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技術 ムスカリン性アセチルコリンレセプターM4のポジティブアロステリック調節因子

出願人 ヴァンダービルトユニヴァーシティ
発明者 リンズレイ,クレッグダブリュー.コーン,ピー.ジェフリーエンジャーズ,ダレンダブリュー.ボリンジャー,シーンタール,ジェームズシー.スペアリング,ポールエンジャーズ,ジュリーエル.ロング,マデリーンブリッジズ,トーマスエム.
出願日 2017年6月22日 (2年8ヶ月経過) 出願番号 2018-566971
公開日 2019年8月22日 (6ヶ月経過) 公開番号 2019-523233
状態 未査定
技術分野 窒素含有縮合複素環(3) O,S系縮合複素環 Nおよび(O又はS)縮合複素環 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 調整用添加剤 オープンエンド型 リフォーマッタ 試験チャンバ 参照文 ビーム遮断 分子分散体 難水溶性化合物
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年8月22日)のものです。
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図面 (3)

課題・解決手段

本出願で開示されているのは、ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン化合物ピリド[3’,2M,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン化合物、ピラジノ[2’,3’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン化合物、ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン化合物およびピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン化合物を含む、ムスカリン性アセチルコリンレセプターM4(mAChR M4)のポジティブアロステリック調節因子として有用であり得る三環式化合物である。また、本出願で開示されているのは、この化合物を製造する方法、この化合物を含む医薬組成物、ならびにこの化合物および組成物を使用して、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する精神学的障害および精神医学的障害処置する方法である。

概要

背景

コリン作動性神経伝達は、内在性オルソステリックアゴニストアセチルコリン(ACh)の結合によるニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)またはムルカリン性アセチルコリンレセプター(mAChR)の活性化を含む。アルツハイマー病等の認知機能障害と関連する状態は、脳内でのアセチルコリン含有量の減少を伴う。これは、基底前脳コリン作動性ニューロン変性の結果であると考えられており、このコリン作動性ニューロンは、より高次のプロセスに決定的に関与する脳の複数の領域(例えば、連合皮質(association cortices)および海馬)を広く神経支配する。臨床データは、統合失調症罹患している患者認知障害の一因がコリン作動性機能低下であることを支持する。アセチルコリンレベルを上昇させようとする努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンのレベルの上昇と、アセチルコリンを代謝する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ(AChE)の阻害とに焦点を当てている。その結果、AD患者における認知障害の緩和的ではあるが疾患修飾ではない処置での使用のために、AChの加水分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤が米国で承認されている。

コリンまたはホスファチジルコリン投与により、中枢コリン作動性機能を増大させようとする試みは成功していない。AChE阻害剤は、治療効果を示しているが、末梢アセチルコリン刺激に起因する頻繁なコリン作動性副作用(例えば、腹部疝痛吐き気嘔吐および下痢)を有することが分かっている。これらの胃腸の副作用は、処置された患者の約3分の1で観察されている。加えて、タクリン等の一部のAChE阻害剤は、約30%の患者で観察された、肝トランスアミナーゼの上昇による顕著な肝毒性を引き起こすことも分かっている。AChE阻害剤のこの副作用は、このAChE阻害剤の臨床的有用性を著しく制限している。コリン作動性機能低下を薬理学的に標的とする別のアプローチは、全身で広く発現されるmAChRの活性化である。

mAChRは、クラスAのGタンパク質共役レセプター(GPCR)のメンバーであり、M1〜M5と命名された5つのサブタイプを含む。M1サブタイプ、M3サブタイプおよびM5サブタイプは、主にGqに共役し、ホスホリパーゼCを活性化させるが、M2サブタイプおよびM4サブタイプは、主にGi/oおよび関連するエフェクター系に共役する。これらの5つの異なるmAChRサブタイプは、哺乳動物中枢神経系で同定されており、この中枢神経系では、これらのサブタイプがよく見られかつ差次的に発現される。M1〜M5は、認知機能感覚機能運動機能および自律機能において様々な役割を有する。そのため、特定の理論に拘束されることを望まないが、認知機能に関与するプロセスを調節するmAChRサブタイプの選択的アゴニストは、精神病、統合失調症および関連する障害の処置のための優れた治療薬であることが判明し得ると考えられている。ムスカリン性M4レセプターは、認知プロセシングにおいて主要な役割を有することが分かっており、統合失調症等の精神病性障害病態生理において主要な役割を有すると考えられている。

AChE阻害剤および他のコリン作動薬の最も顕著な副作用は、末梢M2およびM3 mAChRの活性化により媒介され、かつ徐脈GI窮迫、過剰な唾液分泌および発汗を含むことがエビデンスにより示唆される。対照的に、M4は、統合失調症、認知障害および神経障害性疼痛等の精神病性障害におけるムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害の影響を媒介する可能性が最も高いサブタイプと見なされている。このため、これらの障害の処置のための選択的M4アゴニストの開発に相当な努力が集中している。残念ながら、この努力は、mAChR M4に対して高度に選択的である化合物のためにほとんど失敗している。このため、臨床研究試験されているmAChRアゴニストは、末梢mAChRの活性化により一連の副作用を誘発する。個々のmAChRサブタイプの生理学的役割を十分に理解し、かつ統合失調症、認知障害および他の障害等の精神病におけるmAChRリガンド治療効性をさらに探求するために、mAChR M4および他の個々のmAChRサブタイプの高度に選択的な活性化剤である化合物を開発することが重要であり得る。

オルソステリックACh結合部位の高度の保存のために、個々のmAChRサブタイプに対して高度に選択的であるアゴニストを発見および開発しようとするこれまでの試みは失敗している。オルソステリック部位から除去され、かつあまり高度に保存されていないmAChR上のアロステリック部位で作用する化合物を開発することにより、高度に保存されたオルソステリックACh結合部位の標的化と関連する問題を回避し得ると考えられている。このアプローチは、複数のGPCRサブタイプのための選択的リガンドの開発で非常に成功していることを示している。mAChRの場合、主要な目標は、mAChR M4または他のmAChRサブタイプの活性を選択的に増加させるアロステリックリガンドを開発することである。アロステリック活性化剤として、AChの非存在下でレセプターを直接活性化させるためにオルソステリック部位から除去された部位で作用するアロステリックアゴニスト、ならびにレセプターを直接的に活性化しないが、内在性のオルソステリックアゴニストAChによるレセプターの活性化を増強するポジティブアロステリック調節因子(PAM)が挙げられ得る。また、単一の分子がアロステリック増強剤およびアロステリックアゴニスト活性の両方を有することも可能である。

より近年では、キサノメリン等のムスカリン性アゴニストは、既知統合失調症治療薬と類似のプロファイルを有するが、カタレプシーを引き起こさない動物モデルにおいて活性であることが分かっている(Bymaster et al.,Eur.J.Pharmacol.1998,356,109、Bymaster et al.,Life Sci.1999,64,527;Shannon et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1999,290,901;Shannon et al.,Schizophrenia Res.2000,42,249)。さらに、キサノメリンは、アルツハイマー病患者における妄想不信感、発声爆発(vocal outburst)および幻覚等の精神病性行動症状を軽減することが分かった(Bodick et al.,Arch.Neurol.1997,54,465)が、処置により誘発される副作用(例えば、胃腸の作用)は、この化合物の臨床的有用性を著しく制限している。

ムスカリン性アセチルコリンレセプター研究の進歩にもかかわらず、M4 mAChRの強力であり、効果的でありかつ選択的な活性化剤であり、コリン作動性活性と関連する神経学的障害および精神医学的障害ならびにムスカリン性M4レセプターが関与する疾患の処置でも有効である化合物の不足が依然として存在する。

概要

本出願で開示されているのは、ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン化合物ピリド[3’,2M,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン化合物、ピラジノ[2’,3’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン化合物、ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン化合物およびピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン化合物を含む、ムスカリン性アセチルコリンレセプターM4(mAChR M4)のポジティブアロステリック調節因子として有用であり得る三環式化合物である。また、本出願で開示されているのは、この化合物を製造する方法、この化合物を含む医薬組成物、ならびにこの化合物および組成物を使用して、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する精神学的障害および精神医学的障害を処置する方法である。

目的

mAChRの場合、主要な目標は、mAChR M4または他のmAChRサブタイプの活性を選択的に増加させるアロステリックリガンドを開発することである

効果

実績

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請求項1

式(I) (式中、Bは、OまたはSであり、Xは、NまたはCR1であり、Zは、NまたはCR3であり、R1は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルハロおよび−ORbから選択され、R2は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アセトキシアルキル、ハロおよび−ORbから選択され、R3は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、R4およびR5は、それぞれ独立して、それぞれ任意選択置換され得る水素、アルキル、アルケニルアルキニルアリールヘテロアリールシクロアルキルヘテロアルキル複素環および−(CRcRd)n−Yから選択され、またはR4およびR5は、これらが付着している窒素原子一緒に、任意選択に置換されている複素環を形成しており、R6は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、各Yは、独立して、それぞれ任意選択に置換され得るハロ、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−SO2R、−NR2、−C(O)NR2、−NRC(O)R、−S(O)2NR2、−NRS(O)2R、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、nは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、Rbは、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルおよびハロから選択され、および各Rは、独立して、それぞれ任意選択に置換され得る水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアルキルから選択される)の化合物またはその薬学的に許容される塩。

請求項2

式(Ia): の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

式(Ib): の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項4

Xは、Nである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

Xは、CR1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

R1は、水素である、請求項5に記載の化合物。

請求項7

R1は、C1〜C4アルキルである、請求項5に記載の化合物。

請求項8

R1は、メチルである、請求項7に記載の化合物。

請求項9

R2は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

R2は、水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

R2は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

R2は、C1〜C4アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

R2は、メチルである、請求項12に記載の化合物。

請求項14

R2は、ハロである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

R2は、クロロである、請求項14に記載の化合物。

請求項16

R2は、−ORbである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

Rbは、C1〜C4アルキルである、請求項16に記載の化合物。

請求項18

Rbは、メチルである、請求項17に記載の化合物。

請求項19

Zは、CR3である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。

請求項20

R3は、C1〜C4アルキルである、請求項19に記載の化合物。

請求項21

R3は、メチルである、請求項20に記載の化合物。

請求項22

R3は、水素である、請求項21に記載の化合物。

請求項23

Zは、Nである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。

請求項24

R4は、水素またはアルキルであり、およびR5は、それぞれ任意選択に置換され得るアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環および−(CRcRd)n−Yから選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。

請求項25

R4は、水素およびメチルから選択され、およびR5は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに−(CRcRd)n−Yから選択され、nは、1、2または3であり、RcおよびRdは、それぞれ水素であり、Yは、−OR、アリール、C3〜C6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、3〜6員の複素環であって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、スルファニル、−COR、−C(O)NR2、ならびに−SO2Rから選択され、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環は、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アミノアルキル、−CONR2、ハロ、ヒドロキシ、アリール、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、および各Rは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール基であって、N、SおよびOから独立して選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、または二環式複素環、C3〜C6シクロアルキルから選択される、請求項24に記載の化合物。

請求項26

R4は、水素およびメチルから選択され、R5は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに−(CRcRd)n−Yから選択され、nは、1、2または3であり、RcおよびRdは、それぞれ水素であり、Yは、−OR、アリール、C3〜C6シクロアルキル、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、およびRは、C1〜C4アルキルであり、各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環は、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アリール、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている、請求項24に記載の化合物。

請求項27

R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成しており、前記基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、オキソおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8である)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択に置換され得る、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。

請求項28

R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成しており、前記基のそれぞれは、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、オキソ、ならびに−(CRcRd)p−Yから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、pは、0または1であり、RcおよびRdは、それぞれ水素であり、各Yは、独立して、C1〜C4アルキル、アリール、−OR、−NR2から選択され、および各Rは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、アリール、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環は、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、シアノおよびハロから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている、請求項27に記載の化合物。

請求項29

R6は、水素である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。

請求項30

式(Ic): (式中、R2は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択される)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項31

式(Id): (式中、R7は、水素、C1〜C4アルキルおよびハロから選択され、R8は、任意選択に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、およびmは、1、2または3である)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項32

式(Ie): (式中、R7は、水素、C1〜C4アルキルおよびハロから選択され、およびR8は、任意選択に置換されているアリールまたはヘテロアリールである)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項33

R8は、任意選択に置換されているフェニルである、請求項32に記載の化合物。

請求項34

式(If): (式中、Aは、3員、4員、5員、6員または7員のシクロアルキルまたは複素環であり、およびR9は、任意選択に置換されているアリールまたはヘテロアリールである)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項35

式(Ig): (式中、R1は、C1〜C4−アルキルであり、R2は、水素およびハロから選択され、およびR3は、C1〜C4−アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項36

R1は、メチルであり、R2は、クロロであり、およびR3は、メチルである、請求項35に記載の化合物。

請求項37

式(Ih): (式中、R2は、C1〜C4−アルキルであり、およびR3は、C1〜C4−アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項38

式(Ii): (式中、Aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、qは、1、2または3であり、および各R9は、独立して、それぞれ任意選択に置換され得るアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルファニル、−(CRcRd)p−Y、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−SO2R、−NR2、−C(O)NR2および−S(O)2NR2から選択される)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。

請求項39

Aは、フェニル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、N、SおよびOから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される、請求項38に記載の化合物。

請求項40

各R9は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、フェニル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、−(CRcRd)p−Y、−OR、−C(O)R、−C(O)NR2および−SO2Rから選択され、各Yは、独立して、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、pは、1であり、RcおよびRdは、水素であり、各Rは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、および各アルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシおよびC1〜C4ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている、請求項38または39に記載の化合物。

