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技術 2型カンナビノイド受容体に対して親和性を有する[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体

出願人 エフ.ホフマン−ラロシュアーゲー
発明者 ゴッビ,ルカグレター,ウーヴェグーバ,ヴォルフガングクレッツ,ユリアンマルティン,ライナー・エーウェストファル,マティアス・バレンティンイェゼルマン,アドリアーン・ピーテル
出願日 2017年6月20日 (2年4ヶ月経過) 出願番号 2018-566249
公開日 2019年8月15日 (3ヶ月経過) 公開番号 2019-522648
状態 未査定
技術分野 窒素含有縮合複素環(3) 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 非晶質組成物 RFリーダー 高沸点極性溶媒 検出液 メチルジスルファニル 初期化合物 逆充填 スルホナート塩
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年8月15日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式(I)[式中、R1〜R4及びnは、本明細書および特許請求の範囲に定義される通りである]で示される化合物に関する。式(I)で示される化合物は、医薬として使用することができる。

概要

背景

概要

本発明は、式(I)[式中、R1〜R4及びnは、本明細書および特許請求の範囲に定義される通りである]で示される化合物に関する。式(I)で示される化合物は、医薬として使用することができる。

目的

薬学的に許容し得るエステル」は、一般式(I)で示される化合物が、インビボ親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

式(I)[式中、R1は、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキルイソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲン、アルキル、ピリジニルジスルファニルアルキル、ベンゾトリアゾリルスルホニルアルキル、ジヒドロキシアルキルジスルファニルアルキルおよびピリジニルジスルファニルから選択される1つの置換基置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されており;R2およびR3は、独立して、水素ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニルアジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが;但し、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であるとし;R4は、アルキルまたはフェニルハロアルキルであり;そしてnは、0または1である]で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステル

請求項2

R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ピリジニルジスルファニルアルキル、ジヒドロキシアルキルジスルファニルアルキルから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチル、イソチオシアナト、クロロ、メチル、ヒドロキシエチルジスルファニルエチル、フルオロスルホニルエチル、ピリジニルジスルファニルエチル、ジヒドロキシエチルジスルファニルエチルから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

R1が、フルオロスルホニルフェニル、フルオロスルホニルメチルフェニル、イソチオシアナトメチルフェニル、イソチオシアナトフェニル、クロロフェニル、メチル[1,2,5]オキサジアゾリル、ヒドロキシエチルジスルファニルエチルフェニル、フルオロスルホニルエチルフェニル、ピリジニルジスルファニルエチルフェニル、ジヒドロキシエチルジスルファニルエチルフェニルまたは(フルオロスルホニル)(シアノ)フェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

R2が水素であり、そして、R3が、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アジド、イソチオシアナトもしくはメチルジスルファニルであるか、または、R2およびR3が共に同時にフルオロである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

R4が、tert.−ブチルまたはフェニルジフルオロメチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

nが1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

以下から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物:2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1スルホニルフルオリド;(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド;[2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;(3S)−1−(5−tert−ブチル−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;2−{[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メチル]ジスルファニル}エタン−1−アミン;2−{[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メチル]ジスルファニル}エタン−1−オール;2−[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)ジスルファニル]エタン−1−オール;2−[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)ジスルファニル]エタン−1−アミン;2−{[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]ジスルファニル}エタン−1−アミン;2−({[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メチル}ジスルファニル)エタン−1−アミン;2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;(3S)−1−(5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}アゼチジン−3−チオール;(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]メチルジスルファニル]エタノール;2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;3−[[2−[2−(ベンゾトリアゾール−1−イルスルホニル)エチル]フェニル]メチル]−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エタンスルホニルフルオリド;5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン;2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン;3−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]プロパン−1,2−ジオール;2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]ジスルファニル]エタノール;5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;および2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−3−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。

請求項9

以下から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物:2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド;5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;(3S)−1−(5−tert−ブチル−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エタンスルホニルフルオリド;5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;3−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]プロパン−1,2−ジオール;および2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−3−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。

請求項10

請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の製造のための工程であって、式(A)で示される化合物を、式(B)[式中、R1〜R4およびnは、請求項1〜7のいずれか一項に定義した通りである]で示される化合物および塩基の存在下で反応させることを含む工程。

請求項11

請求項10の工程に従って製造される場合の、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

治療活性物質としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性担体とを含む、医薬組成物

請求項14

請求項15

疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項1〜9のいずれか一項に定義した通りの化合物を投与することを含む方法。

請求項17

CB2受容体の検出またはイメージングのための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の使用。

請求項18

本明細書上記の通りの発明。

技術分野

0001

本発明は、2型カンナビノイド(CB2)受容体に対して親和性を有する新規[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体、その調製、ならびにその診断的および治療的使用に関する。

0002

本発明は、特に、式(I)




[式中、
R1は、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキルイソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲン、アルキル、ピリジニルジスルファニルアルキル、ベンゾトリアゾリルスルホニルアルキル、ジヒドロキシアルキルジスルファニルアルキルおよびピリジニルジスルファニルから選択される1つの置換基置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されており;
R2およびR3は、独立して、水素ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニルアジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが;
但し、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であるとし;
R4は、アルキルまたはフェニルハロアルキルであり;そして
nは、0または1である]
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。

0003

カンナビノイドCB2受容体に対して高い親和性および大きな選択性を有する新規[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体が見いだされた。これらの化合物は、CB2受容体の活性に対して調節効果を有する。用語「調節効果」は、とりわけ、アゴニストアンタゴニストおよび/またはインバースアゴニスト効果を意味する。

0004

カンナビノイド受容体2のアゴニストは、哺乳動物における治療および/または予防に有用である。式(I)で示される化合物は、例えば、疼痛アテローム性動脈硬化症加齢黄斑変性症糖尿病性網膜症緑内障真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患虚血再灌流傷害急性肝不全肝線維症肺線維症腎線維症全身性線維症急性移植拒絶反応慢性移植腎症糖尿病性腎症糸球体腎症、心筋症心不全心筋虚血梗塞全身性硬化症熱傷火傷肥厚性瘢痕ケロイド歯肉炎発熱肝硬変または腫瘍骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作またはブドウ膜炎の治療または予防に特に有用である。

0005

カンナビノイド受容体2のインバースアゴニストは、哺乳動物における治療および/または予防に有用である。

0006

式(I)で示される化合物は、疼痛、神経障害性疼痛喘息骨粗鬆症、炎症、精神疾患精神病オンコロジー、脳炎マラリアアレルギー免疫学的障害関節炎消化管障害精神障害関節リウマチ、精神病およびアレルギーの治療または予防に特に有用である。

0007

カンナビノイド受容体は、Gタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体クラスの1つである。現在のところ、カンナビノイド受容体1(CB1)およびカンナビノイド受容体2(CB2)と呼ばれる2種類の公知のサブタイプがある。CB1受容体は、主に、中枢神経(すなわち、扁桃体小脳海馬)系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。CNR2遺伝子によってコードされるCB2は、大部分が、マクロファージおよびT細胞などの免疫系の細胞上で(Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42)ならびに消化管系(Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70)において末梢で発現している。CB2受容体はまた、脳内に広く分布しており、そこでは、主に小膠細胞上に見いだされるが、神経細胞には見いだされない(Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51)。

0008

カンナビノイド受容体2の調節剤は、哺乳動物における治療および/または予防に有用である。

0009

ここ十年間、CB2受容体アゴニストに対する関心が着実に高まっているが(現在、30〜40の特許出願/年)、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛(Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25)、アテローム性動脈硬化症(Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7)、骨量の制御(Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8)、神経炎症(Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7)、虚血/再灌流傷害(Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62)、全身性線維症(Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6)、肝線維症(Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83)を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。

0010

虚血/再灌流(I/R)傷害は、卒中、心筋梗塞心肺バイパス法および他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、様々な病因循環性ショック過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復させるための最終的な治療法である。しかしながら、血液からの酸素および栄養の欠如は、血液循環の回復がさらなる組織損傷をもたらす状態を生み出す。再灌流傷害の損傷は、損傷を受けた組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えばインターロイキンおよびフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、DNAおよび原形質膜に損傷を与える。

0011

遠隔虚血プレコンディショニングRIPC)は、虚血および再灌流によって生じる傷害に対して身体の内因性防御能力を利用する戦略である。それは、1つの臓器または組織の一過性の非致死的虚血および再灌流が、遠隔臓器または組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性を付与するという興味深い現象のことを言う。ある臓器または組織の一過性の虚血および再灌流が防御を付与するその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説提唱されている。

