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技術 2−[3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−D]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペント−2−エネニトリルの放出調節製剤

出願人 プリンシピアバイオファーマインコーポレイテッド
発明者 フェルドース,アブジェイ.マゼジザデー,モハマドアール.リン,ウー
出願日 2017年6月29日 (2年6ヶ月経過) 出願番号 2018-568426
公開日 2019年7月11日 (5ヶ月経過) 公開番号 2019-519581
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 離散部分 固体対象 特徴ピーク 乗り切る 設計空間 フルーツパン ODT 硫酸塩アニオン
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年7月11日)のものです。
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図面 (4)

課題・解決手段

化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を含む、コア組成物と、コア組成物をコーティングするサブコーティング層であって、ポリビニルアルコール及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、サブコーティング層と、サブコーティング層及びコア組成物を封入する腸溶性コーティング層であって、アクリルメタクリルエタクリル酸ホモポリマー及びそのコポリマーから選択される少なくとも1つのポリマーセルロース誘導体、並びにポリビニルピロリドンを含む、腸溶性コーティング層と、を含む、固体経口剤形などの放出調節製剤、並びにこの製剤を使用するブルトンチロシンキナーゼBTK)阻害剤投与方法

概要

背景

治療薬は、経口、局所静脈、皮下、吸入等のいくつかの異なる経路を介して患者投与することができる。治療薬の経口投与は、今のところ最も好ましい投与経路であり、他の投与経路を越える複数の利点を提供する。経口送達される薬物は、容易に自己投与され、それにより患者のコンプライアンスが増大し、治療的設定において注入可能又は吸入される治療薬又は送達のための専用の送達デバイスを必要としない。経口投与は、典型的には、複雑なデバイス又は体表面若しくは膜の穿刺を必要としないため、薬物を体内に入れる最も安全な経路である。更に、投与量が容易に制御され、これは吸入療法などの他の投与モードでは困難であり得る。

多数の利点にもかかわらず、一貫した適切な薬物の循環レベルを経口投与により得ることは、とりわけ、不良な水溶性生物学的流体中の遅い溶解速度、生理学的pHにおける薬物の不良な安定性、不良な生体膜浸透、広範なプレシステミック代謝、及び個体間又は胃腸管系の特定の領域内での不適切な又は一貫しない全身吸収に起因して困難であり得る。更に、薬物吸収は、療法ごとに変化し得、患者が投与の時点で摂食状態であるか若しくは空腹状態であるか、又は薬物が他の薬物治療と同時に摂取されるか否かなどの多くの因子に依存し得る。安全性の観点から、有効性のための総投与量要件を最小化すると共に吸収のばらつきを低減することにより、望ましくない副作用の低減を可能にするはずである。したがって、薬物の効率的かつ一貫した曝露を可能にする、経口薬物の送達のための特定の方法が非常に望ましい。

標的療法は、抗癌剤としてのキナーゼ阻害剤臨床的成功に起因して、特に腫瘍学の領域において更に注目を集めている。標的療法の開発に対する継続的な課題は、一次標的に対する高い選択性、及び治療の有効性を最大化する長時間の阻害を達成することを含む。共有結合薬物は、薬物の大幅に低減した全身曝露によっても、高い選択性並びに長時間の阻害を達成する能力の向上に起因して、次世代標的療法を設計するための非常に魅力的アプローチとなった。共有結合薬物は、薬物分子が結合するタンパク質活性部位における特定のシステイン残基との共有結合相互作用に起因して、高い選択性及び特別な効能を達成する。この共有結合は、薬物の全身的な曝露を長続きさせる作用の持続時間を増大させて、長時間の有効性を更に提供する。マイケル受容体としてアクリルアミド部分を含有する薬物は、一般に、グルタチオンのようなチオール不可逆的に反応し、また所望の標
的以外のタンパク質、特に超反応性システインを有するタンパク質と不可逆的に反応し得る。

可逆的共有結合薬物分子(すなわち、第2の電子吸引性基と共にマイケル受容体を含有する薬物)は、その薬物が経口投与される場合、不良な生物学的利用能又は遅延した全身吸収を呈する可能性があり、これは低い血漿曲線下面積(area under the curve、AUC)及び/又はCmax値によって現れ得、インビボ最適以下の有効性をもたらす。この新規クラスの薬物の不良な生物学的利用能は、部分的に、これらの薬物における可逆的共有結合マイケル受容体部分の反応性に起因し得る。したがって、低pHかつ消化性又は代謝性酵素及び他のチオール源の組み合わせが発生するへの可逆的共有結合薬物を制限することによって、薬物の全身曝露の著しい増加を得ることができる。

更に、不可逆的共有結合性薬剤分子の曝露を制限することはまた、薬物の全身曝露の著しい増加、並びに下痢悪心催吐、及びめまいなどの潜在的な有害副作用の低減につながり得る。例えば、不可逆的共有結合薬物分子であるイブルチニブが、十二指腸内投与される場合、生物学的利用能は、AUC(D.M.Goldstein,Formulations Comprising Ibrutinib、2014年1月3日に公開されたWO 2014/004707)によって決定される直接経口投与と比較して、21%〜100%まで予想外に向上した。イブルチニブの胃バイパスは、生物学的利用能を向上させ、かつ/又は下痢、悪心、吐き気、催吐、及びめまいなどの本薬物の潜在的な有害副作用を低減するか若しくはまとめて排除するはずである。

更に、システインプロテアーゼムチン輸送体などの代謝酵素、及びグルタチオンなどの胃内反応性チオール含有分子発現はまた、可逆性共有結合マイケル受容体含有薬物の低い経口生物学的利用能に寄与し得る(例えば、Johnson D.S.,et.al.,Future Med Chem.2010 June 1;2(6):949〜964及びPotashman M.H.et al.J.Med.Chem.,Vol 52,No.5.Pgs.1231〜1246を参照)。例えば、システインプロテアーゼ、ペプシン、輸送体などの消化酵素、及び胃粘膜内のCYP酵素などの代謝酵素との組み合わせは、低pHで可逆的及び不可逆的共有結合マイケル受容体の高い化学的かつ/又は代謝的変換をもたらし得る。したがって、低pHかつ消化性又は代謝性酵素及び他のチオール源の組み合わせが発生する胃への可逆的共有結合薬物を回避することによって、これらの薬物の全身曝露の著しい増加を得ることができる。更に、胃への曝露の回避は、下痢及び催吐(一般に嘔吐と呼ばれる)などの、これらの薬物の潜在的な有害副作用を低減するか又はまとめて排除することができる。

したがって、胃への広範な曝露を回避する共有結合薬物分子の放出調節製剤を有することが好ましい。本開示は、そのような有利な製剤を提供する。

化合物(I)は、Tecチロシンキナーゼファミリーメンバーである、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の可逆的共有結合阻害剤である。BTKは、B細胞マスト細胞、及びマクロファージなどの大部分の造血細胞において発現されるが、T細胞ナチュラルキラー細胞、及び血漿細胞では発現されない。BTKは、B細胞の発達及び活性化において役割を果たす。ヒトBTK遺伝子における突然変異は、遺伝病X連鎖性無γグロブリン血症(X-linked agammaglobulinemia、XLA)を引き起こし、末梢B細胞の欠如及び低レベル血清Igを伴う。XLAにおいて、一次免疫欠損は、B細胞特異的である。BTKを阻害する薬物の開発は、B細胞関連の血液癌(例えば、非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin lymphoma、NHL)及びB細胞慢性リンパ球性白血病(B cell chronic lymphocytic leukemia、B−CLL))、並びに自己免疫疾患(例えば、関節リウマチシェーグレン症候群疱瘡、IBD、狼瘡、及び喘息)の両方の治療において治療的重要性
を有し得る。

自己免疫疾患の治療のために現在開発中の化合物(I)は、2013年9月6日出願のPCT国際出願第PCT/US2013/058614号の実施例31に開示されている。

2015年12月23日出願のPCT国際出願第PCT/US2015/000303号は、化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩の部位特異的投与について言及している。

2015年12月23日出願のPCT国際出願第PCT/US2015/000515号は、可逆的及び不可逆的共有結合キナーゼ阻害剤を小腸に、特に小腸の回腸及び空腸に送達する製剤について言及している。

概要

化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を含む、コア組成物と、コア組成物をコーティングするサブコーティング層であって、ポリビニルアルコール及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、サブコーティング層と、サブコーティング層及びコア組成物を封入する腸溶性コーティング層であって、アクリルメタクリルエタクリル酸ホモポリマー及びそのコポリマーから選択される少なくとも1つのポリマーセルロース誘導体、並びにポリビニルピロリドンを含む、腸溶性コーティング層と、を含む、固体経口剤形などの放出調節製剤、並びにこの製剤を使用するブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤の投与方法

目的

治療薬の経口投与は、今のところ最も好ましい投与経路であり、他の投与経路を越える複数の利点を提供する

効果

実績

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請求項1

放出調節固体経口剤形であって、(a)化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を含む、コア組成物と、(b)前記コア組成物をコーティングするサブコーティング層であって、ポリビニルアルコール及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、サブコーティング層と、(c)前記サブコーティング層及び前記コア組成物を封入する腸溶性コーティング層であって、アクリルメタクリルエタクリル酸ホモポリマー及びそのコポリマーから選択される少なくとも1つのポリマーセルロース誘導体、並びにポリビニルピロリドンを含む、腸溶性コーティング層と、を含む、放出調節固体経口剤形。

請求項2

前記セルロース誘導体が、酢酸フタル酸セルロース酢酸トリメリット酸セルロースメチルセルロースフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCS)、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)から選択される、請求項1に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項3

前記サブコーティング層(b)が、ポリビニルアルコールを含み、前記腸溶性コーティング層(c)が、ポリメタクリル酸エチルアクリレート)コポリマーを含む、請求項1又は2に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項4

前記ポリビニルアルコールが、着色ポリビニルアルコールである、請求項3に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項5

前記固体経口剤形が、約10重量%未満の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を、約2.0以下のpHで2時間未満後に放出し、少なくとも約80重量%の化合物(I)及び/又は前記その薬学的に許容される塩を、約6.0以下のpHで約15分〜約2時間後に放出し、任意の非放出量の化合物(I)が、約6.0以上のpHで約7.5時間の終わりまでに放出される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項6

前記コア組成物が、化合物(I)を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項7

化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩が、2−[3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシフェニル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペント−2−エンニトリルの(R)及び(S)異性体の混合物の(E)及び(Z)混合物である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項8

化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩が、(R)−2−[3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル)−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペント−2−エンニトリルの(E)及び(Z)混合物である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項9

化合物(I)及び/又は前記その薬学的に許容される塩の少なくとも約85重量%が、(E)異性体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項10

化合物(I)及び/又は前記その薬学的に許容される塩の少なくとも約90重量%が、(E)異性体である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項11

化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩が、実質的に純粋な非晶質形態である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項12

前記コア組成物が、約30mg〜約100mgの化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項13

前記コア組成物が、充填剤薬物放出調節剤崩壊剤、及び潤滑剤から選択される少なくとも1種の賦形剤を更に含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項14

前記充填剤が、セルロース誘導体及び糖分子のうちの少なくとも1つを含む、請求項13に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項15

前記セルロース誘導体が、微結晶セルロースである、請求項14に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項16

前記微結晶セルロースが、Avicel(登録商標)PH−101である、請求項15に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項17

前記糖分子が、噴霧乾燥マンニトールである、請求項14〜16のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項18

前記噴霧乾燥マンニトールが、Pearlitol(登録商標)100SDである、請求項17に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項19

前記薬物放出調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項13〜18のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項20

前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、METHOCEL(商標)K100PremiumCRである、請求項19に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項21

