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技術 MALT1阻害剤としての置換チアゾロ−ピリジン化合物

出願人 ルピン・リミテッド
発明者 ククレジャ,ガガンイルラパティ,ナゲスワラ・ラオジャグデール,アルン・ラングナスデーシュムク,ゴクール・ケルジブヤバハレ,ビノッド・ポパトラオクルカルニ,キラン・チャンドラシェーカルシンハ,ニーリマパレ,ベンカタ・ピーカンボジ,ラジェンデル・クマール
出願日 2017年7月28日 (2年11ヶ月経過) 出願番号 2019-504821
公開日 2019年8月8日 (10ヶ月経過) 公開番号 2019-522035
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード わたり線 ホウ化ニッケル 低分子量脂肪族アルコール 流体体積 RBF 指示語 部分範囲 慢性同種移植拒絶
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年8月8日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

自己免疫及び炎症性疾患又は障害処置における、MALT阻害剤としての使用のための、一般式(I)の化合物(R1〜R3は、本明細書において定義されている通りである。)が開示されている。本化合物を合成する方法も開示されている。同様に、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することによる、自己免疫若しくは炎症性疾患又は障害、例えば、がん患者を処置する方法が開示されている。

概要

背景

本発明は、MALT1(粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質1)阻害剤に関する。MALT1は、重大な免疫調節タンパク質である。Bcl−10(Rulandら、Cell、104巻、33〜42頁、2001年)及びMALT1欠損(Rulandら、Immunity、19巻、749〜58頁、2003年;Ruefli−Brassiら、Science、302巻、1581〜84頁、2003年)マウスにおける検討により、抗原受容体シグナル転写因子NF−κBに伝達するために、MALT1の重要性が明らかにされた(WO2009/065897)。さらに、構成的に活性なMALT1(ABC−DLBCLの場合と同様)の生成に至るいくつかの染色体の転座の特定又は上流刺激(Maltタイプのリンパ腫の場合と同様)と無関係のNF−κB活性化に至るMALT1融合タンパク質API−MALT1/IgH−MALT1の特定により、がんにおけるこのタンパク質の重要性がさらに強調される。

MALT1及びこのパートナーであるBcl−10は、細胞系統に応じて、タンパク質のCARMA(CARD含有膜関連グアニル酸キナーゼファミリーを含有する、様々なCARD(カスパーゼ動員ドメインメンバーに結合する。リンパ球における、抗原受容体刺激(TCR又はBCR経路による)時に形成される、シグナロソームは、CARMA1/CARD11を含む一方、CARD9は、Toll様又はC型レクチン受容体の下流のMALT1と相互作用する。CARD10を含むMALT1−Bcl−10シグナロソームは、非免疫細胞において、GPCR及びNF−κB活性化を介するシグナル伝達リンクしている(McAllister−Lucasら、PNAS、104巻、139〜44頁、2007年)。CARD14は、ケラチノサイトにおいてMALT1(及びBcl−10)と相互作用する。したがって、MALT1は、炎症転写因子であるNF−κBを直接的に又は間接的に含む、多数の疾患に関与する中心タンパク質として作用する。

MALT1タンパク質分解活性の阻害剤は、ABCタイプのDLBCLリンパ腫に対して抗増殖性活性を有する(Fontanら、Cancer Cell、22巻、812〜24頁、2012年;Nagelら、Cancer Cell、22巻、825〜37頁、2012年;Fontanら、Clin Cancer Res、19巻、6662〜68頁、2013年)。さらに、MALT1は、いくつかの疾患病変、例えば、肺腺癌(Jiangら、Cancer Research、71巻、2183〜92頁、2011年;Panら、Oncogene、1〜10頁、2015年)、乳がん(Panら、Mol Cancer Res、14巻、93〜102頁、2016年)、マントル細胞リンパ腫(Penasら、Blood、115巻、2214〜19頁、2010年;Rahalら、Nature Medicine、20巻、87〜95頁、2014年)、辺縁帯リンパ腫(Remsteinら、Am J Pathol、156巻、1183〜88頁、2000年;Baensら、Cancer Res、66巻、5270〜77頁、2006年;Ganapathiら、Oncotarget、1〜10頁、2016年;Bennettら、Am J of Surgical Pathology、1〜7頁、2016年)、セザリー症候群のような皮膚T細胞リンパ腫(Qinら、Blood、98巻、2778〜83頁、2001年;Doebbelingら、J of Exp and Clin Cancer Res、29巻、1〜5頁、2010年)、原発性滲出性リンパ腫(Bonsignoreら、Leukemia、31巻、614〜24頁、2017年)、膵臓がん(特許WO2016193339A1)、CARD11変異を伴う慢性リンパ球性白血病のある種のタイプ及びやはりMALT1に関与するリンパ腫のGCB−DLBCLタイプのある種のサブタイプのような腫瘍学的障害の様々なタイプに関与していることが報告されている。さらに、免疫調節タンパク質の標的化は、例えば、乾癬(Lowesら、Ann Review Immunology、32巻、227〜55頁、2014年;Afoninaら、EMBO Reports、1〜14頁、2016年;Howesら、Biochem J、1〜23頁、2016年)、多発性硬化症(Jabaraら、J Allergy Clin Immunology、132巻、151〜58頁、2013年;McGuireら、J of Neuroinflammation、11巻、1〜12頁、2014年)、関節リウマチシェーグレン症候群(Streubelら、Clin Cancer Research、10巻、476〜80頁、2004年;Sagaertら、Modern Pathology、19巻、225〜32頁、2006年)、潰瘍性大腸炎(Liuら、Oncotarget、1〜14頁、2016年)、様々な器官のMALTリンパ腫(Suzukiら、Blood、94巻、3270〜71頁、1999年;Akagiら、Oncogene、18巻、5785〜94頁、1999年)及び慢性炎症に起因する様々なタイプのアレルギー性障害の処置における、複数の器官の様々な炎症性障害において、直接的及び間接的有益性を有することができる。

さらに、以下のようなMALT1に関連するいくつかの特許出願が公開されている:WO2008146259、WO2009065897、WO2013017637、WO2013053765、WO2014074815、WO2014086478、WO2014207067、WO2015110406、WO2015181747、WO2016193339、WO2017040304、WO2017057695及びWO2017081641。

概要

自己免疫及び炎症性疾患又は障害の処置における、MALT1阻害剤としての使用のための、一般式(I)の化合物(R1〜R3は、本明細書において定義されている通りである。)が開示されている。本化合物を合成する方法も開示されている。同様に、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することによる、自己免疫若しくは炎症性疾患又は障害、例えば、がんの患者を処置する方法が開示されている。

目的

本発明は、一般式(I)の化合物、これらの薬学的に許容される塩、互変異性体立体異性体多形溶媒和物、好適な他の医薬単数又は複数)との組合せ及びこれらの医薬組成物、並びにがんを含む様々な疾患又は障害の処置におけるこれらの使用を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩(式中、R1は、水素ハロゲンシアノ、置換又は無置換アルキル及びシクロアルキルから選択され、R2は、a)アルキル、又は、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換若しくは無置換アリールヘテロアリール、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、−OR4、−C(=O)OH、−SO2(アルキル)、−C(=O)O(アルキル)、−NR5R5a、−NR5C(=O)R6、−C(=O)R6及び−C(=O)NR5R5aから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、アルキル、b)シクロアルキル、又は、ハロゲン、シアノ、置換若しくは無置換アルキル、−OR4、−C(=O)OH、−C(=O)O(アルキル)、−C(=O)R6及び−C(=O)NR5R5aから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、シクロアルキル、c)シクロアルケニル、d)シアノ、e)置換又は無置換アリール、f)置換又は無置換ヘテロアリール、g)ヘテロシクリル、又は、環炭素原子上若しくは環窒素原子上のいずれかで置換されているヘテロシクリルであって、それが環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、置換又は無置換アルキル、シクロアルキル、−OR4、−C(=O)OH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)NR5N5a、−N(H)C(=O)(アルキル)、−N(H)R5及び−N(アルキル)2から独立して選択される1〜4つの置換基により置換されており、前記ヘテロサイクル基が環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−SO2(アルキル)、−C(=O)R6、C(=O)O(アルキル)、−C(=O)N(H)R5及び−C(=O)N(アルキル)R5から独立して選択される置換基により置換されている、並びにh)−NRaRb(Ra及びRbは、水素、シクロアルキル及びアルキル、又は、オキソ(=O)、ハロゲン、シクロアルキル、−OR4及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、アルキルから独立して選択される。)から選択され、R3は、a)ヘテロアリール、又は、ハロゲン、シアノ、−COOR4b、−OR4a、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、置換若しくは無置換アリール、ニトロ、−SO2アルキル、−SO2NH(アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(CF3)、−SO2N(アルキル)2、−NHSO2(アルキル)、−COR6、−CON(H)OH、−CONR5R5a、−N(R5)COR5a及び−NR5R5aから選択される1〜4つの置換基により置換されている、ヘテロアリール、b)アリール、又は、ハロゲン、シアノ、−COOR4b、−OR4a、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、置換若しくは無置換アリール、ニトロ、−SO2アルキル、−SO2NH(アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(CF3)、−SO2N(アルキル)2、−NHSO2(アルキル)、−COR6、−CONR5R5a、−CO(NH)OH、−N(R5)COR5a、−NR5R5a及びヘテロアリール、又は置換若しくは無置換アルキルから選択される1〜4つの置換基により置換されているヘテロアリールから選択される1〜4つの置換基により置換されている、アリール、c)ヘテロシクリル、又は、オキソ(=O)及び置換若しくは無置換アルキルから選択される1〜4つの置換基により置換されている、ヘテロシクリル、並びにd)(式中、Xはハロゲンであり、環Aは、S、O及びNから選択されるヘテロ原子を含有する複素環式環であって、オキソ(=O)基により任意選択的に置換されている、複素環式環である。)から選択され、R4は、水素、シクロアルキル及び置換又は無置換アルキルから選択され、R4aは、a)水素、アルキル及びシクロアルキル、並びにb)ハロゲン、−O−アルキル、−NR5R5a及び置換又は無置換ヘテロシクリルから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、アルキルから選択され、R4bは、水素及びアルキルから選択され、R5及びR5aは、a)水素、アルキル及びシクロアルキル、b)−O−アルキル、−NH2及び−CONH2により置換されている、アルキル、c)ヘテロアリール、並びにd)アルキルにより置換されている、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、R6は、アルキル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルから選択され、アルキル基が置換されている場合、それは、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OR7、−C(=O)OH、−C(=O)O(アルキル)、−NR8R8a、−NR8C(=O)R9及び−C(=O)NR8R8aから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されており、前記アリール基が置換されている場合、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OR7、−NR8R8a、−NR8C(=O)R9、−C(=O)R9、−C(=O)NR8R8a、−SO2−アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)O−アルキル及びハロアルキルから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されており、前記ヘテロアリール基が置換されている場合、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−NR8R8a、−NR7C(=O)R9、−C(=O)R9、−C(=O)NR8R8a、−SO2−アルキル、−C(=O)OH及び−C(=O)O−アルキルから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されており、前記ヘテロサイクル基が置換されている場合、それは、環炭素原子上若しくは環ヘテロ原子上のいずれか一方で置換されており、それが環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、パーハロアルキル、−OR7、−C(=O)NR8R8a、−C(=O)OH、−C(=O)O−アルキル、−N(H)C(=O)(アルキル)、−N(H)R8及び−N(アルキル)2から独立して選択される1〜4つの置換基により置換されており、前記ヘテロサイクル基が環窒素上で置換されている場合、それは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−SO2(アルキル)、−C(=O)R9及びC(=O)O(アルキル)から独立して選択される置換基により置換されており、前記ヘテロサイクル基が環硫黄上で置換されている場合、それは、1つ又は2つのオキソ(=O)基により置換されており、R7は、水素、アルキル、パーハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、R8及びR8aは、水素、アルキル及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、R9は、アルキル及びシクロアルキルから選択される。)。

請求項2

R1が、水素及び置換又は無置換アルキルから選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項3

R1が、水素、メチルエチル及び−CF3から選択される、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項4

R2が、a)アルキル、又は、ハロゲン、シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、−OR4、−NR5R5a及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、アルキル、b)シクロアルキル、又は、置換若しくは無置換アルキルにより置換されている、シクロアルキル、c)シクロアルケニル、d)置換又は無置換アリール、e)置換又は無置換ヘテロアリール、f)ヘテロシクリル、又は、ハロゲン、−OR4及び置換若しくは無置換アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により、環炭素原子上で置換されている、ヘテロシクリル、並びにg)−NRaRb(Ra及びRbは、シクロアルキル及びアルキル、又は、シクロアルキル、OR4及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、アルキルから独立して選択される。)から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項5

R2が、から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項6

R3が、a)ハロゲン、シアノ、−OR4a、置換又は無置換ヘテロアリール、置換又は無置換アルキル、及び置換又は無置換ヘテロシクリルから選択される1〜3つの置換基により置換されている、ヘテロアリール、b)ハロゲン、シアノ、−OR4a、COOR4b、置換若しくは無置換アルキル及びヘテロアリール又は置換若しくは無置換アルキルから選択される1〜4つの置換基により置換されているヘテロアリールから選択される1〜3つの置換基により置換されている、アリール、c)オキソ(=O)及び置換又は無置換アルキルから選択される1〜3つの置換基により置換されている、ヘテロシクリル、並びにd)(式中、Xは塩素であり、環Aは、Nを含有する複素環式環であって、オキソ(=O)基により任意選択的に置換されている、複素環式環である。)から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項7

R3が、から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項8

R4が、水素及び置換又は無置換アルキルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項9

R4aが、アルキル、又は、ハロゲン、−O−アルキル、−NR5R5a及び置換若しくは無置換ヘテロシクリルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、アルキルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項10

R4bがアルキルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項11

R5及びR5aが、アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項12

R1が、水素及び置換又は無置換アルキルから選択され、R2が、a)アルキル、又は、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−OR4、−NR5R5a及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、アルキル、b)シクロアルキル、又は、置換若しくは無置換アルキルにより置換されている、シクロアルキルc)シクロアルケニル、d)置換又は無置換アリール、e)置換又は無置換ヘテロアリール,f)ヘテロシクリル、又は、ハロゲン、−OR4及び置換若しくは無置換アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により、環炭素原子上で置換されている、ヘテロシクリル、並びにg)−NRaRb(Ra及びRbは、シクロアルキル及びアルキル、又は、シクロアルキル、OR4及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、アルキルから独立して選択される。)から選択され、R3が、a)ハロゲン、シアノ、−OR4a、置換又は無置換ヘテロアリール、置換又は無置換アルキル、及び置換又は無置換ヘテロシクリルから選択される1〜3つの置換基により置換されている、ヘテロアリール、b)ハロゲン、シアノ、−OR4a、COOR4b、置換若しくは無置換アルキル及びヘテロアリール又は置換若しくは無置換アルキルから選択される1〜4つの置換基により置換されているヘテロアリールから選択される1〜3つの置換基により置換されている、アリール、c)オキソ(=O)及び置換又は無置換アルキルから選択される1〜3つの置換基により置換されている、ヘテロシクリル、並びにd)(式中、Xは塩素であり、環Aは、Nを含有する複素環式環であって、オキソ(=O)基により任意選択的に置換されている、複素環式環である。)から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項13

