I)の化合物において、qは6であり得る。式(I)の化合物において、qは7であり得る。式(I)の化合物において、qは8であり得る。式(I)の化合物において、qは9であり得る。式(I)の化合物において、qは10であり得る。式(I)の化合物において、qは11であり得る。式(I)の化合物において、qは12であり得る。式(I)の化合物において、qは13であり得る。式(I)の化合物において、qは14であり得る。式(I)の化合物において、qは15であり得る。式(I)の化合物において、qは16であり得る。式(I)の化合物において、qは17であり得る。式(I)の化合物において、qは18であり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)OR3であり得、R3は

0083

または

0084

であり得る。

0085

式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得る。

0086

式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4はC5〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4は置換されていてもよいC5〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4は置換されていてもよいC5〜C20アルキルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルケニルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4はC5〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4はC5〜C20アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4はC5〜C10アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4はC11〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4はC5〜C15アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4はC15〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4はC15〜C25アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4は置換C5〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4は置換C5〜C20アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4は置換C5〜C10アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4は置換C11〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4は置換C5〜C15アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4は置換C15〜C30アルキルであり得る。式(I)の化合物において、Rは−C(=O)R4であり得、R4は置換C15〜C25アルキルであり得る。

0087

式(II’)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体:

0088

(式中、
R’は−CH2OC(=O)R7、−R8、−C(=O)OR9または−C(=O)R10であり;
R7は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC2〜C20アルキニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルまたは置換されていてもよいC2〜C8ヘテロシクロアルキルであり;
R8は置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)アリール、置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)C3〜C8シクロアルキルまたは置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)C2〜C8ヘテロシクロアルキルであり;
R9は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルであり;
R10は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルである)
が本明細書に記載される。

0089

式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体:

0090

(式中、
R’は−C(R7a)2OC(=O)R7、−R8、−C(=O)OR9または−C(=O)R10であり;
R7は置換されていてもよいC1〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニル、置換されていてもよいC2〜C30アルキニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルまたは置換されていてもよいC2〜C8ヘテロシクロアルキルであり;
各R7aは独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいC1〜C6アルキルである;
あるいは2個のR7aが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルを形成し;
R8は置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)アリール、置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)C3〜C8シクロアルキルまたは置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)C2〜C8ヘテロシクロアルキルであり;
R9は置換されていてもよいC1〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルであり;
R10は置換されていてもよいC1〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルである)
が本明細書に記載される。

0091

式(II)の化合物において、R’は−C(R7a)2OC(=O)R7、−C(=O)OR9または−C(=O)R10であり得る。式(I)の化合物において、R’は−C(R7a)2OC(=O)R7または−C(=O)OR9であり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(R7a)2OC(=O)R7または−C(=O)R10であり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9または−C(=O)R10であり得る。

0092

式(II)の化合物において、R’は−C(R7a)2OC(=O)R7であり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(R7a)2OC(=O)R7であり得、R7aはそれぞれ水素であり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(R7a)2OC(=O)R7であり得、R7aはそれぞれC1〜C6アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(R7a)2OC(=O)R7であり得、1つのR7aはC1〜C6アルキルであり得、1つのR7aは水素であり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(R7a)2OC(=O)R7であり得、1つのR7aはハロゲンであり得、1つのR7aは水素であり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換されていてもよいC1〜C20アルキルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換されていてもよいC1〜C20アルキルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC1〜C20アルキルまたはC2〜C30アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC1〜C20アルキルまたはC2〜C20アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC1〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC1〜C25アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC1〜C15アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC1〜C20アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC1〜C6アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC1〜C7アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC7〜C20アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C1〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C1〜C25アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C1〜C20アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C1〜C15アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C1〜C6アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C1〜C7アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C7〜C20アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は

0093

または

0094

であり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は

0095

であり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC2〜C30アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC2〜C6アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC7〜C30アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC15〜C20アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC15〜C30アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7はC20〜C30アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C2〜C30アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C2〜C6アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C7〜C30アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C15〜C20アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C15〜C30アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は置換C20〜C30アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は

0096

(式中、R5はHまたはメチルであり;nは0〜18であり;mは0〜18であり;但し、R5がHである場合、n+mは18未満である、またはR5がメチルである場合、n+mは17未満である)であり得る。式(II)の化合物において、nは0であり得る。式(II)の化合物において、nは1であり得る。式(II)の化合物において、nは2であり得る。式(II)の化合物において、nは3であり得る。式(II)の化合物において、nは4であり得る。式(II)の化合物において、nは5であり得る。式(II)の化合物において、nは6であり得る。式(II)の化合物において、nは7であり得る。式(II)の化合物において、nは8であり得る。式(II)の化合物において、nは9であり得る。式(II)の化合物において、nは10であり得る。式(II)の化合物において、nは11であり得る。式(II)の化合物において、nは12であり得る。式(II)の化合物において、nは13であり得る。式(II)の化合物において、nは14であり得る。式(II)の化合物において、nは15であり得る。式(II)の化合物において、nは16であり得る。式(II)の化合物において、nは17であり得る。式(II)の化合物において、nは18であり得る。式(II)の化合物において、mは0であり得る。式(II)の化合物において、mは1であり得る。式(II)の化合物において、mは2であり得る。式(II)の化合物において、mは3であり得る。式(II)の化合物において、mは4であり得る。式(II)の化合物において、mは5であり得る。式(II)の化合物において、mは6であり得る。式(II)の化合物において、mは7であり得る。式(II)の化合物において、mは8であり得る。式(II)の化合物において、mは9であり得る。式(II)の化合物において、mは10であり得る。式(II)の化合物において、mは11であり得る。式(II)の化合物において、mは12であり得る。式(II)の化合物において、mは13であり得る。式(II)の化合物において、mは14であり得る。式(II)の化合物において、mは15であり得る。式(II)の化合物において、mは16であり得る。式(II)の化合物において、mは17であり得る。式(II)の化合物において、mは18であり得る。

0097

式(II)の化合物において、R’は−CH2OC(=O)R7であり得、R7は

0098

または

0099

であり得る。

0100

式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得る。

0101

式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9は置換されていてもよいC1〜C20アルキルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9はC5〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9はC5〜C20アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9はC5〜C10アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9はC11〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9はC5〜C15アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9はC6〜C16アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9は置換C5〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9は置換C5〜C20アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9は置換C5〜C10アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9は置換C11〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9は置換C5〜C15アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9は置換C6〜C16アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9は

0102

(式中、R6はHまたはメチルであり;pは0〜18であり;qは0〜18であり;但し、R6がHである場合、p+qは18未満である、またはR6がメチルである場合、p+qは17未満である)であり得る。式(II)の化合物において、pは0であり得る。式(II)の化合物において、pは1であり得る。式(II)の化合物において、pは2であり得る。式(II)の化合物において、pは3であり得る。式(II)の化合物において、pは4であり得る。式(II)の化合物において、pは5であり得る。式(II)の化合物において、pは6であり得る。式(II)の化合物において、pは7であり得る。式(II)の化合物において、pは8であり得る。式(II)の化合物において、pは9であり得る。式(II)の化合物において、pは10であり得る。式(II)の化合物において、pは11であり得る。式(II)の化合物において、pは12であり得る。式(II)の化合物において、pは13であり得る。式(II)の化合物において、pは14であり得る。式(II)の化合物において、pは15であり得る。式(II)の化合物において、pは16であり得る。式(II)の化合物において、pは17であり得る。式(II)の化合物において、pは18であり得る。式(II)の化合物において、qは0であり得る。式(II)の化合物において、qは1であり得る。式(II)の化合物において、qは2であり得る。式(II)の化合物において、qは3であり得る。式(II)の化合物において、qは4であり得る。式(II)の化合物において、qは5であり得る。式(II)の化合物において、qは6であり得る。式(II)の化合物において、qは7であり得る。式(II)の化合物において、qは8であり得る。式(II)の化合物において、qは9であり得る。式(II)の化合物において、qは10であり得る。式(II)の化合物において、qは11であり得る。式(II)の化合物において、qは12であり得る。式(II)の化合物において、qは13であり得る。式(II)の化合物において、qは14であり得る。式(II)の化合物において、qは15であり得る。式(II)の化合物において、qは16であり得る。式(II)の化合物において、qは17であり得る。式(II)の化合物において、qは18であり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)OR9であり得、R9は

0103

または

0104

であり得る。

0105

式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得る。

0106

式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10は置換されていてもよいC1〜C20アルキルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルケニルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10はC5〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10はC5〜C20アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10はC5〜C10アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10はC11〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10はC5〜C15アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10はC15〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10はC15〜C25アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10は置換C5〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10は置換C5〜C20アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10は置換C5〜C10アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10は置換C11〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10は置換C5〜C15アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10は置換C15〜C30アルキルであり得る。式(II)の化合物において、R’は−C(=O)R10であり得、R10は置換C15〜C25アルキルであり得る。

0107

式(II)の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体:

0108

(式中、
R’は−C(R7a)2OC(=O)R7、−R8、−C(=O)OR9または−C(=O)R10であり;
R7は置換されていてもよいC1〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニル、置換されていてもよいC2〜C30アルキニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルまたは置換されていてもよいC2〜C8ヘテロシクロアルキルであり;
各R7aは独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいC1〜C6アルキルである;
あるいは2個のR7aが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルを形成し;
R8は置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)アリール、置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)C3〜C8シクロアルキルまたは置換されていてもよい(C1〜C6アルキレン)C2〜C8ヘテロシクロアルキルであり;
R9は置換されていてもよいC1〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルであり;
R10は置換されていてもよいC1〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルである)
が本明細書に記載される。

0109

式(II)の結晶性化合物は、結晶性((6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル)キノリン−4−イル)オキシ)メチルブチレートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体であり得る。

0110

((6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イル)オキシ)メチルブチレートの結晶形態は、以下の特性の少なくとも1つを有し得る:
(a)図41に示されるのと実質的に同じX線粉末回折(XRPD)パターン;または
(b)約14.4±0.1°2θ、約15.1±0.1°2θ、約17.7±0.1°2θ、約18.1±0.1°2θ、約22.3±0.1°2θおよび約22.6±0.1°2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン;または
(c)図42Aに示されるのと実質的に同じDSCサーモグラム;または
(d)約99.5℃にピークを有する吸熱を伴うDSCサーモグラム。

0111

((6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イル)オキシ)メチルブチレートの結晶形態は、約19.0°±0.1°2θ、約20.3°±0.1°2θ、約21.2°±0.1°2θ、約26.7°±0.1°2θおよび約29.2°±0.1°2θに特徴的なピークをさらに含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有し得る。

0112

式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体:

0113

(式中、
R11は親油性部分である)
が本明細書に記載される。

0114

式(III)の化合物において、R11は置換されていてもよいC1〜C30アルキル、置換されていてもよいC2〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C20アルキニルであり得る。

0115

式(III)の化合物において、R11はC1〜C20アルキルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC1〜C30アルキルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC1〜C6アルキルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC7〜C30アルキルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC7〜C20アルキルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C1〜C20アルキルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C1〜C30アルキルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C1〜C6アルキルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C7〜C30アルキルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C7〜C20アルキルであり得る。式(III)の化合物において、R11は

0116

または

0117

であり得る。

0118

式(III)の化合物において、R11はC2〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC3〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC6〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC6〜C25アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC15〜C25アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC2〜C25アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC2〜C20アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC2〜C15アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC2〜C10アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC2〜C6アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC6〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11はC6〜C25アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C2〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C3〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C6〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C6〜C25アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C15〜C25アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C2〜C25アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C2〜C20アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C2〜C15アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C2〜C10アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C2〜C6アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C6〜C30アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は置換C6〜C25アルケニルであり得る。式(III)の化合物において、R11は

0119

であり得る。式(III)の化合物において、R21は1〜10個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は1〜6個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は4〜8個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は4〜6個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は2〜8個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は2〜6個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は2個以上の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は3個以上の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は4個以上の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は5個以上の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は6個以上の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は1個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は2個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は3個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は4個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は5個の二重結合を含み得る。式(III)の化合物において、R21は6個の二重結合を含み得る。

0120

式(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形もしくは立体異性体:

0121

(式中、R21は置換されていてもよいC3〜C30アルケニルまたは置換されていてもよいC2〜C30アルキニルである)
が本明細書に記載される。

0122

式(IV)の化合物において、R21はC3〜C30アルケニルまたはC2〜C30アルキニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21はC3〜C30アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21はC6〜C30アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21はC6〜C25アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21はC15〜C25アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21は置換C3〜C30アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21は置換C6〜C30アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21は置換C6〜C25アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21は置換C15〜C25アルケニルであり得る。式(IV)の化合物において、R21は

0123

であり得る。式(IV)の化合物において、R21は1〜10個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は1〜6個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は4〜8個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は4〜6個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は2〜8個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は2〜6個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は2個以上の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は3個以上の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は4個以上の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は5個以上の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は6個以上の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は1個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は2個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は3個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は4個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は5個の二重結合を含み得る。式(IV)の化合物において、R21は6個の二重結合を含み得る。

0124

式(III)の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体:

0125

(式中、
R11は親油性部分である)
が本明細書に記載される。

0126

ELQ−300またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態:

0127

ELQ−300(6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン
が本明細書に記載される。ELQ−300またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ELQ−300−形態IAであり得る。ELQ−300またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ELQ−300−形態IBであり得る。ELQ−300またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ELQ−300−形態IIであり得る。ELQ−300またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ELQ−300−形態IIIであり得る。ELQ−300またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ELQ−300−形態IVであり得る。ELQ−300またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ELQ−300−形態Vであり得る。

0128

アトバコンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態:

0129

アトバコン(トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン)
が本明細書に記載される。

0130

アトバコンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、アトバコン−形態Iであり得る。アトバコンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、アトバコン−形態IIであり得る。

0131

ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態:

0132

ピロナリジン(4−[(7−クロロ−2−メトキシ−ピリド[3,2−b]キノリン−10−イル)アミノ]−2,6−ビスピロリジン−1−イルメチルフェノール
が本明細書に記載される。

0133

ピロナリジンの結晶形態は、ピロナリジン塩から得ることができる。ピロナリジン塩は、パモ酸ピロナリジン、ベンゼンスルホン酸ピロナリジン、パルミチン酸ピロナリジン、ピロナリジンナフタレート、安息香酸ピロナリジン、エデト酸ピロナリジン、エジシル酸ピロナリジン、ピロナリジンエストレートナフタレンスルホン酸ピロナリジン、メシル酸ピロナリジン、ステアリン酸ピロナリジンまたは吉草酸ピロナリジンであり得る。ピロナリジン塩はパモ酸ピロナリジンであり得る。

0134

ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ピロナリジン−形態Iであり得る。ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ピロナリジン−形態IIであり得る。ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ピロナリジン−形態IIIであり得る。ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ピロナリジン−形態Vであり得る。ピロナリジンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態は、ピロナリジン−形態Vであり得る。

0135

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物が表1に提供される構造を有する。

0136

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物が表2に提供される構造を有する。

0137

化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質および/または化学文献に記載される化合物から出発して、公知の有機合成技術に従って調製される。「市販の化学物質」は、Acros Organics(Geel、ベルギー)、Aldrich Chemical(Milwaukee、WI、Sigma ChemicalおよびFlukaを含む)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park、英国)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville、IL)、Avocado Research(Lancashire、英国)、BDH Inc.(Toronto、カナダ)、Bionet(Cornwall、英国)、Chemservice Inc.(West Chester、PA)、Combi−blocks(San Diego、CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge、NY)、eMolecules(San Diego、CA)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh、PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire、英国)、Frontier Scientific(Logan、UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa、CA)、Key Organics(Cornwall、英国)、Lancaster Synthesis(Windham、NH)、Matrix Scientific(Columbia、SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall、英国)、Parish Chemical Co.(Orem、UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury、CN)、Polyorganix(Houston、TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford、IL)、Riedel de Haen AG(Hanover、ドイツ)、Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant、SC)、Spectrum Chemicals(Gardena、CA)、Sundia Meditech(Shanghai、中国)、TCIAmerica(Portland、OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville、MD)およびWuXi(Shanghai、中国)を含む標準的な商業的供給業者から得られる。

0138

本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製を記載する論文への言及を提供する適切な参考文献および専門書には、例えば、“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York;S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983;H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972;TLGilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992;J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed.,Wiley−Interscience,New York,1992が含まれる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製を記載する論文への言及を提供する追加の適切な参考文献および専門書には、例えば、Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3−527−29074−5;Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0−19−509618−5;Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley−VCH,ISBN:0−471−19031−4;March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0−471−60180−2;Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley−VCH,ISBN:3−527−29871−1;Patai,S.“Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0−471−93022−9;Solomons,TWG“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0−471−19095−0;Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley−Interscience,ISBN:0−471−57456−2;“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3−527−29645−X,in 8 volumes;“Organic Reactions”(1942−2000)John Wiley&Sons,in over 55 volumes;および“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,in 73 volumesが含まれる。

0139

特定のおよび類似の反応物質はまた、ほとんどの公共図書館および大学図書館ならびにオンラインデータベース(さらなる詳細についてはアメリカ化学会、ワシトンD.C.に連絡することができる)で入手可能なアメリカ化学会のケミカルアブストラクツサービスによって調製される公知の化学物質の索引によって特定される。公知であるが、カタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学合成会社によって調製されてもよく、標準的な化学物質供給会社(例えば、上に列挙されるもの)の多くがカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の医薬塩の調製および選択についての参考文献は、P.HStahl&CGWermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002である。

0140

本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性
さらに、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本明細書に記載される化合物は、1つまたは複数の二重結合を有することができる。本明細書に提示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、entgegen(E)およびzusammen(Z)異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内の全ての可能な互変異性体を含む。

