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技術 ピリミジン系の抗増殖剤

出願人 ジー1セラピューティクス,インコーポレイテッド
発明者 ストラムジェイコープランドジョンデイビッド
出願日 2017年6月29日 (3年0ヶ月経過) 出願番号 2018-569079
公開日 2019年7月18日 (11ヶ月経過) 公開番号 2019-520379
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 小型チャンバー 薄膜障壁 マイクロ波システム フーリエ変換分光計 最大許容数 液体領域 エントレ 調整添加剤
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (5)

課題・解決手段

本発明は、腫瘍及び癌を含むが、これらに限定されない細胞増殖の異常に関係する障害治療のためのピリミジン系化合物の分野にある。

概要

背景

正常組織では、細胞増殖は概して、組織を補充する必要がある細胞に限られる。細胞は最終分化すると、特殊な機能を有し、それ以上分裂しない。殆どの組織は非分裂細胞から構成される。このため、正常な細胞増殖は、必要な細胞のみが分裂することを確実にするように厳重に制御される。また、細胞分裂プログラム細胞死アポトーシス)との間に慎重バランスが見られる。

細胞周期と称される場合もある細胞分裂は、4つの段階:G1期DNA複製に必要とされる様々な酵素の合成)、S期(2つの同一の染色体の組を生じるDNA複製)、G2期微小管の生成を含む大幅なタンパク質合成)及びM期核分裂細胞質分裂及び新たな細胞膜の形成)を有する。細胞分裂は、細胞が、受容体タンパク質炎症因子、並びにアポトーシス促進及び抗アポトーシスシグナルを介したものを含む多数の細胞外シグナルからの情報を解釈することを可能にする細胞シグナル伝達ネットワークの複雑な系も含む。機能不全シグナルには、遺伝子突然変異、感染、毒素を含む環境因子への曝露、系のストレス自己免疫障害及び炎症によるものが含まれる。

細胞増殖のプロセスが機能不全に陥った場合、良性腫瘍新生物腫瘍形成発癌、自己免疫障害、炎症性障害移植片対宿主拒絶反応及び線維性障害を含む様々な障害が生じる可能性がある。

多数の広域スペクトル抗新生物剤(anti-neoplastic agents)が開発されている。パクリタキセルのような細胞骨格薬は、有糸細胞分裂を停止させるためにチューブリンを標的とし、卵巣乳房膵臓及び精巣腫瘍を含む様々な癌の治療に使用される(例えば、非特許文献1を参照されたい)。シスプラチン等の有機金属ベースの薬物はリンパ腫肉腫胚細胞腫瘍、並びに膀胱癌小細胞肺癌及び卵巣癌を含む幾つかの癌の治療に使用されている。シスプラチンは窒素塩基を結合し、最終的にアポトーシスにつながる大規模なDNA架橋を引き起こす能力を有する(例えば、非特許文献2を参照されたい)。インターカレーション剤及びアルキル化剤も様々な新生物の治療に臨床で広く使用されているが、これらの薬物と関連する全体的毒性が長期療法を必要とする患者についての重大な懸念を生じる。

パルボシクリブ(PD−033299;Ibrance)がレトロゾールと組み合わせたエストロゲン陽性HER2陰性乳癌の治療のためにPfizerにより販売されている。この化合物はCDK4及びCDK6を阻害する。パルボシクリブの構造は以下の通りである:

アベマシクリブ(LY2835219)は、様々なタイプの癌の治療について現在ヒト臨床試験中のCDK4/6阻害剤である。アベマシクリブはステージIV非小細胞肺癌について;乳癌の女性についてフルベストラントと組み合わせた;また乳癌の第一選択治療についてアナストロゾール又はレトロゾールのいずれかと組み合わせた第3相試験中である。アベマシクリブの構造は以下の通りである:

リボシクリブ(Lee011;Kisqali)は、幾つかの転移性乳癌のためのアロマターゼ阻害剤と組み合わせた使用が認可されたCDK4/6阻害剤であり、或る特定の他の腫瘍の治療について臨床試験中である。リボシクリブの構造は以下の通りである:

様々な他のピリミジン系の薬剤過剰増殖性疾患の治療のために開発されている。Tavares and Strumによって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献1、特許文献6、特許文献7、特許文献8及び特許文献9は、以下の式(可変部分はそれらの明細書中で規定される)のものを含むN−(ヘテロアリール)−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミンサイクリン依存性キナーゼ阻害剤群を記載している:

Tavaresによって出願され、同様にG1 Therapeuticsに譲渡された「ラクタムキナーゼ阻害剤(Lactam Kinase Inhibitors)」と題する特許文献10、「ラクタムの合成(Synthesis of Lactams)」と題する特許文献11、及び特許文献12は、N−(ヘテロアリール)−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミンの合成及びラクタムキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用を記載している。

他の刊行物として以下が挙げられる。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献13は、ピリミジン系CDK4/6阻害剤を使用する、化学療法中に正常な細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献14はピリミジン系CDK4/6阻害剤を使用する、電離放射線に対して造血幹細胞及び前駆細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献15は、ピリミジン系CDK4/6阻害剤を使用する、異常な細胞増殖のHSPC温存治療を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献16は、非常に活性な抗新生物性及び抗増殖性のピリミジン系CDK4/6阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献17は、放射線防護における使用に対する三環のピリミジン系CDK阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献18は、化学療法中の細胞の保護に対する類似する三環のピリミジン系CDK阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献19は、RB陽性の異常な細胞増殖のHSPC温存治療における使用に対する、類似する三環のピリミジン系CDK阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献20は、抗新生物剤及び抗増殖剤としての使用に対する、類似する三環のピリミジン系CDK阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献21は、他の抗新生物剤とのピリミジン系CDK4/6阻害剤の併用を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献22は、CDK4/6阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤で特定のRb陰性癌を治療する化合物及び方法を記載している。

特許文献23は、転移性乳癌の治療についてFDAによる迅速な認可を受け、現在PfizerによりIbrance(パルボシクリブ)として販売されている6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イルピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド−[2,3−d]−ピリミジン−7−オン(PD0332991)を含む、CDK4/6に選択性を示すRb陽性癌の治療のための一連の2−(ピリジン−2−イルアミノ−ピリド[2,3]ピリミジン−7−オンを特定している。

VanderWel et al.は、ヨウ素含有ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(CKIA)を強力かつ選択的なCDK4阻害剤として記載している(非特許文献3を参照されたい)。

Novartis AGによって出願された特許文献24は、ピロールピリミジン化合物をCDK阻害剤として記載している。同様にNovartisによって出願された特許文献25は、CDK4/6阻害活性を有するピロールピリミジンを記載している。

Johnson et al.は、CDK4/6阻害剤である6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド−[2,3−d]−ピリミジン−7−オン(PD0332991)及び2−ブロモ−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4]カルバゾール−5,6−ジオン(2BrIC)を用いたCDK4/6の薬理学的阻害がCDK4/6依存性細胞株においてIR保護特性を示すことを報告している(非特許文献4)。

概要

本発明は、腫瘍及び癌を含むが、これらに限定されない細胞増殖の異常に関係する障害の治療のためのピリミジン系化合物の分野にある。

目的

幾つかの実施形態では、組合せ及び他の化学療法剤は、単一の配合物中で提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

式:(式中、XはNH、NR9、S又はOであり、yは0、1、2、3又は4であり、ZはCH、CR9又はNであり、QはCH2又はCOであり、Rは水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C8カルボシクリル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C8ヘテロシクリル)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−COOアルキル、−COOアリールアルキル又は−COOHであり、各R1は独立してアルキル、アリール、シクロアルキル又はハロアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基は各々、鎖中に炭素の代わりにヘテロ原子O、N又はSを任意に含み、隣接した環原子上若しくは同じ環原子上の2つのR1が、それらが結合する環原子(複数の場合もある)と共に3員〜8員の環を任意に形成し、又は隣接した環原子上の2つのR1が、それらが結合する環原子(複数の場合もある)と共に6員のアリール環を任意に形成し、R2は−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル、−(アルキレン)m−O−R5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5又は−(アルキレン)m−S(O)n−NR3R4であり、いずれも独立して、原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基が任意に共に環を形成してもよく、mは0、1又は2であり、nは0、1又は2であり、R3及びR4はいずれの場合にも独立して、(i)水素、若しくは、(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択されるか、又はR3及びR4は共に、それらが結合する窒素原子共同してヘテロシクロ環を形成してもよく、R5は、(i)水素、又は、(ii)アルキル、アルケニルアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、Rxはいずれの場合にも独立してハロシアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−OR5、−(アルキレン)m−O−アルキレン−OR5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−CN、−(アルキレン)m−C(O)−R5、−(アルキレン)m−C(S)−R5、−(アルキレン)m−C(O)−OR5、−(アルキレン)m−O−C(O)−R5、−(アルキレン)m−C(S)−OR5、−(アルキレン)m−C(O)−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−R5、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−R5、−(アルキレン)m−O−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−O−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−SO2−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−R5、−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−OR5、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−OR5又は−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−R5から選択され、R6はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルから選択され、R7は、から選択されるか、又はR7はシクロアルキル、複素環及びアルキルから選択され、該シクロアルキル、複素環及びアルキル基は各々、アミノ、−NHR14、−NR14R15、ヒドロキシル、OR14、R6及びR2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R14及びR15は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、アリール、−SO2アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、YはNH、O、S又はNR9であり、X1、X2、X3及びX4は独立してN又はCR8であり、ここでX1、X2、X3、X4及びX5の少なくとも1つがCR8であり、R8はいずれの場合にも独立してR6及びR2から選択され、ここで1つのR8がR2であり、R9は−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、R10は水素、−COOアルキル、−COOアリールアルキル、−COOH、−OH、−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド同位体誘導体プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物

請求項2

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項3

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項4

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項5

XがOである、請求項4に記載の化合物。

請求項6

XがSである、請求項4に記載の化合物。

請求項7

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項8

XがOである、請求項7に記載の化合物。

請求項9

XがSである、請求項7に記載の化合物。

請求項10

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項11

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項12

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項13

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項14

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項15

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項16

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項17

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項18

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項19

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項20

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項21

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項22

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項23

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項24

式:を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物。

請求項25

R2が、である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。

請求項26

R2が、である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。

請求項27

異常細胞増殖と関連する障害治療する方法であって、それを必要とする宿主に任意に薬学的に許容可能な担体中の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。

請求項28

前記宿主がヒトである、請求項27に記載の方法。

請求項29

前記障害が炎症性障害である、請求項27又は28に記載の方法。

請求項30

前記障害が線維性障害である、請求項27又は28に記載の方法。

請求項31

前記障害が自己免疫障害である、請求項27又は28に記載の方法。

請求項32

前記障害が腫瘍である、請求項27又は28に記載の方法。

請求項33

前記障害が癌である、請求項27又は28に記載の方法。

請求項34

前記障害が関節リウマチである、請求項27又は28に記載の方法。

請求項35

癌又は異常細胞増殖の治療を受けているヒトにおける健常細胞に対する化学療法の影響を低減する方法であって、前記健常細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、該方法が前記ヒトに任意に薬学的に許容可能な担体中の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。

技術分野

0001

[関連出願の相互参照
本出願は、2016年7月1日付で出願された米国仮特許出願第62/357,630号の利益を主張する。この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。

0002

本発明は、腫瘍及び癌を含むが、これらに限定されない細胞増殖の異常に関係する障害治療のためのピリミジン系化合物の分野にある。

背景技術

0003

正常組織では、細胞増殖は概して、組織を補充する必要がある細胞に限られる。細胞は最終分化すると、特殊な機能を有し、それ以上分裂しない。殆どの組織は非分裂細胞から構成される。このため、正常な細胞増殖は、必要な細胞のみが分裂することを確実にするように厳重に制御される。また、細胞分裂プログラム細胞死アポトーシス)との間に慎重バランスが見られる。