請求項41

R6は、水素である、請求項30〜40のいずれか一項に記載の化合物。

請求項42

N,N,3,4−テトラメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−シクロヘキシル−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−8−(ピペリジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;N−シクロブチル−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−8−(ピロリジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−N−(1−(5−(トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;8−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;8−(アゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;8−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;N−(2−メトキシエチル)−N,3,4−トリメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;6−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;8−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;8−メチル−4−(ピロリジン−1−イル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−8−メチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;8−メチル−N−(1−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;4−(アゼチジン−1−イル)−8−メチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;6−(8−メチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;N−(1−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジノ[2’,3’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−N−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−(1−フェニルピロリジン−3−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−8−(3−(ピリジン−4−イル)アゼチジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;N−シクロプロピル−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−(2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−8−(3−フェニルピロリジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;N−(4−(2−フルオロピリジン−3−イル)ベンジル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;8−(3−(4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;8−(3−(2−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;8−(3−(3−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;1−(3−((3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ)アゼチジン−1−イル)エタン−1−オン;1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−オン;8−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−シクロプロピル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;2−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;8−クロロ−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(2−エチルシクロプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;4−(アゼチジン−1−イル)−8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−N,N,7,9−テトラメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N,7,9−トリメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−プロピル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−イソブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−エチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−シクロペンチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(3−メトキシプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;7,9−ジメチル−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン;2−[3−[[(7,9−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;N−[1−(5−イソプロポキシピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−[1−(2,5−ジクロロ−4−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−シクロプロピル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;1−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;1−[3−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;2−[3−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;N−シクロプロピル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−シクロブチル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−シクロペンチル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン;2−[5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−ピリジル]プロパン−2−オール;N−[(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;N−(2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−(4−(2−フルオロピリジン−3−イル)ベンジル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−3−メチル−アゼチジン−3−オール;N−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[1−(3−クロロ−5−シクロプロピル−2−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[1−(6−シクロプロピル−2−メチル−3−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[1−(2,5−ジクロロ−4−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[1−(5−シクロプロピルピラジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;tert−ブチル3−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート;N−(アゼチジン−3−イル)−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[1−(5−イソプロポキシピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[[6−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[[4−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−アミン;N−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−イル]アセトアミド;N−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−3−メチル−アゼチジン−3−アミン;(3R)−1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)ピロリジン−3−アミン;2−[4−[1−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]エチル]フェニル]プロパン−2−オール;1−[4−[1−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]エチル]フェニル]シクロブタノール;1−[3−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;3−シクロプロピル−1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−オール;1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド;8−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;2−[5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−ピリジル]プロパン−2−オール;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4,5]チエノ[1,2−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−3−フルオロ−フェニル]プロパン−2−オール;3,4−ジメチル−N−[[4−(モルホリノメチル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[[4−(2−ピリジル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[[4−(2−ピリジルオキシ)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−フェニル]プロパン−2−オール;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;1−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−3−フルオロ−フェニル]ブタン−2−オール;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]ブタン−2−オール;2−[1−[[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]ピロリジン−2−イル]プロパン−2−オール;3,4−ジメチル−N−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[[4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−モルホリノ−メタノン;[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メタノン;[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−(1−ピペリジル)メタノン;3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メタノン;[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−[3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メタノン;[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メタノン;(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メタノン;アゼチジン−1−イル−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メタノン;N−シクロプロピル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−メチル−ベンズアミド;N−シクロプロピル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メタノン;N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−メチル−アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;2−[1−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−3−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]プロパン−2−オール;N−(3−フルオロ−1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;メチル1−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−3−カルボキシレート;N−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−イル]−3−イソシアノ−ピリジン−2−アミン;2−[2−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)イソインドリン−5−イル]プロパン−2−オール;1−シクロプロピル−1−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]エタノール;3−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]ペンタン−3−オール;4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−メチル−ベンズアミド;3,4−ジメチル−N−[[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[(4,6−ジメチル−3−ピリジル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[(5,6−ジメチル−3−ピリジル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド;N−シクロブチル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(3−フルオロシクロブチル)ベンズアミド;N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;N−シクロペンチル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ベンズアミド;4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−イソプロピル−ベンズアミド;(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メタノン;4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]ベンズアミド;4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(3−ヒドロキシ−1,2,2−トリメチル−プロピル)ベンズアミド;N−シクロヘキシル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;N−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−イル]−2,3−ジフルオロ−ピリジン−4−アミン;N−[2−(3,5−ジクロロ−2−ピリジル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[2−(3−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[2−(5−クロロ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[2−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[2−[[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]メチル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;1−[6−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]−3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−オン;[6−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]−テトラヒドロピラン−4−イル−メタノン;1−[6−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]ヘキサン−1−オン;2−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)ピロリジン−3−イル]プロパン−2−オール;[6−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−カルボキサミド;1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−N−(2−ピリジル)ピロリジン−3−カルボキサミド;2−[5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−フェニル]プロパン−2−オール;N−シクロプロピル−5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−ベンズアミド;N−シクロブチル−5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−ベンズアミド;N−シクロペンチル−5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−ベンズアミド;5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−イソプロピル−ベンズアミド;5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−イソブチル−ベンズアミド;N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−ベンズアミド;5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]ベンズアミド;5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−(3−フルオロシクロブチル)ベンズアミド;N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−ベンズアミド;5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−1,2,2−トリメチル−プロピル)ベンズアミド;5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;2−[2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;2−[3−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;3,4−ジメチル−N−[[4−(2−チエニル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[[4−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[[4−(1−メチルピラゾール−3−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[[4−(2−メチルピラゾール−3−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;4−[3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;6−(7,9−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;4−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;4−(アゼチジン−1−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;7,9−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;7,9−ジメチル−4−[3−(4−ピリジル)アゼチジン−1−イル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;N−[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−[[6−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジル]メチル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;7,9−ジメチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;7,9−ジメチル−N−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;2−[4−[[(7,9−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;7,9−ジメチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;1−[4−[3−[(7,9−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]アゼチジン−1−イル]−2−ピリジル]シクロブタノール;3−クロロ−4−メチル−8−ピロリジン−1−イル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3−クロロ−N−シクロブチル−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3−クロロ−N−[[6−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジル]メチル]−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3−クロロ−N−[(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;2−[4−[[(3−クロロ−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;3−クロロ−4−メチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;8−クロロ−9−メチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;1−(8−クロロ−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル;8−クロロ−4−[3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;4−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−8−クロロ−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;4−(アゼチジン−1−イル)−8−クロロ−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;6−(8−クロロ−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;8−クロロ−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−9−メチル−4−[3−(4−ピリジル)アゼチジン−1−イル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−9−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−シクロブチル−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;4−[[(8−クロロ−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;8−クロロ−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−[1−(2,5−ジクロロ−4−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−9−メチル−N−[[4−(モルホリノメチル)フェニル]メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−[(2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)メチル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメチル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イルメチル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−9−メチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−9−メチル−N−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;1−[4−[3−[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]アゼチジン−1−イル]−2−ピリジル]シクロブタノール;2−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−シクロプロピル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−シクロペンチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(3−メトキシプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;2−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−[(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;1−(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル;4−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;4−(アゼチジン−1−イル)−8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;6−(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;8−クロロ−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−7,9−ジメチル−4−[3−(4−ピリジル)アゼチジン−1−イル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;8−クロロ−N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−[(4−イミダゾール−1−イルフェニル)メチル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[[4−(モルホリノメチル)フェニル]メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−[(2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)メチル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−シクロプロピル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;1−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;1−[3−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;2−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−フェニル]プロパン−2−オール;2−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]−3−フルオロ−フェニル]プロパン−2−オール;2−[4−[[(3−メトキシ−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;3−メトキシ−4−メチル−8−ピロリジン−1−イル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3−メトキシ−4−メチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;8−クロロ−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−(2−エチルシクロプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−7,9−ジメチル−N−プロピル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−イソブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;8−クロロ−N−エチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;2−[3−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−[1−(2,5−ジクロロ−4−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;7,9−ジメチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;7,9−ジメチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;N−シクロプロピル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;7,9−ジメチル−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン;1−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;1−[3−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;2−[3−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;N−シクロプロピル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−シクロブチル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−シクロペンチル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン;2−[5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−ピリジル]プロパン−2−オール;N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;N−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;2−クロロ−N−シクロプロピル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;N−[1−(3,5−ジクロロ−2−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;2−クロロ−N−シクロブチル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;2−クロロ−N−シクロペンチル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−イソプロピル−ベンズアミド;2−クロロ−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]ベンズアミド;2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(3−フルオロシクロブチル)ベンズアミド;2−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−[1−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]エチル]ベンズアミド;2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−メチル−ベンズアミド;3,4−ジメチル−N−[(4−チアゾール−2−イルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[(3−ピリミジン−2−イルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[(3−ピラゾール−1−イルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;8−[(3S)−3−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−[(2−メチル−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−[[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−(3−ピリジルオキシ)ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)(メチル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−メチル−フェニル]プロパン−2−オール;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−3−メチル−フェニル]プロパン−2−オール;8−[(3R)−3−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(3R)−3−[[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(3R)−3−[(2−メチル−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)シクロブタノール;3,4−ジメチル−8−[(3R)−3−(3−ピリジルオキシ)ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−N−[[4−(1−メチルピロール−2−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[[4−(2,4−ジメチルピラゾール−3−イル)フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[[4−(2−エチルピラゾール−3−イル)フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[[2−フルオロ−4−(2−メチルピラゾール−3−イル)フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;3,4−ジメチル−N−[(4−ピラゾール−1−イルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;8−[4−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシ]−1−ピペリジル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;8−[3−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシメチル]ピロリジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;8−[3−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシメチル]アゼチジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;8−[3−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシ]アゼチジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−(3−ピラジン−2−イルオキシアゼチジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;8−[3−[(4,6−ジメチル−3−ピリジル)オキシ]アゼチジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;1,1,1,3,3,3−ヘキサジュウテリオ−2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;2−[(3R)−1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)ピロリジン−3−イル]プロパン−2−オール;2−[(3S)−1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)ピロリジン−3−イル]プロパン−2−オール;5−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−イル]オキシピリジン−2−カルボニトリル;3,4−ジメチル−8−[3−(3−ピリジルオキシ)アゼチジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)オキシアゼチジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(3S,4R)−3−メチル−4−[(2−メチル−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−(2−ピリジルオキシ)ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−ピラジン−2−イルオキシピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−[[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;4−[(3S)−1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)ピロリジン−3−イル]オキシベンゾニトリル;3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−[(6−メチル−3−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[(2R,4S)−2−メチル−4−[(2−メチル−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;3,4−ジメチル−8−[3−(4−ピリジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;N−[[4−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−プロパン−1−オール;2−[4−[ジジュウテリオ−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;3,4−ジメチル−N−[[4−[1−メチル−1−(トリジュウテリオメトキシ)エチル]フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[[4−(1−アミノ−1−メチル−エチル)フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;N−[(1,1−ジメチル−3H−イソベンゾフラン−5−イル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−1,2−ジオール;3,4−ジメチル−N−[[4−(オキセタン−3−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−2−メチル−プロパン−1−オール;[8−[[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル]アミノ]−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル]メチルアセテート;および2−[4−[[[3−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル]アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項43

同位体標識されている、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物。

請求項44

R1は、重水素である、請求項43に記載の化合物。

請求項45

R3は、重水素である、請求項43に記載の化合物。

請求項46

R6は、重水素である、請求項43に記載の化合物。

請求項47

R4は、水素であり、R5は、−(CRcRd)n−Yであり、Rcは、重水素であり、およびRdは、重水素である、請求項43に記載の化合物。

請求項48

R4は、水素であり、R5は、−(CRcRd)n−Yであり、nは、1であり、Yは、C1〜C4−ヒドロキシアルキル基またはC1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル基で置換されているフェニルであり、前記C1〜C4−ヒドロキシアルキル基またはC1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル基の少なくとも1個の水素は、重水素である、請求項43に記載の化合物。

請求項49

治療上有効な量の請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物

請求項50

哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプター機能障害と関連する精神学的障害および/または精神医学的障害処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効な量の請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

請求項51

前記障害は、mAChRM4の機能障害と関連する、請求項50に記載の方法。

請求項52

前記障害は、mAChRM4の機能障害と関連する精神学的障害および/または精神医学的障害である、請求項50に記載の方法。

請求項53

前記障害は、アルツハイマー病統合失調症睡眠障害疼痛性障害および認知障害から選択される、請求項50に記載の方法。

請求項54

前記障害は、アルツハイマー病である、請求項53に記載の方法。

請求項55

前記障害は、精神病、統合失調症、行動障害破壊的行動障害双極性障害、不安の精神病エピソード、精神病と関連する不安、精神病性気分障害、例えば重度大鬱病性障害精神病性障害と関連する気分障害、急性躁病、双極性障害と関連する鬱病、統合失調症と関連する気分障害、精神遅滞行動的発現自閉症性障害、運動障害トゥレット症候群無動硬直症候群パーキンソン病と関連する運動障害、遅発性ジスキネジア、薬物誘発性および神経変性ベースジスキネジア注意欠陥多動障害、認知障害、認知症および記憶障害から選択される、請求項50に記載の方法。

請求項56

請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(a)mAChRM4活性を増加させることが知られている少なくとも1種の薬剤、(b)mAChRM4活性を低下させることが知られている少なくとも1種の薬剤、(c)コリン作動性活性と関連する障害を処置することが知られている少なくとも1種の薬剤、(d)コリン作動性活性と関連する障害を処置するための説明書、(e)mAChRM4レセプター活性と関連する障害を処置するための説明書および(f)認知療法または行動療法に関連して前記化合物を投与するための説明書の1つまたは複数とを含むキット

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2016年6月22日に出願された米国仮出願第62/353,447号明細書、2016年11月7日に出願された米国仮出願第62/418,638号明細書および2017年3月14日に出願された米国仮出願第62/471,281号明細書に対する優先権を主張し、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0002

政府権利の陳述
本発明は、National Institutes of Healthにより付与された助成金番号5R01MH073676および1U19MH106839−01の下で政府支援によってなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。

0003

技術分野
本開示は、ムスカリン性アセチルコリンレセプター機能障害と関連する神経学的障害および精神医学的障害処置するための化合物組成物および方法に関する。

背景技術

0004

コリン作動性神経伝達は、内在性オルソステリックアゴニストアセチルコリン(ACh)の結合によるニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)またはムルカリン性アセチルコリンレセプター(mAChR)の活性化を含む。アルツハイマー病等の認知機能障害と関連する状態は、脳内でのアセチルコリン含有量の減少を伴う。これは、基底前脳コリン作動性ニューロン変性の結果であると考えられており、このコリン作動性ニューロンは、より高次のプロセスに決定的に関与する脳の複数の領域(例えば、連合皮質(association cortices)および海馬)を広く神経支配する。臨床データは、統合失調症罹患している患者認知障害の一因がコリン作動性機能低下であることを支持する。アセチルコリンレベルを上昇させようとする努力は、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンのレベルの上昇と、アセチルコリンを代謝する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ(AChE)の阻害とに焦点を当てている。その結果、AD患者における認知障害の緩和的ではあるが疾患修飾ではない処置での使用のために、AChの加水分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤が米国で承認されている。

0005

コリンまたはホスファチジルコリン投与により、中枢コリン作動性機能を増大させようとする試みは成功していない。AChE阻害剤は、治療効果を示しているが、末梢アセチルコリン刺激に起因する頻繁なコリン作動性副作用(例えば、腹部疝痛吐き気嘔吐および下痢)を有することが分かっている。これらの胃腸の副作用は、処置された患者の約3分の1で観察されている。加えて、タクリン等の一部のAChE阻害剤は、約30%の患者で観察された、肝トランスアミナーゼの上昇による顕著な肝毒性を引き起こすことも分かっている。AChE阻害剤のこの副作用は、このAChE阻害剤の臨床的有用性を著しく制限している。コリン作動性機能低下を薬理学的に標的とする別のアプローチは、全身で広く発現されるmAChRの活性化である。