0141

状況によっては、本明細書に記載される化合物は1つまたは複数のキラル中心を有し、各中心はR立体配置またはS立体配置に存在する。本明細書に記載される化合物は3つのキラル中心を有することができ、各中心はR立体配置またはS立体配置に存在する。本明細書に記載される化合物は4つのキラル中心を有することができ、各中心はR立体配置またはS立体配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマーエナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにそれらの対応する混合物を含み得る。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製ステップ、組み合わせまたは相互変換から生じるエナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物が、本明細書に記載される用途に有用である。本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製され得る。解離性複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)が好ましい場合がある。ジアステレオマーは、別個の物理的特性(例えば、融点沸点、溶解度、反応性等)を有することができ、これらの非類似性を利用することによって分離される。ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離/分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって、分割剤と共に回収することができる。

0142

標識化合物
本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在し得る。本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含み得る。本明細書に開示される方法は、医薬組成物としてのこのような同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含み得る。よって、本明細書に開示される化合物は、1つまたは複数の原子が、天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書中に列挙されるものと同一である同位体標識化合物を含み得る。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する、本明細書に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内である。一定の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、3Hおよび炭素−14、すなわち、14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどの重同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または投与量要求の減少から生じる一定の治療上の利点をもたらす。同位体標識化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、任意の適切な方法によって調製することができる。

0143

本明細書に記載される化合物は、それだけに限らないが、発色団または蛍光部分生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段によって標識することができる。

0144

薬学的に許容される塩
本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容される塩として存在し得る。本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含み得る。本明細書に開示される方法は、医薬組成物としてのこのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含み得る。

0145

本明細書に記載される化合物は、酸性または塩基性基を有するので、いくつかの無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成し得る。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、またはその遊離形態精製化合物を適切な酸もしくは塩基と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって、調製され得る。

0146

溶媒和物
本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。本発明は、このような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明はさらに、医薬組成物としてのこのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。

0147

溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどによる結晶化の工程中に形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成される、または溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される工程の間に都合よく調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、それだけに限らないが、ジオキサンテトラヒドロフランまたはメタノールを含む有機溶媒を用いて、水性有機溶媒混合物から再結晶化することによって都合よく調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために非溶媒和形態と等価であるとみなされる。

0148

多形
本明細書に記載される化合物は、多形としても知られている結晶形態であり得る。多形は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形は通常、異なるX線回折パターン、融点、密度硬度結晶形状光学特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの種々の因子が、単結晶形態を支配し得る。

0149

結晶形態はELQ−300−形態IAであり得る。結晶形態はELQ−300−形態IBであり得る。結晶形態はELQ−300−形態IIであり得る。結晶形態はELQ−300−形態IIIであり得る。結晶形態はELQ−300−形態IVであり得る。結晶形態はELQ−300−形態Vであり得る。

0150

結晶形態は式(II)の結晶性化合物であり得る。結晶形態は結晶性6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イルプロピオネートであり得る。結晶形態は結晶性6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イルエチルカーボネートであり得る。結晶形態は結晶性(6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イルオキシ)メチルブチレートであり得る。

0151

結晶形態はアトバコン−形態Iであり得る。結晶形態はアトバコン−形態IIであり得る。

0152

結晶形態は式(III)の結晶性化合物であり得る。結晶形態は結晶性結晶性3−((1r,4r)−4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル)−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イルデカノエートであり得る。

0153

結晶形態はピロナリジン−形態Iであり得る。結晶形態はピロナリジン−形態IIであり得る。結晶形態はピロナリジン−形態IIIであり得る。結晶形態はピロナリジン−形態IVであり得る。結晶形態はピロナリジン−形態Vであり得る。

0154

医薬組成物
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化され得る。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用される調製物への加工を容易にする1種または複数の薬学的に許容される不活性成分を用いて、慣用的様式で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,twentyfirst Ed(Lippincott Williams&Wilkins 2012);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins 1999)に見られ、このような開示について参照により本明細書に組み込まれる。

0155

本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される担体賦形剤または希釈剤と組み合わせて、医薬組成物で投与され得る。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。式(II)または式(III)の化合物などの本明細書に開示される化合物は、筋肉内または皮下注射を介した投与のためのデポー製剤として製剤化され得る。本明細書に開示される化合物、例えば結晶性ELQ−300(ELQ−300−形態IA、ELQ−300−形態IB、ELQ−300−形態II、ELQ−300−形態III、ELQ−300−形態IVまたはELQ−300−形態V)、式(II)の結晶性化合物、結晶性アトバコン(アトバコン−形態Iまたはアトバコン−形態II)、式(III)の結晶性化合物、または結晶性ピロナリジン(ピロナリジン−形態I、ピロナリジン−形態II、ピロナリジン−形態III、ピロナリジン−形態IVまたはピロナリジン−形態V)は、筋肉内または皮下注射を介した投与のための懸濁剤として製剤化され得る。

0156

デポー製剤
デポー製剤は、数週間、例えば少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、少なくとも約8週間、少なくとも約9週間、少なくとも約10週間、少なくとも約11週間、少なくとも約12週間週またはそれ以上、治療上有効である有効成分の効率的な、十分耐容性の、持続または遅延放出組成物である。デポー製剤は、数日間、例えば少なくとも約5日間、少なくとも約10日間、少なくとも約15日間、少なくとも約20日間、少なくとも約25日間、少なくとも約30日間、少なくとも約35日間、少なくとも約40日間、少なくとも約45日間、少なくとも約50日間、少なくとも約55日間、少なくとも約60日間、少なくとも約65日間、少なくとも約70日間、少なくとも約75日間、少なくとも約80日間、少なくとも約85日間、少なくとも約90日間、少なくとも約95日間、少なくとも約100日間、少なくとも約105日間、少なくとも約110日間、少なくとも約115日間、少なくとも約120日間またはそれ以上、治療上有効である有効成分の効率的な、十分耐容性の、持続または遅延放出組成物である。

0157

本明細書に記載される活性剤に加えて、界面活性剤可溶化剤乳化剤保存剤等張剤、分散剤湿潤剤充填剤、溶媒、緩衝剤、安定剤、潤滑剤、増粘剤懸濁化剤およびこれらの組み合わせを含む追加の成分が本発明のデポー製剤に使用され得る。

0158

デポー製剤は、本明細書に開示される化合物および適切な疎水性物質を含み得る。適切な疎水性物質はモノグリセリドジグリセリドまたはトリグリセリドであり得る。適切な疎水性物質は油であり得る。油は生体適合性油であり得る。油は鉱油であり得る。油はヒマシ油であり得る。油は植物油であり得る。植物油はトウモロコシ油、落花生油、ゴマ油、オリーブ油、パーム油、ベニバナ油、大豆油、綿実油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物から選択され得る。油はゴマ油であり得る。油は、天然植物油の全エステル化および/または加水分解および/または分画によって得られる半合成植物油、例えば、植物油から誘導される脂肪酸トリグリセリド、例えばカプリル酸カプリン酸リノール酸またはコハク酸のトリグリセリド(Miglyol(商標)810、812、818、820、829の商品名で販売されている)、植物油から誘導されるプロピレングリコールおよび脂肪酸のエステル、例えばプロピレングリコールおよびカプリル酸およびカプリン酸のエステル(Miglyol(商標)840の商品名で販売されている)ならびにこれらの混合物であり得る。

0159

デポー製剤は、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体および油を含み得る。油中の式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約20mg/mL〜約500mg/mL、約20mg/mL〜約400mg/mL、約20mg/mL〜約300mg/mL、約20mg/mL〜約200mg/mL、約20mg/mL〜約100mg/mLまたは約50mg/mL〜約100mg/mLであり得る。濃度は少なくとも約20mg/mL、少なくとも約30mg/mL、少なくとも約40mg/mL、少なくとも約50mg/mL、少なくとも約60mg/mL、少なくとも約70mg/mL、少なくとも約80mg/mL、少なくとも約90mg/mLまたは少なくとも約100mg/mLであり得る。濃度は約20mg/mL未満、約30mg/mL未満、約40mg/mL未満、約50mg/mL未満、約60mg/mL未満、約70mg/mL未満、約80mg/mL未満、約90mg/mL未満または約100mg/mL未満であり得る。濃度は約20mg/mL超、約30mg/mL超、約40mg/mL超、約50mg/mL超、約60mg/mL超、約70mg/mL超、約80mg/mL超、約90mg/mL超、約100mg/mL超、約150mg/mL超または約200mg/mL超であり得る。

0160

式(II)の化合物は、約12週間の期間にわたって少なくとも約1μMの6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン(ELQ−300)平均血漿濃度をもたらす速度でデポー製剤から放出され得る。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン平均血漿濃度は、約12週間、約11週間、約10週間、約9週間、約8週間、約7週間、約6週間、約5週間、約4週間、約3週間、約2週間または約1週間の期間にわたって少なくとも約900nM、少なくとも約800nM、少なくとも約700nM、少なくとも約600nM、少なくとも約500nM、少なくとも約400nM、少なくとも約300nM、少なくとも約200nM、少なくとも約100nM、少なくとも約95nM、少なくとも約90nM、少なくとも約85nM、少なくとも約80nM、少なくとも約75nM、少なくとも約70nM、少なくとも約65nM、少なくとも約60nM、少なくとも約55nM、少なくとも約50nM、少なくとも約45nM、少なくとも約40nM、少なくとも約35nM、少なくとも約30nM、少なくとも約25nMまたは少なくとも約20nMであり得る。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン平均血漿濃度は、式(II)の化合物を投与して約4週間の期間にわたって少なくとも約100nMであり得る。