前記崩壊剤が、N−ビニル−2−ピロリドンクロスポビドン)の架橋ホモポリマーである、請求項13〜20のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項22

前記クロスポビドンが、Kollidon(商標)CLである、請求項21に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項23

前記潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項13〜22のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項24

前記コア組成物の重量で、約6%〜約20%の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩と、約34%〜約72%の微結晶セルロースと、約5%〜約25%のマンニトールと、約0%〜約20%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、約0.5%〜約1.5%の、N−ビニル−2−ピロリドンの架橋ホモポリマーと、約0.5%〜約1.5%のフマル酸ステアリルナトリウムと、を含む、請求項13〜23のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項25

前記コア組成物が、前記固体経口剤形の総重量の約83%〜約91%の重量である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項26

前記着色ポリビニルアルコールが、OPADRY(登録商標)IIである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項27

前記サブコーティング層が、前記固体経口剤形の約2重量%〜約4重量%の重量である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項28

前記腸溶性コーティング層の前記ポリ(メタクリル酸コエチルアクリレート)コポリマーが、EUDRAGIT(登録商標)L30D−55又はEUDRAGIT(登録商標)L100−55である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項29

前記腸溶性コーティング層が、可溶化剤及び可塑剤粘着防止剤を更に含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項30

前記可溶化剤が、オレイン酸ポリエトキシル化ソルビタンエステルである、請求項29に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項31

前記可溶化剤が、Polysorbate80(Tween(商標)80)である、請求項29又は30に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項32

前記可塑剤/粘着防止剤が、PlasACRYL(商標)T20である、請求項29に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項33

前記腸溶性コーティング層が、前記固体経口剤形の総重量の約6%〜約20%の重量である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項34

前記腸溶性コーティング層が、前記固体経口剤形の総重量で、約5%〜約16%のEUDRAGIT(登録商標)L30D−55又はEUDRAGIT(登録商標)L100−55と、約1%〜約3%のPlasACRYL(商標)T20と、約0.3%〜約0.8%のPolysorbate80と、を含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項35

前記コア組成物が、前記固体経口剤形の総重量の約80%〜約91%の重量である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形。

請求項36

ブルトンチロシンキナーゼBTK)の阻害を必要とする哺乳動物において、BTKの阻害を行う方法であって、治療上有効な量の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を、請求項1〜35のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形で、前記BTKの阻害を必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。

請求項37

ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)により媒介される疾患の治療を必要とする哺乳動物において、BTKにより媒介される疾患の治療を行う方法であって、治療上有効な量の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を、請求項1〜35のいずれか一項に記載の放出調節固体経口剤形で、前記BTKにより媒介される疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。

請求項38

前記疾患が、自己免疫疾患炎症性疾患、又は癌である、請求項37に記載の方法。

請求項39

請求項40

前記疾患が、リウマチ性関節炎乾癬性関節炎狼瘡、ぶどう膜炎、重症筋無力症、温式自己免疫性溶血性貧血ウェグナー肉芽腫症シェーグレン症候群、シェーグレンドライアイ、非シェーグレンドライアイ疾患乾癬天疱瘡蕁麻疹、又は喘息である、請求項37又は38に記載の方法。

請求項41

前記疾患が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫慢性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病小リンパ球性リンパ腫(SLL)、多発性骨髄腫、B細胞非ホジキンリンパ腫リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫縦隔胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である、請求項37又は38に記載の方法。

請求項42

前記化合物(I)及び/又は前記その薬学的に許容される塩が、1種以上の抗癌剤又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項37〜41のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

(関連出願の相互参照
本出願は、2016年6月29日出願の米国仮出願第62/356,345号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

0002

本開示は、ブルトンチロシンキナーゼ(Bruton's tyrosine kinase、BTK)阻害剤放出調節製剤及びその投与方法に関する。

0003

このブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤は、本明細書に開示される化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩である。化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩は、強力なBTK阻害剤であり、したがって癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患などの疾患の治療に有用であり得る。

背景技術

0004

治療薬は、経口、局所静脈、皮下、吸入等のいくつかの異なる経路を介して患者投与することができる。治療薬の経口投与は、今のところ最も好ましい投与経路であり、他の投与経路を越える複数の利点を提供する。経口送達される薬物は、容易に自己投与され、それにより患者のコンプライアンスが増大し、治療的設定において注入可能又は吸入される治療薬又は送達のための専用の送達デバイスを必要としない。経口投与は、典型的には、複雑なデバイス又は体表面若しくは膜の穿刺を必要としないため、薬物を体内に入れる最も安全な経路である。更に、投与量が容易に制御され、これは吸入療法などの他の投与モードでは困難であり得る。

0005

多数の利点にもかかわらず、一貫した適切な薬物の循環レベルを経口投与により得ることは、とりわけ、不良な水溶性生物学的流体中の遅い溶解速度、生理学的pHにおける薬物の不良な安定性、不良な生体膜浸透、広範なプレシステミック代謝、及び個体間又は胃腸管系の特定の領域内での不適切な又は一貫しない全身吸収に起因して困難であり得る。更に、薬物吸収は、療法ごとに変化し得、患者が投与の時点で摂食状態であるか若しくは空腹状態であるか、又は薬物が他の薬物治療と同時に摂取されるか否かなどの多くの因子に依存し得る。安全性の観点から、有効性のための総投与量要件を最小化すると共に吸収のばらつきを低減することにより、望ましくない副作用の低減を可能にするはずである。したがって、薬物の効率的かつ一貫した曝露を可能にする、経口薬物の送達のための特定の方法が非常に望ましい。

0006

標的療法は、抗癌剤としてのキナーゼ阻害剤臨床的成功に起因して、特に腫瘍学の領域において更に注目を集めている。標的療法の開発に対する継続的な課題は、一次標的に対する高い選択性、及び治療の有効性を最大化する長時間の阻害を達成することを含む。共有結合薬物は、薬物の大幅に低減した全身曝露によっても、高い選択性並びに長時間の阻害を達成する能力の向上に起因して、次世代標的療法を設計するための非常に魅力的アプローチとなった。共有結合薬物は、薬物分子が結合するタンパク質活性部位における特定のシステイン残基との共有結合相互作用に起因して、高い選択性及び特別な効能を達成する。この共有結合は、薬物の全身的な曝露を長続きさせる作用の持続時間を増大させて、長時間の有効性を更に提供する。マイケル受容体としてアクリルアミド部分を含有する薬物は、一般に、グルタチオンのようなチオール不可逆的に反応し、また所望の標
的以外のタンパク質、特に超反応性システインを有するタンパク質と不可逆的に反応し得る。

0007

可逆的共有結合薬物分子(すなわち、第2の電子吸引性基と共にマイケル受容体を含有する薬物)は、その薬物が経口投与される場合、不良な生物学的利用能又は遅延した全身吸収を呈する可能性があり、これは低い血漿曲線下面積(area under the curve、AUC)及び/又はCmax値によって現れ得、インビボ最適以下の有効性をもたらす。この新規クラスの薬物の不良な生物学的利用能は、部分的に、これらの薬物における可逆的共有結合マイケル受容体部分の反応性に起因し得る。したがって、低pHかつ消化性又は代謝性酵素及び他のチオール源の組み合わせが発生するへの可逆的共有結合薬物を制限することによって、薬物の全身曝露の著しい増加を得ることができる。

0008

更に、不可逆的共有結合性薬剤分子の曝露を制限することはまた、薬物の全身曝露の著しい増加、並びに下痢悪心催吐、及びめまいなどの潜在的な有害副作用の低減につながり得る。例えば、不可逆的共有結合薬物分子であるイブルチニブが、十二指腸内投与される場合、生物学的利用能は、AUC(D.M.Goldstein,Formulations Comprising Ibrutinib、2014年1月3日に公開されたWO 2014/004707)によって決定される直接経口投与と比較して、21%〜100%まで予想外に向上した。イブルチニブの胃バイパスは、生物学的利用能を向上させ、かつ/又は下痢、悪心、吐き気、催吐、及びめまいなどの本薬物の潜在的な有害副作用を低減するか若しくはまとめて排除するはずである。

0009

更に、システインプロテアーゼムチン輸送体などの代謝酵素、及びグルタチオンなどの胃内反応性チオール含有分子発現はまた、可逆性共有結合マイケル受容体含有薬物の低い経口生物学的利用能に寄与し得る(例えば、Johnson D.S.,et.al.,Future Med Chem.2010 June 1;2(6):949〜964及びPotashman M.H.et al.J.Med.Chem.,Vol 52,No.5.Pgs.1231〜1246を参照)。例えば、システインプロテアーゼ、ペプシン、輸送体などの消化酵素、及び胃粘膜内のCYP酵素などの代謝酵素との組み合わせは、低pHで可逆的及び不可逆的共有結合マイケル受容体の高い化学的かつ/又は代謝的変換をもたらし得る。したがって、低pHかつ消化性又は代謝性酵素及び他のチオール源の組み合わせが発生する胃への可逆的共有結合薬物を回避することによって、これらの薬物の全身曝露の著しい増加を得ることができる。更に、胃への曝露の回避は、下痢及び催吐(一般に嘔吐と呼ばれる)などの、これらの薬物の潜在的な有害副作用を低減するか又はまとめて排除することができる。

0010

したがって、胃への広範な曝露を回避する共有結合薬物分子の放出調節製剤を有することが好ましい。本開示は、そのような有利な製剤を提供する。

0011

化合物(I)は、Tecチロシンキナーゼファミリーメンバーである、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の可逆的共有結合阻害剤である。BTKは、B細胞マスト細胞、及びマクロファージなどの大部分の造血細胞において発現されるが、T細胞ナチュラルキラー細胞、及び血漿細胞では発現されない。BTKは、B細胞の発達及び活性化において役割を果たす。ヒトBTK遺伝子における突然変異は、遺伝病X連鎖性無γグロブリン血症(X-linked agammaglobulinemia、XLA)を引き起こし、末梢B細胞の欠如及び低レベル血清Igを伴う。XLAにおいて、一次免疫欠損は、B細胞特異的である。BTKを阻害する薬物の開発は、B細胞関連の血液癌(例えば、非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin lymphoma、NHL)及びB細胞慢性リンパ球性白血病(B cell chronic lymphocytic leukemia、B−CLL))、並びに自己免疫疾患(例えば、関節リウマチシェーグレン症候群疱瘡、IBD、狼瘡、及び喘息)の両方の治療において治療的重要性
を有し得る。

0012

自己免疫疾患の治療のために現在開発中の化合物(I)は、2013年9月6日出願のPCT国際出願第PCT/US2013/058614号の実施例31に開示されている。

0013

2015年12月23日出願のPCT国際出願第PCT/US2015/000303号は、化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩の部位特異的投与について言及している。

0014

2015年12月23日出願のPCT国際出願第PCT/US2015/000515号は、可逆的及び不可逆的共有結合キナーゼ阻害剤を小腸に、特に小腸の回腸及び空腸に送達する製剤について言及している。

0015

本開示は、以下を含む放出調節固体経口剤形を提供する。
(a)化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を含む、コア組成物
(b)コア組成物をコーティングするサブコーティング層であって、ポリビニルアルコール及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、サブコーティング層、並びに
(c)サブコーティング層及びコア組成物を封入する腸溶性コーティング層であって、アクリルメタクリルエタクリル酸ホモポリマー及びそのコポリマーから選択される少なくとも1つのポリマーセルロース誘導体、並びにポリビニルピロリドンを含む、腸溶性コーティング層。

0016

本開示はまた、BTKにより媒介される疾患の治療を必要とする対象において、それを行う方法を提供し、そのような治療を必要とする対象に、本開示の放出調節固体経口剤形を投与することを含む。