0006

mAChRは、クラスAのGタンパク質共役レセプター(GPCR)のメンバーであり、M1〜M5と命名された5つのサブタイプを含む。M1サブタイプ、M3サブタイプおよびM5サブタイプは、主にGqに共役し、ホスホリパーゼCを活性化させるが、M2サブタイプおよびM4サブタイプは、主にGi/oおよび関連するエフェクター系に共役する。これらの5つの異なるmAChRサブタイプは、哺乳動物中枢神経系で同定されており、この中枢神経系では、これらのサブタイプがよく見られかつ差次的に発現される。M1〜M5は、認知機能感覚機能運動機能および自律機能において様々な役割を有する。そのため、特定の理論に拘束されることを望まないが、認知機能に関与するプロセスを調節するmAChRサブタイプの選択的アゴニストは、精神病、統合失調症および関連する障害の処置のための優れた治療薬であることが判明し得ると考えられている。ムスカリン性M4レセプターは、認知プロセシングにおいて主要な役割を有することが分かっており、統合失調症等の精神病性障害病態生理において主要な役割を有すると考えられている。

0007

AChE阻害剤および他のコリン作動薬の最も顕著な副作用は、末梢M2およびM3 mAChRの活性化により媒介され、かつ徐脈GI窮迫、過剰な唾液分泌および発汗を含むことがエビデンスにより示唆される。対照的に、M4は、統合失調症、認知障害および神経障害性疼痛等の精神病性障害におけるムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害の影響を媒介する可能性が最も高いサブタイプと見なされている。このため、これらの障害の処置のための選択的M4アゴニストの開発に相当な努力が集中している。残念ながら、この努力は、mAChR M4に対して高度に選択的である化合物のためにほとんど失敗している。このため、臨床研究試験されているmAChRアゴニストは、末梢mAChRの活性化により一連の副作用を誘発する。個々のmAChRサブタイプの生理学的役割を十分に理解し、かつ統合失調症、認知障害および他の障害等の精神病におけるmAChRリガンド治療効性をさらに探求するために、mAChR M4および他の個々のmAChRサブタイプの高度に選択的な活性化剤である化合物を開発することが重要であり得る。

0008

オルソステリックACh結合部位の高度の保存のために、個々のmAChRサブタイプに対して高度に選択的であるアゴニストを発見および開発しようとするこれまでの試みは失敗している。オルソステリック部位から除去され、かつあまり高度に保存されていないmAChR上のアロステリック部位で作用する化合物を開発することにより、高度に保存されたオルソステリックACh結合部位の標的化と関連する問題を回避し得ると考えられている。このアプローチは、複数のGPCRサブタイプのための選択的リガンドの開発で非常に成功していることを示している。mAChRの場合、主要な目標は、mAChR M4または他のmAChRサブタイプの活性を選択的に増加させるアロステリックリガンドを開発することである。アロステリック活性化剤として、AChの非存在下でレセプターを直接活性化させるためにオルソステリック部位から除去された部位で作用するアロステリックアゴニスト、ならびにレセプターを直接的に活性化しないが、内在性のオルソステリックアゴニストAChによるレセプターの活性化を増強するポジティブアロステリック調節因子(PAM)が挙げられ得る。また、単一の分子がアロステリック増強剤およびアロステリックアゴニスト活性の両方を有することも可能である。

0009

より近年では、キサノメリン等のムスカリン性アゴニストは、既知統合失調症治療薬と類似のプロファイルを有するが、カタレプシーを引き起こさない動物モデルにおいて活性であることが分かっている(Bymaster et al.,Eur.J.Pharmacol.1998,356,109、Bymaster et al.,Life Sci.1999,64,527;Shannon et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1999,290,901;Shannon et al.,Schizophrenia Res.2000,42,249)。さらに、キサノメリンは、アルツハイマー病患者における妄想不信感、発声爆発(vocal outburst)および幻覚等の精神病性行動症状を軽減することが分かった(Bodick et al.,Arch.Neurol.1997,54,465)が、処置により誘発される副作用(例えば、胃腸の作用)は、この化合物の臨床的有用性を著しく制限している。

0010

ムスカリン性アセチルコリンレセプター研究の進歩にもかかわらず、M4 mAChRの強力であり、効果的でありかつ選択的な活性化剤であり、コリン作動性活性と関連する神経学的障害および精神医学的障害ならびにムスカリン性M4レセプターが関与する疾患の処置でも有効である化合物の不足が依然として存在する。

0011

一態様では、開示されているのは、式(I)




(式中、
Bは、OまたはSであり、
Xは、NまたはCR1であり、
Zは、NまたはCR3であり、
R1は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルハロおよび−ORbから選択され、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アセトキシアルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
R3は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立して、それぞれ任意選択置換され得る水素、アルキル、アルケニルアルキニルアリールヘテロアリールシクロアルキルヘテロアルキル複素環および−(CRcRd)n−Yから選択され、または
R4およびR5は、これらが付着している窒素原子一緒に、任意選択に置換されている複素環を形成しており、
R6は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、
各Yは、独立して、それぞれ任意選択に置換され得るハロ、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−SO2R、−NR2、−C(O)NR2、−NRC(O)R、−S(O)2NR2、−NRS(O)2R、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
Rbは、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルおよびハロから選択され、および
各Rは、独立して、それぞれ任意選択に置換され得る水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアルキルから選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0012

また、開示されているのは、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を製造する方法、この化合物を含むキット、ならびにこの化合物を使用する方法、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する障害、例えば、神経学的障害および/または精神医学的障害の処置のための組成物およびキットである。

図面の簡単な説明

0013

オルソステリック部位およびアロステリック部位を含む、ムスカリン性アセチルコリンレセプター中のリガンド結合部位の概略図を示す。
例示的化合物の特定の生物学的活性を示す。

0014

本明細書で開示されているのは、ムスカリン性アセチルコリンレセプターM4(mAChR M4)のポジティブアロステリック調節因子(即ち増強剤)、この調節因子を製造する方法、この調節因子を含む医薬組成物、ならびにこの調節因子を使用して、ムスカリン性アセチルコリンレセプターの機能障害と関連する精神学的障害および精神医学的障害を処置する方法である。この化合物として、ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン化合物ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン化合物、ピラジノ[2’,3’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン化合物、ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン化合物およびピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン化合物が挙げられる。

0015

ヒトムスカリン性アセチルコリンレセプターM4(mAChR M4)は、CHRM4遺伝子によりコードされる479個のアミノ酸タンパク質である。この非グリコシル化タンパク質の分子量は、約54kDaであり、この非グリコシル化タンパク質は、膜貫通GPCRである。上記で説明したように、mAChR M4は、7個の膜貫通セグメント等のロドプシンに類似の構造的特徴を特徴とするGPCRクラスAまたはロドプシン様GPCRのメンバーである。このムスカリン性アセチルコリンレセプターは、膜の細胞外表面へと配向付けられたN末端と、細胞質表面上に位置するC末端とを有する。mAChR M4の構造の概略図を図1に示し、この図1では、膜貫通セグメントを円筒形細胞膜脂質二重層に及ぶ)で示す。mAChRに対する天然のリガンドであるアセチルコリンに対するオルソステリック結合は、図1に示す膜貫通セグメント中に位置するポケット内である。

0016

オルソステリックACh結合部位の高度の保存のために、個々のmAChRサブタイプに対して高度に選択的であるアゴニストを発見および開発しようとするこれまでの試みは失敗している。オルソステリック部位から除去され、かつあまり高度に保存されていないmAChR上のアロステリック部位で作用する化合物を開発することにより、高度に保存されたオルソステリックACh結合部位の標的化と関連する問題を回避し得ると考えられている。特定の理論に拘束されることを望まないが、本開示の化合物および本開示の方法の生成物は、オルソステリック結合部位と異なるアロステリック部位に結合すると考えられている。例えば、開示の化合物は、図1に示す結合部位で結合し得る。

0017

1.定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先される。好ましい方法および材料が下記で説明されているが、本明細書で開示されているものと類似のまたは均等な方法および材料を本発明の実施または試験で使用し得る。本明細書で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書で開示されている材料、方法および例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

0018

用語「含む」、「包含する」、「有している」、「有する」、「することができる」、「含有する」およびそれらの変形は、本明細書で使用される場合、追加の行為または構造の可能性を排除しないオープンエンド型移行、用語または単語であることを意図している。単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、別途文脈が明確に指示しない限り複数の参照を含む。本開示は、明示的に示されているか否かにかかわらず、本明細書で示された実施形態または構成要素「を含む」、「からなる」および「から本質的になる」他の実施形態も企図する。

0019

ある量に関連して使用される修飾語句「約」は、言及された値を含みかつ文脈により指示される意味を有する(例えば、特定の量の測定と関連する誤差の程度を少なくとも含む)。修飾語句「約」は、2個の端点の絶対値により定義される範囲を開示するとも見なされるべきである。例えば、語句「約2〜約4」は、範囲「2〜4」も開示する。用語「約」は、示された数のプラスマイナス10%を指す場合もある。例えば、「約10%」は、9%〜11%の範囲を示す場合もあり、「約1」は、0.9〜1.1を意味する場合もある。「約」の他の意味は、四捨五入等の文脈から明らかな場合もあり、そのため、例えば「約1」は、0.5〜1.4を意味する場合もある。

0020

特定の官能基および化学用語の定義を下記でより詳細に説明する。本開示の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,inside coverに従って同定されており、特定の官能基は、この参考文献で説明されているように一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的原理ならびに特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern Methodsof Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987で説明されており、これらのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0021

用語「アセトキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個のアセトキシ基(−OC(O)CH3)を意味し、本明細書で定義されたアルキレン基を介して親分子部分に付加される。

0022

用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されたアルキル基を指す。アルコキシの代表例として、メトキシエトキシプロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられるがvこれらに限定されない。

0023

用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」または「C1〜C6−アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。用語「C1〜C3−アルキル」は、1〜3個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例として、メチルエチル、n−プロピルイソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチルn−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチルn−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。

0024

用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の炭素炭素二重結合と1〜10個の炭素原子とを含む直鎖のまたは分枝した炭化水素鎖を意味する。

0025

用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されたアルコキシ基を指す。

0026

用語「アルコキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されたアルコキシ基を指す。

0027

用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、1〜10個の炭素原子(例えば、2〜5個の炭素原子)の直鎖または分岐鎖の炭化水素に由来する二価の基を指す。アルキレンの代表例として、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2CH2−が挙げられるが、これらに限定されない。

0028

用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたアミノ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義された少なくとも1個のアルキル基を意味する。

0029

用語「アミド」は、本明細書で使用される場合、−C(O)NR−または−NRC(O)−を意味し、式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニルまたはヘテロアルキルであり得る。

0030

用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたアルキレン基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義された少なくとも1個のアミノ基を意味する。

0031

用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−NRxRyを意味し、式中、RxおよびRyは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニルまたはヘテロアルキルであり得る。アミノアルキル基の場合、またはアミノが2個の他の部分を互いに付加する任意の他の部分の場合、アミノは、−NRx−であり得、式中、Rxは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニルまたはヘテロアルキルであり得る。

0032

用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、フェニル基または二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、親分子部分に付加され、かつ本明細書で定義されたシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義されたヘテロアリール基または本明細書で定義された複素環に縮合したフェニル基で例示される。アリールの代表例として、インドリルナフチルフェニルジヒドロベンゾフランジヒドロイソベンゾフランおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0033

用語「シアノアキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも1個の−CN基を意味する。

0034

用語「シアノフルオロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも1個の−CN基を意味する。

0035

用語「シアノアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されたシアノアルキル基を指す。

0036

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、3〜10個の炭素原子、0個のヘテロ原子および0個の二重結合を含む炭素環系を指す。シクロアルキルの代表例として、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル、ならびにビシクロ[1.1.1]ペンタニル等の二環式シクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、シクロアルキル基が親分子部分に付加され、かつ本明細書で定義されたアリール基(例えば、フェニル基)、本明細書で定義されたヘテロアリール基または本明細書で定義された複素環に縮合している炭素環系も含む。そのようなシクロアルキル基の代表例として、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル(例えば、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルおよび2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジニル(例えば、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−6−イル)ならびに5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル(例えば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イル)が挙げられるが、これらに限定されない。

0037

用語「シクロアルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含み、かつ好ましくは1個の環当たり5〜10個の炭素原子を有する非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環として、シクロペンテニルシクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。

0038

用語「フルオロアルキル」は、本明細書で使用される場合、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の水素原子フッ素に置き換えられている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例として、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメチルジフルオロメチルペンタフルオロエチルおよびトリフルオロプロピル(例えば、3,3,3−トリフルオロプロピル)が挙げられるが、これらに限定されない。

0039

用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義された少なくとも1個のフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルコキシの代表例として、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシおよび2,2,2−トリフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

0040

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される場合、Cl、Br、IまたはFを意味する。

0041

用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の水素原子がハロゲンに置き換えられている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。

0042

用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義された少なくとも1個のハロアルキル基を意味する。

0043

用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、1個または複数の水素原子がハロゲンに置き換えられている、本明細書で定義されたシクロアルキル基を意味する。

0044

用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素原子の1個または複数が、S、O、PおよびNから独立して選択されるヘテロ原子に置き換えられている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表例として、アルキルエーテル第二級および第三級アルキルアミン、アミド、ならびにアルキルスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない。

0045

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、芳香族単環式環または芳香族二環式環系を指す。芳香族単環式環は、N、OおよびSから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、O、SおよびNから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子)を含む5員または6員の環である。5員の芳香族単環式環は、2個の二重結合を有し、6員の6員芳香族単環式環は、3個の二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、かつ本明細書で定義された単環式シクロアルキル基、本明細書で定義された単環式アリール基、本明細書で定義された単環式ヘテロアリール基または本明細書で定義された単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリール環で例示される。ヘテロアリールの代表例として下記が挙げられるが、これらに限定されない:インドリル、ピリジニル(例えば、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル)、ピリミジニルピラジニルピリダジニルピラゾリルピロリル、ベンゾピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、イミダゾリルチアゾリルイソチアゾリルチエニルベンズイミダゾリルベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリルイソキサゾリルプリニル、イソインドリル、キノキサリニルインダゾリルキナゾリニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾリル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル。