0161

デポー製剤は、式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体および油を含み得る。油中の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約20mg/mL〜約500mg/mL、約20mg/mL〜約400mg/mL、約20mg/mL〜約300mg/mL、約20mg/mL〜約200mg/mL、約20mg/mL〜約100mg/mLまたは約50mg/mL〜約100mg/mLであり得る。濃度は少なくとも約20mg/mL、少なくとも約30mg/mL、少なくとも約40mg/mL、少なくとも約50mg/mL、少なくとも約60mg/mL、少なくとも約70mg/mL、少なくとも約80mg/mL、少なくとも約90mg/mLまたは少なくとも約100mg/mLであり得る。濃度は約20mg/mL未満、約30mg/mL未満、約40mg/mL未満、約50mg/mL未満、約60mg/mL未満、約70mg/mL未満、約80mg/mL未満、約90mg/mL未満または約100mg/mL未満であり得る。濃度は約20mg/mL超、約30mg/mL超、約40mg/mL超、約50mg/mL超、約60mg/mL超、約70mg/mL超、約80mg/mL超、約90mg/mL超、約100mg/mL超、約150mg/mL超または約200mg/mL超であり得る。

0162

式(III)の化合物は、約13週間の期間にわたって少なくとも約5μMのトランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン(アトバコン)平均血漿濃度をもたらす速度でデポー製剤から放出され得る。トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、約13週間の期間にわたって、約12週間、約11週間、約10週間、約9週間、約8週間、約7週間、約6週間、約5週間、約4週間、約3週間、約2週間または約1週間の期間にわたって少なくとも約5μM、少なくとも約4.5μM、少なくとも約4μM、少なくとも約3.5μM、少なくとも約3μM、少なくとも約2.5μM、少なくとも約2μM、少なくとも約1.5μM、少なくとも約1μM、少なくとも約900nM、少なくとも約800nM、少なくとも約700nM、少なくとも約600nM、少なくとも約500nM、少なくとも約400nM、少なくとも約300nM、少なくとも約200nM、少なくとも約100nM、少なくとも約95nM、少なくとも約90nM、少なくとも約85nM、少なくとも約80nM、少なくとも約75nM、少なくとも約70nM、少なくとも約65nM、少なくとも約60nM、少なくとも約55nM、少なくとも約50nM、少なくとも約45nM、少なくとも約40nM、少なくとも約35nM、少なくとも約30nM、少なくとも約25nMまたは少なくとも約20nMであり得る。トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、式(III)の化合物を投与して約4週間の期間にわたって少なくとも約100nMであり得る。

0163

式(III)の化合物は3−((1r,4r)−4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル)−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イル(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノエートであり得、約13週間の期間にわたって少なくとも約2μMのトランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン(アトバコン)平均血漿濃度をもたらす速度でデポー製剤から放出され得る。トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、少なくとも約13週間、約12週間、約11週間、約10週間、約9週間、約8週間、約7週間、約6週間、約5週間、約4週間、約3週間、約2週間または約1週間の期間にわたって少なくとも約2μM、約1.9μM、約1.8μM、約1.7μM、約1.6μM、約1.5μM、約1.4μM、約1.3μM、約1.2μM、約1.1μM、約1μM、少なくとも約900nM、少なくとも約800nM、少なくとも約700nM、少なくとも約600nM、少なくとも約500nM、少なくとも約400nM、少なくとも約300nM、少なくとも約200nM、少なくとも約100nM、少なくとも約95nM、少なくとも約90nM、少なくとも約85nM、少なくとも約80nM、少なくとも約75nM、少なくとも約70nM、少なくとも約65nM、少なくとも約60nM、少なくとも約55nM、少なくとも約50nM、少なくとも約45nM、少なくとも約40nM、少なくとも約35nM、少なくとも約30nM、少なくとも約25nMまたは少なくとも約20nMであり得る。トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、3−((1r,4r)−4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル)−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イル(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノエートを投与して約13週間の期間にわたって少なくとも約1000nMであり得る。

0164

ナノ粒子または微粒子懸濁液
本明細書に開示される化合物は、ナノ粒子または微粒子懸濁液として製剤化され得る。本明細書に記載される医薬懸濁液は、本明細書に開示される結晶性化合物のナノ粒子または微粒子、および適切な賦形剤を含む。

0165

ナノ粒子は、約10nm〜約1000nmまたは約50nm〜約1000nmに及ぶサイズを有する超顕微鏡的固体粒子である。本明細書に記載されるナノ粒子の平均粒径は、約1000nm未満、約900nm未満、または約800nm未満、または約700nm未満、または約600nm未満、または約500nm未満、または約400nm未満、または約300nm未満、または約200nm未満、または約100nm未満であり得る。平均粒径の下限は、約100nmほどの低さであり得る、または約50nmほどの低さであり得る。平均粒径は、約50nm〜約1000nm、または約50nm〜約500nm、または約50nm〜約400nm、または約50nm〜約300nm、または約50nm〜約250nm、または約100nm〜約250nm、または約150nm〜約220nm、または100〜200nm、または約150nm〜約200nmの範囲にあり得る、例えば、約100nm、約130nmまたは約150nmであり得る。

0166

微粒子は、約1μm〜約1000μmに及ぶサイズを有する固体粒子である。本明細書に記載される微粒子の平均粒径は、約1000μm未満、または約900μm未満、または約800μm未満、または約700μm未満、または約600μm未満、または約500μm未満、または約400μm未満、または約300μm未満、または約200μm未満、または約100μm未満、または約90μm未満、または約80μm未満、または約70μm未満、または約60μm未満、または約50μm未満、または約40μm未満、または約30μm未満、または約20μm未満、または約10μm未満、または約5μm未満、または約2μm未満であり得る。平均粒径の下限は、約10μmほどの低さであり得る、または約5μmほどの低さであり得る。平均粒径は、約1μm〜約100μm、または約1μm〜約50μm、または約1μm〜約40μm、または約1μm〜約30μm、または約1μm〜約20μm、または約1μm〜約10μm、または約1μm〜約5μmの範囲にあり得る、例えば、約1μm、約2μm、約3μm、約4μmまたは約5μmであり得る。ナノ粒子または微粒子懸濁液は、数週間、例えば少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約5週間、少なくとも約6週間、少なくとも約7週間、少なくとも約8週間、少なくとも約9週間、少なくとも約10週間、少なくとも約11週間、少なくとも約12週間週またはそれ以上、治療上有効である有効成分の持続または遅延放出組成物であり得る。ナノ粒子または微粒子懸濁液は、数日間、例えば少なくとも約5日間、少なくとも約10日間、少なくとも約15日間、少なくとも約20日間、少なくとも約25日間、少なくとも約30日間、少なくとも約35日間、少なくとも約40日間、少なくとも約45日間、少なくとも約50日間、少なくとも約55日間、少なくとも約60日間、少なくとも約65日間、少なくとも約70日間、少なくとも約75日間、少なくとも約80日間、少なくとも約85日間、少なくとも約90日間、少なくとも約95日間、少なくとも約100日間、少なくとも約105日間、少なくとも約110日間、少なくとも約115日間、少なくとも約120日間またはそれ以上、治療上有効である有効成分の効率的な、十分耐容性の、持続または遅延放出組成物である。