図面の簡単な説明

0017

コア組成物、サブコーティング層、及び腸溶性コーティング層を含む、本開示の放出調節固体経口剤形の概略である。
化合物(I)の放出調節組成物/製剤の性能を最適化するための「設計空間概念を示す。この「設計空間」は3次元であり、異なる用量、薬物放出調節剤パーセンテージ、及び薬物放出の領域を制御し、したがって薬物放出時間を遅延させるポリマーコートのパーセンテージを有する。 「設計空間」の8つの角部を示す。 角部1−30mg、速放性コア高速コート、 角部2−30mg、徐放性コア、高速コート、 角部3−30mg、徐放性コア、低速コート、 角部4−30mg、速放性コア、低速コート、 角部5−100mg、速放性コア、低速コート、 角部6−100mg、速放性コア、高速コート、 角部7−100mg、徐放性コア、高速コート、 角部8−100mg、徐放性コア、低速コート、
pH6の溶解媒体中の「設計空間」の8つの角部全ての溶解プロファイルを示す。

0018

定義:
別途記載のない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。本出願で使用される全ての未定義の技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通に理解される意味を有する。

0019

本明細書で使用される場合、「a」又は「an」は、その実態の1つ以上を指す。例えば、化合物は、別途記載のない限り、1つ以上の化合物又は少なくとも1つの化合物を指す。そのようなものとして、「a」(又は「an」)、「1つ以上」、及び「少なくとも1つ」という用語は、本明細書で交換可能に使用され得る。

0020

「約」という用語は、本明細書において、およそ、ほぼその領域内、又はその領域あたりを意味するように使用される。「約」という用語が数値範囲と併せて使用される場合、記載される数値の上及び下に境界を拡大することによってその範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、記載される値の上及び下に5%の分散で数値を修正するために使用される。

0021

本明細書で使用される場合、化合物(I)は、(R)−2−[3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシフェニルピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペント−2−エネニトリル、(S)−2−[3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペント−2−エネニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、若しくは(E)及び(Z)異性体の混合物、又は以下の構造を有する2−[3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペント−2−エネニトリルの(R)及び(S)異性体の混合物、



式中*Cは、立体化学中心である、
又はその薬学的に許容される塩を意味する。

0022

化合物(I)が、(R)−2−[3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペント−2−エネニトリルとして示される場合、対応する(S)鏡像異性体不純物として約1重量%未満で含有し得ることは、当業者によって理解されるであろう。したがって、化合物(I)が、2−[3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペント−2−エネニトリルとして示される場合、混合物中の(R)又は(S)鏡像異性体の量は、約1重量%超であることを意味する。同様の解析は、化合物(I)が(E)異性体、(Z)異
性体、又は(E)及び(Z)異性体の混合物として示される場合に適用される。化合物(I)又はその薬学的に許容される塩はまた、本明細書において、「薬物」、「活性剤」、又は「治療的活性剤」若しくは「API」を指す場合がある。

0023

本明細書で使用される場合、「哺乳動物」は、家庭用動物イヌネコ、及びウマなど)並びにヒトを意味する。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。

0024

本明細書で使用される場合「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、その塩が作製される化合物(以下、「親化合物」と称される場合がある)の所望の薬理学的活性を有する酸付加塩を意味する。そのような塩としては、例えば塩酸臭化水素酸硫酸リン酸等の無機酸で形成された塩、又は、例えばギ酸酢酸プロピオン酸ヘキサン酸乳酸マロン酸コハク酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸ベンゼンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸等の有機酸で形成された塩が挙げられる。

0025

「薬学的に許容される担体又は賦形剤」は、薬学的組成物の調製に有用な担体又は賦形剤を意味し、一般に安全であり、生物学的にもその他の点でも望ましくなく、哺乳動物の薬学的使用に許容される担体又は賦形剤を含む。

0026

本明細書で使用される場合、医薬品に適用される「放出調節」は、薬物物質の放出のタイミング及び/又は速度を変化させる薬物物質を指す。放出調節剤形は、薬物放出特性である時間経過及び/又は位置が、治療目的又は便宜的目的を達成するように選択され、溶液軟膏、又は即時溶解剤形などの従来の剤形によって提供されない製剤である。いくつかの種類の放出調節経口医薬品が認識される。非限定的な例としては、以下が挙げられる。
1.延長放出医薬品。即時放出(従来)剤形として提示される薬物と比較して、投与頻度の少なくとも約2倍の低減を可能にする剤形。延長放出剤形の例としては、制御放出持続放出、及び長時間作用性医薬品が挙げられる。
2.遅延放出医薬品。投与直後以外の時点で薬物の1つ又は複数の離散部分を放出する剤形。初期部分は、投与直後に放出され得る。腸溶性コーティングされた剤形は、共通の遅延放出製品(例えば、腸溶性コーティングされたアスプリリン及び他のNSAID製品)である。
3.標的放出医薬品。意図される生理学的作用部位又はその付近で薬物を放出する剤形。標的放出剤形は、即時又は延長放出特性のいずれかを有してもよい。
4.口腔内崩壊錠(Orally disintegrating tablet、ODT)。ODTは、経口投与後唾液中で速やかに崩壊するように開発された。ODTは、水を添加することなく使用することができる。この薬物は、唾液中に分散され、少量の水又は水無しで嚥下される。

0027

疾患を「治療すること」又は疾患の「治療」は、以下を含む。
(1)疾患を阻害すること、すなわち疾患若しくはその臨床症状の発達を停止若しくは低減すること、又は
(2)疾患を緩和すること、すなわち疾患若しくはその臨床症状の回帰を引き起こすこと。

0028

「治療上有効な量」は、疾患を治療するための治療を必要とするか、又は必要であると認識される哺乳動物に投与したとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分な化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化する。

0029

本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」とは、化合物(I)(又はその塩)などの化合物(又はその塩)を指し、当該化合物(又はその塩)の少なくとも約70重量%が、所与固体形状として存在する。例えば、「実質的に純粋な非晶質形態の化合物(I)(又はその塩)の非晶質形態の塩」という語句は、化合物(I)(又はその塩)の固体形態を指し、化合物(I)(又はその塩)の約70重量%超が非晶質形態であり、残りが結晶形態で存在する。一実施形態では、そのような組成物は、化合物(I)(又はその塩)の少なくとも約80重量%を非晶質形態で含有する。別の実施形態では、化合物(I)(又はその塩)の少なくとも約85重量%は、非晶質形態である。更に別の実施形態では、化合物(I)(又はその塩)の少なくとも約90重量%は、非晶質形態である。更に別の実施形態では、化合物(I)(又はその塩)の少なくとも約95重量%は、非晶質形態である。更に別の実施形態では、化合物(I)(又はその塩)の少なくとも約97重量%又は少なくとも約98重量%は、非晶質形態である。更に別の実施形態では、化合物(I)(又はその塩)の少なくとも約99重量%は、非晶質形態である。固体混合物中の結晶形態及び/又は非晶質形態の相対量は、当該技術分野で周知の方法によって決定され得る。例えば、X線回折は、固体混合物中の結晶性及び/又は非晶質形態の相対量を定量的に決定するための便利かつ実用的な手段を提供する。混合物中の所与の化合物の回折ピークの強度は、混合物中の対応する粉末の画分に比例するため、X線回折は定量的な用途に適合可能である。化合物(I)の全ての塩は非晶質であるが、化合物(I)(又はその塩)のいずれかの結晶形が混合物中に存在する場合、未知の組成物中の結晶性化合物(I)(又はその塩)の組成%を決定することができる。好ましくは、化合物(I)(又はその塩)の固形粉末上で測定を行う。未知の組成物のX線粉末回折パターンは、存在する場合、特定の結晶形態の比率%を同定するための化合物(I)(又はその塩)の、純粋な結晶形態を含有する既知の定量標準と比較してもよい。非晶質形態が、組成物の主要画分である場合、その量を、解析の固体対象の総重量と更に比較してもよい。これは、未知の固体粉末組成物回折パターンからのピーク相対的強度を、純粋な既知の試料X線回折パターンから誘導された較正曲線と比較することによって行う。化合物(I)(又はその塩)の結晶形態の純粋な試料からの最も強いピークに対するX線粉末回折パターンに基づいて、曲線較正することができる。較正曲線は、当業者に知られている方法で作成されてもよい。例えば、異なる量の、化合物(I)(又はその塩)の結晶形態の5つ以上の人工混合物を調製してもよい。非限定例では、そのような混合物は、各結晶形態について約2%、約5%、約7%、約8%、及び約10%の化合物(I)(又はその塩)を含有することができる。次いで、標準X線回折技術を使用して、各人工混合物についてのX線回折パターン得る。ピーク位置のわずかなばらつきは、存在する場合、測定されるピークの位置を調整することによって説明することができる。次いで、人工混合物の各々に対する選択された特徴ピーク複数可)の強度を、結晶形態の既知の重量パーセントに対してプロットする。結果として得られるプロットは、未知の試料中の結晶性形態の化合物(I)(又はその塩)の量の決定を可能にする較正曲線である。化合物(I)(又はその塩)の結晶形態及び非晶質形態の未知の混合物について、較正混合物中のこのピークの強度に対する混合物中の選択された特性ピーク(複数可)の強度を用いて、組成物中の所与の結晶形態のパーセンテージを決定することができ、残りは非晶質材料であると決定される。全体結晶化度は、以下のように決定することができる。
結晶化度%=(C/A+C−B)×100
式中、Cは結晶ピーク面積であり、Aは非晶質ハロ下面積であり、Bは空気散乱蛍光等に起因するバックグラウンドノイズである。

0030

「非晶質形態」は、区別可能結晶格子を有しない固体を意味し、分子の分子配列は、結晶に特徴的な長距離規則度欠く。特に、非晶質は、鋭いブラッグ回折ピークを示さない材料を示す。

0031

「セルロース誘導体」又は「多糖誘導体」という用語は、セルロースポリマー又は多糖類を指し、糖類繰り返し単位上のヒドロキシルの少なくとも一部が反応して、エーテル又はエステル結合を形成する。例としては、ヒドロキシアルキルセルロースヒドロキシアルキルアルキルセルロース、及びカルボキシアルキルセルロースエステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、ヒプロメロース又はHPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、HPC)等が挙げられるが、これらに限定されない。

0032

本開示の目的のための「親水性」という用語は、水に対して親和性を有する材料に関する。

0033

本開示の目的のための「水溶性」という用語は、約1〜約8のpHで水性媒体中に必要な程度まで溶解し、特に限定されない材料に関する。

0034

本開示の目的のための「水膨潤性」という用語は、水中に比較的不溶性であるが、水を吸収することができる材料に関する。

0035

実施形態:
限定されないが、本開示のいくつかの特定の実施形態には以下が含まれる。

0036

実施形態1:放出調節固体経口剤形であって、
(a)上記で定義された化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を含む、コア組成物、
(b)コア組成物をコーティングするサブコーティング層であって、ポリビニルアルコール又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、サブコーティング層、並びに
(c)サブコーティング層及びコア組成物を封入する腸溶性コーティング層であって、アクリル/メタクリル/エタクリル酸ホモポリマー及びそのコポリマーから選択される少なくとも1つのポリマー、セルロース誘導体、及びポリビニルピロリドンを含む、腸溶性コーティング層を含む、放出調節固体経口剤形。

0037

実施形態2:セルロース誘導体が、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロースメチルセルロースフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate、HPMCP)、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropylmethyl cellulose succinate、HPMCS)、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate、HPMCAS)から選択される、実施形態1に記載の放出調節固体経口剤形。

