図面 (/)

技術 光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物

出願人 グラセウム・インコーポレイテッド
発明者 サン・ク・ユチン・ウク・チュンイン・クン・チョチ・ヨン・キムチョン・ホ・イムク・スク・カンチン・ヨン・キム
出願日 2017年6月29日 (3年0ヶ月経過) 出願番号 2018-569103
公開日 2019年7月18日 (11ヶ月経過) 公開番号 2019-520381
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 負荷検査 担体相互 進行程度 数学式 アスファルタム 糖尿患者 生活水準 物理的条件
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年7月18日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (8)

課題・解決手段

本発明は、光学活性の方向に応じて効能が互いに異なるピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物に関し、前記ピラノクロメニルフェノール誘導体のR異性体は血糖の上昇を抑制して抗糖尿効能に優れ、S異性体は体重の増加を抑制して抗肥満効能に優れる。

概要

背景

現代人の約30〜40%が有している肥満は、体内脂肪組織過多蓄積された状態に定義され、人体内のエネルギー供給不均衡により過度エネルギーの蓄積が起こる時に発生する。最近、経済発展に伴った生活水準の向上により、インスタント食品の頻繁な摂取および肉食中心の食生活のためにその比率が速く増加している。

一方、糖尿病は、インスリン分泌量が不足するかまたはインスリンが正常な機能を果たせない現象を見せる代謝疾患一種であって、血中ブドウ糖濃度が高くなる高血糖を特徴としており、高血糖により種々の症状および兆候が現れ、尿からブドウ糖を排出するようになる疾病に定義している。糖尿治療および合併症の予防のためには血糖を調節することが最も重要であり、血糖調節関与する主要有効性エンドポイント(primary efficacy endpoint)としては糖化血色素HbA1C)などがある。

肥満は、エネルギー消費量に比べて過剰の栄養を長期間摂取する場合にエネルギー不均衡により誘発されるため、糖尿病、脂肪肝、異常脂血症などは勿論のこと、性機能障害関節炎心血管系疾患睡眠無呼吸症などの発病率も増加させ、胆石症および一部癌の原因になると知られている。このため、世界保健機構(WHO)は肥満を各種の代謝性疾患成人病)を誘発する原因に規定しており、肥満は糖尿の原因になったりもし、逆に糖尿患者インスリン抵抗性により肥満状態に発展したりもするなど、肥満および糖尿は根本的に互いに影響を与える疾病であるといえる。

しかし、糖尿と肥満との相関関係は、ヨーロッパおよびアフリカ系は60%程度、韓国、中国、日本などのアジア系は30%に推定しており、様々な理由により、正常体重あるいは痩せた体型の糖尿患者が相当数存在している(非特許文献1)。また、肥満治療剤目標および指標体重減少にあり、糖尿治療剤の目標および指標は血糖の調節にあるため、二つの疾患の目標および治療法が互いに異なる実情である。

グラブリジン(glabridin)は、甘草(Glycyrrhiza glabra)抽出物から発見された化合物であって、メラニン合成過程チロシナーゼ活性を抑制して美白活性があり、胃腸障害に有用なものとして知られている。最近、高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病および肥満を含む代謝症候群に効果的であり、抗炎症作用癌作用などがあると確認された(特許文献1)。しかし、グラブリジンは、有用な薬効にもかかわらず、陽光湿度酸性塩基性酸素、熱などによって容易に分解されるなど化学的定性(chemical stability)が低いため、これを実際に使用するための製品開発には多くの困難があった(非特許文献2)。

前記のような理由で、本発明の発明者らは、グラブリジンの薬効は維持または改善しつつ、様々な物理的条件で安定した下記化学式(I)の新しいピラノクロメニルフェノール誘導体を合成して各種の代謝疾患および炎症性疾患を治療するための新しい方向を提示した(特許文献2)。

前記化学式において、
R1は水素原子メチルメトキシまたはハロゲン原子であり;
R2は水素原子;置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル基;ハロゲン原子;置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C1−C4チオアルキル基であり;
R3およびR4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;
前記置換アルキル置換アルコキシおよび置換チオアルキルの場合、前記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖C1−C3チオアルキル基である。

前記特許文献2において、化学式(I)の化合物は1個の非対称炭素(asymetric carbon)を有し、この化合物のうち特定の誘導体光学活性に応じて、R異性体は糖尿治療に卓越した効果を有し、S異性体は肥満治療に卓越した効果を有していることを本発明を通じて提示しようとする。

概要

本発明は、光学活性の方向に応じて効能が互いに異なるピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物に関し、前記ピラノクロメニルフェノール誘導体のR異性体は血糖の上昇を抑制して抗糖尿効能に優れ、S異性体は体重の増加を抑制して抗肥満効能に優れる。

目的

本発明の一様態は、抗糖尿効能に優れ、且つ、化学的に安定した光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

該当するデータがありません

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

下記化学式(I)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物:前記化学式(I)において、R1は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C2−C6アルキル基であり;R2は水素原子メチルエチルメトキシまたはエトキシであり;R3およびR4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;および前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子またはC1−C5チオアルキル基である。

請求項2

前記R1はエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピルn−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり;R2は水素原子であり;およびR3およびR4は各々メチルである、請求項1に記載の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物。

請求項3

前記R1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり;R2はメチルまたはメトキシであり;およびR3およびR4は各々メチルである、請求項1に記載の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物。

請求項4

前記化学式(I)の化合物は下記化合物のいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物:

請求項5

下記化学式(II)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物:前記化学式(II)において、R1は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C2−C6アルキル基であり;R2は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり;R3およびR4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;および前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子またはC1−C5チオアルキル基である。

請求項6

前記R1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり;R2は水素原子であり;およびR3およびR4は各々メチルである、請求項5に記載の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物。

請求項7

前記R1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり;R2はメチルまたはメトキシであり;およびR3およびR4は各々メチルである、請求項5に記載の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物。

請求項8

前記化学式(II)の化合物は下記化合物のいずれか一つであることを特徴とする、請求項5に記載の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物:

請求項9

下記化学式(I’)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む糖尿の予防または治療用薬学的組成物:前記化学式(I’)において、R’1は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル基であり;R’2は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり;R’3およびR’4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;および前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子またはC1−C5チオアルキル基である。

請求項10

前記化学式(I’)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであることを特徴とする、請求項9に記載の糖尿の予防または治療用薬学的組成物:

請求項11

下記化学式(II’)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む肥満の予防または治療用薬学的組成物:前記化学式(II’)において、R’1は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル基であり;R’2は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり;R’3およびR’4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;および前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子またはC1−C5チオアルキル基である。

請求項12

前記化学式(II’)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであることを特徴とする、請求項10に記載の肥満の予防または治療用薬学的組成物:

技術分野

0001

本明細書は2016年6月29日に韓国特許提出された韓国特許出願第10−2016−0081674号の出願日の利益を主張し、その内容の全ては本発明に含まれる。

0002

本発明は、光学活性の方向に応じて効能が互いに異なるピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物に関し、抗糖尿効能に優れたR異性体と抗肥満効能に優れたS異性体およびそれらを各々含む薬学的組成物に関する。