0046

用語「複素環(heterocycle)」または「複素環(heterocyclic)」は、本明細書で使用される場合、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、O、NおよびSから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3員、4員、5員、6員、7員または8員の環である。3員環または4員環は、0個または1個の二重結合と、O、NおよびSから選択される1個のヘテロ原子とを含む。5員環は、0個または1個の二重結合と、O、NおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子とを含む。6員環は、0個、1個または2個の二重結合と、O、NおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子とを含む。7員環および8員環は、0個、1個、2個または3個の二重結合と、O、NおよびSから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子とを含む。単環式複素環の代表例として下記が挙げられるが、これらに限定されない:アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジチオラニル、1,3−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、2−オキソ−3−ピペリジニル、2−オキソアゼパン−3−イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニルオキサゾリジニルオキセタニルオキセパニル、オキソカニル(oxocanyl)、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、1,2−チアジナニル、1,3−チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(dioxidothiomorpholinyl)(チオモルホリンスルホン)、チオピラニルおよびトリチアニル(trithianyl)。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、またはスピロ複素環基、または架橋単環式複素環系であって、この環の2個の非隣接原子が1個、2個、3個もしくは4個の炭素原子のアルキレン架橋または2個、3個もしくは4個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結されている、架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表例として下記が挙げられるが、これらに限定されない:ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3−ジヒドロイソキノリン、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル、2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル(例えば、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル(例えば、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニル。三環式複素環は、フェニル基に縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または二環式複素環であって、この二環式環の2個の非隣接原子が1個、2個、3個もしくは4個の炭素原子のアルキレン架橋または2個、3個もしくは4個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結されている、二環式複素環で例示される。三環式複素環の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない:オクタヒドロ−2,5−エポキシペンタレンヘキサヒドロ−2H−2,5−メタノシクロペンタ[b]フラン、ヘキサヒドロ−1H−1,4−メタノシクロペンタ[c]フラン、アザアダマンタン(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン)およびオキサ−アダマンタン(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン)。単環式複素環、二環式複素環および三環式複素環は、これらの環に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続され、かつ非置換であり得るかまたは置換され得る。

0047

用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、−OH基を意味する。

0048

用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも1個の−OH基を意味する。

0049

用語「ヒドロキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも1個の−OH基を意味する。

0050

場合により、ヒドロカルビル置換基(例えば、アルキルまたはシクロアルキル)中の炭素原子の数は、接頭辞Cx〜Cy−」で示され、ここで、xは、この置換基中の炭素原子の最小数であり、yは、この置換基中の炭素原子の最大数である。そのため、例えば「C1〜C3−アルキル」は、1〜3個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。

0051

用語「スルホンアミド」は、本明細書で使用される場合、−S(O)2NRd−または−NRdS(O)−を意味し、式中、Rdは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニルまたはヘテロアルキルであり得る。

0052

用語「置換基」は、アリール基、ヘテロアリール基、フェニル基またはピリジニル基上の、この基の任意の原子で「置換されている」基を指す。任意の原子を置換し得る。

0053

用語「置換される」は、1個または複数の非水素置換基でさらに置換され得る基を指す。置換基として下記が挙げられるが、これらに限定されない:ハロゲン、=O(オキソ)、=S(チオキソ)、シアノ、イソシアノニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシフェノキシベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノスルホニルアミノスルフィニルアミノスルファニルスルホニルアルキルスルホニルアリールスルホニルアミノスルホニルスルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメートおよびアシル。例えば、ある基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環またはR基等の他の基)が「任意選択に置換されている」と説明されている場合、この基は、下記から独立して選択される0個、1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有し得る:ハロゲン、=O(オキソ)、=S(チオキソ)、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメートおよびアシル。

0054

用語




は、単結合(−)または二重結合(=)を指定する。

0055

本明細書で説明されている化合物に関して、その基および置換基は、原子および置換基の許容される原子価に従って選択され得、その結果、選択および置換により、例えば転位環化、脱離等による変換を自発的に受けない安定した化合物が生じる。

0056

用語「アロステリック部位」は、本明細書で使用される場合、オルソステリック結合部位と組織分布的に異なるリガンド結合部位を指す。

0057

用語「調節因子」は、本明細書で使用される場合、標的レセプタータンパク質の活性を調節する分子実体(例えば、限定されないが、リガンドおよび開示の化合物)を指す。

0058

用語「リガンド」は、本明細書で使用される場合、レセプターに会合または結合して複合体を形成し、生物学的効果を媒介、予防または変更し得る天然または合成の分子実体を指す。そのため、用語「リガンド」は、アロステリック調節因子、阻害剤、活性化剤、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質および天然基質の類似体を包含する。

0059

用語「天然リガンド」および「内在性リガンド」は、本明細書で使用される場合、互換的に使用され、かつレセプターに結合する、自然界で見出される天然に存在するリガンドを指す。

0060

用語「オルソステリック部位」は、本明細書で使用される場合、レセプター上の主要結合部位であって、そのレセプターの内在性リガンドまたはアゴニストにより認識される主要結合部位を指す。例えば、mAChR M4レセプター中のオルソステリック部位は、アセチルコリンが結合する部位である。

0061

用語「mAChR M4レセプターポジティブアロステリック調節因子」は、本明細書で使用される場合、動物(特に哺乳動物(例えば、ヒト))においてアセチルコリンまたは別のアゴニストの存在下または非存在下でmAChR M4レセプターの活性を直接的または間接的に増強する任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。例えば、mAChR M4レセプターポジティブアロステリック調節因子は、細胞外アセチルコリンの存在下で細胞中のmAChR M4レセプターの活性を増加させ得る。この細胞は、ヒトmAChR M4でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞であり得る。この細胞は、ラットmAChR M4レセプターでトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞であり得る。この細胞は、哺乳動物mAChR M4でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞であり得る。用語「mAChR M4レセプターポジティブアロステリック調節因子」は、「mAChR M4レセプターアロステリック増強剤」または「mAChR M4レセプターアロステリックアゴニスト」である化合物、ならびに「mAChR M4レセプターアロステリック増強剤」および「mAChR M4レセプターアロステリックアゴニスト」の両方の薬理を含む混合活性を有する化合物を含む。用語「mAChR M4レセプターポジティブアロステリック調節因子」は、「mAChR M4レセプターポジティブアロステリックエンハンサー」である化合物も含む。

0062

用語「mAChR M4レセプターアロステリック増強剤」は、本明細書で使用される場合、動物(特に哺乳動物(例えば、ヒト))において内在性リガンドがmAChR M4レセプターのオルソステリック部位に結合する際にこの内在性リガンド(例えば、アセチルコリン)により生じる応答を直接的または間接的に増強する任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。mAChR M4レセプターアロステリック増強剤は、オルソステリック部位以外の部位(即ちアロステリック部位)に結合し、アゴニストまたは内在性リガンドに対するレセプターの応答を積極的に増強する。一部の実施形態では、アロステリック増強剤は、レセプターの脱感作誘導せず、mAChR M4レセプターアロステリック増強剤としての化合物の活性は、純粋なmAChR M4レセプターオルソステリックアゴニストの使用を上回る利点をもたらす。そのような利点として、例えば、安全マージンの増加、より高い忍容性、乱用の可能性の低下および毒性の低下が挙げられる得る。

0063

用語「mAChR M4レセプターアロステリックエンハンサー」は、本明細書で使用される場合、動物(特に哺乳動物(例えば、ヒト))において内在性リガンド(例えば、アセチルコリン)により生じる応答を直接的または間接的に増強する任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。一部の実施形態では、このアロステリックエンハンサーは、オルソステリック部位に対する天然のリガンドまたはアゴニストの親和性を増加させる。一部の実施形態では、アロステリックエンハンサーは、アゴニスト効力を増加させる。mAChR M4レセプターアロステリックエンハンサーは、オルソステリック部位以外の部位(即ちアロステリック部位)に結合し、アゴニストまたは内在性リガンドに対するレセプターの応答を積極的に増強する。アロステリックエンハンサーは、それ自体でレセプターに影響を及ぼさず、レセプター効果を実現するためにアゴニストまたは天然リガンドの存在を必要とする。

0064

用語「mAChR M4レセプターアロステリックアゴニスト」は、本明細書で使用される場合、動物(特に哺乳動物(例えば、ヒト))において内在性リガンド(例えば、アセチルコリン)の非存在下でmAChR M4レセプターの活性を直接的に活性化させる任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。mAChR M4レセプターアロステリックアゴニストは、mAChR M4レセプターのオルソステリックなアセチルコリン部位と異なる部位に結合する。内在性リガンドの存在が必要とされないことから、mAChR M4レセプターアロステリックアゴニストとしての化合物の活性は、所与シナプスでのコリン作動性トーン(cholinergic tone)が低い場合に利点をもたらす。

0065

用語「mAChR M4レセプター中性アロステリックリガンド」は、本明細書で使用される場合、動物(特に哺乳動物(例えば、ヒト))においてオルソステリック部位でのアゴニストまたは天然リガンドの結合または機能に影響を及ぼすことなくアロステリック部位に結合する任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。しかしながら、中性アロステリックリガンドは、同一の部位を介して作用する他のアロステリック調節因子の作用をブロックし得る。

0066

本明細書での数値範囲の列挙に関して、同程度の正確さでその間に存在する各数値が明確に考慮される。例えば、6〜9の範囲の場合、6および9に加えて数値7および8が考慮され、範囲6.0〜7.0の場合、数値6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9および7.0が明確に考慮される。

0067

2.化合物
一態様では、開示されているのは、式(I):




(式中、
Bは、OまたはSであり、
Xは、NまたはCR1であり、
Zは、NまたはCR3であり、
R1は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
R2は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アセトキシアルキル、ハロおよび−ORbから選択され、
R3は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立して、それぞれ任意選択に置換され得る水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環および−(CRcRd)n−Yから選択され、または
R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に、任意選択に置換されている複素環を形成しており、
R6は、水素およびC1〜C4−アルキルから選択され、
各Yは、独立して、それぞれ任意選択に置換され得るハロ、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−SO2R、−NR2、−C(O)NR2、−NRC(O)R、−S(O)2NR2、−NRS(O)2R、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
Rbは、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルおよびハロから選択され、および
各Rは、独立して、それぞれ任意選択に置換され得る水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアルキルから選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0068

一部の実施形態では、Yは、それぞれ任意選択に置換され得るハロ、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−SO2R、−NR2、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環から選択される。

0069

一部の実施形態では、この化合物は、式(Ia):




の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0070

一部の実施形態では、この化合物は、式(Ib):




の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0071

一部の実施形態では、Xは、Nである。

0072

一部の実施形態では、Xは、CR1である。一部の実施形態では、R1は、水素である。一部の実施形態では、R1は、C1〜C4アルキルである。一部の実施形態では、R1は、メチルである。

0073

一部の実施形態では、R2は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択される。

0074

一部の実施形態では、R2は、水素である。

0075

一部の実施形態では、R2は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択される。

0076

一部の実施形態では、R2は、C1〜C4アルキルである。一部の実施形態では、R2は、メチルである。

0077

一部の実施形態では、R2は、ハロである。一部の実施形態では、R2は、クロロである。

0078

一部の実施形態では、R2は、−ORbである。一部の実施形態では、Rbは、C1〜C4アルキルである。一部の実施形態では、Rbは、メチルである。

0079

一部の実施形態では、R2は、ヒドロキシ−C1〜C4−アルキルである。一部の実施形態では、R2は、ヒドロキシメチルである。

0080

一部の実施形態では、R2は、アセトキシ−C1〜C4−アルキルである。一部の実施形態では、R2は、アセトキシメチルである。

0081

一部の実施形態では、R2は、水素である。

0082

一部の実施形態では、Zは、CR3である。一部の実施形態では、R3は、C1〜C4アルキルである。一部の実施形態では、R3は、メチルである。一部の実施形態では、R3は、水素である。

0083

一部の実施形態では、Zは、Nである。

0084

一部の実施形態では、Xは、Nであり、R2は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)であり、Zは、CR3であり、およびR3は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。

0085

一部の実施形態では、Xは、CR1であり、R1は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)であり、R2は、ハロ(例えば、クロロ)であり、Zは、CR3であり、およびR3は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。

0086

一部の実施形態では、Xは、CR1であり、R1は、水素であり、R2は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)であり、Zは、CR3であり、およびR3は、水素である。

0087

一部の実施形態では、Xは、CR1であり、R1は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)であり、R2は、水素であり、Zは、CR3であり、およびR3は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。

0088

一部の実施形態では、Xは、CR1であり、R1は、水素であり、R2は、水素であり、およびZは、Nである。

0089

一部の実施形態では、Xは、Nであり、R2は、ハロ(例えば、クロロ)であり、Zは、CR3であり、およびR3は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。

0090

一部の実施形態では、Xは、CR1であり、R1は、水素であり、R2は、ハロ(例えば、クロロ)であり、Zは、CR3であり、およびR3は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。

0091

一部の実施形態では、Xは、Nであり、R2は、−ORbであり、Rbは、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)であり、Zは、CR3であり、およびR3は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。

0092

一部の実施形態では、Xは、Nであり、R2は、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチル)であり、Zは、CR3であり、およびR3は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。

0093

一部の実施形態では、Xは、Nであり、R2は、C1〜C4−アセトキシアルキル(例えば、アセトキシメチル)であり、Zは、CR3であり、およびR3は、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。

0094

一部の実施形態では、R4は、水素またはアルキルであり、およびR5は、いずれも任意選択に置換され得るアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環および−(CRcRd)n−Yから選択される。

0095

一部の実施形態では、R4は、水素およびメチルから選択され、およびR5は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに−(CRcRd)n−Yから選択され、nは、1、2または3であり、RcおよびRdは、それぞれ水素であり、Yは、−OR、アリール、C3〜C6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、3〜6員の複素環であって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、スルファニル、−COR、−C(O)NR2、ならびに−SO2Rから選択され、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環は、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アミノアルキル、−CONR2、ハロ、ヒドロキシ、アリール、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、および各Rは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール基であって、N、SおよびOから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、または二環式複素環、C3〜C6シクロアルキルから選択される。

0096

一部の実施形態では、R4は、水素およびメチルから選択され、R5は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに−(CRcRd)n−Yから選択され、nは、1、2または3であり、RcおよびRdは、それぞれ水素であり、Yは、−OR、アリール、C3〜C6シクロアルキル、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、およびRは、C1〜C4アルキルであり、各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環は、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アリール、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。

0097

一部の実施形態では、R4は、アルキルであり、およびR5は、アルキルおよびヘテロアルキルから選択される。一部の実施形態では、R4は、メチルであり、およびR5は、メチルである。一部の実施形態では、R4は、メチルであり、およびR5は、2−メトキシエチルである。

0098

一部の実施形態では、R4は、水素であり、およびR5は、いずれも任意選択に置換され得るシクロアルキル、複素環および−(CRcRd)n−Yから選択される。

0099

一部の実施形態では、R4は、水素であり、およびR5は、C1〜C4アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピルまたはイソブチルである。

0100

一部の実施形態では、R4は、水素であり、およびR5は、いずれも任意選択に置換され得るシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル基である。一部の実施形態では、R4は、水素であり、およびR5は、それぞれ非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、アリールおよびハロから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル基であり、。例えば、一部の実施形態では、R5は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、アリールおよびハロから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態では、R5は、任意選択に置換され得るフェニル基で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態では、R5は、メトキシ基または1個もしくは2個(例えば、フルオロ)で置換されているフェニル基で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態では、R5は、非置換であるか、またはハロ(例えば、フルオロ)から独立して選択される1個もしくは2個の置換されているシクロブチルである。一部の実施形態では、R5は、2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルである。一部の実施形態では、R5は、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルであり、この2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルは、非置換であるか、または−C(O)R、5〜6員のヘテロアリール基であって、N、SおよびOから選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基、ならびに3〜6員の複素環であって、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環からなる群から選択される置換基で置換され得、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、ならびに5〜6員のヘテロアリール基であって、N、SおよびOから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基から選択され、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、(例えば、アルキルおよびハロから置換される置換基で)任意選択にさらに置換され得る。