0038

実施形態3:サブコーティング層(b)が、ポリビニルアルコールを含み、腸溶性コーティング層(c)が、ポリメタクリル酸エチルアクリレート)コポリマーを含む、実施形態I又は2に記載の放出調節固体経口剤形。

0039

実施形態4:ポリビニルアルコールが、着色ポリビニルアルコールである、実施形態3に記載の放出調節固体経口剤形。

0040

一実施形態では、着色ポリビニルアルコール(polyvinyl alcohol、PVA)は、Colorconから入手可能なOpadry(登録商標)IIである。Opadry(登録商標)IIは、生産性の高い、水溶性の、pH非依存完全乾燥粉末フィルムコーティング系を含有するポリマー、可塑剤、及び顔料であり、高速の活発な放出のための即時崩壊を可能にする。

0041

一実施形態では、本開示の腸溶性コーティング層中に含まれるポリ(メタクリル酸コエ
ルアクリレート)は、Evonik Industriesから入手可能なEUDRAGIT(登録商標)L30 D−55である。このポリマーは、30%水性分散液の形態で入手可能なポリ(メタクリル酸コエチルアクリレート1:1コポリマーである。およそ320,000g/molのモル質量及び約315mg KOH/gポリマーの酸価を有する。

0042

別の実施形態では、本開示の腸溶性コーティング層中に含まれるポリ(メタクリル酸コエチルアクリレート)は、同様にEvonikから入手可能なEUDRAGIT(登録商標)L 100−55である。また、固体(白色粉末)の形態であり、およそ320,000g/molのモル質量及び約315mg KOH/gポリマーの酸価を有する、ポリ(メタクリル酸コエチルアクリレート1:1コポリマーである。

0043

実施形態5:固体経口剤形が、約10重量%未満の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を、約2.0以下のpHで2時間未満後に放出し、少なくとも約80重量%の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を、約6.0以下のpHで約15分〜約2時間後に放出し、任意の非放出量の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩が、約6.0以上のpHで約7.5時間の終わりまでに放出される、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0044

実施形態6:コア組成物が、化合物(I)を含む、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0045

実施形態7:化合物(I)が、2−[3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペント−2−エンニトリルの(R)及び(S)異性体の混合物の(E)及び(Z)混合物である、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0046

実施形態8:化合物(I)が、(R)−2−[3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル)−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペント−2−エンニトリルの(E)及び(Z)混合物である、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0047

実施形態9:化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩の少なくとも約85重量%が、(E)異性体である、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0048

実施形態10:化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩の少なくとも約90重量%が、(E)異性体である、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0049

実施形態11:化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩が、実質的に純粋な非晶質形態である、実施形態1〜10のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0050

実施形態12:コア組成物が、約30mg〜約100mgの化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0051

実施形態13:コア組成物が、充填剤、薬物放出調節剤(「溶解調節剤」又は「溶解助
剤」とも呼ばれる)、崩壊剤、及び潤滑剤から選択される少なくとも1種の賦形剤を更に含む、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0052

実施形態14:充填剤が、セルロース誘導体及び糖分子のうちの少なくとも1つを含む、実施形態13に記載の放出調節固体経口剤形。

0053

実施形態15:セルロース誘導体が、微結晶セルロースである、実施形態14に記載の放出調節固体経口剤形。

0054

実施形態16:微結晶セルロースが、Avicel(登録商標)PH−101である、実施形態15に記載の放出調節固体経口剤形。この材料は、Sigma−Aldrich及びFMCCorporationなどの多数の供給元から入手可能である。この材料の粒径は、およそ50マイクロメートルである。

0055

実施形態17:糖分子が、マンニトールである、実施形態14〜16のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0056

実施形態18:マンニトールが、Roquette−Pharmaなどの多数の供給元から「Pearlitol(登録商標)100SD」として入手可能であり、約100マイクロメートルの平均粒径を有する噴霧乾燥マンニトールである、実施形態17に記載の放出調節固体経口剤形。

0057

実施形態19:薬物放出調節剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである(「ヒプロメロース」としても知られる)、実施形態13〜18のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0058

実施形態20:ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、METHOCEL(商標)K
100 Premium LV CRである、実施形態19に記載の放出調節固体経口剤形。この材料は、The Dow Chemical Companyから入手可能である。文字「K」は、それがヒプロメロース製品であることを示す。化学製品名に続く「100」という数字は、20℃の水中2%濃度で測定して、約100ミリパスカル秒(mPa.s)である、その製品の粘度を識別する。「LV」は、特殊低粘度製品を指し、「CR」は、制御放出グレードを示す。

0059

実施形態21:崩壊剤が、N−ビニル−2−ピロリドンクロスポビドン)の架橋ホモポリマーである、実施形態13〜20のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0060

実施形態22:
クロスポビドンが、BASFのような供給元から入手可能なKollidon(商標)CLである、実施形態21に記載の放出調節固体経口剤形。

0061

実施形態23:潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、実施形態13〜22のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0062

実施形態24:コア組成物の重量で、
約6〜約20%の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩と、
約34〜約72%の微結晶セルロースと、
約5〜約25%のマンニトールと、
約0〜約20%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
約0.5〜約1.5%の、N−ビニル−2−ピロリドンの架橋ホモポリマーと、
約0.5〜約1.5%のフマル酸ステアリルナトリウムと、を含む、実施形態13〜23のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0063

実施形態25:コア組成物が、固体経口剤形の総重量(すなわち、コア組成物+サブコーティング層+腸溶性コーティングの重量)の約83%〜約91%の重量である、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0064

実施形態26:着色ポリビニルアルコールが、OPADRY(登録商標)IIである、実施形態1〜25のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0065

実施形態27:サブコーティング層が、固体経口剤形(すなわち、コア組成物+サブコーティング層+腸溶性コーティングの重量)の約2重量%〜約4重量%の重量である、実施形態1〜26のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0066

実施形態28:腸溶性コーティング層のポリ(メタクリル酸コエチルアクリレート)コポリマーが、EUDRAGIT(登録商標)L30 D−55又はEUDRAGIT(登録商標)L100−55である、実施形態1〜27のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0067

実施形態29:腸溶性コーティング層が、可溶化剤及び可塑剤/粘着防止剤を更に含む、実施形態1〜28のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0068

実施形態30:可溶化剤が、オレイン酸ポリエトキシル化ソルビタンエステルである、実施形態29に記載の放出調節固体経口剤形。

0069

実施形態31:可溶化剤が、Sigma−Aldrichのような供給元から入手可能なポリソルベート80(Tween(商標)80)である、実施形態29又は30に記載の放出調節固体経口剤形。ポリソルベート80は、ポリエトキシル化ソルビタン及びオレイン酸から誘導される。この化合物中の親水基は、ポリオキシエチレン基としても知られているポリエーテルであり、エチレンオキシドのポリマーである。ポリソルベートの命名において、ポリソルベートに続く数値指定は、親油性基、この場合はオレイン酸を指す。ポリソルベート80の全化学名は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート及び(x)−ソルビタンモノ−9−オクタデセノエートポリ(オキシ−1,2−エタンジイル)である。

0070

実施形態32:可塑剤/粘着防止剤が、Emerson Resources及びEvonik Industriesのような供給元から入手可能なPlasACRYL(商標)T20である、実施形態29に記載の放出調節固体経口剤形。PlasACRYL(商標)T20は、堅牢噴霧懸濁剤の調製を容易にする粘着防止剤の20%エマルジョンである。

0071

実施形態33:腸溶性コーティング層が、固体経口剤形の総重量(すなわち、コア組成物+サブコーティング層+腸溶性コーティングの重量)の約6%〜約20%の重量である、実施形態1〜32のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0072

実施形態34:腸溶性コーティング層が、固体経口剤形の総重量(すなわち、コア組成物+サブコーティング層+腸溶性コーティングの重量)で、
約5〜約16%のEUDRAGIT(登録商標)L 30 D−55又はEUDRAGIT(登録商標)L 100−55と、
約1〜約3%のPlasACRYL(商標)T20と、
約0.3〜約0.8%のポリソルベート80と、を含む、実施形態1〜33のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0073

実施形態35:コア組成物が、固体経口剤形の総重量(すなわち、コア組成物+サブコーティング層+腸溶性コーティングの重量)の約80%〜約91%の重量である、実施形態1〜34のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0074

実施形態36:サブコーティング層が、固体経口剤形の総重量(すなわち、コア組成物+サブコーティング層+腸溶性コーティングの重量)の約2%〜約4%の重量である、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形。

0075

実施形態37:ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害を必要とする哺乳動物において、それを行う方法であって、治療上有効な量の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形で、そのようなBTK阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。

0076

実施形態38:BTKにより媒介される疾患の治療を必要とする哺乳動物において、それを行う方法であって、治療上有効な量の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩を、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の放出調節固体経口剤形で、そのような疾患治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。

0077

実施形態39:疾患が、自己免疫疾患、癌、又は炎症性疾患である、実施形態38に記載の方法。

0078

実施形態40:疾患が、急性壊死性出血性白質脳炎急性散在性脳脊髄炎自己免疫性内耳疾患(autoimmune inner ear disease、AIED)、自己免疫網膜症軸索性及びニューロンニューロパチー慢性炎症脱髄性多発ニューロパチー(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy、CIDP)、脱髄性ニューロパチー、デビック病(視神経脊髄炎)、実験アレルギー脳脊髄炎巨細胞動脈炎側頭動脈炎)、ギランバレー症候群ランバート・イートン症候群慢性メニエール病重症筋無力症神経性筋強直症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、傍腫瘍性小脳変性症抹消ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎下肢静止不能症候群、全身硬直症候群、交感性眼炎高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、横断性脊髄炎多発性硬化症自律神経障害加齢黄斑変性ウェット型及びドライ型)、角膜移植脳炎髄膜炎血管炎、又は全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus、SLE)である、実施形態38又は39に記載の方法。

0079

実施例41:疾患が、リウマチ性関節炎乾癬性関節炎、狼瘡、ぶどう膜炎、重症筋無力症、温式自己免疫性溶血性貧血ウェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、シェーグレンドライアイ、非シェーグレンドライアイ疾患乾癬天疱瘡蕁麻疹、又は喘息である、実施形態38又は39に記載の方法。

0080

実施形態42:疾患が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病小リンパ球性リンパ腫(small lymphocytic lymphoma、SLL)、多発性骨髄腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫縦隔胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である、実施形態38又は39に記載の方法。