背景技術

0003

現代人の約30〜40%が有している肥満は、体内脂肪組織過多蓄積された状態に定義され、人体内のエネルギー供給不均衡により過度エネルギーの蓄積が起こる時に発生する。最近、経済発展に伴った生活水準の向上により、インスタント食品の頻繁な摂取および肉食中心の食生活のためにその比率が速く増加している。

0004

一方、糖尿病は、インスリン分泌量が不足するかまたはインスリンが正常な機能を果たせない現象を見せる代謝疾患一種であって、血中ブドウ糖濃度が高くなる高血糖を特徴としており、高血糖により種々の症状および兆候が現れ、尿からブドウ糖を排出するようになる疾病に定義している。糖尿の治療および合併症の予防のためには血糖を調節することが最も重要であり、血糖調節関与する主要有効性エンドポイント(primary efficacy endpoint)としては糖化血色素HbA1C)などがある。

0005

肥満は、エネルギー消費量に比べて過剰の栄養を長期間摂取する場合にエネルギー不均衡により誘発されるため、糖尿病、脂肪肝、異常脂血症などは勿論のこと、性機能障害関節炎心血管系疾患睡眠無呼吸症などの発病率も増加させ、胆石症および一部癌の原因になると知られている。このため、世界保健機構(WHO)は肥満を各種の代謝性疾患成人病)を誘発する原因に規定しており、肥満は糖尿の原因になったりもし、逆に糖尿患者インスリン抵抗性により肥満状態に発展したりもするなど、肥満および糖尿は根本的に互いに影響を与える疾病であるといえる。

0006

しかし、糖尿と肥満との相関関係は、ヨーロッパおよびアフリカ系は60%程度、韓国、中国、日本などのアジア系は30%に推定しており、様々な理由により、正常体重あるいは痩せた体型の糖尿患者が相当数存在している(非特許文献1)。また、肥満治療剤目標および指標体重減少にあり、糖尿治療剤の目標および指標は血糖の調節にあるため、二つの疾患の目標および治療法が互いに異なる実情である。

0007

グラブリジン(glabridin)は、甘草(Glycyrrhiza glabra)抽出物から発見された化合物であって、メラニン合成過程チロシナーゼ活性を抑制して美白活性があり、胃腸障害に有用なものとして知られている。最近、高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病および肥満を含む代謝症候群に効果的であり、抗炎症作用癌作用などがあると確認された(特許文献1)。しかし、グラブリジンは、有用な薬効にもかかわらず、陽光湿度酸性塩基性酸素、熱などによって容易に分解されるなど化学的定性(chemical stability)が低いため、これを実際に使用するための製品開発には多くの困難があった(非特許文献2)。

0008

前記のような理由で、本発明の発明者らは、グラブリジンの薬効は維持または改善しつつ、様々な物理的条件で安定した下記化学式(I)の新しいピラノクロメニルフェノール誘導体を合成して各種の代謝疾患および炎症性疾患を治療するための新しい方向を提示した(特許文献2)。

0009

0010

前記化学式において、
R1は水素原子メチルメトキシまたはハロゲン原子であり;
R2は水素原子;置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル基;ハロゲン原子;置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシ基;または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C1−C4チオアルキル基であり;
R3およびR4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;
前記置換アルキル置換アルコキシおよび置換チオアルキルの場合、前記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖C1−C3チオアルキル基である。

0011

前記特許文献2において、化学式(I)の化合物は1個の非対称炭素(asymetric carbon)を有し、この化合物のうち特定の誘導体が光学活性に応じて、R異性体は糖尿治療に卓越した効果を有し、S異性体は肥満治療に卓越した効果を有していることを本発明を通じて提示しようとする。

0012

国際特許公開第WO 07/058480号
大韓民国公開特許第10−2015−0075030号

先行技術

0013

「Lean diabetes mellitus;An emerging entity in the era of obseity.」 George AM et al.World J Diabetes 2015 May 15;6(4):613−620
M.Ao,Natural Product Communication 5(2010),1907〜1912

発明が解決しようとする課題

0014

本発明の一様態は、抗糖尿効能に優れ、且つ、化学的に安定した光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物を提供することにある。

0015

本発明の他の様態は、抗肥満効能に優れ、且つ、化学的に安定した光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物を提供することにある。

課題を解決するための手段

0016

本発明の一様態は、下記化学式(I)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物、およびそれを含む薬学的組成物を提供する:

0017

0018

前記化学式(I)において、
R1は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C2−C6アルキル基であり;
R2は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり;
R3およびR4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子またはC1−C5チオアルキル基である。

0019

本発明の他の様態は、下記化学式(II)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物、およびそれを含む薬学的組成物を提供する:

0020

0021

前記化学式(II)において、
R1は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C2−C6アルキル基であり;
R2は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり;
R3およびR4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子またはC1−C5チオアルキル基である。

発明の効果

0022

本発明の光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体のうち、R異性体は、グラブリジンに比べて化学的に安定し、抗糖尿効能に優れ、S異性体は、抗肥満効能に優れ、グラブリジンに比べて化学的に安定している。

図面の簡単な説明

0023

本発明の実施例1で製造された光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物1aおよび1bのカラムクロマトグラムである。
グラブリジンから合成したピラノクロメニルフェノール化合物R異性体(化合物1a)のカラムクロマトグラムである。
本発明の実施例1で製造された化合物1のラセミ化合物およびS異性体である化合物1bの投与容量および投与期間に応じたDIOマウス体重増加程度を示すグラフである。
本発明の実施例2で製造された化合物2のR異性体である化合物2aおよびS異性体である化合物2bの投与期間に応じたDIOマウスの体重増加程度を示すグラフである。
本化合物13のラセミ化合物(ラセミ体)、R異性体である化合物13a、化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aの投与に応じたdb/dbマウスの血糖変化の測定結果を示すグラフである。
本化合物13のラセミ化合物、R異性体である化合物13a、化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aの投与に応じたdb/dbマウスの糖化血色素変化を示すグラフである。
本化合物13のラセミ化合物、R異性体である化合物13a、化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aを投与したdb/dbマウスの糖負荷検査結果を示すグラフである。

実施例

0024

以下、本発明についてより詳しく説明する。
本発明で用いられる全ての技術用語は、別に定義されない限り、本発明の関連分野で通常の当業者が一般的に理解するものと同様の意味で用いられる。また、本明細書には望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似するかまたは同等なものも本発明の範疇に含まれる。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は全体が本明細書に参考として統合される。

0025

本発明の一側面によれば、下記化学式(I)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物が提供される:

0026

0027

前記化学式(I)において、
R1は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C2−C6アルキル基であり;
R2は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり;
R3およびR4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子またはC1−C5チオアルキル基である。

0028

本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(I)において、R1はエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピルn−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり、R2は水素原子であり、R3およびR4は各々メチルであってもよい。

0029

また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(I)において、R1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり、R2はメチルまたはメトキシであり、R3およびR4は各々メチルであってもよい。

0030

一つの実現例によれば、前記化学式(I)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであってもよい:

0031

0032

本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(I)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は、血糖調節能力が卓越して糖尿の予防および治療に優れた効果を有すると共に化学的安定性の側面にも優れる。

0033

本発明の他の側面によれば、下記化学式(II)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物が提供される:

0034

0035

前記化学式(II)において、
R1は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C2−C6アルキル基であり;
R2は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり;
R3およびR4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子またはC1−C5チオアルキル基である。

0036

本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(II)において、前記R1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり、R2は水素原子であり、R3およびR4は各々メチルであってもよい。

0037

また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(II)において、R1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり、R2はメチルまたはメトキシであり、R3およびR4は各々メチルであってもよい。

0038

本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(II)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであってもよい:

0039

0040

本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(II)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は、体重増加を抑制して肥満の予防および治療に優れた効果を有すると共に化学的安定性の側面にも優れる。

0041

本発明の一つの実現例によれば、前記薬学的に許容可能な塩は、前記化学式(I)の化合物または化学式(II)の化合物が遊離酸と共に塩を形成して、酸付加塩として存在してもよい。前記化学式(I)の化合物または化学式(II)の化合物は、当該技術分野で公知の通常の方法により薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。前記遊離酸としては有機酸または無機酸を用いることができ、前記無機酸としては塩酸臭素酸硫酸またはリン酸などを用いることができ、前記有機酸としてはクエン酸(citric acid)、酢酸乳酸酒石酸(tartaric acid)、マレイン酸フマル酸(fumaric acid)、ギ酸プロピオン酸(propionic acid)、シュウ酸トリフルオロ酢酸安息香酸グルコン酸メタンスルホン酸グリコール酸コハク酸、4−トルエンスルホン酸ガラクツロン酸エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などを用いることができる。

0042

前記薬学的に許容可能な塩は、前記化学式(I)の化合物または化学式(II)の化合物の無機塩として存在することができる。前記化学式(I)の化合物または化学式(II)の化合物は、当該技術分野で公知の通常の方法により薬学的に許容される無機塩を形成することができる。前記無機塩にはアルミニウムアンモニウムカルシウム、銅、鉄、リチウムマグネシウムマンガンカリウムナトリウムまたは亜鉛との塩があるが、これらに限定されず、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムまたはナトリウム塩が好ましい。

0043

また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(I)の化合物または化学式(II)の化合物は、薬学的に許容可能な塩だけでなく、通常の方法により製造される全ての塩、水和物を含む溶媒和物を全て含むことができる。

0044

前記化学式(I)または化学式(II)の化合物の製造方法は特に制限されないが、大韓民国公開特許10−2015−0075030(特許文献2)に開示された製造方法に基づいて製造される。すなわち、前記文献に開示された方法により製造されたピラノクロメニルフェノール化合物のラセミ化合物をカラムクロマトグラフィのような分離方法により分離して光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物であるR異性体とS異性体を得ることができる。

0045

本発明の他の側面によれば、下記化学式(I’)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む糖尿の予防または治療用薬学的組成物が提供される:

0046

0047

前記化学式(I’)において、
R’1は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル基であり;
R’2は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり;
R’3およびR’4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子またはC1−C5チオアルキル基である。

0048

また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(I’)において、R’1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり、R’2は水素原子であり、R’3およびR’4は各々メチルであってもよい。

0049

また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(I’)において、R’1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり、R’2はメチルまたはメトキシであり、R’3およびR’4は各々メチルであってもよい。

0050

本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(I’)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであってもよい:

0051

0052

本発明の他の側面によれば、下記化学式(II’)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む肥満の予防または治療用薬学的組成物が提供される:

0053

0054

前記化学式(II’)において、
R’1は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル基であり;
R’2は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり;
R’3およびR’4は各々独立して水素原子またはC1−C2アルキル基であり;および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキル基、ハロゲン原子またはC1−C5チオアルキル基である。

0055

また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(II’)において、R’1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり、R’2は水素原子であり、R’3およびR’4は各々メチルであってもよい。

0056

また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(II’)において、R’1はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルまたは2−エチルブチルであり、R’2はメチルまたはメトキシであり、R’3およびR’4は各々メチルであってもよい。

0057

本発明の一つの実現例によれば、前記化学式(II’)の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであってもよい:

0058

0059

本発明の一つの実現例によれば、前記薬学的組成物は、当該技術分野で公知の通常の薬学的剤形に製剤化できる。前記剤形経口投与製剤注射剤坐剤経皮投与製剤および経鼻投与製剤を含むが、これらに限定されない任意の剤形に製剤化して投与してもよいが、好ましくは経口投与用製剤および注射剤に製剤化する。

0060

前記各々の剤形に製剤化する際、各々の剤形の製造に必要な薬学的に許容可能な担体を付加して製造することができる。本明細書において、用語「薬学的に許容可能な担体(pharmaceutically acceptable carrier)」は、薬学的活性成分を除いた任意の構成成分を指すために用いられる。「薬学的に許容可能な」とは、組成物中に存在する他の構成成分と相互作用して(例えば、担体相互間または薬学的活性成分と担体との相互作用)、薬学的に望ましくない変化を引き起こさない性質を意味する。前記薬学的に許容可能な担体の選択は、特定の投与剤形の特性、投与方式、溶解度および安定性に対する前記担体の効果のような因子に応じて異なりうる。

0061

本発明の一つの実現例によれば、経口投与用薬学的組成物に含まれる薬学的に許容可能な担体は希釈剤結合剤滑沢剤(または潤滑剤)、崩壊剤安定化剤溶解補助剤甘味剤着色剤着香剤から選択される1種以上であってもよいが、これらに制限されるものではない。

0062

希釈剤(diluent)は、組成物の体積を増量して剤形に応じた適切な大きさに作るために添加される任意の賦形剤を指す。前記希釈剤は、デンプン(例えば、ジャガイモデンプントウモロコシデンプン小麦デンプンプレゼラチン化デンプン)、微結晶性セルロース(例えば、低水和微結晶性セルロース)、乳糖(例えば、乳糖一水和物無水乳糖噴霧乳糖)、ブドウ糖、ソルビトールマンニトールスクロースアルギネートアルカリ土類金属類塩、クレイポリエチレングリコールおよびジカルシウムホスフェート無水リン酸水素カルシウム二酸化ケイ素などを単独でまたは混合物として用いることができるが、これらに限定されるものではない。本発明において、前記賦形剤は、前記薬学的組成物総量に対して5重量%〜50重量%の範囲で用いられ、錠剤化および品質維持のために、例えば、組成物総量に対して10重量%〜35重量%で用いられることができる。

0063

結合剤(binder)は、粉末状の物質粘着性を付与して圧着を容易にし流動性を改善するために用いられる物質を指す。前記結合剤は、デンプン、微結晶性セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンセルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)、天然ガム、合成ガムポビドンコポビドンおよびゼラチンから選択される1種以上であってもよいが、これらに限定されるものではない。本発明において、前記結合剤は、前記薬学的組成物総量に対して2重量%〜15重量%で用いられ、錠剤化および品質維持のために、例えば、1重量%〜3重量%で用いられることができる。