0167

活性剤に加えて、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、等張剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定剤、潤滑剤、増粘剤、懸濁化剤およびこれらの組み合わせを含む追加の成分が本発明のナノ粒子または微粒子懸濁液に使用され得る。懸濁液は懸濁化剤および界面活性剤を含み得る。最も一般的には、界面活性剤は極性頭部基に従って分類される。非イオン性界面活性剤はその頭部に荷電基を有さない。イオン性界面活性剤の頭部は正味正電荷または負電荷を有する。電荷が負である場合、界面活性剤はより具体的にはアニオン性と呼ばれる;電荷が陽性である場合、カチオン性と呼ばれる。界面活性剤が2つの反対に荷電した基を有する頭部を含有する場合、これは双性イオン性と呼ばれる。アニオン性界面活性剤は、その頭部に硫酸、スルホン酸、リン酸およびカルボン酸などのアニオン性官能基を含有する。顕著なアルキル硫酸塩には、ラウリル硫酸アンモニウムラウリル硫酸ナトリウムドデシル硫酸ナトリウム、SLSまたはSDS)および関連するアルキルエーテル硫酸塩ラウレス硫酸ナトリウムラウリルエーテル硫酸ナトリウムまたはSLES)およびミレス硫酸ナトリウムが含まれる。他には、ドキュセートジオクチルスルホコハク酸ナトリウム)、パーフルオロオクタンスルホネート(PFOS)、パーフルオロブタンスルホネート、アルキル−アリールエーテルホスフェートアルキルエーテルホスフェートが含まれる。カチオン性界面活性剤には、pH依存性の第一級、第二級または第三級アミン、例えばオクテニジン二塩酸塩;および永久帯電四級アンモニウム塩、例えば臭化セトリモニウム(CTAB)、塩化セチルピリジニウム(CPC)、塩化ベンザルコニウム(BAC)、塩化ベンゼトニウム(BZT)、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウムおよび臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム(DODAB)が含まれる。双性イオン性(両性)界面活性剤は、同じ分子に結合したカチオン性中心とアニオン性中心の両方を有する。カチオン性部分は、第一級、第二級もしくは第三級アミンまたは第四級アンモニウムカチオンに基づく。アニオン性部分は、より可変性であり得、スルタイン(sultaines)CHAPS(3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート)およびコカミドプロピルヒドロキシスルタインのように、より可変であり、スルホネートを含むことができる。コカミドプロピルベタインなどのベタインはアンモニウムを含むカルボキシレートを有する。最も一般的な生物学的双性イオン性界面活性剤は、アミンまたはアンモニウムを含むリン酸アニオンを有する、例えばリン脂質ホスファチジルセリンホスファチジルエタノールアミンホスファチジルコリンおよびスフィンゴミエリンである。非イオン性界面活性剤には、脂肪アルコールセチルアルコールステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールおよびにオレイルアルコールが含まれる。ポリエチレングリコールアルキルエーテル(例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル)、ポリプロピレングリコールアルキルエーテルグルコシドアルキルエーテル(例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド)、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル(例えば、Triton X−100)、ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル(例えば、ノノキシノール−9)、グリセロールアルキルエステル(例えば、グリセリルラウレート)、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(例えば、ポリソルベート、すなわちポリソルベート20およびポリソルベート80)、ソルビタンアルキルエステル(例えば、Spans)、コカミドMEA、コカミドDEA、ドデシルジメチルアミンオキシドポリエチレングリコールブロックおよびポリプロピレングリコールのブロックを含むトリブロックコポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)−ブロック−ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール))(例えば、ポロキサマー)およびポリエトキシ獣脂アミン(POEA)も非イオン性界面活性剤として使用される。懸濁液は約0.1重量%〜約10重量%の界面活性剤を含み得る。懸濁液は約0.5重量%〜約5重量%の界面活性剤を含み得る。懸濁液は約1重量%〜約4重量%の界面活性剤を含み得る。懸濁液は約2重量%〜約4重量%の界面活性剤を含み得る。懸濁液は約3重量%の界面活性剤を含み得る。懸濁液は非イオン性界面活性剤を含み得る。非イオン性界面活性剤はポリエチレングリコールを含み得る。非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールのブロックおよびポリプロピレングリコールのブロックを含むトリブロックコポリマー、例えば、ポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)であり得る。非イオン性界面活性剤はSynperonic(登録商標)F108であり得る。非イオン性界面活性剤はPluronic(登録商標)であり得る。非イオン性界面活性剤はビタミンE誘導体などのビタミン誘導体であり得る。非イオン性界面活性剤はビタミンEスクシネートとポリエチレングリコールとのエステル化生成物であり得る。非イオン性界面活性剤はビタミンEスクシネートとポリエチレングリコール1000とのエステル化生成物であり得る。非イオン性界面活性剤はD−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートであり得る非イオン性界面活性剤はD−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)であり得る。懸濁液はアニオン性界面活性剤を含み得る。アニオン性界面活性剤はドデシル硫酸ナトリウム(SLS)であり得る。懸濁液は懸濁化剤を含み得る。懸濁液は約0.1重量%〜約10重量%の懸濁化剤を含み得る。懸濁液は約0.5重量%〜約5重量%の懸濁化剤を含み得る。懸濁液は約0.5重量%〜約2重量%の懸濁化剤を含み得る。懸濁液は約0.5重量%〜約1.5重量%の懸濁化剤を含み得る。懸濁液は約1重量%の懸濁化剤を含み得る。懸濁化剤は、アカシア寒天アルギン酸ベントナイトステアリン酸カルシウムカルボマーセルロースまたはセルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムカルボキシメチルセルロースナトリウムヒドロキシエチルセルロースヒドロキシエチルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース)、カラゲナンセラニアコロイド状二酸化ケイ素デキストリンゼラチングアーガムカオリンケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルチトール中鎖トリグリセリド微結晶セルロース、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコール、アルギン酸カリウムポビドンプロピレングリコールアルギネート、ゴマ油、アルギン酸ナトリウムデンプングリコール酸ナトリウムソルビタンエステルスクローストラガカントおよびキサンタンガムから選択され得る。懸濁化剤はセルロース誘導体であり得る。懸濁液はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含み得る。懸濁液はSynperonic(登録商標)F108、ドデシル硫酸ナトリウム(SLS)またはD−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)の1つまたは複数を含み得る。懸濁液はSynperonic(登録商標)F108、ドデシル硫酸ナトリウム(SLS)、D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の1つまたは複数を含み得る。懸濁液はD−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含み得る。

0168

本明細書に記載されるナノ粒子または微粒子は、機械的手段による微粒子化粒径減少/ナノ化によって調製することができる。ナノ粒子または微粒子は乾式粉砕によって調製することができる。ナノ粒子または微粒子は湿式粉砕によって調製することができる。

0169

医薬懸濁液は、結晶性6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体(例えば、ELQ−300−形態IA、ELQ−300−形態IB、ELQ−300−形態II、ELQ−300−形態III、ELQ−300−形態IVまたはELQ−300−形態V)を含み得る。医薬懸濁液はELQ−300−形態IIを含み得る。懸濁液中の結晶性6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約20mg/mL〜約500mg/mL、約20mg/mL〜約400mg/mL、約20mg/mL〜約300mg/mL、約20mg/mL〜約200mg/mL、約20mg/mL〜約100mg/mLまたは約50mg/mL〜約100mg/mLであり得る。濃度は少なくとも約20mg/mL、少なくとも約30mg/mL、少なくとも約40mg/mL、少なくとも約50mg/mL、少なくとも約60mg/mL、少なくとも約70mg/mL、少なくとも約80mg/mL、少なくとも約90mg/mLまたは少なくとも約100mg/mLであり得る。濃度は約20mg/mL未満、約30mg/mL未満、約40mg/mL未満、約50mg/mL未満、約60mg/mL未満、約70mg/mL未満、約80mg/mL未満、約90mg/mL未満または約100mg/mL未満であり得る。

0170

いくつかの態様では、6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オンが、約12週間の期間にわたって少なくとも約3μMの6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン(ELQ−300)平均血漿濃度をもたらす速度で懸濁液から放出される。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン平均血漿濃度は、約12週間、約11週間、約10週間、約9週間、約8週間、約7週間、約6週間、約5週間、約4週間、約3週間、約2週間または約1週間の期間にわたって少なくとも約3μM、少なくとも約2.5μM、少なくとも約2μM、少なくとも約1.5μM、少なくとも約1μM、少なくとも約900nM、少なくとも約800nM、少なくとも約700nM、少なくとも約600nM、少なくとも約500nM、少なくとも約400nM、少なくとも約300nM、少なくとも約200nM、少なくとも約100nM、少なくとも約95nM、少なくとも約90nM、少なくとも約85nM、少なくとも約80nM、少なくとも約75nM、少なくとも約70nM、少なくとも約65nM、少なくとも約60nM、少なくとも約55nM、少なくとも約50nM、少なくとも約45nM、少なくとも約40nM、少なくとも約35nM、少なくとも約30nM、少なくとも約25nMまたは少なくとも約20nMであり得る。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン平均血漿濃度は、約4週間の期間にわたって少なくとも約500nMであり得る。

0171

医薬懸濁液は、結晶性トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体(例えば、アトバコン−形態Iまたはアトバコン−形態II)を含み得る。医薬懸濁液はアトバコン−形態IIを含み得る。懸濁液中の結晶性トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約20mg/mL〜約500mg/mL、約20mg/mL〜約400mg/mL、約20mg/mL〜約300mg/mL、約20mg/mL〜約200mg/mL、約20mg//mL〜約100mg/mL、または約50mg/mL〜約100mg/mLであり得る。濃度は少なくとも約20mg/mL、少なくとも約30mg/mL、少なくとも約40mg/mL、少なくとも約50mg/mL、少なくとも約60mg/mL、少なくとも約70mg/mL、少なくとも約80mg/mL、少なくとも約90mg/mLまたは少なくとも約100mg/mLであり得る。濃度は約20mg/mL未満、約30mg/mL未満、約40mg/mL未満、約50mg/mL未満、約60mg/mL未満、約70mg/mL未満、約80mg/mL未満、約90mg/mL未満または約100mg/mL未満であり得る。

