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技術 抗EGFR抗体薬物コンジュゲート

出願人 アッヴィ・インコーポレイテッド
発明者 ボガート,アーウィン・アールブランコ,ミランドハーティ,ジョージフレイ,ロビン・アールジャッド,アンドリュー・エイフィリップス,アンドリュー・シーソン,シャオホンサワーズ,アンドリュー・ジェイサリバン,ジェラード・エムタオ,ジー−フー
出願日 2017年6月7日 (2年6ヶ月経過) 出願番号 2018-564418
公開日 2019年7月25日 (4ヶ月経過) 公開番号 2019-521114
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 磁気ボール グリッパーアーム 鉄残渣 フラッシュ手順 適合後 時間スパー 導電性チップ キットシステム
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年7月25日)のものです。
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図面 (5)

課題・解決手段

本発明は、Bcl−xLを阻害する抗上皮成長因子受容体(EGFR抗体薬物コンジュゲートADC)、当該ADCを使用した組成物及び方法などに関する。

概要

背景

ヒト上皮成長因子受容体HER−1又はErb−B1としても知られ、本明細書において「EGFR」と称される)は、c−erbB癌原遺伝子によりコードされる170kDaの膜貫通型受容体であり、固有チロシンキナーゼ活性を示す(Modjtahediら、Br.J.Cancer、73:228〜235頁(1996年);Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年))。SwissProtデータベースエントリーP00533は、ヒトEGFRの配列を提供する。EGFRは、細胞増殖分化細胞生存アポトーシス血管新生有糸分裂誘発及び転移を調節するシグナル伝達経路活性化を含むが、これらに限定されない、チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達経路を介した多数の細胞プロセスを制御する(Atalayら、Ann.Oncology、14:1346〜1363頁、(2003年);Tsao及びHerbst、Signal、4:4〜9頁、(2003年);Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年);Modjtahediら、Br.J.Cancer、73:228〜235頁、(1996年))。

EGFRの公知のリガンドは、EGF、TGFA/TGF−α、アンフィレギュリンエピジェン/EPGN、BTCベータセルリン、エピレギュリンEREG及びHBEGF/ヘパリン結合EGFを含む。EGFRへのリガンド結合は、受容体ホモ及び/又はヘテロ二量体化並びに鍵となる細胞質残基の自己リン酸化引き金となる。リン酸化されたEGFRは、GRB2のようなアダプタータンパク質動員し、次いでこのタンパク質が、少なくとも以下の主要な下流シグナル伝達カスケードRAS−RAF−MEK−ERK、PI3キナーゼ−AKT、PLCγ−PKC及びSTATモジュールを含む、複雑な下流シグナル伝達カスケードを活性化する。この自己リン酸化はまた、アダプタータンパク質自体のホスホチロシン結合SH2ドメインを介して、リン酸化されたチロシンと関連するいくつかの他のタンパク質による下流活性化及びシグナル伝達を誘発する。これらの下流シグナル伝達タンパク質は、いくつかのシグナル伝達カスケード、主に、MAPK、Akt及びJNK経路を開始して、細胞増殖を引き起こす。EGFRへのリガンド結合はまた、NF−κ−Bシグナル伝達カスケードを活性化し得る。リガンド結合はまた、RGS16のような他のタンパク質を直接リン酸化し、これにより、そのGTPase活性が活性化され、EGF受容体シグナル伝達をGタンパク質共役受容体シグナル伝達に潜在的に結び付ける。リガンド結合はまた、MUC1をリン酸化し、SRC及びCTNNB1/β−カテニンとのその相互作用を増大させる。

EGFRの過剰発現は、膀胱がん脳腫瘍頭頸部がん膵臓がん肺がん乳がん卵巣がん結腸がん前立腺がん及び腎臓がんを含む、多数のヒトの悪性状態において報告されている。(Atalayら、Ann.Oncology、14:1346〜1363頁、(2003年);Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年);及びModjtahediら、Br.J.Cancer、73:228〜235頁、(1996年))。これらの状態の多くにおいて、EGFRの過剰発現は、患者の予後不良と相関し、又は関連付けられる。(Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年);及びModjtahediら、Br.J.Cancer、73:228〜235頁、(1996年))。EGFRはまた、悪性細胞よりも低いレベルであるが、正常組織、特に、皮膚、肝臓及び胃腸管上皮組織の細胞においても発現される(Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年))。

相当な割合の、EGFR遺伝子増幅を含有する腫瘍が、de2−7 EGFR、ΔEGFR、EGFRvIII又はΔ2−7(本明細書において互換的に使用される用語)として知られる、受容体の切断型(Wikstrandら、(1998年)、J.Neurovirol.、4、148〜158頁)をも共発現する(Olapade−Olaopaら、(2000年)、Br.J.Cancer.、82、186〜94頁)。de2−7EGFRにおいて見られる再編成は、エクソン2〜7にまたがる801個のヌクレオチド欠くインフレーム成熟mRNAが生成される(Wongら、(1992年)、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、89、2965〜9頁;Yamazakiら、(1990年)、Jpn.J.Cancer Res.、81、773〜9頁;Yamazakiら、(1988年)、Mol.Cell.Biol.、8、1816〜20頁;及びSugawaら、(1990年)、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、87、8602〜6頁)。対応するEGFRタンパク質は、細胞外ドメインの残基6〜273からなる267個のアミノ酸欠失、及び融合接合部における新規グリシン残基を有する(Sugawaら、1990年)。この欠失は、グリシン残基の挿入と一緒に、欠失接合部において固有の接合部ペプチドを生じる(Sugawaら、1990)。

EGFRvIIIは、グリオーマ、乳がん、肺がん、卵巣がん及び前立腺がんを含むいくつもの腫瘍種で報告されている(Wikstrandら、(1997年)、Cancer Res.、57、4130〜40頁;Olapade−Olaopaら、(2000年)、Br.J.Cancer.、82、186〜94頁;Wikstrandら、(1995年)、Cancer Res.、55、3140〜8頁;Garcia de Palazzoら、(1993年)、Cancer Res.、53、3217〜20頁)。この切断受容体は、リガンドと結合しないが、ヌードマウスにおいて腫瘍異種移植片として増殖させたグリオーマ細胞に対して、低い恒常的活性を有し、顕著な増殖効果を付与し(Nishikawaら、(1994年)、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、91、7727〜31頁)、NIH3T3細胞(Batraら、(1995年)、Cell Growth Differ.、6、1251〜9頁)及びMCF−7細胞を形質転換することができる。グリオーマ細胞においてde2−7 EGFRにより利用される細胞機序は、完全には解明されていないが、アポトーシスの低減(Naganeら、(1996年)、Cancer Res.、56、5079〜86頁)及び増殖のわずかな増強を含むことが報告されている(Naganeら、1996年)。この切断受容体の発現は、腫瘍細胞に限定されているので、この受容体は、抗体療法の高度に特異的な標的となる。

抗体薬物コンジュゲートADC)は、化学的リンカーを介して細胞傷害性の薬物にコンジュゲートされた抗体を含む新規のクラスの治療薬となる。ADCの治療概念は、抗体の結合能を薬物と合わせることであり、抗体は、標的表面抗原に結合することにより、腫瘍細胞に薬物を送達するために使用される。がんにおけるEGFRの役割を考慮すると、当技術分野において、がんの処置のために使用され得る抗EGFR ADCが依然として必要である。

概要

本発明は、Bcl−xLを阻害する抗上皮成長因子受容体(EGFR)抗体薬物コンジュゲート(ADC)、当該ADCを使用した組成物及び方法などに関する。

目的

SwissProtデータベースエントリーP00533は、ヒトEGFRの配列を提供する

効果

実績

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請求項1

リンカーによって抗hEGFR抗体に連結されている薬物を含む、抗ヒト上皮成長因子受容体(hEGFR抗体薬物コンジュゲートADC)であって、薬物が、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害剤:(式中、Arは、から選択され、ハロシアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基置換されていてもよく、Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R10a、R10b及びR10cはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシルメトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、nは、0、1、2又は3であり、#は、リンカーに対する結合点を表す。)であり、抗hEGFR抗体が、次の特徴:アミノ酸配列CGADSYEMEEDGVRKC(配列番号45)内のエピトープに結合する、又は競合結合アッセイにおいて上皮成長因子受容体バリアントIII(EGFRvIII)(配列番号33)への結合について2次抗hEGFR抗体と競合し、2次抗EGFR抗体は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含むこと、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M以下の解離定数(Kd)でEGFR(1〜525)(配列番号47)に結合することを有する、ADC。

請求項2

構造式(I)に従う化合物:(式中、Dは、式(IIa)のBcl−xL阻害薬であり、Lは、リンカーであり、Abは、抗hEGFR抗体であり、LKは、リンカー(L)を抗hEGFR抗体(Ab)と連結している共有結合を表し、mは、1〜20の範囲の整数である。)である、請求項1に記載のADC。

請求項3

Arが置換されていない.請求項1又は2に記載のADC。

請求項4

Arが、である、請求項3に記載のADC。

請求項5

R10a、R10b及びR10cがそれぞれ、水素である、請求項1又は2に記載のADC。

請求項6

R10a、R10b及びR10cのうちの1つがハロであり、その他が水素である、請求項1又は2に記載のADC。

請求項7

Z1が、Nである、請求項1又は2に記載のADC。

請求項8

R1が、メチル又はクロロである、請求項1又は2に記載のADC。

請求項9

R2が、水素又はメチルである、請求項1又は2に記載のADC。

請求項10

R2が、水素である、請求項9に記載のADC。

請求項11

R4が、水素又はC1〜4アルカニルであり、C1〜4アルカニルが、−OCH3で置換されていてもよい、請求項1又は2に記載のADC。

請求項12

Z1が、Nであり、R1が、メチルであり、R2が、水素であり、R4が、水素又はC1〜4アルカニルであり、C1〜4アルカニルが、−OCH3で置換されていてもよく、R10a、R10b及びR10cのうちの1つが水素又はハロであり、その他が水素であり、R11a及びR11bはそれぞれ、メチルであり、Arは、である、請求項1又は2に記載のADC。

請求項13

Z2が、CH2又はOである、請求項1又は2に記載のADC。

請求項14

nが、0、1又は2である、請求項1又は2に記載のADC。

請求項15

基が、である、請求項1又は2に記載のADC。

請求項16

基が、である、請求項1又は2に記載のADC。

請求項17

Z2が、酸素であり、R4が、水素であり、又はOCH3で置換されていてもよいC1〜4アルカニルであり、nが、0、1又は2である、請求項1又は2に記載のADC。

請求項18

Bcl−xL阻害剤が、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノエトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1r,3R,5S,7s)−3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−[1−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−メトキシエチルアミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される、請求項1又は2に記載のADC。

請求項19

リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項1〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項20

リソソーム酵素がカテプシンBである、請求項19に記載のADC。

請求項21

リンカーが、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)に従うセグメント:(式中、ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し(N→Cで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ末端」を含む)、Tは、1個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、Raは、水素、C1〜6アルキル、SO3H及びCH2SO3Hから選択され、Ryは、水素又はC1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)s−G1若しくはC1〜4アルキル−(N)−[(C1〜4アルキレン)−G1]2であり、Rzは、C1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)s−G2であり、G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32又は糖部分であり、G2は、SO3H、CO2H又はPEG4−32部分であり、rは、0又は1であり、sは、0又は1であり、pは、0〜5の範囲の整数であり、qは、0又は1であり、xは、0又は1であり、yは、0又は1であり、は、Bcl−xL阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、*は、リンカーの残部に対する結合点を表す。)を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項22

ペプチドが、Val−Cit;Cit−Val;Ala−Ala;Ala−Cit;Cit−Ala;Asn−Cit;Cit−Asn;Cit−Cit;Val−Glu;Glu−Val;Ser−Cit;Cit−Ser;Lys−Cit;Cit−Lys;Asp−Cit;Cit−Asp;Ala−Val;Val−Ala;Phe−Lys;Lys−Phe;Val−Lys;Lys−Val;Ala−Lys;Lys−Ala;Phe−Cit;Cit−Phe;Leu−Cit;Cit−Leu;Ile−Cit;Cit−Ile;Phe−Arg;Arg−Phe;Cit−Trp;及びTrp−Citからなる群から選択される、請求項21に記載のADC。

請求項23

リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである、請求項19に記載のADC。

請求項24

リンカーが、構造式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)又は(Ve)に従うセグメント:(式中、qは、0又は1であり、rは、0又は1であり、X1は、CH2、O又はNHであり、は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、*は、リンカーの残部に対する結合点を表す。)を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項25

リンカーが、構造式(VIIIa)、(VIIIb)又は(VIIIc)に従うセグメント:又はこれらの加水分解された誘導体(式中、Rqは、H又は−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、xは、0又は1であり、yは、0又は1であり、G3は、−CH2CH2CH2SO3H又は−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、Rwは、−O−CH2CH2SO3H又は−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、*は、リンカーの残部に対する結合点を表し、は、抗体に対するリンカーの結合点を表す。)を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項26

リンカーが、1〜6個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項27

mが、2、3又は4である、請求項2〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項28

リンカーLが、IVa又はIVbから選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項29

リンカーLが、閉鎖型又は開放型のいずれかのIVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜V1c.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8、VIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項30

リンカーLが、IVb.2、IVc.5、IVc.6、IVc.7、IVd.4、Vb.9、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している、請求項1〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項31

リンカーLが、IVc.5、IVc.6、IVd.4、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している、請求項1〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項32

リンカーLが、VIIa.3、IVc.6、VIIc.1及びVIIc.5からなる群から選択され、式中は、薬物Dに対する結合点であり、@は、LKに対する結合点であり、リンカーが、下記に示すような開放型である場合、@はこの隣にあるカルボン酸のα位又はβ位のいずれかであり得る:請求項1〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項33

LKが、抗hEGFR抗体Ab上のアミノ基と形成された連結である、請求項2〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項34

LKが、アミド又はチオ尿素である、請求項32に記載のADC。

請求項35

LKが、抗hEGFR抗体Ab上のスルフヒドリル基と形成された連結である、請求項2〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項36

LKがチオエーテルである、請求項35に記載のADC。

請求項37

LKが、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、mが、1〜8の範囲の整数である、請求項2〜18のいずれか一項に記載のADC。

請求項38

Dが、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1r,3R,5S,7s)−3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−[1−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤であり、Lが、リンカーIVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜V1c.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8、VIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択され、各リンカーが、抗hEGFR抗体Abと反応して、共有結合を形成しており、LKが、チオエーテルであり、mが、1〜8の範囲の整数である、請求項2に記載のADC。

請求項39

Dが、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤であり、Lが、閉鎖型又は開放型のいずれかのリンカーVc.5、IVc.6、IVd.4、VIIa.1、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、LKが、チオエーテルであり、mが、2〜4の範囲の整数である、請求項2に記載のADC。

請求項40

AbA−WD、AbA−LB、AbA−VD、AbB−WD、AbB−LB、AbB−VD、AbG−WD、AbG−LB、AbG−VD、AbK−WD、AbK−LB及びAbK−VDからなる群から選択され、WD、LB及びVDが、表5に開示されているシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである、請求項2に記載のADC。

