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技術 タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ[2,3−D]ピリダジン−4−オン及びピラゾロ[3,4−D]ピリダジン−4−オン

出願人 シャンハイフォチョンファーマシューティカルカンパニーリミテッドフォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド
発明者 ジャオ,シンドンジャン,ウェイペンチェン,ジーファンチェン,リンワン,シエンロンリ,ジーフータン,ルイヤン,リージュンタン,ハオハンリウ,ビンラン,カイゾウ,ゾンヤオリン,ミンスン,ジンワン,ウェイボー
出願日 2017年6月20日 (2年4ヶ月経過) 出願番号 2018-566580
公開日 2019年8月15日 (3ヶ月経過) 公開番号 2019-522651
状態 未査定
技術分野 窒素含有縮合複素環(3) 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 現代科学 直鎖状飽和脂肪族炭化水素 液体添加物 ポンド数 一変形形態 抗体薬物複合体 医学博士 ヘビー
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課題・解決手段

ブルトンチロシンキナーゼBTK)のキナーゼ活性阻害することができ、がん免疫疾患及び炎症のような疾患の治療にとって有用であり得るいくつかの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

概要

背景

概要

ブルトンチロシンキナーゼBTK)のキナーゼ活性阻害することができ、がん免疫疾患及び炎症のような疾患の治療にとって有用であり得るいくつかの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。 なし

目的

[2]ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)のキナーゼ活性を阻害することができ、がん、免疫疾患及び炎症のような疾患の治療にとって有用であり得るいくつかの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩[式中、環Q1は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、環Q2は、C3−10シクロアルキルヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、Lは、結合、−(CRC1RD1)t−、−C(O)−、−O−、−(CRC1RD1)tO−、−O(CRC1RD1)t−、−S−、−S(O)r−、−(CRC1RD1)tS−、−S(CRC1RD1)t−、−N(RA1)−、−N(RA1)C(O)−、−C(O)N(RA1)−、−N(RA1)C(O)O−、−OC(O)N(RA1)−、−N(RA1)C(O)N(RB1)−、−N(RA1)S(O)2−、−S(O)2N(RA1)−及び−N(RA1)S(O)2N(RB1)−から選択され、Wは、−C(O)−、−OC(O)−、−NRA1C(O)−、−C(=S)−、−S(O)r−、−OS(O)r−、及び−N(RA1)S(O)r−から選択され、Yは、N及びCR6から選択され、R1は、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、R2はそれぞれ、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、CN、NO2、−NRA2RB2、−ORA2、−C(O)RA2、−C(=NRE2)RA2、−C(=N−ORB2)RA2、−C(O)ORA2、−OC(O)RA2、−C(O)NRA2RB2、−NRA2C(O)RB2、−C(=NRE2)NRA2RB2、−NRA2C(=NRE2)RB2、−OC(O)NRA2RB2、−NRA2C(O)ORB2、−NRA2C(O)NRA2RB2、−NRA2C(S)NRA2RB2、−NRA2C(=NRE2)NRA2RB2、−S(O)rRA2、−S(O)(=NRE2)RB2、−N=S(O)RA2RB2、−S(O)2ORA2、−OS(O)2RA2、−NRA2S(O)rRB2、−NRA2S(O)(=NRE2)RB2、−S(O)rNRA2RB2、−S(O)(=NRE2)NRA2RB2、−NRA2S(O)2NRA2RB2、−NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2、−P(O)RA2RB2及び−P(O)(ORA2)(ORB2)から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、R3は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、R4は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、R5は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、或いはR3とR5は一緒になって、結合を形成し、R6は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、CN、NO2、−NRA3RB3、−ORA3、−C(O)RA3、−C(=NRE3)RA3、−C(=N−ORB3)RA3、−C(O)ORA3、−OC(O)RA3、−C(O)NRA3RB3、−NRA3C(O)RB3、−C(=NRE3)NRA3RB3、−NRA3C(=NRE3)RB3、−OC(O)NRA3RB3、−NRA3C(O)ORB3、−NRA3C(O)NRA3RB3、−NRA3C(S)NRA3RB3、−NRA3C(=NRE3)NRA3RB3、−S(O)rRA3、−S(O)(=NRE3)RB3、−N=S(O)RA3RB3、−S(O)2ORA3、−OS(O)2RA3、−NRA3S(O)rRB3、−NRA3S(O)(=NRE3)RB3、−S(O)rNRA3RB3、−S(O)(=NRE3)NRA3RB3、−NRA3S(O)2NRA3RB3、−NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3、−P(O)RA3RB3及び−P(O)(ORA3)(ORB3)から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、RA1、RA2、RA3、RB1、RB2及びRB3はそれぞれ、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、或いは「RA1及びRB1」、「RA2及びRB2」又は「RA3及びRB3」はそれぞれ、それらが結合している原子複数可)と一緒に、酸素硫黄及び窒素から独立に選択される0、1、又は2個の追加のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRX基で任意選択で置換されている4〜12員のヘテロ環式環を形成し、RC1及びRD1はそれぞれ、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、或いはRC1及びRD1はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRX基で任意選択で置換されている3〜12員の環を形成し、RE2及びRE3はそれぞれ、水素、C1−10アルキル、CN、NO2、−ORa1、−SRa1、−S(O)rRa1、−C(O)Ra1、−C(O)ORa1、−C(O)NRa1Rb1及び−S(O)rNRa1Rb1から独立に選択され、RXはそれぞれ、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、NO2、−(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tORb1、−(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(=N−ORb1)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、−(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、−(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、−(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、−(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、−(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1及び−(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRYから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、各Ra1及び各Rb1は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRYから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、或いはRa1及びRb1はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される0、1又は2個の追加のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRY基で任意選択で置換されている4〜12員のヘテロ環式環を形成し、各Rc1及び各Rd1は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRYから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、或いはRc1及びRd1はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRY基で任意選択で置換されている3〜12員の環を形成し、Re1はそれぞれ、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、CN、NO2、−ORa2、−SRa2、−S(O)rRa2、−C(O)Ra2、−C(O)ORa2、−S(O)rNRa2Rb2及び−C(O)NRa2Rb2から独立に選択され、RYはそれぞれ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、NO2、−(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tORb2、−(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(=N−ORb2)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、−(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、−(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、−(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、−(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、−(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2及び−(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はOH、CN、アミノ、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、各Ra2及び各Rb2は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ無置換であり、又はハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、或いはRa2及びRb2はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される0、1又は2個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されている4〜12員のヘテロ環式環を形成し、各Rc2及び各Rd2は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ無置換であり、又はハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、或いはRc2及びRd2はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されている3〜12員の環を形成し、Re2はそれぞれ、水素、CN、NO2、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C3−10シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C(O)OC3−10シクロアルキル、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)N(C3−10シクロアルキル)2、−S(O)2C1−4アルキル、−S(O)2C3−10シクロアルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2及び−S(O)2N(C3−10シクロアルキル)2から独立に選択され、nは、0、1、2、3及び4から選択され、pは、0、1及び2から選択され、rはそれぞれ、1及び2から独立に選択され、tはそれぞれ、1、2、3及び4から独立に選択される]。

請求項2

YがNである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項3

YがCR6である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項4

YがCHである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項5

Lが、−O−、−S−、及び−C(O)N(RA1)−から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項6

Lが、−O−及び−C(O)NH−から選択される、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項7

Lが−O−である、請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項8

環Q1が、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは独立に無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項9

環Q1が、フェニル及びピリジニルから選択され、ここで、フェニル及びピリジニルは独立に無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項8に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項10

環Q1が、フェニル及びピリジニルから選択され、ここで、フェニル及びピリジニルは独立に無置換であり、又はハロゲンから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項11

式(I)における式(II)の部分構造が、であり、式中、の記号分子の残部への結合点を示す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項12

R1が水素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項13

R2が水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項14

pが0である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項15

環Q2がヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項16

環Q2が、アゼチジニルピロリジニル及びピペリジニルから選択され、ここで、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルはそれぞれ、独立に、無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項17

Wが−C(O)−である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項18

Wが−C(O)−であり、WのQ2への結合がNを介している、請求項15〜16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項19

R3及びR4が水素である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項20

R5が、水素、C1−10アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項21

R5が、水素、メトキシメチルジメチルアミノメチル及びアゼチジニルから選択され、ここで、アゼチジニルは無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項22

RXが、メチル及びエチルから選択される、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項23

R3とR5が一緒になって、結合を形成し、R4がC1−10アルキルである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項24

R4がメチルである、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項25

3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(R)−4−(7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、(R)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S,E)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−メチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S,E)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−メチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−メチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、3−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、3−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、3−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、3−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ−3−d)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ−3−d)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オンから選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。

請求項26

請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物

請求項27

BTKの阻害応答する病態治療、改善又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも1つのその医薬組成物を、第2の治療剤と任意選択で組み合わせて投与するステップを含む方法。

請求項28

細胞増殖性障害を治療するための医薬品の調製における請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

発明の詳細な説明

0001

[1]本出願は、米国特許仮出願第62/353,535号及び同第62/412,768号に基づく優先権を主張するもので、当該仮出願は全体が本明細書に参照により組み込まれる。

0002

[2]ブルトンチロシンキナーゼBTK)のキナーゼ活性阻害することができ、がん免疫疾患及び炎症のような疾患の治療にとって有用であり得るいくつかの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

0003

[3]がん及び炎症のような過剰増殖性疾患に、科学界興味を引かれ治療効果を提供しようとしている。この点で、疾患を増殖させる際にある役割を果たす特定の機序を同定し、標的とする様々な努力がなされてきた。

0004

[4]ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)は、B細胞及び骨髄細胞において発現する非受容体型チロシンキナーゼのTecファミリーメンバーであり、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達経路において決定的な役割を果たし、B細胞初期分化、並びに成熟B細胞活性化、シグナル伝達及び生存関与する。

0005

[5]ヒトBTKにおける機能的変異は、血清中免疫グロブリンの低下を引き起こす成熟B細胞産生不全に関連した免疫不全症であるX連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)を引き起こすことが知られている。さらに、BTKの制御は、B細胞による炎症性サイトカイン及びケモカインのBCR誘発性産生に影響を及ぼすことがあり、自己免疫疾患の治療におけるBTKの広範な潜在的可能性が示される。自己免疫性及び炎症性疾患におけるBTKの役割についての証拠も、BTK欠損マウスモデルによって与えられてきた。したがって、BTK活性の阻害は、関節リウマチ多発血管炎重症筋無力症、及び喘息などの自己免疫性及び/又は炎症性疾患の治療に有用であり得る。

0006

[6]さらに、BTKは、アポトーシスにおいて重要な役割を果たすと報告されてきた。いくつかの悪性腫瘍において、BTKは、B細胞に過剰発現し、腫瘍細胞の増殖及び生存の増加を伴う。BTKの阻害は、B細胞シグナル伝達経路に影響を及ぼし、B細胞の活性化を防ぎ、悪性B細胞の増殖を阻害する。

0007

[7]したがって、BTK活性の阻害は、がんの治療、並びにB細胞性リンパ腫白血病、及び他の血液悪性腫瘍の治療に有用であり得る。いくつかの臨床試験によって、BTK阻害剤ががんに有効であることが示された。ファーストインクラスのBTK阻害剤であるイブルチニブPCI−32765)は、マントル細胞リンパ腫(MCL)又は慢性リンパ性白血病(CLL患者の治療のために米国食品医薬品局により認可された。BTK阻害剤を使用して、免疫疾患や炎症などの他の病態を治療することもできる。