0172

いくつかの態様では、トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオンが、約12週間の期間にわたって少なくとも約5μMのトランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン(アトバコン)平均血漿濃度をもたらす速度で懸濁液から放出される。トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、約12週間、約11週間、約10週間、約9週間、約8週間、約7週間、約6週間、約5週間、約4週間、約3週間、約2週間または約1週間の期間にわたって少なくとも約5μM、少なくとも約4.5μM、少なくとも約4μM、少なくとも約3.5μM、少なくとも約3μM、少なくとも約2.5μM、少なくとも約2μM、少なくとも約1.5μM、少なくとも約1μM、少なくとも約900nM、少なくとも約800nM、少なくとも約700nM、少なくとも約600nM、少なくとも約500nM、少なくとも約400nM、少なくとも約300nM、少なくとも約200nM、少なくとも約100nM、少なくとも約95nM、少なくとも約90nM、少なくとも約85nM、少なくとも約80nM、少なくとも約75nM、少なくとも約70nM、少なくとも約65nM、少なくとも約60nM、少なくとも約55nM、少なくとも約50nM、少なくとも約45nM、少なくとも約40nM、少なくとも約35nM、少なくとも約30nM、少なくとも約25nMまたは少なくとも約20nMであり得る。トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、約4週間の期間にわたって少なくとも約3μMであり得る。

0173

医薬懸濁液は、結晶性(6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イルオキシ)メチルブチレート(化合物2)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含み得る。懸濁液中の結晶性(6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イルオキシ)メチルブチレートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約20mg/mL〜約500mg/mL、約20mg/mL〜約400mg/mL、約20mg/mL〜約300mg/mL、約20mg/mL〜約200mg/mL、約20mg/mL〜約100mg/mLまたは約50mg/mL〜約100mg/mLであり得る。濃度は少なくとも約20mg/mL、少なくとも約30mg/mL、少なくとも約40mg/mL、少なくとも約50mg/mL、少なくとも約60mg/mL、少なくとも約70mg/mL、少なくとも約80mg/mL、少なくとも約90mg/mLまたは少なくとも約100mg/mLであり得る。濃度は約20mg/mL未満、約30mg/mL未満、約40mg/mL未満、約50mg/mL未満、約60mg/mL未満、約70mg/mL未満、約80mg/mL未満、約90mg/mL未満または約100mg/mL未満であり得る。

0174

いくつかの態様では、(6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イルオキシ)メチルブチレートが、約12週間の期間にわたって少なくとも約3μMの6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン(ELQ−300)平均血漿濃度をもたらす速度で懸濁液から放出される。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン平均血漿濃度は、約12週間、約11週間、約10週間、約9週間、約8週間、約7週間、約6週間、約5週間、約4週間、約3週間、約2週間または約1週間の期間にわたって少なくとも約3μM、少なくとも約2.5μM、少なくとも約2μM、少なくとも約1.5μM、少なくとも約1μM、少なくとも約900nM、少なくとも約800nM、少なくとも約700nM、少なくとも約600nM、少なくとも約500nM、少なくとも約400nM、少なくとも約300nM、少なくとも約200nM、少なくとも約100nM、少なくとも約95nM、少なくとも約90nM、少なくとも約85nM、少なくとも約80nM、少なくとも約75nM、少なくとも約70nM、少なくとも約65nM、少なくとも約60nM、少なくとも約55nM、少なくとも約50nM、少なくとも約45nM、少なくとも約40nM、少なくとも約35nM、少なくとも約30nM、少なくとも約25nMまたは少なくとも約20nMであり得る。

0175

医薬懸濁液は、式(II)の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含み得る。懸濁液中の式(II)の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約20mg/mL〜約500mg/mL、約20mg/mL〜約400mg/mL、約20mg/mL〜約300mg/mL、約20mg/mL〜約200mg/mL、約20mg/mL〜約100mg/mLまたは約50mg/mL〜約100mg/mLであり得る。濃度は少なくとも約20mg/mL、少なくとも約30mg/mL、少なくとも約40mg/mL、少なくとも約50mg/mL、少なくとも約60mg/mL、少なくとも約70mg/mL、少なくとも約80mg/mL、少なくとも約90mg/mLまたは少なくとも約100mg/mLであり得る。濃度は約20mg/mL未満、約30mg/mL未満、約40mg/mL未満、約50mg/mL未満、約60mg/mL未満、約70mg/mL未満、約80mg/mL未満、約90mg/mL未満または約100mg/mL未満であり得る。

0176

いくつかの態様では、式(II)の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が、約12週間の期間にわたって少なくとも約3μMの6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン(ELQ−300)平均血漿濃度をもたらす速度で懸濁液から放出される。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン平均血漿濃度は、約12週間、約11週間、約10週間、約9週間、約8週間、約7週間、約6週間、約5週間、約4週間、約3週間、約2週間または約1週間の期間にわたって少なくとも約3μM、少なくとも約2.5μM、少なくとも約2μM、少なくとも約1.5μM、少なくとも約1μM、少なくとも約900nM、少なくとも約800nM、少なくとも約700nM、少なくとも約600nM、少なくとも約500nM、少なくとも約400nM、少なくとも約300nM、少なくとも約200nM、少なくとも約100nM、少なくとも約95nM、少なくとも約90nM、少なくとも約85nM、少なくとも約80nM、少なくとも約75nM、少なくとも約70nM、少なくとも約65nM、少なくとも約60nM、少なくとも約55nM、少なくとも約50nM、少なくとも約45nM、少なくとも約40nM、少なくとも約35nM、少なくとも約30nM、少なくとも約25nMまたは少なくとも約20nMであり得る。

0177

医薬懸濁液は、式(III)の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含み得る。懸濁液中の式(III)の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の濃度は、約20mg/mL〜約500mg/mL、約20mg/mL〜約400mg/mL、約20mg/mL〜約300mg/mL、約20mg/mL〜約200mg/mL、約20mg/mL〜約100mg/mLまたは約50mg/mL〜約100mg/mLであり得る。濃度は少なくとも約20mg/mL、少なくとも約30mg/mL、少なくとも約40mg/mL、少なくとも約50mg/mL、少なくとも約60mg/mL、少なくとも約70mg/mL、少なくとも約80mg/mL、少なくとも約90mg/mLまたは少なくとも約100mg/mLであり得る。濃度は約20mg/mL未満、約30mg/mL未満、約40mg/mL未満、約50mg/mL未満、約60mg/mL未満、約70mg/mL未満、約80mg/mL未満、約90mg/mL未満または約100mg/mL未満であり得る。

0178

いくつかの態様では、式(III)の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が、約12週間の期間にわたって少なくとも約5μMのトランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン(アトバコン)平均血漿濃度をもたらす速度で懸濁液から放出される。トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン平均血漿濃度は、約12週間、約11週間、約10週間、約9週間、約8週間、約7週間、約6週間、約5週間、約4週間、約3週間、約2週間または約1週間の期間にわたって少なくとも約5μM、少なくとも約4.5μM、少なくとも約4μM、少なくとも約3.5μM、少なくとも約3μM、少なくとも約2.5μM、少なくとも約2μM、少なくとも約1.5μM、少なくとも約1μM、少なくとも約900nM、少なくとも約800nM、少なくとも約700nM、少なくとも約600nM、少なくとも約500nM、少なくとも約400nM、少なくとも約300nM、少なくとも約200nM、少なくとも約100nM、少なくとも約95nM、少なくとも約90nM、少なくとも約85nM、少なくとも約80nM、少なくとも約75nM、少なくとも約70nM、少なくとも約65nM、少なくとも約60nM、少なくとも約55nM、少なくとも約50nM、少なくとも約45nM、少なくとも約40nM、少なくとも約35nM、少なくとも約30nM、少なくとも約25nMまたは少なくとも約20nMであり得る。

0179

治療法および治療連隊
マラリアを治療または予防する方法が本明細書に記載される。

0180

マラリアを治療または予防する方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。

0181

マラリアを治療または予防する方法であって、油および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。式(II)の化合物は((6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イル)オキシ)メチルブチレートであり得る。

0182

マラリアを治療または予防する方法であって、油および式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。式(III)の化合物は3−((1r,4r)−4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル)−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イル(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノエートであり得る。

0183

マラリアを治療または予防する方法であって、6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オンの結晶形態はELQ−300−形態IAであり得る。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オンの結晶形態はELQ−300−形態IBであり得る。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オンの結晶形態はELQ−300−形態IIであり得る。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オンの結晶形態はELQ−300−形態IIIであり得る。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オンの結晶形態はELQ−300−形態IVであり得る。6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オンの結晶形態はELQ−300−形態Vであり得る。

0184

マラリアを治療または予防する方法であって、式(II)の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。式(II)の結晶性化合物は結晶性6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イルプロピオネートであり得る。式(II)の結晶性化合物は6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イルエチルカーボネートであり得る。式(II)の結晶性化合物は(6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4−イルオキシ)メチルブチレートであり得る。

0185

マラリアを治療または予防する方法であって、トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオンの結晶形態はアトバコン−形態Iであり得る。トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオンの結晶形態はアトバコン−形態IIであり得る。

0186

マラリアを治療または予防する方法であって、式(III)の結晶性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。式(III)の結晶性化合物は結晶性3−((1r,4r)−4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル)−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イルデカノエートであり得る。