R1が、水素、メチル、エチル及び−CF3から選択され、R2が、から選択され、R3が、から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項14

1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物1);1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物2);1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素(化合物3);1−(5−クロロ−6−エトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物4);1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素(化合物5);1−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物6);1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物7);1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物8);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物9);1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物10);1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物11);1−(2−シアノピリジン−4−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物12);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2,7−ジメチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物13);1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(2,7−ジメチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物14);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物15);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物16);1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(7−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物17);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物18);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物19);1−(5−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物20);1−(5−クロロ−2−オキソインドリン−7−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物21);1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物22);1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(6−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物23);1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物24);1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(7−エチル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物25);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−エチル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物26);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物27);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−モルホリノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物28);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物29);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物30);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−エチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物31);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物32);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(2−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物33);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1,2−ジメトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物34);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物35);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物36);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(4−メチルピペリジン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物37);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物38);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物39);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(ピペリジン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物40);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物41);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物42);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((2,3−ジメトキシプロピル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物43);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物44);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物45);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物46);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((2−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物47);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物48);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物49);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物50);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物51);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物52);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((1−メトキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物53);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−((1−メトキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物54);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−((2−メトキシプロピル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物55);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物56);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物57);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物58);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物59);1−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物60);1−(5−クロロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物61);1−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物62);1−(3−クロロ−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物63);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物64);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物65);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1,4−オキサゼパン−4−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物66);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1,4−オキサゼパン−4−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物67);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物68);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物69);1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物70);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物71);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−フルオロエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物72);1−(5−クロロ−6−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物73);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物74);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物75);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(ジメチルアミノ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物76);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−メチル−7−(1−(ピロリジン−1−イル)エチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物77);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物78);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物79);1−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物80);1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物81);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(メトキシ(フェニル)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物82);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(メトキシ(フェニル)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物83);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(メトキシ(フェニル)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物84);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((4−フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物85);1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−((4−フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物86);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−((4−フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物87);1−(2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物88);1−(5−クロロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物89);1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物90);1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物91);1−(5−クロロ−6−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物92);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−シクロプロピル−1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物93);1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−シクロプロピル−1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物94);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物95);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2−メトキシプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物96);1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(2−メトキシプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物97);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(2−メトキシプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物98);1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物99);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物100);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物101);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物102);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物103);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物104);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物105);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物106);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−(フルオロメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物107);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物108);1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物109);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(ジメチルアミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物110);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物111);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−モルホリノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物112);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物113);1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素(化合物114);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物115);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−エチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物116);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物117);1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物118);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物119);1−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物120);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(2−メトキシエトキシ)エチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物121);1−(5−クロロ−2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物122);1−(5−クロロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物123);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物124);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物125);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物126);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物127);1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物128);1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物129);1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素(化合物130);1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物131);1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物132);1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素(化合物133);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物134);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物135);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物136);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物137);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物138);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物139);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物140);1−(6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物141);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物142);1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物143);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物144);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物145);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物146);1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物147);1−(5−クロロ−6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物148);1−(5−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物149);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物150);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物151);メチル3−クロロ−5−(3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)ウレイドベンゾエート(化合物152);1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物153);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物154);1−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物155);1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物156);1−(7−(sec−ブチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物157);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物158);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物159);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物160);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物161);1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物162);1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物163);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物164);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物165);1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物166);1−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物167);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物168);1−(3−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物169);1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(3,5−ジクロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)尿素(化合物170);1−(3−シアノ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物171);1−(3−シアノ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物172);1−(3−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物173);1−(3−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物174);1−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物175);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(メトキシメチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物176);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物177);1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物178);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物179);1−(2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物180);1−(5−クロロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物181);1−(3−クロロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物182);1−(3−クロロ−4−(3−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物183);1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物184);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物185);1−(5−クロロ−2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物186);1−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物187);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物188);1−(5−クロロチオフェン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物189);1−(5−クロロチオフェン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物190);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物191);1−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物192);1−(3−クロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物193);1−(5−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物194);1−(5−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物195);1−(5−クロロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物196);1−(5−クロロ−6−(イソオキサゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物197);1−(3−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物198);1−(3−クロロ−4−(ピラジン−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物199);1−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物200);1−(3−クロロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物201);1−(3−クロロ−4−(ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物202);1−(3−クロロ−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物203);1−(3−クロロ−4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物204);1−(5−(ジフルオロメチル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物205);1−(5−(ジフルオロメチル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物206);1−(3−(ジフルオロメチル)−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物207);1−(3−シアノ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物208);1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物209);1−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物210);1−(3−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物211);1−(5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物212);1−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物213);1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物214);1−(3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物215);1−(3−クロロ−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物216);1−(3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物217);1−(5−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物218);1−(5−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物219);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物220);1−(2−エトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物221);1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物222);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物223);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロブチル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物224);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロブチル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物225);1−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−エトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物226);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物227);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(ジメチルアミノ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物228);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物229);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物230);1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物231);1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−エチル−7−(1−メトキシエチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物232);1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−エチル−7−(1−メトキシエチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物233);1−(6−((S)−2−アミノプロポキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素塩酸塩(化合物234);1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(6−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物235);1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(6−(チアゾール−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物236);N−(5−(3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)ウレイド)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(化合物237);1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(6−(メトキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物238);1−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物239);及び1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2−シクロプロピル−1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物240)から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

請求項15

請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物

請求項16

対象に、治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記対象における、MALT1により媒介される疾患又は障害処置する方法。

請求項17

前記疾患又は障害が、がん、炎症若しくは炎症性疾患若しくは障害、又はアレルギー性若しくは自己免疫疾患若しくは障害である、請求項16に記載の方法。

請求項18

前記がんが、リンパ腫又は白血病である、請求項17に記載の方法。

請求項19

前記がんが、リンパ腫のABC−DLBCLタイプ、MALT1が関与するリンパ腫のGCB−DLBCLタイプのサブセット、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫辺縁帯リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫原発性滲出性リンパ腫、膵臓がん、CARD11変異を伴う慢性リンパ球性白血病ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫又はMALT1が関与する急性骨髄性白血病のサブセットである、請求項17に記載の方法。

請求項20

前記がんが、形質細胞が関与する胚細胞腫瘍及び新生物神経膠芽腫を含む脳腫瘍、肝腺腫髄芽腫中皮腫、様々なタイプの黒色腫及び多発性骨髄腫明細胞癌又は乳房膀胱、皮膚、脳、結腸子宮頸部卵巣子宮前立腺肝臓及び腎臓腺癌である、請求項17に記載の方法。

請求項21

前記炎症性疾患又は障害が、乾癬多発性硬化症全身性エリテマトーデス、BENTA病、潰瘍性大腸炎膵臓炎リウマチ熱又は関節リウマチである、請求項17に記載の方法。

請求項22

請求項23

前記アレルギー性又は自己免疫疾患又は障害が、シェーグレン症候群喘息気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項17に記載の方法。

請求項24

前記アレルギー性又は自己免疫疾患又は障害が、嚢胞性線維症呼吸困難及び呼吸不全に至る肺が関与する呼吸器疾患である、請求項17に記載の方法。

請求項25

呼吸困難及び呼吸不全が、気腫肺浮腫肺塞栓及び原発性肺高血圧症、並びにベリリウム中毒による肺線維症を意味する、請求項24に記載の方法。

請求項26

それを必要とする対象において、MALT1により媒介される疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用。

請求項27

前記疾患又は障害が、がん、炎症、又は炎症性疾患若しくは障害、又はアレルギー性若しくは自己免疫疾患若しくは障害である、請求項26に記載の使用。

請求項28

前記がんが、リンパ腫又は白血病である、請求項27に記載の使用。

請求項29

前記がんが、リンパ腫のABC−DLBCLタイプ、MALT1が関与するリンパ腫のGCB−DLBCLタイプのサブセット、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、膵臓がん、CARD11変異を伴う慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫又はMALT1が関与する急性骨髄性白血病のサブセットである、請求項27に記載の使用。

請求項30

前記がんが、形質細胞が関与する胚細胞腫瘍及び新生物、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、肝腺腫、髄芽腫、中皮腫、様々なタイプの黒色腫及び多発性骨髄腫、明細胞癌又は肺、乳房、膀胱、皮膚、脳、結腸、胃、子宮頸部、卵巣、子宮、前立腺、肝臓及び腎臓の腺癌である、請求項27に記載の使用。

請求項31

前記炎症性疾患又は障害が、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、BENTA病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、リウマチ熱又は関節リウマチである、請求項27に記載の使用。

請求項32

前記炎症性疾患又は障害が、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、セリアック病、痛風、臓器若しくは移植拒絶、慢性同種移植拒絶、急性若しくは慢性移植片対宿主病、ベーチェット病、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎を含む皮膚炎、多発筋炎、重症筋無力症に至る骨格筋の炎症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、水疱症、脈管炎症候群、ヘノッホシェーンライン紫斑病又は免疫複合性脈管炎である、請求項27に記載の使用。

請求項33

前記アレルギー性又は自己免疫疾患又は障害が、シェーグレン症候群、喘息、気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項27に記載の使用。

請求項34

前記アレルギー性又は自己免疫疾患又は障害が、嚢胞性線維症、呼吸困難及び呼吸不全に至る肺が関与する呼吸器疾患である、請求項27に記載の使用。

請求項35

呼吸困難及び呼吸不全が、気腫、肺浮腫、肺塞栓及び原発性肺高血圧症、並びにベリリウム中毒による肺線維症を意味する、請求項34に記載の使用。

請求項36

それを必要とする対象において、MALT1により媒介される疾患又は障害の処置において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。

技術分野

0001

本出願は、すべての目的のため、これらの開示が参照により本明細書に組み込まれている、2016年7月29日出願のインド仮特許出願第201621026107号、2016年12月22日出願の同第201621043859号及び2017年3月17日出願の同第201721009450号の利益を主張する。

0002

本発明は、一般式(I)の化合物

0003

0004

その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、多形溶媒和物、その好適な医薬との組合せ、その医薬組成物、本化合物を作製する方法、このMALT阻害剤としての使用及びこの様々な病的状態における治療利用性に関連する。

背景技術

0005

本発明は、MALT1(粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質1)阻害剤に関する。MALT1は、重大な免疫調節タンパク質である。Bcl−10(Rulandら、Cell、104巻、33〜42頁、2001年)及びMALT1欠損(Rulandら、Immunity、19巻、749〜58頁、2003年;Ruefli−Brassiら、Science、302巻、1581〜84頁、2003年)マウスにおける検討により、抗原受容体シグナル転写因子NF−κBに伝達するために、MALT1の重要性が明らかにされた(WO2009/065897)。さらに、構成的に活性なMALT1(ABC−DLBCLの場合と同様)の生成に至るいくつかの染色体の転座の特定又は上流刺激(Maltタイプのリンパ腫の場合と同様)と無関係のNF−κB活性化に至るMALT1融合タンパク質API−MALT1/IgH−MALT1の特定により、がんにおけるこのタンパク質の重要性がさらに強調される。

0006

MALT1及びこのパートナーであるBcl−10は、細胞系統に応じて、タンパク質のCARMA(CARD含有膜関連グアニル酸キナーゼファミリーを含有する、様々なCARD(カスパーゼ動員ドメインメンバーに結合する。リンパ球における、抗原受容体刺激(TCR又はBCR経路による)時に形成される、シグナロソームは、CARMA1/CARD11を含む一方、CARD9は、Toll様又はC型レクチン受容体の下流のMALT1と相互作用する。CARD10を含むMALT1−Bcl−10シグナロソームは、非免疫細胞において、GPCR及びNF−κB活性化を介するシグナル伝達リンクしている(McAllister−Lucasら、PNAS、104巻、139〜44頁、2007年)。CARD14は、ケラチノサイトにおいてMALT1(及びBcl−10)と相互作用する。したがって、MALT1は、炎症転写因子であるNF−κBを直接的に又は間接的に含む、多数の疾患に関与する中心タンパク質として作用する。

0007

MALT1タンパク質分解活性の阻害剤は、ABCタイプのDLBCLリンパ腫に対して抗増殖性活性を有する(Fontanら、Cancer Cell、22巻、812〜24頁、2012年;Nagelら、Cancer Cell、22巻、825〜37頁、2012年;Fontanら、Clin Cancer Res、19巻、6662〜68頁、2013年)。さらに、MALT1は、いくつかの疾患病変、例えば、肺腺癌(Jiangら、Cancer Research、71巻、2183〜92頁、2011年;Panら、Oncogene、1〜10頁、2015年)、乳がん(Panら、Mol Cancer Res、14巻、93〜102頁、2016年)、マントル細胞リンパ腫(Penasら、Blood、115巻、2214〜19頁、2010年;Rahalら、Nature Medicine、20巻、87〜95頁、2014年)、辺縁帯リンパ腫(Remsteinら、Am J Pathol、156巻、1183〜88頁、2000年;Baensら、Cancer Res、66巻、5270〜77頁、2006年;Ganapathiら、Oncotarget、1〜10頁、2016年;Bennettら、Am J of Surgical Pathology、1〜7頁、2016年)、セザリー症候群のような皮膚T細胞リンパ腫(Qinら、Blood、98巻、2778〜83頁、2001年;Doebbelingら、J of Exp and Clin Cancer Res、29巻、1〜5頁、2010年)、原発性滲出性リンパ腫(Bonsignoreら、Leukemia、31巻、614〜24頁、2017年)、膵臓がん(特許WO2016193339A1)、CARD11変異を伴う慢性リンパ球性白血病のある種のタイプ及びやはりMALT1に関与するリンパ腫のGCB−DLBCLタイプのある種のサブタイプのような腫瘍学的障害の様々なタイプに関与していることが報告されている。さらに、免疫調節タンパク質の標的化は、例えば、乾癬(Lowesら、Ann Review Immunology、32巻、227〜55頁、2014年;Afoninaら、EMBO Reports、1〜14頁、2016年;Howesら、Biochem J、1〜23頁、2016年)、多発性硬化症(Jabaraら、J Allergy Clin Immunology、132巻、151〜58頁、2013年;McGuireら、J of Neuroinflammation、11巻、1〜12頁、2014年)、関節リウマチシェーグレン症候群(Streubelら、Clin Cancer Research、10巻、476〜80頁、2004年;Sagaertら、Modern Pathology、19巻、225〜32頁、2006年)、潰瘍性大腸炎(Liuら、Oncotarget、1〜14頁、2016年)、様々な器官のMALTリンパ腫(Suzukiら、Blood、94巻、3270〜71頁、1999年;Akagiら、Oncogene、18巻、5785〜94頁、1999年)及び慢性炎症に起因する様々なタイプのアレルギー性障害の処置における、複数の器官の様々な炎症性障害において、直接的及び間接的有益性を有することができる。