0012

体液性仮説は、遠隔臓器または組織において生成された内因性物質(例えば、アデノシンブラジキニンオピオイドCGRP、内在性カンナビノイドアンギオテンシンIまたはまだ同定されていない体液性因子としてのその他)が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる様々な心臓保護の細胞内経路が回復することを提唱するものである。

0013

最近のデータは、内在性カンナビノイドおよびその受容体、特にCB2が、プレコンディショニング関与し、かつ、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与し得ることを示している(Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62)。具体的には、CB2ツールアニストを使用した最近の研究は、心臓(Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30)、脳(Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96)、肝臓(Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800)および腎臓(Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10)においてI/R傷害を低下させるというこの概念の有効性を実証した。

0014

さらに、ここ数年にわたり、CB2が亜慢性期および慢性期においても関心対象となり得ることを示す文献が増えている。CB1およびCB2の特定のアップレギュレーションが、線維症と関連する慢性疾患動物モデルにおいて関連性を有すること(Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85)と共に線維症の進行の原因となる細胞である筋線維芽細胞におけるCB2の関連発現が示された。

0015

選択的CB2アゴニストによるCB2受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示されており(Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6)、そして、CB2受容体が、実験的な皮膚線維症(Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36)および慢性肝疾患と関連する線維形成を含む肝臓の病態生理学(Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9)における重要なターゲットとして浮上した。

0016

カンナビノイド受容体2のインバースアゴニストは、哺乳動物における治療および/または予防に有用である。

0017

式(I)で示される化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、精神障害、関節リウマチ、精神病およびアレルギーの治療または予防に特に有用である。

0018

ここ十年間、CB2受容体リガンドに対する関心が着実に高まっている(現在、30〜40の特許出願/年)。様々な情報源からの証拠は、CB2受容体を介する脂質内在性カンナビノイドのシグナル伝達が哺乳動物の保護装備一式の局面を表している(Pacher, P. Prog Lipid Res 2011, 50, 193)という見解を支持する。選択的CB2受容体アゴニストまたはインバースアゴニスト/アンタゴニストのいずれかによるその調節(疾患およびその段階に応じて)は、膨大な数の疾患においてユニークな治療可能性を保持している。CB2インバースアゴニスト/アンタゴニストについて、疼痛(Pasquini, S. J Med Chem 2012, 55(11): 5391)、神経障害性疼痛(Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951)、精神障害(Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951)、精神病(Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951)、骨粗鬆症および炎症(Sophocleous, A. Calcif Tissue Int 2008, 82(Suppl. 1):Abst OC18)、精神疾患および精神病(Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951)、オンコロジー(Preet, A. Cancer Prev Res 2011, 4: 65)、脳炎およびマラリア(Zimmer, A. WO 2011045068)、アレルギーおよび炎症(Ueda, Y. Life Sci 2007, 80(5): 414)、脳炎およびマラリア(Zimmer, WO 2011045068)、喘息(Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780)、免疫学的障害(Fakhfouri, G. Neuropharmacology 2012, 63(4): 653)、関節リウマチ(Chackalamannil, S. US 7776889)、関節炎(Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780)、ならびに消化管障害(Barth, F. FR 2887550)を含む多くの病的状態のための治療機会が実証されている。

0019

本発明の化合物は、CB2受容体に結合して該受容体を調節し、かつ、より低いCB1受容体活性を有する。

0020

本発明の化合物は、CB2受容体と共有結合を形成するために場合により使用することができる、スルホニルフルオリドイソチオシアナートチオール、アジドおよびメチルジスルファニルなどの官能基を含有する。共有修飾剤としてのそのような有機低分子を、イメージングのための、および治療的使用のための、標的の検出および局在化に使用することができる(例えば、Adebayo A Adeniyi, Ramesh Muthusamy & MahmoudESSoliman, Expert Opin. Drug Discov. (2016) 11(1):79-90と比較)。

0021

本明細書において、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせで、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、特に1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、より特に1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。直鎖および分岐鎖C1−C8アルキル基の例は、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、tert.−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチルおよび異性体のオクチル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチルおよびtert.−ブチルである。

0022

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独でまたは組み合わせで、フッ素塩素臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素、より特にフッ素および塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせで、前記基が少なくとも1個のハロゲンで置換されていること、特に1〜5個のハロゲン、特に1〜4個のハロゲン、すなわち1、2、3または4個のハロゲンで置換されていることを示す。

0023

用語「ハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせで、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、特に1〜5個のハロゲン、特に1〜3個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。「ハロアルキル」は、最も特にジフルオロメチルである。

0024

用語「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせで、−OH基を表す。

0025

用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせで、第一級アミノ基(−NH2)、第二級アミノ基(−NH−)、または第三級アミノ基(−N−)を表す。

0026

用語「スルホニル」は、単独でまたは組み合わせで、−SO2−基を意味する。

0027

用語「ジスルファニル」は、単独でまたは組み合わせで、−S−S−基を意味する。

0028

用語「イソチオシアナト」は、単独でまたは組み合わせで、−N=C=S基を意味する。

0029

用語「チオヒドロキシル」または「チオヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせで、−SH基を意味する。

0030

用語「アジド」は、単独でまたは組み合わせで、−N3基を表す。

0031

用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基または遊離酸生物学的効果および特性を保持し、生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸、特に塩酸と、ならびに、有機酸、例えば酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸ケイ皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸、N−アセチルシステインと共に形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されないが、ナトリウムカリウムリチウムアンモニウムカルシウムマグネシウムの塩を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミントリプロピルアミンエタノールアミンリシンアルギニン、N−エチルピペリジンピペリジンポリアミン樹脂の塩を含む。式(I)で示される化合物はまた、両性イオンの形態で存在することもできる。式(I)で示される化合物の特定の好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸の塩である。

0032

「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式(I)で示される化合物が、インビボ親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供するように、官能基で誘導体化され得ることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。追加的に、一般式(I)で示される親化合物をインビボで生成することが可能な、代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式(I)で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。

0033

出発物質または式(I)で示される化合物の1つが、1以上の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である1以上の官能基を含有する場合、適切な保護基(例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されているような)を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルメチルカルバマート(Fmoc)、2−トリメチルシリルエチルカルバマート(Teoc)、カルボベンジルオキシCbz)およびp−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)である。

0034

式(I)で示される化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ体など)、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

0035

用語「不斉炭素原子」は、4個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位側に従って、不斉炭素原子は、「R」または「S」の立体配置をとることができる。

0036

本発明は、特に、
R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲンおよびアルキルから選択される1つの置換基で置換されており;
R2およびR3が、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが;
但し、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であるとし;
R4が、アルキルまたはフェニルハロアルキルであり;そして
nが、0または1である;
式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。

0037

本発明は、さらに、以下に関する:

0038

R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、ハロゲンおよびアルキルから選択される1つの置換基で置換されている、式(I)で示される化合物;

0039

R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチル、イソチオシアナト、クロロおよびメチルから選択される1つの置換基で置換されている、式(I)で示される化合物;

0040

R1が、フルオロスルホニルフェニル、フルオロスルホニルメチルフェニル、イソチオシアナトメチルフェニル、イソチオシアナトフェニル、クロロフェニルおよびメチル[1,2,5]オキサジアゾリルである、式(I)で示される化合物;

0041

R2が水素であり、そして、R3が、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アジド、イソチオシアナトもしくはメチルジスルファニルであるか、または、R2およびR3が共に同時にフルオロである、式(I)で示される化合物;

0042

R4が、tert.−ブチルまたはフェニルジフルオロメチルである、式(I)で示される化合物;および

0043

nが1である、式(I)で示される化合物;

0044

R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ピリジニルジスルファニルアルキル、ジヒドロキシアルキルジスルファニルアルキルから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、式(I)で示される化合物。

0045

R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチル、イソチオシアナト、クロロ、メチル、ヒドロキシエチルジスルファニルエチル、フルオロスルホニルエチル、ピリジニルジスルファニルエチル、ジヒドロキシエチルジスルファニルエチルから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、式(I)で示される化合物;および

0046

R1が、フルオロスルホニルフェニル、フルオロスルホニルメチルフェニル、イソチオシアナトメチルフェニル、イソチオシアナトフェニル、クロロフェニル、メチル[1,2,5]オキサジアゾリル、ヒドロキシエチルジスルファニルエチルフェニル、フルオロスルホニルエチルフェニル、ピリジニルジスルファニルエチルフェニル、ジヒドロキシエチルジスルファニルエチルフェニルまたは(フルオロスルホニル)(シアノ)フェニルである、式(I)で示される化合物。