請求項41

式i〜vi:(式中、mは、1〜6の整数である。)からなる群から選択される、請求項2に記載のADC。

請求項42

mが、2〜6の整数である.請求項41に記載のADC。

請求項43

抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M〜約1×10−10MのKdでEGFR(1〜525)(配列番号47)に結合する、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項44

抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M〜約1×10−7MのKdでEGFR(1〜525)(配列番号47)に結合する、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項45

抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約8.2×10−9M以下のKdでEGFRvIII(配列番号33)に結合する、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項46

抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約8.2×10−9M〜約6.3×10−10MのKdでEGFRvIII(配列番号33)に結合する、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項47

抗体が、表面プラズモン共鳴によって決定される約8.2×10−9M〜約2.0×10−9MのKdでEGFRvIII(配列番号33)に結合する、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項48

抗hEGFR抗体が、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDRドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項49

抗体が、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項50

抗体が、配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項51

抗体が、配列番号40に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号39に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号37に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号36に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号35に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項52

抗体が、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76及び78からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;並びに51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77及び79からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項53

抗体が、配列番号10、11及び12;配列番号16、17及び18;配列番号10、11及び19;配列番号20、11及び12;配列番号21、3及び22;配列番号16、17及び19;配列番号2、3及び4;配列番号10、3及び12;配列番号80、11及び18;配列番号80、3及び18;配列番号20、3及び12;配列番号80、11及び12;並びに配列番号81、11及び22からなる群から選択される重鎖CDRセット(CDR1、CDR2及びCDR3);並びに配列番号6、7及び8;配列番号23、24及び25;配列番号26、27及び28;配列番号29、30及び31;配列番号6、7及び84;配列番号82、83及び31;並びに配列番号82、27及び85からなる群から選択される軽鎖CDRセット(CDR1、CDR2及びCDR3)を含み、抗体が、配列番号2、3及び4の重鎖CDRセットと配列番号6、7及び8の軽鎖CDRセットを共に含まない、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項54

抗体が、配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項55

抗体が、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号18に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項56

抗体が、配列番号28に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号27に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号26に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項57

抗体が、配列番号64に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号65に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項58

抗体が、配列番号72に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号73に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項59

抗体が、配列番号74に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号75に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載のADC。

請求項60

リンカーによって抗hEGFR抗体に連結されている薬物を含む、抗hEGFRADCであって、薬物が、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害剤:(式中、Arは、から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R10a、R10b及びR10cはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、nは、0、1、2又は3であり、#は、リンカーに対する結合点を表す。)であり、抗hEGFR抗体が、モノクローナルIgG抗体であり、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、ADC。

請求項61

抗体が、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項60に記載のADC。

請求項62

リンカーによって抗hEGFR抗体に連結されている薬物を含む、抗hEGFRADCであって、薬物が、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害剤:(式中、Arは、から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R10a、R10b及びR10cはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、nは、0、1、2又は3であり、#は、リンカーに対する結合点を表す。)であり、抗体が、モノクローナルIgG抗体であり、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号18に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む、ADC。

請求項63

抗体が、配列番号72に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号73に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項62に記載のADC。

請求項64

リンカーによって抗hEGFR抗体に連結されている薬物を含む、抗hEGFRADCであって、薬物が、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害剤:(式中、Arは、から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R10a、R10b及びR10cはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、nは、0、1、2又は3であり、#は、リンカーに対する結合点を表す。)であり、抗体が、モノクローナルIgG抗体であり、配列番号28に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号27に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号26に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む、ADC。

請求項65

抗体が、配列番号74に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号75に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項64に記載のADC。

請求項66

構造式(I)に従う化合物:(式中、Dは、式(IIa)のBcl−xL阻害薬であり、Lは、リンカーであり、Abは、抗hEGFR抗体であり、LKは、リンカー(L)を抗hEGFR抗体(Ab)と連結している共有結合を表し、mは、1〜20の範囲の整数である。)である、請求項60〜65のいずれか一項に記載のADC。

請求項67

構造式(i)(式中、mは、1〜6の整数である。)に従う化合物である、請求項66に記載のADC。

請求項68

構造式(ii)(式中、mは、1〜6の整数である。)に従う化合物である、請求項66に記載のADC。

請求項69

構造式(iii)(式中、mは、1〜6の整数である。)に従う化合物である、請求項66に記載のADC。

請求項70

構造式(iv)(式中、mは、1〜6の整数である。)に従う化合物である、請求項66に記載のADC。

請求項71

有効量の請求項1〜70又は103のいずれか一項に記載のADC、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物

請求項72

複数の請求項1〜70又は103のいずれか一項に記載のADCを含むADC混合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

請求項73

ADC混合物が、2〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有する、請求項72に記載の医薬組成物。

請求項74

ADC混合物が、2〜8のDARをそれぞれ有するADCを含む、請求項72に記載の医薬組成物。

請求項75

がん処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜70又は103のいずれか一項に記載のADCをそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。

請求項76

がんが、乳がん肺がん膠芽腫前立腺がん膵臓がん結腸がん、頭頸部がん及び腎臓がんからなる群から選択される、請求項75に記載の方法。

請求項77

がんが、扁平上皮癌である、請求項75に記載の方法。

請求項78

扁平上皮癌が、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである、請求項77に記載の方法。

請求項79

がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項75に記載の方法。

請求項80

がんが、非小細胞肺がんである、請求項75に記載の方法。

請求項81

がんが、EGFR過剰発現を有すると特徴付けられる、請求項76〜80のいずれか一項に記載の方法。

請求項82

がんが、活性型EGFR変異を有すると特徴付けられる、請求項76〜80のいずれか一項に記載の方法。

請求項83

活性型EGFR変異が、エクソン19欠失変異、エクソン21における単一点置換変異L858R、T790M点変異及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項82に記載の方法。

請求項84

固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、請求項1〜70又は103のいずれか一項に記載のADCを固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法。

請求項85

固形腫瘍が、非小細胞肺癌又は膠芽腫である、請求項84に記載の方法。

請求項86

固形腫瘍が、扁平上皮癌である、請求項84に記載の方法。

請求項87

固形腫瘍が、EGFRvIII陽性固形腫瘍である又はEGFR発現固形腫瘍である、請求項84〜86のいずれか一項に記載の方法。

請求項88

固形腫瘍が、EGFRを過剰発現する、請求項84〜86のいずれか一項に記載の方法。

請求項89

ADCが、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される、請求項75〜88のいずれか一項に記載の方法。

請求項90

さらなる薬剤が、抗PD1抗体(例えばペムブロリズマブ)、抗PD−L1抗体(アテゾリズマブ)、抗CTLA−4抗体(例えばイピリムマブ)、MEK阻害剤(例えばトラメチニブ)、ERK阻害剤、BRAF阻害剤(例えばタブラフェニブ)、オシメルチニブ、エルロチニブゲフィチニブソラフェニブ、CDK9阻害剤(例えばディナシクリブ)、MCL−1阻害剤、テモゾロミド、Bcl−2阻害剤(例えばベネトクラクス)、Bcl−xL阻害剤、イブルチニブ、mTOR阻害剤(例えばエベロリムス)、PI3K阻害剤(例えばブパルリシブ)、デュベリシブ、イデラリシブ、AKT阻害剤、HER2阻害剤(例えばラパチニブ)、タキサン(例えばドセタキセルパクリタキセルナブパクリタキセル)、アウリスタチンを含むADC、PBDを含むADC(例えばロバルピツズマブテシリン)、メイタンシノイドを含むADC(例えばTDM1)、TRAIアゴニストプロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤からなる群から選択される、請求項89に記載の方法。

請求項91

さらなる療法が、放射線である、請求項89に記載の方法。

請求項92

さらなる薬剤が、化学療法剤である、請求項89に記載の方法。

請求項93

構造式(I)に従うADC:(式中、Dは、式(IIa)のBcl−xL阻害薬であり、Lは、リンカーであり、Abは、抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体は、AbA、AbB、AbG及びAbKの重鎖及び軽鎖CDRを含み、LKは、リンカーLを抗体Abと連結している共有結合を表し、mは、1〜20の範囲の整数である。)の調製方法であって、水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、30〜40℃で少なくとも15分間処理し、次いで、抗体溶液を20〜27℃に冷却すること、還元された抗体溶液に、2.1〜2.63(表5)の群から選択されるシントンを含む水/ジメチルスルホキシド溶液を添加すること、溶液のpHを、7.5〜8.5のpHに調整すること、反応を48〜80時間にわたって進ませて、ADCを形成することを含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が18±2amuずつ変わり、ADCが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、方法。

請求項94

mが、2である、請求項93に記載の方法。

請求項95

ADCが、hEGFR細胞表面受容体又は腫瘍細胞上で発現された腫瘍関連抗原に結合する抗体を薬物リンカーシントンと、シントンが、抗体に式(IId)及び(IIe)(式中、Dは、式(IIa)のBcl−xL阻害薬であり、L1は、抗体へのシントンの結合の際にマレイミドから形成されていないリンカーの部分である。)において示されるマレイミド部分を介して共有結合する条件下で接触させることにより形成され、薬物−リンカーシントンが、以下のリスト:N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[12−({(1s,3s)−3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−({2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}アセチル)−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;N−[(2R)−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[(2S)−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;4−[(1E)−3−({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)プロパ−1−エン−1−イル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−{(1E)−3−[({2−[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)オキシ]プロパ−1−エン−1−イル}−2−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−{(1E)−3−[({2−[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)オキシ]プロパ−1−エン−1−イル}−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[(1E)−14−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−6−メチル−5−オキソ−4,9,12−トリオキサ−6−アザテトラデカ−1−エン−1−イル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[({[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)−4−(β−D−ガラクトピラノシルオキシ)ベンジル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−(3−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}プロポキシ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;1−O−({4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニル}カルバモイル)−β−D−グルコピラヌロン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[({3−[(N−{[2−({N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−3−スルホ−D−アラニル}アミノ)エトキシ]アセチル}−β−アラニル)アミノ]−4−(β−D−ガラクトピラノシルオキシ)ベンジル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)プロポキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]−2−{[N−({2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}アセチル)−β−アラニル]アミノ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−[(N−{6−[(エテニルスルホニル)アミノ]ヘキサノイル}−β−アラニル)アミノ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[6−(エテニルスルホニル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−{2−[2−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−{2−[2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[22−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,20−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−3,19−ジアザドコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[28−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−9−メチル−10,26−ジオキソ−3,6,13,16,19,22−ヘキサオキサ−9,25−ジアザオクタコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル](メチル)アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[34−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,32−ジオキソ−7,10,13,16,19,22,25,28−オクタオキサ−3,31−ジアザテトラトリアコンタ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[28−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,26−ジオキソ−7,10,13,16,19,22−ヘキサオキサ−3,25−ジアザオクタコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{2−[2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;N2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−N6−(37−オキソ−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−37−イル)−L−リシル−L−アラニル−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)プロポキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−(3−スルホプロポキシ)プロパ−1−イン−1−イル]フェニル}−L−アラニンアミド;(6S)−2,6−アンヒドロ−6−({2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)フェニル}エチニル)−L−グロン酸;N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−(3−スルホプロポキシ)プロピル]フェニル}−L−アラニンアミド;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−(5−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}ペンチル)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[16−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−14−オキソ−4,7,10−トリオキサ−13−アザヘキサデカ−1−イル]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;(6S)−2,6−アンヒドロ−6−(2−{2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)フェニル}エチル)−L−グロン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−(3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}プロピル)フェニルD−グルコピラノシドウロン酸;2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{4−[({(3S,5S)−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−オキソ−5−[(2−スルホエトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}アセチル)アミノ]ブチル}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;3−{(3−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−(β−D−グルコピラヌロノシルオキシ)フェニル}プロピル)[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウム;及び(6S)−2,6−アンヒドロ−6−[2−(2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{[N−({(3S,5S)−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−オキソ−5−[(2−スルホエトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}アセチル)−L−バリル−L−アラニル]アミノ}フェニル)エチル]−L−グロン酸から選択される、請求項1〜70又は103のいずれか一項に記載のADC。

請求項96

接触させるステップが、ADCが、2、3又は4のDARを有するような条件下で行われる、請求項95に記載のADC。

請求項97

構造式D−L2−Rx(式中、Dは、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害薬であり、L2は、IVa.8、IVb.16〜IVb.19、IVc.3〜IVc.6、IVd.1〜IVd.4、Vb.5〜Vb.10、Vc.11、Vd.3〜Vd.6、VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8及びVIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択されるリンカーであり、Rxは、シントンを抗体に共有結合する能力がある官能基を含む部分であり、Arは、から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R10a、R10b及びR10cはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、nは、0、1、2又は3であり、#は、リンカーL2に対する結合点を表す。)に従う、シントン。

請求項98

Rxが、マレイミド、ハロゲン化アセチル又はビニルスルホンを含む、請求項97に記載のシントン。

請求項99

Dが、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1r,3R,5S,7s)−3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−[1−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤である、請求項97に記載のシントン。

請求項100

リンカーL2が、からなる群から選択され、式中は、Bcl−xL阻害剤に対するリンカーL2の結合点を表す、請求項97に記載のシントン。

請求項101

シントン例2.41(LB)、2.54(LX)、2.55(MJ)、2.56(NH)、2.57(OV)、2.58(QS)、2.59(SG)、2.60(UF)、2.61(VD)、2.62(VX)、2.63(WD)からなる群から選択される、請求項97に記載のシントン。

請求項102

シントン例2.42(LB)、2.61(VD)及び2.63(WD)からなる群から選択される、請求項97に記載のシントン。

請求項103

抗体が、2つの重鎖及び2つの軽鎖である、4つのポリペプチド鎖を有するIgG1抗体である、請求項1〜70のいずれか一項に記載のADC。

請求項104

請求項93又は94に記載の方法によって調製されるADC。

請求項105

構造式(v)(式中、mは、1〜6の整数である。)に従う化合物である、請求項66に記載のADC。

請求項106

構造式(vi)(式中、mは、1〜6の整数である。)に従う化合物である、請求項66に記載のADC。

技術分野

0001

本出願は、2016年6月8日に出願した米国仮出願第62/347,333号の優先権を主張し、その全内容を、参照により本明細書に明示的に組み込む。

0002

配列表
本出願は、ASCIIフォーマットにおいて電子的に提出し、その全体として参照により本明細書に組み込む配列表を含む。2017年6月2日付で作成した前記ASCIIのコピーは、117813−12420_SL.txtと命名し、サイズ142,535バイトである。

背景技術

0003

ヒト上皮成長因子受容体HER−1又はErb−B1としても知られ、本明細書において「EGFR」と称される)は、c−erbB癌原遺伝子によりコードされる170kDaの膜貫通型受容体であり、固有チロシンキナーゼ活性を示す(Modjtahediら、Br.J.Cancer、73:228〜235頁(1996年);Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年))。SwissProtデータベースエントリーP00533は、ヒトEGFRの配列を提供する。EGFRは、細胞増殖分化細胞生存アポトーシス血管新生有糸分裂誘発及び転移を調節するシグナル伝達経路活性化を含むが、これらに限定されない、チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達経路を介した多数の細胞プロセスを制御する(Atalayら、Ann.Oncology、14:1346〜1363頁、(2003年);Tsao及びHerbst、Signal、4:4〜9頁、(2003年);Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年);Modjtahediら、Br.J.Cancer、73:228〜235頁、(1996年))。