0081

実施形態43:本開示の放出調節固体経口剤形によって治療され得る疾患としては、急性壊死出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎アディソン病、無γグロブリン血症、円形脱毛症全身性脱毛症アミロイドーシス剛直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎抗リン脂質症候群(antiphospholipid syndrome、APS)、抗リン脂質抗体症候群再生不良性貧血関節炎、自己免疫血管浮腫、自己免疫性自律神経失調症自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(autoimmune thrombocytopenic purpura、ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性溶血性貧血、軸索性及びニューロン性ニューロパチー、バロ病、ベーチェット病水疱性類天疱瘡心筋症キャッスルマン病セリアック病シャガス病慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy、CIDP)、慢性再発性多巣性骨髄炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis、CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡良性粘膜類天疱瘡小児脂肪便症コーガン症候群寒冷凝集素症先天性心ブロックコクサッキー心筋炎、CREST病、クローン病、脱髄性ニューロパチー、ヘルペス状皮膚炎皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、糖尿病円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、ドライアイ、自律神経失調症、子宮内膜症好酸球性食道炎好酸球性筋膜炎結節性紅斑、必須混合低温型グロブリン血症エバンズ症候群、実験的アレルギー脳脊髄炎、線維筋痛症線維化性肺胞炎巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎グッドパスチャー症候群多発血管炎性肉芽腫症(granulomatosis with polyangiitis、GPA)(以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれていた)、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎溶血性貧血、ヘーノホ・シェーンライン紫斑病妊娠性疱疹、低γグロブリン血症、特発性肺線維症特発性血小板減少性紫斑病(idiopathic thrombocytopenic purpura、ITP)、IgAニューロパチー、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質封入体筋炎炎症性腸疾患間質性膀胱炎若年性関節症若年性糖尿病1型糖尿病)、若年性皮膚筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬木質結膜炎、線状IgA病(linear IgA disease、LAD)、狼瘡(SLE)、ループス腎炎を含む狼瘡、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病(mixed connective tissue disease、MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、粘膜類天疱瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎睡眠発作、神経性筋強直症、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード甲状腺炎骨関節炎回帰性リウマチ、PANDAS(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria、PNH)、パリー・ロンバーグ症候群、扁平部炎周辺性ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、天疱瘡常性などの天疱瘡、落葉性天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎リウマチ性多発筋痛多発性筋炎心筋梗塞後症候群心膜切開後症候群原発性胆汁性肝硬変原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性関節炎、純赤血球無形成症壊疽性膿皮症レイノー現象反応性関節炎反射性交感神経性ジストロフィーライター症候群再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシスシュミット症候群強膜炎強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣自己免疫、全身硬直症候群、スチル病亜急性細菌性心内膜炎(subacute bacterial endocarditis、SBE)、スザック症候群、交換性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(thrombocytopenic purpura、TTP)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、I型II型、及びIII型自己免疫性多腺性症候群、潰瘍性大腸炎未分化結合組織疾患(undifferentiat
ed connective tissue disease、UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、水疱性皮膚病、白斑外陰部痛、及び狼瘡が挙げられる。

0082

追加の疾患としては、自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、ループス腎炎を含む狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、多発血管炎性肉芽腫症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、ドライアイ(シェーグレンドライアイ及び非シェーグレンドライアイを含む)、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アディソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、小児脂肪便症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、自己免疫性溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、尋常性天疱瘡及び/又は落葉状天疱瘡などの天疱瘡、水疱性類天疱瘡、加齢性黄斑変性滲出型及び非新生血管型)、糖尿病性黄斑浮腫、角膜移植、腹部大動脈瘤、粘膜類天疱瘡、及び外陰部痛が挙げられる。

0083

別の実施形態では、自己免疫疾患は、狼瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、シェーグレン症候群、ドライアイ、多発性硬化症、ウェグナー肉芽腫症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、又は慢性関節リウマチである。

0084

別の実施形態では、疾患は、異種免疫病態又は疾患、例えば、移植片対宿主病移植輸血アナフィラキシーアレルギー、I型過敏症アレルギー性結膜炎アレルギー性鼻炎、又はアトピー性皮膚炎である。別の実施形態では、疾患は、アトピー性皮膚炎である。

0085

更に別の実施形態では、疾患は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、目瞼炎、細気管支炎気管支炎滑液包炎子宮頸管炎、胆管炎胆嚢炎大腸炎結膜炎膀胱炎涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎子宮内膜炎腸炎、小腸結腸炎外上顆炎精巣上体炎筋膜炎、線維炎、胃炎胃腸炎肝炎化膿性汗腺炎咽頭炎乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎耳炎、膵炎、耳下腺炎心膜炎腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎静脈炎間質性肺炎肺炎直腸炎前立腺炎腎盂腎炎鼻炎卵管炎副鼻腔炎口内炎滑膜炎腱炎扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、又は外陰部炎である。この態様の別の実施形態では、哺乳動物は、例として、皮膚炎、接触皮膚炎湿疹、蕁麻疹、尋常性天疱瘡及び/又は落葉状天疱瘡などの天疱瘡、水疱性類天疱瘡、酒さ、及び皮膚、関節、又は他の組織若しくは臓器における瘢痕性乾癬性病変を含む、炎症性皮膚疾患罹患している。別の実施形態では、炎症性疾患は、喘息又は皮膚炎である。

0086

更に別の実施形態では、疾患は、急性炎症性及び/又は自己免疫疾患を含む、炎症性及び/又は自己免疫疾患であり、第1若しくは第2選択療法又は第1若しくは第2選択維持療法としてコルチコステロイド療法が使用される。一実施形態では、本開示の固体経口剤形は、以下の治療のために使用される。

0087

内分泌障害:一次又は二次副腎皮質不足ヒドロコルチゾン又はコルチゾン第一選択である。合成類似体は、該当する場合、ミネラルコルチコイドと併せて使用してもよい。幼児において、ミネラルコルチコイド補充は特に重要である)、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症

0088

リウマチ障害:乾癬性関節炎、若年性関節リウマチを含む関節リウマチ(選択される症
例は、低用量維持療法を必要とし得る)、強直性脊椎炎、急性及び亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎痛風急性痛風性関節炎、外傷後骨関節炎、骨関節炎の滑膜炎、外上顆炎における短期投与のための(患者が急性エピソード又は悪化を乗り切るための)補助的療法として。

0089

コラーゲン疾患:全身性紅斑性狼瘡全身性皮膚筋炎(多発性筋炎)、及び急性リウマチ性心炎の選択された症例の悪化中又は維持療法として。

0090

皮膚病:天疱瘡、ヘルペス状水疱性皮膚炎重症多形性紅斑スティーブンスジョンソン症候群)、剥離性皮膚炎、菌状息肉腫重度の乾癬、重度の脂漏性皮膚炎

0091

アレルギー状態:従来の治療の適切な試行難治性の重度又は無能アレルギー性病態の制御:季節性又は通年性アレルギー性鼻炎気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、血清酔い薬剤過敏症反応。

0092

眼疾患:アレルギー性角膜限界潰瘍眼部帯状疱疹、前セグメント炎症、拡散性後部ブドウ膜炎及び脈絡膜炎、交換性眼炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎網脈絡膜炎、視神経炎、虹彩炎及び虹彩毛様体炎などの、眼及びその付属器関与する重度の急性及び慢性アレルギー及び炎症プロセス

0093

呼吸器疾患症候性サルコイドーシス、他の手段によって管理可能でないレフラー症候群ベリリウム症、適切な抗結核化学療法と併用したときの吸引性肺炎、充実性又は播種性肺結核

0094

血液学的障害成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における二次血小板減少症後天性(自己免疫性)溶血性貧血、赤芽球減少症RBC貧血)、先天性(赤血球)再生不良性貧血。

0095

新生物性疾患:成人における白血病及びリンパ腫、小児期急性白血病の緩和管理のため。

0096

浮腫性状態:尿毒症を伴わない特発性型のネフローゼ症候群、又は紅斑性狼瘡に起因するものにおける利尿又はタンパク尿症緩解を誘導するため。

0097

胃腸疾患:潰瘍性大腸炎、患者が限局性腸炎における疾患の臨界期間を乗り切るため。

0098

種々雑多:適切な抗結核化学療法と併用したときのくも膜下ブロック又は切迫したブロックを伴う結核性髄膜炎神経学的又は心筋の関与を伴う旋毛虫病。

0099

本開示の固体経口剤形は、コルチコステロイド、非コルチコステロイド、免疫抑制剤、及び/又は抗炎症剤と任意に組み合わせて、上に列挙した疾患の治療に使用することができる。一実施形態では、免疫抑制剤は、インターフェロンαインターフェロンγシクロホスファミドタクロリムスミコフェノール酸モフェチルメトトレキサートダプソンスルファサラジンアザチオプリン、抗CD20剤(例えばリツキシマブオファツムマブ、オビヌツズマブ、若しくはベルツズマブ、又はそれらのバイオ後発バージョン)、抗TNFα剤(例えばエンタネセプトインフリキシマブ、ゴリルマブ、アダリムマブ、若しくはセルトリズマブペゴール、又はそれらのバイオ後発バージョン)、リガンド又はその受容体に対する抗IL6剤(例えばトシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、エルシリルマブ、又はシルツキシマブ)、リガンド又はその受容体に対する抗IL17剤(例えばセクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、又はイキセキズマブ)、リガ
ンド又はその受容体に対する抗IL1剤(例えばリロナセプトカナキヌマブ、又はアナキンラを伴う)、リガンド又はその受容体に対する抗IL2剤(バシリキシマブ又はダクリズマブ)、アレファセプトなどの抗CD2剤、ムロモナブ−cd3などの抗CD3剤、アバタセプト又はベラタセプトなどの抗CD80/86剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン−1−ホスフェート受容体剤、エクリズマブなどの抗C5剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンα4剤、ベドリズマブなどの抗α4β7剤、シロリムス又はエベロリムスなどの抗mTOR剤、タクロリムスなどの抗カルシノイリン剤、及び抗BAFF−/BlyS剤(例えばベリムマブ、VAY736、又はブリシビモド)、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される。好ましくは、免疫抑制剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、又はベルツズマブ、又はそれらのバイオ後発バージョンである。

0100

更に別の実施形態では、本開示の固体経口剤形によって処置される疾患は癌である。一実施形態では、癌は、B細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫(CLL)、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、B細胞急性リンパ球性白血病(B−ALL)、フィラデルフィア染色体陽性B−ALL、B細胞前リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、多発性骨髄腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である。

0101

更に別の実施形態では、本開示の固体経口剤形によって治療される疾患は、血栓塞栓障害、例えば心筋感染症血管形成術後の再狭窄、血管形成術後の再狭窄、大動脈バイパス後の再狭窄、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓症、又は深静脈血栓症である。

0102

対象が自己免疫疾患、炎症性疾患、又はアレルギー性疾患に罹患しているか、又は罹患の危険性がある場合、本経口剤形の化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩は、以下の治療剤のうちの1種以上を任意の組み合わせで使用することができる。免疫抑制剤(例えば、タクロリムス、シクロスポリンラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、若しくはFTY720)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン酢酸コルチゾンプレドニゾロンメチルプレドニゾロンデキサメタゾン、βメタゾン、トリアムシノロンベクロメタゾン酢酸フルドロコルチゾン酢酸デオキシコルチコステロンアルドステロン)、非ステロイド抗炎症薬(例えば、サリチレートアリールアルカン酸、2−アリールプロピオン酸、N−アリールアントラニル酸オキシカムコキシブ、若しくはスルホンアニリド)、Cox−2−特異的阻害剤(例えば、バルデコキシブセレコキシブ、若しくはロフェコキシブ)、レフルノミド、金チオグルコース金チオリンゴ酸塩、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロキニン、ミノシクリン、TNF−α結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、若しくはアダリムマブ)、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−2、アレルギーワクチン抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン、β−アゴニストテオフィリン、又は抗コリン作用薬

0103

対象が、B細胞増殖性障害(例えば、血漿細胞骨髄腫)に罹患しているか又は罹患の危険性がある場合、1種以上の他の抗癌剤との任意の組み合わせで、本開示の固体経口剤形により治療することができる。いくつかの実施形態では、抗癌剤の1種以上は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、以下、ゴシフォールゲナセンスポリフェノールE、クロロフシン、全トランスレチノイン酸(all trans-retinoic acid、ATR
A)、ブリオスタチン腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand、TRAIL)、5−aza−2’−デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸ドキソルビシンビンクリスチンエトポシドゲムシタビンイマチニブ(Gleevec(商標))、ゲルダナマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブトラスツズマブ、BAY 11−7082、PKC412、又はPD184352、微小管形成を増強及び安定化することによって作用する周知の抗癌薬であるTaxol(商標)(「パクリタキセル」とも称される)、及びTaxotere(商標)などのTaxol(商標)の類似体のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物はまた、安定化された微小管によりG2−M相中の細胞を捕捉する能力を有することが示されており、本明細書に記載される化合物と組み合わせて癌を治療するために有用であり得る。