0047

本発明は、さらに、以下から選択される、式(I)で示される化合物に関する:
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド
[2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
2−{[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メチル]ジスルファニル}エタン−1−アミン
2−{[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メチル]ジスルファニル}エタン−1−オール;
2−[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)ジスルファニル]エタン−1−オール;
2−[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)ジスルファニル]エタン−1−アミン;
2−{[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]ジスルファニル}エタン−1−アミン;
2−({[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メチル}ジスルファニル)エタン−1−アミン;
2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;
[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;
(3S)−1−(5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}アゼチジン−3−チオール;
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]メチルジスルファニル]エタノール
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;
3−[[2−[2−(ベンゾトリアゾール−1−イルスルホニル)エチル]フェニル]メチル]−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン;
3−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]プロパン−1,2−ジオール
2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]ジスルファニル]エタノール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;および
2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−3−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。

0048

本発明はまた、以下から選択される、式(I)で示される化合物に関する:
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;
2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]プロパン−1,2−ジオール;および
2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−3−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。

0049

本発明の式(I)で示される化合物の調製は、逐次または収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。本反応および得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の工程の説明において使用される置換基および指数は、特に反対の指示のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。より詳細には、式(I)で示される化合物を、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、または同様の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、本記載の反応に影響を与える文献に記載されている反応条件については、例えば:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)を参照されたい。本発明者らは、反応を溶媒の存在下または非存在下で実施することが好都合であることを見いだした。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、関与する反応または試薬に悪影響を及ぼさないものであること、ならびに、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。本記載の反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。本記載の反応は、−78℃〜還流の間の温度範囲で実施することが好都合である。また、反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ、反応温度および試薬の性質に応じて広く変動し得る。しかしながら、本記載の中間体および化合物を生成するには、通常、0.5時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示したものに限定されず、出発物質およびそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスを自由に変更できる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは、以下に示す方法と同様の方法によって、本記載もしくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、または当技術分野において公知の方法によって調製できるかのいずれかである。

0050

0051

a)ハロゲン化物IIは、市販のものであるか、または、当技術分野において公知の方法に従って合成できるかのいずれかである。これらのハロゲン化物IIを、アジ化ナトリウムと、アセトニトリル、エタノールまたはDMFなどの好適な溶媒中で簡便に反応させて、アジド誘導体IIIを与える。代わりの好ましい条件は、DMA、NMPまたはDMSOのような溶媒の使用を伴い、さらにより好ましいのは、NMPおよびDMSOである。NMPおよびDMSOのような極性非プロトン性溶媒中、アルキル化を、通常、例えばアセトニトリル中より低い温度で、しばしば室温〜40℃で実行することができ(これは、例えば、BnCl、1−クロロ−2−(クロロメチルベンゼンまたはPMB−Clの場合である;これは、当然ながらハロゲン化物IIの反応性に依存する)、それ故、より良好なプロセス安全性ウィンドウを提供することができる(注意有機アジドは、当然ながら潜在的に危険であることが知られており、プロセス安全性は常に注意深く検討される必要がある)。水の添加は、アジ化ナトリウムの溶解性を高めることから有益であり、NaN3の硬い塊を溶解することを補助するのでよりロバスト動力学プロファイルを提供することができる。これはまた、最終アジド反応混合物の良好な濾過性を導くこともできる。反応混合物の濾過は、例えば、その後の付加環化を小チャネルリアクター中にて連続モードで実施するときに必要となり得る。アジドは単離せず、その溶液を次の工程に導入することが最も良い。これはまた、安全性の問題をまた導き得る単離作業を回避する。

0052

b)トリアゾール誘導体IVを、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下、メタノール、エタノールまたはDMFなどの好適な溶媒中でのアジド誘導体IIIと2−シアノアセトアミドとの[3+2]付加環化によって調製することができる。代わりの好ましい条件は、アジドと2−シアノアセトアミドとを、NMPまたはDMSOのような溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で反応させることを伴う。バッチ工程は、通常、室温〜50℃、好ましくは室温〜40℃の間で実施される(注意、プロセス安全性は常に注意深く検討される必要がある)。付加環化工程はまた、連続モードに修正可能であり(関連する文献例については、Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp 1401-1406 を参照されたい)、この場合、反応温度を、50℃よりも高く、例えば(特に限定されないが)、50℃〜90℃の間、好ましくは60℃〜70℃の間に昇温することができる。

0053

c)トリアゾール誘導体Vを、DIEA、DMAP、ピリジンなどの塩基の存在下、ハロゲン化アシルでのIVのアシル化によって得ることができる。二重アシル化およびニトリル副生成物の形成が観察されている。これらは、例えば溶媒としてピリジン中で行なわれたとき顕著であり得る。しかしながら、これらは、ピリジンの代わりにDMAまたはNMP、好ましくはDMAを溶媒として使用したときに最小限に抑えることができる。好ましい条件は、50〜100℃、好ましくは75〜85℃の間での、1.0〜2当量、好ましくは1.0〜1.5当量、好ましくは1.5前後の当量のピリジンおよび塩化ピバロイルの使用を伴う。これらの高沸点極性溶媒はまた、その後の付加環化工程の短縮を可能にし、それは工程を大幅に簡素化する。

0054

d)トリアゾロピリミジン誘導体VIを、KHCO3、Na2CO3および水などの塩基の存在下、メタノール、エタノール、ジオキサンおよびトルエンなどの溶媒ありでまたはなしのいずれかでの、トリアゾール誘導体Vの分子内環化によって調製することができる。代わりの好ましい条件は、溶媒としてのDMAまたはNMP、好ましくはDMAの使用を伴う。反応を、KHCO3の存在下、130〜170℃、好ましくは140〜160℃の間で実施することができる。化合物VIは、例えば以下の、互変異性体または互変異性体の混合物として存在してよい:

0055

0056

場合によりアミドアミドIVを、ニトリルR4−CNと、K2CO3などの塩基の存在下、DMFなどの溶媒中、優先的には溶媒の沸点に近い温度で反応させて、直接ピリミドンVIに到達することができる。

0057

e)塩化物VIIを、VIとPOCl3、SOCl2または(COCl)2などの塩素化試薬との、N,N−ジエチルアニリンルチジン、またはピリジンなどの適切な塩基の存在下での反応によって得ることができる。代わりの好ましい条件は、塩素化試薬としてのビルスマイヤー(Vislmeier)試薬の使用を伴う。それはまた、塩化オキサリルとDMFとを反応させることによってインサイチューで生成することもできる。塩素化は、例えば、アセトニトリル、DCMまたはAcOEt中、好ましくは、DCM中で実施することができる。これらの条件は、温和な反応温度を可能にし、そして、例えば、後処理時の過剰なPOCl3のクエンチを回避する。粗生成物を次の工程に導入することができる。

0058

f)塩化物VIIを、トリエチルアミン、DIEAまたはDBUなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリル、メタノール、トルエンまたはDMFなどの好適な溶媒中、アミン求核剤と簡便に反応させて、トリアゾロ−ピリミジン誘導体Iを生成する。

0059

これらの誘導体は、最終化合物であることができるが、好ましくは、R1−CH2=置換ベンジル基、例えばp−メトキシベンジルであるとき、これらの基をTFA、CAN、水素化などで開裂させて、誘導体I(R1−CH2=H)に到達することができる。R1−CH2=ベンジルは、好適な代替保護基を表す。それは、いくつかの熱安定性の問題を生じることが知られている(例えば、Organic Process Research & Development 2005, 9, 1009-1012 を参照されたい)および供給業者によって品質にばらつきのあるPMB−Clの使用を回避する(対応するアジド中間体IIIの調製の場合)。ベンジル基は、標準的な水素化分解条件下、また、例えば、酸の存在下で開裂することができる。HClを使用するとき、誘導体I(R1−CH2=H)は塩として単離できる可能性がある。

0060

トリアゾール誘導体I(R1−CH2=H)を、簡便に、DIEA、DBU、K2CO3またはCs2CO3などの好適な塩基の存在下、DMF、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、ハロゲン化物(またはスルホナート、例えばメシラートノナフラートまたはトシラート)と反応させるか、あるいは、その代わりに、THF、DCM、トルエンなどの適切な溶媒中、好適なジアゾジカルボキシラート(DEAD、DIADなど)およびホスフィン(PBu3またはPPh3など)を使用した光延反応条件下でアルコールと反応させて、最終トリアゾロ−ピリミジン誘導体Iを与える。