0004

細胞周期と称される場合もある細胞分裂は、4つの段階:G1期DNA複製に必要とされる様々な酵素の合成)、S期(2つの同一の染色体の組を生じるDNA複製)、G2期微小管の生成を含む大幅なタンパク質合成)及びM期核分裂細胞質分裂及び新たな細胞膜の形成)を有する。細胞分裂は、細胞が、受容体タンパク質炎症因子、並びにアポトーシス促進及び抗アポトーシスシグナルを介したものを含む多数の細胞外シグナルからの情報を解釈することを可能にする細胞シグナル伝達ネットワークの複雑な系も含む。機能不全シグナルには、遺伝子突然変異、感染、毒素を含む環境因子への曝露、系のストレス自己免疫障害及び炎症によるものが含まれる。

0005

細胞増殖のプロセスが機能不全に陥った場合、良性腫瘍新生物腫瘍形成発癌、自己免疫障害、炎症性障害移植片対宿主拒絶反応及び線維性障害を含む様々な障害が生じる可能性がある。

0006

多数の広域スペクトル抗新生物剤(anti-neoplastic agents)が開発されている。パクリタキセルのような細胞骨格薬は、有糸細胞分裂を停止させるためにチューブリンを標的とし、卵巣乳房膵臓及び精巣の腫瘍を含む様々な癌の治療に使用される(例えば、非特許文献1を参照されたい)。シスプラチン等の有機金属ベースの薬物はリンパ腫肉腫胚細胞腫瘍、並びに膀胱癌小細胞肺癌及び卵巣癌を含む幾つかの癌の治療に使用されている。シスプラチンは窒素塩基を結合し、最終的にアポトーシスにつながる大規模なDNA架橋を引き起こす能力を有する(例えば、非特許文献2を参照されたい)。インターカレーション剤及びアルキル化剤も様々な新生物の治療に臨床で広く使用されているが、これらの薬物と関連する全体的毒性が長期療法を必要とする患者についての重大な懸念を生じる。

0007

パルボシクリブ(PD−033299;Ibrance)がレトロゾールと組み合わせたエストロゲン陽性HER2陰性乳癌の治療のためにPfizerにより販売されている。この化合物はCDK4及びCDK6を阻害する。パルボシクリブの構造は以下の通りである:

0008

アベマシクリブ(LY2835219)は、様々なタイプの癌の治療について現在ヒト臨床試験中のCDK4/6阻害剤である。アベマシクリブはステージIV非小細胞肺癌について;乳癌の女性についてフルベストラントと組み合わせた;また乳癌の第一選択治療についてアナストロゾール又はレトロゾールのいずれかと組み合わせた第3相試験中である。アベマシクリブの構造は以下の通りである:

0009

リボシクリブ(Lee011;Kisqali)は、幾つかの転移性乳癌のためのアロマターゼ阻害剤と組み合わせた使用が認可されたCDK4/6阻害剤であり、或る特定の他の腫瘍の治療について臨床試験中である。リボシクリブの構造は以下の通りである:

0010

様々な他のピリミジン系の薬剤過剰増殖性疾患の治療のために開発されている。Tavares and Strumによって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献1、特許文献6、特許文献7、特許文献8及び特許文献9は、以下の式(可変部分はそれらの明細書中で規定される)のものを含むN−(ヘテロアリール)−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミンサイクリン依存性キナーゼ阻害剤群を記載している:

0011

Tavaresによって出願され、同様にG1 Therapeuticsに譲渡された「ラクタムキナーゼ阻害剤(Lactam Kinase Inhibitors)」と題する特許文献10、「ラクタムの合成(Synthesis of Lactams)」と題する特許文献11、及び特許文献12は、N−(ヘテロアリール)−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミンの合成及びラクタムキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用を記載している。

0012

他の刊行物として以下が挙げられる。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献13は、ピリミジン系CDK4/6阻害剤を使用する、化学療法中に正常な細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献14はピリミジン系CDK4/6阻害剤を使用する、電離放射線に対して造血幹細胞及び前駆細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献15は、ピリミジン系CDK4/6阻害剤を使用する、異常な細胞増殖のHSPC温存治療を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献16は、非常に活性な抗新生物性及び抗増殖性のピリミジン系CDK4/6阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献17は、放射線防護における使用に対する三環のピリミジン系CDK阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献18は、化学療法中の細胞の保護に対する類似する三環のピリミジン系CDK阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献19は、RB陽性の異常な細胞増殖のHSPC温存治療における使用に対する、類似する三環のピリミジン系CDK阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献20は、抗新生物剤及び抗増殖剤としての使用に対する、類似する三環のピリミジン系CDK阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献21は、他の抗新生物剤とのピリミジン系CDK4/6阻害剤の併用を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献22は、CDK4/6阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤で特定のRb陰性癌を治療する化合物及び方法を記載している。

0013

特許文献23は、転移性乳癌の治療についてFDAによる迅速な認可を受け、現在PfizerによりIbrance(パルボシクリブ)として販売されている6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イルピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド−[2,3−d]−ピリミジン−7−オン(PD0332991)を含む、CDK4/6に選択性を示すRb陽性癌の治療のための一連の2−(ピリジン−2−イルアミノ−ピリド[2,3]ピリミジン−7−オンを特定している。

0014

VanderWel et al.は、ヨウ素含有ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(CKIA)を強力かつ選択的なCDK4阻害剤として記載している(非特許文献3を参照されたい)。

0015

Novartis AGによって出願された特許文献24は、ピロールピリミジン化合物をCDK阻害剤として記載している。同様にNovartisによって出願された特許文献25は、CDK4/6阻害活性を有するピロールピリミジンを記載している。

0016

Johnson et al.は、CDK4/6阻害剤である6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド−[2,3−d]−ピリミジン−7−オン(PD0332991)及び2−ブロモ−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4]カルバゾール−5,6−ジオン(2BrIC)を用いたCDK4/6の薬理学的阻害がCDK4/6依存性細胞株においてIR保護特性を示すことを報告している(非特許文献4)。

0017

米国特許第8,822,683号
米国特許第8,598,197号
米国特許第8,598,186号
米国特許第8,691,830号
米国特許第8,829,102号
米国特許第9,102,682号
米国特許第9,499,564号
米国特許第9,481,591号
米国特許第9,260,442号
国際公開第2013/148748号(米国特許出願第61/617,657号)
国際公開第2013/163239号(米国特許出願第61/638,491号)
国際公開第2015/061407号
国際公開第2014/144326号
国際公開第2014/144596号
国際公開第2014/144847号
国際公開第2014/144740号
国際公開第2015/161285号
国際公開第2015/161287号
国際公開第2015/161283号
国際公開第2015/161288号
国際公開第2016/040858号
国際公開第2016/040848号
国際公開第03/062236号
国際公開第2010/020675号
国際公開第2011/101409号

先行技術

0018

Jordan, Wilson, Nature Reviews Cancer (2004) 4: 253-265
Siddick, Oncogene (2003) 22: 7265-7279
VanderWel et al., J. Med. Chem. 48 (2005) 2371-2387
Johnson et al. Mitigation of hematological radiation toxicity in mice through pharmacological quiescence induced by CDK4/6 inhibition. J Clin. Invest. 2010; 120(7): 2528-2536

発明が解決しようとする課題

0019

腫瘍又は癌を含む異常細胞増殖と関連する障害を治療する更なる化合物が依然として必要とされている。

課題を解決するための手段

0020

抗癌活性及び抗腫瘍活性を含む有利な抗増殖活性を有する化合物が提示される。この発見に基づく、腫瘍又は癌を含む増殖性障害を有する患者を治療するための化合物、及び任意に薬学的に許容可能な担体中の本明細書に記載される化合物の1つ又は組合せを、それを必要とする患者に有効量投与することを含む、腫瘍又は癌を含む増殖性障害を有する患者を治療する方法が提示される。或る特定の実施の形態では、抗増殖性障害は良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌、自己免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応及び線維性障害から選択される。典型的な実施の形態では、患者はヒトである。

0021

本発明は式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII若しくは式XXIIIの活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を含む。一実施の形態では、活性化合物、又はその塩、組成物若しくはそのプロドラッグは、異常細胞増殖を伴う医学的障害の治療に使用される。

0022

本発明は式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII若しくは式XIX:




(式中、
XはNH、NR9、S又はOであり、
yは0、1、2、3又は4であり、
mは0、1又は2であり、
nは0、1又は2であり、
Zは独立してCH、CR9又はNであり、
QはCH2又はCOであり、
Rは水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C8カルボシクリル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C8ヘテロシクリル)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−COOアルキル、−COOアリールアルキル又は−COOHであり、
各R1は独立してアルキル、アリール、シクロアルキル若しくはハロアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基は各々、鎖中に炭素の代わりにヘテロ原子O、N若しくはSを任意に含み、隣接した環原子若しくは同じ環原子上の2つのR1が、それらが結合する環原子(複数の場合もある)と共に3員〜8員の環を任意に形成し、若しくは隣接した環原子上の2つのR1が、それらが結合する環原子(複数の場合もある)と共に6員のアリール環を任意に形成するか、
又はR1は水素であり、
R2は−(アルキレン)m−ヘテロシクロ(heterocyclo)、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル、−(アルキレン)m−O−R5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5,又は−(アルキレン)m−S(O)n−NR3R4であり、いずれも独立して、原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基が任意に化合して環を形成してもよく、
R3及びR4はいずれの場合にも独立して、
(i)水素、若しくは、
(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル(いずれも独立して、原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基が任意に化合して環を形成してもよい)から選択されるか、又はR3及びR4が、それらが結合する窒素原子と共に化合して、独立して原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基が任意に化合して環を形成してもよく、
R5はいずれの場合にも独立して、
(i)水素、又は、
(ii)アルキル、アルケニルアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル(いずれも独立して、原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されてもよい)から選択され、
Rxはいずれの場合にも独立してハロシアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−OR5、−(アルキレン)m−O−アルキレン−OR5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−CN、−(アルキレン)m−C(O)−R5、−(アルキレン)m−C(S)−R5、−(アルキレン)m−C(O)−OR5、−(アルキレン)m−O−C(O)−R5、−(アルキレン)m−C(S)−OR5、−(アルキレン)m−C(O)−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−R5、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−R5、−(アルキレン)m−O−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−O−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−SO2−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−R5、−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−OR5、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−OR5又は−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−R5から選択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキル基は独立して、本明細書に記載されるように更に置換されてもよく、
R6はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルから選択され、
R7は、



から選択されるか、
又はR7はシクロアルキル、複素環及びアルキルから選択され、該シクロアルキル、複素環及びアルキル基は各々、アミノ、−NHR14、−NR14R15、ヒドロキシル、OR14、R6及びR2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14及びR15は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、アリール、−SO2アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
YはNH、O、S又はNR9であり、
X1、X2、X3及びX4は独立してN又はCR8であり、ここでX1、X2、X3及びX4の少なくとも1つがCR8であり、
R8はいずれの場合にも独立してR6及びR2から選択され、ここで1つのR8がR2であり、
R9は−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
R10は水素、−COOアルキル、−COOアリールアルキル、−COOH、−OH、−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、式VIIの化合物についてyは0、1又は2である)の抗増殖性(抗新生物を含む)化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド同位体誘導体、プロドラッグ及び/又は薬学的に許容可能な組成物を含む。

0023

付加的な態様では、本発明は式XX、式XXI、式XXII、式XXIII若しくは式XXIVの活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を含む。式XX、式XXI、式XXII、式XXIII及びXXIVの化合物は以下の構造:



(式中、m、R、R1、R7、Q及びyは上記で規定される)を有する。

0024

一実施の形態では、式XXの化合物は、



である。

0025

付加的な態様では、本発明は式XXV:



(式中、R、R1、R2、R6及びyは上記で規定され、
R16はシクロアルキル、複素環及びアルキルから選択され、該シクロアルキル、複素環及びアルキル基は各々、アミノ、−NHR14、−NR14R15、ヒドロキシル、OR14、R6及びR2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14及びR15は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、アリール、−SO2アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される)の活性化合物を含む。

0026

代替的な実施の形態では、本発明の化合物は、



から選択される。

0027

別の代替的な実施の形態では、本発明の化合物は、



から選択される。

0028

別の代替的な実施の形態では、本発明の化合物は、



から選択される。

0029

代替的な実施の形態では、本発明の化合物は、



である。

0030

別の代替的な実施の形態では、本発明の化合物は、



である。

0031

これらの化合物は、治療を必要とする宿主、通例ヒトにおけるかかる病態の治療に使用することができる。

0032

一実施の形態では、活性化合物はサイクリン依存性キナーゼ(CDK)、例えばCDK4及び/又はCDK6の阻害剤として作用される。一態様では、化合物はCDK4及び/又はCDK6の選択的阻害剤である。別の実施の形態では、選択性はCDK2よりもCDK4及び/又はCDK6に対するものである。これに基づいて、一実施の形態では、下記でより詳細に記載されるように、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、CDK4及び/又はCDK6によって媒介される異常細胞増殖の障害を治療する方法が提供される。

0033

代替的な実施の形態では、下記でより詳細に記載されるように、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、CDK4及び/又はCDK6によって媒介されない異常細胞増殖の障害を治療する方法が提供される。

0034

別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、宿主における線維性障害を治療する方法が提供される。

0035

別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、宿主における関節リウマチ又は乾癬を治療する方法が提供される。

0036

更に別の実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、宿主における自己免疫障害を治療する方法が提供される。

0037

主要な実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、宿主における腫瘍又は癌を治療する方法が提供される。本実施の形態の一態様では、癌はRb陽性の腫瘍又は癌である。本実施の形態の別の態様では、癌はRb陰性の腫瘍又は癌である。或る特定の態様では、癌は乳癌、前立腺癌アンドロゲン耐性前立腺癌を含む)、子宮内膜癌、卵巣癌又は精巣癌等の別の生殖器系の癌、小細胞肺癌、膠芽腫、並びに頭部癌及び/又は頸部癌から選択される。

0038

また別の実施の形態では、本明細書に記載される活性化合物の1つ以上の組合せを別の活性化合物と組み合わせて又は交互に有効量投与することを含む、ヒト等の宿主における異常細胞増殖の障害を治療する方法が提供される。本発明の或る特定の態様では、第2の化合物は化学療法剤である。本実施の形態の別の態様では、第2の活性化合物は抗PD1、抗CTLA、抗LAG−3、抗Tim等の抗体、小分子ペプチドヌクレオチド又は他の阻害剤(イピリムマブ(Yervoy)、ペムブロリズマブ(Keytruda)及びニボルマブ(Opdivo)を含むが、これらに限定されない)等のチェックポイント阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。

0039

また別の実施の形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物の1つを乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療のためにSERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、SERD(選択的エストロゲン受容体分解剤(degrader))、完全エストロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて又は交互に投与する。

0040

別の実施の形態では、有効量の本明細書に記載される活性化合物の1つを前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のために選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン(テストステロン等)阻害剤と組み合わせて又は交互に投与する。一実施の形態では、前立腺癌又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。

0041

一実施の形態では、本明細書に記載される化合物はサイクリン依存性キナーゼを阻害する。例えば、本発明に記載される化合物は、被験体のCDK複製依存性健常細胞、例えばHSPC又は上皮細胞に対して用量依存的なG1停止効果をもたらす。本明細書で提供される方法は化学療法剤への曝露中、例えばDNA損傷性化学療法剤が被験体においてCDK複製依存性健常細胞に対してDNA損傷効果が可能な期間中に標的CDK複製依存性健常細胞に対して化学保護をもたらすのに十分である。

0042

一実施の形態では、本明細書に記載される化合物又は方法の使用を顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM−CSF)、トロンボポエチンインターロイキンIL)−12、スチール因子(steel factor)及びエリトロポエチン(EPO)、又はそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない造血成長因子の使用と組み合わせる。一実施の形態では、化合物を造血成長因子の投与の前に投与する。一実施の形態では、造血成長因子の投与は、HSPCに対する化合物の効果が消失するようなタイミングで行われる。

0043

このため、本発明は少なくとも以下の特徴を含む:
(a)本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(b)腫瘍又は癌を含む異常細胞増殖の障害の治療に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(c)腫瘍又は癌等の異常細胞増殖の障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
(d)本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、腫瘍又は癌を含む異常細胞増殖の障害を治療する治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法、
(e)本明細書に記載される癌のいずれかを含む癌の治療に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(f)本明細書に記載される癌のいずれかを含む癌の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
(g)本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載される癌のいずれかを含む癌を治療する治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法、
(h)本明細書に記載される腫瘍のいずれかを含む腫瘍の治療に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(i)本明細書に記載される腫瘍のいずれかを含む腫瘍の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
(j)本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載される腫瘍のいずれかを含む腫瘍を治療する治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法、
(k)線維性障害の治療に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(l)線維性障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
(m)本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、線維性障害を治療する治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法、
(n)自己免疫障害又は炎症性障害の治療に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(o)自己免疫障害又は炎症性障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
(p)本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、自己免疫障害又は炎症性障害を治療する治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法、
(q)効果的な宿主治療量(host-treating amount)の本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬配合物
(r)ラセミ体を含む鏡像異性体又はジアステレオマー(適切な場合)の混合物としての本明細書に記載される本発明の化合物、
(s)単離された鏡像異性体又はジアステレオマー(すなわち、85%、90%、95%、97%又は99%超純粋)を含む鏡像異性体として又はジアステレオマーとして(適切な場合)濃縮された形態の本明細書に記載される本発明の化合物、並びに、
(t)本明細書に記載される本発明の化合物を有効量含有する治療製品を調製するプロセス、
(u)化学保護に有用な本明細書に記載される本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
(v)化学保護のための薬剤の製造における本発明の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、並びに、
(w)本明細書に記載される本発明の化合物を製造に使用することを特徴とする、化学保護の治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法。

図面の簡単な説明

0044

対照、化合物30、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40及び化合物41の投与後のアポトーシス細胞の相対量を測定する方法としてのDNA含量が2N未満の細胞、G0−G1期の細胞、S期の細胞及びG2−M期の細胞の集団を示す棒グラフである。化合物の番号並びにμM及びnM)で測定される用量をx軸に示し、パーセントで測定される細胞集団をy軸に示す。
対照、化合物31、化合物33及び化合物34の投与後のアポトーシス細胞の相対量を測定する方法としてのDNA含量が2N未満の細胞、G0−G1期の細胞、S期の細胞及びG2−M期の細胞の集団を示す棒グラフである。化合物の番号並びにμM及びnM)で測定される用量をx軸に示し、パーセントで測定される細胞集団をy軸に示す。
式XX、式XXI、式XXII、式XXIII、式XXIV及び式XXVを示す図である。
対照及び化合物28の投与後のアポトーシス細胞の相対量を測定する方法としてのDNA含量が2N未満の細胞、G0−G1期の細胞、S期の細胞及びG2−M期の細胞の集団を示す棒グラフである。化合物28への曝露後のアポトーシス細胞の集団は、投与した全用量で70%を超えていた。アッセイはHs68細胞の集団中で行った。*はイベント数2000超である。化合物の番号並びにμM及びnMで測定される用量をx軸に示し、パーセントで測定される細胞集団をy軸に示す。

0045

I.化合物
一実施形態では、任意にその薬学的に許容可能な組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII又は式XIX:





(式中、可変部分は上記の発明の概要の項で規定される通りである)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。

0046

代替的な実施形態では、その薬学的に許容可能な組成物を形成するための、任意に薬学的に許容可能な担体中の式XX、式XXI、式XXII、式XXIII又は式XXIV:



(式中、可変部分は上記の発明の概要の項で規定される通りである)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。

0047

別の実施形態では、その薬学的に許容可能な組成物を形成するための、任意に薬学的に許容可能な担体中の式I−1、式II−1、式III−1、式IV−1、式V−1、式VI−1、式VII−1、式VIII−1、式IX−1、式X−1、式XI−1、式XII−1、式XIII−1、式XIV−1、式XV−1、式XVI−1、式XVII−1、式XVIII−1、式XIX−1、式XX−1、式XXI−1、式XXII−1、式XXIII−1、式XXIV−1又は式XXV−1:




(式中、
XはNH、NR9、S又はOであり、
yは0、1、2、3又は4であり、
mは0、1又は2であり、
nは0、1又は2であり、
Zは独立してCH、CR9又はNであり、
QはCH2又はCOであり、
Rは水素、C1〜C6アルキル、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C8カルボシクリル)、−(C0〜C2アルキル)(C3〜C8ヘテロシクリル)、−(C0〜C2アルキル)(アリール)、−(C0〜C2アルキル)(ヘテロアリール)、−COOアルキル、−COOアリールアルキル又は−COOHであり、
各R1は独立してアルキル、アリール、シクロアルキル若しくはハロアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基は各々、鎖中に炭素の代わりにヘテロ原子O、N若しくはSを任意に含み、隣接した環原子若しくは同じ環原子上の2つのR1が、それらが結合する環原子(複数の場合もある)と共に3員〜8員の環を任意に形成し、若しくは隣接した環原子上の2つのR1が、それらが結合する環原子(複数の場合もある)と共に6員のアリール環を任意に形成するか、
又はR1は水素であり、
R2は−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル、−(アルキレン)m−O−R5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5又は−(アルキレン)m−S(O)n−NR3R4であり、いずれも独立して、原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基が任意に化合して環を形成してもよく、
R3及びR4はいずれの場合にも独立して、
(i)水素、若しくは、
(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであるか、又はR3及びR4が、それらが結合する窒素原子と共に化合してヘテロシクロ環を形成してもよく、
R5は独立して、
(i)水素、又は、
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、
Rxはいずれの場合にも独立してハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−OR5、−(アルキレン)m−O−アルキレン−OR5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−CN、−(アルキレン)m−C(O)−R5、−(アルキレン)m−C(S)−R5、−(アルキレン)m−C(O)−OR5、−(アルキレン)m−O−C(O)−R5、−(アルキレン)m−C(S)−OR5、−(アルキレン)m−C(O)−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−R5、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−R5、−(アルキレン)m−O−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−O−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−SO2−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−R5、−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−OR5、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−OR5又は−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−R5から選択され、
R6はいずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルから選択され、
R7は、



から選択されるか、
又はR7はシクロアルキル、複素環及びアルキルから選択され、該シクロアルキル、複素環及びアルキル基は各々、アミノ、−NHR14、−NR14R15、ヒドロキシル、OR14、R6及びR2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R14及びR15は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、アリール、−SO2アルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
R16はシクロアルキル、複素環及びアルキルから選択され、該シクロアルキル、複素環及びアルキル基は各々、アミノ、−NHR14、−NR14R15、ヒドロキシル、OR14、R6及びR2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
YはNH、O、S又はNR9であり、
X1、X2、X3及びX4は独立してN又はCR8であり、ここでX1、X2、X3及びX4の少なくとも1つがCR8であり、
R8はいずれの場合にも独立してR6及びR2から選択され、ここで1つのR8がR2であり、
R9は−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
R10は水素、−COOアルキル、−COOアリールアルキル、−COOH、−OH、−C(O)H、−C(O)アルキル、−C(S)アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、式VIIの化合物についてyは0、1又は2である)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。