0004

EGFRの公知のリガンドは、EGF、TGFA/TGF−α、アンフィレギュリンエピジェン/EPGN、BTCベータセルリン、エピレギュリンEREG及びHBEGF/ヘパリン結合EGFを含む。EGFRへのリガンド結合は、受容体ホモ及び/又はヘテロ二量体化並びに鍵となる細胞質残基の自己リン酸化引き金となる。リン酸化されたEGFRは、GRB2のようなアダプタータンパク質動員し、次いでこのタンパク質が、少なくとも以下の主要な下流シグナル伝達カスケードRAS−RAF−MEK−ERK、PI3キナーゼ−AKT、PLCγ−PKC及びSTATモジュールを含む、複雑な下流シグナル伝達カスケードを活性化する。この自己リン酸化はまた、アダプタータンパク質自体のホスホチロシン結合SH2ドメインを介して、リン酸化されたチロシンと関連するいくつかの他のタンパク質による下流活性化及びシグナル伝達を誘発する。これらの下流シグナル伝達タンパク質は、いくつかのシグナル伝達カスケード、主に、MAPK、Akt及びJNK経路を開始して、細胞増殖を引き起こす。EGFRへのリガンド結合はまた、NF−κ−Bシグナル伝達カスケードを活性化し得る。リガンド結合はまた、RGS16のような他のタンパク質を直接リン酸化し、これにより、そのGTPase活性が活性化され、EGF受容体シグナル伝達をGタンパク質共役受容体シグナル伝達に潜在的に結び付ける。リガンド結合はまた、MUC1をリン酸化し、SRC及びCTNNB1/β−カテニンとのその相互作用を増大させる。

0005

EGFRの過剰発現は、膀胱がん脳腫瘍頭頸部がん膵臓がん肺がん乳がん卵巣がん結腸がん前立腺がん及び腎臓がんを含む、多数のヒトの悪性状態において報告されている。(Atalayら、Ann.Oncology、14:1346〜1363頁、(2003年);Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年);及びModjtahediら、Br.J.Cancer、73:228〜235頁、(1996年))。これらの状態の多くにおいて、EGFRの過剰発現は、患者の予後不良と相関し、又は関連付けられる。(Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年);及びModjtahediら、Br.J.Cancer、73:228〜235頁、(1996年))。EGFRはまた、悪性細胞よりも低いレベルであるが、正常組織、特に、皮膚、肝臓及び胃腸管上皮組織の細胞においても発現される(Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年))。

0006

相当な割合の、EGFR遺伝子増幅を含有する腫瘍が、de2−7 EGFR、ΔEGFR、EGFRvIII又はΔ2−7(本明細書において互換的に使用される用語)として知られる、受容体の切断型(Wikstrandら、(1998年)、J.Neurovirol.、4、148〜158頁)をも共発現する(Olapade−Olaopaら、(2000年)、Br.J.Cancer.、82、186〜94頁)。de2−7EGFRにおいて見られる再編成は、エクソン2〜7にまたがる801個のヌクレオチド欠くインフレーム成熟mRNAが生成される(Wongら、(1992年)、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、89、2965〜9頁;Yamazakiら、(1990年)、Jpn.J.Cancer Res.、81、773〜9頁;Yamazakiら、(1988年)、Mol.Cell.Biol.、8、1816〜20頁;及びSugawaら、(1990年)、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、87、8602〜6頁)。対応するEGFRタンパク質は、細胞外ドメインの残基6〜273からなる267個のアミノ酸欠失、及び融合接合部における新規グリシン残基を有する(Sugawaら、1990年)。この欠失は、グリシン残基の挿入と一緒に、欠失接合部において固有の接合部ペプチドを生じる(Sugawaら、1990)。

0007

EGFRvIIIは、グリオーマ、乳がん、肺がん、卵巣がん及び前立腺がんを含むいくつもの腫瘍種で報告されている(Wikstrandら、(1997年)、Cancer Res.、57、4130〜40頁;Olapade−Olaopaら、(2000年)、Br.J.Cancer.、82、186〜94頁;Wikstrandら、(1995年)、Cancer Res.、55、3140〜8頁;Garcia de Palazzoら、(1993年)、Cancer Res.、53、3217〜20頁)。この切断受容体は、リガンドと結合しないが、ヌードマウスにおいて腫瘍異種移植片として増殖させたグリオーマ細胞に対して、低い恒常的活性を有し、顕著な増殖効果を付与し(Nishikawaら、(1994年)、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、91、7727〜31頁)、NIH3T3細胞(Batraら、(1995年)、Cell Growth Differ.、6、1251〜9頁)及びMCF−7細胞を形質転換することができる。グリオーマ細胞においてde2−7 EGFRにより利用される細胞機序は、完全には解明されていないが、アポトーシスの低減(Naganeら、(1996年)、Cancer Res.、56、5079〜86頁)及び増殖のわずかな増強を含むことが報告されている(Naganeら、1996年)。この切断受容体の発現は、腫瘍細胞に限定されているので、この受容体は、抗体療法の高度に特異的な標的となる。

0008

抗体薬物コンジュゲートADC)は、化学的リンカーを介して細胞傷害性の薬物にコンジュゲートされた抗体を含む新規のクラスの治療薬となる。ADCの治療概念は、抗体の結合能を薬物と合わせることであり、抗体は、標的表面抗原に結合することにより、腫瘍細胞に薬物を送達するために使用される。がんにおけるEGFRの役割を考慮すると、当技術分野において、がんの処置のために使用され得る抗EGFR ADCが依然として必要である。

先行技術

0009

Modjtahediら、Br.J.Cancer、73:228〜235頁(1996年)
Herbst及びShin、Cancer、94:1593〜1611頁、(2002年)
SwissProtデータベースエントリーP00533
Atalayら、Ann.Oncology、14:1346〜1363頁、(2003年)
Tsao及びHerbst、Signal、4:4〜9頁、(2003年)
Wikstrandら、(1998年)、J.Neurovirol.、4、148〜158頁
Olapade−Olaopaら、(2000年)、Br.J.Cancer.、82、186〜94頁
Wongら、(1992年)、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、89、2965〜9頁
Yamazakiら、(1990年)、Jpn.J.Cancer Res.、81、773〜9頁
Yamazakiら、(1988年)、Mol.Cell.Biol.、8、1816〜20頁
Sugawaら、(1990年)、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、87、8602〜6頁
Wikstrandら、(1997年)、Cancer Res.、57、4130〜40頁
Wikstrandら、(1995年)、Cancer Res.、55、3140〜8頁
Garcia de Palazzoら、(1993年)、Cancer Res.、53、3217〜20頁
Nishikawaら、(1994年)、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、91、7727〜31頁
Batraら、(1995年)、Cell Growth Differ.、6、1251〜9頁
Naganeら、(1996年)、Cancer Res.、56、5079〜86頁

発明が解決しようとする課題

0010

(発明の要旨)
Bcl−xLの小分子阻害剤は、Bcl−xLを阻害し結果的にアポトーシスを誘導することが有益であろう細胞、例えば、EGFRを発現する細胞の表面上で発現された抗原に結合する抗体薬物コンジュゲート(ADC)の形態で投与されると、効果的であることが発見された。この発見により、Bcl−xL阻害治療薬を、EGFRを発現する特異的な細胞及び/又は組織にターゲティングすることができ、それによりBcl−xL阻害剤が、EGFRを発現する形質転換されたがん細胞に内部送達される。本発明の1つの利点は、所望の治療有益性を達成するのに必要な血清レベルを低減し、並びに/又は小分子Bcl−xL阻害剤自体の全身投与に伴う副作用の可能性を回避及び/若しくは改善する可能性があることである。

0011

ADCは、1つ以上の薬物部分腫瘍関連抗原などの標的組織、例えば、EGFR発現腫瘍に選択的に送達することができるため、疾患、例えばがんを処置における抗体の治療有効性を増大し得る。したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、治療的使用、例えば、がんの処置のための抗EGFR ADCを提供する。

課題を解決するための手段

0012

一態様において、本発明は、1つ以上のBcl−xL阻害剤に連結されている抗ヒト上皮成長因子受容体(hEGFR)抗体、すなわち、ヒトEGFRに特異的に結合する抗体を含む、抗ヒト上皮成長因子受容体(hEGFR)抗体薬物コンジュゲート(ADC)を特徴とする。

0013

別の態様において、本発明は、リンカーによって抗ヒト上皮成長因子受容体(hEGFR)抗体に連結されている薬物を含む、抗ヒト上皮成長因子受容体(hEGFR)抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、薬物が、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害剤:

0014

(式中、
Arは、

0015

から選択され、ハロシアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基置換されていてもよく、
Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、
Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、
R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R10a、R10b及びR10cはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシルメトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、
nは、0、1、2又は3であり、
#は、リンカーに対する結合点を表す。)
であり、
抗hEGFR抗体が、次の特徴:
アミノ酸配列CGADSYEMEEDGVRKC(配列番号45)内のエピトープに結合する、又は競合結合アッセイにおいて上皮成長因子受容体バリアントIII(EGFRvIII)(配列番号33)への結合について第二の抗hEGFR抗体と競合し、第二の抗EGFR抗体は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含むこと、
表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M以下の解離定数(Kd)でEGFR(1〜525)(配列番号47)に結合すること
を有する、ADCを特徴とする。

0016

一実施形態において、ADCは、構造式(I)に従う化合物

0017

(式中、
Dは、式(IIa)のBcl−xL阻害薬であり、
Lはリンカーであり、
Abは、抗hEGFR抗体であり、
LKは、リンカー(L)を抗hEGFR抗体(Ab)と連結している共有結合を表し、
mは、1〜20の範囲の整数である。)
である。

0018

別の実施形態において、Arは、置換されていない。

0019

さらなる実施形態において、Arは、

0020

である。

0021

一実施形態において、R10a、R10b及びR10cは、それぞれ、水素である。別の実施形態において、R10a、R10b及びR10cの1つはハロであり、他は、水素である。別の実施形態において、Z1は、Nである。別の実施形態において、R1は、メチル又はクロロである。別の実施形態において、R2は、水素又はメチルである。別の実施形態において、R2は、水素である。別の実施形態において、R4は、水素又はC1〜4アルカニルであり、C1〜4アルカニルは、−OCH3で置換されていてもよい。別の実施形態において、Z1はNであり、R1はメチルであり、R2は水素であり、R4は、水素又はC1〜4アルカニルであり、C1〜4アルカニルは、−OCH3で置換されていてもよく、R10a、R10b及びR10cの1つは、水素又はハロであり、他は水素であり、R11a及びR11bはそれぞれメチルであり、Arは、

0022

である。

0023

別の実施形態において、Z2は、CH2又はOである。

0024

別の実施形態において、nは、0、1又は2である。

0025

別の実施形態において、基

0026

は、

0027

である。

0028

別の実施形態において、基

0029

は、

0030

である。

0031

別の実施形態において、Z2は、酸素であり、R4は、水素であり、又はOCH3で置換されていてもよいC1〜4アルカニルであり、nは、0、1又は2である。

0032

一実施形態において、Bcl−xL阻害剤は、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノエトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1r,3R,5S,7s)−3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[1−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−メトキシエチルアミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
からなる群から選択される。

0033

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。さらなる実施形態において、リソソーム酵素は、カテプシンBである。

0034

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、リンカーは、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)に従うセグメント

0035

(式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチドを表し(N→Cで図示されており、ペプチドはアミノ及びカルボキシ末端」を含む)、
Tは、1個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖、又はこれらの組合せを含むポリマーを表し、
Raは、水素、C1〜6アルキル、SO3H及びCH2SO3Hから選択され、
Ryは、水素又はC1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)s−G1若しくはC1〜4アルキル−(N)−[(C1〜4アルキレン)−G1]2であり、
Rzは、C1〜4アルキル−(O)r−(C1〜4アルキレン)s−G2であり、
G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32、又は糖部分であり、
G2は、SO3H、CO2H又はPEG4−32部分であり、
rは、0又は1であり、
sは、0又は1であり、
pは、0〜5の範囲の整数であり、
qは、0又は1であり、
xは、0又は1であり、
yは、0又は1であり、

0036

は、Bcl−xL阻害剤に対するリンカーの結合点を表し、
*は、リンカーの残部に対する結合点を表す。)
を含む。

0037

さらなる実施形態において、ペプチドは、Val−Cit;Cit−Val;Ala−Ala;Ala−Cit;Cit−Ala;Asn−Cit;Cit−Asn;Cit−Cit;Val−Glu;Glu−Val;Ser−Cit;Cit−Ser;Lys−Cit;Cit−Lys;Asp−Cit;Cit−Asp;Ala−Val;Val−Ala;Phe−Lys;Lys−Phe;Val−Lys;Lys−Val;Ala−Lys;Lys−Ala;Phe−Cit;Cit−Phe;Leu−Cit;Cit−Leu;Ile−Cit;Cit−Ile;Phe−Arg;Arg−Phe;Cit−Trp;及びTrp−Citからなる群から選択される。

0038

一実施形態において、リソソーム酵素は、β−グルクロニダーゼ又はβ−ガラクトシダーゼである。

0039

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、リンカーは、構造式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)又は(Ve)に従うセグメント:

0040

(式中、
qは、0又は1であり、
rは、0又は1であり、
X1は、CH2、O又はNHであり、

0041

は、薬物に対するリンカーの結合点を表し、
*は、リンカーの残部に対する結合点を表す。)
を含む。

0042

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、リンカーは、構造式(VIIIa)、(VIIIb)又は(VIIIc)に従うセグメント:

0043

又はこれらの加水分解された誘導体(式中、
Rqは、H又は−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
xは、0又は1であり、
yは、0又は1であり、
G3は、−CH2CH2CH2SO3H又は−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
Rwは、−O−CH2CH2SO3H又は−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、
*は、リンカーの残部に対する結合点を表し、

0044

は、抗体に対するリンカーの結合点を表す。)
を含む。

0045

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、リンカーは、1〜6個のエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。

0046

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、mは、2、3又は4である。

0047

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、リンカーLは、IVa又はIVbから選択される。

0048

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、リンカーLは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、IVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜V1c.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8、VIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択される。

0049

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、リンカーLは、IVb.2、IVc.5、IVc.6、IVc.7、IVd.4、Vb.9、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している。

0050

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、リンカーLは、IVc.5、IVc.6、IVd.4、VIIa.1、VIIa.3、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、各リンカーのマレイミドが、抗体Abと反応して、スクシンイミド(閉鎖型)又はスクシンアミド(開放型)のいずれかとして共有結合を形成している。

0051

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、リンカーLは、VIIa.3、IVc.6、VIIc.1及びVIIc.5からなる群から選択され、式中

0052

は、薬物Dに対する結合点であり、@は、LKに対する結合点であり、リンカーが下記に示すような開放型である場合、@はこの隣にあるカルボン酸のα位又はβ位のいずれかであり得る:

0053

0054

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、LKは、抗hEGFR抗体Ab上のアミノ基と形成された連結である。さらなる実施形態において、LKは、アミド又はチオ尿素である。