0104

本開示の固形経口剤形と組み合わせて使用するための抗癌剤の更なる例としては、マイトジェン活性タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY 43−9006、ウォルトマンニン、又はLY294002;Syk阻害剤;mTOR阻害剤;及び抗体(例えば、リツキサン)が挙げられる。

0105

本開示の固体経口剤形と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤としては、以下が挙げられる。アドリアマイシンダクチノマイシンブレオマイシンビンブラスチンシスプラチンアシビシンアクラルビシンアコダゾール塩酸塩アクロニンアドレシン、アルデスロイキンアルトレタミンアンマイシン、酢酸アメタントロンアミノグルテチミドアムサクリンアナストロゾールアントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタットベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシンブレキナナトリウム、ブロピリミン、ブスルファンカクチノマイシンカルステロンカラセミド、カルベチマー、カルボプラチンカルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシルシロレマイシン(cirolemycin)、クラドリビン、メシル酸クリストール、シクロホスファミド、シタラビンダカルバジンダウノルビシン塩酸塩デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジオン、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロンデュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジンエピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチンリン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリンファドロゾール塩酸塩、ファザラビンフェンレチニドフロクスウリジンリン酸フルダラビンフルオロウラシル、フルロタビン、ホスキドン(fosquidone)、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩ヒドロキシ尿素イダルビシン塩酸塩イホスファミド、イルモフォシン(ilmofosine)、インターロイキンII(組換えインターロイキンII又はrIL2を含む)、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンα−nl、インターフェロンα−n3、インターフェロンβ−1a、インターフェロンγ−1b、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩酢酸ランレオチドレトロゾール酢酸ロイプロリドリアロゾール塩酸塩、ロメトレソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール酢酸メレンゲストロールメルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミト
カルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスパー(mitosper)、ミトタンミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼペリオマイシン、ペンタスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマンピポスルファンピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタンポルフィマーナトリウムポルフィロマイシン、プレドニムスチンプロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリンリボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシンスピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリンストレプトゾシン、スロフェヌル(sulofenur)、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフールテロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロンテストラクトンチアミプリン、チオグアニンチオテパチアゾフリンチラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサートグルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン硫酸ビンブラスチン硫酸ビンクリスチンビンデシン硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及びゾルビシン塩酸塩。

0106

本開示の固体経口剤形と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤としては、以下が挙げられる。20−エピ−1、25ジヒドロキシビタミンD3、5−エチニルウラシルアビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL−TKアンタゴニストアルトレタミン、アンバムスチン(ambamustine)、アミドクスアミフォスチン、アミノレブリン酸アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド血管新生阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、抗背側化形成タンパク質−1、抗アンドロゲン前立腺癌抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチドグリシンアフィディコリンアポトーシス遺伝子修飾物質アポトーシス調節物質アプリン酸、ara−CDP−DL−PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシンバッカチンIII誘導体バラノール、バチマスタット、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリンベンゾイルスタウロスポリンβラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシン、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフラート(breflate)、ブロピリミン、ブドチタンブチオニンスルホキシミンカルシポトリオールカルホスチンC、カンプトテシン誘導体カナリアIL−2、カペシタビンカルボキシアミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、CaRest M3、CARN 700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリックス、クロロキノキサリンスルホンアミドシカロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾールコリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニンクラムベシジン(crambescijin)816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノンシクロプラタム、シペマイシン(cypemycin)、シタラビンオクホスファート細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、デクスラゾキサンデクベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−5−アザシチジン、9−ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノールドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノールデュオカルマイ
シンSA、エブセレンエコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニストエストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチムフィナステリド、フラボピリドール、フレラスチン、フルアステロンフルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、ホルフェニメックス(forfenimex)、ホルメスタン、ホストリエシン(fostriecin)、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックスゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリンヘキサメチレンビスアセトアミドヒペリシンイバンドロン酸イダルビシンイドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン(ilmofosine)、イロマスタットイミダゾアクリドンイミキモド免疫賦活剤ペプチドインスリン様成長因子−1受容体阻害剤インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、4−、イロプラクト、イルソグラジンイソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン−Nトリアセテートランレオチドレイナマイシンレノグラスチム、硫酸レンチナンレプトールスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリドエストロゲン+プロゲステロン、ロイプロレインレバミゾール、リアロゾール、線状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物リソクリナミド7、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチンロキシリビン、ルルトテカンルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼメトクロプラミドMIF阻害剤、ミフェプリストンミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、ミトナフィドマイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モイグラモスチン、モノクローナル抗体ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリル脂質A+マイコバクテリア細胞壁sk、モピダモール多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤1系療法、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、N−アセチルジナリン、N−置換ベンズアミド類、ナファレリン、ナグレスチップナロキソンペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピンナルトグラスチムネダプラチン、ネモルビシンネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節剤ニトロキシド抗酸化剤ニトルリン、O6−ベンジルグアニンオクトレオチド、オキセノンオリゴヌクレオチド、オナプリストンオンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口用サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチンオキサウノマイシン、パラアミンパルミトイルリゾキシンパミドロン酸パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシンペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテートホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤プロテインA系免疫変調物質、タンパク質キナーゼC阻害剤、タンパク質キナーゼC阻害剤、マイクロ藻類タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジンピリドキシルヘモグロビンポリオキシエチレン複合体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク転移酵素阻害剤、ras阻害剤、ras−GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRe186エチドロナート、リゾキシン、リボザイム、R.sub.11レチナ
ミド、ログレチミド、ロヒツキンロムルチド、ロキニメックス、B1ルビギノン、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi1模倣体、セムスチン、老化由来1、センスオリゴヌクレオチドシグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、単鎖抗原結合性タンパク質、シゾフランソブゾキサン、ボロカプテートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレペンチンスポンジスタチン1、スクアラミン幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管活性腸ペプチドアンタゴニストスラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン類、タリムスチン、タモキシフェンチオジド、タウロムスチンタザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシドテトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン摸倣物、サイマルファシンチモポイエチン受容体アゴニストチモトナン甲状腺刺激ホルモン、エチオプルプリンエチル錫、チラパザミン、チタノセン二塩酸塩、トプセンチン、トレミフェン、多能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイントリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来の増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベクター系、赤血球遺伝子療法、ベラレゾール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ(zilascorb)、及びゾノスタチンスチマラマー。

0107

本開示の固体経口剤形と組み合わせて用いることができる更に他の抗癌剤としては、アルキル化剤抗代謝剤天然産物、又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等)、アルキルスルホネート(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン等)、及びトリアゼン(例えば、デカルバジン等)が挙げられる。抗代謝剤の例としては、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、ピリミジン類似体(例えば、シタラビン)、及びプリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられるが、これらに限定されない。

0108

本開示の固形経口剤形との組み合わせで有用な天然産物の例としては、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L−アスパラギナーゼ)、及び生物学的応答調節剤(例えば、インターフェロンα)が挙げられるが、これらに限定されない。

0109

本開示の固体経口剤形と組み合わせて用いることができるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホネート(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等)、及びトリアゼン(デカルバジン等)が挙げられるが、これらに限定されない。抗代謝剤の例としては、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、及びピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン)、及びプリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられるが、これらに限定されない。

0110

本開示の固体経口剤形との組み合わせで有用なホルモン及びアンタゴニストの例としては、アドレノコルチコステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、ヒ
ドロキシステロンカプロエートメゲストロールアセテートメドロキシプロゲステロンアセテート)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロールエチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、テストステロンプロピオネートフルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体(例えば、ロイプロリド)が挙げられるが、これらに限定されない。癌の治療又は予防のための本明細書に記載される方法及び組成物において使用することができる他の薬剤としては、白金配位錯体(例えば、シスプラチン、カルボブラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換尿素(例えば、ヒドロキシウレア)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルジン)、及び副腎皮質抑制剤(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)が挙げられるが、これらに限定されない。

0111

安定化した微小管に起因するG2−M相において細胞を停止させることによって作用し、本開示のBTK阻害剤化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤の例としては、以下の市販薬物及び開発中の薬物が挙げられるが、これらに限定されない。エルブロゾール(R−55104としても知られる)、ドラスタチン10(DLS−10及びNSC−376128としても知られる)、ミボブリンイセチオネート(CI−980としても知られる)、ビンクリスチン、NSC−639829、ジスコデルモリド(NVP−XX−A−296としても知られる)、ABT−751(Abbott、E−7010としても知られる)、アルトリチン(アルトリチンA及びアルトリチンCなど)、スポンジスタチン(スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びスポンジスタチン9)、セマドチン塩酸塩(LU−103793及びNSC−D−669356としても知られる)、エポチロン(エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(デソキシエポチロンA又はdEpoAとしても知られる)、エポチロンD(KOS−862、dEpoB、及びデソキシエポチロンBとも称される)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB(BMS−310705としても知られる)、21−ヒドロキシエポチロンD(デソキシエポチロンF及びdEpoFとしても知られる)、26−フルオロエポチロン)、アウリスタチンPE(NSC−654663としても知られる)、ソブリドチン(TZT−1027としても知られる)、LS−4559−P(Pharmacia、LS−4577としても知られる)、LS−4578(Pharmacia、LS−477−Pとしても知られる)、LS−4477(Pharmacia)、LS−4559(Pharmacia)、RPR−112378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358(Daiichi)、FR−182877(Fujisawa、WS−9885Bとしても知られる)、GS−164(Takeda)、GS−198(Takeda)、KAR−2(Hungarian Academy
of Sciences)、BSF−223651(BASF、ILX−651及びLU−223651としても知られる)、SAH−49960(Lilly/Novartis)、SDZ−268970(Lilly/Novartis)、AM−97(Armad/Kyowa Hakko)、AM−132(Armad)、AM−138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN−5005(Indena)、Cryptophycin 52(LY−355703としても知られる)、AC−7739(Ajinomoto、AVE−8063A及びCS−39.HC1としても知られる)、AC−7700(Ajinomoto、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCI、及びRPR−258062Aとしても知られる)、ビチレブアミド(Vitilevuamide)、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(NSC−106969としても知られる)、T−138067(Tularik、T−67、TL−138067、及びTI−138067としても知られる)、COBRA−1(Parker
Hughes Institute、DDE−261及びWHI−261としても知ら
れる)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンAl(BTO−956及びDIMEとしても知られる)、DDE−313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA−2(Parker Hughes Institute)、SPA−1(Parker Hughes Institute、SPIKET−Pとしても知られる)、3−IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、MF−569としても知られる)、ナルコシン(NSC−5366としても知られる)、ナスカピン、D−24851(Asta Medica)、A−105972(Abbott)、ヘミアステルリン、3−BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School
of Medicine、MF−191としても知られる)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトネート、T−138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(NSC−698666としても知られる)、3−1AABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A−204197(Abbott)、T−607(Tuiarik、T−900607としても知られる)、RPR−115781(Aventis)、エリュテロビン(デスメチルエロイテロビン、デサエチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、及びZ−エロイテロビンなど)、カルバエオシド、カルバエオリン、ハリコンドリンB、D−64131(Asta Medica)、D−68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A−293620(Abbott)、NPI−2350(Nereus)、タッカノリドA、TUB−245(Aventis)、A−259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(−)−フェニラヒスチン(NSCL−96F037としても知られる)、D−68838(Asta Medica)、D−68836(Asta Medica)、ミオセベリン(Myoseverin)B、D−43411(Zentaris、D−81862としても知られる)、A−289099(Abbott)、A−318315(Abbott)、HTI−286(SPA−110としても知られる、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D−82317(Zentaris)、D−82318(Zentaris)、SC−12983(NCI)、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、BPR−OY−007(National Health Research Institutes)、及びSSR−250411(Sanofi)が挙げられるが、これらに限定されない。