0008

[8]したがって、BTKに阻害活性を示す化合物は、前述の疾患の予防又は治療に有用である。BTK阻害剤は、当技術分野、例えば国際公開第2008039218号及び国際公開第2008121742号で開示されたが、多くは、短い半減期又は毒性という難点を欠点としてもつ。したがって、過剰増殖性疾患の治療のための代替物として、効力、安定性選択性、毒性、薬力学的及び薬物動態学的特性から選択される少なくとも1つの有利な特性を有する新規のBTK阻害剤が必要とされている。この点で、新規のBTK阻害剤の一群が本明細書に記載されている。

0009

[9]いくつかの新規の置換されているピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン及びピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オンとそれらの医薬組成物、並びに医薬品としてのそれらの使用が本明細書に開示されている。

0010

[10]一態様において、式(I)の化合物




又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示されており、式中、
環Q1は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
環Q2は、C3−10シクロアルキルヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
Lは、結合、−(CRC1RD1)t−、−C(O)−、−O−、−(CRC1RD1)tO−、−O(CRC1RD1)t−、−S−、−S(O)r−、−(CRC1RD1)tS−、−S(CRC1RD1)t−、−N(RA1)−、−N(RA1)C(O)−、−C(O)N(RA1)−、−N(RA1)C(O)O−、−OC(O)N(RA1)−、−N(RA1)C(O)N(RB1)−、−N(RA1)S(O)2−、−S(O)2N(RA1)−及び−N(RA1)S(O)2N(RB1)−から選択され、
Wは、−C(O)−、−OC(O)−、−NRA1C(O)−、−C(=S)−、−S(O)r−、−OS(O)r−及び−N(RA1)S(O)r−から選択され、
Yは、N及びCR6から選択され、
R1は、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
R2はそれぞれ、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、CN、NO2、−NRA2RB2、−ORA2、−C(O)RA2、−C(=NRE2)RA2、−C(=N−ORB2)RA2、−C(O)ORA2、−OC(O)RA2、−C(O)NRA2RB2、−NRA2C(O)RB2、−C(=NRE2)NRA2RB2、−NRA2C(=NRE2)RB2、−OC(O)NRA2RB2、−NRA2C(O)ORB2、−NRA2C(O)NRA2RB2、−NRA2C(S)NRA2RB2、−NRA2C(=NRE2)NRA2RB2、−S(O)rRA2、−S(O)(=NRE2)RB2、−N=S(O)RA2RB2、−S(O)2ORA2、−OS(O)2RA2、−NRA2S(O)rRB2、−NRA2S(O)(=NRE2)RB2、−S(O)rNRA2RB2、−S(O)(=NRE2)NRA2RB2、−NRA2S(O)2NRA2RB2、−NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2、−P(O)RA2RB2及び−P(O)(ORA2)(ORB2)から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
R4は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはR3とR5は一緒になって、結合を形成し、
R6は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、CN、NO2、−NRA3RB3、−ORA3、−C(O)RA3、−C(=NRE3)RA3、−C(=N−ORB3)RA3、−C(O)ORA3、−OC(O)RA3、−C(O)NRA3RB3、−NRA3C(O)RB3、−C(=NRE3)NRA3RB3、−NRA3C(=NRE3)RB3、−OC(O)NRA3RB3、−NRA3C(O)ORB3、−NRA3C(O)NRA3RB3、−NRA3C(S)NRA3RB3、−NRA3C(=NRE3)NRA3RB3、−S(O)rRA3、−S(O)(=NRE3)RB3、−N=S(O)RA3RB3、−S(O)2ORA3、−OS(O)2RA3、−NRA3S(O)rRB3、−NRA3S(O)(=NRE3)RB3、−S(O)rNRA3RB3、−S(O)(=NRE3)NRA3RB3、−NRA3S(O)2NRA3RB3、−NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3、−P(O)RA3RB3及び−P(O)(ORA3)(ORB3)から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
RA1、RA2、RA3、RB1、RB2及びRB3はそれぞれ、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いは「RA1及びRB1」、「RA2及びRB2」又は「RA3及びRB3」はそれぞれ、それらが結合している原子複数可)と一緒に、酸素硫黄及び窒素から独立に選択される0、1又は2個の追加のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRX基で任意選択で置換されている4〜12員のヘテロ環式環を形成し、
RC1及びRD1はそれぞれ、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはRC1及びRD1はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRX基で任意選択で置換されている3〜12員の環を形成し、
RE2及びRE3はそれぞれ、水素、C1−10アルキル、CN、NO2、−ORa1、−SRa1、−S(O)rRa1、−C(O)Ra1、−C(O)ORa1、−C(O)NRa1Rb1及び−S(O)rNRa1Rb1から独立に選択され、
RXはそれぞれ、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、NO2、−(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tORb1、−(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(=N−ORb1)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、−(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、−(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、−(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、−(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、−(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1及び−(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRYから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
各Ra1及び各Rb1は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRYから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはRa1及びRb1はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される0、1又は2個の追加のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRY基で任意選択で置換されている4〜12員のヘテロ環式環を形成し、
各Rc1及び各Rd1は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRYから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはRc1及びRd1はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRY基で任意選択で置換されている3〜12員の環を形成し、
Re1はそれぞれ、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、CN、NO2、−ORa2、−SRa2、−S(O)rRa2、−C(O)Ra2、−C(O)ORa2、−S(O)rNRa2Rb2及び−C(O)NRa2Rb2から独立に選択され、
RYはそれぞれ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、NO2、−(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tORb2、−(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(=N−ORb2)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、−(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、−(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、−(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、−(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、−(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2及び−(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はOH、CN、アミノ、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
各Ra2及び各Rb2は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ無置換であり、又はハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはRa2及びRb2はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される0、1又は2個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されている4〜12員のヘテロ環式環を形成し、
各Rc2及び各Rd2は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ無置換であり、又はハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはRc2及びRd2はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されている3〜12員の環を形成し、
Re2はそれぞれ、水素、CN、NO2、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C3−10シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C(O)OC3−10シクロアルキル、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)N(C3−10シクロアルキル)2、−S(O)2C1−4アルキル、−S(O)2C3−10シクロアルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2及び−S(O)2N(C3−10シクロアルキル)2から独立に選択され、
nは、0、1、2、3及び4から選択され、
pは、0、1及び2から選択され、
rはそれぞれ、1及び2から独立に選択され、
tはそれぞれ、1、2、3及び4から独立に選択される。

0011

[11]一部の実施形態において、Lは、−O−、−S−、及び−C(O)N(RA1)−から選択される。

0012

[12]一部の実施形態において、Lは−O−である。

0013

[13]一部の実施形態において、Lは−C(O)N(RA1)−である。

0014

[14]一部の実施形態において、Lは−C(O)NH−である。

0015

[15]一部の実施形態において、環Q1はアリールであり、ここで、アリールは無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。

0016

[16]一部の実施形態において、環Q1はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。

0017

[17]一部の実施形態において、環Q1はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又はハロゲンから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。

0018

[18]一部の実施形態において、環Q1はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又は少なくとも1つのフッ素で置換されている。

0019

[19]一部の実施形態において、環Q1はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。

0020

[20]一部の実施形態において、環Q1はピリジニルであり、ここで、ピリジニルは無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。

0021

[21]一部の実施形態において、式(I)における式(II)の部分構造




は、




であり、式中、




記号分子の残部への結合点を示す。

0022

[22]一部の実施形態において、R1は水素である。

0023

[23]一部の実施形態において、R2は水素である。

0024

[24]一部の実施形態において、pは0である。

0025

[25]一部の実施形態において、環Q2はヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。

0026

[26]一部の実施形態において、環Q2は、アゼチジニルピロリジニル及びピペリジニルから選択され、ここで、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。

0027

[27]一部の実施形態において、環Q2は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される。

0028

[28]一部の実施形態において、Wは−C(O)−である。

0029

[29]一部の実施形態において、R3、R4及びR5は水素である。

0030

[30]一部の実施形態において、R3とR5は一緒になって、結合を形成し、R4はC1−10アルキルである。

0031

[31]一部の実施形態において、R3とR5は一緒になって、結合を形成し、R4はメチルである。

0032

[32]一部の実施形態において、YはNである。

0033

[33]一部の実施形態において、YはCR6である。

0034

[34]一部の実施形態において、R6は水素である。

0035

[35]下記から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−4−(7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド
(R)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−メチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−メチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−メチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ−3−d)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ−3−d)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン。

0036

[36]さらに別の態様において、本開示は、式(I)の化合物又は少なくとも1つのその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。

0037

[37]さらに別の態様において、本開示は、BTKを調節する方法であって、BTKの調節を必要とする系又は対象に、治療有効量の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与するステップを含み、それによって前記BTKを調節する方法を提供する。

0038

[38]さらに別の態様において、BTKの阻害に応答する病態を治療、改善又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする系又は対象に、有効量の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を第2の治療剤と任意選択で組み合わせて投与するステップを含み、それによって前記病態を治療する方法を開示する。

0039

[39]或いは、本開示は、BTKによって媒介される病態の治療薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施形態において、本開示の化合物を単独で又は第2の治療剤と組み合わせて使用して、BTKによって媒介される病態を治療することができる。

0040

[40]或いは、BTKによって媒介される病態を治療するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。

0041

[41]具体的には、本明細書では、病態としては、自己免疫疾患、異種免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患又は細胞増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。

0042

[42]さらに、本開示は、BTKによって媒介される病態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする系又は対象に、有効量の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を第2の治療剤と任意選択で組み合わせて投与するステップを含み、それによって前記病態を治療する方法を提供する。

0043

[43]或いは、本開示は、BTKによって媒介される病態の治療薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の例において、本開示の化合物を単独で又は化学療法剤と組み合わせて使用して、前記病態を治療することができる。

0044

[44]具体的には、本明細書では、病態としては、自己免疫疾患、異種免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患又は細胞増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。

0045

[45]いくつかの実施形態において、病態は細胞増殖性障害である。一実施形態において、細胞増殖性障害はB細胞増殖性障害であり、B細胞増殖性障害としては、B細胞慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病リンパ球形質細胞性リンパ腫、多発性硬化症小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、リンパ腫様肉芽腫症、及び形質細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。

0047

[47]いくつかの実施形態において、病態は異種免疫疾患であり、異種免疫疾患としては、移植片対宿主病移植輸血アナフィラキシーアレルギーI型過敏症アレルギー性結膜炎アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。

0048

[48]いくつかの実施形態において、病態は炎症性疾患であり、炎症性疾患としては、喘息、虫垂炎眼瞼炎細気管支炎気管支炎滑液包炎子宮頚炎胆管炎胆嚢炎大腸炎結膜炎膀胱炎涙腺炎皮膚炎皮膚筋炎脳炎心内膜炎子宮内膜炎腸炎、腸炎、上顆炎精巣上体炎筋膜炎結合織炎、胃炎胃腸炎肝炎化膿性汗腺炎喉頭炎乳腺炎髄膜炎脊髄炎心筋炎筋炎腎炎卵巣炎精巣炎、骨炎耳炎膵炎耳下腺炎心外膜炎腹膜炎咽頭炎胸膜炎静脈炎肺臓炎肺炎直腸炎前立腺炎腎盂腎炎鼻炎卵管炎副鼻腔炎口内炎滑膜炎腱炎扁桃炎ブドウ膜炎膣炎血管炎、及び外陰炎が挙げられるが、これらに限定されない。