0048

付加的な実施形態では、R7は、








から選択される。

0049

付加的な実施形態では、R7は、



から選択される。

0050

別の実施形態では、任意にその薬学的に許容可能な組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式I−2、式II−2、式III−2、式IV−2、式V−2、式VI−2、式VII−2、式VIII−2、式IX−2、式X−2、式XI−2、式XII−2、式XIII−2、式XIV−2、式XV−2、式XVI−2、式XVII−2、式XVIII−2、式XIX−2、式XX−2、式XXI−2、式XXII−2、式XXIII−2又は式XXIV−2:





(式中、R16、R7、Q、Z、R1、y及びXは上記式X−1及び式XIX−1において規定される通りである)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。

0051

一部の態様では、R6は水素である。

0052

一部の態様では、Rxは更に置換されない。

0053

一部の態様では、R2は−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−O−R5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5、又は−(アルキレン)m−S(O)n−NR3R4であり、いずれも独立して、原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基が任意に化合して環を形成してもよく、mは0又は1であり、nは0、1又は2である。

0054

一部の態様では、R2は−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル又は−(アルキレン)m−OR5であり、いずれも独立して、原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されてもよく、ここで、同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基が任意に化合して環を形成してもよい。

0055

一部の態様では、R2は−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル又は−(アルキレン)m−OR5であり、更に置換されない。

0056

一部の態様では、R2中のmは1である。更なる態様では、R2中のアルキレンはメチレンである。

0057

一部の態様では、R2は、



(式中、
R2*は結合、アルキレン、−(アルキレン)m−O−(アルキレン)m−、−(アルキレン)m−C(O)−(アルキレン)m−、−(アルキレン)m−S(O)2−(アルキレン)m−及び−(アルキレン)m−NH−(アルキレン)m−であり、ここで、各mは独立して0又は1であり、
Pは4員〜8員の単環式又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、
各Rx1は独立して−(アルキレン)m−(C(O))m−(アルキレン)m−(N(RN))m−(アルキル)m(ここで、各mは独立して0又は1であるが、但し、少なくとも1つのmが1である)、−(C(O))−O−アルキル、−(アルキレン)m−シクロアルキル(ここで、mは0又は1である)、−N(RN)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロシクリル(ここで、mは0又は1である)、又は−N(RN)−ヘテロシクリル、−C(O)−ヘテロシクリル、−S(O)2−(アルキレン)m(ここで、mは1又は2である)であり、ここで、
RNはH、C1〜C4アルキル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、
ここで、2つのRx1が、それらがP上で結合する、同じ原子であってもよい原子と共に環を形成することができ、
tは0、1又は2である)である。

0058

一部の態様では、各Rx1は非置換のアルキル、ハロゲン又はヒドロキシによってのみ任意に置換される。

0059

一部の態様では、Rx1は水素又は非置換のC1〜C4アルキルである。

0060

一部の態様では、少なくとも1つのRx1が−(アルキレン)m−ヘテロシクリルであり、ここで、mは0又は1である。

0061

一部の態様では、R2は、



(式中、P*は4員〜8員の単環式又は二環式の飽和ヘテロシクリル基である)である。

0062

一部の態様では、R2は、



である。

0063

一部の態様では、R2は、



である。

0064

一部の態様では、R2は、



(式中、
R2*は結合、アルキレン、−(アルキレン)m−O−(アルキレン)m−、−(アルキレン)m−C(O)−(アルキレン)m−、−(アルキレン)m−S(O)2−(アルキレン)m−及び−(アルキレン)m−NH−(アルキレン)m−であり、ここで、各mは独立して0又は1であり、
Pは4員〜8員の単環式又は二環式の飽和ヘテロシクリル基であり、
P1は4員〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル基であり、
各Rx2は独立して水素又はアルキルであり、
sは0、1又は2である)である。

0065

一部の態様では、R2は、



である。

0066

一部の態様では、P1は少なくとも1つの窒素を含む。

0067

一部の態様では、先のいずれかの態様におけるR2*中の任意のアルキレンが更に置換されない。

0068

一部の態様では、R2は、






である。

0069

一部の態様では、化合物は一般式Ia:



(式中、R、R1、R2、X1、X2及びyは先に規定される通りである)を有する。

0070

一部の態様では、化合物は一般式Ib:



(式中、R、R1、R2及びyは先に規定される通りである)を有する。

0071

一部の態様では、化合物は一般式Ic:



(式中、R及びR2は先に規定される通りである)を有する。

0072

一部の態様では、化合物は一般式Id:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0073

一部の態様では、化合物は一般式Ie:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0074

一部の態様では、化合物は一般式If:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0075

一部の態様では、化合物は一般式IIa:



(式中、R、R1、R2、X1、X2及びyは先に規定される通りである)を有する。

0076

一部の態様では、化合物は一般式IIb:



(式中、R、R1、R2及びyは先に規定される通りである)を有する。

0077

一部の態様では、化合物は一般式IIc:



(式中、R及びR2は先に規定される通りである)を有する。

0078

一部の態様では、化合物は一般式IId:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0079

一部の態様では、化合物は一般式IIe:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0080

一部の態様では、化合物は一般式IIf:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0081

一部の態様では、化合物は一般式IIIa:



(式中、R、R1、R2、X1、X2及びyは先に規定される通りである)を有する。

0082

一部の態様では、化合物は一般式IIIb:



(式中、R、R1、R2、X及びyは先に規定される通りである)を有する。

0083

一部の態様では、化合物は一般式IIIc:



(式中、R、X及びR2は先に規定される通りである)を有する。

0084

一部の態様では、化合物は一般式IIId:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0085

一部の態様では、化合物は一般式IIIe:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0086

一部の態様では、化合物は一般式IIIf:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0087

一部の態様では、化合物は一般式IVa:



(式中、R、R1、R2、X1、X2及びyは先に規定される通りである)を有する。

0088

一部の態様では、化合物は一般式IVb:



(式中、R、R1、R2、X及びyは先に規定される通りである)を有する。

0089

一部の態様では、化合物は一般式IVc:



(式中、R、X、及びR2は先に規定される通りである)を有する。

0090

一部の態様では、化合物は一般式IVd:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0091

一部の態様では、化合物は一般式IVe:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0092

一部の態様では、化合物は一般式IVf:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0093

一部の態様では、化合物は一般式Va:



(式中、R、R1、R2、X1、X2及びyは先に規定される通りである)を有する。

0094

一部の態様では、化合物は一般式Vb:



(式中、R、R1、R2及びyは先に規定される通りである)を有する。

0095

一部の態様では、化合物は一般式Vc:



(式中、R及びR2は先に規定される通りである)を有する。

0096

一部の態様では、化合物は一般式Vd:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0097

一部の態様では、化合物は一般式Ve:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0098

一部の態様では、化合物は一般式Vf:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0099

一部の態様では、化合物は一般式VIa:



(式中、R、R1、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0100

一部の態様では、化合物は一般式VIb:



(式中、R、R1、R2及びyは先に規定される通りである)を有する。

0101

一部の態様では、化合物は一般式VIc:



(式中、R及びR2は先に規定される通りである)を有する。

0102

一部の態様では、化合物は一般式VId:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0103

一部の態様では、化合物は一般式VIe:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0104

一部の態様では、化合物は一般式VIf:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0105

一部の態様では、化合物は一般式VIIa:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0106

一部の態様では、化合物は一般式VIIb:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0107

一部の態様では、化合物は一般式VIIIa:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0108

一部の態様では、化合物は一般式VIIIb:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0109

一部の態様では、化合物は一般式VIIIc:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0110

一部の態様では、化合物は一般式VIIId:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0111

一部の態様では、化合物は一般式VIIIe:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0112

一部の態様では、化合物は一般式VIIIf:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0113

一部の態様では、化合物は一般式IXa:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0114

一部の態様では、化合物は一般式IXb:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0115

一部の態様では、化合物は一般式Xa:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0116

一部の態様では、化合物は一般式Xb:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0117

一部の態様では、化合物は一般式XIa:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0118

一部の態様では、化合物は一般式XIb:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0119

一部の態様では、化合物は一般式XIIa:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0120

一部の態様では、化合物は一般式XIIb:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0121

一部の態様では、化合物は一般式XIIIa:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0122

一部の態様では、化合物は一般式XIIIb:



(式中、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0123

一部の態様では、化合物は一般式XIVa:



(式中、X、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0124

一部の態様では、化合物は一般式XIVb:



(式中、X、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0125

一部の態様では、化合物は一般式XVa:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0126

一部の態様では、化合物は一般式XVb:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0127

一部の態様では、化合物は一般式XVIa:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0128

一部の態様では、化合物は一般式XVIb:



(式中、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0129

一部の態様では、化合物は一般式XVIIa:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0130

一部の態様では、化合物は一般式XVIIb:



(式中、R、R2、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0131

一部の態様では、化合物は一般式XVIIIa:



(式中、R1、R2、R10、X1、X2、X3及びyは先に規定される通りである)を有する。

0132

一部の態様では、化合物は一般式XVIIIb:



(式中、R、R1、R2、R10及びyは先に規定される通りである)を有する。

0133

一部の態様では、化合物は一般式XVIIIc:



(式中、R、R2及びR10は先に規定される通りである)を有する。

0134

一部の態様では、化合物は一般式XVIIId:



(式中、R、R2、R10、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0135

一部の態様では、化合物は一般式XVIIIe:



(式中、R、R2、R10、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0136

一部の態様では、化合物は一般式XIVa:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0137

一部の態様では、化合物は一般式XIXb:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0138

一部の態様では、化合物は一般式XIXc:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0139

一部の態様では、化合物は一般式XIXd:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0140

一部の態様では、化合物は一般式XIXe:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0141

一部の態様では、化合物は一般式XXa:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0142

一部の態様では、化合物は一般式XXb:



(式中、R、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0143

一部の態様では、化合物は一般式XXc:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0144

一部の態様では、化合物は一般式XXd:



(式中、R、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0145

一部の態様では、化合物は一般式XXIa:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0146

一部の態様では、化合物は一般式XXIb:



(式中、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0147

一部の態様では、化合物は一般式XXIIa:



(式中、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0148

一部の態様では、化合物は一般式XXIIb:



(式中、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0149

一部の態様では、化合物は一般式XXIIIa:



(式中、R、R2、X1及びX2は先に規定される通りである)を有する。

0150

一部の態様では、化合物は一般式XXIIIb:



(式中、R、X1、X2及びX3は先に規定される通りである)を有する。

0151

一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、X1はNであり、X2はCHである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、X1はNであり、X2はNである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、X1はCHであり、X2はCHである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、X1はCHであり、X2はNである。

0152

一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、X1はNであり、X2はCHであり、X3はCHであり、X4はCHである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、X1はCHであり、X2はNであり、X3はCHであり、X4はCHである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、X1はCHであり、X2はNであり、X3はNであり、X4はCHである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、X1はCHであり、X2はNであり、X3はCHであり、X4はNである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、X1はNであり、X2はCHであり、X3はNであり、X4はCHである。他の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、X1はNであり、X2はCHであり、X3はCHであり、X4はNである。

0153

一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、R2は、



(式中、P*は4員〜8員の単環式又は二環式の飽和ヘテロシクリル基であり、R2*、Rx1及びtは先に規定される通りである)である。

0154

一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、R2は、



(式中、P*は4員〜8員の単環式又は二環式の飽和ヘテロシクリル基であり、Rx1は水素又は非置換のC1〜C4アルキルであり、R2*は先に規定される通りである)である。