0064

崩壊剤(disintegrant)は、生体投与後、固体剤形崩壊または崩解を容易にするために添加される物質を指す。前記崩壊剤は、ナトリウムデンプングリコレート、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはプレゼラチン化デンプンのようなデンプンまたは変性デンプンベントナイトモンモリロナイトビーガム(veegum)のようなクレイ(clay)、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのようなセルロースアルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸のようなアルギン類、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウムのような架橋セルロースグアーガムキサンタンガムのようなガム、架橋ポリビニルピロリドン(crospovidone)のような架橋重合体重炭酸ナトリウム、クエン酸のような沸騰性製剤を単独でまたは混合して用いることができるが、これらに限定されるものではない。本発明において、前記崩壊剤は、薬学的組成物総量に対して2重量%〜15重量%内外で用いられ、例えば、錠剤化および品質維持のために、4重量%〜10重量%で用いられることができる。

0065

滑沢剤(glidant)または潤滑剤(lubricant)は、圧着設備に対する粉末の付着を防止し、顆粒流動を改善させる機能を果たす物質を指す。前記滑沢剤は、硬質無水ケイ酸タルクステアリン酸、ステアリン酸の金属塩マグネシウム塩またはカルシウム塩など)、ラウリル硫酸ナトリウム水素植物性オイル、ナトリウムベンゾエートフマル酸ステアリルナトリウムグリセリルビヘネート、グリセリルモノステアレートまたはポリエチレングリコールを単独でまたは混合して用いることができるが、これらに限定されるものではない。本発明において、前記滑沢剤は、薬学的組成物総量に対して0.1重量%〜5重量%で用いられ、例えば、錠剤化および品質維持のために、1重量%〜3重量%で用いられることができる。

0066

吸着剤(adsorbant)は、含水二酸化ケイ素、硬質無水ケイ酸、コロダル二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、乳糖または架橋ポリビニルピロリドンを単独でまたは混合して用いることができるが、これらに限定されるものではない。
安定化剤(stabilizer)は、ブチルヒドロキシアニソールブチルヒドロキシトルエンカロチンレチノールアスコルビン酸トコフェロールトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸または没食子酸プロピルのような抗酸化剤シクロデキストリンカルボキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、スルホブチルテールまたはシクロデキストリンのような糖類の環状化合物、リン酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グリコール酸、プロピオン酸、グルコン酸またはグルクロン酸のような有機酸のうちから選択される1種以上であってもよいが、これらに制限されるものではない。

0067

選択的には、前記薬学的組成物には、味覚を高めて嗜好性増進させるための公知の添加剤が含まれてもよい。例えば、スクラロース、スクロース、フルクトースエリスリトールアセスルファムカリウム糖アルコール蜂蜜、ソルビトールまたはアスファルタムのような甘味剤を添加して、苦味をさらに効果的に隠し、製剤の安定性および品質を維持することができる。また、クエン酸、クエン酸ナトリウムのような酸味剤、梅実香、レモン香、パイナップル香、ハブ香などの天然香料天然果汁クロロフィリンフラボノイドなどの天然色素が用いられることができる。

0068

前記経口投与用薬学的組成物は、経口投与のための固形製剤半固形製剤または液状製剤であってもよい。経口投与のための固形製剤は、例えば、錠剤、丸剤硬質または軟質カプセル剤散剤細粒、顆粒、溶液または懸濁液再構成用粉末ロゼンジ(lozenge)、ウェーハ口腔フィルム(oral strip)ドラジェ(dragee)およびチュアブルガム(chewable gum)などが挙げられるが、これらに制限されるものではない。経口投与のための液状製剤は、液剤懸濁剤エマルジョンシロップ剤エリキシル剤酒精剤芳香水剤レモネード剤、エキス剤沈殿剤チンキ剤および薬油剤を含む。半固形製剤はエアロゾール、クリームゲル(gel)などを含むが、これらに制限されるものではない。

0069

前記本発明に係る薬学的組成物は注射剤に製剤化されてもよく、注射剤に製剤化される場合、血液と等張無毒性緩衝溶液を希釈剤として含むことができ、例えばpH7.4のリン酸緩衝溶液などがある。前記薬学的組成物は、緩衝溶液の以外にその他の希釈剤または添加剤を含むことができる。

0070

前記で言及された製剤に用いられる担体と製剤の製造方法は、当該技術分野で広く知られたものに従って選択し製造することができ、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science最新版に記載された方法により製造できる。

0071

前記本発明に係る薬学的組成物の投与量および投与時期は、投与対象年齢性別、状態、体重、投与経路投与回数、薬の形態に応じて異なりうる。一日投与量は約0.1〜1000mg/kgであり、好ましくは1〜100mg/kgである。前記投与量は、疾患の種類、癌の進行程度、投与経路、性別、年齢、体重などに応じて適切に増減できる。

0072

前記本発明に係る薬学的組成物は、目的とする効果を得るために、有効成分として成人を基準に1日総投与量が化合物として0.1〜1000mg/kgになるように任意に数回に分けて投与することができる。前記投与量は、治療または予防しようとする疾病の種類、疾病の進行程度、投与経路、性別、年齢、体重、健康状態などに応じて適切に増減できる。

0073

前記本発明に係る薬学的組成物は、本発明に係る前記化学式(I’)の化合物、または化学式(II’)の化合物を全体組成物総重量に対して約0.0001〜10重量%、好ましくは0.001〜1重量%の量で含有することができる。

0074

以下では、一つ以上の具体例について実施例を通じてより詳しく説明する。但し、これらの実施例は一つ以上の具体例を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。

0075

実施例1:(R)−3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(R)−3−(2−hydroxy−4−ethoxyphenyl)−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromen}(化合物1a)および(S)−3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(S)−3−(2−hydroxy−4−ethoxyphenyl)−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromen}(化合物1b)の製造
大韓民国公開特許第10−2015−0075030号(特許文献2)に例示された方法に従って、ラセミ化合物の形態に3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンを合成した。

0076

1−1:2−(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−3−(2,2−ジメチル−5−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾピラン−6−イルアクリル酸メチルエステルの製造
口丸底フラスコ窒素雰囲気に維持しつつ、−78のドライアイスアセトン浴で冷却させ、これに1.0Mリチウムジイソプロピルアミド(lithium diisopropyl amide;LDA)−THF溶液45mlを添加した。その後、(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)酢酸メチルエステル{(methyl 2−benzyloxy−4−ethoxyphenyl)acetate}8.10g(30.0mmol)をTHF 150mlに溶解させた後、前記準備した1.0M LDA−THF溶液に30分間徐々に加え、30分間さらに攪拌した。その次に、5−ベンゾイルオキシ−2,2−ジメチル−6−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン9.24g(30.0mmol)をTHF 20mlに溶解させた後、この溶液を前記準備した反応液に30分にかけて徐々に添加し、30分間さらに攪拌した。丸底フラスコをドライアイス−アセトン浴から分離した後に放置して反応液を0に徐々に冷却させた。この状態で塩水100mlを添加して常温で30分間激しく攪拌した後、有機層は分離し、水層は200mlのエチルアセテート(ethyl acetate、CH3COOC2H)で再度抽出した。前記エチルアセテートで抽出した有機層を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧蒸留して濃縮した。この濃縮液シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して2−(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−3−(2,2−ジメチル−5−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)アクリル酸メチルエステル5.79g(12.70mmol)を得た(Yield:42.3%)。