0187

マラリアを治療または予防する方法であって、4−(7−クロロ−2−メトキシベンゾ[b][1,5]ナフチリジン−10−イルアミノ)−2,6−ビス(ピロリジン−1−イルメチル)フェノールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の結晶形態のナノ粒子または微粒子を含む医薬懸濁液を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。4−(7−クロロ−2−メトキシベンゾ[b][1,5]ナフチリジン−10−イルアミノ)−2,6−ビス(ピロリジン−1−イルメチル)フェノールの結晶形態はピロナリジン−形態Iであり得る。4−(7−クロロ−2−メトキシベンゾ[b][1,5]ナフチリジン−10−イルアミノ)−2,6−ビス(ピロリジン−1−イルメチル)フェノールの結晶形態はピロナリジン−形態IIであり得る。4−(7−クロロ−2−メトキシベンゾ[b][1,5]ナフチリジン−10−イルアミノ)−2,6−ビス(ピロリジン−1−イルメチル)フェノールの結晶形態はピロナリジン−形態IIIであり得る。4−(7−クロロ−2−メトキシベンゾ[b][1,5]ナフチリジン−10−イルアミノ)−2,6−ビス(ピロリジン−1−イルメチル)フェノールの結晶形態はピロナリジン−形態IVであり得る。4−(7−クロロ−2−メトキシベンゾ[b][1,5]ナフチリジン−10−イルアミノ)−2,6−ビス(ピロリジン−1−イルメチル)フェノールの結晶形態はピロナリジン−形態Vであり得る。

0188

前記方法のいずれかのいくつかの実施形態では、マラリアが薬剤耐性である(例えば、マラリアが、クロロキン、キニーネ、ピリメタミン、スルファドキシン、メフロキン、アルテメテル、ルメファントリン、アーテスネート、アモジアキン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、アトバコンまたはこれらの任意の組み合わせに対して耐性である)。マラリアは肝臓ステージであり得る。

0189

本明細書に記載される化合物は、前記方法のいずれかにおいて有用であり得、理論に拘束されるものではないが、マラリアを引き起こす寄生原生動物(例えば、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、サルマラリア原虫)の成長を阻害するまたは死滅させる能力を通して望ましい効果を発揮すると考えられる。マラリアの治療には、肝臓を越えたプラスモジウム属感染症の広がりの予防、全身性疾患の予防、マラリアの症候性段階の予防、および/または感染症の確立の予防などの原因予防が含まれ得る。マラリアの治療は、治癒(例えば、三日熱マラリア原虫または四日熱マラリア原虫)を達成することを意図した治療、例えば根治(すなわち、肝臓からのヒプノゾイトの除去)のための治療を指し得る。本方法は、肝臓からの本明細書に記載されるマラリア原因原虫の感染の広がりの予防を含み得る。

0190

本明細書に記載される1種または複数の化合物を含有する医薬組成物および医薬懸濁液は、予防的および/または治療的治療のために投与され得る。一定の治療用途では、医薬組成物および医薬懸濁液は、マラリアに既に罹患している患者に、マラリアの症状の少なくとも1つを治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、ならびに薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存する。治療上有効量は、それだけに限らないが、用量漸増および/または用量範囲の臨床試験を含む方法によって決定されてもよい。

0191

予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含有する医薬組成物および医薬懸濁液は、マラリアに感受性である、またはそうでなければマラリアを発症するリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防上有効量または用量」と定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用する場合、この使用のための有効量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、ならびに薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存する。一態様では、予防的治療が、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、治療する疾患の少なくとも1つの症状を以前に経験しており、現在寛解中である哺乳動物に投与して、疾患または状態の症状の再発を予防することを含む。

0192

患者の状態が改善しない一定の実施形態では、医師の裁量により、化合物の投与が、患者の疾患または状態の症状を改善または制御もしくは制限するために、慢性的に、すなわち、患者の寿命の持続期間全体を含む長期間にわたって投与される。

0193

患者の状態が改善する一定の実施形態では、投与される薬物の用量を一時的に減少させる、または一定の時間の間一時的に停止する(すなわち、「休薬日」)。具体的な実施形態では、薬物日の長さが、単なる例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日または28日超を含む2日〜1年である。休薬日の用量減少は、単なる例として、10%〜100%、例として10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%および100%である。

0194

いったん患者の状態の改善が起こったら、必要に応じて維持用量を投与する。その後、具体的な実施形態では、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が維持されるレベルまで減少させる。しかしながら、一定の実施形態では、患者が症状の再発時に長期的に間欠的治療を必要とする。

0195

このような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主素性(例えば、体重、性別)などの因子に応じて変化するが、例えば投与される具体的な薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。

0196

しかしながら、一般に、成人の治療に使用される用量は、典型的には1日当たり0.1mg〜100mgの範囲である。一態様では、成人の治療に使用される用量は、1日当たり約0.5mg〜約10mgである。医薬組成物または医薬懸濁液は、約90日間、1日当たり約0.5mg〜約10mgを送達するように製剤化され得る。医薬組成物または医薬懸濁液は、約90日間、約80日間、約70日間、約60日間、約50日間、約40日間、約30日間、約20日間または約10日間、1日当たり約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3mg、約3.1mg、約3.2mg、約3.3mg、約3.4mg、約3.5mg、約3.6mg、約3.7mg、約3.8mg、約3.9mg、約4mg、約4.1mg、約4.2mg、約4.3mg、約4.4mg、約4.5mg、約4.6mg、約4.7mg、約4.8mg、約4.9mg、約5mg、約5.1mg、約5.2mg、約5.3mg、約5.4mg、約5.5mg、約5.6mg、約5.7mg、約5.8mg、約5.9mg、約6mg、約6.1mg、約6.2mg、約6.3mg、約6.4mg、約6.5mg、約6.6mg、約6.7mg、約6.8mg、約6.9mg、約7mg、約7.1mg、約7.2mg、約7.3mg、約7.4mg、約7.5mg、約7.6mg、約7.7mg、約7.8mg、約7.9mg、約8mg、約8.1mg、約8.2mg、約8.3mg、約8.4mg、約8.5mg、約8.6mg、約8.7mg、約8.8mg、約8.9mg、約9mg、約9.1mg、約9.2mg、約9.3mg、約9.4mg、約9.5mg、約9.6mg、約9.7mg、約9.8mg、約9.9mgまたは約10mgを送達するように製剤化され得る。医薬組成物または医薬懸濁液は、約120日間、1日当たり約0.5mg〜約10mgを送達するように製剤化され得る。医薬組成物または医薬懸濁液は、約120日間、約115日間、約110日間、約105日間、約100日間、約95日間、約90日間、約85日間、約80日間、約75日間、約70日間、約65日間、約60日間、約55日間、約50日間、約45日間、約40日間、約35日間、約30日間、約25日間、約20日間、約15日間または約10日間、1日当たり約0.5mg〜約10mgを送達するように製剤化され得る。

0197

一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩に適した投与量が、体重1kg当たり約0.01〜約100mgである。一態様では、投与量が、約5〜約50mg/kg、または約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kgまたは約100mg/kgである。

0198

日投与量または剤形中の活性剤の量は、個々の治療レジメンに関するいくつかの変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いくても高くてもよい。種々の実施形態では、1日投与量および単位用量を、それだけに限らないが、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与様式、個々の対象の必要条件、治療される疾患または状態の重症度、および専門家の判断に応じて、変化させる。

0199

このような治療レジメンの毒性および治療効果は、それだけに限らないが、LD50およびED50の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性効果と治療効果の用量比治療指数であり、LD50とED50の比として表される。一定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを、ヒトを含む哺乳動物における使用のための治療上有効1日投与量範囲および/または治療上有効単位投与量の製剤化に使用する。本明細書に記載される化合物の1日投与量は、毒性が最小であるED50を含む循環濃度の範囲内にあり得る。一定の実施形態では、1日投与量範囲および/または単位投与量が、使用される剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化する。

0200

一実施形態では、本明細書に記載される化合物の1つの治療有効性が、アジュバントの投与によって増強される(すなわち、アジュバント自体は最小限の治療利益を有するが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的治療利益が増強される)。または、患者が経験する利益を、本明細書に記載される化合物の1つを、同様に治療利益を有する別の薬剤(治療レジメンも含む)と共に投与することによって増加させることができる。他の薬剤は追加の抗マラリア薬であり得る。追加の抗マラリア薬はアルテミシニン、アルテミシニン誘導体、アトバコン、プログアニル、キニン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、プリマキン、ピロナリジン、ハロファントリンまたはELQ−300であり得る。

0201

いずれにしても、治療される疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する全体的利益が2つの治療剤の相加的となり得る、または患者が相乗効果体験し得る。

0202

軽減が求められている1つまたは複数の状態を治療、予防または改善するための投薬レジメンは、種々の因子(例えば、患者が罹患している疾患、障害または状態;患者の年齢体重、性別、食事および医学的状態)に従って修正される。したがって、場合によっては、実際に使用される投薬レジメンは変化し、本明細書に示される投薬レジメンから逸脱する。

0203

本明細書に記載される併用療法では、同時投与される化合物の投与量が、使用される共薬物の種類、使用される具体的な薬物、治療される疾患または状態などに応じて変化する。さらなる実施形態では、1種または複数の他の治療剤と同時投与される場合、本明細書で提供される化合物が、1種または複数の他の治療剤と同時に投与される、または逐次的に投与される。