0155

一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、R2は、



から選択される。

0156

一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、R2は、



から選択される。

0157

一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Rはアルキルである。

0158

一部の実施形態では、化合物は上記に提示される式から選択され、Rは水素である。

0159

一部の実施形態では、Rxは、
−(アルキレン)m−CN、−(アルキレン)m−OR5*、−(アルキレン)m−S(O)n−R5*、−(アルキレン)m−NR3*R4*、−(アルキレン)m−C(O)−R5*、−(アルキレン)m−C(=S)R5*、−(アルキレン)m−C(=O)OR5*、−(アルキレン)m−OC(=O)R5*、−(アルキレン)m−C(S)−OR5*、−(アルキレン)m−C(O)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−C(S)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(O)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(S)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(O)−R5*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(S)−R5*、−(アルキレン)m−O−C(O)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−O−C(S)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−SO2−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−SO2−R5*、−(アルキレン)m−N(R3*)−SO2−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(O)−OR5*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(S)−OR5*及び−(アルキレン)m−N(R3*)−SO2−R5*から選ばれる置換基で更に置換され、
R3*及びR4*はいずれの場合にも独立して、
(i)水素、若しくは、
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルから選択され、いずれも独立して、原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されてもよく、又はR3*及びR4*が、それらが結合する窒素原子と共に化合して、独立して原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
R5*はいずれの場合にも独立して、
(i)水素、又は、
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルから選択され、いずれも独立して、原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されてもよい。

0160

一部の実施形態では、本発明の化合物は、




から選択され、ここで、
R2は、



から選択される。

0161

代替的な実施形態では、本発明の化合物は、



から選択され、ここで、
R2は、



から選択される。

0162

II.専門用語
化合物は標準命名法を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

0163

本明細書に記載されるいずれかの式の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、N−オキシド、回転異性体等の異性体を、それぞれが具体的に記載されるかのように包含する。

0164

数量を特定しない用語(The terms "a" and "an")は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも1つの存在を表す。「又は」という用語は「及び/又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉(例えば、「等(such as)」)の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

0165

本発明は、同位体の天然存在度を超える量の、すなわち濃縮された少なくとも1つの所望の原子の同位体置換を有する式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、又は式XIXの化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。

0166

本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素リンフッ素塩素及びヨウ素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、及び125Iのそれぞれが挙げられる。非限定的な一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究(14Cを用いる)、反応動態研究(例えば2H又は3Hを用いる)、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは画像化技法、例えば陽電子断層撮影(PET)若しくは単一光子放射断層撮影(SPECT)又は患者の放射線治療に使用することができる。特に、18F標識化合物がPET又はSPECT研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。

0167

一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素(2H)及び三重水素(3H)を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば13C及び14Cを使用することができる。

0168

同位体置換、例えば重水素置換は、部分的であってもよく、又は完全であってもよい。部分的な重水素置換は、少なくとも1つの水素が重水素で置換されることを意味する。特定の実施形態では、同位体は、目的の任意の位置に同位体が90%、95%又は99%以上濃縮される。非限定的な一実施形態では、重水素は所望の位置に90%、95%、又は99%濃縮される。

0169

非限定的な一実施形態では、重水素原子に対する水素原子の置換は、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII、又は式XXIIIのいずれかにおいて提供され得る。非限定的な一実施形態では、重水素原子に対する水素原子の置換は、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びRxのいずれかから選択される基内で生じる。例えば、これらの基のいずれかが、例えば置換によって、メチル、エチル、又はメトキシであるか、それらを含む場合、アルキル残基重水素化され得る(非限定的な実施形態では、CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H、又はOCD3等)。特定の他の実施形態では、2つの置換基が組み合わされて環(cycle)を形成する場合、非置換の炭素が重水素化され得る。

0170

本発明の化合物は溶媒(水を含む)とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態では、本発明は溶媒和形態の化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物(その塩を含む)と1つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノールジメチルスルホキシドアセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。

0171

2個の文字又は記号の間にない横線(「−」)は、置換基に対する結合点を示すために使用される。例えば、−(C=O)NH2は、ケト(C=O)基の炭素によって結合される。

0172

「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態では、アルキル基は、1個〜約12個の炭素原子、より一般的には1個〜約6個の炭素原子、又は1個〜約4個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態では、アルキルは1個〜約8個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキルはC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、又はC1〜C6である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるC1〜C6アルキルの用語は、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。例えば、本明細書で使用されるC1〜C4アルキルの用語は、1個、2個、3個、又は4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチルn−ヘキシル、2−メチルペンタン3−メチルペンタン、2,2−ジメチルブタン、及び2,3−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルキル基は任意に置換される。「アルキル」という用語は、シクロアルキル又は炭素環基も包含する。例えば、「アルキ(alk)」を含む用語が使用される場合には、文脈により明らかに除外されない限り、「シクロアルキル」又は「炭素環式(の)」がその定義の一部とされ得る。例えば、限定されずに、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル等の用語は、文脈により明らかに除外されない限り、いずれもアルキルの環状形態を含むとされ得る。

0173

「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点で生じ得る1つ以上の炭素−炭素二重結合を有する線状又は分岐脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルラジカルの例としては、エテニルプロペニルアリル、プロペニル、ブテニル及び4−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」アルケニル配置、又は代替的には「E」及び「Z」アルケニル配置も含む。代替的な実施形態では、アルケニル基は任意に置換される。「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。

0174

「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る1つ以上の炭素−炭素三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニルプロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル及び5−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルキニル基は任意に置換される。「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。

0175

「ハロ」及び「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

0176

「ハロアルキル」は、ハロゲン原子最大許容数までの1つ以上の上記のハロ原子で置換される分岐又は直鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチルクロロメチルジクロロメチル、トリクロロメチルペンタフルオロエチルヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチルジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「パーハロアルキル(Perhaloalkyl)」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

0177

ハロアルコキシ」は、酸素橋(アルコールラジカルの酸素)を介して結合した本明細書で規定されるハロアルキル基を示す。

0178

本明細書で使用される「アリール」は、芳香環系内に6個〜14個の環炭素原子及び0個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式(例えば二環式又は三環式)の4n+2芳香環系(例えば6個、10個又は14個のπ電子環状配置共有される)のラジカル(「C6〜14アリール」)を指す。幾つかの実施形態では、アリール基は6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」、例えばフェニル)。幾つかの実施形態では、アリール基は10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」、例えば、1−ナフチル及び2−ナフチル等のナフチル)。幾つかの実施形態では、アリール基は14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」、例えばアントラシル(anthracyl))。「アリール」は、上に規定のアリール環が1つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と融合し、ラジカル又は結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。1つ以上の融合カルボシクリル又はヘテロシクリル基は、窒素、酸素、リン、硫黄ケイ素及びホウ素から独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を任意に含有し、例えば3,4−メチレンジオキシフェニル基を形成する、4員〜7員又は5員〜7員の飽和した又は部分的に不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル基であってもよい。非限定的な一実施形態では、アリール基はペンダントである。ペンダント環の一例は、フェニル基で置換されたフェニル基である。代替的な実施形態では、アリール基が上記のように任意に置換される。特定の実施形態では、アリール基は非置換C6〜14アリールである。特定の実施形態では、アリール基は置換C6〜14アリールである。アリール基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロを含むが、これらに限定されない1つ以上の官能基で任意に置換されてもよい。

0179

「ヘテロシクリル」(又は「ヘテロシクロ」)という用語は、飽和した及び部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを含み、ここで、ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択され得る。複素環は単環式の6員〜8員の環、及び5員〜16員の二環式の環系(架橋した融合及びスピロ融合した二環式の環系を含み得る)を含む。複素環は−O−O−、−O−S−又は−S−S−部分を含有する環を含まない。上記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Boc、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アラルキル、オキソ、アルコキシ及びアミノを含むが、これらに限定されない1つ〜3つの置換基で任意に置換されてもよい。飽和ヘテロシクロ基の例としては、1個〜4個の窒素原子を含有する飽和した3員〜6員の複素単環(heteromonocyclic)基(例えばピロリジニルイミダゾリジニル、ピペリジニルピロリニル、ピペラジニル)、1個又は2個の酸素原子及び1個〜3個の窒素原子を含有する飽和した3員〜6員の複素単環基(例えば、モルホリニル)、1個又は2個の硫黄原子及び1個〜3個の窒素原子を含有する飽和した3員〜6員の複素単環基(例えば、チアゾリジニル)が挙げられる。部分的に飽和したヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和した及び飽和したヘテロシクロ基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサニルインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザフルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾ[1,4]ジオキサニル、2,3−ジヒドロ−1H−1λ’−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

0180

ヘテロシクロ基には、1個〜5個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、例えばインドリンイソインドリン、1個又は2個の酸素原子及び1個〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、1個又は2個の硫黄原子及び1個〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、並びに1個又は2個の酸素原子又は硫黄原子を含有する飽和した、部分的に不飽和の及び不飽和の縮合複素環基等の複素環ラジカルアリールラジカルと融合/縮合したラジカルも含まれる。

0181

「ヘテロアリール」という用語は、O、N及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、環窒素及び硫黄原子(複数の場合もある)が任意に酸化され、窒素原子(複数の場合もある)が任意に第四級アンモニウム化された(quarternized)アリール環系を表す。例としては、ピロリル、イミダゾリルピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジルピラジニルピリダジニルトリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル)等の1個〜4個の窒素原子を含有する不飽和の5員又は6員のヘテロモノシクリル(heteromonocyclyl)基;酸素原子を含有する不飽和の5員又は6員の複素単環基、例えばピラニル、2−フリル、3−フリル等;硫黄原子を含有する不飽和の5員又は6員の複素単環基、例えば2−チエニル、3−チエニル等;1個又は2個の酸素原子及び1個〜3個の窒素原子を含有する不飽和の5員又は6員の複素単環基、例えばオキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル);1個又は2個の硫黄原子及び1個〜3個の窒素原子を含有する不飽和の5員又は6員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル)が挙げられるが、これらに限定されない。

0182

スルホニル」という用語は、単独で使用されるか又はアルキルスルホニルのように他の用語に結び付けて使用されるかに関わらず、それぞれ二価ラジカル−SO2−を表す。

0183

カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用されるか又は「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に使用されるかに関わらず、−C(O)−OHを表す。

0184

カルボニル」という用語は、単独で使用されるか又は「アミノカルボニル」のように他の用語と共に使用されるかに関わらず、−C(O)−を表す。

0185

「アミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−NH2のアミド基を表す。

0186

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、複素環式置換アルキルラジカルを表す。例としては、ピペリジルメチル及びモルホリニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

0187

「アリールアルキル」は、アルキル基を介して結合した本明細書で規定されるアリール基である。アリールアルキル基の非限定的な例としては、



が挙げられる。

0188

「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基を介して結合した本明細書で規定されるヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキル基の非限定的な例としては、



が挙げられる。

0189

アリールオキシ」は、−O−リンカーを介して結合した本明細書で規定されるアリール基である。アリールオキシ基の非限定的な例としては、



が挙げられる。

0190

本明細書で使用される「カルボシクリル」、「炭素環式(の)」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香族環系に、全ての炭素環原子、及び3個〜14個の環炭素原子(「C3〜14カルボシクリル」)、及び0個のヘテロ原子を含む、飽和された又は部分的に不飽和の(すなわち、芳香族ではない)基である。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は3個〜10個の環炭素原子(「C3〜10カルボシクリル」)を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は3個〜9個の環炭素原子(「C3〜9カルボシクリル」)を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は3個〜8個の環炭素原子(「C3〜8カルボシクリル」)を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は3個〜7個の環炭素原子(「C3〜7カルボシクリル」)を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は3個〜6個の環炭素原子(「C3〜6カルボシクリル」)を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は4個〜6個の環炭素原子(「C4〜6カルボシクリル」)を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は5個〜6個の環炭素原子(「C5〜6カルボシクリル」)を有する。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は5個〜10個の環炭素原子(「C5〜10カルボシクリル」)を有する。例示的なC3〜6カルボシクリル基として、限定されず、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)等が挙げられる。例示的なC3〜8カルボシクリル基として、限定されず、上述のC3〜6カルボシクリル基と並んで、シクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)等が挙げられる。例示的なC3〜10カルボシクリル基として、限定されず、上述のC3〜8カルボシクリル基と並んで、シクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)等が挙げられる。上述の例で説明するように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は飽和していても、又は1つ以上の炭素−炭素二重若しくは三重結合を含有していてもよい。代替的な実施形態では、「カルボシクリル」には、カルボシクリル環が上記に規定されるように1つ以上のヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基と融合し、結合点がカルボシクリル環上にあり、そのような場合に、炭素数炭素環式環系中の炭素数を指したままである、環系も含まれる。代替的な実施形態では、炭素環は、いずれの場合も1つ以上の置換基で任意に置換される。特定の実施形態では、カルボシクリル基は非置換C3〜14カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換C3〜14カルボシクリルである。