0077

1−2:2−(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−3−(2,2−ジメチル−5−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)プロパン−1−オールの製造
前記実施例1−1で得られた2−(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−3−(2,2−ジメチル−5−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)アクリル酸メチルエステル4.56g(10.0mmol)をTHF 20mlに溶解させ、LiBH4 1.0M THF溶液60mlを添加して5時間還流した。反応液を氷浴で冷却させた後、1N HCl 50mlを徐々に加え、CH2Cl2 100mlを用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧蒸留して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して2−(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−3−(2,2−ジメチル−5−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)プロパン−1−オール2.35g(5.47mmol)を得た(Yield:54.7%)。

0078

1−3:3−(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8−テトラヒドロピラノ[2,3−f]クロメンの製造
前記実施例1−2で得られた2−(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−3−(2,2−ジメチル−5−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)プロパン−1−オール1.57g(3.65mmol)をTHF 10mlに溶解させ、この溶液にトリフェニルホスフィン(Ph3P)0.995g(3.80mmol)を添加し加熱して反応液を徐々に還流した。この状態を維持しつつ、ジエチルアゾジカルボキシレート(diethylazodicaboxylate;DEAD)1.0Mトルエン溶液3.9mlを徐々に添加して1時間激しく攪拌した。反応液を常温に冷却させた後に減圧蒸留して濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して3−(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8−テトラヒドロピラノ[2,3−f]クロメン1.31g(3.17mmol)を得た(Yield:86.8%)。

0079

1−4:3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンの製造
100mlの圧力容器に前記実施例1−3で得られた3−(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8−テトラヒドロピラノ[2,3−f]クロメン4.12g(10.0mmol)を入れ、エタノール50mlを添加してよく溶解させた。その後、前記溶液に5% Pd/C(palladium on carbon)150mgを混合し、5気圧水素状態を維持しつつ、常温で25時間激しく攪拌した。反応液を濾過して触媒を除去し減圧蒸留して濃縮した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン2.67g(8.23mmol)を得た(Yield=82%)。

0080

1−5:3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンの光学異性体の製造
前記実施例1−4で得られたラセミ化合物をカラムクロマトグラフィで各々の異性体に分離し、カラムクロマトグラフィの条件は下記の表1のとおりである。

0081

0082

図1は、前記実施例1−4で製造された光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物1aおよび1bのカラムクロマトグラムである。
比較のために、グラブリジン(デチョ化学、大韓民国)からR異性体を合成した後、同様の条件でカラムクロマトグラフィを実行して結果を得た。
図2は、グラブリジンから合成したピラノクロメニルフェノール化合物R異性体(化合物1a)のカラムクロマトグラムである。
図1クロマトグラム図2のクロマトグラムを比較した結果、図1において、16.5分帯ピークがR異性体、20.5分帯のピークがS異性体であることが分かった。
ラセミ化合物からRおよびS異性体の各々を分離できるクロマトグラフィ条件を確認した後、Daicel Chiral Technologies Co.Ltd.(中国)にラセミク化合物試料(37.0g)の分離および精製を依頼した。その結果、>99%eeのR異性体16.5gおよびS異性体16.2gを得て、これらに対する1H−NMR、13C−NMR、optical rotationおよびM.P.(melting point)の結果は下記のとおりである。

0083

1H-NMR(CDCl3): 6.995(d, 1H, J=8.4Hz), 6.832(d, 1H, J=8.0Hz), 6.465(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.388(d, 1H, J=8.4Hz), 6.331(d, 1H, J=2.4Hz), 5.170(s, 1H), 4.389(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.009(t, 1H, J=10.4Hz), 3.960(q, 2H, J=7.2Hz), 3.483(m, 1H), 3.010(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.858(m, 1H, J=15.6, 4.8, 1.6Hz), 2.642(m, 2H), 1.773(t, 2H, J=6.8Hz), 1.384(t, 2H, J=6.8Hz), 1.333(s, 3H), 1.318(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.552, 154.340, 152.719, 152.091, 128.075, 127.465, 119.882, 112.909, 109.305, 109.248, 106.572, 102.504, 73.798, 70.018, 63.450, 32.311, 31.749, 30.614, 26.776, 26.390, 17.116, 14.781.
Optical Rotation data
R異性体−[α]D20:−6.2°(c=0.025、エタノール);および
S異性体−[α]D20:+6.0°(c=0.025、エタノール)
M.P.
R異性体:132.5;および
S異性体:132.0

0084

実施例2:(R)−3−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(R)−3−(2−hydroxy−4−propoxyphenyl)−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromen}(化合物2a)および(S)−3−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(S)−3−(2−hydroxy−4−propoxyphenyl)−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromen}(化合物2b)の製造
前記実施例1−1において、(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−ethoxyphenyl)acetate}の代わりに(2−ベンジルオキシ−4−プロポキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−propoxyphenyl)acetate}を用いることを除いては、前記実施例1と同様の方法によりラセミ化合物の形態に3−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンを合成した。

0085

前記合成した試料をDaicel Chiral Technologies Co.Ltd.に依頼して>99%eeのR異性体10gおよびS異性体10gの提供を受け、これらに対する1H−NMR、13C−NMR、optical rotationおよびM.P.の結果は下記のとおりである。

0086

1H-NMR(CDCl3): 6.976(d, 1H, J=8.4Hz), 6.817(d, 1H, J=8.0Hz), 6.452(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.392(d, 1H, J=8.4Hz), 6.316(d, 1H, J=2.0Hz), 5.600(s, 1H), 4.380(d, 1H, J=10.0Hz), 4.000(t, 1H, J=10.0Hz), 3.812(t, 2H, J=6.4Hz), 3.488(m, 1H), 2.997(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.837(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.640(m, 2H), 1.782(t, 2H, J=6.8Hz), 1.765(m, 2H), 1.329(s, 3H), 1.314(s, 3H), 0.994(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.678, 154.412, 152.596, 152.054, 128.015, 127.483, 119.827, 113.016, 109.299, 109.226, 106.588, 102.460, 73.888, 70.014, 69.537, 32.287, 31.702, 30.552, 26.728, 26.349, 22.453, 17.096, 10.458.
Optical Rotation data
R異性体−[α]D20:−5.3°(c=0.025、エタノール);および
S異性体−[α]D20:+5.8°(c=0.025、エタノール)
M.P.
R異性体:153.6;および
S異性体:153.4

0087

実施例3:(R)−3−(2−ヒドロキシ−4−ブトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(R)−3−(2−hydroxy−4−butoxyphenyl)−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物4a)および(S)−3−(2−ヒドロキシ−4−ブトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(S)−3−(2−hydroxy−4−butoxyphenyl)−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物4b)の製造
前記実施例1−1において、(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−ethoxyphenyl)acetate}の代わりに(2−ベンジルオキシ−4−ブトキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−butoxyphenyl)acetate}を用いることを除いては、前記実施例1と同様の方法によりラセミ化合物の形態に3−(2−ヒドロキシ−4−ブトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンを合成した。

0088

前記合成した試料をDaicel Chiral Technologies Co.Ltd.に依頼して>99%eeのR異性体10gおよびS異性体10gの提供を受け、これらに対する1H−NMR、13C−NMR、optical rotationおよびM.P.の結果は下記のとおりである。