0055

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、LKは、抗hEGFR抗体Ab上のスルフヒドリル基と形成された連結である。さらなる実施形態において、LKは、チオエーテルである。

0056

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、LKは、アミド、チオ尿素及びチオエーテルからなる群から選択され、mは、1〜8の範囲の整数である。

0057

一実施形態において、Dは、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1r,3R,5S,7s)−3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[1−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤であり、
Lは、リンカーIVa.1〜IVa.8、IVb.1〜IVb.19、IVc.1〜IVc.7、IVd.1〜IVd.4、Va.1〜Va.12、Vb.1〜Vb.10、Vc.1〜Vc.11、Vd.1〜Vd.6、Ve.1〜Ve.2、VIa.1、VIc.1〜V1c.2、VId.1〜VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8、VIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択され、各リンカーは、抗hEGFR抗体Abと反応して、共有結合を形成し、
LKはチオエーテルであり、
mは、1〜8の範囲の整数である。

0058

一実施形態において、Dは、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤であり、
Lは、閉鎖型又は開放型のいずれかの、リンカーVc.5、IVc.6、IVd.4、VIIa.1、VIIc.1、VIIc.3、VIIc.4及びVIIc.5からなる群から選択され、
LKは、チオエーテルであり、
mは、2〜4の範囲の整数である。

0059

一実施形態において、ADCは、AbA−WD、AbA−LB、AbA−VD、AbB−WD、AbB−LB、AbB−VD、AbG−WD、AbG−LB、AbG−VD、AbK−WD、AbK−LB及びAbK−VDからなる群から選択され、WD、LB及びVDが、表5に開示されているシントンであり、シントンは、開放型又は閉鎖型のいずれかである。

0060

一実施形態において、ADCは、式i〜vi:

0061

(式中、mは、1〜6の整数である。)
からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、mは2である。ある特定の実施形態において、Abは、抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体は、AbAの重鎖及び軽鎖CDRを含む。別の特定の実施形態において、Abは抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体は、AbGの重鎖及び軽鎖CDRを含む。

0062

さらなる実施形態において、mは、2〜6の整数である。

0063

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M〜約1×10−10MのKdでEGFR(1〜525)(配列番号47)に結合する。

0064

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M〜約1×10−7MのKdでEGFR(1〜525)(配列番号47)に結合する。

0065

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約8.2×10−9M以下のKdでEGFRvIII(配列番号33)に結合する。

0066

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約8.2×10−9M〜約6.3×10−10MのKdでEGFRvIII(配列番号33)に結合する。

0067

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約8.2×10−9M〜約2.0×10−9MのKdでEGFRvIII(配列番号33)に結合する。

0068

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗hEGFR抗体は、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン、配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む。

0069

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0070

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

0071

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、配列番号40に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号39に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン、並びに配列番号37に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号36に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号35に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む。

0072

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76及び78からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びに51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77及び79からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0073

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、配列番号10、11及び12;配列番号16、17及び18;配列番号10、11及び19;配列番号20、11及び12;配列番号21、3及び22;配列番号16、17及び19;配列番号2、3及び4;配列番号10、3及び12;配列番号80、11及び18;配列番号80、3及び18;配列番号20、3及び12;配列番号80、11及び12;並びに配列番号81、11及び22からなる群から選択される重鎖CDRセット(CDR1、CDR2及びCDR3);並びに配列番号6、7及び8;配列番号23、24及び25;配列番号26、27及び28;配列番号29、30及び31;配列番号6、7及び84;配列番号82、83及び31;並びに配列番号82、27及び85からなる群から選択される軽鎖CDRセット(CDR1、CDR2及びCDR3)を含み、抗体が、配列番号2、3及び4の重鎖CDRセットと配列番号6、7及び8の軽鎖CDRセットを共に含まない。

0074

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン、並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む。

0075

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン、並びに配列番号18に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む。

0076

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、配列番号28に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号27に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号26に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン、並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む。

0077

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、配列番号64に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号65に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0078

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、配列番号72に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号73に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0079

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、抗体は、配列番号74に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号75に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0080

一実施形態において、抗体は、4つのポリペプチド鎖、2つの重鎖及び2つの軽鎖を有するIgG1抗体である。

0081

一実施形態において、抗体は、κ軽鎖を含む。一実施形態において、抗体は、λ軽鎖を含む。

0082

一態様において、本発明は、リンカーによって抗hEGFR抗体に連結されている薬物を含む抗hEGFRADCであって、薬物が、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害剤:

0083

(式中、
Arは、

0084

から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、
Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、
R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R10a、R10b及びR10cはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、
nは、0、1、2又は3であり、
#は、リンカーに対する結合点を表す。)
であり、
抗hEGFR抗体が、モノクローナルIgG抗体であり、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む、ADCを特徴とする。

0085

一実施形態において、抗体は、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0086

別の態様において、本発明は、リンカーによって抗hEGFR抗体に連結されている薬物を含む抗hEGFRADCであって、薬物が、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害剤:

0087

(式中、
Arは、

0088

から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、
Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、
R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R10a、R10b及びR10cはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、
nは、0、1、2又は3であり、
#は、リンカーに対する結合点を表す。)
であり、
抗体が、モノクローナルIgG抗体であり、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号18に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む、ADCを特徴とする。

0089

一実施形態において、抗体は、配列番号72に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号73に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0090

別の態様において、本発明は、リンカーによって抗hEGFR抗体に連結されている薬物を含む抗hEGFRADCであって、薬物が、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害剤:

0091

(式中、
Arは、

0092

から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、
Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、
R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R10a、R10b及びR10cはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、
nは、0、1、2又は3であり、
#は、リンカーに対する結合点を表す。)
であり、
抗体が、モノクローナルIgG抗体であり、配列番号28に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号27に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号26に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメインを含む、ADCを特徴とする。

0093

一実施形態において、抗体は、配列番号74に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号75に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

0094

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、ADCは、構造式(I)に従う化合物:

0095

(式中、
Dは、式(IIa)のBcl−xL阻害薬であり、
Lは、リンカーであり、
Abは、抗hEGFR抗体であり、
LKは、リンカー(L)を抗hEGFR抗体(Ab)と連結している共有結合を表し、
mは、1〜20の範囲の整数である。)
である。

0096

一実施形態において、ADCは、構造式(i):

0097

(式中、mは、1〜6の整数である。)
に従う化合物である。ある特定の実施形態において、mは2である。ある特定の実施形態において、Abは、抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体が、AbAの重鎖及び軽鎖CDRを含む。他の実施形態において、抗hEGFRADCは、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗体を含む。さらに別の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号41に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号43に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。別の特定の実施形態において、Abは抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体は、AbGの重鎖及び軽鎖CDRを含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗体を含む。さらに別の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号72に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号73に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号41に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号43に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号93に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号94に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。

0098

一実施形態において、ADCは、構造式(ii):

0099

(式中、mは、1〜6の整数である。)
に従う化合物である。ある特定の実施形態において、mは2である。ある特定の実施形態において、Abは、抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体が、AbAの重鎖及び軽鎖CDRを含む。他の実施形態において、抗hEGFRADCは、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗体を含む。さらに別の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号41に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号43に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。別の特定の実施形態において、Abは抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体は、AbGの重鎖及び軽鎖CDRを含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗体を含む。さらに別の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号72に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号73に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号41に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号43に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号93に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号94に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。

0100

一実施形態において、ADCは、構造式(iii):

0101

(式中、mは、1〜6の整数である。)
に従う化合物である。ある特定の実施形態において、mは2である。ある特定の実施形態において、Abは、抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体が、AbAの重鎖及び軽鎖CDRを含む。他の実施形態において、抗hEGFRADCは、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗体を含む。さらに別の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号41に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号43に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。別の特定の実施形態において、Abは抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体は、AbGの重鎖及び軽鎖CDRを含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗体を含む。さらに別の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号72に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号73に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号41に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号43に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号93に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号94に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。

0102

一実施形態において、ADCは、構造式(iv):

0103

(式中、mは、1〜6の整数である。)
に従う化合物である。ある特定の実施形態において、mは2である。ある特定の実施形態において、Abは、抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体が、AbAの重鎖及び軽鎖CDRを含む。他の実施形態において、抗hEGFRADCは、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗体を含む。さらに別の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号41に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号43に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号15に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号102に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号13に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。別の特定の実施形態において、Abは抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体は、AbGの重鎖及び軽鎖CDRを含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号18に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン、配列番号17に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2ドメイン及び配列番号16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1ドメイン;並びに配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、配列番号24に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2ドメイン及び配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1ドメインを含む抗体を含む。さらに別の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号72に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号73に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。他の実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号41に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/又は配列番号43に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号93に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。さらなる実施形態において、抗hEGFR ADCは、配列番号94に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号95に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体を含む。

0104

別の態様において、本発明は、有効量の、本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つのADC、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。

0105

別の態様において、本発明は、本明細書における態様又は実施形態のいずれか1つの複数のADCを含むADC混合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。

0106

一実施形態において、ADC混合物は、2〜4の平均薬物抗体比(DAR)を有する。 一実施形態において、ADC混合物は、2〜8のDARをそれぞれ有するADCを含む。

0107

一実施形態において、ADC混合物は、1.5〜4のDARをそれぞれ有するADCを含む。

0108

一実施形態において、ADC混合物は、1.5〜8のDARをそれぞれ有するADCを含む。

0109

別の態様において、本発明は、がんを処置する方法であって、治療有効量の、本明細書における実施形態又は態様のいずれか1つのADCを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

0110

一実施形態において、がんは、乳がん、肺がん、膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん及び腎臓がんからなる群から選択される。

0111

別の実施形態において、がんは扁平上皮癌である。さらなる実施形態において、扁平上皮癌は、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がんである。

0112

一実施形態において、がんはトリプルネガティブ乳がんである。

0113

一実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。

0114

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、がんは、EGFR過剰発現を有すると特徴付けられる。

0115

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、がんは、活性型EGFR変異を有すると特徴付けられる。さらなる実施形態において、活性型EGFR変異は、エクソン19欠失変異、エクソン21における単一点置換変異L858R、T790M点変異及びこれらの組合せからなる群から選択される。

0116

別の態様において、本発明は、固形腫瘍を有する対象において固形腫瘍成長を阻害する又は減少させる方法であって、固形腫瘍成長が、阻害される又は減少するように、本明細書における実施形態又は態様のいずれか1つのADCを、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む方法を特徴とする。

0117

一実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌又は膠芽腫である。

0118

一実施形態において、固形腫瘍は、扁平上皮癌である。

0119

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、固形腫瘍は、EGFRvIII陽性固形腫瘍である又はEGFR発現固形腫瘍である。

0120

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、固形腫瘍は、EGFRを過剰発現する。

0121

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、ADCは、さらなる薬剤又はさらなる療法と組み合わせて投与される。

0122

別の実施形態において、さらなる薬剤は、抗PD1抗体(例えばペムブロリズマブ)、抗PD−L1抗体(例えばアテゾリズマブ)、抗CTLA−4抗体(例えばイピリムマブ)、MEK阻害剤(例えばトラメチニブ)、ERK阻害剤、BRAF阻害剤(例えばタブラフェニブ)、オシメルチニブ、エルロチニブゲフィチニブソラフェニブ、CDK9阻害剤(例えばディナシクリブ)、MCL−1阻害剤、テモゾロミド、Bcl−xL阻害剤、Bcl−2阻害剤(例えばベネトクラクス)、イブルチニブ、mTOR阻害剤(例えばエベロリムス)、PI3K阻害剤(例えばブパルリシブ)、デュベリシブ、イデラリシブ、AKT阻害剤、HER2阻害剤(例えばラパチニブ)、タキサン(例えばドセタキセルパクリタキセルナブパクリタキセル)、アウリスタチンを含むADC、PBDを含むADC(例えばロバルピツズマブテシリン)、メイタンシノイドを含むADC(例えばTDM1)、TRAIアゴニストプロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)及びニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)阻害剤からなる群から選択される。

0123

一実施形態において、さらなる療法は、放射線である。

0124

一実施形態において、さらなる薬剤は、化学療法剤である。

0125

別の態様において、本発明は、構造式(I)に従うADC:

0126

(式中、
Dは、式(IIa)のBcl−xL阻害薬であり、
Lは、リンカーであり、
Abは抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体は、AbA、AbB、AbG及びAbKの重鎖及び軽鎖CDRを含み、
LKは、リンカーLを抗体Abと連結している共有結合を表し、
mは、1〜20の範囲の整数である。)
調製方法であって、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、30〜40℃で少なくとも15分間処理し、次いで、抗体溶液を20〜27℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、2.1〜2.31及び2.34〜2.63の群から選択されるシントンを含む水/ジメチルスルホキシド溶液を添加すること、
溶液のpHを7.5〜8.5のpHに調整すること、
反応を48〜80時間にわたって進ませること
を含み、
エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が18±2amuずつ変わる、方法を特徴とする。

0127

別の実施形態において、本発明は、本明細書における態様及び実施形態に記載された方法によって調製されるADCを特徴とする。

0128

本明細書における態様及び実施形態のいずれか1つの一実施形態において、ADCは、hEGFR細胞表面受容体又は腫瘍細胞上で発現された腫瘍関連抗原に結合する抗体を薬物−リンカーシントンと、シントンが、抗体に式(IId)及び(IIe)