0101

一部の実施形態では、R4は、水素であり、およびR5は、いずれも任意選択に置換され得るアゼチジニル、プロリジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される複素環である。例えば、一部の実施形態では、R5は、1個の置換基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、R5は、アシル基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、R5は、任意選択に置換され得るヘテロアリール基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、R5は、任意選択に置換され得る5〜6員のヘテロアリール基であって、N、SおよびOから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、R5は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシおよびC1〜C4ハロアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているピリジニル基またはピリミジニル基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、R5は、ハロ、C1〜C4アルコキシおよびC1〜C4ハロアルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているピリジニル基またはピリミジニル基で置換されているアゼチジニル基である。一部の実施形態では、R5は、イソプロポキシ基で置換されているピリジニル基またはピリミジニル基で置換されているアゼチジニル基である。一部の実施形態では、R5は、トリフルオロメチル基で置換されているピリジニル基またはピリミジニル基で置換されているアゼチジニルである。一部の実施形態では、R5は、フェニル基で置換されているピロリジニルである。一部の実施形態では、R5は、テトラヒドロピラニルである。

0102

一部の実施形態では、R4は、水素であり、およびR5は、−(CRcRd)n−Yであり、Yは、任意選択に置換され得る。一部の実施形態では、RcおよびRdは、水素であり、およびnは、1、2または3である。一部の実施形態では、RcおよびRdは、水素であり、およびnは、1である。一部の実施形態では、Rcは、水素であり、Rdは、メチルであり、およびnは、1である。

0103

一部の実施形態では、Yは、任意選択に置換され得るアリールである。一部の実施形態では、Yは、任意選択に置換され得るフェニルである。一部の実施形態では、Yは、フェニルであって、アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルファニル、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−SO2R、−NR2、−C(O)NR2および−S(O)2NR2から独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されているフェニルである。

0104

一部の実施形態では、Yは、フェニルであって、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ);ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、例えばヒドロキシイソプロピル、例えば2−ヒドロキシイソプロピル、またはヒドロキシペンタニル、例えば3−ヒドロキシ−ペンタン−3−イル);アルコキシアルキル(例えば、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、例えば1−メチル−1−メトキシエチル);アミノアルキル(例えば、アミノ−C1〜C4−アルキル、例えば1−アミノ−1−メチルエチル);5〜6員のヘテロアリール基であって、N、SおよびOから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基(例えば、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピロリルまたはピラゾリル);3〜6員の複素環であって、N、SおよびOから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環(例えば、オキセタニル、モルホリンノまたはピペラジニル);スルファニル、例えばペンタフルオロスルファニル;−OR(ここで、Rは、水素、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル、例えばメチル)、5〜6員のヘテロアリール基であって、N、SおよびOから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル)から選択される);−COR(ここで、Rは、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニルもしくはピロリジニル)または二環式複素環(例えば、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)から選択される);−C(O)NR2(ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル)、ハロアルキル(例えば、C1〜C4ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたは2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−1,2,2−トリメチル−プロピル)、アリール(例えば、フェニル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または縮合シクロアルキル、例えば2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)およびヘテロアルキル(例えば、2−メトキシエチル)から選択される);ならびに−SO2R(ここで、Rは、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である)から独立して選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されているフェニルであり、各アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル基は、任意選択にさらに置換され得、例えば1個、2個、3個、4個または5個の置換基で任意選択にさらに置換され得る。

0105

一部の実施形態では、Yは、フェニルであって、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択される0個、1個または2個の置換基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、フェニルであって、ハロ、アルコキシおよびヘテロアリールから独立して選択される0個、1個または2個の置換基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、フルオロおよびメトキシで置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、非置換であるかまたはヒドロキシで置換されているC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロブチル)で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、C1〜C4ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシイソプロピル、例えば2−ヒドロキシイソプロピル)で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、任意選択に(例えば、フルオロ等のハロ基で)置換され得るピリジル基で置換されているフェニルである。

0106

一部の実施形態では、Yは、任意選択に置換され得るヘテロアリールでありる。一部の実施形態では、Yは、N、SおよびOから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する、任意選択に置換され得る5〜6員のヘテロアリール基である。一部の実施形態では、Yは、それぞれ独立して非置換であるか、またはC1〜C4アルキル(例えば、メチル)、C1〜C4ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシイソプロピル、例えば2−ヒドロキシイソプロピル)、C1〜C4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1〜C4ハロアルコキシ(例えば、ジフルオロメトキシ)およびイソシアノから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているピリジニルおよびピリミジニルから選択される。一部の実施形態では、Yは、それぞれ独立して非置換であるか、またはC1〜C4アルキル(例えば、メチル)およびC1〜C4ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキイソプロピル、例えば2−ヒドロキシイソプロピル)から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているピリジニルおよびピリミジニルから選択される。

0107

一部の実施形態では、Yは、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロブチルまたはビシクロ[1.1]ペンタニル)であり、このC3〜C6シクロアルキルは、任意選択に置換され得、例えばハロ(例えば、フルオロ)、−OR(ここで、Rは、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である)および−COOR(ここで、Rは、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である)から選択される置換基で任意選択に置換され得る。一部の実施形態では、Yは、NおよびOから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環(例えば、テトラヒドロフラニル)である。一部の実施形態では、Yは、−ORであり、Rは、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。

0108

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成しており、これらの基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8である)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択に置換され得る。

0109

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成しており、これらの基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環および−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0、1、2、3、4、5、6、7または8である)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択に置換され得る。

0110

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成しており、これらの基のそれぞれは、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、オキソ、ならびに−(CRcRd)p−Yから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;pは、0または1であり;RcおよびRdは、それぞれ水素であり;各Yは、独立して、C1〜C4アルキル、アリール、−OR、−NR2から選択され;および各Rは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、アリール、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され;各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環は、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、シアノおよびハロから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。

0111

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成しており、これらの基のそれぞれは、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、オキソ、ならびに−(CRcRd)p−Yから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;pは、0または1であり;RcおよびRdは、それぞれ水素またはC1〜C4アルキルであり;Yは、C1〜C4アルキル、アリール、−OR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2および−NRC(O)Rから選択され;および各Rは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、アリール、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され;各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環は、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C4−ハロアルキルおよびハロから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。

0112

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成しており、これらの基のそれぞれは、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、オキソ、ならびに−(CRcRd)p−Yから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;pは、0または1であり;RcおよびRdは、それぞれ水素であり;Yは、C1〜C4アルキル、アリール、−OR、−NR2から選択され;および各Rは、独立して、水素およびC1〜C4アルキルから選択され;各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環は、独立して、非置換であるか、またはC1〜C4アルキルおよびハロから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。

0113

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒にピペリジニル基を形成している。一部の実施形態では、このピペリジニル基は、非置換である。

0114

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒にピペラジニル基を形成しており、このピペラジニル基は、任意選択に置換され得る。例えば、このピペラジニル環は、シクロプロピル等のシクロアルキル基で置換され得る。

0115

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒にピロリジニル基を形成しており、このピロリジニル基は、任意選択に置換され得る。一部の実施形態では、このピロリジニル基は、非置換である。一部の実施形態では、このピロリジニル基は、ハロ、アリールおよび−(CRcRd)p−Yから独立して選択される1個または2個の置換基で置換され得る。一部の実施形態では、このピロリジニル基は、フェニル基で置換されている。一部の実施形態では、このピロリジニル基は、2個のハロ基(例えば、フルオロ)で置換されている。一部の実施形態では、このピロリジニル基は、−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0であり、Yは、−NR2であり、および各Rは、独立してアルキル(例えば、メチル)である)である1個の基で置換されている。

0116

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒にアゼチジニル基を形成しており、このアゼチジニル基は、任意選択に置換され得る。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、非置換である。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、オキソおよび−(CRcRd)p−Yから独立して選択される1個または2個の置換基で置換され得る。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、メトキシメチル基等のヘテロアルキル基で置換されている。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、ピペリジニル基またはピリミジニル基等のヘテロアリール基で置換されている。一部の実施形態では、このヘテロアリール基(例えば、ピリジニル基またはピリミジニル基)は、非置換であるか、またはC1〜C4アルキル、ハロ、ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび−ORから独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、Rは、水素またはC1〜C4アルキルである。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、オキソ基で置換されている。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、2個のハロ基(例えば、フルオロ)で置換されている。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0であり、およびYは、−ORであり、Rは、任意選択に置換され得るアリールである)である1個の基で置換されている。一部の実施形態では、Rは、非置換フェニルである。一部の実施形態では、Rは、1個のハロ基(例えば、フルオロ)で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、このアゼチジニル基は、アルキル(例えば、メチル)および−(CRcRd)p−Y(式中、pは、0であり、およびYは、−ORであり、Rは、水素である)から独立して選択される2個の置換基で置換されている。

0117

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に、縮合した二環式複素環基を形成している。例えば、一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル基またはイソインドリニル基を形成しており、これらの基のそれぞれは、任意選択に置換され得る。

0118

一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒にスピロ複素環基を形成している。例えば、一部の実施形態では、R4およびR5は、これらが付着している窒素原子と一緒に2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル基または2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル基を形成している。

0119

一部の実施形態では、R6は、水素である。

0120

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ic):




(式中、R2は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ハロおよび−ORbから選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0121

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Id):




(式中、
R7は、水素、C1〜C4アルキルおよびハロから選択され、
R8は、任意選択に置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシであり、および
mは、1、2または3である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0122

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ie):




(式中、
R7は、水素、C1〜C4アルキルおよびハロから選択され、および
R8は、任意選択に置換されているアリールまたはヘテロアリールである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0123

一部の実施形態では、R8は、任意選択に置換されているフェニルである。

0124

別の態様では、式(I)の化合物は、式(If):




(式中、
Aは、3員、4員、5員、6員または7員のシクロアルキルまたは複素環であり、および
R9は、任意選択に置換されているアリールまたはヘテロアリールである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0125

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ig):




(式中、
R1は、C1〜C4−アルキルであり、
R2は、水素およびハロから選択され、および
R3は、C1〜C4−アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0126

一部の実施形態では、R1は、メチルであり、R2は、クロロであり、およびR3は、メチルである。

0127

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ih):




(式中、
R2は、C1〜C4−アルキルであり、および
R3は、C1〜C4−アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0128

別の態様では、式(I)の化合物は、式(Ii):




(式中、
Aは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
qは、1、2または3であり、および
各R9は、独立して、それぞれ任意選択に置換され得るアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スルファニル、−(CRcRd)p−Y、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)R、−SO2R、−NR2、−C(O)NR2および−S(O)2NR2から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

0129

一部の実施形態では、Aは、フェニル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、N、SおよびOから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択される。

0130

一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、およびR9は、独立して、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ);ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、例えばヒドロキシイソプロピル、例えば2−ヒドロキシイソプロピル、またはヒドロキシペンタニル、例えば3−ヒドロキシ−ペンタン−3−イル);アルコキシアルキル(例えば、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、例えば1−メチル−1−メトキシエチル);アミノアルキル(例えば、アミノ−C1〜C4−アルキル、例えば1−アミノ−1−メチルエチル);5〜6員のヘテロアリール基であって、N、SおよびOから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基(例えば、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピロリルまたはピラゾリル);3〜6員の複素環であって、N、SおよびOから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環(例えば、オキセタニル、モルホリノまたはピペラジニル);スルファニル、例えばペンタフルオロスルファニル;−OR(ここで、Rは、水素、アルキル(例えば、メチル等のC1〜C4アルキル、)、5〜6員のヘテロアリール基であって、N、SおよびOから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基(例えば、ピリジル)から選択される);−COR(ここで、Rは、3〜6員の複素環であって、NおよびOから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニルもしくはピロリジニル)または二環式複素環(例えば、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)から選択される);−C(O)NR2(ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル(例えば、C1〜C4アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル)、ハロアルキル(例えば、C1〜C4ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたは2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−1,2,2−トリメチル−プロピル)、アリール(例えば、フェニル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、シクロアルキル(例えば、C3〜C6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または縮合したシクロアルキル、例えば2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)およびヘテロアルキル(例えば、2−メトキシエチル)から選択される);ならびに−SO2R(ここで、Rは、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である)から選択され、各アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル基は、例えば、1個、2個、3個、4個または5個の置換基で任意選択にさらに置換されている。

0131

一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、および各R9は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、フェニル、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、−(CRcRd)p−Y、−OR、−C(O)R、−C(O)NR2、−SO2Rから選択され、各Yは、独立して、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、pは、1であり、RcおよびRdは、水素であり、各Rは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、3〜6員の複素環であって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜6員の複素環、ならびに5〜6員のヘテロアリールであって、N、OおよびSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、および各アルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシおよびC1〜C4ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されている。