0191

「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して結合した本明細書で規定されるシクロアルキル基である。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、



が挙げられる。

0192

本明細書で使用される「オキソ」という用語は、二重結合により結合した酸素原子を企図する。

0193

III.治療方法
一態様では、任意に薬学的に許容可能な担体中の式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII、式XXIII、式XXIV若しくは式XXVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ、及び/又は本明細書に記載されるその薬学的に許容可能な組成物を有効量投与することを含む、ヒトを含む宿主における増殖性障害を治療する方法が提供される。障害の非限定的な例としては、腫瘍、癌、異常細胞増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害及び自己免疫障害が挙げられる。

0194

式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII、式XXIII、式XXIV又は式XXVの化合物は、ヒトを含む宿主に有効量投与した場合に腫瘍、癌(固形、非固形、びまん性血液学的等)、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、血液障害B細胞又はT細胞リンパ腫等の骨髄増殖性又はリンパ増殖性障害、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、AML、ALL、ACL、肺癌膵癌結腸癌皮膚癌黒色腫ワルデンストレームマクログロブリン血症ウィスコット・アルドリッチ症候群又は移植後リンパ増殖性障害;自己免疫障害、例えば狼瘡クローン病アジソン病セリアック病皮膚筋炎グレーブス病甲状腺炎多発性硬化症悪性貧血反応性関節炎又はI型糖尿病高コレステロール血症を含む心臓病学的機能不全の疾患;ウイルス及び/又は細菌感染を含む感染性疾患喘息慢性消化性潰瘍結核、関節リウマチ、歯周炎潰瘍性大腸炎又は肝炎を含む炎症状態の治療に治療剤として有用である。

0195

例示的な増殖性障害としては、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌(Rb陽性又はRb陰性)、自己免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応及び線維性障害が挙げられるが、これらに限定されない。

0196

本発明に従って治療することができる癌の非限定的な例としては、聴神経腫瘍、腺癌副腎癌、肛門癌、血管肉腫(例えばリンパ管肉腫リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、血管肉腫)、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌)、脳癌(例えば、髄膜腫神経膠腫、例えば星状細胞腫乏突起膠腫髄芽腫)、気管支癌カルチノイド腫瘍子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、絨毛癌脊索腫頭蓋咽頭腫大腸癌(例えば結腸癌、直腸癌結腸直腸腺癌)、上皮癌上衣腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)(例えばカポジ肉腫多発性特発性出血性肉腫)、子宮内膜癌(例えば子宮癌、子宮肉腫)、食道癌(例えば食道の腺癌、バレット腺癌)、ユーイング肉腫、眼癌(例えば眼内黒色腫、網膜芽細胞腫)、家族性過好酸球増加症(familiar hypereosinophilia)、胆嚢癌胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌)、口部癌(oral cancer)(例えば口腔扁平上皮癌(OSCC)、咽喉癌(例えば喉頭癌、咽頭癌鼻咽腔癌口腔咽頭癌))、造血器癌(例えば、急性リンパ芽球性白血病又は急性リンパ性白血病としても知られる急性リンパ球性白血病(ALL)(例えばB細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えばB細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髄性白血病CML)(例えばB細胞CML、T細胞CML)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)(例えばB細胞CLL、T細胞CLL)等の白血病ホジキンリンパ腫(HL)(例えばB細胞HL、T細胞HL)及び非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えば、びまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)等のB細胞NHL)、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺緑帯B細胞リンパ腫(例えば粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、性辺縁帯B細胞リンパ腫)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫リンパ形質細胞性リンパ腫(すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」)、有毛細胞白血病(HCL)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫等のリンパ腫;並びに前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)(例えば皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)(例えば菌状息肉腫セザリー症候群)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫)等のT細胞NHL;上記の1つ以上の白血病/リンパ腫の混合;並びに多発性骨髄腫(MM))、重鎖病(例えばα鎖病、γ鎖病、μ鎖病)、血管芽腫炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス腎癌(例えば腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍腎細胞癌)、肝癌(例えば肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ)、肺癌(例えば気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺の腺癌)、平滑筋肉腫(LMS)、肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫骨髄増殖性障害(MPD)(例えば真性赤血球増加症PV)、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄化生(AMM)、別名骨髄線維症MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増加症候群(HES))、神経芽細胞腫神経繊維腫(例えば神経線維腫症(NF)1型又は2型神経鞘腫症)、神経内分泌癌(例えば消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、乳頭腺癌、膵癌(例えば膵臓腺癌膵管内乳粘液性腫瘍(IPMN)、膵島細胞腫瘍)、陰茎癌(例えば、陰茎及び陰嚢ページェット病)、松果体腫原始神経外胚葉腫瘍(PNT)、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、直腸癌、横紋筋肉腫唾液腺癌、皮膚癌(例えば扁平上皮癌(SCC)、ケラアカントーマ(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例えば、虫垂癌)、軟部組織肉腫(例えば悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫線維肉腫粘液肉腫)、皮脂腺癌、汗腺癌滑膜腫、精巣癌(例えば精上皮腫、精巣胎児性癌)、甲状腺癌(例えば甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様癌)、尿道癌、癌及び外陰癌(例えば、外陰部のページェット病)が挙げられるが、これらに限定されない。

0197

別の実施形態では、障害は骨髄異形成症候群(MDS)である。

0198

或る特定の実施形態では、癌は造血器癌である。或る特定の実施形態では、造血器癌はリンパ腫である。或る特定の実施形態では、造血器癌は白血病である。或る特定の実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病(AML)である。

0199

或る特定の実施形態では、増殖性障害は骨髄増殖性腫瘍である。或る特定の実施形態では、骨髄増殖性腫瘍(MPN)は原発性骨髄線維症(PMF)である。

0200

或る特定の実施形態では、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は本明細書で使用される場合、通常は嚢胞又は液体領域を含有しない異常な組織塊を指す。種々のタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプにちなんで名付けられる。固形腫瘍の種類の例としては、本明細書で上記される肉腫、癌及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の付加的な例としては、扁平上皮癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝癌、膵癌及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。

0201

或る特定の実施形態では、式I、式II、式III 式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII、式XXIII、式XXIV又は式XXVの化合物で治療される病態は、異常細胞増殖に関係する障害である。

0202

異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍誘導を含む広範な要因の結果として生じる可能性がある。

0203

細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明表皮細胞の増殖増加に起因する。慢性湿疹表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎扁平苔癬疣贅尋常性天疱瘡日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。

0204

他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。

0205

血管増殖性障害は、血管新生障害及び血管原性障害を含む。血管組織中のプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が動脈硬化病変の形成において役割を果たす。

0206

線維性障害は、細胞外基質異常形成が原因であることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こす可能性がある。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増加は、肝炎等のウイルス感染に起因する可能性もある。脂質細胞が肝硬変において重要な役割を果たすようである。

0207

メサンギウム障害は、メサンギウム細胞異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎糖尿病性腎症悪性腎硬化症血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が含まれる。

0208

増殖性成分による別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性T細胞の活性と関連し、コラーゲン及びIgEに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。

0209

異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、ベーチェット症候群急性呼吸促迫症候群(ARDS)、虚血性心疾患透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群血管炎脂質性組織球増殖症敗血性ショック及び一般的な炎症が挙げられる。

0210

或る特定の実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体、又はこれらの化合物を含有する薬学的に許容可能な配合物HBV感染、並びに抗HBV抗体陽性及びHBV陽性病態、HBVに起因する慢性肝炎症、肝硬変、急性肝炎劇症肝炎慢性持続性肝炎、並びに倦怠感等の他の関連病態の予防及び治療にも有用である。これらの化合物又は配合物は、抗HBV抗体若しくはHBV抗原陽性であるか、又はHBVに曝露された個体における臨床疾患を予防するか、又はその進行を遅らせるために予防的に使用することもできる。

0211

或る特定の実施形態では、病態は免疫応答と関連する。

0212

皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な罹患率を伴い得る免疫応答のほんの二例である。他にはアトピー性皮膚炎、湿疹シェーグレン症候群続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍虹彩炎結膜炎角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマト−デス、強皮症膣炎直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか1つ以上を生じる可能性がある:掻痒腫脹発赤水疱痂皮形成潰瘍形成疼痛落屑ひび割れ脱毛瘢痕化、又は皮膚、眼若しくは粘膜に生じる体液滲出

0213

アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫介在性白血球浸潤(特に単核細胞リンパ球好中球及び好酸球の浸潤)がこれらの疾患の発症に重要に寄与する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。免疫介在性白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺(tear producing gland)のように皮膚以外の部位にも生じる。

0214

非限定的な一実施形態では、本発明の化合物は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマト−デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に外用剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の低減にも有用であり得る。これらの化合物は、化合物を眼に局所的に投与することによって、涙液減少型ドライアイ状態(免疫介在性角結膜炎等)を患う患者におけるその治療にも使用することができる。

0215

新形成(neoplasia)」又は「癌」という用語は、本明細書全体を通して、癌性又は悪性新生物、すなわち、多くの場合、正常よりも急速に細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常組織(固形)又は細胞(非固形)の形成及び成長をもたらす病理過程を指すために使用される。悪性新生物は、構造的構成及び正常組織との機能的協調の部分的又は完全な欠如を示し、周辺組織侵入しやすく、幾つかの部位に転移する場合があり、除去を試みた後も再発する可能性があり、適切に治療しなければ患者の死亡を引き起こす恐れがある。本明細書で使用される場合、新形成という用語は、全ての癌性疾患状態を記載するために使用され、悪性血液原性腫瘍、腹水腫瘍及び固形腫瘍と関連する病理過程を含む又は包含する。単独での又は少なくとも1つの付加的な抗癌剤と組み合わせた本開示化合物によって治療することができる例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺及びの癌;白血病;良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫;良性及び悪性黒色腫骨髄増殖性疾患;ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経繊維腫及びシュワン細胞腫を含む肉腫;腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫;癌肉腫ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。本発明による開示の化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、B細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、トリプル(エストロゲン、プロゲステロン及びHER−2)ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌(エストロゲン、プロゲステロン及びHER−2の2つが陰性である)、シングルネガティブ(エストロゲン、プロゲステロン及びHER−2の1つが陰性である)、エストロゲン受容体陽性、HER2陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、ルミナルA乳癌、ルミナルB乳癌、Her2陰性乳癌、HER2陽性又は陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌(DCIS)、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファローピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫(GBM)、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌(IDC)、浸潤性小葉癌(ILC)、炎症性乳癌(IBC)、腸癌、肝内胆管癌侵襲性/浸潤性乳癌、膵島細胞癌、癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌間葉性軟骨肉腫、間葉性(mesenchymous)中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉奇形腫(monodermal teratoma)、口癌(mouth cancer)、粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍(NET)、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、ページェット病、膵癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫脳下垂体癌、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫(bone sarcoma)、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、T細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫胸腺癌、甲状腺癌、舌癌扁桃腺癌、移行上皮癌卵管癌、管状癌(tubular carcinoma)、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、T細胞性急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫(T−LL)、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、Pre−B ALL、Pre−Bリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、フィラデルフィア染色体陽性CML、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、急性前骨髄球性白血病(AMLのサブタイプ)、大顆粒リンパ球性白血病、成人T細胞慢性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫;粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL);脾辺縁帯リンパ腫(SMZL);血管内大細胞型B細胞リンパ腫;原発性滲出性リンパ腫;又はリンパ腫様肉芽腫症;B細胞前リンパ球性白血病分類不能脾リンパ腫/白血病、びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫;リンパ形質細胞性リンパ腫;重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立形質細胞腫骨外性形質細胞腫;原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するDLBCL;高齢者エプスタインバーウイルスEBV)+DLBCL;原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚DLBCL下肢型、ALK+大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫;HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞リンパ腫;びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫が挙げられる。