0049

[49]本開示の化合物を使用する上記の方法において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を細胞若しくは組織を含む系、又はヒト若しくは動物の対象などの哺乳類の対象を含めた対象に投与することができる。

0050

用語
[50]別段の定義がない限り、本明細書では、すべての科学技術用語は、特許請求された主題が属する技術分野の技術者によって通常理解されている意味と同じ意味を有する。開示全体を通して本明細書に言及されているすべての特許、特許出願、刊行物は、別段の注記がない限り、全体が参照により組み込まれる。本明細書における用語に複数の定義がある場合は、この節における定義が優先する。

0051

[51]前述の概説及び以下の詳細な説明は、例示及び説明に役立つものにすぎず、特許請求されたいずれの主題をも限定するものではないと理解されるものとする。本明細書において、単数形の使用は、具体的に別段の記載のない限り、複数を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。「又は」の使用は、別段の記載がない限り「及び/又は」を意味することにも留意すべきである。さらに、用語「含んでいる(including)」並びに「含む(include)」、「含む(includes)」及び「含まれる(included)」など他の形の使用は限定するものではない。同様に、用語「含んでいる(comprising)」並びに「含む(comprise)」、「含む(comprises)」及び「含まれるcomprised)」など他の形の使用は限定するものではない。

0052

[52]標準化学用語の定義は、Carey及びSundberg、「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.」、A巻(2000年)及びB巻(2001年)、Plenum Press、New Yorkを含めた参考資料で見ることができる。別段の指示がない限り、当業者技能範囲内の質量分析、NMRHPLC、IR及びUV/Vis分光学並びに薬理学の従来法が使用される。具体的な定義が規定されていない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び医薬品化学実験室手順及び技法に関連して使用される命名法、並びにそれらの実験室手順及び技法は、当技術分野において公知のものである。標準技法は、化学合成化学分析、医薬調製、製剤、及び送達、及び患者の治療に使用することができる。反応及び精製技法は、例えば製造業者仕様書キットを使用して、又は当技術分野において通常実施されるように、又は本明細書に記載されるように行うことができる。当技術分野において周知であり、本明細書全体にわたって引用され、述べられている様々な一般参考文献及びより特定の参考文献に記載されている従来法の前述の技法及び手順を一般的に行うことができる。本明細書全体にわたって、基及びそれらの置換基は、安定な部分及び化合物を形成するように当業者が選択することができる。

0053

[53]置換基は、左側から右側に書かれた通常の化学式で指定されている場合、構造を右側から左側に書いた結果生じる化学的に同一の置換基を同様に含む。限定するものではないが、一例として、CH2OはOCH2に等しい。

0054

[54]用語「置換された」は、水素原子が取り除かれ、置換基で置き換えられていることを意味する。所与の原子における置換は原子価によって制限されると理解されるものとする。定義全体にわたって、用語「Ci−j」は、終点を含む範囲を示し、ここで、i及びjは整数であり、炭素の数を示す。例としては、C1−4、C1−10、C3−10などが挙げられる。

0055

[55]用語「水素」は、1H、2H及び3Hを指す。

0056

[56]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキル」は、指定の炭素原子数を有する、分枝状飽和脂肪族炭化水素基と直鎖状飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。別段の指定がない限り、「アルキル」はCl−10アルキルを指す。例えば、「Cl−6アルキル」のC1−6は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素を直鎖状又は分枝状の配置で有する基を含むように定義される。例えば、「Cl−8アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシルヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。

0057

[57]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキル」は、単環式又は架橋炭化水素環系を指す。単環式シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子、0個のヘテロ原子及び0個の二重結合を含む炭素環式環系である。単環式環系の例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。単環式環は、1又は2つのアルキレン橋を含んでもよく、アルキレン橋のそれぞれは、1、2、又は3個の炭素原子からなり、炭素原子のそれぞれは、環系の隣接していない2個の炭素原子を連結する。そのような架橋シクロアルキル環系の代表例としては、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[4.2.1]ノナン、トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン、及びトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンアダマンタン)が挙げられるが、これらに限定されない。単環式及び架橋式シクロアルキルを、環系内に含まれているいずれかの置換可能な原子を介して親分子部分に結合することができる。

0058

[58]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニル」は、2〜10個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状、分枝状又は環状の非芳香族炭化水素基を指す。一部の実施形態において、1つの炭素−炭素二重結合が存在し、最大で4つの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。したがって、「C2−6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニルプロペニルブテニル、2−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基の直鎖状、分枝状又は環状の部分は、二重結合を含んでもよく、置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。

0059

[59]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキニル」は、2〜10個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状、分枝状又は環状の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、最大で3つの炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。したがって、「C2−6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニルプロピニルブチニル、及び3−メチルブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基の直鎖状、分枝状又は環状の部分は、三重結合を含んでもよく、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。

0060

[60]用語「ハロゲン」(又は「ハロ」)は、フッ素、塩素臭素及びヨウ素を指す。

0061

[61]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子単結合しているアルキル基を指す。分子へのアルコキシ基の結合点は、酸素原子を介している。アルコキシ基を−O−アルキルとして表すことができる。用語「C1−10アルコキシ」は、直鎖状又は分枝状部分を有する、1〜10個の炭素原子を含むアルコキシ基を指す。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシプロポキシイソプロポキシブトキシペンチルオキシヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

0062

[62]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルコキシ」は、酸素原子に単結合しているシクロアルキル基を指す。分子へのシクロアルコキシ基の結合点は、酸素原子を介している。シクロアルコキシ基を−O−シクロアルキルとして表すことができる。「C3−10シクロアルコキシ」は、3〜10個の炭素原子を含むシクロアルコキシ基を指す。シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシシクロブトキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

0063

[63]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキルチオ」は、硫黄原子に単結合しているアルキル基を指す。分子へのアルキルチオ基の結合点は、硫黄原子を介している。アルキルチオ基を−S−アルキルとして表すことができる。用語「C1−10アルキルチオ」は、直鎖又は分枝部分を有する、1〜10個の炭素原子を含むアルキルチオ基を指す。アルキルチオ基としては、メチルチオエチルチオプロピルチオイソプロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。

0064

[64]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキルチオ」は、硫黄原子に単結合しているシクロアルキル基を指す。分子へのシクロアルキルチオ基の結合点は、硫黄原子を介している。シクロアルキルチオ基を−S−シクロアルキルとして表すことができる。「C3−10シクロアルキルチオ」は、3〜10個の炭素原子を含むシクロアルキルチオ基を指す。シクロアルキルチオ基としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。

0065

[65]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキルアミノ」は、窒素原子に単結合しているアルキル基を指す。分子へのアルキルアミノ基の結合点は、窒素原子を介している。アルキルアミノ基を−NH(アルキル)として表すことができる。用語「C1−10アルキルアミノ」は、直鎖状又は分枝状部分を有する、1〜10個の炭素原子を含むアルキルアミノ基を指す。アルキルアミノ基としては、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノ、ヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。

0066

[66]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキルアミノ」は、窒素原子に単結合しているシクロアルキル基を指す。分子へのシクロアルキルアミノ基の結合点は、窒素原子を介している。シクロアルキルアミノ基を−NH(シクロアルキル)として表すことができる。「C3−10シクロアルキルアミノ」は、3〜10個の炭素原子を含むシクロアルキルアミノ基を指す。シクロアルキルアミノ基としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。

0067

[67]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ジ(アルキル)アミノ」は、窒素原子に単結合している2つのアルキル基を指す。分子へのジ(アルキル)アミノ基の結合点は、窒素原子を介している。ジ(アルキル)アミノ基を−N(アルキル)2として表すことができる。用語「ジ(C1−10アルキル)アミノ」は、ジ(C1−10アルキル)アミノ基を指し、ここで、アルキル基はそれぞれ、1〜10個の炭素原子を独立に含み、直鎖状又は分枝状部分を有する。

0068

[68]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、5員及び6員の炭素環式芳香族環、例えばベンゼン;少なくとも1つの環が炭素環式芳香族である二環式環系、例えばナフタレンインダン、及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;並びに少なくとも1つの環が炭素環式芳香族である三環式環系、例えばフルオレンを含む。アリール置換基二環式又は三環式であり、少なくとも1つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を経由していることが理解されよう。

0069

[69]例えば、アリールとしては、N、O、及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環式環に縮合している5員及び6員の炭素環式芳香族環が挙げられる。ただし、結合点が炭素環式芳香族環に存在することを条件とする。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価基を、置換フェニレン基名付ける。自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することにより名称が「−イル」で終わる1価の多環式炭化水素基由来する二価基は、対応する1価の基の名称、例えばナフチル基に「−イデン」を加えることによって名付けられ、2つの結合点を有し、ナフチリデンと称する。しかし、アリールは、以下に別に定義されるヘテロアリールを含むことも、それと重複することも全くない。したがって、1つ又は複数の炭素環式芳香族環がヘテロ環式芳香族環と縮合している場合、得られた環系は、本明細書に定義されるヘテロアリールであって、アリールではない。

0070

[70]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリール」は、
N、O、及びSから選択される1個若しくは複数、例えば1〜4個、又は一部の実施形態において1〜3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5〜8員の単環式芳香族環
N、O、及びSから選択される1個若しくは複数、例えば1〜4個、又は一部の実施形態において1〜3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環に存在している8〜12員の二環式環
N、O、及びSから選択される1個若しくは複数、例えば1〜4個、又は一部の実施形態において1〜3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環に存在している11〜14員の三環式環
を指す。

0071

[71]ヘテロアリール基のS及びO原子の全数が1個を超えるとき、それらのヘテロ原子は互いに隣接していない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基中のS及びO原子の全数は2個以下である。一部の実施形態において、芳香族ヘテロ環のS及びO原子の全数は1個以下である。

0072

[72]ヘテロアリール基の例としては、(優先順位1と指定された連結位置から番号付けして)2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2,3−ピラジニル、3,4−ピラジニル、2,4−ピリミジニル、3,5−ピリミジニル、1−ピラゾリル、2,3−ピラゾリル、2,4−イミダゾリニル、イソオキサゾリルオキサゾリルチアゾリルチアジアゾリルテトラゾリルチエニルベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。

0073

[73]別のヘテロアリール基としては、ピロリル、イソチアゾリルトリアジニル、ピラジニル、ピリダジニルインドリルベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、及びイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。以下のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのN−オキシド誘導体も含むと理解されている。

0074

[74]自由原子価を有する原子から1個の水素原子を除去することにより名称が「−イル」で終わる1価のヘテロアリール基に由来する二価基は、対応する1価の基の名称、例えばピリジル基に「−イデン」を加えることによって名付けられ、2つの結合点を有し、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、以上に定義したアリールを含むことも、それと重複することもない。

0075

[75]ヘテロアリール置換基が二環式若しくは三環式であり、少なくとも1つの環が非芳香族であり、又はヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香族環又はヘテロ原子含有環を経由していることが理解されよう。