0008

さらに、以下のようなMALT1に関連するいくつかの特許出願が公開されている:WO2008146259、WO2009065897、WO2013017637、WO2013053765、WO2014074815、WO2014086478、WO2014207067、WO2015110406、WO2015181747、WO2016193339、WO2017040304、WO2017057695及びWO2017081641。

0009

国際公開第2009/065897号
国際公開第2016/193339号
国際公開第2008/146259号
国際公開第2013/017637号
国際公開第2013/053765号
国際公開第2014/074815号
国際公開第2014/086478号
国際公開第2014/207067号
国際公開第2015/110406号
国際公開第2015/181747号
国際公開第2017/040304号
国際公開第2017/057695号
国際公開第2017/081641号

先行技術

0010

Rulandら、Cell、104巻、33〜42頁、2001年
Rulandら、Immunity、19巻、749〜58頁、2003年
Ruefli−Brassiら、Science、302巻、1581〜84頁、2003年
McAllister−Lucasら、PNAS、104巻、139〜44頁、2007年
Fontanら、Cancer Cell、22巻、812〜24頁、2012年
Nagelら、Cancer Cell、22巻、825〜37頁、2012年
Fontanら、Clin Cancer Res、19巻、6662〜68頁、2013年
Jiangら、Cancer Research、71巻、2183〜92頁、2011年
Panら、Oncogene、1〜10頁、2015年
Panら、Mol Cancer Res、14巻、93〜102頁、2016年
Penasら、Blood、115巻、2214〜19頁、2010年
Rahalら、Nature Medicine、20巻、87〜95頁、2014年
Remsteinら、Am J Pathol、156巻、1183〜88頁、2000年
Baensら、Cancer Res、66巻、5270〜77頁、2006年
Ganapathiら、Oncotarget、1〜10頁、2016年
Bennettら、Am J of Surgical Pathology、1〜7頁、2016年
Qinら、Blood、98巻、2778〜83頁、2001年
Doebbelingら、J of Exp and Clin Cancer Res、29巻、1〜5頁、2010年
Bonsignoreら、Leukemia、31巻、614〜24頁、2017年
Lowesら、Ann Review Immunology、32巻、227〜55頁、2014年
Afoninaら、EMBO Reports、1〜14頁、2016年
Howesら、Biochem J、1〜23頁、2016年
Jabaraら、J Allergy Clin Immunology、132巻、151〜58頁、2013年
McGuireら、J of Neuroinflammation、11巻、1〜12頁、2014年
Streubelら、Clin Cancer Research、10巻、476〜80頁、2004年
Sagaertら、Modern Pathology、19巻、225〜32頁、2006年
Liuら、Oncotarget、1〜14頁、2016年
Suzukiら、Blood、94巻、3270〜71頁、1999年
Akagiら、Oncogene、18巻、5785〜94頁、1999年

0011

上述のことは、MALT1活性化に関与する疾患又は障害、特にがん及びMALT1 NF−κB軸に依存する炎症性障害を処置するための、MALT1阻害性化合物に対する満たされていない必要性が依然として存在していることを示している。

0012

(発明の要旨)
本発明は、一般式(I)の化合物、これらの薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、好適な他の医薬(単数又は複数)との組合せ及びこれらの医薬組成物、並びにがんを含む様々な疾患又は障害の処置におけるこれらの使用を提供する

0013

(式中、R1〜R3は、以下に詳細に記載されている。)。本発明の化合物は、MALT1の強力な阻害剤である。

0014

本発明の一態様によれば、一般式(I)により表される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、その好適な医薬との組合せ、並びにその医薬組成物が提供され、R1〜R3は、以下に詳細に記載されている。

0015

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体及びその立体異性体、その多形、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、MALT1により媒介される疾患又は障害の処置に有用である。

0016

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、がん、炎症若しくは炎症性疾患若しくは障害又はアレルギー性疾患若しくは自己免疫疾患又は障害のような疾患又は障害の処置に有用である。

0017

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、リンパ腫のABC−DLBCLタイプ、MALT1が関与するリンパ腫のGCB−DLBCLタイプのサブセット、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、膵臓がん、CARD11変異を伴う慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫又はMALT1が関与する急性骨髄性白血病のサブセット、形質細胞が関与する胚細胞腫瘍及び新生物神経膠芽腫を含む脳腫瘍、肝腺腫髄芽腫中皮腫、様々なタイプの黒色腫及び多発性骨髄腫明細胞癌又は乳房膀胱、皮膚、脳、結腸子宮頸部卵巣子宮前立腺肝臓及び腎臓腺癌、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、BENTA病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎リウマチ熱若しくは関節リウマチ、強直性脊椎炎炎症性腸疾患クローン病胃炎セリアック病痛風臓器若しくは移植拒絶慢性同種移植拒絶急性若しくは慢性移植片対宿主病ベーチェット病ブドウ膜炎アトピー性皮膚炎皮膚筋炎を含む皮膚炎多発筋炎重症筋無力症に至る骨格筋の炎症、グレーブス病橋本甲状腺炎水疱症脈管炎症候群、ヘノッホシェーンライン紫斑病若しくは免疫複合性脈管炎、シェーグレン症候群、喘息気管支炎若しくは慢性閉塞性肺疾患嚢胞性線維症及び呼吸困難及び呼吸不全に至る肺が関与する呼吸器疾患のような疾患又は障害の処置に有用である。

0018

本発明は、一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その多形、その溶媒和物、その好適な1種以上の他の医薬との組合せ、その医薬組成物、本化合物を作製する方法、MALT1阻害剤としてのその使用及び様々な病的状態を処置又は改善する際のその治療的有用性に関する。本化合物は、以下の式(I)である:

0019

(式中、
R1は、水素ハロゲンシアノ、置換又は無置換アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
R2は、
a)アルキル、又は、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換若しくは無置換アリールヘテロアリール、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、−OR4、−C(=O)OH、−SO2(アルキル)、−C(=O)O(アルキル)、−NR5R5a、−NR5C(=O)R6、−C(=O)R6及び−C(=O)NR5R5aから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、アルキル
b)シクロアルキル、又は、ハロゲン、シアノ、置換若しくは無置換アルキル、−OR4、−C(=O)OH、−C(=O)O(アルキル)、−C(=O)R6及び−C(=O)NR5R5aから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、シクロアルキル
c)シクロアルケニル
d)シアノ、
e)置換又は無置換アリール、
f)置換又は無置換ヘテロアリール
g)ヘテロシクリル、又は、環炭素原子上若しくは環窒素原子上のいずれかで置換されているヘテロシクリルであって、それが環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、置換又は無置換アルキル、シクロアルキル、−OR4、−C(=O)OH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)NR5N5a、−N(H)C(=O)(アルキル)、−N(H)R5及び−N(アルキル)2から独立して選択される1〜4つの置換基により置換されており、ヘテロサイクル基が環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−SO2(アルキル)、−C(=O)R6、C(=O)O(アルキル)、−C(=O)N(H)R5及び−C(=O)N(アルキル)R5から独立して選択される置換基により置換されている、並びに
h)−NRaRb(Ra及びRbは、水素、シクロアルキル及びアルキル、又は、オキソ(=O)、ハロゲン、シクロアルキル、−OR4及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、アルキルから独立して選択される。)
から選択され、
R3は、
a)ヘテロアリール、又は、ハロゲン、シアノ、−COOR4b、−OR4a、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、置換若しくは無置換アリール、ニトロ、−SO2アルキル、−SO2NH(アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(CF3)、−SO2N(アルキル)2、−NHSO2(アルキル)、−COR6、−CON(H)OH、−CONR5R5a、−N(R5)COR5a及び−NR5R5aから選択される1〜4つの置換基により置換されている、ヘテロアリール、
b)アリール、又は、ハロゲン、シアノ、−COOR4b、−OR4a、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、置換若しくは無置換アリール、ニトロ、−SO2アルキル、−SO2NH(アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(CF3)、−SO2N(アルキル)2、−NHSO2(アルキル)、−COR6、−CONR5R5a、−CO(NH)OH、−N(R5)COR5a、−NR5R5a及びヘテロアリール、又は置換若しくは無置換アルキルから選択される1〜4つの置換基により置換されているヘテロアリールから選択される1〜4つの置換基により置換されている、アリール、
c)ヘテロシクリル、又は、オキソ(=O)及び置換若しくは無置換アルキルから選択される1〜4つの置換基により置換されている、ヘテロシクリル、並びに
d)

0020

(式中、Xはハロゲンであり、環Aは、S、O及びNから選択されるヘテロ原子を含有する複素環式環であって、オキソ(=O)基により任意選択的に置換されている。)
から選択され、
R4は、水素、シクロアルキル及び置換又は無置換アルキルから選択され、
R4aは、
a)水素、アルキル及びシクロアルキル、並びに
b)ハロゲン、−O−アルキル、−NR5R5a及び置換又は無置換ヘテロシクリルから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、アルキル
から選択され、
R4bは、水素及びアルキルから選択され、
R5及びR5aは、
a)水素、アルキル及びシクロアルキル、
b)−O−アルキル、−NH2及び−CONH2により置換されている、アルキル、
c)ヘテロアリール、並びに
d)アルキルにより置換されている、ヘテロシクリル
からそれぞれ独立して選択され、
R6は、アルキル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルから選択され、
アルキル基が置換されている場合、それは、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OR7、−C(=O)OH、−C(=O)O(アルキル)、−NR8R8a、−NR8C(=O)R9及び−C(=O)NR8R8aから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されており、
アリール基が置換されている場合、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OR7、−NR8R8a、−NR8C(=O)R9、−C(=O)R9、−C(=O)NR8R8a、−SO2−アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)O−アルキル及びハロアルキルから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されており、
ヘテロアリール基が置換されている場合、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−NR8R8a、−NR7C(=O)R9、−C(=O)R9、−C(=O)NR8R8a、−SO2−アルキル、−C(=O)OH及び−C(=O)O−アルキルから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されており、
ヘテロサイクル基が置換されている場合、それは、環炭素原子上若しくは環ヘテロ原子上のいずれか一方で置換されており、それが環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、パーハロアルキル、−OR7、−C(=O)NR8R8a、−C(=O)OH、−C(=O)O−アルキル、−N(H)C(=O)(アルキル)、−N(H)R8及び−N(アルキル)2から独立して選択される1〜4つの置換基により置換されており、ヘテロサイクル基が環窒素上で置換されている場合、それは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−SO2(アルキル)、−C(=O)R9及び−C(=O)O(アルキル)基から独立して選択される置換基により置換されており、ヘテロサイクル基が環硫黄上で置換されている場合、それは、1つ又は2つのオキソ(=O)基により置換されており、
R7は、水素、アルキル、パーハロアルキル及びシクロアルキルから選択され、
R8及びR8aは、水素、アルキル及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
R9は、アルキル及びシクロアルキルから選択される。)。

0021

本発明の実施形態によれば、R1は、水素及び置換又は無置換アルキルから選択される。

0022

ある種の実施形態において、R1は、水素、メチルエチル及び−CF3から選択される。

0023

上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、R2は、
a)アルキル、又は、ハロゲン、シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクリル、−OR4、−NR5R5a及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されている、アルキル、
b)シクロアルキル、又は、置換若しくは無置換アルキルにより置換されている、シクロアルキル
c)シクロアルケニル、
d)置換又は無置換アリール、
e)置換又は無置換ヘテロアリール,
f)ヘテロシクリル、又は、ハロゲン、−OR4及び置換若しくは無置換アルキルから独立して選択される1〜2つの置換基により、環炭素原子上で置換されている、ヘテロシクリル、並びに
g)−NRaRb(Ra及びRbは、シクロアルキル及びアルキル、又は、シクロアルキル、OR4及び置換若しくは無置換アリールから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、アルキルから独立して選択される。)
から選択される。

0024

ある種の実施形態において、R2は、

0025

から選択される。

0026

上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、R3は、
a)ハロゲン、シアノ、−OR4a、置換又は無置換ヘテロアリール、置換又は無置換アルキル、及び置換又は無置換ヘテロシクリルから選択される1〜3つの置換基により置換されている、ヘテロアリール、
b)ハロゲン、シアノ、−OR4a、COOR4b、置換若しくは無置換アルキル及びヘテロアリール又は置換若しくは無置換アルキルから選択される1〜4つの置換基により置換されているヘテロアリールから選択される1〜3つの置換基により置換されている、アリール、
c)オキソ(=O)及び置換又は無置換アルキルから選択される1〜3つの置換基により置換されている、ヘテロシクリル、並びに
d)

0027

(式中、Xは塩素であり、環Aは、Nを含有する複素環式環であって、オキソ(=O)基により任意選択的に置換されている。)
から選択される。

0028

ある種の実施形態において、R3は、

0029

から選択される。

0030

上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、R4は、水素及び置換又は無置換アルキルから選択される。

0031

上記の実施形態のいずれかにおいて、R4aは、アルキル、又は、ハロゲン、−O−アルキル、−NR5R5a及び置換若しくは無置換ヘテロシクリルから独立して選択される1〜2つの置換基により置換されている、アルキルから選択される。

0032

上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、R4bはアルキルである。

0033

上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、R5及びR5aは、アルキルからそれぞれ独立して選択される。

0034

構造中の原子数の範囲が表示(例えば、C1〜C20アルキルなど)されている場合はいつでも、表示されている範囲内に収まる任意の部分範囲又は個々の炭素原子数もまた用いることができることが具体的に企図されている。したがって、例えば、本明細書において参照されている任意の化学基(例えば、アルキルなど)に関して使用されている、1〜6個の炭素原子(例えば、C1〜C6)、2〜6個の炭素原子(例えば、C2〜C6)、3〜6個の炭素原子(例えば、C3〜C6)の範囲の列挙は、適切な場合、1個、2個、3個、4個、5個及び/又は6個の炭素原子並びにこれらの任意の部分範囲(適切な場合、例えば、1〜2個の炭素原子、1〜3個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、1〜5個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、2〜3個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、2〜5個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、3〜4個の炭素原子、3〜5個の炭素原子、3〜6個の炭素原子、4〜5個の炭素原子、4〜6個の炭素原子)を包含し、具体的にこれらを記載する。