0216

別の態様では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、細胞においてアポトーシスを誘導するためにBIM発現(例えば、BCLC2L11発現)を増大する方法が提供される。或る特定の実施形態では、方法はin vitro方法である。或る特定の実施形態では、方法はin vivo方法である。BCL2L11発現は、細胞において厳重に調節されている。BCL2L11は、アポトーシス促進性タンパク質であるBIMをコードする。BCL2L11は多くの癌で下方調節され、BIMは慢性骨髄性白血病(CML)及び非小細胞肺癌(NSCLC)を含む多くの癌で阻害され、そのBCL2L11発現の抑制がチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を与える。例えば、Ng et al., Nat. Med. (2012) 18:521-528を参照されたい。

0217

また別の態様では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、例えば糖尿病状態(例えば、糖尿病性網膜症)、炎症状態(例えば、関節リウマチ)、黄斑変性肥満、アテローム性動脈硬化症又は増殖性障害等の血管新生と関連する病態を治療する方法が提供される。

0218

或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は黄斑変性である。或る特定の実施形態では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、黄斑変性を治療する方法が提供される。

0219

或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は肥満である。本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「肥満」及び「肥満の」は、世界保健機関によって規定されるクラスI肥満、クラスII肥満、クラスIII肥満及び肥満予備群(pre-obesity)(例えば、「過体重」である)を指す。或る特定の実施形態では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、肥満を治療する方法が提供される。

0220

或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態はアテローム性動脈硬化症である。或る特定の実施形態では、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が提供される。

0221

或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は増殖性障害である。或る特定の実施形態では、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを投与することを含む、増殖性障害を治療する方法が提供される。

0222

IV.化学療法に関係する副作用を低減する方法
或る特定の実施形態では、本発明の化合物は、化学療法剤(通例、DNA損傷剤)に曝露される、曝露されている又は曝露された被験体、通例ヒトにおける造血幹細胞及び造血前駆細胞(共にHSPCと称される)、及び/又は腎上皮細胞等のCDK4/6複製依存性健常細胞に対する化学療法剤の毒性の影響を減少させる。

0223

一実施形態では、被験体は化学療法剤に曝露されており、例えばDNA損傷を軽減するために、本明細書に記載される化合物を用いて、被験体のCDK4/6複製依存性健常細胞を曝露後にG1期停止にする。一実施形態では、化学療法剤への曝露の少なくとも1/2時間、少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも14時間、少なくとも16時間、少なくとも18時間、少なくとも20時間又はそれ以上後に化合物を投与する。

0224

一実施形態では、化合物は医療関連の化学療法において用量強化(例えば、より多くの療法を一定期間中行うことができる)を可能とすることができ、これはより良好な効力につながる。したがって、本開示の方法は、より低毒性であり、より効果的な化学療法レジメンをもたらすことができる。

0225

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物の使用は、例えばCDK2等のCDK4及び/又はCDK6以外のキナーゼの阻害に関係するオフターゲット効果を低減するか又は実質的になくすことができる。さらに、或る特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の使用は、CDK4/6複製非依存性細胞において細胞周期の停止を誘導しないものとする。

0226

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物の使用は長期毒性抗酸化効果及びエストロゲン様効果を含むが、これらに限定されない望ましくないオフターゲット効果のリスクを低減する。抗酸化効果は、当該技術分野で既知の標準的なアッセイによって決定することができる。例えば、顕著な抗酸化効果を有しない化合物は、酸素ラジカル等のフリーラジカルを顕著に除去しない化合物である。化合物の抗酸化効果は、ゲニステイン等の既知の抗酸化活性を有する化合物と比較することができる。このため、顕著な抗酸化活性を有しない化合物は、ゲニステインと比べて約2倍、3倍、5倍、10倍、30倍又は100倍小さい抗酸化活性を有する化合物であり得る。エストロゲン様活性も既知のアッセイにより決定することができる。例えば、非エストロゲン化合物は、顕著にエストロゲン受容体を結合せず、活性化しない化合物である。実質的にエストロゲン様効果を有しない化合物は、エストロゲン様活性を有する化合物、例えばゲニステインと比べて約2倍、3倍、5倍、10倍、20倍又は100倍小さいエストロゲン様活性を有する化合物であり得る。

0227

V. T細胞、B細胞及び/又はNK細胞の異常増殖を治療する方法
或る特定の態様では、本発明は選択された癌、腫瘍、過剰増殖性病態、又は炎症性障害又は免疫障害を有する宿主、通例ヒトを治療するための任意に医薬組成物中の有効量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体の使用を含む。開示の化合物の幾つかがT細胞増殖に対して極めて高活性である。T細胞癌及び異常増殖に対する薬物の少なさを考えると、かかる使用の特定は、これらの疾患の薬物療法における大幅な改善となる。

0228

T細胞、B細胞及び/又はNK細胞の異常増殖は癌、増殖性障害及び炎症性/免疫疾患等の広範な疾患を生じる可能性がある。これらの障害のいずれかに苦しむ宿主、例えばヒトを有効量の本明細書に記載される化合物で治療して、症状の減少(緩和剤(palliative agent))又は基礎疾患の減少(疾患修飾剤(disease modifying agent))を達成することができる。

0229

例としては、T細胞又はNK細胞リンパ腫、例えば、限定されるものではないが、末梢性T細胞リンパ腫;未分化大細胞リンパ腫、例えば未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)陽性、ALK陰性未分化大細胞リンパ腫若しくは原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫;血管免疫芽球性リンパ腫;皮膚T細胞リンパ腫、例えば菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚CD30+T細胞リンパ増殖性障害;原発性皮膚進行性表皮向性CD8+細胞傷害性T細胞リンパ腫;原発性皮膚γ−δT細胞リンパ腫;原発性皮膚小/中細胞型CD4+T細胞リンパ腫、及びリンパ腫様丘疹症;成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL);芽球性NK細胞リンパ腫;腸管症型T細胞リンパ腫;肝脾γ−δT細胞リンパ腫;リンパ芽球性リンパ腫;性NK/T細胞リンパ腫;治療関連T細胞リンパ腫;例えば、固形臓器若しくは骨髄の移植後に生じるリンパ腫;T細胞前リンパ球性白血病;T細胞大顆粒リンパ球性白血病;NK細胞の慢性リンパ増殖性障害;急速進行性NK細胞白血病;小児全身性EBV+T細胞リンパ増殖性疾患(慢性活動性EBV感染と関連する);種痘様水疱症様リンパ腫;成人T細胞白血病/リンパ腫;腸症関連T細胞リンパ腫;肝脾T細胞リンパ腫;又は皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫が挙げられる。

0230

一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体はリンパ腫、又はリンパ球性若しくは骨髄性増殖障害若しくは異常を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を患う宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、AIDS関連リンパ腫;未分化大細胞リンパ腫;血管免疫芽球性リンパ腫;芽球性NK細胞リンパ腫;バーキットリンパ腫;バーキット様リンパ腫(小型非切れ込み核細胞性リンパ腫);慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫;皮膚T細胞リンパ腫;びまん性大細胞型B細胞リンパ腫;腸症型T細胞リンパ腫;濾胞性リンパ腫;肝脾γ−δT細胞リンパ腫;リンパ芽球性リンパ腫;マントル細胞リンパ腫;辺縁帯リンパ腫;鼻性T細胞リンパ腫;小児リンパ腫;末梢性T細胞リンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;T細胞白血病;形質転換リンパ腫;治療関連T細胞リンパ腫;又はワルデンストレームマクログロブリン血症等の非ホジキンリンパ腫を患っていてもよい。

0231

代替的には、本明細書に開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体は、限定されるものではないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫(CHL);混合細胞型CHL;リンパ球減少型CHL;リンパ球豊富型CHL;リンパ球優位型ホジキンリンパ腫;又は結節性リンパ球優位型HL等のホジキンリンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。

0232

代替的には、本明細書に開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体は、限定されるものではないが、多発性骨髄腫;びまん性大細胞型B細胞リンパ腫;濾胞性リンパ腫;粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT);小細胞型リンパ球性リンパ腫;縦隔大細胞型B細胞リンパ腫;節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL);脾辺縁帯リンパ腫(SMZL);血管内大細胞型B細胞リンパ腫;原発性滲出性リンパ腫;又はリンパ腫様肉芽腫症;B細胞前リンパ球性白血病;有毛細胞白血病;分類不能脾リンパ腫/白血病;びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫;有毛細胞白血病−亜型;リンパ形質細胞性リンパ腫;重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病;形質細胞性骨髄腫;骨の孤立性形質細胞腫;骨外性形質細胞腫;原発性皮膚濾胞中心リンパ腫;T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;慢性炎症と関連するDLBCL;高齢者のエプスタインバーウイルス(EBV)+DLBCL;原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫;原発性皮膚DLBCL下肢型;ALK+大細胞型B細胞リンパ腫;形質芽細胞性リンパ腫;HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞リンパ腫;びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫;又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能B細胞リンパ腫等の特定のB細胞リンパ腫又は増殖性障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。

0233

一実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは同位体変異体は、白血病を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病(ALL);急性骨髄性白血病(AML);慢性リンパ球性白血病(CLL);慢性骨髄性白血病(CML);若年性骨髄単球性白血病(JMML);有毛細胞白血病(HCL);急性前骨髄球性白血病(AMLのサブタイプ);大顆粒リンパ球性白血病;又は成人T細胞慢性白血病等のリンパ球又は骨髄起源の急性又は慢性白血病を患っていてもよい。一実施形態では、患者は急性骨髄性白血病、例えば未分化AML(M0);骨髄芽球性白血病(M1;最小限の細胞成熟を有する/有しない);骨髄芽球性白血病(M2;細胞成熟を有する);前骨髄球性白血病(M3又はM3亜型(M3V));骨髄単球性白血病(M4又は好酸球増多症を伴うM4亜型(M4E));単球性白血病(M5);赤白血病(M6);又は巨核芽球性白血病(M7)を患う。

0234

V.医薬組成物及び投薬形態
本明細書に記載される活性化合物、又はその塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、所望の治療結果を達成する任意の好適なアプローチを用いて、本明細書に記載される障害のいずれかを治療するために宿主に有効量で投与することができる。投与される活性化合物の量及びタイミングは当然ながら、治療される宿主、管理専門医の指示、曝露の時間経過投与方法、特定の活性化合物の薬物動態特性及び処方医師の判断によって決まる。このため、宿主間の変動から下記の投与量は指針であり、医師は化合物の用量を決定し、医師が宿主に適切であると考える治療を達成することができる。所望の治療の程度を考えるに当たり、医師は宿主の年齢及び体重、既存疾患の存在、並びに他の疾患の存在等の様々な要因を釣り合わせることができる。

0235

医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾルクリームゲル丸薬注射液若しくは輸液カプセル錠剤シロップ経皮パッチ、皮下パッチ乾燥粉末医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは下配合物、非経口配合物、又は点眼液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。

0236

本明細書に記載される任意の活性化合物の治療上有効な投与量は、医療関係者により患者の状態、大きさ及び年齢、並びに送達経路に応じて決定される。非限定的な一実施形態では、約0.1mg/kg〜約200mg/kgの投与量が治療効力を有し、塩を用いる場合を含む全ての重量が活性化合物の重量に基づいて算出される。一実施形態では、投与量は約0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg若しくは200mg/kg、又はそれ以上である。一部の実施形態では、投与量は約10nM、50nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1μM、5μM、10μM、20μM、30μM又は40μMまでの活性化合物の血清濃度をもたらすのに必要とされる化合物の量であり得る。