0112

対象が、血栓塞栓障害(例えば、脳卒中)に罹患しているか又は罹患の危険性がある場合、1種以上の他の抗血栓塞栓剤との任意の組み合わせで、本開示の固体経口剤形により治療することができる。抗血栓塞栓剤の例としては、血栓溶解剤(例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼウロキナーゼ、又は組織プラスミノーゲン活性剤)、ヘパリン、チンザパリンワルファリンダビガトラン(例えば、ダビガトランエテキシレート)、第Xa因子阻害剤(例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、DX−9065a、オタミキサバン、LY517717、又はYM150)、チクロピジンクロピドグレル、CS−747(プラスグレル、LY640315)、キシメガトラン、及びBIBR 1048のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。

0113

本開示の固体経口剤形の追加の任意の成分
親水性材料
好適な親水性材料は、水溶性又は水膨潤性材料を含む。そのような材料の例としては、塩、糖類、並びにヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、及びカルボキシアルキルセルロースエステルなどのポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース又はHPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、及び前述の材料のうちの1種以上を含む組み合わせが挙げられる。親水性
性質であり、本開示において使用することができるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Dow Chemical Co.から入手可能な商品名Methocel(商標)で販売されているものなどの、異なる粘度グレードで販売されている。低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としては、商品名Methocel E5、Methocel E−15 LV、Methocel E50 LV、Methocel K100 LV、及びMethocel F50 LVで入手可能なものが挙げられ、それらの2重量%水溶液は、それぞれ5cP、15cP、50cP、100cP、及び50cPの粘度を有する。中粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としては、商品名Methocel E4M及びMethocel K4Mで入手可能なものが挙げられ、それらの2重量%水溶液は、4000cPの粘度を有する。高粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としては、商品名Methocel K15M及びMethocel K100Mで入手可能なものが挙げられ、それらの2重量%水溶液は、それぞれ15,000cP及び100,000cPの粘度を有する。このヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、本開示の薬学的組成物中に約0.1重量%〜約50重量%の量で存在し得る。

0114

本開示において使用され得るヒドロキシプロピルセルロースポリマーとしてはまた、例えば、Nippon Soda Co.から入手可能な商品名Klucel(商標)で入手可能なポリマーが挙げられる。商品名Klucel EF、KlucelLF、Klucel JF、及びKlucel GFで入手可能なヒドロキシプロピルセルロースポリマー(それらの2重量%水溶液は、1000cP未満の粘度を有する)は、低粘度の親水性ポリマーの例である。商品名Klucel MEで入手可能なヒドロキシプロピルセルロースポリマー(その2重量%水溶液は、4,000〜6,500cPの範囲の粘度を有する)は、中粘度親水性ポリマーである。HPC−SL、HPC−L、及びHPC−Mとして販売される入手可能なヒドロキシプロピルセルロースポリマー(その2重量%水溶液は、それぞれ3〜6cP、6〜10cP、及び150〜400cPの粘度を有する)は、低粘度親水性ポリマーの例であり、一方HPC−Hは、1,000〜4,000cPの粘度を有し、中粘度親水性ポリマーの例である。ヒドロキシプロピルセルロースポリマーは、約0.1重量%〜約50重量%の量で存在してもよい。

0115

放出調節剤形を作製するのに適した水膨潤性材料は、胃腸液などの水性流体に曝されたときに膨張することができる化合物である。1種以上の水膨潤性化合物は、コーティング中に存在してもよく、任意に1種以上の薬学的に許容される賦形剤であってもよい。

0116

水膨潤性物質として使用され得る好適な化合物としては、例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、L−HPC、架橋ポリビニルピロリドン、例えば、PVP−XL、Kollidone(商標)CL及びPolyplasdone(商標)XL、カルボキシメチルセルロースナトリウム架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、Ac−di−sol(商標)及びPrimellose(商標)、デンプグリコール酸ナトリウム、例えば、Primojel(商標)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、Nymcel(商標)ZSB10、カルボキシメチルデンプンナトリウム、例えば、Explotab(商標)、イオン交換樹脂、例えば、Dowex(商標)又はAmberlite(商標)製品、微結晶セルロース、例えば、Avicel(商標)製品、デンプン及びプレゼラチン化デンプン、例えば、Starch 1500(商標)及びSepistab ST200(商標)、ホルマリンカゼイン、例えば、Plas−Vita(商標)、並びに前述の水膨張性物質のうちの1種以上を含む組み合わせが挙げられる。

0117

いくつかの実施形態では、親水性材料は、ポリアルキレンオキシド多糖ガム、及び架橋ポリアクリル酸を含む。非置換エチレンオキシドの線形ポリマーなどの好適なポリアル
キレンオキシドとしては、約100,000〜約7,000,000Daの分子量を有する、The Dow Chemical Company(米国)からのPolyox(商標)製品が挙げられる。他の有用なポリアルキレンオキシドポリマーは、プロピレンオキシド、又はエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの混合物から作製される。

0118

天然及び変性半合成)の両方の多糖類ガムが使用され得る。非限定的な例は、デキストランキサンタンガムゲランガムウェランガム、及びラムザンガムである。

0119

使用され得る架橋ポリアクリル酸としては、アルキル置換セルロース及びポリアルキレンオキシドポリマーのための上記のものと同様の特性を有するものが挙げられる。有用な架橋ポリアクリル酸としては、(25℃で1%水溶液について)約4,000〜約40,000cPの粘度を有するものが挙げられる。3つの特定の例は、CARBOPOL(商標)グレード971P、974P、及び934Pである(Lubrizol Corporation(Cleveland,Ohio,USA)により販売される)。更なる例は、WATERLOCK(商標)として知られるポリマーであり、これらはGrain
Processing Corporation(Muscatine,Iowa,USA)から入手可能なデンプン/アクリレートアクリルアミドコポリマーである。

0120

これらのポリマーの親水性及び水膨潤性は、水の侵入により、経口投与後のサブコートの大きさを膨潤させる。サブコートからの活性剤の放出速度は、主に、水の阻害率と膨潤したポリマーから活性剤が溶解及び拡散する速度に依存し、これは順に、活性剤の可溶性及び溶解速度、活性剤の粒径、及び/又は剤形中の活性剤濃度に関連する。

0121

好適な「疎水性」材料は、水不溶性の中性又は合成のワックスラウリルミリスチルステアリル、セチル、又はセトステアリルなどの脂肪アルコール脂肪酸、及びそれらの誘導体であり、脂肪酸エステル、例えば例えばグリセリルモノステアレートグリセロールモノオレエートアセチル化モノグリセリドステアリンパルミチンラウリンミリスチン、セチルエステルワックスグリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート水素化ヒマシ油綿実油脂肪酸グリセリド(モノ−、ジ−、及びトリ−グリセリド)、水素脂肪炭化水素、通常ワックス、ステアリン酸ステアリルアルコール炭化水素骨格を有する材料、並びに前述の材料のうちの1つ以上を含む組み合わせなどが挙げられる。好適なワックスとしては、蜜蝋、Glycowax(登録商標)(N,N’−ジステアロイルエチレンジアミン(Lonzaから))、ヒマシワックスカルナウバワックス、及びワックス様物質が挙げられるが、これらに限定されない。

0122

本明細書に記載される固体剤形は、腸溶性コーティングを、すなわち、本明細書に記載される薬学的組成物の経口剤形として含み、これは腸溶性コーティングを利用して、胃腸管の腸において化合物の放出をもたらす。「腸溶性コーティングされた」薬物又は錠剤は、胃内で無傷のままであるが、一旦腸(一実施形態では小腸)に到達すると薬物を溶解し、放出する物質で、すなわち「腸溶性コーティング」でコーティングされた薬物又は錠剤を指す。本明細書で使用される場合、「腸溶性コーティング」は、治療活性剤を剤形又は粒子のいずれかとして収容するポリマー材料又は材料などの材料である。典型的に、腸内での治療活性剤の遅延溶解を達成するように、治療活性剤が剤形から放出される前に、腸溶性コーティング材料の実質的な量又は全量が溶解される。腸溶性コーティングは、例えば、Loyd,V.Allen、Remington:The Science and
Practice of Pharmacy,Twenty−first Ed.,(Pharmaceutical Press,2005、及びP.J.Tarcha,Polymers for Controlled Drug Delivery,Chapter 3,CRCPress,1991において考察されている。腸溶性コーティングを薬学的組成物に適用するための方法は、当該技術分野において周知であり、例えば
、米国特許公開第2006/0045822号に開示される方法が挙げられる。

0123

剤形は、他の賦形剤(複数可)任意に混和された化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩(若しくはその任意の実施形態)の顆粒、粉末、ペレットビーズ、又は粒子を含有する圧縮又は成形又は押出された錠剤であり得(腸溶性コーティングでコーティングされた又はコーティングされていない)、これら自体が腸溶性コーティングでコーティングされているか、あるいは化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩の少なくとも錠剤及び/又は顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、若しくは粒子がコーティングされていることを条件としてコーティングされていない。経口剤形はまた、任意に他の賦形剤(複数可)と混和された化合物(I)及び/又はその薬学的に許容される塩(又はその任意の実施形態)のペレット、ビーズ、又は顆粒を含有するカプセルであってもよい。腸溶性コーティングとして本来使用されるコーティングのいくつかの例は、蜜蝋及びグリセリルモノステアレート、蜜蝋、シェラック及びセルロース、セチルアルコール、及びマスチックとシェラック、並びにシェラックとステアリン酸(米国特許第2,809,918号)、及びポリビニルアセテートエチルセルロース(米国特許第3,835,221号)である。より最近では、使用される腸溶性コーティングは、ポリメタクリル酸エステル(Eudragit L30D)の中性コポリマー(F.W.Goodhart et al,Pharm.Tech.,p.64〜71,April,1984)、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルのコポリマー(Eudragit S)、金属ステアレートを含有するポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー(Mehtaらの米国特許第4,728,512号及び同第4,794,001号を参照)、セルロースアセテートサクシネート、及びヒプロメロースフタレートである。

0124

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、イオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマー及びその相溶性混合物、並びにそれらの特性のいくつかには以下が含まれるが、それらに限定されない。
シェラック:精製lacとも呼ばれ、昆虫樹脂分泌物から得られる精製製品。このコーティングは、pH>7の媒体中に溶解する。
アクリル系ポリマー:アクリル系ポリマーの性能(主に生物学的流体中のそれらの可溶性)は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。好適なアクリル系ポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー、及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーが挙げられる。EudragitシリーズL、S、及びRS(Rohm Pharmaによって製造され、Evonik(登録商標)として知られる)は、有機溶媒、水性分散液、又は乾燥粉末中に溶解されるものとして入手可能である。EudragitシリーズRL、NE、及びRSは、胃腸管中に不溶性であるが、透過性であり、主に結腸標的のために使用される。EudragitシリーズL、L−30D及びSは、胃内で不溶性であり、腸内で溶解する。
セルロース誘導体:好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、セルロースの部分酢酸エステル無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。セルロースアセテートフタレート(Cellulose acetate phthalate、CAP)は、pH>6で溶解する。Aquateric(FMC)は、水系システムであり、<1μmの粒子を有する噴霧乾燥CAP疑似ラテックスである。Aquateric中の他の成分としては、プロロニック、Tween、及びアセチル化モノグリセリドを挙げることができる。他の好適なセルロース誘導体としては、セルロースアセテートトリメリテート(Eastman)、メチルセルロース(Pharmacoat,Methocel)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート(HPMCS)、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS、例えばAQOAT(Shin Etsu))が挙げられる。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、HP−50、HP−55、HP−55S、及びHP−55FグレードなどのHPMCPが好
適である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの好適なグレードとしては、pH5で溶解するAS−LG(LF)、pH5.5で溶解するAS−MG(MF)、より高いpHで溶解するAS−HG(HF)が挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、顆粒として、又は水性分散液については微細粉末として提供される。
ポリ酢酸ビニルフタレート(Poly Vinyl Acetate Phthalate、PVAP):PVAPはpH>5で溶解し、水蒸気及び胃液に対する透過性がはるかに低い。上記ポリマー及びそれらのpH依存的可溶性に関する詳細な説明は、Professor Karl Thoma及びKaroline Bechtoldによる「Enteric coated hard gelatin capsules」という表題論文見出すことができる(http://pop.www.capsugel.com/media/library/enteric−coated−hard−gelatin−capsules.pdf)。