0089

1H-NMR(CDCl3): 7.009(d, 1H, J=8.4Hz), 6.847(d, 1H, J=8.0Hz), 6.482(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.408(d, 1H, J=8.4Hz), 6.355(d, 1H, J=2.0Hz), 5.313(s, 1H), 4.407(m, 1H, J=10.0Hz), 4.027(t, 1H, J=10.0Hz), 3.906(t, 2H, J=6.4Hz), 3.503(m, 1H), 3.027(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.874(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.662(m, 2H), 1.70~1.90(m, 4H), 1.482(m, 2H), 1.351(s, 3H), 1.337(s, 3H), 0.977(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.793, 154.331, 152.721, 152.092, 128.047, 127.461, 119.777, 112.909, 109.299, 109.248, 106.628, 102.511, 73.786, 70.023, 67.738, 32.317, 31.756, 31.227, 30.626, 26.777, 26.390, 19.193, 17.117, 13.807.
Optical Rotation data
R異性体−[α]D20:−5.3°(c=0.025、エタノール);および
S異性体−[α]D20:+5.1°(c=0.025、エタノール)
M.P.
R異性体:115.9;および
S異性体:114.6

0090

実施例4:(R)−3−(2−ヒドロキシ−4−イソペンチルオキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(R)−3−(2−hydroxy−4−isopentyloxyphenyl)−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物8a)および(S)−3−(2−ヒドロキシ−4−イソペンチルオキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(S)−3−(2−hydroxy−4−isopentyloxyphenyl)−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物8b)の製造
前記実施例1−1において、(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−ethoxyphenyl)acetate}の代わりに(2−ベンジルオキシ−4−イソペンチルオキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−isopentyloxyphenyl)acetate}を用いることを除いては、前記実施例1と同様の方法によりラセミ化合物の形態に3−(2−ヒドロキシ−4−イソペンチルオキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンを合成した。

0091

前記合成した試料をDaicel Chiral Technologies Co.Ltd.に依頼して>99%eeのR異性体0.5gおよびS異性体0.5gの提供を受け、これらに対する1H−NMR、13C−NMR、M.P.およびoptical rotationの結果は下記のとおりである。

0092

1H-NMR(CDCl3): 6.992(d, 1H, J=8.4Hz), 6.827(d, 1H, J=8.4Hz), 6.468(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.385(d, 1H, J=8.4Hz), 6.335(d, 1H, J=2.0Hz), 5.083(s, 1H), 4.387(m, 1H, J=10.0, 5.6, 2.4Hz), 4.011(t, 1H, J=10.0Hz), 3.918(t, 2H, J=6.8Hz), 3.485(m, 1H), 3.008(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.857(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.643(m, 2H), 1.806(m, 1H), 1.772(t, 2H, J=6.8Hz), 1.644(m, 2H), 1.331(s, 3H), 1.316(s, 3H), 0.944(t, 3H, J=6.4Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.881, 154.197, 152.861, 152.137, 128.120, 127.459, 119.736, 112.789, 109.288, 109.284, 106.724, 102.561, 73.700, 70.031, 66.431, 37.940, 32.345, 31.805, 30.710, 26.836, 26.434, 25.031, 22.573, 17.150.
Optical Rotation data
R異性体−[α]D20:−1.7°(c=0.001、塩化メチレン
S異性体−[α]D20:+1.5°(c=0.001、塩化メチレン)
M.P.
R異性体:164.7;
S異性体:164.1

0093

実施例5:(R)−3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−5,8,8−トリメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(R)−3−(2−hydroxy−4−ethoxyphenyl)−5,8,8−trimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物9a)および(S)−3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−5,8,8−トリメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(S)−3−(2−hydroxy−4−ethoxyphenyl)−5,8,8−trimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物9b)の製造
前記実施例1−1において、5−ベンゾイルオキシ−2,2−ジメチル−6−ホルミル−2H−1−ベンゾピランの代わりに5−ベンゾイルオキシ−2,2,7−トリメチル−6−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン(5−benzoyloxy−2,2,7−trimethyl−6−formyl−2H−1−benzopyran)を用いることを除いては、前記実施例1と同様の方法によりラセミ化合物の形態に3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−5,8,8−トリメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンを合成した。

0094

前記合成した試料をDaicel Chiral Technologies Co.Ltd.に依頼して>99%eeのR異性体0.5gおよびS異性体0.5gの提供を受け、これらに対する1H−NMR、13C−NMRの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.011(d, 1H, J=8.4Hz), 6.475(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.341(d, 1H, J=2.4Hz), 6.311(s, 1H), 5.189(s, 1H), 4.353(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.007(t, 1H, J=10.4Hz), 3.966(q, 2H, J=6.8Hz), 3.485(m, 1H), 2.848(dd, 1H, J=16.0, 5.6Hz), 2.757(dd, 1H, J=16.0, 10.8Hz), 2.566(m, 2H), 2.138(s, 3H), 1.760(t, 2H, J=7.2Hz), 1.385(t, 2H, J=6.8Hz), 1.325(s, 3H), 1.309(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.598, 154.290, 152.245, 152.131, 135.428, 128.196, 120.218, 112.011, 110.471, 106.961, 106.722, 102.577, 73.700, 69.461, 63.521, 32.478, 31.938, 28.717, 26.845, 26.371, 19.031, 17.009, 14.786.

0095

実施例6:(R)−3−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−5,8,8−トリメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(R)−3−(2−hydroxy−4−propoxyphenyl)−5,8,8−trimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物10a)および(S)−3−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−5,8,8−トリメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(S)−3−(2−hydroxy−4−propoxyphenyl)−5,8,8−trimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物10b)の製造
前記実施例1−1において、5−ベンゾイルオキシ−2,2−ジメチル−6−ホルミル−2H−1−ベンゾピランの代わりに5−ベンゾイルオキシ−2,2,7−トリメチル−6−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン(5−benzoyloxy−2,2,7−trimethyl−6−formyl−2H−1−benzopyran)を用い、(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−ethoxyphenyl)acetate}の代わりに(2−ベンジルオキシ−4−プロポキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−propoxyphenyl)acetate}を用いることを除いては、前記実施例1と同様の方法によりラセミ化合物の形態に3−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−5,8,8−トリメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンを合成した。

0096

前記合成した試料をDaicel Chiral Technologies Co.Ltd.に依頼して>99%eeのR異性体0.5gおよびS異性体0.5gの提供を受け、これらに対する1H−NMR、13C−NMRの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.008(d, 1H, J=8.4Hz), 6.477(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.347(d, 1H, J=2.4Hz), 6.312(s, 1H), 5.263(s, 1H), 4.353(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.006(t, 1H, J=10.4Hz), 3.850(t, 2H, J=6.8Hz), 3.512(m, 1H), 2.826(dd, 1H, J=16.0, 6.0Hz), 2.757(dd, 1H, J=16.0, 10.8Hz), 2.622(m, 2H), 2.137(s, 3H), 1.784(t, 2H, J=7.2Hz), 1.761(m, 2H), 1.325(s, 3H), 1.309(s, 3H), 1.011(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.800, 154.324, 152.244, 152.112, 135.428, 128.163, 120.164, 112.043, 110.471, 106.958, 106.734, 102.593, 73.710, 69.584, 69.471, 32.482, 31.937, 28.717, 26.839, 26.368, 22.505, 19.025, 17.009, 10.470.