0237

或る特定の実施形態では、医薬組成物は、単位投薬形態中に約0.1mg〜約2000mg、約10mg〜約1000mg、約100mg〜約800mg、又は約200mg〜約600mgの活性化合物と、任意に約0.1mg〜約2000mg、約10mg〜約1000mg、約100mg〜約800mg、又は約200mg〜約600mgの付加的な活性薬剤とを含有する投薬形態にある。投薬形態の例は少なくとも5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg又は750mgの活性化合物又はその塩を含む。医薬組成物はまた、所望の結果を達成する比率モル比の活性化合物及び付加的な活性薬剤を含み得る。

0238

本明細書に開示される又は本明細書に記載されるように使用される化合物は、経口で、局部的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼液、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、筋肉内、吸入、大動脈内(intra-aortal)、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば硝子体内基質内前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜結膜下強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイスにより投与することができる。

0239

本開示の方法に従い、経口投与固体、ゲル、又は溶液、懸濁液若しくはエマルションを含む液体等の任意の所望の形態とすることができる。一部の実施形態では、化合物又は塩は吸入により、静脈内に又は筋肉内にリポソーム懸濁液として投与される。吸入により投与する場合、活性化合物又は塩は任意の所望の粒径、例えば約0.01ミクロン、0.1ミクロン又は0.5ミクロン〜約5ミクロン、10ミクロン、20ミクロン又はそれ以上、任意に約1ミクロン〜約2ミクロンの粒径を有する複数の固体粒子又は小滴の形態であり得る。本発明に開示される化合物は、例えば経口又は静脈内経路によって投与した場合に良好な薬物動態及び薬力学特性を示した。

0240

医薬配合物は、本明細書に記載される活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩を任意の薬学的に許容可能な担体中で含むことができる。溶液が所望される場合、水が場合によっては水溶性の化合物又は塩に最適な担体であり得る。水溶性の化合物又は塩に関して、グリセロールプロピレングリコールポリエチレングリコール又はそれらの混合物等の有機ビヒクルが好適である場合もある。後者の場合には、有機ビヒクルは相当量の水を含有し得る。いずれの場合の溶液も当業者に既知の好適な方法で、例示としては0.22ミクロンフィルターを通した濾過により滅菌することができる。減菌に続いて、溶液をパイロジェン除去(depyrogenated)ガラスバイアル等の適切な容器分注することができる。分注は任意に無菌方法によって行われる。次いで、滅菌クロージャーバイアルに取り付け、必要に応じてバイアルの内容物を凍結乾燥することができる。

0241

担体は賦形剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に好適なものとなるように十分に高純度かつ十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。

0242

担体の種類としては、結合剤緩衝剤着色料、希釈剤、崩壊剤乳化剤着香剤流動促進剤(glidents)、滑剤保存料、安定剤、界面活性剤錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は2つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプンセルローストラガント末モルトゼラチンタルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性薬剤が医薬組成物に含まれていてもよい。

0243

付加的に、湿潤剤又は乳化剤、生理緩衝物質、界面活性剤等のような補助物質が、かかるビヒクル中に存在していてもよい。生理的緩衝液は、薬理学的に許容可能であり、所望のpH、すなわち生理的に許容可能な範囲のpHを有する配合物をもたらす任意の溶液であり得る。緩衝溶液の例としては、生理食塩水リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水ハンク緩衝生理食塩水等が挙げられる。

0244

意図される投与方法に応じて、医薬組成物は固体、半固体又は液体投薬形態、例えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、懸濁液、クリーム、軟膏ローション等の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に好適な単位投薬形態であり得る。組成物は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせた有効量の選択薬物を含み、加えて、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝液等を含んでいてもよい。

0245

このため、本開示の組成物は経口(口腔及び舌下を含む)、直腸、経鼻、局部、経肺、膣内若しくは非経口(筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む)投与に好適なものを含む医薬配合物として、又は吸入若しくは送気による投与に好適な形態で投与することができる。好ましい投与方法は、苦痛の程度によって調整することができる簡便な毎日投与レジメンを用いた静脈内又は経口投与である。

0246

固体組成物については、従来の非毒性固体担体として、例えば医薬品グレードマンニトールラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムサッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコーススクロース炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は例えば、本明細書に記載される活性化合物及び任意の医薬アジュバントを、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような賦形剤に例えば溶解し、分散させ、それにより溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウムソルビタンモノラウレートトリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等のような少量の非毒性補助物質を含有していてもよい。かかる投薬形態を調製する実際の方法は既知であるか、又は当業者に明らかである。例えば、上記のRemington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。

0247

また別の実施形態では、ポリカチオンキトサン及びその第四級アンモニウム誘導体ポリ−L−アルギニンアミノ化ゼラチン);ポリアニオン(N−カルボキシメチルキトサン、ポリ−アクリル酸);並びにチオール化ポリマーカルボキシメチルセルロースシステインポリカルボフィル−システイン、キトサン−チオブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、キトサン−グルタチオンコンジュゲート)等のポリマーを含む透過促進賦形剤が使用される。

0248

経口投与については、組成物は概して、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセルの形態をとり、又は水性若しくは非水溶液、懸濁液若しくはシロップとすることができる。錠剤及びカプセルが好ましい経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセルは、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の1つ以上の一般に使用される担体を含んでいてもよい。ステアリン酸マグネシウム等の滑剤も通例、添加される。通例、本開示の組成物はラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性の担体と組み合わせることができる。さらに、所望される又は必要な場合、好適な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色料が混合物に組み込まれていてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料アラビアゴムトラガカント等の天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの投薬形態に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウムステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天ベントナイトキサンタンガム等が挙げられる。

0249

液体懸濁液を使用する場合、活性薬剤はエタノール、グリセロール、水等のような任意の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性の担体、並びに乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせることができる。必要に応じて、着香料、着色料及び/又は甘味剤も添加することができる。本明細書の経口配合物に組み込まれる他の任意の成分としては、保存料、懸濁化剤、増粘剤等が挙げられるが、これらに限定されない。

0250

非経口配合物は、従来の形態で液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体への可溶化若しくは懸濁に好適な固体形態、又はエマルションのいずれかとして調製することができる。滅菌注射用懸濁液は当該技術分野で既知の技法に従い、好適な担体、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて配合するのが好ましい。滅菌注射用配合物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒として通常用いられる。加えて、非経口投与は一定レベルの投与量が維持されるような徐放又は持続放出系の使用を伴い得る。

0251

非経口投与は関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路を含み、酸化防止剤、緩衝液、制菌剤、及び配合物を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水等張滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存料を含み得る水性及び非水滅菌懸濁液を含む。或る特定の非経口経路による投与は、本開示の配合物を患者の身体に針又はカテーテルにより導入することを含んでいてもよく、滅菌注射器、又は連続注入ステム等の幾つかの他の機械デバイスによって推進される。本開示によって提供される配合物は注射器、注入器ポンプ、又は非経口投与のために当該技術分野で認められている任意の他のデバイスを用いて投与することができる。

0252

活性化合物又はそれらの塩に加えて、医薬配合物はpH調整添加剤等の他の添加剤を含有していてもよい。特に、有用なpH調整剤としては、塩酸等の酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムクエン酸ナトリウムホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウム等の塩基又は緩衝液が挙げられる。さらに、配合物は抗菌保存料を含有していてもよい。有用な抗菌保存料としては、メチルパラベンプロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられる。抗菌保存料は通例、配合物を複数回投与用に設計されたバイアルに入れる場合に用いられる。本明細書に記載される医薬配合物は、当該技術分野で既知の技法を用いて凍結乾燥することができる。

0253

経口投与については、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の様々な賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の結合剤と共にデンプン(例えば、ジャガイモ又はタピオカデンプン)及び或る特定の複合ケイ酸塩(complex silicates)等の様々な崩壊剤と併せて用いることができる。付加的に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑剤が錠剤化目的に極めて有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を軟及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。これに関連した材料として、ラクトース、すなわち乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁液及び/又はエリキシルが経口投与に所望される場合、本開示の主題(host matter)の化合物を様々な甘味剤、着香料、着色料、乳化剤及び/又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び様々な同様のそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。

0254

本明細書に記載される主題のまた別の実施形態では、密閉容器内の単位投薬形態の本明細書に記載される活性化合物又はその塩を含む注射用の安定した滅菌配合物が提供される。化合物又は塩は、好適な薬学的に許容可能な担体で再構成し、宿主へのその注射に好適な液体配合物を形成することが可能な凍結乾燥物の形態で提供される。化合物又は塩が実質的に不水溶性である場合、生理的に許容可能な十分な量の乳化剤を、化合物又は塩を水性担体乳化するのに十分な量で用いることができる。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリン及びレシチンが挙げられる。

0255

本明細書で提供される付加的な実施形態は、本明細書に開示される活性化合物のリポソーム配合物を含む。リポソーム懸濁液を形成する技術は当該技術分野で既知である。化合物が水溶性(aqueous-soluble)塩である場合、従来のリポソーム技術を用いて、これを脂質ベシクルに組み込むことができる。このような場合には、活性化合物の水溶性のために、活性化合物をリポソームの親水性の中心又はコアに実質的に取り込ませることができる。用いられる脂質層は任意の従来の組成とすることができ、コレステロールを含有していても、又はコレステロールを含まなくてもよい。対象の活性化合物が不水溶性である場合にも、従来のリポソーム形成技術を用いて、リポソーム構造を形成する疎水性脂質二重層に塩を実質的に取り込ませることができる。いずれの場合にも、作製されるリポソームは、標準的な超音波処理及び均質化技術を用いる場合のようにサイズを減少させることができる。本明細書に開示される活性化合物を含むリポソーム配合物を凍結乾燥して凍結乾燥物を作製することができるが、この凍結乾燥物は水等の薬学的に許容可能な担体で再構成し、リポソーム懸濁液を再生することができる。

0256

吸入によるエアロゾルとしての投与に好適な医薬配合物も提供される。これらの配合物は、所望の本明細書に記載される化合物若しくはその塩、又は化合物若しくは塩の複数の固体粒子の溶液又は懸濁液を含む。所望の配合物を小型チャンバーに入れ、噴霧化することができる。噴霧化は、圧縮空気又は超音波エネルギーによって化合物又は塩を含む複数の液滴又は固体粒子を形成することで達成することができる。液滴又は固体粒子は例えば、約0.5ミクロン〜約10ミクロン、任意に約0.5ミクロン〜約5ミクロンの範囲の粒径を有し得る。一実施形態では、固体粒子は分解性ポリマーの使用により制御放出をもたらす。固体粒子は、固体の化合物又はその塩を微粒子化等の当該技術分野で既知の任意の適切な方法で加工することによって得ることができる。任意に、固体粒子又は小滴のサイズは約1ミクロン〜約2ミクロンであり得る。この点で、市販のネブライザーがこの目的を達成するために利用可能である。化合物は、米国特許第5,628,984号(その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす)に記載の方法で吸入性粒子のエアロゾル懸濁液により投与することができる。

0257

例えば当該技術分野で既知の分解性ポリマーの使用による本明細書に記載される化合物の制御放出をもたらす医薬配合物も提供される。

0258

エアロゾルとしての投与に好適な医薬配合物が液体の形態である場合、配合物は水溶性の活性化合物を、水を含む担体中に含み得る。噴霧化に供した(hosted)場合に所望のサイズ範囲内の小滴の形成をもたらすように配合物の表面張力を十分に低下させる界面活性剤が存在していてもよい。

0259

本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに宿主(例えば、ヒト宿主)と接触させた使用に好適であり、妥当ベネフィット/リスク比に見合い、それらの用途に効果的な塩、及び可能であれば本開示の主題の化合物の双性イオン形態を指す。

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