0132

代表的な式(I)の化合物として下記が挙げられるが、これらに限定されない:
N,N,3,4−テトラメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン
N−シクロヘキシル−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−8−(ピペリジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
N−シクロブチル−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−8−(ピロリジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−N−(1−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
8−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
8−(アゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
8−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
N−(2−メトキシエチル)−N,3,4−トリメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
6−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
8−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
8−メチル−4−(ピロリジン−1−イル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−8−メチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
8−メチル−N−(1−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−8−メチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(8−メチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
N−(1−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)ピラジノ[2’,3’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−N−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−(1−フェニルピロリジン−3−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−8−(3−(ピリジン−4−イル)アゼチジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
N−シクロプロピル−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−(2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−8−(3−フェニルピロリジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−3−イル)ベンジル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
8−(3−(4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
8−(3−(2−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
8−(3−(3−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール
1−(3−((3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ)アゼチジン−1−イル)エタン−1−オン
1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−オン;
8−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−シクロプロピル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
8−クロロ−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(2−エチルシクロプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−N,N,7,9−テトラメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N,7,9−トリメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−プロピル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−イソブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−エチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−シクロペンチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(3−メトキシプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
7,9−ジメチル−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン;
2−[3−[[(7,9−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
N−[1−(5−イソプロポキシピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[1−(2,5−ジクロロ−4−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−シクロプロピル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
1−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
1−[3−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;
2−[3−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
N−シクロプロピル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−シクロブチル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−シクロペンチル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン;
2−[5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−ピリジル]プロパン−2−オール;
N−[(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
N−(2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−3−イル)ベンジル)−3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−3−メチル−アゼチジン−3−オール;
N−[1−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[1−(3−クロロ−5−シクロプロピル−2−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[1−(6−シクロプロピル−2−メチル−3−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[1−(2,5−ジクロロ−4−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[1−(5−シクロプロピルピラジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
tert−ブチル3−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート
N−(アゼチジン−3−イル)−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[1−(5−イソプロポキシピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[[6−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[[4−(ペンタフルオロ−l6−スルファニル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−アミン;
N−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−イル]アセトアミド
N−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド
1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−3−メチル−アゼチジン−3−アミン;
(3R)−1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)ピロリジン−3−アミン;
2−[4−[1−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]エチル]フェニル]プロパン−2−オール;
1−[4−[1−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]エチル]フェニル]シクロブタノール;
1−[3−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;
3−シクロプロピル−1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−オール;
1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
8−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
2−[5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−ピリジル]プロパン−2−オール;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4,5]チエノ[1,2−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−3−フルオロ−フェニル]プロパン−2−オール;
3,4−ジメチル−N−[[4−(モルホリノメチル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[[4−(2−ピリジル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[[4−(2−ピリジルオキシ)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−フェニル]プロパン−2−オール;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
1−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−3−フルオロ−フェニル]ブタン−2−オール;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]ブタン−2−オール;
2−[1−[[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]ピロリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
3,4−ジメチル−N−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[[4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン
[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−モルホリノ−メタノン;
[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メタノン;
[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−(1−ピペリジル)メタノン;
3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メタノン;
[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−[3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メタノン;
[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メタノン;
(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メタノン;
アゼチジン−1−イル−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メタノン;
N−シクロプロピル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メタノン;
N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−メチル−アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
2−[1−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−3−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]プロパン−2−オール;
N−(3−フルオロ−1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
メチル1−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−3−カルボキシレート;
2−((1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル
2−[2−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)イソインドリン−5−イル]プロパン−2−オール;
1−シクロプロピル−1−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]エタノール
3−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]ペンタン−3−オール;
4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−メチル−ベンズアミド;
3,4−ジメチル−N−[[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[(4,6−ジメチル−3−ピリジル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[(5,6−ジメチル−3−ピリジル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(1−メチルシクロプロピル)ベンズアミド;
N−シクロブチル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(3−フルオロシクロブチル)ベンズアミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
N−シクロペンチル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ベンズアミド;
4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−イソプロピル−ベンズアミド;
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]メタノン;
4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]ベンズアミド;
4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(3−ヒドロキシ−1,2,2−トリメチル−プロピル)ベンズアミド;
N−シクロヘキシル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
N−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−イル]−2,3−ジフルオロ−ピリジン−4−アミン;
N−[2−(3,5−ジクロロ−2−ピリジル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[2−(3−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[2−(5−クロロ−3−フルオロ−2−ピリジル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[2−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[2−[[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]メチル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
1−[6−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]−3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−オン;
[6−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]−テトラヒドロピラン−4−イル−メタノン;
1−[6−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]ヘキサン−1−オン;
2−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)ピロリジン−3−イル]プロパン−2−オール;
[6−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)−N−(2−ピリジル)ピロリジン−3−カルボキサミド;
2−[5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−フェニル]プロパン−2−オール;
N−シクロプロピル−5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
N−シクロブチル−5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
N−シクロペンチル−5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−イソプロピル−ベンズアミド;
5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−イソブチル−ベンズアミド;
N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]ベンズアミド;
5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−(3−フルオロシクロブチル)ベンズアミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−1,2,2−トリメチル−プロピル)ベンズアミド;
5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
2−[3−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
3,4−ジメチル−N−[[4−(2−チエニル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[[4−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[[4−(1−メチルピラゾール−3−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[[4−(2−メチルピラゾール−3−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
4−[3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(7,9−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
4−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
7,9−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
7,9−ジメチル−4−[3−(4−ピリジル)アゼチジン−1−イル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N−[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[[6−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジル]メチル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
7,9−ジメチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
7,9−ジメチル−N−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[4−[[(7,9−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
7,9−ジメチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−[3−[(7,9−ジメチルピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]アゼチジン−1−イル]−2−ピリジル]シクロブタノール;
3−クロロ−4−メチル−8−ピロリジン−1−イル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3−クロロ−N−シクロブチル−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−N−[[6−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジル]メチル]−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3−クロロ−N−[(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
2−[4−[[(3−クロロ−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
3−クロロ−4−メチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
8−クロロ−9−メチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
1−(8−クロロ−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル
8−クロロ−4−[3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−8−クロロ−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−8−クロロ−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(8−クロロ−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
8−クロロ−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−9−メチル−4−[3−(4−ピリジル)アゼチジン−1−イル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−9−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−シクロブチル−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
4−[[(8−クロロ−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
8−クロロ−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−[1−(2,5−ジクロロ−4−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−9−メチル−N−[[4−(モルホリノメチル)フェニル]メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−[(2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)メチル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−イルメチル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−イルメチル)−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]−9−メチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−9−メチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−9−メチル−N−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−[3−[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]アゼチジン−1−イル]−2−ピリジル]シクロブタノール;
2−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−シクロプロピル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−シクロペンチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(3−メトキシプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−[(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
1−(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル;
4−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
8−クロロ−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−4−[3−(4−ピリジル)アゼチジン−1−イル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン;
8−クロロ−N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−(1−メチルシクロプロピル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−[(4−イミダゾール−1−イルフェニル)メチル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[[4−(モルホリノメチル)フェニル]メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−[(2,2−ジメチル−3H−ベンゾフラン−5−イル)メチル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[(2−メチルピリミジン−5−イル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−シクロプロピル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
1−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;
1−[3−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;
2−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−フェニル]プロパン−2−オール;
2−[4−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]−3−フルオロ−フェニル]プロパン−2−オール;
2−[4−[[(3−メトキシ−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
3−メトキシ−4−メチル−8−ピロリジン−1−イル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3−メトキシ−4−メチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
8−クロロ−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−(2−エチルシクロプロピル)−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−7,9−ジメチル−N−プロピル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−イソブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
8−クロロ−N−エチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
2−[3−[[(8−クロロ−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
N−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[1−(2,5−ジクロロ−4−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
7,9−ジメチル−N−[1−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
7,9−ジメチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−シクロブチル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
N−シクロプロピル−7,9−ジメチル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
7,9−ジメチル−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン;
1−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
1−[3−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]シクロブタノール;
2−[3−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
N−シクロプロピル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−シクロブチル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−シクロペンチル−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン;
2−[5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−ピリジル]プロパン−2−オール;
N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
N−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]フロ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
N−[1−(3,5−ジクロロ−2−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−ピリジル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
2−クロロ−N−シクロブチル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
2−クロロ−N−シクロペンチル−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−イソプロピル−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]ベンズアミド;
2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(3−フルオロシクロブチル)ベンズアミド;
2−クロロ−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−[1−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]エチル]ベンズアミド;
2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド;
2−クロロ−4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−N−メチル−ベンズアミド;
3,4−ジメチル−N−[(4−チアゾール−2−イルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[(3−ピリミジン−2−イルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[(3−ピラゾール−1−イルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
8−[(3S)−3−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−[(2−メチル−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−[[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−(3−ピリジルオキシ)ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
5−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)(メチル)アミノ]メチル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−2−メチル−フェニル]プロパン−2−オール;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−3−メチル−フェニル]プロパン−2−オール;
8−[(3R)−3−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(3R)−3−[[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(3R)−3−[(2−メチル−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)シクロブタノール;
3,4−ジメチル−8−[(3R)−3−(3−ピリジルオキシ)ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−N−[[4−(1−メチルピロール−2−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[[4−(2,4−ジメチルピラゾール−3−イル)フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[[4−(2−エチルピラゾール−3−イル)フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[[2−フルオロ−4−(2−メチルピラゾール−3−イル)フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
3,4−ジメチル−N−[(4−ピラゾール−1−イルフェニル)メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
8−[4−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシ]−1−ピペリジル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
8−[3−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシメチル]ピロリジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
8−[3−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシメチル]アゼチジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
8−[3−[(2−クロロ−4−ピリジル)オキシ]アゼチジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−(3−ピラジン−2−イルオキシアゼチジン−1−イル)ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
8−[3−[(4,6−ジメチル−3−ピリジル)オキシ]アゼチジン−1−イル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
1,1,1,3,3,3−ヘキサジュウテリオ−2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
2−[(3R)−1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)ピロリジン−3−イル]プロパン−2−オール;
2−[(3S)−1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)ピロリジン−3−イル]プロパン−2−オール;
5−[1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アゼチジン−3−イル]オキシピリジン−2−カルボニトリル;
3,4−ジメチル−8−[3−(3−ピリジルオキシ)アゼチジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)オキシアゼチジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(3S,4R)−3−メチル−4−[(2−メチル−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−(2−ピリジルオキシ)ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−ピラジン−2−イルオキシピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−[[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
4−[(3S)−1−(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)ピロリジン−3−イル]オキシベンゾニトリル
3,4−ジメチル−8−[(3S)−3−[(6−メチル−3−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[(2R,4S)−2−メチル−4−[(2−メチル−4−ピリジル)オキシ]ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
3,4−ジメチル−8−[3−(4−ピリジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン;
N−[[4−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−プロパン−1−オール;
2−[4−[ジジュウテリオ−[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール;
3,4−ジメチル−N−[[4−[1−メチル−1−(トリジュウテリオメトキシ)エチル]フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[[4−(1−アミノ−1−メチル−エチル)フェニル]メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
N−[(1,1−ジメチル−3H−イソベンゾフラン−5−イル)メチル]−3,4−ジメチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]プロパン−1,2−ジオール
3,4−ジメチル−N−[[4−(オキセタン−3−イル)フェニル]メチル]ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−アミン;
2−[4−[[(3,4−ジメチルピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル)アミノ]メチル]フェニル]−2−メチル−プロパン−1−オール;
[8−[[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル]アミノ]−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル]メチルアセテート;および
2−[4−[[[3−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−ピリミド[4’,5’:4,5]チエノ[2,3−c]ピリダジン−8−イル]アミノ]メチル]フェニル]プロパン−2−オール、または
それらの薬学的に許容される塩。

0133

化合物名は、CHEMDRAW(登録商標)ULTRA v.12.0の一部としてStruct=Name命名アルゴリズムを使用して割り当てられている。

0134

本化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。この立体異性体は、キラル炭素原子の周囲での置換基の立体配置に応じて「R」または「S」である。本明細書で使用される用語「R」および「S」は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,in Pure Appl.Chem.,1976,45:13−30で定義されたような立体配置である。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を意図しており、これらは、本発明の範囲に具体的に含まれる。立体異性体として、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が挙げられる。本化合物の個々の立体異性体を、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成により調製し得るか、またはラセミ混合物の調製後の当業者に公知の分割方法により調製し得る。この分割方法の例は、下記である:(1)Furniss,Hannaford,Smith,and Tatchell,“Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry,”5th edition(1989),Longman Scientific&Technical,Essex CM20 2JE,Englandで説明されているような、エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への付着、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる分離、およびこの補助剤からの光学的に純粋な生成物の光学的な遊離、または(2)キラルクロマトグラフィーカラムによる光学エナンチオマーの混合物の直接分離、または(3)分別再結晶化法。

0135

本化合物は、互変異性型および幾何異性体を有し得ること、およびこれらも本開示の実施形態を構成することを理解すべきである。

0136

本開示は、式(I)で列挙されているものと同一であるが、1個または複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている同位体標識化合物も含む。本発明の化合物での包含に適した同位体の例は、水素、炭素、窒素酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素であり、例えば、限定されないが、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clである。重水素(即ち2H)等の重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性(例えば、インビボでの半減期の増加または必要投薬量の減少)から生じるいくつかの治療上の利点をもたらし得、従って状況次第で好ましい場合がある。本化合物は、レセプターの分布を決定するための医用撮像研究およびポジトロン放出断層撮影(PET)研究のためにポジトロン放出同位体を組み込み得る。式(I)の化合物に組み込まれ得る適切なポジトロン放出同位体は、11C、13N、15Oおよび18Fである。当業者に既知の従来の技術により、または非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例で説明されているものと類似の方法により、式(I)の同位体標識化合物を概して調製し得る。

0137

特定の実施形態では、式(I)の化合物中において、任意の水素原子は、重水素であり得る。特定の実施形態では、R1は、重水素である。特定の実施形態では、R3は、重水素である。特定の実施形態では、R6は、重水素である。特定の実施形態では、R4は、水素であり、およびR5は、−(CRcRd)n−Yであり、Rcは、重水素であり、およびRdは、重水素である。特定の実施形態では、R4は、水素であり、およびR5は、−(CRcRd)n−Yであり、nは、1であり、およびYは、C1〜C4−ヒドロキシアルキル基またはC1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル基で置換されているフェニルであり、このC1〜C4−ヒドロキシアルキル基またはC1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル基の少なくとも1個の水素は、重水素である。

0138

a.薬学的に許容される塩
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩として存在し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、水溶性油溶性または分散性であり、過度の毒性、刺激作用およびアレルギー反応を伴うことなく障害の処置に適しており、妥当ベネフィットリスク比と釣り合っており、かつその意図された使用に有効である、この化合物の塩または双性イオンを指す。この塩は、この化合物の最終的な単離および精製中に調製され得るか、またはこの化合物のアミノ基と適切な酸とを反応させることにより別々に調製され得る。例えば、化合物を適切な溶媒(例えば、限定されないが、メタノールおよび水)に溶解させ、塩酸のような酸の少なくとも1当量で処理し得る。生じた塩が沈殿し、ろ過により単離されて減圧下で乾燥され得る。代わりに、溶媒および過剰な酸を減圧下で除去して塩が得られ得る。代表的な塩として下記が挙げられる:酢酸塩アジピン酸塩アルギン酸塩クエン酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩ベンゼンスルホン酸塩重硫酸塩酪酸塩樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩ジグルコン酸塩グリセロリン酸塩ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ギ酸塩イセチオン酸塩フマル酸塩乳酸塩マレイン酸塩メタンスルホン酸塩ナフチレンスルホ酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩パモ酸塩ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩プロピオン酸塩コハク酸塩酒石酸塩トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩グルタミン酸塩パラ−トルエンスルホン酸塩ウンデカン酸塩、塩酸、臭化水素酸硫酸リン酸および同類のもの。この化合物のアミノ基はまた、塩化アルキル臭化アルキルおよびヨウ化アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリルミリスチルステアリルおよび同類のもの)で四級化され得る。

0139

塩基付加塩は、カルボキシ基と、適切な塩基(例えば、リチウムナトリウムカリウムカルシウムマグネシウムもしくはアルミニウム等の金属カチオン水酸化物炭酸塩もしくは重炭酸塩、または有機第一級、第二級もしくは第三級のアミン)との反応により、本開示の化合物の最終的な単離および精製中に調製され得る。第四級アミン塩(例えば、メチルアミンジメチルアミントリメチルアミントリエチルアミンジエチルアミンエチルアミントリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジンN−メチルモルホリンジシクロヘキシルアミンプロカインジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミンジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンおよび同類ものに由来するもの)が調製され得る。