0097

実施例7:(R)−3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−5−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(R)−3−(2−hydroxy−4−ethoxyphenyl)−5−methoxy−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物11a)および(S)−3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−5−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(S)−3−(2−hydroxy−4−ethoxyphenyl)−5−methoxy−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物11b)の製造
前記実施例1−1において、5−ベンゾイルオキシ−2,2−ジメチル−6−ホルミル−2H−1−ベンゾピランの代わりに5−ベンゾイルオキシ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−6−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン(5−benzoyloxy−7−methoxy−2,2−dimethyl−6−formyl−2H−1−benzopyran)を用いることを除いては、前記実施例1と同様の方法によりラセミ化合物の形態に3−(2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル)−5−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンを合成した。

0098

前記合成した試料をDaicel Chiral Technologies Co.Ltd.に依頼して>99%eeのR異性体0.5gおよびS異性体0.5gの提供を受け、これらに対する1H−NMR、13C−NMRの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.008(d, 1H, J=8.4Hz), 6.441(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.310(d, 1H, J=2.4Hz), 6.009(s, 1H), 5.439(s, 1H), 4.358(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 3.978(t, 1H, J=10.4Hz), 3.939(t, 2H, J=6.8Hz), 3.735(s, 3H), 3.406(m, 1H), 2.922(dd, 1H, J=16.0, 5.6Hz), 2.722(dd, 1H, J=16.0, 10.8Hz), 2.582(m, 2H), 1.756(t, 2H, J=6.8Hz), 1.367(t, 2H, J=7.2Hz), 1.334(s, 3H), 1.321(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.493, 156.541, 154.402, 152.710, 152.641, 128.191, 120.124, 106.585, 102.814, 102.474, 101.609, 92.026, 74.135, 69.806, 63.472, 55.315, 32.521, 31.376, 26.805, 26.369, 25.166, 16.643, 14.767.

0099

実施例8:(R)−3−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−5−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(R)−3−(2−hydroxy−4−propoxyphenyl)−5−methoxy−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物12a)および(S)−3−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−5−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(S)−3−(2−hydroxy−4−propoxyphenyl)−5−methoxy−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物12b)の製造
前記実施例1−1において、5−ベンゾイルオキシ−2,2−ジメチル−6−ホルミル−2H−1−ベンゾピランの代わりに5−ベンゾイルオキシ−7−メトキシ−2,2−ジメチル−6−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン(5−benzoyloxy−7−methoxy−2,2−dimethyl−6−formyl−2H−1−benzopyran)を用い、(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−ethoxyphenyl)acetate}の代わりに(2−ベンジルオキシ−4−プロポキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−propoxyphenyl)acetate}を用いることを除いては、前記実施例1と同様の方法によりラセミ化合物の形態に3−(2−ヒドロキシ−4−プロポキシフェニル)−5−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンを合成した。

0100

前記合成した試料をDaicel Chiral Technologies Co.Ltd.に依頼して>99%eeのR異性体0.5gおよびS異性体0.5gの提供を受け、これらに対する1H−NMR、13C−NMRの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.023(d, 1H, J=8.4Hz), 6.463(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.344(d, 1H, J=2.4Hz), 6.004(s, 1H), 5.024(s, 1H), 4.360(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 3.978(t, 1H, J=10.4Hz), 3.858(t, 2H, J=6.8Hz), 3.744(s, 3H), 3.403(m, 1H), 2.930(dd, 1H, J=16.0, 5.6Hz), 2.722(dd, 1H, J=16.0, 10.8Hz), 2.584(m, 2H), 1.786(t, 2H, J=6.8Hz), 1.761(m, 2H), 1.336(s, 3H), 1.323(s, 3H), 1.014(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.795, 156.587, 154.296, 152.741, 152.720, 128.212, 119.988, 106.678, 102.732, 102.530, 101.567, 91.979, 74.076, 69.828, 69.557, 55.320, 32.547, 31.393, 26.846, 26.399, 25.229, 22.530, 16.658, 10.490.

0101

実施例9:(R)−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(R)−3−(2−hydroxy−4−methoxyphenyl)−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物13a)および(S)−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメン{(S)−3−(2−hydroxy−4−methoxyphenyl)−8,8−dimethyl−2,3,4,8,9,10−hexahydropyrano[2,3−f]chromene}(化合物13b)の製造
前記実施例1−1において、(2−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−ethoxyphenyl)acetate}の代わりに(2−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)酢酸メチルエステル{methyl(2−benzyloxy−4−methoxyphenyl)acetate}を用いることを除いては、前記実施例1と同様の方法によりラセミ化合物の形態に3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−8,8−ジメチル−2,3,4,8,9,10−ヘキサヒドロピラノ[2,3−f]クロメンを合成した。

0102

前記合成した試料をDaicel Chiral Technologies Co.Ltd.に依頼して>99%eeのR異性体0.5gおよびS異性体0.5gの提供を受け、これらに対する1H−NMR、13C−NMRの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.022(d, 1H, J=8.4Hz), 6.837(d, 1H, J=8.0Hz), 6.488(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.388(d, 1H, J=8.4Hz), 6.364(d, 1H, J=2.4Hz), 5.059(s, 1H), 4.392(m, 1H, J=10.0, 2.0Hz), 4.024(t, 1H, J=10.0Hz), 3.768(s, 3H), 3.488(m, 1H), 3.017(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.875(m, 1H, J=15.6, 6.8, 2.0Hz), 2.645(m, 2H), 1.778(t, 2H, J=6.8Hz), 1.335(s, 3H), 1.321(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159.257, 154.516, 152.772, 152.160, 128.184, 127.546, 120.182, 112.994, 109.394, 109.340, 105.957, 102.118, 73.917, 70.069, 55.340, 32.391, 31.811, 30.671, 26.833, 26.459, 17.187.

0103

実験例1:光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のR異性体(化合物1a)およびS異性体(化合物1b)の抗肥満効果実験
前記実施例1で製造された光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のR異性体(化合物1a)およびS異性体(化合物1b)の抗肥満効能を下記のように実験した。
具体的には、5〜6週齢の雌C57BL/6Jマウス(Jackson Lab.、米国)を購入し、最小11週以上高脂肪飼料のみで飼育してDIO(diet induced obeisity)マウスに誘導した。対照群および実施例1のラセミ化合物、R異性体(化合物1a)およびS異性体(化合物1b)を投与容量に従って(0、20および50mg/kg)正確に試料を取ってファルコンチューブ(Falcon tube)に入れ、0.5%メチルセルロース水溶液3mlを添加してボルテックスミキサー(vortex mixer)で手柔らかに混合した。その後、、0.5%メチルセルロース水溶液1.5mlを追加した状態でホモジナイザ(30,000rpm、Ultra−TurraxR T10 Basic、IKA)を用いて3分間均質化した。前記で準備した試料を使い捨てプラスチック注射器を用いて毎日1回ずつ6週間経口胃管(oralgavage)に投与した。このようにDIOマウスを飼育しつつ1週間に1回ずつ体重を測定した。

0104

前記で測定されたデータに基づいて数学式1により抗肥満効果を算出した。
[数学式1]

0105

その結果、下記の表2に示すように、光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のうちS異性体である化合物1bがラセミ化合物より体重増加を抑制する効果に優れており、抗肥満活性に優れることを確認することができた。