0035

式中に使用されている一般用語は、以下の通り定義され得る。しかし、明記されている意味は、それ自体、この用語の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

0036

用語「アルキル」は、本明細書において使用する場合、1〜20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル鎖は、1〜10個の炭素原子を含むことができる。より好ましくは、アルキル鎖は、最大6個の炭素原子を含有することができる。アルキルの代表例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、n−プロピルイソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチル及びn−ヘキシルが含まれる。

0037

用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用する場合、上述の本明細書に定義されているアルキル基を意味し、前記アルキル基の水素原子の少なくとも1個が、ハロゲンにより置換されている。ハロアルキル基は、クロロメチル、1−クロロエチルなどによって例示される。

0038

用語「パーハロアルキル」は、本明細書において使用する場合、上述の本明細書に定義されているアルキル基を意味し、前記アルキル基の水素原子のすべてが、ハロゲンにより置換されている。パーハロアルキル基は、トリフルオロメチルペンタフルオロエチルなどによって例示される。

0039

用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、3〜14個の炭素原子を含有する単環式二環式又は三環非芳香族環系、好ましくは3〜6個の炭素原子を含有する単環式シクロアルキル環を意味する。単環式環系の例には、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。二環式環系は、脂環式環又は芳香族環とすることができる、別の環式系との結合を介して縮合した単環式環系を含む。二環式環はまた、スピロ環式系を含み、第2の環は、単一炭素原子上で閉環している。二環式環系はまた、単環式環の2個の非隣接炭素原子はアルキレン架橋により連結されている、架橋単環式環系により例示される。二環式環系の代表例には、以下に限定されないが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン及びビシクロ[4.2.1]ノナン、ビシクロ[3.3.2]デカン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ビシクロ[3.2.0]ヘプタン、オクタヒドロ−1H−インデンスピロ[2.5]オクタン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2,1’−シクロペンタン]、ヘキサヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ペンタレン]が含まれる。三環式環系は、上記の二環式系が、脂環式環又は芳香族環とすることができる、第3の環によりさらに閉環している系である。三環式環系はまた、二環式環の2個の非隣接炭素原子が結合又はアルキレン架橋により連結している、二環式環系により例示される。三環式環系の代表例には、以下に限定されないが、トリシクロ[3.3.1.03.7]ノナン及びトリシクロ[3.3.1.13.7]デカン(アダマンタン)が含まれる。

0040

用語「シクロアルケニル」は、本明細書において使用する場合、少なくとも1つの二重結合を含む、上で定義されているシクロアルキル基を意味する。

0041

用語「アリール」は、本明細書において使用する場合、一価の単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例には、フェニルナフチルアントラニルフルオレニルインデニルアズレニルなどが含まれる。アリール基はまた、部分飽和な二環式及び三環式芳香族炭化水素、例えばテトラヒドロナフタレンを含む。アリール基はまた、2,3−ジヒドロ−インデン−5−イル及び2,3−ジヒドロ−1−インデノン−5−イルのような二環式系を含む。

0042

用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、O、N又はSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する、5〜14員の単環式、二環式又は三環式環系を指し、残りの環原子炭素(特に示さない限り、適切な水素原子を伴う。)であり、この環系における少なくとも1つの環は、芳香族である。用語「ヘテロアリール」はまた、本明細書において使用する場合、部分飽和な二環式及び三環式芳香族環系、例えば2,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−イソベンゾフラノン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル及び2,3−ジヒドロ−1−イソインドリノン−5−イルを含む。ヘテロアリール基は、1つ以上の置換基により任意選択的に置換され得る。一実施形態において、ヘテロアリール環の各環の0個、1個、2個、3個又は4個の原子は、置換基により置換され得る。ヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、ピリジル、1−オキソ−ピリジル、フラニルチエニルピロリル、オキサゾリルオキサジアゾリルイミダゾリルチアゾリルイソオキサゾリルキノリニルピラゾリルイソチアゾリルピリダジニルピリミジニルピラジニルトリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニルベンゾオキサゾリルベンゾフラニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、テトラゾリルベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリルアザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニルプリニル、ピロロ[2,3]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4]ピリミジニル、及びベンゾ(b)チエニル、2,3−チアジアゾリル、1H−ピラゾロ[5,1−c]−1,2,4−トリアゾリル、ピロロ[3,4−d]−1,2,3−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、3H−ピロロ[3,4−c]イソオキサゾリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル、2,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−イソベンゾフラノン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル、2,3−ジヒドロ−1−イソインドリノン−5−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾチエン−4−イル、2−オキソインドリン−5−イルなどが含まれる。

0043

用語「ヘテロサイクル」又は「複素環式」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用する場合、1個以上の炭素原子が、N、S、SO2及びOから選択される、ヘテロ原子/基により置きかえられている、「シクロアルキル」基又は「シクロアルケニル」基を意味する。ヘテロサイクルは、ヘテロサイクル内に含まれている、任意の炭素原子又は任意の窒素原子により、親分子部分に結合していてもよい。単環式ヘテロサイクルの代表例には、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジチオラニル、1,3−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニルモルホリニルオキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニルピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1.1−ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニル、及びトリチアニルが含まれる。二環式ヘテロサイクルの代表例には、以下に限定されないが、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジチオリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルが含まれる。ヘテロサイクルという用語はまた、アザビシクロ[3.2.1]オクタン、アザビシクロ[3.3.1]ノナン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル、5−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イル、4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−イルなどのような架橋及びスピロヘテロ環式系を含む。

0044

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲン基は、フッ素、塩素及び臭素によって例示される。

0045

用語「オキソ」は、親基に結合している、二価酸素(=O)を意味する。例えば、炭素に結合しているオキソはカルボニルを形成し、シクロヘキサン上で置換されているオキソは、シクロヘキサノンを形成するなどである。

0046

用語「閉環している」は、縮合若しくはスピロ環系の場合のように、考慮されている環系が、その環式系のある炭素原子において閉環しているか、又はその環式系の結合をまたがって別の環と縮環しているかのいずれかである。

0047

用語「架橋した」とは、考慮されている環系が、2つの非隣接環原子に結合している1〜4個のメチレン単位を有するアルキレン架橋を含有することを意味する。

0048

本明細書の上述れている、化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その多形、その溶媒和物、その好適な医薬との組合せ、その医薬組成物において、一般式(I)の化合物は、以下からなる群から選択される:
1. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物1);
2. 1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物2);
3. 1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素(化合物3);
4. 1−(5−クロロ−6−エトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物4);
5. 1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素(化合物5);
6. 1−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物6);
7. 1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物7);
8. 1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物8);
9. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物9);
10. 1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物10);
11. 1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物11);
12. 1−(2−シアノピリジン−4−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物12);
13. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2,7−ジメチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物13);
14. 1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(2,7−ジメチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物14);
15. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物15);
16. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物16);
17. 1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(7−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物17);
18. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物18);
19. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物19);
20. 1−(5−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物20);
21. 1−(5−クロロ−2−オキソインドリン−7−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物21);
22. 1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物22);
23. 1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(6−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物23);
24. 1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物24);
25. 1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(7−エチル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物25);
26. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−エチル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物26);
27. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物27);
28. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−モルホリノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物28);
29. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物29);
30. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物30);
31. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−エチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物31);
32. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物32);
33. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(2−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物33);
34. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1,2−ジメトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物34);
35. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物35);
36. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物36);
37. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(4−メチルピペリジン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物37);
38. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物38);
39. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物39);
40. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(ピペリジン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物40);
41. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物41);
42. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物42);
43. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((2,3−ジメトキシプロピル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物43);
44. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物44);
45. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物45);
46. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物46);
47. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((2−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物47);
48. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物48);
49. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物49);
50. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物50);
51. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物51);
52. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(3−メトキシピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物52);
53. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((1−メトキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物53);
54. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−((1−メトキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物54);
55. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−((2−メトキシプロピル)(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物55);
56. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物56);
57. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物57);
58. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物58);
59. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物59);
60. 1−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物60);
61. 1−(5−クロロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物61);
62. 1−(5−シアノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物62);
63. 1−(3−クロロ−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物63);
64. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物64);
65. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物65);
66. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1,4−オキサゼパン−4−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物66);
67. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1,4−オキサゼパン−4−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物67);
68. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物68);
69. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物69);
70. 1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物70);
71. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物71);
72. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−フルオロエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物72);
73. 1−(5−クロロ−6−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物73);
74. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物74);
75. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物75);
76. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(ジメチルアミノ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物76);
77. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−メチル−7−(1−(ピロリジン−1−イル)エチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物77);
78. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物78);
79. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物79);
80. 1−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物80);
81. 1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物81);
82. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(メトキシ(フェニル)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物82);
83. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(メトキシ(フェニル)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物83);
84. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(メトキシ(フェニル)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物84);
85. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−((4−フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物85);
86. 1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−((4−フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物86);
87. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−((4−フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物87);
88. 1−(2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物88);
89. 1−(5−クロロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物89);
90. 1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物90);
91. 1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物91);
92. 1−(5−クロロ−6−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物92);
93. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−シクロプロピル−1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物93);
94. 1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−シクロプロピル−1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物94);
95. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシエチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物95);
96. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2−メトキシプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物96);
97. 1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(2−メトキシプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物97);
98. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(2−メトキシプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物98);
99. 1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物99);
100. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物100);
101. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物101);
102. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物102);
103. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物103);
104. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−(トリフルオロメチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物104);
105. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物105);
106. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物106);
107. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−(フルオロメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物107);
108. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物108);
109. 1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物109);
110. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(ジメチルアミノ)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物110);
111. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物111);
112. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−モルホリノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物112);
113. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物113);
114. 1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素(化合物114);
115. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物115);
116. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−エチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物116);
117. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物117);
118. 1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物118);
119. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物119);
120. 1−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物120);
121. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(2−メトキシエトキシ)エチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物121);
122. 1−(5−クロロ−2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物122);
123. 1−(5−クロロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物123);
124. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物124);
125. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物125);
126. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物126);
127. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物127);
128. 1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物128);
129. 1−(5−シアノピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物129);
130. 1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素(化合物130);
131. 1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物131);
132. 1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物132);
133. 1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(1−メチル−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素(化合物133);
134. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシプロパン−2−イル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物134);
135. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物135);
136. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物136);
137. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物137);
138. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物138);
139. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物139);
140. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物140);
141. 1−(6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物141);
142. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物142);
143. 1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物143);
144. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物144);
145. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物145);
146. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物146);
147. 1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物147);
148. 1−(5−クロロ−6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物148);
149. 1−(5−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物149);
150. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物150);
151. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物151);
152. メチル3−クロロ−5−(3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)ウレイドベンゾエート(化合物152);
153. 1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物153);
154. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物154);
155. 1−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物155);
156. 1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物156);
157. 1−(7−(sec−ブチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物157);
158. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物158);
159. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物159);
160. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物160);
161. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物161);
162. 1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物162);
163. 1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物163);
164. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物164);
165. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物165);
166. 1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物166);
167. 1−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−(1−エトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物167);
168. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物168);
169. 1−(3−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物169);
170. 1−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(3,5−ジクロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)尿素(化合物170);
171. 1−(3−シアノ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物171);
172. 1−(3−シアノ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物172);
173. 1−(3−クロロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物173);
174. 1−(3−クロロ−4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物174);
175. 1−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物175);
176. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(メトキシメチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物176);
177. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物177);
178. 1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物178);
179. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物179);
180. 1−(2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−7−(1−メチルシクロプロピル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物180);
181. 1−(5−クロロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物181);
182. 1−(3−クロロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物182);
183. 1−(3−クロロ−4−(3−(メトキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物183);
184. 1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物184);
185. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物185);
186. 1−(5−クロロ−2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物186);
187. 1−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物187);
188. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物188);
189. 1−(5−クロロチオフェン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物189);
190. 1−(5−クロロチオフェン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物190);
191. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物191);
192. 1−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物192);
193. 1−(3−クロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物193);
194. 1−(5−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物194);
195. 1−(5−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−シクロプロピル−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物195);
196. 1−(5−クロロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物196);
197. 1−(5−クロロ−6−(イソオキサゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物197);
198. 1−(3−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物198);
199. 1−(3−クロロ−4−(ピラジン−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物199);
200. 1−(5−シアノ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物200);
201. 1−(3−クロロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物201);
202. 1−(3−クロロ−4−(ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物202);
203. 1−(3−クロロ−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物203);
204. 1−(3−クロロ−4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物204);
205. 1−(5−(ジフルオロメチル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物205);
206. 1−(5−(ジフルオロメチル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物206);
207. 1−(3−(ジフルオロメチル)−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物207);
208. 1−(3−シアノ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物208);
209. 1−(5−クロロ−2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物209);
210. 1−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物210);
211. 1−(3−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物211);
212. 1−(5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物212);
213. 1−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物213);
214. 1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物214);
215. 1−(3−クロロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物215);
216. 1−(3−クロロ−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物216);
217. 1−(3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物217);
218. 1−(5−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物218);
219. 1−(5−クロロ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物219);
220. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物220);
221. 1−(2−エトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物221);
222. 1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物222);
223. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物223);
224. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロブチル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物224);
225. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロブチル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物225);
226. 1−(7−(シクロプロピル(メトキシ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(2−エトキシ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物226);
227. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物227);
228. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(シクロプロピル(ジメチルアミノ)メチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物228);
229. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プロピル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物229);
230. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物230);
231. 1−(5−クロロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物231);
232. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−エチル−7−(1−メトキシエチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物232);
233. 1−(3−クロロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−3−(2−エチル−7−(1−メトキシエチル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物233);
234. 1−(6−((S)−2−アミノプロポキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素塩酸塩(化合物234);
235. 1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(6−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物235);
236. 1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(6−(チアゾール−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物236);
237. N−(5−(3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)ウレイド)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(化合物237);
238. 1−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)−3−(6−(メトキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(化合物238);
239. 1−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物239);及び
240. 1−(6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(7−(2−シクロプロピル−1−メトキシエチル)−2−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル)尿素(化合物240)

0049

本発明の特徴によれば、すべての記号が以前に定義されている一般式(I)の化合物は、以下の本明細書において提示されているスキーム及び実施例に例示されている方法により調製され得る。しかし、本開示は、本明細書の上述されている式(I)の化合物に想到する本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