0140

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、塩酸塩または二塩酸塩であり得る。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、トリフルオロ酢酸塩であり得る。

0141

b.概括的な合成
式(I)の化合物を、合成プロセスまたは代謝プロセスにより調製し得る。代謝プロセスによるこの化合物の調製として、ヒトもしくは動物の体内(インビボ)で起こるものまたはインビトロで起こるプロセスが挙げられる。

0142

下記のスキームの説明で使用されている略語は、下記である:IPAは、イソプロピルアルコールであり;AcOHは、酢酸であり;DCEは、1,2−ジクロロエタンであり;DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり;HATUは、1−[ビスジメチルアミノメチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり;MeOHは、メタノールであり;NMPは、N−メチル−2−ピロリドンであり;MWは、マイクロ波(マイクロ波反応器を指す)である。

0143

式(I)の化合物(具体的には式(Ia)の化合物)を、スキーム1に示すように合成し得る。

0144

スキーム1に示すように、化合物Iとチオグリコール酸エチルIIとの反応により化合物IIIを得ることができる。化合物IIIと酢酸ホルムアミジンとの反応により化合物IVが得られ、オキシ塩化リンとの反応により化合物Vが得られる。化合物Vと適切なアミン化合物VIとのカップリングにより化合物VIIが得られ、この化合物VIIは、式の(I)の化合物(式中、R6は、水素である)に対応する。

0145

式(I)の化合物を、スキーム2に示すようにも合成し得る。

0146

スキーム2に示すように、化合物IIIと塩基との反応、続いて塩化アンモニウムとHATU等のカップリング剤とのカップリングにより化合物IIIAが得られ、オルトギ酸トリエチルとの反応により化合物IVが得られる。オキシ塩化リンとの反応により化合物Vが得られ、化合物Vと適切なアミン化合物VIとのカップリングにより化合物VIIが得られ、この化合物VIIは、式(I)の化合物(式中、R6は、水素である)に対応する。

0147

式(I)の化合物(具体的には式(Ig)の化合物)を、スキーム3に示すように合成し得る。

0148

スキーム3に示すように、化合物VIII(式中、R2は、水素またはクロロである)とエチル2−ヒドロキシアセテートとの反応により、化合物IXを得ることができる。化合物IXと酢酸ホルムアミジンとの反応により化合物Xが得られ、この化合物Xをオキシ塩化リンと反応させて化合物XIを得ることができる。適切なカップリング試薬を使用した化合物XIと適切なアミンとのカップリングにより化合物XIIが得られ、この化合物XIIは、式(Ig)の化合物(式中、R1は、メチルであり、R2は、水素またはクロロであり、R3は、メチルであり、およびR6は、水素である)に対応する。

0149

式(I)の化合物(具体的には式(Ih)の化合物)を、スキーム4に示すように合成し得る。

0150

スキーム4に示すように、化合物XIIIとエチル2−ヒドロキシアセテートとの反応により化合物XIVを得ることができる。化合物XIVと酢酸ホルムアミジンとの反応により化合物XVが得られる。適切なカップリングを使用した化合物XVと適切なアミンとのカップリングにより化合物XVIが得られ、この化合物XVIは、式(Ih)の化合物(式中、R2は、メチルであり、R3は、メチルであり、およびR6は、水素である)に対応する。

0151

スキーム5に示すように、XVIの化合物を調製するための別の方法は、化合物XVとオキシ塩化リンとの反応によるXV’の化合物の生成を含む。適切なカップリング剤を使用した化合物XV’と適切なアミンとの反応により化合物XVIが得られる。

0152

上記スキームのそれぞれでは、多様なアミンHNR4R5を使用し得る。そのようなアミンは市販されていてもよく、または当業者に既知の方法を使用して合成されてもよい。

0153

これらの化合物および中間体を、有機合成の当業者に公知の方法により単離精製し得る。化合物を単離精製するための従来の方法の例として下記が挙げられ得るが、これらに限定されない:例えば、Furniss,Hannaford,Smith,and Tatchell,pub.Longman Scientific&Technical,Essex CM20 2JE,Englandによる”Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”,5th edition(1989)で説明されているような、活性炭による任意選択の前処理による高温または低温での再結晶化よってアルキルシラン基で誘導体化された固体担体(例えば、シリカゲルアルミナまたはシリカ)でのクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留真空下での昇華および研和

0154

開示の化合物は、少なくとも1個の塩基性窒素を有し得、それにより、この化合物を酸で処理して所望の塩を形成し得る。例えば、化合物を室温以上において酸で処理して所望の塩(この塩は沈殿する)を得て、冷却後にろ過により回収し得る。この反応に適した酸の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない:マンデル酸アト乳酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸トルエンスルホン酸ナフタレンスルホン酸ベンゼンスルホン酸炭酸フマル酸マレイン酸グルコン酸、酢酸、プロピオン酸サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸ヒドロキシ酪酸カンファスルホン酸リンゴ酸フェニル酢酸アスパラギン酸またはグルタミン酸および同類のものに加えて、酒石酸、乳酸、コハク酸

0155

各個々の工程の反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基に応じて変化し得る。具体的な手順を実施例セクションに記載する。反応物を、従来の方法で(例えば、残留物から溶媒を除去することにより)後処理し、当技術分野で一般に既知の方法論(例えば、限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、研和およびクロマトグラフィー)に従ってさらに精製し得る。別途説明されない限り、出発物質および試薬は、市販されているか、または化学文献で説明されている方法を使用して市販の材料から当業者により調製され得る。出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、または上記のスキームもしくは合成例セクションで説明されている手順に類似する技術から選択される手順により調製され得る。

0156

通常の実験(例えば、反応条件の適切な操作、試薬および合成経路順序、反応条件に適合し得ない任意の化学官能基の保護、ならびに方法の反応順序における適切な時点での脱保護)は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基ならびにそのような適切な保護基を使用する様々な置換基の保護および脱保護の方法は、当業者に公知であり、それらの例をPGM Wuts and TW Greene,in Greene’s book titled Protective Groups in Organic Synthesis(4th ed.),John Wiley&Sons,NY(2006)中に見出し得、この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の合成は、本明細書において上記で説明された合成スキームで説明されているものおよび具体例で説明されているものに類似の方法により達成され得る。

0157

開示の化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、この光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質(例えば、適切な反応工程の不斉誘導による調製される)を使用して、本明細書で説明された手順の1つを実行することにより得ることができるか、または標準的な手順(例えば、クロマトグラフィー分離、再結晶化もしくは酵素的分割)を使用した、この化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割により得ることができる。

0158

同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、この純粋な幾何異性体を、出発物質として純粋な幾何異性体を使用して上記の手順の1つを実行することにより得ることができるか、またはクロマトグラフィー分離等の標準的な手順を使用した、この化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割により得ることができる。

0159

説明した合成スキームおよび具体例は、例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが認識され得る。合成方法および具体例の全ての代替形態変更形態および均等物は、本特許請求の範囲に含まれる。

0160

c.ムスカリン性アセチルコリンレセプターM4活性
一部の実施形態では、本開示の化合物は、mAChR M4のアゴニスト応答(例えば、アセチルコリン)を増強する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、化合物の存在下でのアゴニストの非最大濃度に対するmAChR M4応答を、化合物の非存在下でのアゴニストに対するこの応答と比較して増加させる。mAChR M4活性の増強を、当技術分野の既知の方法により実証し得る。例えば、mAChR M4活性の活性化を、Ca2+−感受性蛍光色素(例えば、Fluo−4)を負荷した細胞中でのアゴニスト(例えば、アセチルコリン)に応答したカルシウム流およびキメラまたは無差別なGタンパク質の共発現の測定により決定し得る。一部の実施形態では、このカルシウム流を蛍光静的比(fluorescent static ratio)の増加として測定した。一部の実施形態では、ポジティブアロステリック調節因子活性をEC20アセチルコリン応答(即ち最大応答の20%を生じるアセチルコリンの濃度でのmAChR M4の応答)の濃度依存的な増加として分析した。

0161

一部の実施形態では、本開示の化合物は、この化合物の存在下でのmAChR M4トランスフェクトCHO−K1細胞中でのカルシウム蛍光の、この化合物の非存在下での均等なCHO−K1細胞の応答と比較した増加としてmAChR M4応答を活性化させる。一部の実施形態では、開示の化合物は、約10μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約50nM未満のEC50でmAChR M4応答を活性化させる。一部の実施形態では、このmAChR M4トランスフェクトCHO−K1細胞は、ヒトmAChR M4でトランスフェクトされている。一部の実施形態では、このmAChR M4トランスフェクトCHO−K1細胞は、ラットmAChR M4でトランスフェクトされている。

0162

本開示の化合物は、この化合物の存在下でのmAChR M4でトランスフェクトされたCHO−K1細胞中におけるアセチルコリンの非最大濃度に応答した、この化合物の非存在下でのアセチルコリンに対する応答と比較した増加として、アセチルコリンに対するmAChR M4応答のポジティブアロステリック調節を示し得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約10μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約500nM未満または約100nM未満のEC50でアセチルコリンに対するmAChR M4応答のポジティブアロステリック調節を示す。一部の実施形態では、ポジティブアロステリック調節に関するEC50を、mAChR M4でトランスフェクトされているCHO−K1細胞中で決定する。一部の実施形態では、トランスフェクトされたmAChR M4は、ヒトmAChR M4である。一部の実施形態では、トランスフェクトされたmAChR M4は、ラットmAChR M4である。

0163

本開示の化合物は、mAChR M1、M2、M3またはM5トランスフェクトCHO−K1細胞の1種または複数に関するEC50未満のEC50において、mAChR M4トランスフェクトCHO−K1細胞中でmAChR M4応答を活性化させ得る。即ち、開示の化合物は、mAChR M1、M2、M3またはM5レセプターの1種または複数と比較してmAChR M4レセプターに対する選択性を有し得る。例えば、一部の実施形態では、開示の化合物は、mAChR M1の場合と比べて約5倍低い、約10倍低い、約20倍低い、約30倍低い、約50倍低い、約100倍低い、約200倍低い、約300倍低い、約400倍低いまたは約500倍超低いEC50でmAChR M4応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、開示の化合物は、mAChR M2の場合と比べて約5倍低い、約10倍低い、約20倍低い、約30倍低い、約50倍低い、約100倍低い、約200倍低い、約300倍低い、約400倍低いまたは約500倍超低いEC50でmAChR M4応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、開示の化合物は、mAChR M3の場合と比べて約5倍低い、約10倍低い、約20倍低い、約30倍低い、約50倍低い、約100倍低い、約200倍低い、約300倍低い、約400倍低いまたは約500倍超低いEC50でmAChR M4応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、開示の化合物は、mAChR M5の場合と比べて約5倍低い、約10倍低い、約20倍低い、約30倍低い、約50倍低い、約100倍低い、約200倍低い、約300倍低い、約400倍低いまたは約500倍超低いEC50でmAChR M4応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、開示の化合物は、M2〜M5レセプターの場合と比べて5倍低い、約10倍低い、約20倍低い、約30倍低い、mAChR M1、M2、M3またはM5レセプターの場合と比べて約50倍低い、約100倍低い、約200倍低い、約300倍低い、約400倍低いまたは約500倍超低いEC50でmAChR M4応答を活性化させ得る。

0164

本開示の化合物は、約10μM未満のEC50においてM4トランスフェクトCHO−K1細胞中でmAChR M4応答を活性化させ得、かつmAChR M1、M2、M3またはM5レセプターの1種または複数と比較してM4レセプターに対する選択性を示す。例えば、一部の実施形態では、この化合物は、約10μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約50nM未満のEC50を有し得、かつこの化合物はまた、mAChR M1の場合と比べて約5倍低い、10倍低い、20倍低い、30倍低い、50倍低い、100倍低い、200倍低い、300倍低い、400倍低いまたは訳500倍超低いEC50においてmAChR M4応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、この化合物は、約10μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約50nM未満のEC50を有し得、かつこの化合物はまた、mAChR M2の場合と比べて約5倍低い、約10倍低い、約20倍低い、約30倍低い、約50倍低い、約100倍低い、約200倍低い、約300倍低い、約400倍低いまたは約500倍超低いEC50においてmAChR M4応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、この化合物は、約10μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約50nM未満のEC50を有し得、かつこの化合物はまた、mAChR M3の場合と比べて約5倍低い、約10倍低い、約20倍低い、約30倍低い、約50倍低い、約100倍低い、約200倍低い、約300倍低い、約400倍低いまたは約500倍超低いEC50においてmAChR M4応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、この化合物は、約10μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約50nM未満のEC50を有し得、かつこの化合物はまた、mAChR M5の場合と比べて約5倍低い、約10倍低い、約20倍低い、約30倍低い、約50倍低い、約100倍低い、約200倍低い、約300倍低い、約400倍低いまたは約500倍超低いEC50においてmAChR M4応答を活性化させ得る。一部の実施形態では、この化合物は、約10μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満または約50nM未満のEC50を有し得、かつこの化合物はまた、M2〜M5レセプターの場合と比べて5倍低い、約10倍低い、約20倍低い、約30倍低いEC50において;mAChR M1、M2、M3またはM5レセプターの場合と比べて約50倍低い、約100倍低い、約200倍低い、約300倍低い、約400倍低い、M2、M3もしくはM5レセプター、または約500倍超低いEC50においてmAChR M4応答を活性化し得る。

0165

開示の化合物のインビボでの効力を、既知の臨床的に有用な統合失調症治療薬が同様の肯定的反応を示す多くの前臨床ラット行動モデルで測定し得る。例えば、開示の化合物は、1〜100mg/kg p.o.の範囲の用量で雄のSprague−Dawleyラットにおけるアンフェタミン誘導性自発運動反転させ得る。

0166

3.医薬組成物および製剤
本開示の化合物は、対象(例えば、ヒトであってもよく、または非ヒトであってもよい患者)への投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。本開示の化合物は、噴霧乾燥分散製剤等の製剤としても提供され得る。

0167

本医薬組成物および本製剤は、薬剤の「治療上有効な量」または「予防上有効な量」を含み得る。「治療上有効な量」は、所望の治療結果を達成するのに(必要な投薬量でのおよび時間にわたる)有効な量を指す。この組成物の治療上有効な量は、当業者により決定され得、かつ因子(例えば、個体の病状年齢性別および体重、ならびにこの組成物の、個体中で所望の応答を誘発する能力)に従って変動し得る。治療上有効な量は、本発明の化合物(例えば、式(I)の化合物)の任意の毒性または有害な効果を治療上有益な効果が上回る量でもある。「予防上有効な量」は、所望の予防結果を達成するのに(必要な投薬量でのおよび時間にわたる)有効な量を指す。典型的には、予防的な用量は疾患前または疾患の初期段階の対象で使用されることから、予防上有効な量は、治療上有効な量と比べて少ないであろう。