0076

[76]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロ環」(及び「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形)は、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される1個又は複数、好ましくは1〜3個のヘテロ原子並びに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも1個を含む組合せに加えて、少なくとも2個の炭素原子を含む通常3〜12個の環原子を有する単一の脂肪族環広義に指す。或いは、以上に定義したヘテロ環は、2つ以上の環が一緒に縮合若しくは架橋していてもよく、又はスピロであってもよい多環式環系(例えば、二環式)とすることができ、少なくとも1つのそのような環が、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む。「ヘテロ環」は、5員及び6員の炭素環式芳香族環と縮合している酸素、硫黄、窒素及びリンから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環式環も指す。ただし、結合点がヘテロ環式環に存在することを条件とする。環は、飽和していてもよく、又は1つ若しくは複数の二重結合を有してもよい(すなわち、部分不飽和)。ヘテロ環をオキソによって置換することができる。結合点は、ヘテロ環式環の炭素又はヘテロ原子とすることができる。ただし、結合によって、安定な構造が生成することを条件とする。ヘテロ環式環が置換基を有するとき、置換基は、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと環の任意の原子に結合していてもよいことが理解される。ただし、安定な化学構造が生じることを条件とする。ヘテロ環はヘテロアリールと重複しない。

0077

[77]適当なヘテロ環としては、例えば(優先順位1と指定された連結位置から番号付けして)1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、2,4−イミダゾリジニル、2,3−ピラゾリジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、2,5−ピペラジニル、1,4−ピペラジニル、及び2,3−ピリダジニルが挙げられる。2−モルホリニル及び3−モルホリニル(酸素を優先順位1と指定して番号付けする)を含めて、モルホリニル基も考慮される。置換ヘテロ環は、ピペリジニルN−オキシド、モルホリニル−N−オキシド、1−オキソ−1−チオモルホリニル及び1,1−ジオキソ−1−チオモルホリニルなど、1つ又は複数のオキソ部分で置換されている環系も含む。二環式ヘテロ環としては、例えば




が挙げられる。

0078

[78]本明細書では、「アリール−アルキル」は、アリール基によって置換されているアルキル部分を指す。アリール−アルキル基の例としては、ベンジルフェネチル、及びナフチルメチル基が挙げられる。一部の実施形態において、アリール−アルキル基は、7〜20個又は7〜11個の炭素原子を有する。語句「アリール−Cl−4アルキル」で使用されるとき、用語「C1−4」は、部分のアルキル部を指し、部分のアリール部の原子数は表さない。

0079

[79]本明細書では、「ヘテロシクリル−アルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキルを指す。語句「ヘテロシクリル−C1−4アルキル」で使用されるとき、用語「C1−4」は、部分のアルキル部を指し、部分のヘテロシクリル部の原子数は表さない。

0080

[80]本明細書では、「シクロアルキル−アルキル」は、シクロアルキルによって置換されているアルキルを指す。語句「C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル」で使用されるとき、用語「C3−10」は、部分のシクロアルキル部を指し、部分のアルキル部の原子数は表さず、用語「C1−4」は、部分のアルキル部を指し、部分のシクロアルキル部の原子数は表さない。

0081

[81]本明細書では、「ヘテロアリール−アルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキルを指す。語句「ヘテロアリール−Cl−4アルキル」で使用されるとき、用語「C1−4」は、部分のアルキル部を指し、部分のヘテロアリール部の原子数は表さない。

0082

[82]不確かさを避けるために、例えばアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び/又はヘテロアリールの置換への言及は、それらの基のそれぞれの置換を個別に、並びにそれらの基の組合せの置換を指す。すなわち、R1がアリール−Cl−4アルキルである場合、アリール部は、無置換でもよく、又はRXから独立に選択される1、2、3、若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、アルキル部も無置換でもよく、又はRXから独立に選択される1、2、3、若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい。

0083

[83]用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含めた薬学的に許容される無毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、例えばアルミニウムアンモニウムカルシウム、銅、第二鉄第一鉄リチウムマグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウムナトリウム、及び亜鉛塩から選択することができる。さらに、例えば無機塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩から選択することができる。固体の形の塩は、1つ又は複数の結晶構造で存在することがあり、水和物の形をとることもある。薬学的に許容される無毒性有機塩基に由来する塩は、アルギニンベタインカフェインコリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンジエチルアミン2−ジエチルアミノエタノール2−ジメチルアミノエタノールエタノールアミンエチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジングルカミングルコサミンヒスチジンヒドラバミン、イソプロピルアミンリシンメチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂プロカインプリンテオブロミントリエチルアミントリメチルアミン、及びトリプロピルアミントロメタミンなど、第一級第二級、及び第三級アミン天然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩から選択することができる。

0084

[84]本明細書に開示される化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸から選択される少なくとも1つの薬学的に許容される無毒性の酸を使用して調製することができる。そのような酸は、例えば酢酸ベンゼンスルホン酸安息香酸ショウノウスルホン酸クエン酸エタンスルホン酸フマル酸グルコン酸グルタミン酸臭化水素酸塩酸イセチオン酸乳酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタンスルホン酸粘液酸硝酸、パモ酸、パントテン酸リン酸コハク酸硫酸酒石酸、及びp−トルエンスルホン酸から選択することができる。一部の実施形態において、そのような酸は、例えばクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸から選択することができる。

0085

[85]化合物若しくは薬学的に許容される塩「の投与」及び/又はそれを「投与すること」は、治療を必要とすることが認識されている個体に化合物又はその薬学的に許容される塩を与えることを意味すると理解されるべきである。

0086

[86]用語「有効量」は、研究者獣医医学博士又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する化合物又は薬学的に許容される塩の量を意味する。

0087

[87]本明細書では、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、及び指定された量の指定された成分の組合せに直接的又は間接的に由来する任意の生成物を含むことを意図したものである。医薬組成物に関してそのような用語は、活性成分(複数可)及び担体を構成する不活性成分(複数可)を含む生成物、並びに成分のいずれか2つ以上の組合せ、複合体形成若しくは凝集、又は成分のうちの1つ若しくは複数の解離、又は成分のうちの1つ若しくは複数の他のタイプの反応若しくは相互作用に直接的又は間接的に由来する任意の生成物を含むことを意図したものである。

0088

[88]用語「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と相溶性があり、そのレシピエントに許容されないほど有害ではないことを意味する。

0089

[89]本明細書では、障害、病態などに苦しむ個体に関して用語「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を含む。哺乳類の例としては、哺乳綱のいずれかのメンバー:ヒト、チンパンジー、並びに他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類ウシウマヒツジヤギ、ブタなどの家畜ウサギイヌ、及びネコなどの飼育動物ラットマウス及びモルモットなどのげっ歯類を含めた実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例としては、などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載されている方法及び組成物の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。

0090

[90]本明細書では、用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」、及び他の文法等価体は、疾患若しくは病態を軽減し、軽快させ若しくは改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝性の原因を改善若しくは予防すること、疾患若しくは病態を阻害する、例えば疾患若しくは病態の発生を止めること、疾患若しくは病態を緩和すること、疾患若しくは病態の退行を引き起こすこと、疾患若しくは病態によって引き起こされる病態を緩和すること、又は疾患若しくは病態の症状を止めることを含み、予防を含むことを意図したものである。用語は、治療効果及び/又は予防効果を達成することをさらに含む。治療効果とは、治療中の根底にある障害の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、患者が根底にある障害に依然として苦しむことがあるにもかかわらず、改善が患者において認められるように、根底にある障害を伴う生理的症状のうちの1つ又は複数の根絶又は改善で達成される。予防効果のためには、組成物を、特定の疾患を発生するリスクがある患者に、又は疾患の生理的症状のうちの1つ若しくは複数を報告する患者にこの疾患の診断が行われていない可能性があるとしても、投与してもよい。

0091

[91]用語「保護基」又は「Pg」は、ある官能基ブロック又は保護し、一方では化合物の他の官能基と反応するために通常使用することができる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合している置換基である。適当なアミノ保護基としては、アセチルトリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適当な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられるが、これに限定されない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。よくみられるカルボキシ保護基としては、−CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びそれらの使用に関する概要については、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991年を参照のこと。

0092

[92]本明細書では、用語「NH保護基」としては、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−ニトロベンジルカルボニル、オルトブロモベンジルオキシカルボニルクロロアセチルジクロロアセチルトリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチルホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジル−オキシカルボニル、4−(フェニルアゾ)−ベンジルオキシカルボニル、2−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイルスクシニルアラニルロイシル、1−アダマンチルオキシカルボニル、8−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチルトリフェニルメチル、2−ニトロフェニルチオメタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、N,N−ジメチルアミノメチレンベンジリデン、2−ヒドロキシベンジリデン、2−ヒドロキシ−5−クロロベンジリデン、2−ヒドロキシ−1−ナフチルメチレン、3−ヒドロキシ−4−ピリジルメチレンシクロヘキシリデン、2−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、2−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、2−アセチルシクロヘキシリデン、3,3−ジメチル−5−オキシシクロ−ヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル−メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びトリフェニルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。

0093

[93]本明細書では、用語「C(O)OH保護基」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、1,1−ジメチルプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジルビス(パラ−メトキシフェニル)メチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ニトロベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、パラ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロフラニル、2,2,2−トリクロロ−エチル、2−(トリメチルシリル)エチル、アセトキシメチルプロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチルメトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、2−メチルチオエチルフェニルチオメチル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、3−メチル−3−ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、及びtert−ブチルメトキシフェニルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。

0094

[94]本明細書では、用語「OH又はSH保護基」としては、ベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリブロモエトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、2−フルフリルオキシカルボニル、1−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、4−エトキシ−1−ナフチルオキシカルボニル、8−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、tert−ブチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、3−メチル−3−ブテニル、アリル、ベンジル(フェニルメチル)、パラ−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロ−エトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、1−エトキシエチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、及びtert−ブチルメトキシフェニルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。

0095

[95]本化合物には、幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、E又はZ型配置の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含むことがあり、ここで、カーンインルドプレローグ順位則により決定して、用語「E」は、順位の高いほうの置換基が炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の反対側に存在することを表し、用語「Z」は、順位の高いほうの置換基が炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の同じ側に存在することを表す。本発明の化合物は、「E」及び「Z」型異性体の混合物としても存在することがある。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル周りの置換基は、シス又はトランス型配置であると名付けられている。さらに、本発明は、アダマンタン環系の周りの置換基の配列によって生ずる様々な異性体及びそれらの混合物を企図する。アダマンタン環系内の単一の環の周りの2つの置換基は、Z又はE型相対配置であると名付けられている。例えば、C. D. Jones、M. Kaselj、R. N. Salvatore、W. J. le Noble、J. Org. Chem. 1998年、63巻、2758〜2760頁を参照のこと。

0096

[96]本発明の化合物は、R又はS型配置の非対称に置換されている炭素原子を含むことがあり、ここで、用語「R」及び「S」は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry、Pure Appl. Chem.、(1976年)、45巻、13〜10頁により定義されている。R及びS型配置が等量の非対称に置換されている炭素原子を有する化合物は、それらの炭素原子においてラセミである。一方の配置が他方の配置に対して過剰である原子には、高いほうの量、好ましくは約85〜90%過剰、より好ましくは約95〜99%過剰、さらにより好ましくは約99%より多く過剰で存在している配置が指定される。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対及び絶対立体異性体、並びに相対及び絶対立体異性体の混合物を含む。
同位体濃縮又は標識した化合物