0050

0051

R1、R2、R3が上述の本明細書において定義されている式(I)の化合物は、スキーム1に図示されている通り調製することができる。式(3)の化合物は、式(1)の化合物と式(2)のチオアミドとの反応と、この後のスルホラン中での環化により調製することができる。式(3)の化合物は、当分野において公知の還元剤により式(4)の対応するアミン還元することができる。限定するものではないが、このような還元剤には、炭素担持パラジウムによる水素化、鉄、スズ又は塩化スズなどのような金属還元が含まれる。式(3)の化合物のこのような還元は、1種以上の溶媒、例えば、THF、1,4−ジオキサンのようなエーテルメタノールエタノールのようなアルコール中、塩化アンモニウム酢酸塩酸など又はこれらの混合物を含む酸性条件下で行うことができる。

0052

式(4)の化合物は、当分野において公知の方法によって、ハロゲン化により式(5)の化合物に変換することができる。好ましくは、式(4)の化合物は、NBS、NISなどのN−ハロスクシンアミド(N−halosuccinamide)により又は臭素若しくは当分野において公知の他の任意のハロゲン化剤により処理される。ハロゲン化反応は、1種以上の溶媒、例えば、THFなどのようなエーテル溶媒、DCM、クロロホルムなどのようなクロロ化溶媒、酢酸などのような酸、DMFなどのようなアミド又はこれらの混合物中で実施することができる。

0053

式(7)の化合物は、式(5)の化合物と式(6)のボロン酸スタンナン誘導体との反応により調製することができる。同じ変換はまた、当分野において公知の他の好適なカップリング法により実施することもできる。上記の反応は、好適な塩基、好ましくは炭酸アルカリ金属塩、例えば、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウムリン酸カリウムのようなリン酸塩又はこれらの混合物のような無機塩基の存在下、例えば、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2又はこれらの混合物のような当分野において公知の好適な触媒、BINAP、キサントホス、トリフェニルホスフィン又はこれらの混合物のような当分野において公知の好適な配位子によって媒介することができる。当分野においてやはり公知である通り、このような反応は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテル、炭化水素、例えばトルエンDMA、DMFなどのようなアミド、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシドハロゲン化炭化水素、例えばDCM又はこれらの混合物中で行われる。

0054

式(8)の化合物は、当分野において公知の方法に従って対応するアミンをクロロギ酸フェニルと反応させることにより調製することができる。

0055

式(7)の化合物は、続いて、式(8)のカルバメートと反応させることにより、式(I)の化合物に変換することができる。同じ転換はまた、当分野において公知の他の方法により実施することもできる。上記の反応は、トリエチルアミンエチルジイソプロピルアミン、ピリジンなどのような有機塩基の存在下で行うことができる。同様に当分野において公知の通り、このような反応は、THF、ジオキサンなどのようなエーテル、トルエンなどのような炭化水素、DCMのようなハロゲン化炭化水素、DMSOのようなスルホキシド又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。

0056

式(7)の化合物はまた、当分野において公知の方法に従うことにより、式(9)のクロロギ酸フェニルのようなクロロギ酸エステルにより処理することにより、式(10)のカルバメートを得て、次いで、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(7)の化合物の(I)への変換について記載されている通り、式(11)のアミンによる処理によって、式(I)の化合物に転換することができる。式(11)の化合物は、市販されている又は当分野において公知の方法に従うことにより若しくは本発明における合成スキームに記載されている通り調製することができる。

0057

代替的に、式(7)の化合物は、DCM、THF、トルエン、DMF、DMA又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、以下に限定されないが、トリホスゲンカルボニルジイミダゾールジシクロヘキシルカルボジイミド炭酸ジエチルのようなカップリング試薬を用いることによって、式(11)のアミンで処理することによって、式(I)の本発明の化合物に転換することができる。

0058

0059

代替的に、式(I)の化合物はまた、スキーム2に記載されている方法に従うことにより調製することもできる。硫酸トリフルオロ酢酸、酢酸などのような酸中、無水酢酸トリフルオロ酢酸無水物などのような無水物中又はこれらの混合物中、式(12)の化合物の硝酸硝酸カリウムなどのようなニトロ化剤によるニトロ化により又は当分野において公知の方法により、式(13)の化合物が得られる。式(13)の化合物の式(2)のチオアミドとの反応、次いで当分野において記載されている方法に従うことによって、スルホラン中における環化により、式(14)の化合物が得られる。Sandmeyer反応条件下での式(14)の化合物の処理により、式(15)の化合物を得ることができる。上記の反応は、亜硝酸ナトリウム亜硝酸トリ−ブチルなどのような亜硝酸塩塩化銅臭化銅ヨウ化銅などのようなハロゲン化銅により行うことができる。上の転換に用いられる溶媒は、例えば、アセトニトリルであり、この転換は、酸性媒体、例えば塩酸中で行われる。

0060

式(15)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(5)の化合物の(7)への転換に関する合成スキーム1に記載されている通り、式(16)の化合物に変換することができる。

0061

式(7)の化合物を生成する式(16)の化合物のニトロ基の還元は、酸性媒体、例えば塩酸中又はメタノール、エタノール若しくはこれらの混合物のようなプロトン性溶媒の存在下、炭素担持パラジウム上の水素化又は鉄、スズ若しくは塩化スズのような金属の使用のいずれかにより行うことができる。式(7)の化合物は、一般スキーム1に記載されている方法に従うことにより、本発明の式(I)の化合物に変換することができる。

0062

0063

別の実施形態において、式(I)の本発明の化合物は、スキーム3に記載されている通り調製することができる。式(15)の化合物は、式(17)のアミンと反応させて、式(18)の化合物を得ることができる。上記の反応は、金属ヒドリド、例えば水素化ナトリウムなどのような好適な塩基、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどのような有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのような無機塩基の存在下で行うことができる。このようなアミノ化反応は、エーテル、例えば、THF、ジオキサンなど、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール、トルエンなどのような炭化水素又はDMF、DMAなどのようなアミド又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中で行うことができる。

0064

式(18)の化合物は、当分野において公知の還元剤により式(19)のアミンに還元され得る。限定するものではないが、このような還元剤には、炭素担持パラジウムによる水素化、鉄、スズ又は塩化スズなどのような金属還元が含まれる。式(18)の化合物の還元は、THF、ジオキサンなどのようなエーテル、メタノール、エタノールなどのようなアルコール、酢酸などのような酸、又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中で行うことができる。

0065

式(19)の化合物は、式(7)の化合物の(I)への反応に関するスキーム1に記載されている方法に従うことにより、式(8)の化合物と反応させることによって式(I)の本発明の化合物に変換することができる。代替的に、式(20)の化合物と反応させることによって、同じ転換をやはり行うことができる。このような転換に用いられるカップリング剤は、DPPA、アジ化ナトリウム又は当分野において公知の他の任意の試薬である。前記反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような有機塩基である。カップリング反応は、ジオキサン、THFなどのようなエーテル、トルエンなどのような炭化水素、DMF、DMAなどのようなアミド、アセトニトリルなどのようなニトリル又はこれらの混合物のような溶媒中で行うことができる。式(19)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又はスキーム1に図示されている式(7)の化合物の(I)への変換に記載されている通り、式(11)のアミンにより処理することにより式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0066

0067

スキーム4は、式(21)のアミン誘導体から出発する式(I)の化合物の調製法を図示しており、式(21)のアミン誘導体は、ジアルキル2−(アルコキシメチレンマロネート(22)とのマイケル置換反応を受けて、式(23)の化合物をもたらす。このような反応は、無溶媒又はメタノール、エタノールなどのようなアルコール性溶媒中又は当分野において公知の方法のいずれかにより行うことができる。式(23)の化合物の、POCl3又はPOBr3のようなハロゲン化試薬による処理によって、環への環化、次いでハロゲン化がワンポットで起こり、式(24)の化合物に至る。このような反応は、無溶媒又はトルエン、キシレンなどのような炭化水素又はこれらの混合物の存在下のいずれかで行うことができる。

0068

式(24)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又はスキーム1中の式(7)の化合物の調製に関して記載されている通り、式(6)のボロン酸誘導体と反応させることにより、式(25)の化合物に変換することができる。THF、水、メタノール、エタノール又はこれらの混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化リチウムなどのような塩基を用いることによる式(25)の化合物の加水分解により、式(26)の対応する酸が得られる。

0069

式(26)のカルボン酸は、DPPA及び三級アミン塩基による処理によって転換されて、アシルアジドを生成することができ、これは、加熱すると転位(Curtius転位)を受けて、中間体イソシアネートが形成し、このイソシアネートは、式(11)の適切なアミンにより捕捉されて、式(I)の尿素誘導体を得ることができる。

0070

0071

別の実施形態において、スキーム5に記載されている通り、式(24)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより、式(27)のスタンナン誘導体と反応させることにより、式(28)の化合物に変換することができる。同じ転換はまた、当分野において公知の他の好適なカップリング法により実施することもできる。上記の反応は、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2又はこれらの混合物のような、当分野において公知の好適な触媒、BINAP、キサントホス、トリフェニルホスフィン又はこれらの混合物のような当分野において公知の好適な配位子により媒介することができる。当分野においてやはり公知である通り、このような反応は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのようなエーテル、トルエンのような炭化水素、DMA、DMFなどのようなアミド又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。

0072

式(28)の化合物の水素化により、式(29)の化合物を得ることができる。前記反応は、以下に限定されないが、THF、1,4−ジオキサンなどのようなエーテル;メタノール、エタノールなどのようなアルコール、又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、炭素担持パラジウム、水酸化パラジウムなどのような触媒の存在下及び水素雰囲気の存在下で行うことができる。

0073

THF、水、メタノール、エタノール又はこれらの混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような塩基を用いる式(29)の化合物の加水分解により、式(30)の対応する酸が得られる。

0074

式(30)のカルボン酸は、DPPA及び三級アミン塩基による処理によって転換されて、アシルアジドとなり得、これは、加熱すると転位(Curtius転位)を受けて、中間体イソシアネートが形成し、このイソシアネートは、式(11)の適切なアミンにより捕捉されて、式(I)の尿素誘導体を得ることができる。

0075

式(28)の化合物は、1,4−ジオキサン、THF又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、塩酸などのような酸を用いることによる酸加水分解に供されて、式(31)の化合物を得ることができる。

0076

式(31)のケトン化合物の還元は、1種以上の溶媒、例えばメタノール、エタノール、THF又はこれらの混合物中、以下に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムホウ化ニッケルホウコバルト水素化ジイソブチルアルミニウムなどのような還元剤により処理することにより、その場でラクトン化を受けて、式(32)の化合物が得られる。

0077

式(33)の化合物は、式(32)の化合物の加水分解により調製することができる。このような転換は、THF、水、メタノール、エタノール又はこれらの混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような塩基を用いることにより行われる。

0078

DMF、DMA、THF、トルエン又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような塩基を用いることにより、式(33)の化合物のヨウ化メチルヨウ化エチル臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルによるアルキル化により、式(34)の化合物が得られる。

0079

加水分解時に、式(34)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(29)の化合物に記載されている通り、式(35)の化合物に変換することができる。

0080

式(33)の化合物はまた、DMF、DMA、THF又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドナトリウムtert−ブトキシドなどのような塩基を用いることにより、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルによる処理によって、式(35)の化合物に変換することができる。

0081

式(35)の化合物は、式(30)の化合物について記載されている方法に従うことにより、式(11)のアミンと反応させることによって式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0082

0083

スキーム6は、式(I)の化合物の調製の代替的方法を図示している。式(26)のカルボン酸は、ジフェニルホスホリルアジド(36)及び三級アミン塩基の存在下で、Curtius転位を受けて、対応するイソシアネート中間体が得られ、この中間体はtert−ブタノールにより捕捉されて、式(37)のt−ブトキシ−カルボニル保護アミノ化合物が得られる。式(37)の化合物の脱保護は、酸性条件下、HCl又はTFAを使用して行い、式(7)の対応するアミンを得ることができる。式(7)のアミンを、三級アミン塩基の存在下、THF、DCM又は1,4−ジオキサンのような溶媒中、式(38)のイソシアネート(isocyante)と反応させることにより式(I)の化合物に転換して、式(I)の又は合成スキーム1に記載された化合物を得ることができる。式(38)の化合物は、市販のものを入手するか、又は当分野において公知の方法に従うことにより若しくは合成スキームに記載されている通り調製するかのいずれかであり得る。

0084

0085

別の実施形態において、スキーム7に記載されている通り、式(15)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(5)の化合物の式(7)の化合物への転換に関するスキーム1に記載されている通り、式(38a)のスタンナン誘導体と反応させることにより、式(39)の化合物に変換することができる。

0086

当分野において公知の方法に従うことによる式(39)の化合物のジヒドロキシル化により、式(40)の化合物を得ることができる。上記の反応は、水、THF、1,4−ジオキサンなど、メタノール、エタノール、tert−ブタノールなどのようなアルコール又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、KMnO4、OsO4、RuO4などのような酸化剤を用いることにより又は当分野において公知のSharplessジヒドロキシル化条件下において行うことができる。

0087

DCM、DMF、DMA、THF、トルエン又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような塩基、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートのようなアルキル化試薬、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルを用いることによる式(40)の化合物のアルキル化により、式(41)の化合物が得られる。

0088

式(41)の化合物のニトロ基の還元による式(42)の化合物の生成は、当分野において公知の還元剤を用いることにより又は式(3)の化合物の式(4)の化合物への転換に関するスキーム1に記載されている通り行うことができる。

0089

式(42)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(19)の化合物の式(I)の化合物への転換に関するスキーム3に記載されている通り、式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0090

0091

スキーム8は、式(I)の化合物の調製方法を図示している。式(15)の化合物は、塩基性条件下、式(43)の混合マロネート誘導体により処理して、式(44)の化合物を得ることができる。上記の反応は、LDA、LiHMDS、NaHMDS、n−BuLi、水素化ナトリウムのような金属ヒドリドなどのような好適な塩基の存在下で行うことができる。このようなカップリング反応は、THF、1,4−ジオキサンなどのようなエーテル、DMF、DMAなどのようなアミド、又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中で行われる。

0092

式(44)の対称及び非対称ジアルキルマロネート誘導体は、当分野において公知の酸性条件下、式(45)のエステル誘導体へと脱カルボキシル化することができる。上記の反応は、塩化リチウム塩化ナトリウムなどのような塩の存在下、TFA、AcOH、HCl、PTSAなどのような酸を用いて又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような塩基性条件中において行うことができる。このような転換はまた、THF、1,4−ジオキサン、トルエン、メタノール、エタノールなどのような好適な溶媒中、水素化条件下で、パラジウム触媒を用いて行うことができる。