0061

出発物質、式IIで示される化合物、工程c)で使用されるアシル化試薬または工程f)で使用されるアミンの1つが、1以上の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である1以上の官能基を含有する場合、適切な保護基(P)(例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されているような)を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。

0062

式II〜VIIで示される1以上の化合物、工程d)で使用されるアシル化試薬または工程f)で使用されるアミンがキラル中心を含有する場合、式Iで示されるトリアゾロピリミジンジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野において周知の方法、例えば(キラルHPLCまたは結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物を、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、または、キラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離することができる。

0063

本発明はまた、式(I)で示される化合物の調製のための工程であって、式(A)




で示される化合物を、式(B)




[式中、R1〜R4およびnは、上に定義した通りである]
で示される化合物および塩基の存在下で反応させることを含む工程に関する。

0064

本発明の工程において、塩基は、例えば、トリエチルアミン、DIEAまたはDBUである。

0065

本発明の工程において、溶媒を使用することができ、溶媒を、例えば、アセトニトリル、メタノール、トルエンおよびDMFから選択することができる。

0066

したがって、本発明はまた、本発明の工程に従って製造される場合の式(I)で示される化合物に関する。

0067

本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物または医薬、ならびに、そのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)で示される化合物は、周囲温度、適切なpHおよび所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる投与量および濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって製剤化され得る。製剤化のpHは、主に、特定の用途および化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約3〜約8の範囲である。一例では、式(I)で示される化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様において、式(I)で示される化合物は、滅菌されたものである。該化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存され得る。

0068

組成物は、医療実施基準(good medical practice)に合致するように製剤化、調薬および投与される。この状況において考慮される要因は、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位投与方法投与計画および医師に公知の他の要因を含む。

0069

本発明の化合物は、経口、局所口腔および下を含む)、直腸内、経皮非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに病巣内局所処置が望まれる場合)投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。

0070

本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤粉剤カプセル剤液剤分散剤懸濁剤シロップ剤スプレー剤坐剤ゲル剤乳剤パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤甘味料増量剤およびさらなる活性剤を含有し得る。

0071

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の洗練された体裁を提供するためにまたは医薬品(すなわち、医薬)の製造を補助するために、1以上の緩衝剤安定化剤界面活性剤湿潤剤潤滑剤、乳化剤懸濁化剤保存料酸化防止剤混濁剤(opaquing agents)、流動促進剤加工助剤着色剤、甘味料、芳香剤香味料、希釈剤および他の公知の添加物を含み得る。

0072

したがって、本発明はまた、以下に関する:

0073

治療活性物質としての使用のための式(I)で示される化合物;

0074

式(I)で示される化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物;

0075

疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための医薬の調製のための式(I)で示される化合物の使用;

0076

疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防における使用のための式(I)で示される化合物;

0077

疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式(I)で示される化合物を投与することを含む方法;および

0078

CB2受容体の検出またはイメージングのための式(I)で示される化合物の使用。

0079

本発明は、以下の実施例によって以降例証されるが、これらは限定性を持つものではない。

0080

実施例
略語
MS=質量分析; CAN=硝酸アンモニウムセリウム; CAN=CAS登録番号; Ac=アセチル; DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン; DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DMF=ジメチルホルムアミド;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー; HRMS=高分解能質量分析; MeCN=アセトニトリル;NBSN−ブロモスクシンイミドNCS=N−クロロスクシンイミド(Chloroosuccinimide);NMRデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一(δ)で報告され、サンプル溶媒(特に断りのない限り、d6−DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする;結合定数(J)は、ヘルツ(Hertz)である; THF=テトラヒドロフラン; TFA=トリフルオロ酢酸; DCM=ジクロロメタン

0081

実施例1
2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド

0082

a)2−(ブロモメチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド




MeCN(2.00mL)中のフェニルメチルスルフォニルフルオリド(CAS 444−31−5、350mg、2.01mmol、1当量)、NBS(429mg、2.41mmol、1.2当量)及びAIBN(33mg、0.20mmol、0.1当量)の混合物を、一晩還流した。溶媒を除去し、トルエン(5mL)を加えた。懸濁液をceliteで濾過し(更なるトルエンですすぐ)、濾液濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中1.5% EtOAc)により、2−(ブロモメチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(407mg、1.6mmol、収率80%)を無色の固体として与えた。HRMS(EI+)251.9251(M+)。

0083

b)2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(CAS 1433946−74−7、50mg、0.19mmol、1.0当量)及び2−(ブロモメチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(53mg、0.21mmol、1.1当量)を、DMF(1.0mL)に室温で溶解した。次に、NEt3(40μl、0.29mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、5% LiCl水溶液(2×2mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/AcOH 5:5:1)により、2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(23mg、0.053mmol、収率28%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)435.1607(M+H+)。

0084

実施例2
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド

0085

a)o−トリルメタンスルホニルフルオリド




1−(クロロメチル)−2−メチルベンゼン(CAS 552−45−4、3.35g、23.8mmol、1.00当量)及びチオ尿素(1.81g、23.8mmol、1.00当量)を、EtOH(24mL)と合わせ、1時間還流した。溶媒を除去して無色の固体を得た。MeCN(34.3mL)及びHCl水溶液(2M、6.9mL)を加え、それを固体の大部分が溶解するまで撹拌した。次に、温度が23℃を超えないような速度で(内部温度氷浴で冷却した)、NCS(12.7g、95.1mmol、4当量)を数回に分けて加えた。添加の完了後、冷却浴を除去し、黄色のワックスを30分間撹拌した。次に、それを、水を含有する添加漏斗(100mL)に注ぎ、移送は、エーテルの助けにより定量化された。次に、水相ジエチルエーテルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機物を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質5.84gを与え、これをアセトン:水(100mL)の3:1 混合物に溶解した。フッ化カリウムを加えた(2.77g、47.6mmol、2当量)。一晩撹拌した後、混合物を水(300mL)で希釈し、エーテルで抽出した(3×100mL)。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により、o−トリルメタンスルホニルフルオリド(2.04g、10.8mmol、収率45.5%)を一晩凝固させた無色の油状物として与えた。HRMS(EI+)188.0303(M+)。

0086

b)(2−(ブロモメチル)フェニル)メタンスルホニルフルオリド




o−トリルメタンスルホニルフルオリド(188mg、1.00mmol、1当量)、NBS(196mg、1.10mmol、1.1当量)及び過酸化ベンゾイル(32.3mg、0.10mmol、0.1当量)を、CCl4(5.00mL)と合わせ、3時間還流した。溶媒を除去し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% CH2Cl2)により、(2−(ブロモメチル)フェニル)メタンスルホニルフルオリドを無色の固体として与えた(213mg、0.750mmol、純度94%(6%出発物質)、収率71%)。HRMS(EI+)265.9410(M+)。

0087

c)(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド
2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、50mg、0.18mmol)及び(2−(ブロモメチル)フェニル)メタンスルホニルフルオリドから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(15mg、0.032mmol、収率18%)。HRMS(ESI+)469.1624(M+H+)。

0088

実施例3
[2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド




2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(CAS 1433946−74−7、55mg、0.21mmol、1.0当量)及び(2−(ブロモメチル)フェニル)メタンスルホニルフルオリドから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(31mg、0.069mmol、収率33%)。HRMS(ESI+)449.1767(M+H+)。

0089

実施例4
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン

0090

a)1−(アジドメチル)−2−(クロロメチル)ベンゼン




o−キシリレンジクロリド(CAS 612−12−4、3.23g、18.4mmol、1.00当量)を、DMSO(18.4mL)に溶解し、NaN3(1.20g、18.4mmol、1.00当量)を加えた。2時間後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×70mL)。有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2% EtOAc)を繰り返して、1−(アジドメチル)−2−(クロロメチル)ベンゼン(520mg、2.86mmol、収率15.5%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ= 7.48 - 7.32 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ=136.0, 134.3, 130.8, 130.2, 129.4, 129.2, 52.1, 43.6。

0091

b)1−(クロロメチル)−2−(イソチオシアナトメチル)ベンゼン




1−(アジドメチル)−2−(クロロメチル)ベンゼン(421mg、2.32mmol、1.00当量)及びトリフェニルホスフィン(669mg、2.55mmol、1.10当量)を、CHCl3(4.65mL)に室温で溶解した。CS2(1.19mL、19.7mmol、8.50mmol)を加え、それを1時間撹拌した。混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2% EtOAc)にそのまま付して、1−(クロロメチル)−2−(イソチオシアナトメチル)ベンゼン(114mg、0.577mmol、収率24.9%)を無色の油状物として与えた。HRMS(EI+)197.0054(M+)。