0129

(式中、Dは、式(IIa)のBcl-xL阻害薬であり、L1は、抗体へのシントンの結合の際にマレイミドから形成されないリンカーの部分である)
において示されるマレイミド部分を介して共有結合する条件下で接触させることにより形成され、薬物−リンカーシントンは、以下のリスト
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[12−({(1s,3s)−3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−({2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}アセチル)−L−バリル−N−{4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−L−アラニル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;
N−[(2R)−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[(2S)−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド;
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;
4−[(1E)−3−({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)プロパ−1−エン−1−イル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸
4−{(1E)−3−[({2−[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)オキシ]プロパ−1−エン−1−イル}−2−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−{(1E)−3−[({2−[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)オキシ]プロパ−1−エン−1−イル}−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[(1E)−14−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−6−メチル−5−オキソ−4,9,12−トリオキサ−6−アザテトラデカ−1−エン−1−イル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[({[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)−4−(β−D−ガラクトピラノシルオキシ)ベンジル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−(3−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}プロポキシ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
1−O−({4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニル}カルバモイル)−β−D−グルコピラヌロン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[({3−[(N−{[2−({N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−3−スルホ−D−アラニル}アミノ)エトキシ]アセチル}−β−アラニル)アミノ]−4−(β−D−ガラクトピラノシルオキシ)ベンジル}オキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)プロポキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[12−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)−4−メチル−3−オキソ−2,7,10−トリオキサ−4−アザドデカ−1−イル]−2−{[N−({2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}アセチル)−β−アラニル]アミノ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−[(N−{6−[(エテニルスルホニル)アミノ]ヘキサノイル}−β−アラニル)アミノ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−2−({N−[6−(エテニルスルホニル)ヘキサノイル]−β−アラニル}アミノ)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−{2−[2−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−{2−[2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[22−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,20−ジオキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−3,19−ジアザドコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[28−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−9−メチル−10,26−ジオキソ−3,6,13,16,19,22−ヘキサオキサ−9,25−ジアザオクタコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[2−(2−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−{[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−スルホブタノイル](メチル)アミノ}エトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[34−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,32−ジオキソ−7,10,13,16,19,22,25,28−オクタオキサ−3,31−ジアザテトラトリアコンタ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{[28−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−メチル−4,26−ジオキソ−7,10,13,16,19,22−ヘキサオキサ−3,25−ジアザオクタコサ−1−イル]オキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{2−[2−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
N2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−N6−(37−オキソ−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−37−イル)−L−リシル−L−アラニル−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−L−アラニンアミド;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[2−(2−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−({N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]−3−スルホ−L−アラニル}アミノ)プロポキシ]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−(3−スルホプロポキシ)プロパ−1−イン−1−イル]フェニル}−L−アラニンアミド;
(6S)−2,6−アンヒドロ−6−({2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)フェニル}エチニル)−L−グロン酸
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−[3−(3−スルホプロポキシ)プロピル]フェニル}−L−アラニンアミド;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−(5−{[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノイル]アミノ}ペンチル)フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−[16−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−14−オキソ−4,7,10−トリオキサ−13−アザヘキサデカ−1−イル]フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
(6S)−2,6−アンヒドロ−6−(2−{2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−({N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−L−アラニル}アミノ)フェニル}エチル)−L−グロン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−(3−{[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}プロピル)フェニルD−グルコピラノシドウロン酸;
2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{4−[({(3S,5S)−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−オキソ−5−[(2−スルホエトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}アセチル)アミノ]ブチル}フェニルβ−D−グルコピラノシドウロン酸;
3−{(3−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−3−(β−D−グルコピラヌロノシルオキシ)フェニル}プロピル)[(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセチル]アミノ}−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウム;及び
(6S)−2,6−アンヒドロ−6−[2−(2−[({[2−({3−[(4−{6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]−5−{[N−({(3S,5S)−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−オキソ−5−[(2−スルホエトキシ)メチル]ピロリジン−1−イル}アセチル)−L−バリル−L−アラニル]アミノ}フェニル)エチル]−L−グロン酸
から選択される。

0130

一実施形態において、接触させるステップが、ADCが、2、3又は4のDARを有するような条件下で行われる。

0131

別の態様において、本発明は、構造式D−L2−Rx

0132

(式中、
Dは、構造式(IIa)に従うBcl−xL阻害薬であり、
L2は、IVa.8、IVb.16〜IVb.19、IVc.3〜IVc.6、IVd.1〜IVd.4、Vb.5〜Vb.10、Vc.11、Vd.3〜Vd.6、VId.4、VIIa.1〜VIIa.4、VIIb.1〜VIIb.8及びVIIc.1〜VIIc.6からなる群から選択されるリンカーであり、
Rxは、シントンを抗体に共有結合させる能力がある官能基を含む部分であり、
Arは、

0133

から選択され、ハロ、シアノ、メチル及びハロメチルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Z1は、N、CH及びC−CNから選択され、
Z2は、NH、CH2、O、S、S(O)及びS(O)2から選択され、
R1は、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、クロロ及びシアノから選択され、
R4は、水素、C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルであり、R4C1〜4アルカニル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R10a、R10b及びR10cはそれぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、C1〜6アルカニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
R11a及びR11bはそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ハロ、CN及びSCH3から選択され、
nは、0、1、2又は3であり、
#は、リンカーL2に対する結合点を表す。)。
に従うシントンを特徴とする。

0134

一実施形態において、Rxは、マレイミド、ハロゲン化アセチル又はビニルスルホンを含む。

0135

一実施形態において、Dは、構造式(IIa)の#の位置に対応する水素が存在せず一価基を形成しているという点で変更されている、以下の化合物:
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1r,3R,5S,7s)−3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[1−({3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;及び
3−(1−{[3−(2−アミノエトキシ)−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
からなる群から選択されるBcl−xL阻害剤である。

0136

一実施形態において、リンカーL2は、

0137

からなる群から選択され、式中

0138

は、Bcl−xL阻害剤に対するリンカーL2の結合点を表す。

0139

一実施形態において、シントンは、シントン例2.42(LB)、2.54(LX)、2.55(MJ)、2.56(NH)、2.57(OV)、2.58(QS)、2.59(SG)、2.60(UF)、2.61(VD)、2.62(VX)、2.63(WD)からなる群から選択される。

0140

一実施形態において、シントンは、シントン例2.41(LB)、2.61(VD)及び2.63(WD)からなる群から選択される

0141

0142

別の態様において、本発明は、構造式(I)に従うADC:

0143

(式中、
Dは、本明細書において開示される式(IIa)のBcl−xL阻害薬であり、
Lは、本明細書において開示されるリンカーであり、
Abは抗hEGFR抗体であり、抗hEGFR抗体は、AbA、AbB、AbG又はAbKの重鎖及び軽鎖CDRを含み、
LKは、リンカーLを抗体Abと連結している共有結合を表し、
mは、1〜20の範囲の整数である。)
の調製方法であって、
水溶液中の抗体を有効量のジスルフィド還元剤で、30〜40℃で少なくとも15分間処理し、次いで、抗体溶液を20〜27℃に冷却すること、
還元された抗体溶液に、2.1〜2.63(表5)の群から選択されるシントンを含む水/ジメチルスルホキシドの溶液を添加すること、
溶液のpHを7.5〜8.5のpHに調整すること、
反応を48〜80時間にわたり進ませて、ADCを形成させること
を含み、エレクトロスプレー質量分析によって測定すると、スクシンイミドからスクシンアミドへの加水分解ごとに質量が18±2amuずつ変わり、
ADCが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって任意選択的に精製される、方法を特徴とする。

0144

一実施形態において、mは2である。

0145

別の態様において、本発明は、上で記載されたプロセスによって調製されるADCを特徴とする。

図面の簡単な説明

0146

EGFR並びにAb1及びAb2により結合した領域の略図を示す図である。
Ab1(配列番号:1及び5)並びにAbA(配列番号:9及び5)の重鎖可変(VH)及び軽鎖可変(VL)領域アミノ酸配列を示す図である。VH及びVL領域内のCDR配列を線で囲み、Ab1VH配列とAbA VH配列との差異を影にしている。
Ab1(配列番号:13及び14)並びにAbA(配列番号:13及び15)に関する全長軽鎖及び重鎖を示す図である。重鎖中のAb1配列とAbA配列との間の差異をハイライトしている。
抗体還元、チオスクシンイミド中間体を得るマレイミド誘導体での変性引き続くチオスクシンイミド部分の加水分解を説明する図である。
例示的な抗体の軽鎖及び重鎖の1)コンジュゲーション前、2)チオスクシンイミド中間体を得るマレイミド誘導体へのコンジュゲーション後及び3)チオスクシンイミド環のpH8媒介加水分解後の質量分析(MS)特徴付けを示す図である。

0147

多数のBcl−xL阻害剤が、調節されないアポトーシス経路を含む疾患(例えば、がん)の処置のため開発された。しかしながら、Bcl−xL阻害剤は、標的細胞(例えばがん細胞)以外の細胞において作用し得る。例えば、前臨床研究により、Bcl−xLの薬理不活性化が、血小板半減期を低減し、血小板減少症を引き起こすことが示された(Masonら、2007年、Cell、128:1173〜1186頁を参照)。

0148

アポトーシスの調節においてBcl−xLの重要性仮定すると、アポトーシスが、Bcl−xLのような抗アポトーシスBcl−2ファミリータンパク質の発現又は過剰発現を介して調節されない、疾患の処置に対するアプローチとして選択的又は非選択的のいずれかでBcl−xL活性を阻害する薬剤が、当該技術分野において依然として必要である。したがって、毒性を制限する低減された用量を有する新規のBcl−xL阻害剤が必要とされる。

0149

Bcl−xL阻害剤については探索していない細胞に薬物を送達する1つの可能性のある手段は、抗体薬物コンジュゲート(ADC)の使用を介した送達である。抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、化学リンカーを介して細胞傷害性の薬物にコンジュゲートされた抗体を含む新規の治療薬のクラスを表す。ADCの治療概念は、抗体の結合能を薬物と組み合わせることであり、抗体が、標的表面抗原に結合することにより、腫瘍細胞に薬物を送達するために使用される。

0150

したがって、標的がん細胞、例えば、EGFRvIII発現細胞にBcl−xLを選択的に送達し得る新規ADCの開発が、有意な発見である。

0151

本発明の様々な態様は、新規の抗EGFR抗体薬物コンジュゲート(ADC;免疫コンジュゲートとも呼ばれる)及びこれらの医薬組成物に関する。特に、本開示は、Bcl−xL阻害剤を含む新規の抗EGFRADC、ADCを合成するのに有用なシントン、ADCを含む組成物、ADCを作製する方法及びADCを使用する様々な方法に関する。

0152

業者により理解される通り、本明細書において開示されるADCは、性質が「モジュラー」である。本開示を通じて、ADC並びにADCを合成するのに有用なシントンを含む様々な「モジュール」の特定の様々な実施形態が記載されている。特定の非限定的な例として、ADC及びシントンを含み得る抗体、リンカー及びBcl−xL阻害剤の特定の実施形態が記載されている。記載された特定の実施形態の全てが、それぞれの特定の組合せが、明確に個々に記載されたかのように、組み合わされ得ることが意図される。

0153

本明細書に記載された様々なBcl−xL阻害剤、ADC及び/又はADCシントンが、塩の形態であってもよく、ある特定の実施形態において、特に、薬学的に許容される塩であってもよいことはまた、当業者に理解される。十分な酸性、十分な塩基性又は両方の官能基を有する本開示の化合物は、多数の無機塩基、並びに無機酸及び有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。あるいは、4級窒素を有するもののような、本質的に荷電されている化合物は、適当な対イオン、例えば、臭化物塩化物、又はフッ化物のようなハロゲン化物と塩を形成することができる。

0154

酸付加塩を形成するために一般に利用される酸は、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硫酸リン酸などのような無機酸、及びp−トルエンスルホン酸メタンスルホン酸シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸炭酸コハク酸クエン酸などのような有機酸である。塩基付加塩は、水酸化炭酸化重炭酸アンモニウム及びアルカリ又はアルカリ土類金属などのような無機塩基に由来するものを含む。

0155

以下の開示において、構造図と命名法の両方が含まれ、命名法が構造図と矛盾するなら、構造図が支配する。
I.定義
本発明がより容易に理解され得るために、ある特定の用語がまず定義される。加えて、パラメーターの値又は値の範囲が列挙されるときはいつでも、列挙される値の間にある値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることが意図されることは、注意されるできである。さらに、本明細書において特に定義されない限り、本開示と関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者により一般に理解される意味を有する。

0156

様々な化学置換基が、以下で定義される。ある場合では、置換基(例えば、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル複素環、ヘテロアリール及びアリール)中の炭素原子の数は、接頭語Cx〜Cy」又は「Cx〜y」(式中、xは、炭素原子の最小数であり、yは、炭素原子の最大数である。)により示される。したがって、例えば、「C1〜C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキルを指す。さらに説明すると、「C3〜C8シクロアルキル」は、3〜8個の炭素環原子を含有する飽和炭化水素環を意味する。置換基が、「置換されている」として記載された場合、炭素又は窒素上の水素原子は、非水素基で置き換えられる。例えば置換されたアルキル置換基は、アルキル上の少なくとも1つの水素原子が非水素基で置き換えられているアルキル置換基である。説明するために、モノフルオロアルキルは、フルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、2つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に1つより多くの置換が存在する場合、各置換は、同一であり又は異なり(別段述べられない限り)ことは、認識されるべきである。置換基が、「置換されていてもよい」と記載された場合、置換基は、(1)置換されていない又は(2)置換されている、のいずれであってもよい。可能性のある置換基は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−CN、NO2、−ORxa、−OC(O)Rz、−OC(O)N(Rxa)2、−SRxa、−S(O)2Rxa、−S(O)2N(Rxa)2、−C(O)Rxa、−C(O)ORxa、−C(O)N(Rxa)2、−C(O)N(Rxa)S(O)2Rz、−N(Rxa)2、−N(Rxa)C(O)Rz、−N(Rxa)S(O)2Rz、−N(Rxa)C(O)O(Rz)、−N(Rxa)C(O)N(Rxa)2、−N(Rxa)S(O)2N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−CN、−(C1〜C6アルキレニル)−ORxa、−(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)Rz、−(C1〜C6アルキレニル)−OC(O)N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−SRxa、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2Rxa、−(C1〜C6アルキレニル)−S(O)2N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)Rxa、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)ORxa、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−C(O)N(Rxa)S(O)2Rz、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)2、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)C(O)Rz、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)S(O)2Rz、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)C(O)O(Rz)、−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)C(O)N(Rxa)2、又は−(C1〜C6アルキレニル)−N(Rxa)S(O)2N(Rxa)2;(式中、Rxaは、出現ごとに、独立して水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、Rzは、出現ごとに、独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)を含むが、これらに限定されない。

0157

ADC及び/又はシントンを含む様々なADC、シントン及びBcl−xL阻害剤が、一部の実施形態において、置換基、例えば、置換基Ar、Z1、Z2、R1、R2、R4、R10a、R10b、R10c、R11a、R11b、L、Rx、Fx、LK、Ab、n及び/又はmを含む構造式を参照して本明細書に記載されている。原子価及び安定性が許容するなら、置換基を含む様々な基が組み合わされ得ることは、理解されるべきである。本開示により想定される置換基及び変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書において使用される場合、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書において詳しく述べられた目的に有用であるのに十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。

0158

本明細書において使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。

0159

用語「アルコキシ」は、式−ORxa(式中、Rxaはアルキル基である。)の基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなどを含む。

0160

用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式−RbORxa(式中、Rbはアルキレン基であり、Rxaはアルキル基である。)により表され得る。

0161

用語「アルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンアルケン又はアルキンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される飽和又は不飽和の分岐、直鎖又は環状の一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基は、メチル;エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル;プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イルのようなプロピル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イルなど;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イルなどのようなブチルなどを含むが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「アルカニル」、「アルケニル」及び/又は「アルキニル」が、以下で定義される通り、使用される。用語「低級アルキル」は、1〜6個の炭素を有するアルキル基を指す。

0162

用語「アルカニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルカニル基は、メチル;エタニル;プロパン−1−イル、プロパン−2−イル(イソプロピル)、シクロプロパン−1−イルなどのようなプロパニル;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル(sec−ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソブチル)、2−メチル−プロパン−2−イル(t−ブチル)、シクロブタン−1−イルなどのようなブタニルなどを含むが、これらに限定されない。

0163

用語「アルケニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルケニル基は、エテニル;プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、プロパ−2−エン−2−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル、シクロプロパ−2−エン−1−イルのようなプロペニル;ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イルなどのようなブテニルなどを含むが、これらに限定されない。

0164

用語「アルキニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導される少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖又は環状のアルキルを指す。典型的なアルキニル基は、エチニル;プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イルなどのようなプロピニル;ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イルなどのようなブチニルなどを含むが、これらに限定されない。

0165

用語「アルキルアミン」は、式−NHRxaの基を指し、「ジアルキルアミン」は、式−NRxaRxa(式中、各Rxaは、他とは独立して、アルキル基である。)の基を指す。