0093

式(45)の化合物中のエステル基化学選択的な還元により、式(46)の化合物を得ることができる。この還元は、THF、1,4−ジオキサンなどのようなエーテル、トルエンなどのような炭化水素、DCMのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノールのようなアルコール又はこれらの混合物のような溶媒中、DIBAL−H、LiBH4を用いて行うことができる。

0094

式(46)の化合物は、DMF、DMA、THF又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドなどのような塩基を用いることにより、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル又は臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化され、式(47)の化合物を得ることができる。当分野において公知の方法を使用することによって、又は式(3)の化合物の式(4)の化合物への転換を図示するスキーム1に記載された通りに、式(47)の化合物を還元して式(48)の化合物を得る。

0095

続いて、式(48)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(19)の化合物の式(I)の化合物への転換を図示するスキーム3に記載されている通り、式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0096

0097

式(I)の化合物はまた、スキーム9に記載されている方法に従うことにより調製することができる。式(39)の化合物の式(49)のアルコール誘導体によるヒドロキシル化は、TfOH、HOAc、TsOH及びHClO4のような好適な酸を使用する、FeCl3、FeCl3.6H2O、Fe2(SO4)3及びFeBr3のような鉄源の存在下で実行できる。当分野においてやはり公知の通り、このような反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、DMEなどのようなエーテル溶媒、トルエンのような炭化水素、DCM、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、又はこれらの混合物中で実行できる。

0098

式(50)の化合物のニトロ基の還元による式(51)の化合物の生成は、当分野において公知の還元剤を使用することにより又は式(3)の化合物の式(4)の化合物への転換に関するスキーム1に記載されている通り行うことができる。

0099

式(51)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(19)の化合物の式(I)の化合物への転換に関するスキーム3に記載されている通り、式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0100

0101

式(I)の化合物はまた、合成スキーム10に記載されている方法に従うことにより調
製することもできる。式(53)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(5)の化合物の式(7)への化合物の転換に関するスキーム1に記載されている通り、式(24)の化合物と、式(52)のトリブチル−(2−アルコキシメチル−シクロプロピル)−スタンナン誘導体のシス又はトランス異性体とのカップリングにより調製することができる。

0102

当分野において公知の方法に従うことによって又は式(26)の中間体を(I)にすることに関するスキーム4に記載されている通り又はスキーム6に記載されている通り、式(54)の化合物を得る式(53)の化合物の加水分解と、それに続くCurtius転位により式(I)の本発明の化合物を得ることができる。

0103

0104

別の実施形態において、スキーム11に記載されている通り、式(15)の化合物は、スキーム5に記載されている、式(24)の化合物を式(31)の化合物にすることに関して図示されている通り、式(56)の化合物に変換することができる。

0105

式(56)の化合物のニトロ基の還元による式(57)の化合物の生成は、当分野において公知の還元剤を使用して又は式(3)の化合物の式(4)の化合物への変換に関するスキーム1に記載されている通り行うことができる。

0106

式(57)のアミンは、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(19)の化合物の式(I)の化合物への転換に関するスキーム3に記載されている通り、式(58)の尿素誘導体に変換することができる。

0107

式(59)の化合物を得るための式(58)の化合物中のケト基の還元には、当分野において公知の還元剤を用いて行うことができる。以下に限定されないが、このような還元剤には、NaBH4、LiBH4、LiAlH4など、BH3.DMSなどのような金属ヒドリドが含まれる。式(58)の化合物のこのような還元は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのようなエーテル溶媒、メタノール、エタノールなどのようなアルコール、トルエンなどのような炭化水素、酢酸など、又はこれらの混合物中で行うことができる。

0108

ジクロロメタン、DMF、DMA、THF、トルエン又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、DAST、Selectfluor、SF4などのようなフッ素化剤を用いる、式(59)の化合物のフッ素化により、式(I)の本発明の化合物を得ることができる。

0109

0110

スキーム12は、一般式(I)の化合物の調製方法を図示している。式(57)の化合物は、当分野において公知の方法に従い、式(60)のハロゲン化アルキルマグネシウム又は式(61)のアルキルリチウムによる処理により、式(59)の化合物に変形することができる。当分野においてやはり公知である通り、このような反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテル溶媒中、トルエン、ヘキサンなどのような炭化水素又はこれらの混合物中で実行される。

0111

ジクロロメタン、DMF、DMA、THF、トルエン又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような塩基、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートのようなアルキル化試薬、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルを用いることによる式(62)の化合物の選択的O−アルキル化により、式(63)の化合物を得ることができる。

0112

式(63)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(19)の化合物の式(I)の化合物への転換に関するスキーム3に記載されている通り、式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0113

0114

別の実施形態において、式(I)の本発明の化合物は、スキーム13に記載されている通り調製することができる。

0115

式(15)の化合物のニトロ基の還元による式(5)の化合物の生成は、当分野において公知の還元剤を用いて又は式(3)の化合物の式(4)の化合物への転換に関するスキーム1に記載されている通り行うことができる。

0116

式(5)の化合物中のアミン官能基は、Theodora W.Greene&Peter G.M Wutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」第3版に記載されている、t−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートなどとして保護して、式(64)の化合物を得ることができる。

0117

式(64)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(5)の化合物の式(7)の化合物への転換に関するスキーム1に記載されている通り、式(38a)のスタンナン誘導体とのカップリングにより、式(65)の化合物に変換される。

0118

式(65)の化合物中の末端オレフィンは、四酸化オスミウムによるジヒドロキシル化を用いるLemieux−Johnson酸化、次いで、過ヨウ素酸ナトリウムを用いるジオール酸化的開裂により、式(66)の化合物中でアルデヒドに変換することができる。同じ転換はまた、t−ブタノール、1,4−ジオキサン、THF、ACN、水、メタノール、エタノールなど又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、オゾン分解又は過ヨウ素酸(HIO4)、四酢酸鉛、過マンガン酸カリウムなどのような酸化剤との四酸化オスミウムにより行うこともできる。

0119

式(66)の化合物は、DMF、THF、DMSO、DCMなど又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムのような炭酸塩又は酢酸ナトリウム及びK3PO4、K2HPO4.3H2O若しくはKH2PO4のようなリン酸塩を用いた、Ruppert試薬、すなわちトリフルオロメチルトリメチルシラン(67)による求核性トリフルオロメチル化及びフッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウムなどのような他の求核性開始剤によって、式(68)の化合物に変換することができる。

0120

式(68)の化合物のアルキル化は、DMF、DMA、THF、トルエン又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような塩基の存在下で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル又は臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルにより行い、式(69)の化合物を得ることができる。

0121

式(69)の化合物中の、t−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートのような好適に保護されているアミノ基の脱保護は、DCM、THF、メタノール、水、トルエン、1,4−ジオキサン又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、HCl、TFA、ギ酸、酢酸、及び臭化亜鉛塩化第二スズなどのようなルイス酸を用いる酸性条件下で行い、式(70)の化合物を得ることができる。

0122

式(70)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(19)の化合物の式(I)の化合物への転換に関するスキーム3に記載されている通り、式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0123

0124

スキーム14は、式(I)の化合物の調製方法を図示している。式(24)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(5)の化合物の式(7)の化合物への転換に関するスキーム1に記載されている通り、式(71)又は(38a)のボロン酸/スタンナン誘導体との反応により、式(72)の化合物に変換することができる。

0125

当分野において公知の方法に従うことによる式(72)のエステル化合物の加水分解により、式(73)の化合物に変換することができる。上記の反応は、当分野において公知の方法に従うことにより、又は式(29)の化合物の式(30)の化合物への変換に関するスキーム5に記載されている通り、行うことができる。

0126

式(73)のカルボン酸は、DPPA(36)及び三級アミン塩基による式(64)のカルボン酸の処理によってCurtius転位条件下、カルバメート誘導体(64)に転換されて、アシルアジドを生成することができ、これは、加熱すると転位(Curtius転位)を受けて、中間体イソシアネートを形成し、このイソシアネートは、式(74)の適切なアルコールにより捕捉されて、式(66)のカルバメート誘導体を得ることができる。上記の反応は、段階的な手法により行うことができ、例えば、酸は、対応する酸塩化物に変換され、次いで、アジ化ナトリウムによる反応により、アシルアジドを得ることができ、このアシルアジドは、適切なアルコールと共に加熱すると、式(66)のカルバメート誘導体が得られる。

0127

式(66)の化合物中の末端オレフィンは、スキーム13に記載されている一般的な方法に従うことにより、式(67)の化合物においてアルデヒドに変換することができる。

0128

式(67)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(57)の化合物の式(62)の化合物への転換に関するスキーム12に記載されている通り、式(60)のハロゲン化アルキルマグネシウム又は式(61)のアルキルリチウムとの反応により、式(74)の化合物に転換することができる。

0129

式(74)の化合物の式(75)の化合物へのアルキル化は、当分野において公知の方法に従うことより又は式(40)の化合物の式(41)の化合物への転換に関するスキーム7に記載されている通り行うことができる。

0130

別の実施形態において、式(74)の化合物はまた、式(77)の化合物に変換することができ、この場合、アルコール官能基は、当分野において公知の方法に従うことにより、良好な脱離基、すなわちメシレート、トリレート、トリフレート又はハロに変換することができる。上記の転換は、Et3N、DMAP、DBU、ピリジンなどのような(such)三級アミンの存在下、式(72)のアルコール誘導体をMsCl、TsClなどと反応させることによって行うことができる。同様に当分野において公知の通り、このような反応は、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサンなど、トルエンなどのような炭化水素、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はこれらの混合物中で実行できる。上記の変換はまた、式(74)のアルコール誘導体を塩化チオニル、四臭化炭素などと反応させることにより行われ、対応するハライドを得ることができる。

0131

式(77)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことによって、アミン誘導体、すなわち式(17)の小さなジアルキル、モノアルキル、対称、非対称、環式及び非環式アミンによる脱離基の求核置換後に、式(78)の化合物に変換することができる。前記変換は、Et3N、DMAP、ピリジンなどのような三級アミン又はK2CO3、Na2CO3のような(such)無機塩基の存在下及びNaI、KIなどの存在下で行われる。カップリング反応は、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、THFなどのようなエーテル溶媒、トルエンなどのような炭化水素、DMF、DMAなどのようなアミド、アセトニトリルなどのようなニトリル又はこれらの混合物中で行うことができる。

0132

続いて、式(75)及び(78)の化合物は、スキーム13に従い、式(69)の化合物を式(I)の化合物にすることに関して記載されている工程を行うことにより、一般式(I)の化合物に変換することができる。

0133

0134

別の実施形態において、式(I)の本発明の化合物はまた、スキーム15に記載されている通り調製することができる。式(72)の化合物中の末端オレフィンは、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(66)の化合物の式(67)の化合物への転換に関するスキーム13及びスキーム14に記載されている通り、式(80)の化合物においてアルデヒドに変換することができる。

0135

式(80)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(57)の化合物の式(62)の化合物への転換に関するスキーム12に記載されている通り、式(60)のハロゲン化アルキルマグネシウムとの反応により、式(81)の化合物に転換することができる。

0136

式(80)の化合物は、式(79)の化合物の加水分解により調製することができる。このような転換は、THF、水、メタノール、エタノール又はこれらの混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような塩基を用いて行うことができる。

0137

式(82)の化合物の式(83)の化合物へのアルキル化は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(33)の化合物の式(35)の化合物への転換に関するスキーム5に記載されている通り行うことができる。

0138

式(83)の化合物は、スキーム5に図示されている式(30)の化合物に関して記載されている方法に従うことにより、式(11)のアミンと反応させることによって式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0139

代替として、式(83)の化合物はまた、式(26)の化合物に関して記載され、スキーム6に図示されている方法に従うことにより、式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0140

0141

スキーム16は、式(45)のニトロ誘導体から出発する、式(I)の化合物の調製方法を図示している。DMF、DMA、THF、DMSO、トルエン又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどのような塩基を用いる、式(84)のジハロアルカン誘導体を用いる式(45)の化合物のアルキル化により、式(85)の化合物を得ることができる。

0142

式(86)の化合物を生成するための式(85)の化合物中のニトロ基の還元は、当分野において公知の還元剤を用いることにより又は式(3)の化合物の式(4)の化合物への転換に関するスキーム1に記載されている通り行うことができる。

0143

式(87)の化合物のような一級アルコールを得るための式(86)の化合物中のエステル基の還元は、当分野において公知の還元剤を用いることにより行うことができる。このような還元剤は、以下に限定されないが、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサンなどのようなエーテル溶媒、トルエンなどのような炭化水素、DCM、DCEなどのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノールのようなアルコール又はこれらの混合物の存在下での、LAH、DIBAL−H、LiBH4、NaBH4などを含む。

0144

式(87)の化合物の式(88)の化合物へのアルキル化は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(40)の化合物の式(41)の化合物への転換に関するスキーム7に記載されている通り行うことができる。

0145

続いて、式(88)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(19)の式(I)の化合物への転換に関するスキーム3に記載されている通り、式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0146

0147

別の実施形態において、式(I)の本発明の化合物は、スキーム17に記載されている通り調製することができる。式(15)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(5)の化合物の式(7)の化合物への転換に関するスキーム1に記載されている通り、式(89)又は(90)のボロン酸/スタナン(stanne)誘導体との反応により、式(91)の化合物に変換することができる。

0148

式(91)のアルケン誘導体の式(92)の化合物へのシクロプロパン化は、DMF、DMSO、THF、アセトニトリル、ジエチルエーテルなどのような溶媒を用いることにより、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウムなどのような塩基を用いるヨウ化トリメチルスルホキソニウムのようなハロゲン化スルホニウム脱プロトン化によりその場で生成させたイリドを用いることによる、Corey−Chaykovsky反応に従い行うことができる。同じ転換は、DCM、DCE、ジエチルエーテル、THF中などにおいて、亜鉛−銅対及びジヨードメタンジブロモメタンを用いることによる、シモンズ−スミス反応により行うこともできる。代替的に、この転換はまた、ジアゾ化合物遷移金属化合物(通常、Cu、Pd、Ni、Co又はRhを含む。)と反応させることにより行い、金属カルベノイド錯体を形成し、この錯体は、オレフィン二重結合に付加して、シクロプロパン化反応を引き起こすことができる。転換に用いられる試薬は、ジアゾメタン及び酢酸パラジウム、酢酸ロジウム、銅トリフレートなどのような金属触媒であり、この転換は、DCM、DCE、ジエチルエーテル、THFなどのような溶媒中で行われる。