0168

例えば、式(I)の治療上有効な量は、約1mg/kg〜約1000mg/kg、約5mg/kg〜約950mg/kg、約10mg/kg〜約900mg/kg、約15mg/kg〜約850mg/kg、約20mg/kg〜約800mg/kg、約25mg/kg〜約750mg/kg、約30mg/kg〜約700mg/kg、約35mg/kg〜約650mg/kg、約40mg/kg〜約600mg/kg、約45mg/kg〜約550mg/kg、約50mg/kg〜約500mg/kg、約55mg/kg〜約450mg/kg、約60mg/kg〜約400mg/kg、約65mg/kg〜約350mg/kg、約70mg/kg〜約300mg/kg、約75mg/kg〜約250mg/kg、約80mg/kg〜約200mg/kg、約85mg/kg〜約150mg/kgおよび約90mg/kg〜約100mg/kgであり得る。

0169

本医薬組成物および本製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、任意の種類の非毒性の不活性な固体半固体または液体賦形剤希釈剤カプセル封入材料または製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る物質の一部の例は、糖、例えば、限定されないが、ラクトースグルコースおよびスクロースデンプン、例えば、限定されないが、コーンスターチおよびジャガイモデンプンセルロースおよびその誘導体、例えば、限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロースおよび酢酸セルローストラガント末麦芽ゼラチンタルク添加剤、例えば、限定されないが、ココアバターおよび座薬ワックス;油、例えば、限定されないが、落花生油綿実油ベニバナ油ゴマ油オリーブ油コーン油および大豆油グリコール、例えばプロピレングリコールエステル、例えば、限定されないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天緩衝剤、例えば、限定されないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムアルギン酸ピロゲンフリー水;等張生理食塩水リンゲル溶液エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性潤滑剤、例えば、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、着色剤放出剤コーティング剤甘味料香味料および香料保存料および酸化防止剤も同様に、製造業者の判断に従って本組成物中に存在し得る。

0170

そのため、本化合物およびその薬学的に許容される塩を、例えば固体投与による、点眼による、局所油系製剤での、注射による、(口もしくはのいずれかを介した)吸入による、移植による、経口投与による、頬側投与による、非経口投与または直腸投与による投与のために製剤化し得る。技術および製剤は、概して“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”(Meade Publishing Co.,Easton,Pa.)中に見出され得る。治療用組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下で無菌でありかつ安定でなければならない。

0171

使用される担体の種類は、本開示の化合物が投与される経路および本組成物の形態により決まるであろう。本組成物は、例えば、全身投与(例えば、経口、直腸、鼻、下、頬側、移植もしくは非経口)または局所投与(例えば、皮膚、、鼻、、眼、リポソーム送達系もしくはイオン泳動)に適した様々な形態であり得る。

0172

全身投与用の担体として、典型的には希釈剤、潤滑剤、結合剤崩壊剤、着色剤、香味料、甘味料、酸化防止剤、保存料、滑剤、溶媒、懸濁剤湿潤剤界面活性剤、それらの組み合わせ等の少なくとも1種が挙げられる。本組成物では、全ての担体が任意選択である。

0173

適切な希釈剤として、糖、例えばグルコース、ラクトース、デキストロースおよびスクロース;ジオール、例えばプロピレングリコール;炭酸カルシウム炭酸ナトリウム糖アルコール、例えばグリセリンマンニトール;ならびにソルビトールが挙げられる。全身用組成物中または局所用組成物中の希釈剤の量は、典型的には約50〜約90%である。

0174

適切な潤滑剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウム塩およびカルシウム塩硫酸カルシウム;ならびに液体潤滑剤、例えばポリエチレングリコールならびに植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびテオブロマの油が挙げられる。全身用組成物中または局所用組成物中の潤滑剤の量は、典型的には約5〜約10%である。

0175

適切な結合剤として、ポリビニルピロリドンケイ酸アルミニウムマグネシウム;デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン;ゼラチン;トラガント;ならびにセルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。全身用組成物中の結合剤の量は、典型的には約5〜約50%である。

0176

適切な崩壊剤として、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩発泡性混合物クロスカルメロースクロスポビドン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンデンプングリコール酸ナトリウム粘土およびイオン交換樹脂が挙げられる。全身用組成物中または局所用組成物中の崩壊剤の量は、典型的には約0.1〜約10%である。

0177

適切な着色剤として、FD&C色素等の着色剤が挙げられる。使用される場合、全身用組成物中または局所用組成物中の着色剤の量は、典型的には約0.005〜約0.1%である。

0178

適切な香味料として、メントールペパーミントおよびフルーツフレーバーが挙げられる。使用される場合、全身用組成物中または局所用組成物中の香味料の量は、典型的には約0.1〜約1.0%である。

0179

適切な甘味料として、アスパルテームおよびサッカリンが挙げられる。全身用組成物中または局所用組成物中の甘味料の量は、典型的には約0.001〜約1%である。

0180

適切な酸化防止剤として、ブチルヒドロキシアニソール(「BHA」)、ブチルヒドロキシトルエン(「BHT」)およびビタミンEが挙げられる。全身用組成物中または局所用組成物中の酸化防止剤の量は、典型的には約0.1〜約5%である。

0181

適切な保存料として、塩化ベンザルコニウムメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身用組成物中または局所用組成物中の保存料の量は、典型的には約0.01〜約5%である。

0182

適切な滑剤として二酸化ケイ素が挙げられる。全身用組成物中または局所用組成物中の滑剤の量は、典型的には約1〜約5%である。

0183

適切な溶媒として、水、等張生理食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、ヒドロキシル化ヒマシ油アルコール(例えば、エタノール)およびリン酸緩衝溶液が挙げられる。全身用組成物中または局所用組成物中の溶媒の量は、典型的には約0〜約100%である。

0184

適切な懸濁剤として、AVICEL RC−591(FMCCorporation of Philadelphia,PA)およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身用組成物中または局所用組成物中の懸濁剤の量は、典型的には約1〜約8%である。

0185

適切な界面活性剤として、レシチン、Polysorbate 80およびラウリル硫酸ナトリウム、およびAtlas Powder Company of Wilmington,DelawareのTWEENSが挙げられる。適切な界面活性剤として、C.T.F.A.Cosmetic Ingredient Handbook,1992,pp.587−592;Remington’s Pharmaceutical Sciences,15th Ed.1975,pp.335−337;およびMcCutcheon’s Volume 1,Emulsifiers&Detergents,1994,North American Edition,pp.236−239で開示されているものが挙げられる。全身用組成物中または局所用組成物中の界面活性剤の量は、典型的には約0.1%〜約5%である。

0186

全身用組成物中の成分の量は、調製される全身用組成物の種類に応じて変動し得るが、一般に、全身用組成物は、0.01〜50%の活性化合物(例えば、式(I)の化合物)と、50〜99.99%の1種または複数の担体とを含む。非経口投与用の組成物は、典型的には、0.1%〜10%の活性物質と、90%〜99.9%の担体(例えば、希釈剤および溶媒)とを含む。

0187

経口投与用の組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体形態として、錠剤カプセル剤顆粒剤およびバル散剤が挙げられる。この経口剤形は、安全かつ有効な量の活性物質を含み、通常、少なくとも約5%の活性物質を含み、より具体的には約25%〜約50%の活性物質を含む。この経口投薬用組成物は、約50%〜約95%の担体を含み、より具体的には約50%〜約75%を含む。

0188

錠剤を圧縮し得るか、錠剤を粉砕し得るか、腸溶性コーティングし得るか、糖コーティングし得るか、フィルコーティングし得るか、または多重圧縮し得る。錠剤は、典型的には、活性成分と、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、香味料、甘味料、滑剤およびそれらの組み合わせから選択される成分を含む担体とを含む。具体的な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースが挙げられる。具体的な結合剤として、デンプン、ゼラチンおよびスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤として、アルギン酸およびクロスカルメロースが挙げられる。具体的な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが挙げられる。具体的な着色剤は、FD&C色素であり、このFD&C色素は、外観のために添加され得る。チュアブル錠剤は、好ましくは、甘味料(例えば、アスパルテームおよびサッカリン)もしくは香味料(例えば、メントール、ペパーミントおよびフルーツフレーバー)またはそれらの組み合わせを含む。

0189

カプセル剤(例えば、移植片徐放(time release)製剤および徐放(sustained release)製剤)は、典型的には、ゼラチンを含むカプセル中において、活性化合物(例えば、式(I)の化合物)と、上記で開示された1種または複数の希釈剤等の担体とを含む。顆粒剤は、典型的には、開示の化合物と、好ましくは流動特性を改善するための滑剤(例えば、二酸化ケイ素)とを含む。移植片は、生分解型または非生分解型であり得る。

0190

経口用組成物のための担体中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要ではない、味覚コストおよび保存安定性のような二次的考察に依存する。

0191

固体組成物を、開示の化合物が所望の適用の近傍でまたは所望の作用を延長するために様々な時点および時間で消化管中において放出されるように、従来の方法により(典型的にはpH依存性または時間依存性のコーティングにより)コーティングし得る。このコーティングは、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニルヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、EUDRAGIT(登録商標)コーティング(Germany、EssenのEvonik Industriesから入手可能)、ワックスおよびシェラックから選択される1種または複数の成分を含む。

0192

経口投与用の組成物は、液体形態を有し得る。例えば、適切な液体形態として、水溶液乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液、非発泡性顆粒から再構成された懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物エリキシル剤チンキ剤シロップ剤および同類のものが挙げられる。経口投与用液体組成物は、典型的には、開示の化合物と、担体(即ち希釈剤、着色剤、香味料、甘味料、保存料、溶媒、懸濁剤および界面活性剤から選択される担体)とを含む。経口液体組成物は、着色剤、香味料および甘味料から選択される1種または複数の成分を好ましくは含む。

0193

主題の化合物の全身送達の達成に有用な他の組成物として、舌下投薬形態、頬側投薬形態および経鼻投薬形態が挙げられる。そのような組成物は、典型的には、可溶性充填物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール等の希釈剤;ならびに結合剤、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの1種または複数を含む。そのような組成物は、潤滑剤、着色剤、香味料、甘味料、酸化防止剤および滑剤をさらに含み得る。

0194

本開示の化合物を局所的に投与し得る。皮膚に局所的に塗布され得る局所用組成物は、任意の形態(例えば、固体、溶液、オイルクリーム軟膏ゲルローションシャンプーリーブオンおよびリンスアウトヘアーコンディショナミルククレンザーモイスチャライザスプレー皮膚パッチおよび同類のもの)であり得る。局所用組成物は、開示の化合物(例えば、式(I)の化合物)と担体とを含む。この局所用組成物の担体は、この化合物の皮膚への浸透を好ましくは促進する。この担体は、1種または複数の任意選択の成分をさらに含み得る。

0195

開示の化合物と共に用いられ得る担体の量は、この化合物の単位用量での投与のための組成物の実際の量をもたらすのに十分である。本発明の方法で有用な剤形を製造するための技術および組成物は、下記の参考文献で説明されている:Modern Pharmaceutics,Chapters 9 and 10,Banker&Rhodes,eds.(1979);Lieberman et al.,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981);およびAnsel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,2nd Ed.,(1976)。

0196

担体は、単一の成分または2種以上の成分の組み合わせを含み得る。本局所用組成物では、この担体は、局所用担体を含む。適切な局所用担体として、リン酸緩衝生理食塩水等張水、脱イオン水単官能アルコール対称性アルコール(symmetrical alcohols)、アロエベラゲルアラントイン、グリセリン、ビタミンAおよびE油、鉱物油、プロピレングリコール、PEG−2ミリスチルプロピオネートジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせおよび同類のものから選択される1種または複数の成分が挙げられる。より具体的には、皮膚塗布用の担体として、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビドおよび水が挙げられ、さらにより具体的には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコールおよび対称性アルコールが挙げられる。

0197

局所用組成物の担体は、皮膚軟化剤噴霧剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤粉末、香料、顔料および保存料から選択される1種または複数の成分をさらに含み得、これらは全て任意選択である。

0198

適切な皮膚軟化剤として下記が挙げられる:ステアリルアルコールグリセリルモノシノラート、ステアリン酸グリセリル、プロパン−1,2−ジオール、ブタン−1,3−ジオール、ミンク油、セチルアルコールイソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチルオレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシルオレイン酸デシル、オクタデカン−2−オール、イソセチルアルコールパルミチン酸セチル、ジ−n−ブチルセバケートミリスチン酸イソプロピルパルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコールラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、およびそれらの組み合わせ。皮膚用の具体的な皮膚軟化剤として、ステアリルアルコールおよびポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚ベースの局所用組成物中の皮膚軟化剤の量は、典型的には約5%〜約95%である。

0199

適切な噴霧剤として、プロパン、ブタン、イソブタンジメチルエーテル二酸化炭素亜酸化窒素およびそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の噴霧剤の量は、典型的には約0%〜約95%である。

0200

適切な溶媒として下記が挙げられる:水、エチルアルコール、塩化メチレンイソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテルジエチレングリコールモノブチルエーテルジエチレングリコールモノエチルエーテルジメチルスルホキシドジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびそれらの組み合わせ。具体的な溶媒として、エチルアルコールおよびホモトピックアルコール(homotopic alcohol)が挙げられる。局所用組成物中の溶媒の量は、典型的には約0%〜約95%である。

0201

適切な湿潤剤として、グリセリン、ソルビトール、2−ピロリドン−5−カルボン酸ナトリウム可溶性コラーゲンフタル酸ジブチル、ゼラチンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な湿潤剤としてグリセリンが挙げられる。局所用組成物中の湿潤剤の量は、典型的には0%〜95%である。

0202

局所用組成物中の増粘剤の量は、典型的には約0%〜約95%である。

0203

適切な粉末として下記が挙げられる:ベータシクロデキストリンヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土カオリン、デンプン、ガムコロイド状二酸化ケイ素ポリアクリル酸ナトリウムテトラアルキルアンモニウムスメクタイトトリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学的に変性されたケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機的に変性されたモンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコールおよびそれらの組み合わせ。局所用組成物中の粉末の量は、典型的には0%〜95%である。

0204

局所用組成物中の香料の量は、典型的には約0%〜約0.5%であり、具体的には約0.001%〜約0.1%である。

0205

適切なpH調整用添加剤として、局所用医薬組成物のpHを調整するのに十分な量のHClまたはNaOHが挙げられる。

0206

本医薬組成物または本製剤は、約10μM未満、約5μM未満、約1μM未満、約500nM未満または約100nM未満のEC50でmAChR M4のポジティブアロステリック調節を示し得る。本医薬組成物または本製剤は、約10μM〜約1nM、約1μM〜約1nM、約100nM〜約1nMまたは10nM〜約1nMのEC50でmAChR M4のポジティブアロステリック調節を示し得る。

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