0166

用語「アルキレン」は、2つの末端炭素原子のそれぞれからの1つの水素原子の除去により誘導される2つの末端の一価のラジカル中心を有するアルカン、アルケン又はアルキン基を指す。典型的なアルキレン基は、メチレン;及び飽和又は不飽和エチレンプロピレンブチレンなどを含むが、これらに限定されない。用語「低級アルキレン」は、1〜6個の炭素を有するアルキレン基を指す。

0167

用語「アリール」は、6〜14個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式又は多環式であってもよい(すなわち、1つより多くの環を含有してもよい)。多環式芳香環の場合、多環系の1つのみの環が芳香族であることが必要であり、一方、残りの環は、飽和、部分的に飽和又は不飽和であってもよい。アリールの例は、フェニル、ナフタレニルインデニル、インダニル及びテトラヒドロナフチルを含む。

0168

接頭語「ハロ」は、接頭語を含む置換基が、1つ以上の独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えばハロアルキルは、少なくとも1つの水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。典型的なハロゲン基は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。ハロアルキルの例は、クロロメチル、1−ブロモエチルフルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチル及び1,1,1−トリフルオロエチルを含む。置換基が1つより多くのハロゲン基により置換されている場合、これらのハロゲン基は、同一であってもよく又は異なっていてもよい(別段述べられていない限り)ことは、認識されるべきである。

0169

用語「ハロアルコキシ」は、式−ORc(式中、Rcはハロアルキルである。)の基を指す。

0170

用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」及び「ヘテロアルキレン」は、炭素原子の1個以上、例えば1、2又は3個の炭素原子が、同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基でそれぞれ独立して置き換えられている、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル及びアルキレン基を指す。炭素原子を置き換え得る典型的なヘテロ原子及び/又はヘテロ原子基は、O、S、SO、NRc、PH、S(O)、S(O)2、S(O)NRc、S(O)2NRcなど(これらの組合せを含む)を含むが、これらに限定されず、式中、各Rcは、独立して、水素又はC1〜C6アルキルである。

0171

用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」基の環状バージョンを指す。ヘテロシクリル基について、ヘテロ原子は、分子の残部に結合している位置を占め得る。シクロアルキル又はヘテロシクリル環は、単一の環(単環式)であってもよい又は2つ以上の環を有してもよい(二環式又は多環式)。

0172

単環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、典型的には3〜7個の環原子、より典型的には3〜6個の環原子、なおより典型的には5〜6個の環原子を含有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル;シクロブタニル及びシクロブテニルのようなシクロブチルシクロペンタニル及びシクロペンテニルのようなシクロペンチルシクロヘキサニル及びシクロヘキセニルのようなシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。単環式ヘテロシクリルの例は、オキセタンフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル(チオフラニル)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニルイミダゾリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリルピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリルテトラゾリルオキサゾリルオキサゾリジニルイソオキサゾリジニル、イソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリルオキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル(フラザニル)又は1,3,4−オキサジアゾリルを含む)、オキサトリアゾリル(1,2,3,4−オキサトリアゾリル又は1,2,3,5−オキサトリアゾリルを含む)、ジオキサゾリル(1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリル又は1,3,4−ジオキサゾリルを含む)、1,4−ジオキサニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニルアジニル)、ピペリジニルジアジニルピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)又はピラジニル(1,4−ジアジニル)を含む)、ピペラジニルトリアジニル(1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル及び1,2,3−トリアジニル)を含む)、オキサジニル(1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル又は1,4−オキサジニル)を含む)、オキサチアジニル(1,2,3−オキサチアジニル、1,2,4−オキサチアジニル、1,2,5−オキサチアジニル又は1,2,6−オキサチアジニル)を含む)、オキサジアジニル(1,2,3−オキサジアジニル、1,2,4−オキサジアジニル、1,4,2−オキサジアジニル又は1,3,5−オキサジアジニル)を含む)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ピリドニル(ピリド−2(1H)−オンイル及びピリド−4(1H)−オンイルを含む)、フラン−2(5H)−オンイル、ピリミドニル(ピラミド−2(1H)−オンイル及びピラミド−4(3H)−オンイルを含む)、オキサゾール−2(3H)−オンイル、1H−イミダゾール−2(3H)−オンイル、ピリダジン−3(2H)−オンイル並びにピラジン−2(1H)−オンイルを含むが、これらに限定されない。

0173

多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、1つより多くの環を含有し、二環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、2つの環を含有する。環は、架橋された状態であってもよい、縮合された状態であってもよい又はスピロ配向の状態であってもよい。多環式シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、架橋された環、縮合された環及び/又はスピロ環の組合せを含んでもよい。スピロ環状のシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、1個の原子が、2個の異なる環に共通する。スピロシクロアルキルの例は、スピロ[4.5]デカンであり、スピロヘテロシクリルの例は、スピロピラゾリンである。

0174

架橋されたシクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、環は、少なくとも2個の共通の非隣接原子を共有する。架橋されたシクロアルキルの例は、アダマンチル及びノルボルナニル環を含むが、これらに限定されない。架橋されたヘテロシクリルの例は、2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デカニルを含むが、これに限定されない。

0175

縮合環シクロアルキル又はヘテロシクリルにおいて、2個以上の環は、2個の環が1個の共通の結合を共有するように、一緒に縮合される。縮合環シクロアルキルの例は、デカリンナフチレンテトラリン及びアントラセンを含む。2個又は3個の環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例は、イミダゾピラジニル(イミダゾ[1,2−a]ピラジニルを含む)、イミダゾピリジニル(イミダゾ[1,2−a]ピリジニルを含む)、イミダゾピリダジニル(イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルを含む)、チアゾロピリジニル(チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、チアゾロ[5,4−b]ピリジニル、チアゾロ[4,5−b]ピリジニル及びチアゾロ[4,5−c]ピリジニルを含む)、インドリジニル、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(ピリド[3,4−b]−ピリジニル、ピリド[3,2−b]−ピリジニル又はピリド[4,3−b]−ピリジニルを含む)並びにプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリルの他の例は、ジヒドロクロメニルテトラヒドロイソキノリニルインドリル、イソインドリル(イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル)、インドレニニル(プソイドインドリル)、イソインダゾリルベンゾピラゾリル)、ベンザジニル(キノリニル(1−ベンザジニル)又はイソキノリニル(2−ベンザジニル)を含む)、フタラジニル、キノキサリニルキナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(1,2−ベンゾジアジニル)又はキナゾリニル(1,3−ベンゾジアジニル)を含む)、ベンゾピラニル(クロマニル又はイソクロマニルを含む)、ベンゾオキサジニル(1,3,2−ベンゾオキサジニル、1,4,2−ベンゾオキサジニル、2,3,1−ベンゾオキサジニル又は3,1,4−ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾ[d]チアゾリル及びベンゾイソオキサジニル(1,2−ベンゾイソオキサジニル又は1,4−ベンゾイソオキサジニルを含む)のようなベンゾ縮合ヘテロシクリルを含む。

0176

用語「シクロアルキレン」は、2個の環炭素のそれぞれからの1個の水素原子の除去により誘導される2個の一価のラジカル中心を有するシクロアルキル基を指す。例示的なシクロアルキレン基は、

0177

を含む。

0178

用語「ヘテロアリール」は、5〜14個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単一の環又は2若しくは3個の縮合環であってもよい。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び1,3,5−、1,2,4−又は1,2,3−トリアジニルのような6員環;トリアゾリル、ピロリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−又は1,3,4−オキサジアゾリル及びイソチアゾリルのような5員環置換基;イミダゾピラジニル(イミダゾ[1,2−a]ピラジニルを含む)、イミダゾピリジニル(イミダゾ[1,2−a]ピリジニルを含む)、イミダゾピリダジニル(イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルを含む)、チアゾロピリジニル(チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、チアゾロ[5,4−b]ピリジニル、チアゾロ[4,5−b]ピリジニル及びチアゾロ[4,5−c]ピリジニルを含む)、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルのような6/5員の縮合環置換基;並びにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルのような6/6員の縮合環を含む。ヘテロアリールはまた、ピリドニル(ピリド−2(1H)−オンイル及びピリド−4(1H)−オンイルを含む)、ピリミドニル(ピラミド−2(1H)−オンイル及びピラミド−4(3H)−オンイルを含む)、ピリダジン−3(2H)−オンイル並びにピラジン−2(1H)−オンイルのような芳香族(4N+2pi電子)共鳴寄与体を有する複素環であってもよい。

0179

本明細書において使用される用語「スルホネート」は、スルホン酸の塩又はエステルを意味する。

0180

本明細書において使用される用語「メチルスルホネート」は、スルホン酸基メチルエステルを意味する。

0181

本明細書において使用される用語「カルボキシレート」は、カルボン酸の塩又はエステルを意味する。

0182

リンカーの文脈で本明細書において使用される用語「糖」は、単糖類のO−グリコシド又はN−グリコシド炭水化物誘導体を意味し、天然に生じる供給源に由来してもよい又は起源が合成であってもよい。例えば、「糖」は、これらに限定されないが、β−グルクロン酸及びβ−ガラクトースから誘導されるもののような誘導体を含む。適当な糖置換は、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、エステル及びエーテルを含むが、これらに限定されない。

0183

用語「NHSエステル」は、カルボン酸のN−ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体を意味する。

0184

用語塩は、「又はその塩」の文脈で使用されるとき、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。

0185

塩が、患者に投与されること(例えばインビトロの状況において使用することと反対)が意図される場合、塩は、好ましくは、薬学的に許容される及び/又は生理的に適合可能である。用語「薬学的に許容される」は、修飾された名詞が、医薬製品として又は医薬製品の一部としての使用に適当であることを意味するように、本特許出願において形容詞的に使用される。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適当な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることにより、従来の手段によって調製され得る。

0186

本明細書において使用される用語「抗上皮成長因子受容体(EGFR)抗体」は、EGFRに特異的に結合する抗体を指す。目的の抗原、すなわち、EGFRに「結合する」抗体は、抗体が抗原を発現する細胞を標的にするのに有用であるように、十分な親和性でその抗原と結合する能力があるものである。好ましい実施形態において、抗体は、ヒトEGFR(hEGFR)に特異的に結合する。抗EGFR抗体の例は、以下で開示される。別段示されない限り、用語「抗EGFR抗体」は、野生型EGFR又はEGFRvIIIのようなEGFRの任意のバリアントに結合する抗体を指すことを意味する。

0187

野生型ヒトEGFRのアミノ酸配列を配列番号32として以下に示し、シグナルペプチドアミノ酸残基1〜24)に下線を引き、細胞外ドメインのアミノ酸残基(ECD、アミノ酸残基25〜645)が太字で強調される。EGFRの切断された野生型ECD(本明細書においてEGFR(1〜525)とも称される)は、配列番号47に対応し、配列番号32のアミノ酸1〜525と等しい。野生型EGFRの成熟型は、シグナルペプチドを含まないタンパク質、すなわち、配列番号32のアミノ酸残基25〜1210に対応する。

0188

ヒトEGFRのECDのアミノ酸配列を配列番号34として以下に示し、シグナル配列(下線)を含む。

0189

0190

EGFRの全体構造は、図1に記載されている。EGFRのECDは、4つのドメインを有する(Cochranら、(2004年)、J.Immunol.Methods、287、147〜158頁)。ドメインI及びIIIは、リガンドに対する高い親和性結合部位の形成に関与することが示唆されている。ドメインII及びIVは、タンパク質フォールディングを安定化し、可能性のあるEGFR二量体化界面を含有するシステインリッチラミニン様領域である。

0191

EGFRバリアントは、EGFR遺伝子増幅により達成される遺伝子再編成に起因し得る。

0192

EGFRvIIIは、ヒトがんにおいてEGFRの最も一般に生じるバリアントである(Kuanら、Endocr Relat Cancer.、8(2):83〜96頁、(2001年))。遺伝子増幅のプロセス中、267個のアミノ酸欠失は、融合結合において挿入されたグリシン残基を有するEGFRの細胞外ドメインにおいて生じる。したがって、EGFRvIIIは、野生型EGFRの細胞外ドメインのアミノ酸6〜273を欠き、結合においてグリシン残基挿入を含む。EGFRのEGFRvIIIバリアントは、グリシンが欠失結合において挿入される、細胞外ドメインにおいて267個のアミノ酸残基の欠失を含有する。EGFRvIIIアミノ酸配列を配列番号33として以下に示す(ECDが太字で強調され、配列番号46に対応し、シグナル配列に下線を引く)。

0193

0194

EGFRvIIIは、恒常的シグナル伝達を介して、リガンドに依存しない方法で腫瘍進行に関与する。EGFRvIIIは、正常組織において発現されることは知られていないが(Wikstrandら、Cancer Research、55(14):3140〜3148頁、(1995年);Olapade−Olaopaら、Br J Cancer.、82(1):186〜94頁、(2000年))、乳がん、グリオーマ、NSCLがん、卵巣がん及び前立腺がんを含む腫瘍細胞において有意な発現を示す(Wikstrandら、Cancer Research、55(14):3140〜3148頁、(1995年);Geら、Int J Cancer.、98(3):357〜61頁、(2002年);Wikstrandら、Cancer Research、55(14):3140〜3148頁、(1995);Moscatelloら、Cancer Res.、55(23):5536〜9、(1995年);Garcia de Palazzoら、Cancer Res.、53(14):3217〜20頁、(1993年);Moscatelloら、Cancer Res.、55(23):5536〜9頁、(1995年);及びOlapade−Olaopaら、2(1):186〜94頁、(2000年))ことを示している。

0195

本明細書において使用される「EGFRの生物学的活性」は、上皮成長因子(EGF)への結合、腫瘍成長因子α(TGFα)への結合、ホモ二量体化、JAK2キナーゼ活性の活性化、MAPKキナーゼ活性の活性化及び膜貫通型受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性の活性化を含むが、これらに限定されないEGFRの全ての本来の生物学的特性を指す。

0196

本明細書において使用される用語「遺伝子増幅」は、DNAの任意の特定の断片の複数の複製の産生により特徴付けられる細胞プロセスを指す。例えば腫瘍細胞は、細胞シグナル及びときに環境事象の結果として染色体部分を増幅する又は複製し得る。遺伝子増幅のプロセスは、遺伝子のさらなる複製の産生に至る。一実施形態において、遺伝子は、EGFR、すなわち、「EGFR増幅」である。一実施形態において、本明細書において開示される組成物及び方法は、EGFRが増幅したがんを有する対象を処置するために使用される。

0197

抗体又はADCの第2の化学種との相互作用に関して本明細書において使用される用語「特異的な結合」又は「特異的に結合すること」は、相互作用が、化学種上の特定の構造(例えば抗原決定基又はエピトープ)の存在に依存すること;例えば抗体が、一般にタンパク質よりむしろ特定のタンパク質構造を認識し、結合することを意味する。抗体又はADCが、エピトープ「A」に特異的である場合、標識された「A」及び抗体を含有する反応におけるエピトープA(又はフリー、標識されていないA)を含有する分子の存在が、抗体又はADCに結合した標識されたAの量を減少させる。