0149

式(93)の化合物を生成するための式(92)の化合物におけるニトロ基の還元は、当分野において公知の還元剤を用いることにより又は式(3)の化合物の式(4)の化合物への転換に関するスキーム1に記載されている通り行うことができる。

0150

続いて、式(93)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(19)の化合物の式(I)の化合物への転換に関するスキーム3に記載されている通り、式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0151

0152

式(I)の化合物はまた、スキーム18に図示されている通り調製することができる。式(94)の化合物中のカルボン酸基は、エーテル溶媒、すなわちジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン中などにおいて、1,1’−カルボニルジイミダゾール(95)との反応により、一般式(96)のアシルイミダゾールとして活性化され得る。

0153

式(96)のアシルイミダゾールは、THFのような極性非プロトン性溶媒中、0℃〜25℃の間の範囲の温度で、約3〜約24時間の期間、式(97)のマロン酸モノエステルのジアニオン溶液との反応により、式(98)の対応するβ−ケトエステルに変換することができる。

0154

式(98)のβ−ケトエステルと一炭素シントン等価体、すなわち1,1−ジメトキシトリメチルアミン(99)又はトリアルキルフォーメート(100)との縮合、次いで、エタノール、メタノールのようなプロトン性溶媒中、2〜24時間、還流条件下、式(21)の適切に置換されているアミノチアゾールによる求核置換により、式(101)の化合物を得ることができる。

0155

式(101)の化合物は、トルエン、酢酸エチル、DMF又はTHFのような溶媒中、約12〜約72時間の期間、還流条件下、1−プロパンスルホン酸環式無水物(T3P)を単独で用いることにより又はトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどのような有機塩基の存在下で、環縮合により式(25)の化合物に転換することができる。

0156

当分野において公知の方法に従うことによって又は式(25)の中間体を(I)にすることに関するスキーム4に記載されている通り又はスキーム6に記載されている通り、式(26)の化合物を得る式(25)の化合物の加水分解、次いで、Curtius転位により、式(I)の本発明の化合物を得ることができる。

0157

0158

本発明の化合物はまた、スキーム19に図示されている通り調製することができる。式(102)のMeldrum酸と一炭素シントン等価体、すなわち1,1−ジメトキシトリメチルアミン(99)又はトリアルキルフォーメート(100)との縮合、次いで、無溶媒中又はエタノール、メタノールのようなプロトン性溶媒中のいずれかで、還流条件下、式(21)である適切に置換されているアミノチアゾールによる求核置換により、式(103)の化合物を得ることができる。

0159

高温での熱的環化で、式(103)の化合物は、環環化を受けて、式(104)の化合物を生成することができる。このような反応は、無溶媒又はジフェニルエーテル、クロロベンゼン、キシレンなど若しくはこれらの混合物のような高沸点溶媒の存在下のいずれかで行うことができる。式(104)の化合物は、以下に限定されないが、POCl3又はPOBr3のような試薬を用いることによりハロゲン化されて、式(105)の化合物を得ることができる。このような反応は、無溶媒又はトルエン、キシレンなどのような炭化水素若しくはこれらの混合物の存在下で行うことができる。

0160

式(105)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又は式(24)の化合物の式(28)の化合物への転換に関するスキーム5に記載されている通り、式(27)のスタンナン誘導体との反応により、式(106)の化合物に変換することができる。

0161

式(106)の化合物は、1,4−ジオキサン、THF又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、塩酸などのような酸を用いることによる酸加水分解に供して、式(107)の化合物を得ることができる。

0162

式(107)のケトン化合物を、メタノール、エタノール、THF又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、以下に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、ホウ化ニッケル、ホウ化コバルト、水素化ジイソブチルアルミニウムなどのような還元剤により処理して、式(108)の化合物が得られる。代替的に、式(107)の化合物の不斉還元を、以下に限定されないが、CBS触媒、DIP−Clを用いることにより又はNoyori還元条件下などで行い、鏡像体富むもの(108)を得ることができる。このような還元反応は、THF、DCM、メタノール、エタノールなど又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中で行うことができる。式(108)の化合物は、ラセミ体酵素分割により鏡像異性体として純粋な形態で、式(110)及び(111)の化合物に又は当分野において公知の方法により式(108)の鏡像異性体として富む化合物に変換することができる。このような転換は、リパーゼamano PS、リパーゼamano PSIM、リパーゼcandida SP、cal−Bリポザイム、ノボザイムなどのような酵素を用いることにより行うことができる。このような転換は、ジイソプロピルエーテルMTBEなど又はこれらの混合物のような溶媒を用いることにより、酢酸イソプロペニル酢酸ビニルなどのような適切なアシル化剤を用いることにより行うことができる。このような転換は、25〜5℃の範囲の温度において行うことができる。

0163

式(111)の化合物のアルキル化は、DMF、DMA、THF、トルエン又はこれらの混合物のような1種以上の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのような塩基を用いることにより、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルのようなハロゲン化アルキルにより行い、式(112)の化合物を得ることができる。

0164

式(112)の化合物のニトロ化は、NBS、NCSなどのような酸化剤の存在下、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物又はこれらの混合物のような溶媒を使用しながら又は当分野において公知の方法を用いることにより、AgNO3、Cu(NO3)2、KNO3、発煙硝酸などのようなニトロ化剤により行われ、式(113)の化合物を得ることができる。

0165

式(114)の化合物の生成のための式(113)の化合物のニトロ基の還元は、当分野において公知の還元剤を用いることにより又は式(3)の化合物の式(4)の化合物への転換に関するスキーム1に記載されている通り行うことができる。

0166

式(114)の化合物は、当分野において公知の方法に従うことにより又はスキーム3に記載されている通り、式(I)の本発明の化合物に変換することができる。

0167

式(110)の酢酸エステル誘導体はまた、加水分解、次いで式(111)の化合物の式(I)の化合物への転換に関して記載されているものと類似した工程を行うことにより、本発明の化合物(I)に変換することができる。

0168

本発明の化合物の調製に用いられる中間体はすべて、文献において報告されている手法により又は有機合成の当業者に公知の方法により調製した。中間体の合成に関する詳細な実験手順は、以下に示されている。

0169

本発明の中間体及び化合物は、任意の好適な方法により、例えば、真空において溶媒を留去することにより及び/又はペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン又はこれらの組合せのような好適な溶媒から得られた残留物再結晶することにより又は残留物をジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、メタノール、アセトン及び/又はこれらの組合せのような溶離液を用いて、アルミナ又はシリカゲルのような好適な支持材料上のカラムクロマトグラフィー(例えば、フラッシュクロマトグラフィー)のような精製方法の1つを施すことにより、純粋な形態で得ることができる。分取LC−MS法はまた、本明細書に記載されている分子の精製に用いることができる。

0170

特に明記しない限り、後処理は、括弧内に表示されている有機相水相との間の反応混合物分配、層の分離及び有機層硫酸ナトリウムでの脱水、ろ過及び溶媒の蒸発を含む。精製は、特に明記しない限り、シリカゲルクロマトグラフ技法による、一般に好適な極性を有する移動相を用いることによる精製及び選択的な結晶化を用いることによる精製を含む。

0171

式(I)の化合物の塩は、好適な溶媒中、例えば、塩化メチル若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素又は低分子量脂肪族アルコール、例えばエタノール若しくはイソプロパノールに化合物を溶解し、次に、Berge S.M.ら、「Pharmaceutical Salts、a review article in Journal of Pharmaceutical sciences、66巻、1〜19頁(1977年)」及びP.Heinrich Stahland Camille G.wermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts−Properties、Selection、and Use」(Wiley−VCH(2002年))において記載されている所望の酸又は塩基により処理することにより得ることができる。好適な塩の一覧はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1990年、1445頁及びJournal of Pharmaceutical Science、66巻、2〜19頁(1977年)に見いだすことができる。例えば、塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム又はカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム)又はアンモニウムとすることができる。

0172

本発明の化合物又はこの組成物は、塩酸、臭化水素酸過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸グリコール酸乳酸ピルビン酸シュウ酸マロン酸コハク酸マレイン酸及びフマル酸のような有機酸との反応により又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのような無機塩基との反応により形成される、薬学的に許容される酸付加塩、塩基中和塩又は塩基付加塩として潜在的に投与され得る。塩への変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸により塩基性化合物を処理することによって達成される。通常、遊離塩基は、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノールなどのような不活性有機溶媒中に溶解し、酸を類似溶媒中で加える。この混合物は、好適な温度(例えば、0℃〜50℃の間)に維持される。得られた塩は自発的に沈殿する又は極性のより低い溶媒により溶液から析出させることができる。

0173

本発明の式(I)の化合物の立体異性体は、立体特異的合成又は光学的に活性なアミン、酸若しくは錯体形成剤を用いることによるラセミ化合物の混合物の分割及び分別結晶化又はカラムクロマトグラフィーによるジアステレオマー塩/錯体の分離により調製することができる。

0174

本発明の化合物のプロドラッグは、化合物の単離及び精製中にその場で又は精製後の化合物を好適な誘導化剤と個別に反応させることによって、調製することができる。例えば、ヒドロキシ基は、触媒の存在下で、カルボン酸による処理により、エステル基に変換することができる。開裂可能なアルコールプロドラッグ部分の例には、置換又は無置換の、分岐又は非分岐低級アルキルエステル部分、例えば、エチルエステル、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステルアシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル、例えばフェニルエステル、アリール−低級アルキルエステル、例えばメチル、ハロ又はメトキシ置換基アリール及びアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド及びヒドロキシアミドにより任意選択的に置換されているベンジルエステルが含まれる。

0175

本発明の式(I)の化合物は、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体の形態で存在することができる。このような互変異性体の形態は、本発明の態様として企図されており、このような互変異性体は、平衡にあり得る又はこれらの形態のうちの1つが優勢となり得る。

0176

本発明はまた、1個又は複数の原子が、天然豊富に通常、見いだされる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置きかえられるということ以外、本明細書において列挙されているものと同一である同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl及び123Iのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素及びヨウ素の同位体が含まれる。

0177

したがって、本発明は、上で定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体の形態、その立体異性体、その多形、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤などと組み合わせて含有する、医薬組成物をさらに提供する。

0178

薬学的に許容される担体又は賦形剤は、好ましくは、本発明の化合物に化学的に不活性なもの及び使用の条件下、有害な副作用又は毒性を有することのないものである。このような薬学的に許容される担体又は賦形剤には、生理食塩水(例えば、0.9%生理食塩水)、Cremophor EL(登録商標)(これは、Sigma Chemical Co.(St.Louis、MO)から入手可能なヒマシ油エチレンオキシドの誘導体である。)(例えば、5%Cremophor EL/5%エタノール/90%生理食塩水、10%Cremophor EL/90%生理食塩水又は50%Cremophor EL/50%エタノール)、プロピレングリコール(例えば、40%プロピレングリコール/10%エタノール/50%水)、ポリエチレングリコール(例えば、40%PEG400/60%生理食塩水)及びアルコール(例えば、40%エタノール/60%水)が含まれる。好ましい医薬担体は、PEG400のようなポリエチレングリコール、特に40%PEG400及び60%水又は生理食塩水を含む組成物である。担体の選択は、選択された特定の化合物によって及び組成物を投与するために用いられる特定の方法により、一部決定される。したがって、本発明の医薬組成物の幅広い好適な製剤が存在する。

0179

経口、エアゾール非経口、皮下、静脈内、動脈筋肉内、鞘内腹腔内、直腸及び投与向けの製剤は、式(I)の化合物、その互変異性体の形態、その立体異性体、その多形、その溶媒和物、及びその薬学的に許容される塩を対象に開発され得る。

0180

本医薬組成物は、非経口的に、例えば静脈内、動脈内、皮下、皮内、鞘内又は経筋肉により投与され得る。したがって、本発明は、水性及び非水性の等張性滅菌注射溶液を含めた、非経口投与に好適な許容される担体中に溶解又は懸濁した本発明の化合物の溶液を含む、非経口投与向けの組成物を提供する。

0181

全体として、非経口組成物向けの有効な医薬用担体に対する要件は、当業者に周知である。Pharmaceutics and Pharmacy Practice、J.B.Lippincott Company、Philadelphia、PA、Banker and Chalmers(編)、238〜250頁(1982年)及びASHP Handbook on Injectable Drugs、Toissel、第4版、622〜630頁(1986年)を参照されたい。このような組成物は、抗酸化剤緩衝剤静菌剤並びに製剤に所期レシピエントの血液と等張性にする溶質を含有する溶液剤並びに懸濁化剤可溶化剤増粘剤、安定剤及び保存剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液剤を含む。本化合物は、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、エタノール、イソプロパノール(例えば、局所適用において)又はヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール、ジメチルスルホキシド、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールのようなグリセロールケタールポリエチレングリコール)400のようなエーテル、油、脂肪酸脂肪酸エステル若しくはグリセリド又は石ケン若しくは洗剤のような薬学的に許容される界面活性剤を含む若しくは含まないアセチル化脂肪酸グリセリドペクチンカルボマーメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤又は乳化剤及び他の医薬アジュバントを含めた、滅菌液体又は液体の混合物のような医薬担体中の生理学的に許容される希釈剤中において投与され得る。

0182

非経口製剤に有用な油は、石油動物油植物油及び合成油を含む。このような製剤に有用な油の具体例には、ピーナッツ油ダイズ油ゴマ油綿実油コーン油オリーブ油ワセリン及び鉱物油が含まれる。非経口製剤における使用に好適な脂肪酸は、オレイン酸ステアリン酸及びイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。

0183

非経口製剤における使用に好適な石ケンには、脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、好適な洗剤には、(a)例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウムのような陽イオン性洗剤、(b)例えば、アルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート及びスルホスクシネートのような陰イオン性洗剤、(c)例えば、脂肪アミンオキシド脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーのような非イオン性洗剤、(d)例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び2−アルキル−イミダゾリン四級アンモニウム塩のような両性洗剤及び(e)これらの混合物が含まれる。

0184

非経口製剤は、通常、溶液中の本発明の化合物を約0.5重量%以下から約25重量%以上含有する。保存剤及び緩衝剤を用いることができる。注射部位における刺激を最小化又はなくすために、このような組成物は、約12〜約17の親水性−親油性バランスHLB)を有する、1種以上の非イオン性界面活性剤を含有することができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、通常、約5重量%〜約15重量%までの範囲である。好適な界面活性剤には、モノオレイン酸ソルビタンのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びエチレンオキシドと疎水性基剤プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される。)との高分子量付加物が含まれる。非経口製剤は、アンプル及びバイアルのような、単回用量又は多回用量の密封容器で提供され得、使用直前に、滅菌液体賦形剤、例えば注射用水を添加することしか必要としない冷凍乾燥凍結乾燥)状態で保管することができる。即時使用可能な注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌粉末顆粒剤及び錠剤から調製することができる。