0097

[97]本発明の化合物は、自然界に最も豊富に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子を1個又は複数含む同位体を標識又は濃縮した形で存在することができる。同位体は、放射性又は非放射性同位体とすることができる。水素、炭素、窒素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの原子の同位体としては、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl、及び125Iが挙げられるが、これらに限定されない。これら及び/又は他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。

0098

[98]別の実施形態において、同位体標識化合物は、重水素(2H)、三重水素(3H)又は14C同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知である一般方法により調製することができる。そのような同位体標識化合物は、好都合には非標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置換することによって、本明細書に開示されている実施例及びスキームで開示された手順を実施することによって調製することができる。場合によっては、化合物を同位体標識試薬で処理して、通常の原子をその同位体に交換してもよく、例えばD2SO4/D2Oなどの重水素化酸の作用によって,水素を重水素に交換することができる。上記に加えて、関連する手順及び中間体が、例えば、Lizondo, Jら、Drugs Fut, 21巻(11号)、1116頁(1996年);Brickner, S Jら、J Med Chem、39巻(3号)、673頁(1996年);Mallesham, Bら、Org Lett、5巻(7号)、963頁(2003年)、国際公開第1997010223号、同第2005099353号、同第1995007271号、同第2006008754号、米国特許第7538189号、同第7534814号、同第7531685号、同第7528131号、同第7521421号、同第7514068号、同第7511013号、並びに米国特許出願公開第20090137457号、同第20090131485号、同第20090131363号、同第20090118238号、同第20090111840号、同第20090105338号、同第20090105307号、同第20090105147号、同第20090093422号、同第20090088416号、及び同第20090082471号に開示されており、方法が参照により本明細書に組み込まれる。

0099

[99]本発明の同位体標識化合物を結合アッセイにおいて標準物質として使用して、BTK阻害剤の有効性を決定することができる。同位体含有化合物を医薬研究において使用して、化合物のインビボ代謝運命非同位体標識親化合物作用機序及び代謝経路の評価により調査されてきた(Blakeら、J. Pharm. Sci.、64巻、3号、367〜391頁(1975年))。そのような代謝研究は、患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から生成される代謝産物が毒性又は発がん性であるとわかるので、安全で有効な治療薬の設計において重要である(Fosterら、Advances in Drug Research、14巻、2〜36頁、Academic press、London、1985年; Katoら、J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.、36巻(10号)、927〜932頁(1995年); Kushnerら、Can. J. Physiol. Pharmacol、77巻、79〜88頁(1999年)。

0100

[100]さらに、「ヘビードラッグ」と呼ばれる重水素化薬物などの非放射性同位体含有薬物を、BTK活性に関連した疾患及び病態の治療に使用することができる。化合物中に存在している同位体の量をその天然存在度より増加させることを濃縮と呼ぶ。濃縮の量の例としては、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96mol%から約100mol%までを含む。通常の原子の最大約15%の重同位体による置き換えが行われ、げっ歯類及びイヌを含めた哺乳類において何日間から何週間か維持されたが、最小の悪影響しか認められなかった(Czajka D M及びFinkel A J、Ann. N.Y. Acad. Sci.、1960年、84巻:770頁;Thomson J F、Ann. New York Acad. Sci、1960年、84巻:736頁; Czakja D Mら、Am. J. Physiol.、1961年、201巻:357頁)。重水素によるヒト体液中における急性の置き換えが15%〜23%と高いと、毒性をもたらさないことがわかった(Blagojevic Nら、「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」、Zamenhof R, Solares G及びHarling O編、1994年、Advanced Medical Publishing、Madison Wis.、125〜134頁; Diabetes Metab.、23巻:251頁(1997年))。

0101

[101]薬物の安定な同位体標識は、pKaや脂質溶解度など薬物の物理化学的特性を変更することがある。これらの効果及び変化は、同位体置換がリガンド受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼすことがある。安定な同位体標識分子の物理的特性の一部は非標識分子の物理的特性と異なるが、化学的及び生物学的特性は、1つの重要な例外を除いて同じである。その例外とは、重同位体の質量の増加のため、重同位体と別の原子を含むどの結合も、軽同位体とその原子の間の同じ結合より強いことである。したがって、代謝又は酵素的変換の部位における同位体の取り込みは、非同位体化合物に比べて、薬物動態学的プロファイル又は効能を潜在的に変更する前記反応を減速させる。

0102

[102]実施形態(1)において、本発明は、式(I)の化合物




又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Q1は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
環Q2は、C3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
Lは、結合、−(CRC1RD1)t−、−C(O)−、−O−、−(CRC1RD1)tO−、−O(CRC1RD1)t−、−S−、−S(O)r−、−(CRC1RD1)tS−、−S(CRC1RD1)t−、−N(RA1)−、−N(RA1)C(O)−、−C(O)N(RA1)−、−N(RA1)C(O)O−、−OC(O)N(RA1)−、−N(RA1)C(O)N(RB1)−、−N(RA1)S(O)2−、−S(O)2N(RA1)−及び−N(RA1)S(O)2N(RB1)−から選択され、
Wは、−C(O)−、−OC(O)−、−NRA1C(O)−、−C(=S)−、−S(O)r−、−OS(O)r−、及び−N(RA1)S(O)r−から選択され、
Yは、N及びCR6から選択され、
R1は、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
R2はそれぞれ、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、CN、NO2、−NRA2RB2、−ORA2、−C(O)RA2、−C(=NRE2)RA2、−C(=N−ORB2)RA2、−C(O)ORA2、−OC(O)RA2、−C(O)NRA2RB2、−NRA2C(O)RB2、−C(=NRE2)NRA2RB2、−NRA2C(=NRE2)RB2、−OC(O)NRA2RB2、−NRA2C(O)ORB2、−NRA2C(O)NRA2RB2、−NRA2C(S)NRA2RB2、−NRA2C(=NRE2)NRA2RB2、−S(O)rRA2、−S(O)(=NRE2)RB2、−N=S(O)RA2RB2、−S(O)2ORA2、−OS(O)2RA2、−NRA2S(O)rRB2、−NRA2S(O)(=NRE2)RB2、−S(O)rNRA2RB2、−S(O)(=NRE2)NRA2RB2、−NRA2S(O)2NRA2RB2、−NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2、−P(O)RA2RB2及び−P(O)(ORA2)(ORB2)から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
R4は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−4アルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはR3とR5は一緒になって、結合を形成し、
R6は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、CN、NO2、−NRA3RB3、−ORA3、−C(O)RA3、−C(=NRE3)RA3、−C(=N−ORB3)RA3、−C(O)ORA3、−OC(O)RA3、−C(O)NRA3RB3、−NRA3C(O)RB3、−C(=NRE3)NRA3RB3、−NRA3C(=NRE3)RB3、−OC(O)NRA3RB3、−NRA3C(O)ORB3、−NRA3C(O)NRA3RB3、−NRA3C(S)NRA3RB3、−NRA3C(=NRE3)NRA3RB3、−S(O)rRA3、−S(O)(=NRE3)RB3、−N=S(O)RA3RB3、−S(O)2ORA3、−OS(O)2RA3、−NRA3S(O)rRB3、−NRA3S(O)(=NRE3)RB3、−S(O)rNRA3RB3、−S(O)(=NRE3)NRA3RB3、−NRA3S(O)2NRA3RB3、−NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3、−P(O)RA3RB3及び−P(O)(ORA3)(ORB3)から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
RA1、RA2、RA3、RB1、RB2及びRB3はそれぞれ、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いは「RA1及びRB1」、「RA2及びRB2」又は「RA3及びRB3」はそれぞれ、それらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される0、1、又は2個の追加のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRX基で任意選択で置換されている4〜12員のヘテロ環式環を形成し、
RC1及びRD1はそれぞれ、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはRC1及びRD1はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRX基で任意選択で置換されている3〜12員の環を形成し、
RE2及びRE3はそれぞれ、水素、C1−10アルキル、CN、NO2、−ORa1、−SRa1、−S(O)rRa1、−C(O)Ra1、−C(O)ORa1、−C(O)NRa1Rb1及び−S(O)rNRa1Rb1から独立に選択され、
RXはそれぞれ、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、NO2、−(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tORb1、−(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(=N−ORb1)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、−(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、−(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、−(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、−(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、−(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1及び−(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRYから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
各Ra1及び各Rb1は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRYから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはRa1及びRb1はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される0、1又は2個の追加のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRY基で任意選択で置換されている4〜12員のヘテロ環式環を形成し、
各Rc1及び各Rd1は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はRYから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはRc1及びRd1はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み1、2又は3つのRY基で任意選択で置換されている3〜12員の環を形成し、
Re1はそれぞれ、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、CN、NO2、−ORa2、−SRa2、−S(O)rRa2、−C(O)Ra2、−C(O)ORa2、−S(O)rNRa2Rb2及び−C(O)NRa2Rb2から独立に選択され、
RYはそれぞれ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、NO2、−(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tORb2、−(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(=N−ORb2)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、−(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、−(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、−(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、−(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、−(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2及び−(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であり、又はOH、CN、アミノ、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
各Ra2及び各Rb2は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ無置換であり、又はハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはRa2及びRb2はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄、窒素及びリンから独立に選択される0、1又は2個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されている4〜12員のヘテロ環式環を形成し、
各Rc2及び各Rd2は、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−4アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ無置換であり、又はハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1、2、3若しくは4つの置換基など少なくとも1つの置換基で置換されており、
或いはRc2及びRd2はそれらが結合している原子(複数可)と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ及びジ(C1−10アルキル)アミノから独立に選択される1又は2つの置換基で任意選択で置換されている3〜12員の環を形成し、
Re2はそれぞれ、水素、CN、NO2、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C3−10シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C(O)OC3−10シクロアルキル、−C(O)N(C1−4アルキル)2、−C(O)N(C3−10シクロアルキル)2、−S(O)2C1−4アルキル、−S(O)2C3−10シクロアルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2及び−S(O)2N(C3−10シクロアルキル)2から独立に選択され、
nは、0、1、2、3及び4から選択され、
pは、0、1及び2から選択され、
rはそれぞれ、1及び2から独立に選択され、
−tはそれぞれ、1、2、3及び4から独立に選択される
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0103

[103]別の実施形態(2)において、本発明は、YがNである、実施形態(1)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0104

[104]別の実施形態(3)において、本発明は、YがCR6である、実施形態(1)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0105

[105]別の実施形態(4)において、本発明は、YがCHである、実施形態(3)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0106

[106]別の実施形態(5)において、本発明は、Lが、−O−、−S−、及び−C(O)N(RA1)−から選択される、実施形態(1)〜(4)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0107

[107]別の実施形態(6)において、本発明は、Lが、−O−及び−C(O)NH−から選択される、実施形態(5)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0108

[108]別の実施形態(7)において、本発明は、Lが−O−である、実施形態(6)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0109

[109]別の実施形態(8)において、本発明は、環Q1が、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは独立に無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、実施形態(1)〜(7)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0110

[110]別の実施形態(9)において、本発明は、環Q1が、フェニル及びピリジニルから選択され、ここで、フェニル及びピリジニルは独立に無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、実施形態(8)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0111

[111]別の実施形態(10)において、本発明は、環Q1が、フェニル及びピリジニルから選択され、ここで、フェニル及びピリジニルは独立に無置換であり、又はハロゲンから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、実施形態(9)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0112

[112]別の実施形態(11)において、本発明は、式(I)における式(II)の部分構造




が、




であり、式中、




の記号は分子の残部への結合点を示す、実施形態(1)〜(10)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0113