0198

本明細書において使用される語句「hEGFRに特異的に結合する」又は「hEGFRへの特異的結合」は、少なくとも約1×10−6M、1×10−7M、1×10−8M、1×10−9M、1×10−10M、1×10−11M、1×10−12M以上のKDでhEGFRに結合する、及び/又は非特異的抗原に対するこの親和性より少なくとも2倍高い親和性で抗原に結合する抗EGFR抗体又はADCの能力を指す。しかしながら、抗体又はADCが、配列において関連する2つ以上の抗原に特異的に結合する能力があり得ることは理解される。例えば一実施形態において、抗体は、EGFRのヒトと非ヒト(例えばマウス又は非ヒト霊長類オルソログの両方に特異的に結合することができる。一実施形態において、抗原は、EGFR(1〜525)である。

0199

用語「抗体」は、抗原に特異的に結合し、重(H)鎖及び軽(L)鎖を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてHCVR又はVHと略される)及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2及びCH3からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてLCVR又はVLと略される)及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLからなる。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存されている領域が分散された相補性決定領域(CDR)と呼ばれる、超可変性の領域にさらに分けることができる。各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置された3つのCDR及び4つのFRからなる。抗体は、任意の種類(例えばIgG、IgEIgMIgDIgA及びIgY)並びにクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスのものであり得る。用語「抗体」は、抗体(以下で定義される)の抗原結合部分を含むことを意図されていない一方、ある特定の実施形態において、重鎖のカルボキシ末端から少数のアミノ酸欠失を有する抗体を含むことが意図される。一実施形態において、抗体は、重鎖のカルボキシ末端の1〜5個のアミノ酸欠失を有する重鎖を含む。一実施形態において、抗体は、hEGFRに結合することができる4つのポリペプチド鎖、2つの重(H)鎖及び2つの軽(L鎖)を有するIgGであるモノクローナル抗体である。一実施形態において、抗体は、λ又はκ軽鎖を含むモノクローナルIgG抗体である。

0200

本明細書において使用される、抗体の用語「抗原結合部分」(又は単に「抗体部分」)は、抗原(例えばhEGFR)に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ以上のフラグメントを指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。かかる抗体の実施形態はまた、二重特異性、二重に特異性又は多特異性フォーマットであってもよく、2つ以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の用語「抗原結合部分」内に包含される結合断片の例は、(i)VL、VH、CL及びCH1ドメインからなる一価の断片であるFab断片;(ii)ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価の断片である、F(ab’)2断片;(iii)VH及びCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の1本のアームのVL及びVHドメインからなるFv断片、(v)単一の可変ドメインを含むdAb断片(参照により本明細書に組み込む、Wardら、(1989年)、Nature 341:544〜546頁、Winterら、PCT公開WO90/05144A1);並びに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)を含む。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VL及びVHは、別々の遺伝子によりコードされるが、これらは、VL及びVH領域が対を成して一価の分子(単鎖Fv(scFv)として知られている;例えばBirdら、(1988年)、Science 242:423〜426頁;及びHustonら(1988年)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、85:5879〜5883頁を参照)を形成する単一タンパク質鎖としてこれらが作製されるのを可能にする合成リンカーによって組換え方法を使用して一体にされ得る。かかる単鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合部分」内に包含されることが意図される。本発明のある特定の実施形態において、scFv分子は、融合タンパク質に組み込まれてもよい。ダイアボディのような他の形態の単鎖抗体もまた包含される。ダイアボディは、VH及びVLドメインが単一ポリペプチド鎖上で発現され、同じ鎖上の2つのドメイン間での対形成を可能にするにはあまりに短いリンカーを使用するが、これにより、ドメインを別の鎖の相補ドメインと対形成させ、2つの抗原結合部位を生じる、二価の二重特異性抗体である(例えばHolliger,P.ら(1993年)Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:6444〜6448頁;Poljak,R.J.ら(1994年)Structure、2:1121〜1123頁を参照)。かかる抗体結合部分は、当技術分野において公知である(Kontermann and Dubel編、Antibody Engineering(2001年)Springer−Verlag、New York、790頁(ISBN3−540−41354−5))。

0201

IgGは、Yの形で配置された2つの重鎖及び2つの軽鎖を含む抗体のクラスである。例示的なヒトIgG重鎖及び軽鎖定常ドメインアミノ酸配列は、当該技術分野において公知であり、表1において以下に表される。

0202

0203

なおさらに、抗体又はこの抗原結合部分は、抗体又は抗体部分の1つ以上の他のタンパク質又はペプチドとの共有又は非共有結合により形成されたより大きな免疫結合分子の一部であってもよい。かかる免疫結合分子の例は、4量体scFv分子を作製するためのストレプトアビジンコア領域の使用(Kipriyanov,S.M.ら、(1995年)、Human Antibodies and Hybridomas、6:93〜101頁)及びシステイン残基の使用、2価のビオチン化scFv分子を作製するためのマーカーペプチド及びC末端ポリヒスチジンタグ(Kipriyanov,S.M.ら、(1994年)、Mol.Immunol.、31:1047〜1058頁)を含む。Fab及びF(ab’)2フラグメントのような抗体部分は、抗体全体のそれぞれ、パパイン又はペプシン消化のような従来技術を使用して抗体全体から調製することができる。さらに、抗体、抗体部分及び免疫結合分子は、本明細書に記載された標準的な組換えDNA技術を使用して得ることができる。

0204

本明細書において使用される「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される(例えば、EGFRに特異的に結合する単離された抗体は、EGFR以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。)。しかしながら、EGFRに特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のEGFR分子のような他の抗原に対する交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含み得ない。

0205

用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種(例えばマウス)由来の重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、VH及び/又はVL配列の少なくとも一部が、より「ヒト様」、すなわち、ヒト生殖系列可変配列により類似するように変更された抗体を指す。特に、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク(FR)領域及び非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域(CDR)を含む、抗体又はそのバリアント、誘導体、類似体若しくは断片である。本明細書において使用される場合、CDRの文脈における用語「実質的に」は、非ヒト抗体CDRのアミノ酸配列に少なくとも80%、好ましくは、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有するCDRを指す。ヒト化抗体は、CDR領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン(すなわち、ドナー抗体)のものに対応し、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメイン(Fab、Fab’、F(ab’)2、FabC、Fv)の実質的に全てを含む。好ましくは、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含む。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖並びに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含有する。抗体はまた、重鎖のCH1、ヒンジ、CH2、CH3及びCH4領域を含んでもよい。一部の実施形態において、ヒト化抗体のみが、ヒト化軽鎖を含有する。他の実施形態において、ヒト化抗体のみが、ヒト化重鎖を含有する。特定の実施形態において、ヒト化抗体のみが、軽鎖のヒト化可変ドメイン及び/又はヒト化重鎖を含有する。

0206

ヒト化抗体は、IgM、IgG、IgD、IgA及びIgEを含む免疫グロブリンの任意のクラス、並びに限定することなくIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を含む任意のアイソタイプから選択され得る。ヒト化抗体は、1つより多くのクラス又はアイソタイプ由来の配列を含んでもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野において周知の技術を使用して所望のエフェクター機能が最適化するように選択されてもよい。

0207

用語「Kabat番号付け」、「Kabat定義」及び「Kabatラベリング」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、当技術分野において認識されており、抗体又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域における他のアミノ酸残基より可変(すなわち、超可変性)であるアミノ酸残基に番号を付けるシステムを指す(Kabatら(1971年)Ann.NY Acad,Sci.190:382〜391頁及びKabat,E.A.ら(1991年)Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、U.S.Department of Health and Human Services、NIH公開番号第91〜3242)。重鎖可変領域について、超可変領域は、CDR1についてアミノ酸位31〜35の範囲であり、CDR2についてアミノ酸位50〜65の範囲であり、CDR3についてアミノ酸位95〜102の範囲である。軽鎖可変領域について、超可変領域範囲は、CDR1についてアミノ酸位24〜34の範囲であり、CDR2についてアミノ酸位50〜56の範囲であり、CDR3についてアミノ酸位89〜97の範囲である。

0208

本明細書において使用される場合、用語「CDR」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖(HC)及び軽鎖(LC)の可変領域のそれぞれにおいて3つのCDRが存在し、3つのCDRが、可変領域のそれぞれについてCDR1、CDR2及びCDR3(又は具体的には、HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3)と命名される。本明細書において使用される用語「CDRセット」は、抗原を結合する能力がある単一の可変領域において生じる3つのCDRの群を指す。これらのCDRの正確な境界は、異なるシステムに従い異なって定義されてきた。Kabatにより記載されたシステム(Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health、Bethesda、Md.(1987年)及び(1991年))は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明白な残基番号付けシステムを提供するだけでなく、3つのCDRを定義する正確な残基境界を提供する。これらのCDRは、Kabat CDRと称され得る。Chothia及び共同研究者ら(Chothia & Lesk、J.Mol.Biol.、196:901〜917頁、(1987年)及びChothiaら、Nature、342:877〜883頁(1989年))は、Kabat CDR内のある特定の下位部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見出した。これらの下位部分は、「L」及び「H」が、それぞれ軽鎖及び重鎖領域を命名する、L1、L2及びL3又はH1、H2及びH3と命名される。これらの領域は、Chothia CDRと称され得、これらの領域は、Kabat CDRと重複する境界を有する。Kabat CDRと重複するCDRを定義する他の境界は、Padlan(FASEB J、9:133〜139頁(1995年))及びMacCallum(J Mol Biol、262(5):732〜45頁(1996年))により記載されている。これらは、特定の残基又は残基の群又はCDRの全体でさえ、抗原結合に有意に影響を与えないという予測又は実験的知見に照らして、短くされ得る又は長くされ得るにもかかわらず、なお他のCDR境界の定義は、上記のシステムの1つに厳密に従わなくてもよいが、それにも関わらずKabat CDRと重複する。好ましい実施形態は、Kabat又はChothiaにより定義されたCDRを使用するが、本明細書において使用される方法は、これらのシステムのいずれかに従い定義されるCDRを利用してもよい。

0209

本明細書において使用される場合、用語「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、CDRを引いた可変領域の残りの配列を指す。CDR配列の正確な定義は、異なるシステムにより定義することができるので、フレームワーク配列の意味は、対応する異なる解釈の対象である。6つのCDR(軽鎖のCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3並びに重鎖のCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3)はまた、CDR1が、FR1とFR2の間に位置し、CDR2が、FR2とFR3の間に位置し、CDR3が、FR3とFR4の間に位置する、軽鎖及び重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の4つの下位領域(FR1、FR2、FR3及びFR4)に分ける。特定の下位領域をFR1、FR2、FR3又はFR4と特定することなく、他のものにより言及されるフレームワーク領域は、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたFRのものを表す。本明細書において使用される場合、FRは、4つのうち1つの下位領域を表し、FRは、フレームワーク領域を構成する4つのうち2つ以上の下位領域を表す。

0210

ヒト化抗体のフレームワーク及びCDR領域は、親配列に正確に対応する必要はなく、例えばドナー抗体CDR又は共通フレームワークは、この部位のCDR又はフレームワーク残基が、ドナー抗体又は共通フレームワークのいずれかに対応しないように、少なくとも1つのアミノ酸残基の置換、挿入及び/又は欠失により変異誘発されてもよい。しかしながら、好ましい実施形態において、かかる変異は広範ではない。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%が、親FR及びCDR配列のものに対応する。本明細書において使用される場合、用語「共通フレームワーク」は、共通免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。本明細書において使用される場合、用語「共通免疫グロブリン配列」は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸(又はヌクレオチド)から形成された配列を指す(例えばWinnaker、From Genes to Clones(Verlagsgesellschaft、Weinheim、ドイツ、1987年を参照)。免疫グロブリンのファミリーにおいて、共通配列におけるそれぞれの位置は、ファミリーにおけるこの位置で最も頻繁に生じるアミノ酸により占められる。2つのアミノ酸が、等しい頻度で生じる場合、いずれかが、共通配列に含まれ得る。

0211

ペプチド又はポリペプチド配列に関する「パーセント(%)アミノ酸配列同一性」は、配列同一性の一部として保存的置換を考慮することなく、最大のパーセント配列同一性を達成するために、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合と定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野における技術の範囲内である様々な方法、例えばBLAST、BLAST−2、ALIGN又はMegalign(DNASTAR)ソフトウェアのような公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたり最大のアラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。一実施形態において、本発明は、配列番号1〜31、35〜40又は50〜85のいずれか1つに記載のアミノ酸配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

0212

用語「多価抗体」は、2つ以上の抗原結合部位を含む抗体を表示するために本明細書において使用される。ある特定の実施形態において、多価抗体は、3つ以上の抗原結合部位を有するように操作されてもよく、一般に、天然に存在する抗体ではない。

0213

用語「多重特異性抗体」は、2つ以上の無関連の抗原と結合する能力がある抗体を指す。一実施形態において、多重特異性抗体は、2つの無関連の抗原に結合する能力がある二重特異性抗体、例えば、EGFR(例えばEGFRvIII)及びCD3に結合する二重特異性抗体又はその抗原結合部分である。

0214

用語「活性」は、抗原に対する抗体若しくはADC、例えば、hEGFR抗原に結合する抗hEGFR抗体の結合特異性/親和性、及び/又は抗体、例えば、hEGFRへの結合がhEGFRの生物学的活性を阻害する抗hEGFR抗体の中和効力、例えば、EGFR発現細胞株、例えば、ヒト肺癌細胞株H292におけるEGFRのリン酸化の阻害、又はEGFR発現細胞株、例えば、ヒトH292肺癌細胞、ヒトH1703肺癌細胞若しくはヒトEBC1肺癌細胞の増殖の阻害のような活性を含む。

0215

本明細書において使用される用語「非小細胞肺癌(NSCLC)異種移植アッセイ」は、抗EGFR抗体若しくはADCが、腫瘍成長(例えば、さらなる成長)を阻害し得る及び/又は免疫不全マウスへのNSCLC細胞移植から生じる腫瘍成長を減少させ得るかどうかを決定するために使用されるインビボアッセイを指す。NSCLC異種移植アッセイは、腫瘍が所望されるサイズ、例えば200〜250mm3まで成長し、その際抗体又はADCが、抗体又はADCが腫瘍成長を阻害し得る及び/又は減少させ得るかどうかを決定するためにマウスに投与されるように、免疫不全マウスへのNSCLC細胞の移植を含む。ある特定の実施形態において、抗体又はADCの活性は、対照抗体、例えば腫瘍細胞に特異的に結合しない、例えばがんと関連しない抗原に指向される又は非がん性である供給源(例えば正常ヒト血清)から得られるヒトIgG抗体(又はその集合物)と比較してパーセント腫瘍成長阻害(%TGI)に従い決定される。かかる実施形態において、抗体(又はADC)及び対照抗体は、同じ用量、同じ頻度及び同じ経路を介してマウスに投与される。一実施形態において、NSCLC異種移植アッセイにおいて使用されるマウスは、重度合併免疫不全(SCID)マウス及び/又は胸腺欠損CD−1ヌードマウスである。NSCLC異種移植アッセイにおいて使用され得るNSCLC細胞の例は、H292細胞(例えば、NCIH292[H292](ATCCCRL1848)を含むが、これらに限定されない。