0185

経皮薬物放出に有用なものを含めた局所製剤は、当業者に周知であり、本発明の文脈において、皮膚に適用するのに好適である。

0186

経口投与に好適な製剤は、(a)水、生理食塩水又はオレンジジュースのような希釈剤に溶解した有効量の本発明の化合物のような液体溶液剤、(b)カプセル剤サシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤及びトローチ剤(各々は、固体又は顆粒としての所定量の本発明の化合物を含有する。)、(c)散剤、(d)適切な液体中の懸濁剤及び(e)好適なエマルション剤からなっていてもよい。液体製剤は、水及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールのような希釈剤を、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を添加するか又は添加しないかのいずれかで含むことができる。カプセル剤形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤並びにラクトーススクロースリン酸カルシウム及びトウモロコシデンプンのような不活性充填剤を含有する、通常の硬質又は軟質シェルゼラチンタイプとすることができる。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンアルギン酸マイクロクリスタリンセルロースアカシア、ゼラチン、グアーガムコロイド状二酸化ケイ素クロスカルメロースナトリウムタルクステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝化剤崩壊剤湿潤剤、保存剤、着香剤及び薬理学的に適合可能な賦形剤のうちの1種以上を含むことができる。ロゼンジ剤形態は、風味剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中の化合物成分並びに本発明の化合物に加えて、当分野において公知のこのような賦形剤を含有する、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア、エマルションゲルなどのような不活性基剤中の本発明の化合物を含むパステル剤を含むことができる。

0187

本発明の化合物は、単独で又は他の好適な構成成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアゾール製剤へと作製することができる。本発明の化合物は、界面活性剤及び噴射剤と共に微粉砕形態で、好ましくは供給される。本発明の化合物の典型的な割合は、約0.01重量%〜約20重量%、好ましくは約1重量%〜約10重量%とすることができる。界面活性剤は、当然ながら、無毒でなければならず、好ましくは噴射剤に可溶でなければならない。このような界面活性剤の代表例は、カプロン酸オクタン酸ラウリル酸パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸リノレン酸オレステリン酸(olesteric acid)及びオレイン酸のような、6〜22個の炭素原子を含有する脂肪酸の、脂肪族多価アルコール又はこの環状無水物とのエステル又は部分エステルである。混合グリセリド又は天然グリセリドのような混合エステルを使用することができる。界面活性剤は、組成物の約0.1重量%〜約20重量%、好ましくは、約0.25%〜約5%を構成することができる。組成物の残りは、通常、噴射剤である。担体、例えば鼻腔送達向けにレシチンが所望に応じて含まれ得る。これらのエアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタンプロパン、窒素などのような許容される加圧噴射剤に入れることができる。これらは、ネブライザー又は噴霧器中のような非加圧調製物向けの医薬品として製剤化することもできる。このようなスプレー製剤は、粘膜噴霧するために用いることができる。

0188

さらに、本発明の化合物は、乳化性基剤又は水溶性基剤のような、様々な基剤と混合することにより坐剤に作製することができる。膣投与に好適な製剤は、本化合物成分に加えて、当分野において適切であることが公知であるこのような担体を含有する、ペッサリータンポンクリーム、ゲル、ペースト発泡体又は噴霧剤として提供され得る。

0189

医薬製剤中の化合物の濃度は、例えば、約1重量%未満から約10重量%まで、約20重量%〜約50重量%もの多さと様々となり得、選択される特定の投与形式により、流体体積及び粘度によって主に選択され得る。

0190

例えば、静脈注入向けの典型的な医薬組成物は、250mlの滅菌リンゲル液及び100mgの少なくとも1つの本発明の化合物を含むよう、作製することができる。非経口的に投与可能な本発明の化合物を調製するための実際の方法は公知である又は当業者に明らかであり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science(第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985年)により詳細に記載されている。

0191

前記医薬組成物に加えて、本発明の化合物は、シクロデキストリン包摂複合体又はリポソームのような包摂複合体として製剤化され得ることが当業者により理解される。リポソームは、リンパ球組織又はがん性肝細胞のような特定の組織に本発明の化合物を標的とさせるよう作用することができる。リポソームはまた、本発明の化合物の半減期を向上するために用いることもできる。多数の方法は、例えば、Szokaら、Ann.Rev.Biophys.Bioeng.、9巻、467頁(1980年)及び米国特許第4235871号、同第4501728号、同第4837028号及び同第5019369号に記載されているように、リポソームの調製に利用可能である。

0192

本発明の化合物は、疾患、状態又は障害を処置するのに十分な用量で投与され得る。このような用量は、当分野において公知である(例えば、Physicians’ Desk Reference(2004年)を参照されたい。)。本化合物は、例えば、Wassermanら、Cancer、36巻、1258〜1268頁(1975年)及びPhysicians’ Desk Reference、第58版、ThomsonPDR(2004年)に記載されているもののような技法を用いて投与され得る。

0193

好適な用量及び投与量レジメンは、当業者に公知の従来的な範囲発見技法により決定することができる。一般に、処置は、本発明の化合物の最適用量未満である、より少ない投与量から開始される。この後、この投与量は、環境下における最適効果に到達されるまで、少量刻みにより増量される。本方法は、個体の体重(kg)あたり、少なくとも1つの本発明の化合物を約0.1μg〜約50mg投与することを含むことができる。70kgの患者の場合、約10μg〜約200mgの本発明の化合物の投与量が、患者の生理学的応答に応じて、より一般に用いられる。

0194

例として及び本発明を限定することを意図しないで、上記の疾患又は状態を処置する方法のための、本明細書に記載されている医薬活性剤の用量は、1日あたり対象の約0.001〜約1mg/kg体重、例えば、1日あたり約0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg又は1mg/kg体重とすることができる。記載されている方法に対する本明細書に記載されている医薬活性剤の用量は、1日あたり処置される対象の約1〜約1000mg/kg体重、例えば、1日あたり、約1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg又は1000mg/kg体重とすることができる。

0195

用語「処置する」、「改善する」及び「阻害する」並びに本明細書において使用する場合、これらの語から派生する語は、必ずしも100%の又は完全な処置、改善若しくは阻害を暗示するものではない。むしろ、当業者が、潜在的な有益性又は治療効果を有していると認識している、様々な程度の処置、改善及び阻害が存在する。この点で、開示されている方法は、哺乳動物における、阻害の処置、改善又は障害の任意のレベルの任意の量を実現することができる。例えば、障害は、この症状又は状態を含めて、例えば、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%又は10%低減することができる。さらに、本発明の方法により実現される処置、改善又は阻害は、障害、例えばがんの1つ以上の状態若しくは症状の処置、改善又は阻害を含むことができる。同様に、本明細書における目的のために、「処置」又は「改善」又は「阻害」は、障害又はこれらの症状若しくは状態の発症遅延を包含することができる。

0196

本発明によれば、対象という用語は、「動物」を含み、ひいては、非限定的に、マウスのようなげっ歯目(Rodentia)及びウサギのようなウサギ目(Lagomorpha)のような哺乳動物を含む。一態様において、哺乳動物は、ネコ目(Felines)(ネコ)及びイヌ目(Canines)(イヌ)を含めた、食肉目(Carnivora)に由来するものである。別の態様において、哺乳動物は、ウシ亜科(Bovines)(ウシ)及びブタ類(ブタ)を含めたウシ目(Artiodactyla)、又はウマ類(ウマ)を含めたウマ科(Perssodactyla)に由来する。さらなる態様において、哺乳動物は、霊長目(Primates)、セボイド目(Ceboids)又はシモイド目(Simoids)(サル)又は類人猿(Anthropoids)の目(ヒト及び類人猿)である。さらに別の態様において、哺乳動物はヒトである。

0197

発明の化合物は、NF−κB経路活性化に関連する任意の障害、特にNF−κB経路調節解除に依存する炎症関連障害又は腫瘍学的障害を処置するのに有用である。

0198

MALT1タンパク質分解活性の阻害剤は、ABCタイプのDLBCLリンパ腫モデルに対して抗増殖活性を有することが報告されている(Fontanら、Clin Cancer Res、19年、6662〜68頁、2013年;Fontanら、Cancer Cell、22巻、812〜24頁、2012年;Nagelら、Cancer Cell、22巻、825〜37頁、2012年)。

0199

いくつかの疾患病変におけるMALT1の関与を記載している報告に基づくと、本化合物は、例えば、肺腺癌(Jiangら、Cancer Research、71巻、2183〜92頁、2011年;Panら、Oncogene、1〜10頁、2015年)、乳がん(Panら、Mol Cancer Res、14巻、93〜102頁、2016年)、マントル細胞リンパ腫(Penasら、Blood、115巻、2214〜19頁、2010年;Rahalら、Nature Medicine、20巻、87〜95頁、2014年)、辺縁帯リンパ腫(Remsteinら、Am J Pathol、156巻、1183〜88頁、2000年;Baensら、Cancer Res、66巻、5270〜77頁、2006年;Ganapathiら、Oncotarget、1〜10頁、2016年;Bennettら、Am J of Surgical Pathology、1〜7頁、2016年)、セザリー症候群のような皮膚T細胞リンパ腫(Qinら、Blood、98巻、2778〜83頁、2001年;Doebbelingら、J of Exp and Clin Cancer Res、29巻、1〜5頁、2010年)、CARD11変異を伴う慢性リンパ球性白血病のある種のタイプ及びやはりMALT1に関連するがんのGCB−DLBCLタイプのある種のサブタイプのような様々な他のタイプの腫瘍学的障害にやはり有効となり得る。

0200

同様に、免疫調節タンパク質の標的化は、複数の器官の様々な炎症性障害において直接的及び間接的な利益を有することができる。この点において、本発明に記載されている化合物は、乾癬(Lowesら、Ann Review Immunology、32巻、227〜55頁、2014年;Afoninaら、EMBO Reports、1〜14頁、2016年;Howesら、Biochem J、1〜23頁、2016年)、多発性硬化症(Jabaraら、J Allergy Clin Immunology、132巻、151〜58頁、2013年;McGuireら、J of Neuroinflammation、11巻、1〜12頁、2014年)、関節リウマチ、シェーグレン症候群(Streubelら、Clin Cancer Research、10巻、476〜80頁、2004年;Sagaertら、Modern Pathology、19巻、225〜32頁、2006年)、潰瘍性大腸炎(Liuら、Oncotarget、1〜14頁、2016年)、様々な器官のMALTリンパ腫(Suzukiら、Blood、94巻、3270〜71頁、1999年;Akagiら、Oncogene、18巻、5785〜94頁、1999年)及び慢性炎症に起因する様々なタイプのアレルギー性障害の処置に有用となり得る。

0201

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、MALT1により媒介される疾患又は障害の処置に有用である。

0202

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物、及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、がん、炎症若しくは炎症性疾患若しくは障害又はアレルギー性疾患若しくは自己免疫疾患又は障害のような疾患又は障害の処置に有用である。

0203

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、リンパ腫又は白血病のような疾患又は障害の処置に有用である。

0204

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、リンパ腫のABC−DLBCLタイプ、MALT1が関与するリンパ腫のGCB−DLBCLタイプのサブセット、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、膵臓がん、CARD11変異を伴う慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫又はMALT1が関与する急性骨髄性白血病のサブセットのような、疾患又は障害の処置に有用である。

0205

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、形質細胞が関与する胚細胞腫瘍及び新生物、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、肝腺腫、髄芽腫、中皮腫、様々なタイプの黒色腫及び多発性骨髄腫、明細胞癌又は肺、乳房、膀胱、皮膚、脳、結腸、胃、子宮頸部、卵巣、子宮、前立腺、肝臓及び腎臓の腺癌のような疾患又は障害の処置に有用である。

0206

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、BENTA病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、リウマチ熱又は関節リウマチのような疾患又は障害の処置に有用である。

0207

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、セリアック病、痛風、臓器若しくは移植拒絶、慢性同種移植拒絶、急性若しくは慢性移植片対宿主病、ベーチェット病、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎を含む皮膚炎、多発筋炎、重症筋無力症に至る骨格筋の炎症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、水疱症、脈管炎症候群、ヘノッホシェーンライン紫斑病又は免疫複合性脈管炎のような疾患又は障害の処置に有用である。

0208

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、シェーグレン症候群、喘息、気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患のような疾患又は障害の処置に有用である。

0209

本発明は、本明細書において定義されている一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その溶媒和物及びその薬学的に許容される塩を、通常、薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供し、嚢胞性線維症、呼吸困難及び呼吸不全に至る肺が関与する呼吸器疾患のような疾患又は障害の処置に有用である。

0210

本発明はまた、MALT1により媒介される疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式(I)の化合物の使用を提供する。

0211

本発明はまた、がん、炎症若しくは炎症性疾患若しくは障害又はアレルギー性疾患若しくは自己免疫疾患又は障害のような疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式(I)の化合物の使用を提供する。

0212

本発明はまた、リンパ腫又は白血病のような、疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式(I)の化合物の使用を提供する。

0213

本発明はまた、リンパ腫のABC−DLBCLタイプ、MALT1が関与するリンパ腫のGCB−DLBCLタイプのサブセット、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、膵臓がん、CARD11変異を伴う慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫又はMALT1が関与する急性骨髄性白血病のサブセットのような、疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式(I)の化合物の使用を提供する。

0214

本発明はまた、形質細胞が関与する胚細胞腫瘍及び新生物、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、肝腺腫、髄芽腫、中皮腫、様々なタイプの黒色腫及び多発性骨髄腫、明細胞癌又は肺、乳房、膀胱、皮膚、脳、結腸、胃、子宮頸部、卵巣、子宮、前立腺、肝臓及び腎臓の腺癌のような疾患又は障害を処置するための、医薬の調製における、本明細書において定義されている式(I)の化合物の使用を提供する。

0215

本発明はまた、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、BENTA病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、リウマチ熱又は関節リウマチのような、疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式(I)の化合物の使用を提供する。

0216

本発明はまた、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、セリアック病、痛風、臓器若しくは移植拒絶、慢性同種移植拒絶、急性若しくは慢性移植片対宿主病、ベーチェット病、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎を含む皮膚炎、多発筋炎、重症筋無力症に至る骨格筋の炎症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、水疱症、脈管炎症候群、ヘノッホシェーンライン紫斑病又は免疫複合性脈管炎のような疾患又は障害を処置するための医薬の調製における、本明細書において定義されている式(I)の化合物の使用を提供する。

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