0092

c)5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、56mg、0.20mmol)及び1−(クロロメチル)−2−(イソチオシアナトメチル)ベンゼンから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(37mg、0.083mmol、収率42%)。HRMS(ESI+)444.1772(M+H+)。

0093

実施例5
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール




2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(CAS 1433946−74−7、57mg、0.22mmol、1.0当量)及び1−(クロロメチル)−2−(イソチオシアナトメチル)ベンゼンから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(45mg、0.106mmol、収率49%)。HRMS(ESI+)424.1916(M+H+)。

0094

実施例6
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、45mg、0.16mmol)及び1−ブロモメチル−2−イソチオシアナトベンゼン(CAS 108288−40−0)から標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(20mg、0.047mmol、収率29%)。HRMS(ESI+)430.1621(M+H+)。

0095

実施例7
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド




2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、60mg、0.21mmol)及び2−(ブロモメチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリドから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(33mg、0.072mmol、収率34%)。HRMS(ESI+)455.1470(M+H+)。

0096

実施例8
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール

0097

a)1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート




1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(CAS 1433362−08−3、154mg、0.398mmol、1.00当量)及びNEt3(111μL、0.796mmol、2.00当量)を、CH2Cl2(1.80mL)に溶解し、0℃に冷却した。次に、MsCl(62μL、0.80mmol、2.0当量)をCH2Cl2中の溶液(0.40mL)として加えた。40分後、反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中5% EtOAc)に付して、1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(170mg、0.366mmol、収率92%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)465.1469(M+H+)。

0098

b)S−(1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート




1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(361mg、0.776mmol、1.00当量)を、DMF(7.76mL)に溶解し、チオ酢酸カリウム(887mg、7.76mmol、10.0当量)を加えて、それを50℃で2時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を、希NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(勾配ヘキサン中10%〜20% EtOAc)により、S−(1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(345mg、0.735mmol、収率95%)を無色の固体として与えた。HRMS(ESI+)445.1579(M+H+)。

0099

c)1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール
S−(1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(109mg、0.245mmol、1.00当量)を、MeOH及びTHFの1:1混合物(2.40mL)に溶解した。K2CO3(203mg、1.47mmol、6当量)を加え、それを15分間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:ヘキサン:MeOH 50:50:1)により、1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール(86mg、0.21mmol、収率87%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)403.1468(M+H+)。

0100

実施例9
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}アゼチジン−3−チオール




アセトニトリル(3mL)中の5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1433362−85−6、20mg、59.5μmol)、アゼチジン−3−チオール塩酸塩(CAS 179337−60−1、11.2mg、89.2μmol)及びDIPEA(23.1mg、30.5μL、178μmol)の懸濁液を、周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取TLCシリカゲル、2.0mm、3:1ヘプタン:EtOAc)により精製して、標記化合物(11mg、48%)を無色の半固体油状物として与えた。HRMS(ESI+)389.1297(M+H+)。

0101

実施例10
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール又はエナンチオマー

0102

a)3−((5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール




5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(CAS 1919022−49−3、235mg、0.812mmol、1.00当量)及びDMF1滴を、CH2Cl2(2.71mL)に溶解した。塩化オキサリル(80μL、0.89mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0.5% MeOH)により、3−((5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(230mg、0.757mmol、収率92%)を無色の固体として与えた。HRMS(MALDI+)308.1021(M+)。

0103

b)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート塩酸塩




3−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 141699−57−2、768mg、2.89mmol、1.00当量)を、Et2O(8.7mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、8.68mL、17.4mmol、6当量)を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮して、残留物を更なる精製なしで用いた。

0104

c)1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート




3−((5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(300mg、0.98mmol、1.00当量)を、CH2Cl2(4.87mL)に室温で溶解し、ピロリジン−3−イルメタンスルホナート塩酸塩(216mg、1.07mmol、1.10当量)を加えた。次に、NEt3(272μL、1.95mmol、2.00当量)を加え、それを30分間撹拌した。Celiteを加え、溶媒を蒸発させた。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により、1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(426mg、0.89mmol、収率91%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)437.1715(M+H+)。

0105

d)S−(1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート




1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(147mg、0.337mmol、1.0当量)及びチオ酢酸カリウム(385mg、3.37mmol、10.0当量)を、DMF(1.8mL)と合わせ、50℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、EtOAc(50mL)で希釈した。有機相を水(10mL)、5% LiCl水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)により、S−(1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(107mg、0.257mmol、収率76%)を与えた。HRMS(ESI+)417.1813(M+H+)。

0106

e)S−[(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−イル]エタンチオアート




ラセミのS−(1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(107mg、0.257mmol)を、キラルHPLCによる分離に付して、標記化合物を与えた(25mg、0.06mmol、23%)。

0107

f)(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール
THF(3mL)、水(1mL)及びメタノール(1mL)中のS−[(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−イル]エタンチオアート(25mg、0.06mmol)とK2CO3(45.6mg、330μmol)との混合物を、周囲温度で72時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。合わせた抽出物を水/ブライン(1:1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗物質を分取TLC(シリカゲル、1.0mm、1:1ヘプタン/EtOAc)により精製して、標記化合物(12mg、収率52%)を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=374.1[M]+

0108

実施例11
(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール又はエナンチオマー

0109

a)S−[(3R)−1−[5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−イル]エタンチオアート




ラセミのS−(1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(107mg、0.257mmol)を、キラルHPLCによる分離に付して、標記化合物を与えた(33mg、0.08mmol、31%)。

0110

b)(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール
実施例10(工程f)に記載した手順と同様にして、S−[(3R)−1−[5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−イル]エタンチオアートを加水分解して、標記化合物(14mg、61%)を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=374.1[M]+

0111

実施例12
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール又はエナンチオマー




(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール(実施例10、工程a、c−f)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物(11mg、60%)を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1433362−85−6)から無色の固体として調製した。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ= 1.20 - 1.32 (m, 1 H) 1.36 (s, 9 H) 2.17 - 2.50 (m, 2 H) 3.87 - 4.20 (m, 2 H) 4.25 - 4.61 (m, 2 H) 5.86 (s, 2 H) 7.14 - 7.25 (m, 3 H) 7.38 - 7.41 (m, 1 H)。

0112

実施例13
(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール又はエナンチオマー




(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール(実施例10、工程c−f)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物(12mg、60%)を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1433362−85−6)から無色の固体として調製した。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ= 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 1.36 (s, 9 H) 2.19 - 2.39 (m, 2 H) 3.87 - 4.22 (m, 2 H) 4.27 - 4.61 (m, 2 H) 5.86 (s, 2 H) 7.13 - 7.25 (m, 3 H) 7.38 - 7.40 (m, 1 H)。

0113

実施例14
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(194mg、0.444mmol、1.00当量)を、DMF(3.70mL)に溶解し、NaN3(144mg、2.22mmol、5当量)を加えた。反応混合物を90℃で1時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により、7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(153mg、0.399mmol、収率90%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)384.2005(M+H+)。

0114

実施例15
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン

0115

a)1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン




7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(32mg、0.078mmol、1.0当量)、水(28μL、1.6mmol、20当量)及びPPh3(41mg、0.16mmol、2.0当量)を、THF(710μL)と合わせ、50℃で1.5時間撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中10% MeOH)により、1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン(21mg、0.054mmol、収率70%)を無色の固体として与えた。HRMS(ESI+)386.1857(M+H+)。

0116

b)5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン(12mg、0.031mmol、1.0当量)を、THF(155μL)中のN,N’−チオカルボニルジイミダゾール(11mg、0.062mmol、2.0当量)と合わせ、一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(6.5mg、0.015mmol、収率49%)を無色の油状物として与えた。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d) δ=7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 2.55 - 2.27 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。

0117

実施例16
5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(50mg、0.13mmol、1.0当量)、PPh3(41mg、0.16mmol、1.2当量)を、THF(650μL)に溶解し、CS2(79μL、1.3mmol、10当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により、5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(33mg、0.083mmol、収率63%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)400.1665(M+H+)。

0118

実施例17
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナートから標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した。HRMS(ESI+)412.1763(M+H+)。