0216

用語「エピトープ」は、抗体又はADCにより結合される抗原の領域を指す。ある特定の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニルのような分子の化学的に活性な表面分類を含み、ある特定の実施形態において、特定の3次元構造特徴及び/又は特定の荷電特徴を有してもよい。ある特定の実施形態において、抗体は、それが、タンパク質及び/又は高分子複合混合物においてその標的抗原優先的に認識するとき、抗原に特異的に結合すると述べられる。一実施形態において、本発明の抗体は、(hEGFRの成熟型のアミノ酸残基287〜302に対応する)アミノ酸配列CGADSYEMEEDGVRKC(配列番号45)により定義されるエピトープに結合する。

0217

本明細書において使用される、用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばBIAcoreシステム(Pharmacia Biosensor AB、Uppsala、スウェーデン及びPiscataway、NJ)を使用したバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度における変化の検出により、リアルタイム生体特異的相互作用解析を可能にする光学現象を指す。さらなる記載については、Jonsson,U.ら(1993年)Ann.Biol.Clin.51:19〜26頁;Jonsson,U.ら(1991年)Biotechniques、11:620〜627頁;Johnsson,B.ら(1995年)J.Mol.Recognit.、8:125〜131頁;及びJohnnson,B.ら(1991年)Anal.Biochem.198:268〜277を参照。一実施形態において、表面プラズモン共鳴は、実施例2において記載される方法に従い決定される。

0218

本明細書において使用される用語「kon」又は「ka」は、抗体/抗原複合体を形成するための抗原への抗体の結合についての結合速度定数を指すことが意図される。

0219

本明細書において使用される用語「koff」又は「kd」は、抗体/抗原複合体からの抗体の解離についての解離速度定数を指すことが意図される。

0220

本明細書において使用される、用語「KD」は、特定の抗体−抗原相互作用(例えばAbA抗体及びEGFR)の平衡解離定数を指すことが意図される。KDは、ka/kdにより計算される。

0221

本明細書において使用される用語「競合的結合」は、第1の抗体が、第3の分子、例えば抗原上の結合部位について第2の抗体と競合する状況を指す。一実施形態において、2つの抗体の間での競合的結合は、FACS解析を使用して決定される。

0222

用語「競合的結合アッセイ」は、2つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用されるアッセイである。一実施形態において、競合的結合アッセイは、標識された抗体の蛍光シグナルが、同じエピトープに対する競合が蛍光のレベルを下げる標識されていない抗体の導入に起因して低減されるかどうかを決定することにより、2つ以上の抗体が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために使用される競合蛍光標識細胞分取(FACS)アッセイである。競合結合FACSアッセイの例は、実施例3において提供され、U87MG細胞(EGFRvIIIを発現する)を使用する競合FACSアッセイが記載されている。

0223

用語「抗体−薬物−コンジュゲート」又は「ADC」は、任意選択的に治療又は細胞傷害性薬剤であってもよい1つ以上の化学薬物(本明細書において薬剤、ウォヘッド又はペイロードとも称される)に化学的に連結された抗体又はこの抗原結合フラグメントのような結合タンパク質を指す。好ましい実施形態において、ADCは、抗体、細胞傷害性又は治療用薬物及び抗体への薬物の結合又はコンジュゲートを可能にするリンカーを含む。ADCは、典型的には、2、4、6又は8個の薬物負荷種を含む1〜8個の範囲の抗体にコンジュゲートされた薬物を有する。好ましい実施形態において、本発明のADCは、Bcl−xL阻害剤にリンカーを介してコンジュゲートされた抗EGFR抗体を含む。

0224

本明細書において互換的に使用される用語「抗上皮成長因子抗体薬物コンジュゲート」「抗EGFR抗体薬物コンジュゲート」又は「抗EGFRADC」は、抗体が1つ以上の化学薬剤にコンジュゲートされる、EGFRに特異的に結合する抗体を含むADCを指す。一実施形態において、抗EGFR ADCは、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗体AbAを含む。一実施形態において、抗EGFR ADCは、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗体AbBを含む。一実施形態において、抗EGFR ADCは、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗体AbKを含む。一実施形態において、抗EGFR ADCは、Bcl−xL阻害剤にコンジュゲートされた抗体AbGを含む。

0225

用語「薬物抗体比」又は「DAR」は、ADCの抗体に結合された薬物、例えばBcl−xL阻害剤の数を指す。より高い負荷、例えば10がまた、抗体上の連結部位の数に依存して可能であるが、ADCのDARは、1〜8の範囲であり得る。用語DARは、個々の抗体上に負荷された薬物の数に関して使用されてもよい又はあるいは、ADCの群の平均若しくは中間のDARに関して使用されてもよい。

0226

本明細書において使用される用語「所望されないADC種」は、異なる薬物負荷を有するADC種から分離されるべきである任意の薬物負荷種を指す。一実施形態において、用語所望されないADC種は、6以上の薬物負荷種、すなわち、DAR6、DAR7、DAR8及び8より大きいDAR(すなわち、6、7、8又は8より大きい薬物負荷種)を含む、6以上のDARを有するADCを指すことができる。別の実施形態において、用語所望されないADC種は、8以上の薬物負荷種、すなわち、DAR8及び8より大きいDAR(すなわち、8又は8より大きい薬物負荷種)を含む、8以上のDARを有するADCを指してもよい。

0227

本明細書において使用される用語「ADC混合物」は、ADCの不均一なDAR分布を含有する組成物を指す。一実施形態において、ADC混合物は、1〜8、例えば2、4、6及び8のDAR(すなわち、2、4、6及び8の薬物負荷種)の分布を有するADCを含有する。特に、分解産物は、1、3、5及び7のDARがまた、混合物に含まれ得るように生じてもよい。さらに、混合物内のADCはまた、8より大きいDARを有してもよい。ADC混合物は、鎖間ジスルフィド還元、続いてコンジュゲートから生じる。一実施形態において、ADC混合物は、4以下のDARを有するADC(すなわち、4以下の薬物負荷種)と6以上のDARを有するADC(すなわち、6以上の薬物負荷種)の両方を含む。

0228

用語「がん」は、調節されていない細胞成長により典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を指す又は記載することを意味する。がんの例は、癌、リンパ腫芽細胞腫肉腫、及び白血病又はリンパ系腫瘍を含むが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例は、膠芽腫、非小細胞肺がん、肺がん、結腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、乳がん(例えば、トリプルネガティブ乳がん)、膵臓がん、扁平上皮腫瘍、扁平上皮癌(例えば、扁平上皮肺がん又は扁平上皮頭頸部がん)、肛門がん、皮膚がん及び外陰がんを含む。一実施形態において、本発明のADCは、腫瘍が、EGFRの切断されたバージョン、EGFRvIIIを発現する、EGFR遺伝子の増幅を含有する腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明のADCは、EGFRを過剰発現しそうである固形腫瘍を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明のADCは、扁平上皮非小細胞肺がん(NSCLC)を有する患者に投与される。一実施形態において、本発明のADCは、進行した固形腫瘍を含む固形腫瘍を有する患者に投与される。

0229

本明細書において使用される用語「EGFR発現腫瘍」は、EGFRタンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態において、腫瘍におけるEGFR発現は、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルより上の任意の免疫組織化学染色が、腫瘍がEGFR発現腫瘍であることを示す、腫瘍細胞膜の免疫組織化学染色を使用して決定される。腫瘍においてEGFRの発現を検出する方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、EGFR pharmDx(商標キット(Dako)である。対照的に、「EGFR陰性腫瘍」は、免疫組織化学技術により決定して腫瘍試料においてバックグラウンドより上のEGFR膜染色の存在が存在しない腫瘍として定義される。

0230

本明細書において使用される用語「EGFRvIII陽性腫瘍」は、EGFRvIIIタンパク質を発現する腫瘍を指す。一実施形態において、腫瘍におけるEGFRvIII発現は、腫瘍試料におけるバックグラウンドレベルより上の任意の免疫組織化学染色が、腫瘍がEGFRvIII発現腫瘍であることを示す、腫瘍細胞膜の免疫組織化学染色を使用して決定される。腫瘍においてEGFRの発現を検出する方法が、当該技術分野において公知であり、免疫組織化学アッセイを含む。対照的に、「EGFRvIII陰性腫瘍」は、免疫組織化学技術により決定して腫瘍試料においてバックグラウンドより上のEGFRvIII膜染色が存在しない腫瘍として定義される。

0231

用語「過剰発現する」、「過剰発現」又は「過剰発現された」は、互換的に、正常細胞と比較して、通常がん細胞において検出可能なより高いレベルで転写される又は翻訳される遺伝子を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質及びRNAの過剰発現(増大した転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、変化した安定性及び変化したタンパク質分解に起因する)、並びに変化したタンパク質出入パターン(増大した核局在化)及び増強された機能活性、例えば基質の増大した酵素加水分解などに起因する局所過剰発現の両方を指す。したがって、過剰発現は、タンパク質又はRNAレベルのいずれかを指す。過剰発現はまた、正常細胞又は比較細胞と比較して50%、60%、70%、80%、90%又はそれ以上であり得る。ある特定の実施形態において、本発明の抗EGFRADCは、EGFRを過剰発現しそうである固形腫瘍を処置するために使用される。

0232

本明細書において使用される、用語「投与すること」は、治療目的(例えばEGFR関連障害の処置)を達成するための物質(例えば抗EGFRADC)の送達を指すことを意味する。投与様式は、非経口経腸及び局所であってもよい。非経口投与は、通常、注射によるものであり、限定せずに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内嚢内眼窩内心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、下、くも膜下脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含む。

0233

本明細書において使用される用語「併用療法」は、2つ以上の治療物質、例えば抗EGFRADC及びさらなる治療剤の投与を指す。さらなる治療剤は、抗EGFRADCの投与と同時、投与の前又は投与の後に投与されてもよい。

0234

本明細書において使用される場合、用語「有効量」又は「治療有効量」は、障害、例えばがん若しくはその1つ以上の症状の重症度及び/若しくは期間を低減する若しくは改善する、障害の進行を防止する、障害の退縮を引き起こす、障害に伴う1つ以上の症状の再発、発生、発症若しくは進行を防止する、障害を検出する又は別の療法(例えば予防若しくは治療剤)の予防若しくは治療効果を増強する若しくは改善するのに十分である薬物、例えば抗体又はADCの量を指す。有効量の抗体又はADCは、例えば腫瘍成長を阻害する(例えば腫瘍体積の増大を阻害する)、腫瘍成長を減少させる(例えば腫瘍体積を減少させる)、がん細胞の数を低減する及び/又はある程度までがんに伴う症状の1つ以上を軽減してもよい。有効量は、例えば無病生存期間DFS)を改善する、全生存期間(OS)を改善する又は再発の尤度を減少させてもよい。

0235

本発明の様々な態様が、以下のサブセクションにおいてさらに詳細に記載される。

0236

2.抗EGFR抗体薬物コンジュゲート(ADC):抗EGFR抗体
本発明の一態様は、薬物がBcl−xL阻害剤である、リンカーを介して薬物にコンジュゲートされた抗hEGFR抗体を含む抗ヒト上皮成長因子受容体(抗hEGFR)抗体薬物コンジュゲート(ADC)を特徴とする。本明細書に記載のADCにおいて使用され得る例示的な抗EGFR抗体(及びこれらの配列)が、以下、並びにUS2015−0337042において記載され、全体を参照により本明細書に組み込む。

0237

本明細書に記載された抗EGFR抗体は、抗体に結合された細胞傷害性Bcl−xL薬物が、EGFR発現細胞に送達され得るように、本発明のADCにEGFRに結合する能力をもたらす。

0238

用語「抗体」が全体にわたって使用されるが、抗体フラグメント(すなわち、抗EGFR抗体の抗原結合部分)も、本発明に記載されたBcl−xL阻害剤にコンジュゲートされ得ることに留意されたい。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に記載された抗EGFR抗体の抗体フラグメントが、リンカーを介してBcl−xL阻害剤にコンジュゲートされることは、本発明の範囲内である。ある特定の実施形態において、抗EGFR抗体結合部分は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、シングルドメイン抗体又は二重特異性抗体である。

0239

本発明のADCにおいて使用され得る抗EGFR抗体は、これらをADCにおける使用に有利にする特徴を有する。一実施形態において、抗EGFR抗体は、EGFRvIIIを発現する腫瘍細胞への結合、EGFRを発現する腫瘍細胞上の野生型EGFRへの結合、EGFR上のエピトープCGADSYEMEEDGVRKC(配列番号45)の認識、正常ヒト上皮ケラチノサイト上のEGFRへの結合及びマウスモデルにおける異種移植片腫瘍成長の減少又は阻害を含むが、これらに限定されない特徴を有する。一実施形態において、本発明のADCにおいて使用され得る抗EGFR抗体は、配列番号45により定義されるヒトEGFRのエピトープに結合する能力がある、及び/又はヒトEGFRへの結合について本明細書において開示される任意の抗体(例えば、Ab1、AbA、AbB、AbC、AbD、AbE、AbF、AbG、AbH、AbJ、AbK)と競合することができる。EGFRへの抗体の結合は、例えば、全体を参照により本明細書に組み込む、US2015−0337042A1において記載された競合アッセイ解析に従いアッセイされてもよい。本発明の一実施形態において、本発明のADCにおいて使用され得る抗EGFR抗体は、EGFR(配列番号47)の1〜525に対して、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M〜約1×10−10Mの解離定数(Kd)を有する。前述の態様の他の実施形態において、本発明のADCは、EGFRvIIIに結合し、EGFRを過剰発現する細胞上のEGFRに結合し、EGFR上のエピトープCGADSYEMEEDGVRKC(配列番号45)を認識する抗EGFR抗体を含む。さらなる実施形態において、抗EGFR抗体は、EGFRvIII接合部ペプチドから離れているエピトープにおいてEGFRvIIIに結合する。前述の態様のさらなる実施形態において、本発明のADCにおいて使用される抗EGFR抗体は、ヒトEGFRへの結合についてセツキシマブと競合しない。

0240

一実施形態において、本発明のADCは、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M以下の解離定数(Kd)でEGFR(1〜525)(配列番号47)に結合する抗EGFR抗体を含む。あるいは、抗EGFR抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M〜約1×10−10MのKdでEGFR(1〜525)(配列番号47)に結合され得る。さらなる代替において、抗EGFR抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M〜約1×10−7MのKdでEGFR(1〜525)(配列番号47)に結合する。あるいは、本発明において使用される抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−6M〜約5×10−10MのKd;約1×10−6M〜約1×10−9MのKd;約1×10−6M〜約5×10−9MのKd;約1×10−6M〜約1×10−8MのKd;約1×10−6M〜約5×10−8MのKd;約5.9×10−7M〜約1.7×10−9MのKd;約5.9×10−7M〜約2.2×10−7MのKdでEGFR(1〜525)(配列番号47)に結合され得る。ある特定の実施形態において、本発明のADCにおいて使用される抗hEGFR抗体の解離定数(Kd)は、抗EGFR抗体セツキシマブ(すなわち、Ab1よりきつくEGFRに結合するが、セツキシマブよりきつくは結合しない抗体)の解離定数より高いAb1に対する解離定数より低い。

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