[113]別の実施形態(12)において、本発明は、R1が水素である、実施形態(1)〜(11)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0114

[114]別の実施形態(13)において、本発明は、R2が水素である、実施形態(1)〜(12)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0115

[115]別の実施形態(14)において、本発明は、pが0である、実施形態(1)〜(13)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0116

[116]別の実施形態(15)において、本発明は、環Q2がヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、実施形態(1)〜(14)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0117

[117]別の実施形態(16)において、本発明は、環Q2が、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され、ここでアゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルはそれぞれ、独立に、無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、実施形態(15)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0118

[118]別の実施形態(17)において、本発明は、Wが−C(O)−である、実施形態(1)〜(16)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0119

[119]別の実施形態(18)において、本発明は、Wが−C(O)−であり、WのQ2への結合がNを介している、実施形態(15)〜(16)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0120

[120]別の実施形態(19)において、本発明は、R3及びR4が水素である、実施形態(1)〜(18)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0121

[121]別の実施形態(20)において、本発明は、R5が、水素、C1−10アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、実施形態(19)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0122

[122]別の実施形態(21)において、本発明は、R5が、水素、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びアゼチジニルから選択され、ここで、アゼチジニルは無置換であり、又はRXから独立に選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、実施形態(20)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0123

[123]別の実施形態(22)において、本発明は、RXがメチル及びエチルから選択される、実施形態(21)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0124

[124]別の実施形態(23)において、本発明は、R3とR5が一緒になって、結合を形成し、R4がC1−10アルキルである、実施形態(1)〜(18)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0125

[125]別の実施形態(23)において、本発明は、R4がメチルである、実施形態(23)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0126

[126]別の実施形態(24)において、本発明は、
3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(R)−4−(7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(R)−4−(3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−メチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S,E)−7−アミノ−3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−アゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−メチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−メチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
7−アミノ−3−((S)−1−((E)−3−((R)−1−エチルアゼチジン−2−イル)アクリロイル)ピペリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
3−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2−フルオロフェノキシ−3−d)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン、
(S)−7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2−フルオロフェノキシ−3−d)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。

0127

[127]別の実施形態(25)において、本発明は、実施形態(1)〜(25)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩と少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

0128

[128]別の実施形態(26)において、本発明は、BTKの阻害に応答する病態を治療、改善又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の、実施形態(1)〜(25)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも1つのその医薬組成物を第2の治療剤と任意選択で組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。

0129

[129]別の実施形態(27)において、本発明は、細胞増殖性障害の治療薬の調製における実施形態(1)〜(25)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

0130

[130]その態様のさらにもう1つのものにおいて、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに組成物を投与すべき病状、組成物の貯蔵情報、投薬情報、及び組成物の投与方法に関する指示を示すことからなる群から選択される1つ又は複数の形の情報を含む指示書を含むキットを提供する。特定の一変形形態において、キットは、化合物を多回投与の形で含む。

0131

[131]その態様のさらに別のものにおいて、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び包装材を含む製品を提供する。一変形形態において、包装材は、化合物を収容するための容器を含む。特定の一変形形態において、容器は、化合物を投与すべき病状、貯蔵情報、投薬情報及び/又は化合物の投与方法に関する指示からなる群の1つ又は複数の要素を示すラベルを含む。別の変形形態において、製品は、化合物を多回投与の形で含む。

0132

[132]その態様の別のものにおいて、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む治療方法を提供する。

0133

[133]その態様の別のものにおいて、BTKキナーゼを阻害する方法であって、BTKを本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法を提供する。

0134

[134]その態様のさらにもう1つのものにおいて、BTKを阻害する方法であって、BTKをインビボで阻害するために、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象中に存在させるステップを含む方法を提供する。

0135

[135]その態様の別のものにおいて、BTKを阻害する方法であって、第2の化合物にインビボで変換される第1の化合物を対象に投与するステップを含み、ここで、第2の化合物によってBTKがインビボで阻害され、第2の化合物は上記の実施形態及び変形形態のいずれか1つに記載の化合物である、方法を提供する。

0136

[136]その態様の別のものにおいて、病状の病理及び/又は総体的症状に寄与する活性をBTKが有する病状を治療する方法であって、病状に対して治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象中に存在させるステップを含む方法を提供する。

0137

[137]その態様の別のものにおいて、病状の病理及び/又は総体的症状に寄与する活性をBTKが有する病状を治療する方法であって、第2の化合物にインビボで変換される第1の化合物を対象に投与するステップを含み、第2の化合物によってBTKがインビボで阻害される、方法を提供する。本発明の化合物は、第1の化合物、又は第2の化合物とすることができると認められている。

0138

[138]上記の方法のそれぞれの一変形形態において、病状は、がん性の過剰増殖性障害(例えば、脳、扁平細胞膀胱乳房、頭部、頸部(renal)、腎(kidney)、卵巣前立腺結腸直腸類表皮食道、精巣、婦人科又は甲状腺がん);非がん性の過剰増殖性障害(例えば、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、及び良性前立腺肥大(BPH));膵炎;腎疾患疼痛;予防中の胚盤胞着床;治療中の血管発生又は血管新生に関連した疾患(例えば、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの急性及び慢性炎症性疾患アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患糖尿病糖尿病網膜症未熟児網膜症加齢黄斑変性血管腫神経膠腫メラノーマカポジ肉腫並びに卵巣、乳、肺、膵、前立腺、結腸及び類表皮がん);喘息;好中球走化性(例えば、心筋梗塞及び脳卒中における再灌流傷害、並びに炎症性関節炎);敗血症性ショック免疫抑制が有用である場合のT細胞媒介性疾患(例えば、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、及び関節リウマチの予防);アテローム性動脈硬化症;ケラチノサイト増殖因子カクテルに対する応答の阻害;慢性閉塞性肺疾患COPD)及び他の疾患からなる群から選択される。

0139

[139]その態様の別のものにおいて、BTK遺伝子における突然変異が病状の病理及び/又は総体的症状に寄与する、例えばメラノーマ、肺がん大腸がん及び他の腫瘍型を含めた病状を治療する方法を提供する。

0140

[140]その態様のさらに別のものにおいて、本発明は、上記の実施形態及び変形形態のいずれかの化合物の医薬品としての使用に関する。その態様のさらにもう1つのものにおいて、本発明は、BTKの阻害薬の製造における上記の実施形態及び変形形態のいずれか1つに記載の化合物の使用に関する。

0141

[141]その態様の別のものにおいて、本発明は、病状の病理及び/又は総体的症状に寄与する活性をBTKが有する病状の治療薬の製造における上記の実施形態及び変形形態のいずれか1つに記載の化合物の使用に関する。

0142

投与及び医薬組成物
[142]一般に、本開示の化合物は、当技術分野において公知である許容される通常の様式のいずれかにより、治療有効量が単独で又は1つ又は複数の治療剤と組み合わせて投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力並びに当業者に公知の他の要因に応じて広範囲に異なることがある。例えば、新生物疾患及び免疫系障害の治療では、必要とされる投与量は、投与方法、治療対照の特定の病態及び所望の効果によっても異なる。

0143

[143]一般に、約0.001〜約100mg/体重1kg、又は特に約0.03〜2.5mg/体重1kgの1日投与量全身的に申し分ない結果が得られることが示される。より大きい哺乳動物、例えばヒトにおける指示された1日投与量は、約0.5mg〜約2000mg、又はさらに詳細には約0.5mg〜約1000mgの範囲で、好都合には例えば1日4回までの分割投与で又は徐放の形で投与される。経口投与に適した単位剤形は、約1〜50mgの活性成分を含む。

0144

[144]本開示の化合物は、医薬組成物として、いずれか通常の経路、例えば錠剤若しくはカプセル剤の形で、例えば経腸、例えば経口;例えば注射剤若しくは懸濁剤の形で、非経口;或いは例えばローション剤ゲル剤軟膏剤若しくはクリーム剤の形、又は経鼻若しくは坐剤の形で、局所により投与することができる。

0145

[145]本開示の化合物を遊離の形又は薬学的に許容される塩の形で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物は、従来の方式で混合、顆粒化被覆、溶解又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。例えば、本開示の化合物を少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物は、従来の方式で薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合することによって製造することができる。経口投与用の単位剤形は、例えば約0.1mg〜約500mgの活性物質を含む。

0146

[146]一実施形態において、医薬組成物は、等張水性溶液など、懸濁液又は分散系を含めた、活性成分の溶液である。活性成分を単独で又はマンニトール、分散系若しくは懸濁液などの担体と共に含む凍結乾燥された組成物の場合は、使用前に作製することができる。医薬組成物は、滅菌すること並びに/或いは保存剤安定化剤湿潤剤乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節塩及び/又は緩衝剤などの佐剤を含むことができる。適当な保存剤としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又はソルビン酸若しくは安息香酸などの殺菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウムカルボキシメチルセルロースデキストランポリビニルピロリドンゼラチンを含むがこれらに限定されない粘度増加剤、又は可溶化剤、例えばTween 80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)をさらに含んでもよい。

0147

[147]油中懸濁液は、注射用には慣例である植物性、合成、又は半合成油を油成分として含むことができる。例としては、8〜22個の炭素原子、又は一部の実施形態において12〜22個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を酸成分として含む液体脂肪酸エステルが挙げられる。適当な液体脂肪酸エステルとしては、ラウリン酸トリデシル酸、ミリスチン酸ペンタデシル酸、パルミチン酸マルガリン酸ステアリン酸アラキジン酸ベヘン酸又は対応する不飽和酸、例えばオレイン酸エライジン酸エルカ酸ブラシジン酸及びリノール酸が挙げられるが、これらに限定されず、望むなら、抗酸化剤、例えばビタミンE、3−カロテン又は3,5−ジ−tert−ブチル−ヒドロキシトルエンを含有してもよい。これらの脂肪酸エステルアルコール成分は、6個の炭素原子を有することができ、1価又は多価、例えば1価、2価又は3価のアルコールとすることができる。適当なアルコール成分としては、メタノールエタノールプロパノールブタノール又はペンタノール又はそれらの異性体、グリコール及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。

0148

[148]他の適当な脂肪酸エステルとしては、オレイン酸エチルミリスチン酸イソプロピルパルミチン酸イソプロピル、LABRAFIL登録商標) M 2375(ポリオキシエチレングリセロール)、LABRAFIL(登録商標) M 1944 CS(杏仁油アルコーリシスにより調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリグリコール化グリセリド及び)、LABRASOL(商標)(TCMのアルコーリシスにより調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリグリコール化グリセリド;すべて、GaKefosse社、フランスから入手可能)、及び/又はMIGLYOL(登録商標) 812(鎖長C8〜C12の飽和脂肪酸トリグリセリド、HulsAG社、ドイツ)、並びに綿実油アーモンド油、オリーブ油ヒマシ油ゴマ油ダイズ油、又は落花生油などの植物性油が挙げられるが、これらに限定されない。

0149

[149]経口投与用の医薬組成物は、例えば活性成分を1つ又は複数の固体担体と組み合わせ、望むなら得られた混合物を顆粒化し、混合物又は顆粒を追加の添加物を含めることによって加工して、錠剤又は錠剤コアを形成することによって得ることができる。