0119

実施例18
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン

0120

a)5−アミノ−1−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド




5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAS 93444−91−8、2.01g、15.2mmol、1.0当量)及びDIPEA(0.27mL、1.52mmol、0.1当量)を、DMSO(9.7mL)に溶解し、NaN3(1.04g、15.9mmol、1.05当量)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。第二の反応器において、シアノアセトアミド(1.91g、22.8mmol、1.5当量)を、DMSO(7.8mL)及び水(1.2mL)に溶解した。次に、32%NaOH水溶液(1.4mL、15.2mL、1.0当量)をゆっくり加え(発熱性)、混合物を15分間撹拌した。有機アジドの予め調製した溶液を、ゆっくり加え(発熱性)、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)をゆっくり加えた(発熱性)。得られた懸濁液を0℃に冷却し、1時間撹拌した。濾過(水、2×5mLで洗浄した)し、乾燥して、5−アミノ−1−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(2.0g、9.0mmol、収率59%)をベージュ色の固体として与えた。

0121

b)5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン




5−アミノ−1−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(1.50g、6.72mmol、1.00当量)、2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(1.60g、10.5mmol、1.56当量)及びK2CO3(4.64g、33.6mmol、5.00当量)を、DMF(19.2ml)と合わせ、90℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷やし、氷水に注いだ。HCl水溶液(1M)をpH=3まで加え、それをEtOAcで抽出した(3×100mL)。合わせた有機物を5% LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。残留物を2−PrOHでトリチュレートし、濾過して、微黄色の固体を与えた(1.45g)。濾液(filrate)を濃縮し、シリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2:アセトン9:1+1% MeOH)に付した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残留物を2−PrOHで再びトリチュレートして、5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンの別の生成物を与えた(合わせた1.72g、4.79mmol、収率71%)。HRMS(ESI+)360.1015(M+H+)。

0122

c)3−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール




5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(112mg、0.237mmol、1.00当量)を、CH2Cl2(790μL)に溶解し、DMF1滴を加えた。塩化オキサリル(42μL、0.474mmol、2.00当量)を滴下し、混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、EtOAc(30mL)で希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により、3−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(80mg、0.21mmol、収率89%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)378.0677(M+H+)。

0123

d)1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート




3−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(151mg、0.401mmol、1.00当量)を、ピロリジン−3−イルメタンスルホナート塩酸塩(97mg、0.48mmol、1.2当量)及びCH2Cl2(1.34mL)と合わせた。NEt3(112μL、0.802mmol、2.00当量)を加え、混合物を30分間撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により、1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(165mg、0.326mmol、収率81%)を与えた。HRMS(ESI+)507.1374(M+H+)。

0124

e)S−(1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート




S−(1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(実施例10、工程f)の合成について記載した手順と同様にして、1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(92mg、0.182mmol)から標記化合物を合成して、僅かに黄色のワックスとして単離した(80mg、0.164mmol、収率91%)。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d) δ= 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 4.61 (dd, J=12.2, 6.2, 0.5H), 4.34 - 4.08 (m, 3H), 3.89 (td, J=7.0, 2.9, 1H), 3.76 (dd, J=12.5, 4.7, 0.5H), 2.63 - 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.01 (m, 1H)、回転異性体の混合物。

0125

f)1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−チオール




S−(1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(35mg、0.072mmol、1.0当量)を、THF(700μL)に溶解し、0℃に冷却した。NaOMe(MeOH中1M、94μL、0.94mmol、1.3当量)を加え、それを1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により、1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−チオール(22mg、0.049mmol、収率69%)を無色の固体として与えた。HRMS(ESI+)445.1371(M+H+)。

0126

g)5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
NaH2PO4−緩衝液(0.5M、260μL)及びEtOH(450μL)中の1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−チオール(19mg、0.043mmol、1.0当量)の溶液に、メチルメタンチオスルホナート(160μl、0.056mmol、1.3当量、EtOH 1:30で希釈)を加えた。混合物を12時間撹拌した。更にメチルメタンチオスルホナート(40μl、0.011mmol、0.3当量)を加えた。混合物を2時間撹拌した。EtOAc(100mL)を加えた。混合物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により、5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(14mg、0.029mmol、収率67%)を、無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)491.1245(M+H+)。

0127

実施例19
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例18、工程b−g)の合成について記載した手順と同様にして、5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAS 93444−91−8)から標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した。HRMS(ESI+)519.0995(M+H+)。

0128

実施例20
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(66mg、0.13mmol、1.0当量)から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した(54mg、0.12mmol、収率91%)。HRMS(ESI+)454.1661(M+H+)。

0129

実施例21
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、1−(3−(2−クロロベンジル)−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(64mg、0.12mmol、1.0当量)から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した(47mg、0.098mmol、収率82%)。HRMS(ESI+)482.1412(M+H+)。

0130

実施例22
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(31mg、0.064mmol、1.0当量)及びCS2(39μL、0.64mmol、10当量)を、THF(322μL)に溶解し、PPh3(20mg、0.77mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により、3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(16mg、0.032mmol、収率50%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)498.1069(M+H+)。

0131

実施例23
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例22)の合成について記載した手順と同様にして、7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(39mg、0.086mmol、1.0当量)から標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した(18mg、0.038mmol、収率45%)。HRMS(ESI+)470.1314(M+H+)。

0132

実施例24
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド

0133

a)5−アミノ−1−(2−(ベンジルチオ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド




5−アミノ−1−(2−ビニルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(実施例27、工程a)について記載した手順と同様にして、o−ベンジルメルカプトベンジルクロリド(CAS 4521−46−4、3.39g、13.6mmol、1.00当量)、アジ化ナトリウム(930mg、14.3mmol、1.05当量)及び2−シアノアセトアミド(1.72g、20.4mmol、1.50当量)から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した(4.03g、11.9mmol、87%)。HRMS(ESI+)362.1051(M+Na+)。

0134

b)3−(2−(ベンジルチオ)ベンジル)−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン




5−アミノ−1−(2−(ベンジルチオ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(679mg、2.00mmol、1.00当量)を、DMF(4mL)、2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(459mg、3.00mmol、1.50当量)及びK2CO3(1.38g、10.0mmol、5.00当量)と合わせ、90℃に一晩加熱した。室温に冷やした後、水を加えた。沈殿物を濾過して、不純物質を生成した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(トルエン中20%アセトン)による更なる精製が、標記化合物を黄色の固体として与えた(406mg、0.854mmol、43%)。HRMS(ESI+)479.1347(M+H+)。

0135

c)2−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド




3−(2−(ベンジルチオ)ベンジル)−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(150mg、0.315mmol、1.00当量)を、MeCN(6.4mL)、AcOH(80μL)及び水(0.16mL)と合わせ、−13℃(氷水NaCl、外部温度)に冷却した。1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(124mg、0.631mmol、2.00当量)を加え、それを同じ温度で1.5時間撹拌した。次に、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗物質をアセトン(1.0mL)と水(50μL)との混合物に溶解した。フッ化カリウム(92mg、1.6mmol、5.0当量)を室温で加え、それを一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、濾過し、MgSO4で乾燥させ、再び濾過して、濃縮した。残留物をCH2Cl2(1.6mL)で再溶解した。DMF(25μL、0.32mmol、1.0当量)を、続いて塩化オキサリル(56μL、0.63mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。TLC分析が変換の不完全を示したとき、別の部分の塩化オキサリル(56μL、0.63mmol、2.0当量)を加え、撹拌を還流温度で2時間続けた。反応混合物を室温に冷やし、EtOAc(100mL)で希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液、5% LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAcから15%〜20%)により、標記化合物を黄色の油状物として与えた(48mg、0.11mmol、3工程で33%)。HRMS(ESI+)454.0352(M+H+)。

0136

d)2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド




2−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(20mg、0.044mmol、1.0当量)を、(S)−ピロリジン−3−オール(4.2mg、0.048mmol、1.1当量)及びCH2Cl2(0.2mL)と合わせた。トリエチルアミン(9.2μL、0.066mmol、1.5当量)を加えた。室温で30分後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、5% LiCl水溶液及びブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により、標記化合物を無色の油状物として与えた(16mg、0.032mmol、72%)。HRMS(ESI+)505.1261(M+H+)。

0137

実施例25
2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]メチルジスルファニル]エタノール

0138

a)S−2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)ベンジルベンゾチオアート




S−2−(ヨードメチル)ベンジルベンゾチオアート(160mg、0.435mmol、1.05当量)及び5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、117mg、0.414mmol、1.00当量)を、DMF(0.8mL)に溶解した。NEt3(87μL、0.62mmol、1.5当量)を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、5% LiCl水溶液(3×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc〜20%)により、標記化合物を無色の油状物として与えた(90mg、0.172mmol、42%)。HRMS(ESI+)523.2083(M+H+)。