0106

0107

図3は、実施例1で製造されたラセミ化合物およびS異性体である化合物1bの投与容量および投与期間に応じたマウスの体重増加程度を示すグラフである。
図3に示すように、実施例1で製造されたラセミ化合物はマウスの体重が増加するのを抑制する効果があるが、実施例1で製造された本発明のS異性体である化合物1bの体重増加を抑制する抗肥満効果がラセミ化合物に比べて遥かに優れることを確認することができた。

0108

実験例2:光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のR異性体(化合物2a)およびS異性体(化合物2b)の抗肥満効果実験
前記実施例2で製造された光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のR異性体(化合物2a)およびS異性体(化合物2b)の抗肥満効能を前記実験例1と同様の方法により実験した。
前記で測定されたデータに基づいて前記数学式1により抗肥満効果を算出した。

0109

その結果、下記の表3に示すように、本発明に係る光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のうちS異性体である化合物2bがR異性体である化合物2aに比べて抗肥満活性に優れることを確認することができた。

0110

0111

図4は、本発明の実施例2で製造されたR異性体である化合物2aおよびS異性体である化合物2bの投与期間に応じたマウスの体重増加程度を示すグラフである。
図4に示すように、S異性体である化合物2bの抗肥満活性がR異性体である化合物2aの抗肥満活性より優れており、6週間S異性体(化合物3b)を投与したマウスの体重は正常マウスの体重に近くなるほど抗肥満活性に優れることが分かる。

0112

実験例3:光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のR異性体(化合物2a)およびS異性体(化合物2b)の抗糖尿効果実
前記実施例2で製造された光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のR異性体およびS異性体の抗糖尿効能を下記のように実験した。

0113

具体的には、5週齢のC57BLKS/J−db/db雄マウス(中央実験動物、大韓民国)を購入し、2週間馴化させた後に本実験に供した。前記実施例2で製造されたR異性体(化合物2a)およびS異性体(化合物2b)を投与容量に従って称量(CP423S、Sartorius、ドイツ)して50mlチューブに入れ、室温に保管中の賦形剤(10% LM 2125 CS MCT溶液)を添加した後、ボルテックスミキサーで攪拌して溶解させた。その後、約10分間超音波処理し、規定濃度に調製して貯蔵液(stock solution)を準備した。調製した貯蔵液に賦形剤として0.5%MC水溶液を添加して軽くボルテックスミキサーで攪拌し、ホモジナイザ(PT−1600E、Kinematica、スイス)を用いて30,000rpmで3分間均質化して調製した後、30分間超音波処理して最終の規定濃度に調製した。前記で準備した試料を経口投与用ゾンデ(zonde)を取り付けた使い捨てプラスチック注射器を用いて毎日1回ずつ6週間経口胃管に投与した。

0114

上記のようにC57BLKS/J−db/dbマウスを飼育しつつ、投与後48日目にマウスを14〜16時間絶食させた後、ブドウ糖(Lot No:SLBM9269V、Sigma−Aldrich、米国)を2g/kgの容量で経口投与して糖負荷検査を行った。具体的には、ブドウ糖の投与前、投与後15分、投与後30分、投与後60分、投与後120分、投与後180分および投与後240分の総7回尾静脈から採血した。その後、2個の血糖測定機(AGM−4000、Allmedicus Inc.、大韓民国)を利用して各々血糖を測定した後、各々の血糖測定値を用いて平均血糖を算出した。Phoenix WinNonlinプログラムを利用して、各測定時点血糖値に対する血中濃度時間曲線面積(AUC)を算出した。

0115

その結果、下記の表4に示すように、本発明に係るピラノクロメニルフェノール誘導体は、R異性体(化合物2a)がS異性体(化合物2b)に比べて血糖をさらによく調節することが分かった。

0116

0117

実験例4:抗糖尿効能の比較
前記実験例3と同様の方法を利用してC57BLKS/J−db/dbマウスに正常群、陰性対照群、実施例9で製造された化合物13のラセミ化合物、R異性体である化合物13a、実施例2で製造された化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aを投与した後、抗糖尿効果を確認した。

0118

図5は、本化合物13のラセミ化合物(ラセミ体)、R異性体である化合物13a、化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aの投与に応じたdb/dbマウスの血糖変化の測定結果を示すグラフである。具体的には、図5は、前記実験例3と同様の方法を利用してC57BLKS/J−db/dbマウスに化合物13のラセミ化合物、R異性体である化合物13a、化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aを各々毎日150mg/kgの容量で42日間投与し、投与前と43日目のdb/dbマウスの血中血糖濃度の差を測定して示す図である。

0119

血中血糖濃度を観察した結果、図5に示すように、本発明に係る光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体は、R異性体がラセミ化合物に比べて血糖を調節する能力に優れることが分かった。

0120

下記の表5は、正常群、陰性対照群および実施例9で製造された化合物13のラセミ化合物、R異性体である化合物13a、実施例2で製造された化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aの投与に応じたdb/dbマウスの糖化血色素変化を測定した結果である。

0121

0122

図6は、本化合物13のラセミ化合物、R異性体である化合物13a、化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aの投与に応じたdb/dbマウスの糖化血色素変化を示すグラフである。具体的には、図6は、前記表5において、化合物13のラセミ化合物、R異性体である化合物13a、化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aの投与前と投与後43日が過ぎた後のdb/dbマウスの糖化血色素変化値を示す図である。

0123

表5および図6に示すように、実施例2および実施例9で製造されたラセミ化合物は血糖を調節する効果があるものの、実施例2および実施例9で製造された本発明のR異性体である化合物2aおよび化合物13aは各々のラセミ化合物より血糖調節効果が遥かに優れることを確認することができた。

0124

図7は、本化合物13のラセミ化合物、R異性体である化合物13a、化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aを投与したdb/dbマウスの糖負荷検査結果を示すグラフである。具体的には、図7は、化合物13のラセミ化合物、R異性体である化合物13a、化合物2のラセミ化合物およびR異性体である化合物2aを投与した後、経過する時間に応じたdb/dbマウスの血中血糖を示す図である。

0125

図7に示すように、実施例2および実施例9で製造されたラセミ化合物は抗糖尿効能があるものの、実施例2および実施例9で製造された本発明のR異性体である化合物2aおよび化合物13aは各々のラセミ化合物より抗糖尿効能が遥かに優れることを確認することができた。

0126

以上、本発明に係る光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体は各々抗肥満活性または抗糖尿活性がラセミ化合物より全て優れることを確認することができ、各光学異性体は互いに異なる活性を有することが分かった。

0127

上記で本発明についてその好ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で通常の知識を有した者であれば、本発明が本発明の本質的な特性から逸脱しない範囲内で変形した形態に実現できることを理解することができるであろう。したがって、開示された実施例は限定的な観点でなく説明的な観点で考慮しなければならない。本発明の範囲は前述した説明でなく特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異点は本発明に含まれたものとして解釈しなければならない。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

該当するデータがありません

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

該当するデータがありません

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

この 技術と関連性が強い技術

該当するデータがありません

この 技術と関連性が強い法人

該当するデータがありません

この 技術と関連性が強い人物

該当するデータがありません

この 技術と関連する社会課題

該当するデータがありません

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