0150

[150]適当な担体としては、糖、例えばラクトースサッカロース、マンニトール又はソルビトールセルロース調製物、及び/又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウムなどの賦形剤、さらにデンプン、例えばトウモロコシコムギ、コメ又はバレイショデンプンメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、並びに/或いは望むなら、上記のデンプン、カルボキシメチルデンプン架橋ポリビニルピロリドンアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。追加の添加物としては、流動化助剤及び滑沢剤、例えばケイ酸タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウムなどのその塩、並びに/或いはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体が挙げられる。

0151

[151]錠剤コアには、とりわけガムアラブル(gum arable)、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び/若しくは二酸化チタンを含むことができる糖濃縮液、又は適当な有機溶媒若しくは溶媒混合物中コーティング溶液、又は腸溶性コーティングの調製のためにはアセチルセルロースフタレート若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適当なセルロース調製物の溶液の使用により、任意選択で腸溶性の適当なコーティングを設けることができる。色素又は顔料を、例えば識別のために又は活性成分の異なる用量を示すために錠剤又は錠剤コーティングに加えることができる。

0152

[152]経口投与用の医薬組成物としては、ゼラチンを含む硬質カプセル剤、又はゼラチン及びグリセロール若しくはソルビトールなどの可塑剤を含む軟質密封カプセル剤も挙げることができる。硬質カプセル剤は、顆粒の形をした活性成分を、例えばトウモロコシデンプンなどの賦形剤、結合剤、及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの流動化剤、並びに任意選択で安定剤と混合して含むことができる。軟質カプセル剤においては、活性成分を、脂肪油パラフィン油若しくは液状ポリエチレングリコール又はエチレン若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの適当な液体添加物に溶解又は懸濁することができ、それに、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプの安定剤及び清浄剤も添加することができる。

0153

[153]直腸投与に適した医薬組成物は、例えば活性成分及び坐剤基剤の組合せを含む坐剤である。適当な坐剤基剤は、例えば天然若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。

0154

[154]非経口投与に適した医薬組成物は、水溶性の形の活性成分、例えば水溶性塩の水性溶液、或いは粘度増加性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び/又はデキストラン、並びに望むなら安定剤を含む水性懸濁注射液を含むことができる。活性成分は、任意選択で添加物と共に凍結乾燥物の形をとることもでき、非経口投与する前に適当な溶媒を加えることによって溶液にすることができる。例えば非経口投与用に使用されるような溶液を、輸液として使用することもできる。注射製剤の製造は、例えばアンプル又はバイアルへの充填及び容器の密封のように通常無菌条件下で実施される。

0155

[155]本開示は、a)遊離の形又は薬学的に許容される塩の形の本明細書に開示される本開示の化合物である第1の作用剤、及びb)少なくとも1つの共作用剤を含む組合せ医薬、例えばキットも提供する。キットは、その投与のための指示書を含むこともできる。

0156

併用療法
[156]本開示の化合物又は薬学的に許容される塩は、単独療法として又は他の治療剤(複数可)と共に投与することができる。

0157

[157]例えば、本明細書に記載される化合物の1つの治療有効性は、佐剤の投与によって増強させることができる(すなわち、佐剤は、単独では最小の治療効果しか有することができないが、別の治療剤と組み合わせると、個体への全治療効果が増強される)。又は、単に例示として、個体が経験する効果は、本明細書に記載される化合物の1つを、やはり治療効果を有する別の治療剤と共に投与することによって増加させることができる。単に例示として、本明細書に記載される化合物の1つを投与することを含む痛風の治療において、治療効果は、個体に別の痛風治療剤を与えることによっても増加させることができる。又は、単に例示として、個体が本明細書に記載される化合物の1つを受けると経験する副作用の1つが嘔吐である場合、抗嘔吐剤を化合物と組み合わせて投与することが適していることがある。又は、追加の治療(複数可)としては、物理療法精神療法放射線療法患部への湿布の適用、安静食事の変更などが挙げられるが、これらに限定されない。治療中の疾患、障害又は病態にかかわらず、個体が経験する全効果は、2つの治療の相加的効果とすることができ、又は個体は相乗的効果を経験することができる。

0158

[158]本明細書に記載される化合物を他の治療剤と組み合わせて投与する場合において、本明細書に記載される化合物は、他の治療剤と同じ医薬組成物として投与することができ、又は異なる物理的及び化学的特性のため、異なる経路によって投与することができる。例えば、本明細書に記載される化合物を経口投与して、その良好な血中レベルを生成及び維持することができ、他の治療剤を静脈内投与することができる。したがって、本明細書に記載される化合物を、他の治療剤に対して同時に、順次に、又は別々に投与することができる。

0159

[159]式(I)を有する化合物は、アルキル化剤血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗物質抗有糸分裂物質、抗増殖性物質抗ウイルス性物質、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシスプロモーター(例えば、Bcl−xL、Bcl−w及びBfl−1)阻害剤、死受容体経路の活性化剤、Bcr−Ablキナーゼ阻害剤、BiTE(二重特異性T細胞エンゲージャー(Bi−Specific T cell Engager)抗体、抗体薬物複合体生物学的応答調節剤サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、DVD、白血病ウイルス癌遺伝子同族体(ErbB2)受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質(HSP)−90阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、ホルモン療法免疫学的物質、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)、挿入抗生物質キナーゼ阻害剤キネシン阻害剤、Jak2阻害剤、哺乳類標的のラパマイシン阻害剤、マイクロRNA物質、マイトジェン活性細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、ポリADPアデノシン二リン酸)−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、白金化学療法薬ポロ様キナーゼ(Plk)阻害剤、ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)阻害剤、プロテオソーム阻害剤プリン類似体、ピリミジン類似体受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド/デルトイド(植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸(siRNA)、トポイソメラーゼ阻害剤ユビキチンリガーゼ阻害剤など、及びこれらの作用剤のうちの1つ又は複数と組み合わせて使用されるとき、有用であると予想される。

0160

[160]式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する様々な方法を開発することができる。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する代表的な方法を実施例に記載する。しかし、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他者によって考案されていてもよい他の合成経路によって合成することもできると認められる。

0161

[161]式(I)のいくつかの化合物は、化合物に特定の立体化学的性質(例えば、キラル中心)を与える他の原子と連結している原子を有すると容易に認識される。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成によって、異なる立体異性体鏡像異性体ジアステレオマー)の混合物を生じることがあると認識されている。特定の立体化学が指定されていない限り、化合物の記述は、考え得る様々な立体異性体のすべてを含むことを意図したものである。

0162

[162]式(I)の化合物は、例えば少なくとも1つの化合物の遊離塩基の形を薬学的に許容される無機又は有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩としても調製することができる。或いは、式(I)の少なくとも1つの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば少なくとも1つの化合物の遊離酸の形を薬学的に許容される無機又は有機塩基と反応させることによって調製することができる。式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の調製に適した無機及び有機の酸及び塩基は、本出願の定義の節で記載されている。或いは、式(I)の化合物の塩の形は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製することができる。

0163

[163]式(I)の化合物の遊離酸又は遊離塩基の形は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形から調製することができる。例えば、酸付加塩の形の式(I)の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液水酸化ナトリウムなど)で処理することによって対応するその遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形の式(I)の化合物を、例えば適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することによって対応するその遊離酸に変換することができる。

0164

[164]式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩のN−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、N−オキシドは、式(I)の化合物の酸化されていない形を、適当な不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素)中、約0〜80℃にて酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸過酢酸メタ−クロロ過安息香酸など)で処理することによって調製することができる。或いは、式(I)の化合物のN−オキシドは、適切な出発物質のN−オキシドから調製することができる。

0165

[165]酸化されていない形の式(I)の化合物は、式(I)の化合物のN−オキシドから、例えば適当な不活性な有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、0〜80℃にて還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄トリフェニルホスフィン水素化ホウ素リチウム水素化ホウ素ナトリウム三塩化リン三臭化リンなど)で処理することによって調製することができる。

0166

[166]式(I)の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法によって作製することができる。保護基の生成及びそれらの除去に適用可能な技法について詳細な説明は、T.W. Greene、Protecting Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons, Inc.社、1999年でみることができる。

0167

[167]本明細書では、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号及び慣例は、現代科学の文献、例えばthe Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryで使用されるものと一致している。標準的な1文字又は3文字略語が一般的に使用して、別段の注記がない限りL型配置であると仮定されるアミノ酸残基を指定する。別段の注記がない限り、出発物質はすべて商用供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。例えば、以下の略語を実施例及び本明細書全体にわたって使用することができる:g(グラム);mg(ミリグラム);L(リットル);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);psi(1平方インチ当たりのポンド数);M(モル濃度);mM(ミリモル濃度);i.v.(静脈内);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mol(モル);mmol(ミリモル);RT(室温);min(分);h(時間);mp(融点);TLC薄層クロマトグラフィー);Rt(保持時間);RP(逆相);MeOH(メタノール);i−PrOH(イソプロパノール);TEA(トリエチルアミン);TFAトリフルオロ酢酸);TFAA(無水トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン);DMSO(ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);DME(1,2−ジメトキシエタン);DCM(ジクロロメタン);DCEジクロロエタン);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);DMPU(N,N’−ジメチルプロピレン尿素);CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール);IBCF(クロロギ酸イソブチル);HOAc(酢酸);HOSu(N−ヒドロキシスクシンイミド);HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);Et2O(ジエチルエーテル);EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩);BOC(tert−ブチルオキシカルボニル);FMOC(9−フルオレニルメトキシカルボニル);DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);CBZ(ベンジルオキシカルボニル);Ac(アセチル);atm(気圧);TMSE(2−(トリメチルシリル)エチル);TMS(トリメチルシリル);TIPS(トリイソプロピルシリル);TBS(t−ブチルジメチルシリル);DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);Me(メチル);OMe(メトキシ);Et(エチル);tBu(tert−ブチル);HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);BOP(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスフィン酸クロリド);TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド);m−CPBA(メタ−クロロ過安息香酸)。

0168

[168]エーテル又はEt2Oという語句は、ジエチルエーテルを指す。塩水は、NaClの飽和水性溶液を指す。別段の指示がない限り、温度はすべて、℃(摂氏度)で表す。別段の注記がない限り、反応はすべて、不活性雰囲気中、室温で実施した。

0169

[169]1HNMRスペクトルは、Varian Mercury Plus 400で記録した。化学シフトは、百万当たりの部数(ppm)で表す。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。開裂パターンは、明らかな多重度を示し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、及びbr(ブロード)と指定されている。

0170

[170]低分解能質量スペクトル(MS)及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化ESI)源、UV検出器(220及び254nm)、及び蒸発光散乱検出器(ELSD)を装備したShimadzu LC/MSシングル四重極型システムで取得した。薄層クロマトグラフィーは、0.25mmのSuperchemgroupシリカゲル平板(60F−254)で、UV光、5%のリンモリブデン酸エタノール溶液ニンヒドリン、又はp−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(200〜300メッシュ、Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd社)で行った。

0171

合成スキーム
[171]式Iの少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つのその薬学的に許容される塩は、様々な反応スキームに従って合成することができる。いくつかの例示的なスキームを、以下及び実施例に記載する。他の反応スキームは、本開示に鑑みて、当業者であれば容易に考案することができる。

0172

[172]以降に記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基が最終生成物において望まれている場合、これらが反応に不必要に関与しないように、これらを保護する必要があり得る。標準実施方法(例えば、T.W. Greene及びP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons社、1991年を参照のこと)に従って、通常の保護基を使用することができる。