0139

b)2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]メチルジスルファニル]エタノール
S−2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)ベンジルベンゾチオアート(34mg、0.065mmol、1.0当量)を、MeOH(1mL)とTHF(0.8mL)との混合物に溶解した。K2CO3(45mg、0.33mmol、5.0当量)を加え、TLCが出発物質の変換の完了を示すまでそれを撹拌した。次に、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、HCl水溶液(0.5M)、水及びブライン(各10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をCH2Cl2(0.2mL)に溶解し、CH2Cl2(0.65mL)中のベンゾトリアゾール(7.7mg、0.065mmol、1.0当量)及び1−クロロベンゾトリアゾール(15mg、0.095mmol、1.5当量)の溶液に−78℃で加えた。溶液を−20℃に温め、その温度で20分間保持した。CH2Cl2中のメルカプトエタノール(0.5M、0.21mL、0.11mmol、1.6当量)の溶液を加えた。溶液を−20℃で30分間保持した。反応物を水(0.4mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(0.4mL)中のチオ硫酸ナトリウム・5H2O(16mg、0.065mmol、1.0当量)の溶液の添加によりクエンチし、それを0℃で10分間撹拌した。水(5mL)を加え、水相をCH2Cl2で抽出した(3×2mL)。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc〜25%)により、ベンゾトリアゾールが混入していた生成物を与えた。第2のシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中7.5% EtOAc)により、標記化合物を無色の油状物として与えた(7.0mg、0.014mmol、2工程で22%)。HRMS(ESI+)495.1808(M+H+)。

0140

実施例26
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド




2−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(10mg、0.022mmol、1.0当量)及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(3.3mg、0.023mmol、1.05当量)を、CH2Cl2(0.1mL)と合わせた。トリエチルアミン(7μL、0.46mmol、2.1当量)を加えた。30分後、混合物をフラッシュクロマトグラフィーにそのまま付して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(10mg、0.019mmol、87%)。

0141

実施例27
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン

0142

a)5−アミノ−1−(2−ビニルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド




アジ化ナトリウム(0.852g、13.1mmol、1.05当量)を、DMSO(12.5mL)中のクロロメチルスチレン(CAS 22570−84−9、1.91g、12.5mmol、1.00当量)及びDIPEA(0.22mL、1.3mmol、0.10当量)の溶液を数回に分けて加え、室温で1.5時間撹拌した。次に、懸濁液を、DMSO(12.5mL)中の2−シアノアセトアミド(1.58g、18.7mmol、1.50当量)及び20%NaOH水溶液(2.25mL、12.5mmol、1.00当量)の溶液に移し、得られた混合物を室温で3.5時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、水(100mL)を加えた。20分後、懸濁液を濾過した。フィルターケークを水(3×40mL)、EtOH(2×20mL)及びジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄して、標記化合物を無色の固体として生成した(2.23g、9.15mmol、73%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (dd, J=17.3, 11.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.75 (dd, J=17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.38 (dd, J=11.1, 1.3 Hz, 1H)。

0143

b)5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン




2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(629mg、4.11mmol、2.00当量)及びK2CO3(1.42g、10.3mmol、5.00当量)を、DMF(6.9mL)中の5−アミノ−1−(2−ビニルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(500mg、2.06mmol、1.00当量)の溶液に加えた。フラスコキャップをし、80℃に予熱した油浴中に置いた。3時間後、更に2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(157mg、1.03mmol、0.50当量)を加え、混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、水(10mL)及び2MHCl水溶液(5.2mL)を加えた。得られた懸濁液を20分間撹拌し、次に濾過した。フィルターケークを水(30mL)、EtOH(30mL)及びエーテル(30mL)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として与えた(357mg、0.941mmol、46%)。HRMS(ESI+)380.1319(M+H+)。

0144

c)7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




POCl3(0.36mL、3.9mmol、2.0当量)を、トルエン(14.8mL)とMeCN(14.8mL)との混合物中の5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(0.74g、2.0mmol、1.0当量)及びDMF(触媒)の溶液に加えた。得られた混合物を80℃で6時間撹拌した。更にPOCl3(0.37mL、4.0mmol、1.0当量)を加え、混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、EtOAc(80mL)を加えた。溶液を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、標記化合物(617mg、1.55mmol、80%)を黄色の固体として与えた。HRMS(ESI+)398.0986(M+H+)。

0145

d)5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




トリエチルアミン(70μL、0.50mmol、2.5当量)を、CH2Cl2(2mL)中の7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(80mg、0.20mmol、1.0当量)と3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(35mg、0.24mmol、1.2当量)との混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)に付して、標記化合物(91mg、0.19mmol、97%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)469.1758(M+H+)。

0146

e)S−2−((5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェネチルエタンチオアート




5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(20mg、0.043mmol、1.0当量)を、DMF(0.7mL)、チオ酢酸(0.012mL、0.17mmol、4.0当量)及びBi2O3(0.2mg、0.4μmol、0.01当量)と合わせ、混合物に窒素散布した。BrCCl3(0.4μL、4μmol、0.1当量)を加え、混合物を家庭用電球(15W)で一晩照射した。EtOAc及び水の添加後、層を分離した。有機層を5% LiCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜40% EtOAc)により、標記化合物を与えた(10mg、0.018mmol、43%)。HRMS(ESI+)567.1549(M+Na+)。

0147

f)2−(2−((5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール




K2CO3(37mg、0.26mmol、2.0当量)を、MeOH(1.0mL)とTHF(0.2mL)との混合物中のS−2−((5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェネチルエタンチオアート(72mg、0.13mmol、1.0当量)の溶液に加えた。得られた反応混合物を24時間撹拌した。EtOAc(30mL)を加えた。有機物を2MHCl水溶液(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。MgSO4乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、標記化合物(64mg、0.13mmol、96%)を与え、これを続く反応にそのまま用いた。

0148

g)5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
2−(2−((5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(20mg、0.040mmol、1.0当量)を、CH2Cl2(0.4mL)中の1−クロロベンゾトリアゾール(9.2mg、0.060mmol、1.5当量)及びベンゾトリアゾール(4.7mg、0.040mmol、1.0当量)の溶液に−78℃で加え、−20℃で1時間撹拌した。ピリジン−2−チオール(6.6mg、0.060mmol、1.5当量)を−20℃で加え、混合物を6時間撹拌した。混合物をNa2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(3×10mL)。合わせた有機物を濃縮し、残留物を分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)に付して、標記化合物(6.5mg、0.001mmol、27%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)612.1613(M+H+)。

0149

実施例28
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール




ヨウ素(30mg、0.12mmol、3.0当量)を、CH2Cl2(0.3mL)及びMeOH(0.1mL)中の2−メルカプトエタノール(0.014mL、0.20mmol、5.0当量)、ピリジン(0.019mL、0.24mmol、6.0当量)及び2−(2−((5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(20mg、0.040mmol、1.0当量)の溶液に数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。EtOAc(20mL)を加え、溶液をブライン(10mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取TLC(CH2Cl2中5% EtOAc)が、標記化合物を与えた(9mg、0.02mmol、39%)。HRMS(ESI+)579.1613(M+H+)。

0150

実施例29
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール

0151

a)5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




5−アミノ−1−(2−ビニルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(1.00g、4.11mmol、1.00当量)をジメチルアセトアミド(3.4mL)に溶解した。ピリジン(0.499mL、6.17mmol、1.50当量)、塩化ピバロイル(0.759mL、6.17mmol、1.50当量)を加えた。得られた混合物を85℃で5.5時間撹拌し、その後、KHCO3(2.06g、20.6mmol、5.00当量)を加えた。温度を155℃に上昇し、それを一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やした。水を加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケークをエタノール及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、中間体トリアゾロピリミドン(1.22g)を与えた。中間体を、MeCN(11.4mL)、POCl3(0.74mL、7.9mmol、2.0当量)及びN,N−ジエチルアニリン(0.63mL、4.0mmol、1.0当量)と合わせた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、EtOAc(80mL)を加えた。溶液を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、標記化合物を黄色の固体として与えた(847mg、2.58mmol、2工程で63%)。HRMS(ESI+)328.1327(M+H+)。

0152

b)5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(847mg、2.58mmol、1.00当量)及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(445mg、3.10mmol、1.20当量)を、CH2Cl2(25mL)と合わせた。トリエチルアミン(0.90mL、6.5mmol、2.5当量)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)に付して、標記化合物を無色の油状物として与えた(968mg、2.43mmol、94%)。HRMS(ESI+)399.2101(ESI+H+)。