0204

本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに併用療法は、疾患または状態の発生の前、間または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変化する。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物が、予防剤として使用され、疾患または状態の発生を防止するために、状態または疾患を発症する傾向のある対象に連続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物が、症状の開始の間または開始後可能な限り早く対象に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物が、疾患または状態の開始が検出または疑われた後実施可能な限り速やかに、疾患の治療に必要な期間、投与される。治療に必要な長さは様々であり、治療の長さは各対象の具体的ニーズに合わせて調整される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含有する製剤が、少なくとも2週間、約1ヶ月〜約5年間投与される。

0205

[実施例]
以下の実施例は、例示目的でのみ提供され、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定するものではない。

0206

[実施例1]
化合物1〜5、7〜11および35を調製するための一般的手順

0207

6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン(1当量)、Cs2CO3(3当量)および無水DMF(0.1M)をバイアルに添加し、引き続いて適切なクロロメチルエステル(3当量)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌させた。その後、反応物を飽和NH4Cl水溶液クエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーすると、所望の生成物溶離液ヘキサン→ヘキサン:EtOAc=4:1)が白色固体として得られた。

0208

[実施例2]
化合物12〜19を調製するための一般的手順。

0209

6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)キノリン−4(1H)−オン(1当量)およびNaH(2当量)の無水THF(0.1M)中懸濁液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物周囲温度に冷却した後、適切なクロロホルメートを添加した(2当量)。次いで、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。その後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーすると、所望の生成物(溶離液ヘキサン→ヘキサン:EtOAc=4:1)が白色固体として得られた。

0210

[実施例3]
化合物20〜33を調製するための一般的手順。

0211

トランス−2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−3−ヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン(1当量)およびK2CO3(2当量)の無水CH3CN(0.1M)中懸濁液に、適切な酸塩化物(3.5当量)を添加した。反応混合物を80℃で10時間撹拌した。完了したら、反応物を周囲温度に冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーすると、所望の生成物(溶離液ヘキサン→ヘキサン:EtOAc=19:1)が黄色固体として得られた。

0212

分析データを表3に示す。

0213

[実施例5]
ゴマ油製剤
ゴマ油(10μL)を化合物(10mg)に分注した。混合物をボルテックスし、超音波処理し、加温して(ヒートガンを使用して)溶解を助けた。ゴマ油混合物を室温に冷却した後、化合物の溶解度を判定した。化合物が完全に溶解していない場合、追加のゴマ油を少量ずつ添加した。

0214

[実施例6]
固体状態特徴付けのための一般的な方法および材料
偏光顕微鏡PLM)
Nikon LV100 PLM(Nikon Instruments Inc.、米国)を使用して、粉砕された結晶性化合物懸濁液中の大きな結晶(典型的には5μmより大きいサイズ)の存在を調べた。試験懸濁液の1滴を顕微鏡スライド上に塗り交差偏光子下での検査のためにカバースリップで覆った。

0215

X線粉末回折(XRPD)
化合物の全ての結晶形態のX線粉末回折パターンを、Bruker D8 advance X線粉末回折計で得た。分析のために、単結晶シリコンXRPDパン上に試験材料を置いた。機器仕様および設定は以下の通りである:
管:Cu:K−α(λ=1.54179Å)。

0216

発生機電圧:40kV;電流:40mA。

0217

スキャン範囲:4〜40°。

0218

試料回転速度:15rpm。

0219

走査速度:10°/分。

0220

示差走査熱量測定(DSC)
TA Q2000 DSCを使用してDSCデータを取得した。0.5〜1mgで量した試料を、ピンホールを有するアルミニウムパンに密閉した。このパンを熱量計セルサンプル位置に配置した。空のパンを基準位置に置いた。試料を30℃から300℃まで10℃/分の速度で加熱するように加熱プログラムを設定した。実行が完了したら、TA Universal Analysisを使用してデータを分析した。

0221

熱重量分析(TGA)
TA Q5000 TGAを使用してTGAデータを取得した。2〜5mgで秤量した試料を開放白金パンに入れ、25℃から300℃まで10℃/分の速度で加熱した。実行が完了したら、TA Universal Analysisを使用してデータを分析した。

0222

粒度分布測定
粉砕した結晶性化合物懸濁液の粒度分布を、Nicomp Zeta Potential&Particle Sizer 380(Particle Sizing Systems Inc.、米国)によって測定した。試験懸濁液の1滴を脱イオン水で所望の光散乱強度(典型的には300〜700kHz)に希釈し、セル容積の1/3〜2/3まで試料セルに添加した。試料セルを、セル台座に5分間放置して、温度平衡を可能にした。機器パラメータの設定は以下の通りである:
強度セットポイント:300kHz。

0223

固定角度:90°。

0224

温度:23℃。

0225

液体粘度:0.933CP。

0226

液体屈折率:1.333。

0227

HPLC
懸濁液中の結晶性化合物の濃度を、Agilent HPLC 1200および1260を用いて測定し、HPLC条件は以下の通りである:

0228

[実施例7]
ELQ−300結晶形態の合成
ELQ−300結晶形態を調製し、DSC、XRPDおよびTGAを介して特徴付けた。原材料の2つの異なる結晶形態が特定され、形態IAおよび形態IBと命名した。ELQ−300の4つの新たな結晶形態が特定され、形態II、形態III、形態IVおよび形態Vと命名した。図5は結晶性ELQ−300−形態IAの特徴的なX線回折パターンを示す。図6は結晶性ELQ−300−形態IBの特徴的なX線回折パターンを示す。

0229

表4は、結晶性ELQ−300−形態IAの特徴的な反射および対応するd−間隔を示す。

0230

表5は、結晶性ELQ−300−形態IBの特徴的な反射および対応するd−間隔を示す。

0231

結晶性ELQ−300−形態IIの第1の調製物および特徴付け
全ての操作は、特に明記しない限り、室温、18〜23℃で行った。ELQ−300−形態IA 37mgをDCM−MeOH混合物(1:1)5mLに完全に溶解した。溶液を200rpmで撹拌し、ヘキサン15mLを溶液に約0.5分間にわたって添加した。ヘキサンの添加後に沈殿が観察され、懸濁液を200rpmで3時間撹拌し続けた。試料を14000rpmで10分間遠心分離し、沈殿を40℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。得られた生成物をXRPDおよびDSCによって特徴付けると、新たな結晶形態であることが示され、これをELQ−300形態IIと命名した。図7は結晶性ELQ−300−形態IIの特徴的なX線回折パターンを示す。結晶形態IIの特徴的な反射および対応するd−間隔を表6に示す。図8は結晶性ELQ−300−形態IIのDSCを示す。

0232

結晶性ELQ−300−形態IIの第1のスケールアップおよび特徴付け
全ての操作は、特に明記しない限り、室温、18〜23℃で行った。ELQ−300−形態IA 188.64mgをDCM−MeOH混合物(1:1)15mLに完全に溶解した。溶液を200rpmで撹拌し、ヘキサン45mLを溶液に約1分間にわたって添加した。ヘキサンの添加後に沈殿が観察され、懸濁液を200rpmで3時間撹拌し続けた。試料を14000rpmで10分間遠心分離し、沈殿を40℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。得られた生成物をXRPDによって特徴付けて、結晶形態IIの形成を確認し、結晶性ELQ−300−形態IIの第1のスケールアップバッチと命名した。図9はスケールアップした結晶性ELQ−300−形態II(第1のスケールアップバッチ)の特徴的なX線回折パターンを示す。スケールアップした結晶性ELQ−300−形態II(第1のスケールアップバッチ)の特徴的な反射および対応するd−間隔を表7に示す。

0233

結晶性ELQ−300−形態IIの第2のスケールアップおよび特徴付け
全ての操作は、特に明記しない限り、室温、18〜23℃で行った。ELQ−300−形態IB 1.2gをDCM−MeOH混合物(1:1)100mLに完全に溶解した。溶液を200rpmで撹拌し、ヘキサン290mLを溶液に約3分間にわたって添加した。ヘキサンの添加後に沈殿が観察され、懸濁液を200rpmで2日間撹拌し続けた。試料を14000rpmで10分間遠心分離し、沈殿を40℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。得られた生成物をXRPDおよびDSCによって特徴付けて、結晶形態IIの形成を確認し、結晶性ELQ−300−形態IIの第2のスケールアップバッチと命名した。図10は結晶性ELQ−300−形態IIの第2のスケールアップバッチの特徴的なX線回折パターンを示す。結晶形態IIの第2のスケールアップバッチの特徴的な反射および対応するd−間隔を表8に示す。図11は結晶性ELQ−300−形態IIの第2スケールアップバッチ(第2のスケールアップバッチ)のDSCを示す。

0234

結晶性ELQ−300−形態IIIおよびELQ−300−形態IV
溶媒としてTHFを使用するスラリー法によって結晶性ELQ−300−形態IIIを調製すると、DSCによりこれが溶媒和物であることが示された。100℃で5分間加熱した後、結晶性ELQ−300−形態IIIは新たな結晶形態に転移し、これを結晶性ELQ−300−形態IVと命名した。

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