0173

[173]本発明の化合物を調製する合成法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は市販のものであり、又は当技術分野において公知である若しくは本明細書に例示する手順に従って作製することができる。

0174

[174]以下のスキームに示す中間体は、文献で知られており、又は当業者によく知られている様々な方法によって調製することができる。

0175

[175]本開示の式Iの化合物の合成の実例として、式Iaの化合物の合成手法の1つについてスキーム1に概要を記す。市販のものである又は文献で知られている手順に従って調製することができるシアノ化合物IA−aを出発物質とし、IA−aとホルミルエステルをLiHMDSなどの塩基の存在下において縮合することによって、β−シアノアルデヒドIA−bを容易に調製することができる。さらに、IA−bと式IA−cのアニリンとの反応によって、中間体IA−dが得られ、t−BuONaなどの塩基によって達成される分子内環化反応を経てアミノピロールIA−eに変換される。エステルIA−gは、アミノピロールIA−eから一連ジアゾ化及びカルボモノオキシル化反応により調製することができる。エステルIA−gと式IA−hのヒドラジンとの反応によって、アミノピリダゾンIA−iが得られる。文献で知られている多段階反応により、IA−iの保護基を適切な官能基で置き換えると、IAが得られる。

0176

[176]本開示の式Iの化合物の調製の別の実例として、式IBの化合物の合成手法の1つについて、スキーム2に概要を記す。β−シアノアルデヒドIA−bと式IB−aのジアゾ化合物との反応によって、ヒドラジンIB−bが得られる。ヒドラジンIB−bのハロアセトニトリルIB−cによるアルキル化と、その後に続くt−BuONaなどの塩基の存在下におけるin situ分子内環化によって、アミノピラゾールIB−dが得られる。IBは、スキーム1に示すIA−eからIAへの転換について記載されたものと同じ手順に本質的に従って、アミノピラゾールIB−dから調製することができる。

0177

[177]場合によっては、前述の反応スキームを実施する順序を変えて、反応の促進又は望ましくない反応生成物の回避を行うことができる。本発明をさらに十分に理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明するためのものにすぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきでない。

0178

実施例1
[178]3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(1)

0179

[179]2−((4−フェノキシフェニル)アミノ)アセトニトリル(1a)

0180

[180]表題化合物2−((4−フェノキシフェニル)アミノ)アセトニトリル(1a)を、米国特許出願公開第2015/0005277号に記載されている方法に従って調製した。

0181

[181]tert−ブチル(E)−3−(シアノメチレン)ピロリジン−1−カルボキシレート(1b)

0182

[182]25℃のピリジン(2mL)中tert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(0.20g、1.08mmol)及び2−シアノ酢酸(0.18g、2.16mmol)の混合物に、ピペリジン(28mg、0.32mmol)を添加した。還流させながら12時間撹拌した後、混合物を水(20mL)で希釈し、次いでEtOAc(2回×30mL)で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりPE/EtOAc(6:1〜5:1)で溶離して精製し、表題化合物tert−ブチル(E)−3−(シアノメチレン)ピロリジン−1−カルボキシレート(1b)を得た。MS−ESI(m/z):209[M+1−15]+。

0183

[183]tert−ブチル3−(シアノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1c)

0184

[184]EtOH(2mL)中tert−ブチル(E)−3−(シアノメチレン)ピロリジン−1−カルボキシレート(1b)(0.10g、0.48mmol)及びPd/C(20mg)の混合物を、H2(1atm)の雰囲気において周囲温度で3時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物tert−ブチル3−(シアノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1c)を得た。MS−ESI(m/z):211[M+1]+。

0185

[185]tert−ブチル3−(1−シアノ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1d)

0186

[186]N2下で−78℃のtert−ブチル3−(シアノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1c)(190mg、0.90mmol)のTHF(5mL)溶液に、LiHMDS(1.0M、4.5mL、4.5mmol)を添加し、得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、ギ酸エチル(0.73mL、9.0mmol)を−78℃で混合物に滴下して加え、得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応をNH4Cl(10mL)でクエンチした。混合物をpH=2に調整し、EtOAc(2回×30mL)で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりPE/EtOAc(10:1)で溶離して精製し、表題化合物tert−ブチル3−(1−シアノ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1d)を得た。MS−ESI(m/z):224[M+1−15]+。

0187

[187]tert−ブチル(Z)−3−(1−シアノ−2−((シアノメチル)(4−フェノキシフェニル)アミノ)ビニル)−ピロリジン−1−カルボキシレート(1e)

0188

[188]トルエン(1.5mL)中tert−ブチル3−(1−シアノ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1d)(39g、0.11mmol)及び2−((4−フェノキシフェニル)アミノ)アセトニトリル(1a)(24mg、0.11mmol)の混合物に、p−TsOH(1.5mg、0.01mmol)を添加した。混合物を還流させながら12時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりPE/EtOAc(10:1〜2:1)で溶離して精製し、表題化合物tert−ブチル(Z)−3−(1−シアノ−2−((シアノメチル)(4−フェノキシフェニル)アミノ)ビニル)−ピロリジン−1−カルボキシレート(1e)を得た。MS−ESI(m/z):430[M+1−15]+。

0189

[189]tert−ブチル3−(4−アミノ−5−シアノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1f)

0190

[190]tert−ブチル(Z)−3−(1−シアノ−2−((シアノメチル)(4−フェノキシフェニル)アミノ)ビニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1e)(120mg、0.27mmol)のt−BuOH(50mL)溶液に、25℃でt−BuOK(45mg、0.4mmol)を添加した。次いで、反応混合物を70℃に温め、1時間撹拌した。次いで、混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(2回×30mL)及び塩水(50mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、表題化合物tert−ブチル3−(4−アミノ−5−シアノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1f)を得た。MS−ESI(m/z):445[M+1]+。

0191

[191]tert−ブチル3−(4−ブロモ−5−シアノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1g)

0192

[192]tert−ブチル3−(4−アミノ−5−シアノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1f)(122mg、0.27mmol)のHCBr3(1.5mL)溶液に、0℃で亜硝酸tert−ブチル(65μL、0.55mmol)を滴下して加えた。次いで、反応混合物を70℃に温め、1時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(2回×20mL)及び塩水(20mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりPE/EtOAc(2:1)で溶離して精製し、表題化合物tert−ブチル3−(4−ブロモ−5−シアノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1g)を得た。MS−ESI(m/z):508[M+1]+。

0193

[193]tert−ブチル3−(4−ブロモ−5−シアノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1h)

0194

[194]n−BuOH(5mL)中3−(4−ブロモ−5−シアノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピロール−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1g)(0.11g、0.22mmol)、TEA(94μL、0.65mmol)及びPd(dppf)2Cl2(50mg、0.065mmol)の混合物を、COの雰囲気中115℃で12時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりPE/EtOAc(8:1)で溶離して精製し、表題化合物ブチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−2−シアノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート(1h)を得た。MS−ESI(m/z):530[M+1]+。

0195

[195]tert−ブチル3−(7−アミノ−4−オキソ−1−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1i)

0196

[196]EtOH(15mL)中ブチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−2−シアノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート(1h)(0.1g、1.9mmol)及びヒドラジン水和物(7mL)の混合物を封管中110℃で8時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(2回×50mL)で抽出した。有機相を水(20mL)及び塩水(20mL)で順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりPE/EtOAc(2:1)で溶離して精製し、表題化合物tert−ブチル3−(7−アミノ−4−オキソ−1−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1i)を得た。MS−ESI(m/z):488[M+1]+。

0197

[197]7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−3−(ピロリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(1j)

0198

[198]HCl/EA(7M 2.5mL)中tert−ブチル3−(7−アミノ−4−オキソ−1−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1i)(20mg、0.041mmol)の混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−3−(ピロリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(1j)を得た。MS−ESI(m/z):388[M+1]+。

0199

[199]3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(1)

0200

[200]DCM(2mL)中7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−3−(ピロリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(1j)(9.4mg、0.022mmol)及びTEA(13μL、0.088mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(2.0mg、0.022mmol)を添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)及び塩水(10mL)で順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH(15:1)で溶離して精製し、表題化合物3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(1)を得た。MS−ESI(m/z):442[M+1]+。

0201

実施例2
[201]7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(2)

0202

[202]DMF(1mL)中7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−3−(ピロリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(1j)(9.4mg、0.022mmol)、ブタ−2−イン酸(1.9mg、0.024mmol)、EDCI(8.4mg、0.044mmol)、HOBT(6.0mg、0.044mmol)及びTEA(13μL、0.088mmol)の混合物を室温で12時間撹拌し、水(10mL)で希釈し、EA(2回×10mL)で抽出した。有機相を水(10mL)及び塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH(15:1)で溶離して精製し、表題化合物7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(2)を得た。MS−ESI(m/z):454[M+1]+。

0203

実施例3
[203]3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(3)

0204

[204]4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)アニリン(3a)

0205

[205]表題化合物4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)アニリン(3a)を、国際公開第2012/158795号に記載されている方法に従って調製した。

0206

[206]3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(3)

0207

[207]4−フェノキシアニリンを4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)アニリン(3a)で置き換えることにより、1の合成法に従って表題化合物3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(3)を調製した。MS−ESI(m/z):478[M+1]+。

0208

実施例4
[208]7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(4)

0209

[209]4−フェノキシアニリンを4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)アニリン(3a)で置き換えることにより、2の合成法に従って表題化合物7−アミノ−3−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−1−(4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン(4)を調製した。MS−ESI(m/z):490[M+1]+。

0210

実施例5
[210]3−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−7−アミノ−1−(4−フェノキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン(5)

0211

[211]tert−ブチル(Z)−3−(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピロリジン−1−カルボキシレート(5a)

0212

[212]トルエン(20mL)中tert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(1.0g、5.3mmol)、2−シアノ酢酸エチル(0.61g、5.3mmol)、NH4OAc(62mg、0.80mmol)及びHOAc(95mg、1.6mmol)の混合物を110℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりPE/EtOAc(10:1〜5:1)で溶離して精製し、表題化合物tert−ブチル(Z)−3−(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピロリジン−1−カルボキシレート(5a)を得た。MS−ESI(m/z):281[M+1]+。

0213

[213]tert−ブチル3−(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(5b)

0214

[214]MeOH(20mL)中tert−ブチル(Z)−3−(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピロリジン−1−カルボキシレート(5a)(1.1g、3.9mmol)及びPd/C(220mg)の混合物を、H2(1atm)の雰囲気において周囲温度で2時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物tert−ブチル3−(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチル)−ピロリジン−1−カルボキシレート(5b)を得た。MS−ESI(m/z):283[M+1]+。

0215

[215]4−フェノキシベンゼンジアゾニウム(5c)

0216

[216]4−フェノキシアニリン(1.0g、5.4mmol)のHCl(40mL)溶液に、(2mLのH2O中)NaNO2(746mg、10.8mmol)を添加した。混合物を−10℃で1時間撹拌して、表題化合物4−フェノキシベンゼンジアゾニウム(5c)の粗生成物を得た。それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS−ESI(m/z):197[M]+。

0217

[217]tert−ブチル(E)−3−(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソ−1−((4−フェノキシフェニル)ジアゼニル)エチル)−ピロリジン−1−カルボキシレート(5d)

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