0153

c)S−2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェネチルエタンチオアート




AIBN(21mg、0.13mmol、0.10当量)を、トルエン(5mL)中の5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(500mg、1.26mmol、1.0当量)及びチオ酢酸(0.90mL、13mmol、10当量)の溶液に加えた。混合物を窒素で10分間パージし、還流温度で一晩加熱した。更にAIBN(21mg、0.13mmol、0.10当量)を加え、混合物を更に10時間還流した。室温に冷やした後、EtOAc(100mL)を加えた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、標記化合物を与えた(393mg、0.828mmol、66%)。

0154

d)2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール




S−2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェネチルエタンチオアート(100mg、0.211mmol、1.00当量)を、MeOH(4.0mL)及びTHF(1.0mL)に溶解した。K2CO3(58mg、0.42mmol、2.0当量)を加え、混合物を一晩撹拌した。EtOAc(40mL)を加え、溶液を2MHCl水溶液(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗チオールを更に精製することなく続く反応に用いた。

0155

e)2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール
ヨウ素(35mg、0.14mmol、3.0当量)を、CH2Cl2(0.3mL)及びMeOH(0.1mL)中の2−メルカプトエタノール(0.016mL、0.23mmol、5.0当量)、ピリジン(0.022mL、0.28mmol、6.0当量)及び2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(20mg、0.046mmol、1.0当量)の溶液に数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で8時間撹拌した。EtOAc(20mL)を加え、この溶液をブライン(10mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取TLC(CH2Cl2中5% EtOAc)が、標記化合物を与えた(4mg、0.008mmol、17%)。HRMS(ESI+)509.1962(M+H+)。

0156

実施例30
3−[[2−[2−(ベンゾトリアゾール−1−イルスルホニル)エチル]フェニル]メチル]−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(15mg、0.035mmol、1.0当量)を、CH2Cl2(0.3mL)中のN−クロロベンゾトリアゾール(8.0mg、0.052mmol、1.5当量)及びベンゾトリアゾール(4.1mg、0.035mmol、1.0当量)に加え、−78℃で1時間撹拌した。次に、2−メルカプトエタノール(7μL、0.1mmol、1.5当量)を−20℃で加え、混合物を室温に温めた。反応物をNa2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(3×10mL)。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)に付して、標記化合物を生成した(2mg、3μmol、10%)。HRMS(ESI+)582.2206(M+H+)。

0157

実施例31
2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エタンスルホニルフルオリド




N−クロロスクシンイミド(20mg、0.15mmol、4.0当量)を、MeCN(0.6mL)と2MHCl水溶液(0.12mL、0.24mmol、6.5当量)との混合物中のS−2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェネチルエタンチオアート(18mg、0.037mmol、1.0当量)の溶液に、0℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を40分間撹拌した。EtOAc(20mL)及び飽和NaHCO3(20mL)を加え、層を分離した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗スルホニルクロリドを与え、アセトン(0.5mL)と水(0.025mL)との混合物に溶解した。フッ化カリウム(10mg、0.18mmol、5.0当量)を加え、混合物を室温で6.5時間撹拌した。EtOAc(20mL)を加えた。有機物を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)が、標記化合物(9mg、0.02mmol、53%)を与えた。HRMS(ESI+)483.1780(M+H+)。

0158

実施例32
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン




5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例27、工程g)の合成について記載した手順と同様にして、CH2Cl2(0.3mL)中の2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(20mg、0.046mmol、1.0当量)、ピリジン−2−チオール(26mg、0.23mmol、5.0当量)、ヨウ素(35mg、0.14mmol、3.0当量)及びピリジン(0.022mL、0.28mmol、6.0当量)から標記化合物を調製して、分取TLCにより単離した(6mg、0.01mmol、24%)。HRMS(ESI+)542.1972(M+H+)。

0159

実施例33
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン




5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例27、工程g)の合成について記載した手順と同様にして、CH2Cl2(1.0mL)及びMeOH(0.3mL)中の2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(30mg、0.069mmol、1.0当量)、2−アミノエタンチオール(27mg、0.35mmol、5.0当量)、ヨウ素(53mg、0.21mmol、3.0当量)及びピリジン(0.034mL、0.42mmol、6.0当量)から標記化合物を調製して、分取TLC(CH2Cl2中20% MeOH、1% NEt3)により油状物として単離した(5.5mg、0.008mmol、16%)。HRMS(ESI+)508.2118(M+H+)。

0160

実施例34
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン




5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例27、工程g)の合成について記載した手順と同様にして、CH2Cl2(0.5mL)及びMeOH(0.2mL)中の2−(2−((5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(20mg、0.040mmol、1.0当量)、2−アミノエタンチオール(15mg、0.20mmol、5.0当量)、ヨウ素(30mg、0.12mmol、3.0当量)及びピリジン(0.019mL、0.24mmol、6.0当量)から標記化合物を調製して、分取TLC(CH2Cl2中20% MeOH、1% NEt3)により油状物として単離した(4.5mg、0.008mmol、20%)。HRMS(ESI+)578.1774(M+H+)。

0161

実施例35
3−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]プロパン−1,2−ジオール




2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]メチルジスルファニル]エタノール(実施例25、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、S−2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)ベンジルベンゾチオアート(25mg、0.058mmol、1.0当量)及びチオグリセロール(9.4mg、0.087mmol、1.5当量)から標記化合物を調製して、分取TLC(CH2Cl2中40% EtOAc)により無色の油状物として単離した(22mg、0.041mmol、71%)。HRMS(ESI+)539.2070(M+H+)。

0162

実施例36
2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]ジスルファニル]エタノール

0163

a)5−アミノ−1−(2−ヨードベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド




5−アミノ−1−(2−ビニルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(実施例27、工程a)の合成について記載した手順と同様にして、2−ヨードベンジルメタンスルホナート(CAS 183789−20−0、6.67g、21.4mmol、1.00当量)から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した(6.32g、18.4mmol、86%)。HRMS(ESI+)344.0010(M+H+)。

0164

b)5−(tert−ブチル)−3−(2−ヨードベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7(4H)−オン




5−アミノ−1−(2−ヨードベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(0.500g、1.46mmol、1.00当量)をジメチルアセトアミド(2.4mL)に溶解した。ピリジン(0.18mL、2.2mmol、1.5当量)及び塩化ピバロイル(0.27mL、2.2mmol、1.5当量)を加え、混合物を85℃で4時間撹拌した。KHCO3(1.01g、7.29mmol、5.0当量)を加え、混合物を155℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷やした。水(100mL)を加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水(50mL)、EtOH(50mL)及びジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(120mg、0.293mmol、20%)を無色の固体として与えた。HRMS(ESI+)410.0467(M+H+)。

0165

c)5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−ヨードベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン




7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例27、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−(tert−ブチル)−3−(2−ヨードベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7(4H)−オン(180mg、0.440mmol、1.00当量)から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した(130mg、0.304mmol、69%)。HRMS(ESI+)428.0128(M+H+)。

0166

d)5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ヨードベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン




5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例27、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−ヨードベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(128mg、0.299mmol、1.00当量)から標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した(148mg、0.299mmol、99%)。HRMS(ESI+)409.0908(M+H+)。

0167

e)S−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオアート




5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ヨードベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(20mg、0.040mmol、1.0当量)を、トルエン(0.4mL)に溶解し、窒素でパージした。ヨウ化銅(0.8mg、4μmol、0.1当量)、1,10−フェナントロリン(1.5mg、8.0μmol、0.2当量)及びチオ酢酸カリウム(6.9mg、0.060mmol、1.5当量)を加え、混合物を100℃で19時間撹拌した。水(20mL)及びEtOAc(20mL)を加え、混合物を5分間撹拌した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、標記化合物を与えた(17mg、0.038mmol、95%)。HRMS(ESI+)447.1771(M+H+)。

0168

f)2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンチオール




2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(実施例29、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、S−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオアート(61mg、0.14mmol、1.0当量)から標記化合物を調製して、粗物質(53mg)として単離して、精製することなく次の工程に用いた。

0169

g)2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]ジスルファニル]エタノール
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール(実施例28)の合成について記載した手順と同様にして、粗2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンチオール(20mg、0.049mmol、1.0当量)及びメルカプトエタノールから標記化合物を調製して、分取TLCにより単離した(CH2Cl2中10% EtOAc)(11mg、0.023mmol、46%)。HRMS(ESI+)481.1645(M+H+)。

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