0125

一実施形態では、腸溶性コーティングは、アクリル酸、メタクリル酸又はエタクリル酸ポリマー又はコポリマー、セルロースアセテート(及びそのコハク酸及びフタル酸誘導体)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレートヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、アクリル系樹脂、又はシェラックから作製される。別の実施形態では、ポリマーは、セルロースアセテートフタレート(CAP、pH6より上で溶解する)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP、pH5で崩壊する)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP、グレードHP50はpH5で崩壊し、HP50は5.5で崩壊する)、メチルアクリル酸コポリマー(Eudragit L100及びL12.5は、約6〜約7の間で崩壊し、Eudragit L−30及びL100−55は、5.5超のpHで崩壊し、Eudragit S100、S12.5、及びFS30Dは7超のpHで崩壊する)。

0126

いくつかの実施形態では、腸溶性コーティングは、可塑剤、及び恐らくは、当該技術分野において周知の着色剤タルク、及び/又はステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含有することができ、通常は含有する。好適な可塑剤としては、クエン酸トリエチルCitroflex 2)、トリアセチン三酢酸グリセリル)、クエン酸アセチルトリエチル(Citroflec A2)、Carbowax 400(ポリエチレングリコール400)、ジエチルフタレートクエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びジブチルフタレートが挙げられる。特に、イオン性カルボン酸アクリル系ポリマーは、通常、約10重量%〜約25重量%の可塑剤、特にジブチルフタレート、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、及びトリアセチンを含有する。

0127

流体床若しくはウースターコーター、又はスプレー若しくはパンコーティングなどの従来のコーティング技術を用いてコーティングを適用する。コーティング厚さは、腸管内の所望の送達部位に到達するまで、経口剤形が無傷のまま残ることを確実にするのに十分でなければならない。各腸溶性コーティングについて、可塑剤の量及び当該ポリマー(複数可)の適用量は、機械特性、すなわち、例えばビッカース硬度として例示される腸溶性コーティング層(複数可)の可撓性及び硬度が、錠剤が所望される場合、腸溶性コーティング層(複数可)で被覆されるペレットの酸耐性が、ペレットを錠剤に圧縮する間に著しく減少しないように調整されるよう最適化される。可塑剤の量は、通常、腸溶性被覆層ポリマー(複数可)の約5重量%より上である。一実施形態では、可塑剤の量は、腸溶性コーティング層ポリマー(複数可)の約15重量%〜50重量%である。他の実施形態では、可塑剤の量は、腸溶性コーティング層ポリマー(複数可)の約20重量%〜約50重量%である。適用される腸溶性コーティングの最大厚さは、通常、加工条件及び所望の溶解プ
ファイルによって限定されるだけである。

0128

着色剤、界面活性剤抗接着剤消泡剤、潤滑剤(例えば、カルナバワックス又はPEG)及び他の添加剤を、可塑剤の他にコーティングに添加して、コーティング材料可溶化又は分散し、コーティング性能及びコーティング製品を向上させることができる。腸溶性コーティングの溶解を加速させるために、半分の厚さの腸溶性ポリマー(例えば、Eudragit L30 D−55)のダブルコートを適用してもよく、内部腸溶性コーティングは、約10%のクエン酸の存在下で約pH6.0までの緩衝液、続いて標準Eudragit L30 D−55の最終層を有し得る。典型的な腸溶性コートの厚さの各半分である腸溶性コーティングの2つの層を適用することにより、Liu及びBasitは、単一層として適用され、非緩衝化される同様のコーティング系と比較して、腸溶性コーティングの溶解を加速させることができた(Liu,F.and Basit,A.Journal of Controlled Release.147(2010)242〜245)。腸溶性コーティングの無損傷は、例えば、マイクロペレット内の薬物の分解により測定され得る。腸溶性コーティングされた剤形又はペレットを、米国特許に記載されるように、最初に胃液中で、別個腸液中での溶解試験において試験して、その機能を決定することができる。分散剤、着色剤、着色ポリマー(例えば、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)、粘着防止剤、及び発泡防止剤などの添加剤が、腸溶性コーティング層(複数可)に含まれていてもよい。他の化合物を添加して、膜の厚さを増加させ、酸性胃液の酸感受性物質への拡散を減少させることができる。

0129

本明細書に開示される製剤は、別途示されない限り、1種以上の薬学的に許容される賦形剤(複数可)、例えば結合剤、界面活性剤、希釈剤緩衝剤接着防止剤滑剤、親水性若しくは疎水性ポリマー遅延剤安定化剤若しくは安定剤、崩壊剤若しくは超崩壊剤、分散剤、抗酸化剤、発泡防止剤、充填剤、香味剤、着色剤、潤滑剤、吸着剤保存剤、可塑剤、若しくは甘味剤、あるいは薬物分子(若しくは本明細書に開示されるその実施形態)又はその薬学的に許容される塩の、薬学的に使用され得る調製物への処理を容易にするそれらの混合物を含有する。薬学的に許容される賦形剤は、コーティング及び/又はコア内に存在し得る。周知の技術及び賦形剤のいずれかを、適宜、当該技術分野において理解されるように使用することができる。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Twenty−first Ed.,(Pharmaceutical Press,2005)、Liberman,H.A.,Lachman,L.,and Schwartz,J.B.Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Vol.1〜2 Taylor & Francis 1990、及びR.I.Mahato,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Second Ed.(Taylor & Francis,2012)を参照されたい。

0130

いくつかの実施形態では、製剤は、1種以上のpH調整剤又は緩衝剤、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムクエン酸ナトリウム酢酸ナトリウム乳酸ナトリウム、及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基;並びにクエン酸/デキストロース重炭酸ナトリウム塩化アンモニウム等の緩衝剤を含み得る。そのような酸、塩基、及び緩衝剤は、組成物のpHを許容範囲内に維持するのに必要な量で含まれる。

0131

一部の実施形態では、製剤はまた、1種以上の塩を、組成物の重量オスモル濃度を許容範囲内に維持するのに必要な量で含んでいてもよい。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムカチオン、及び塩化物クエン酸塩アスコルビン酸塩ホウ酸塩リン酸塩重炭酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、又は硫酸塩アニオンを有するものを
含む。適切な塩としては、塩化ナトリウム塩化カリウムチオ硫酸ナトリウム重亜硫酸ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが挙げられる。

0132

いくつかの実施形態では、製剤はまた、処理中に発泡を低減するために1種以上の消泡剤を含むことができ、これが水性分散液の凝集、完成フィルム中の気泡をもたらし得るか、又は一般に処理を損ない得る。例示的な消泡剤としては、シリコンエマルジョン及びセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられる。

0133

いくつかの実施形態では、製剤はまた、非チオール抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluene、BHT)、アスコルビン酸ナトリウムアスコルビン酸、及びトコフェロールなどの1種以上の抗酸化剤を含んでもよい。特定の実施形態では、抗酸化剤は、必要に応じて化学的安定性を高める。

0134

いくつかの実施形態では、製剤はまた、微生物活性を阻害するために1種以上の保存剤を含んでもよい。好適な保存剤としては、メフェン及びチオメルサールなどの水銀含有物質、安定化された二酸化塩素塩化ベンザルコニウム臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。

0135

いくつかの実施形態では、製剤はまた、1種以上の結合剤を含んでもよい。結合剤は、粘着性を付与し、例えばアルギン酸及びその塩;カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、エチルセルロース(例えば、Ethocel(登録商標))、及び微結晶セルロース(例えば、Avicel);微結晶デキストロース;アミロースケイ酸アルミニウムマグネシウム多糖酸;ベントナイトゼラチンポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー;クロスポビドン;ポビドン;デンプン;α化デンプン;トラガカントデキストリンマルトデキストリンスクロース(例えばDipac(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトールキシリトール(例えば、Xylitab(登録商標))、及びラクトースなどの糖;アカシア、トラガカント、サイリウムガティガム粘液、ポリビニルピロリドン(例えば、Polyvidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL−10)、カラマツアラビノガラクタン、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ワックス、アルギン酸ナトリウム等の天然又は合成ガムが挙げられる。

0136

一般に、粉末充填ゼラチンカプセル製剤には、約10%〜約70%の結合剤レベルが用いられる。錠剤製剤中の結合剤使用レベルは、直接圧縮湿式造粒ローラ締固め、又はそれ自体が適度な結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用によって変化する。当該技術分野における熟練した調合師は、製剤のための結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤中約70%までの結合剤使用レベルが一般的である。

0137

いくつかの実施形態では、製剤はまた、分散剤及び/又は粘度調節剤を含むことができる。分散剤及び/又は粘度調節剤としては、液体媒体又は造粒法又はブレンド法を介して薬物の拡散及び均質性を制御する物質を含む。いくつかの実施形態では、これらの薬剤はまた、コーティング又は侵食マトリックスの有効性を促進する。例示的な拡散促進剤/分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標)20、60、又は80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP、Plasdone(登録商標)として商業的に知られている)、及び炭水化物系分散剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース(例えば、HPC、HPC−SL、及びHPC−L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、HPMC K100、RPMC K4M、HPMC K15M、及びH
PMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、トリエチルセルロース、ヒドロキシエチル−セルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースアセテートステアレート(HPMCAS)、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ビニルピロリドンビニルアセテートコポリマー(S630)、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマーチロキサポールとしても知られる)、ポロキサマー(例えば、Pluronics(登録商標)F68、F88、及びF108、これらはエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである)など;並びにポロキサミン(例えば、Poloxamine(登録商標)908としても知られるTetronic(登録商標)908、これはプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの、エチレンジアミンへの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマー(BASFCorporation,Parsippany,N.J.))、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、又はポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー(S−630)、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコールは、約300〜約6000、若しくは約3350〜約4000、若しくは約7000〜5400の分子量を有し得る)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート−80、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガカントガム及びアカシアガムなどのガム、グアーガム、キサンタンガム、糖類、セルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート−80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール(PVA)、アルギネートキトサン、及びそれらの組み合わせなどが挙げられる。

0138

いくつかの実施形態では、製剤はまた、1種以上の「希釈剤」を含んでもよく、これらは送達前に関心対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供することができるため、それらを使用して、化合物を安定化することもできる。緩衝化溶液に溶解された塩(pHの制御又は維持を提供することもできる)は、当該技術分野において希釈剤として利用され、リン酸緩衝生理食塩水が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施形態では、希釈剤は、組成物のバルクを増加させて、圧縮を促進するか、又はカプセル充填のための均質なブレンドのために十分なバルクを生成する。そのような化合物としては、例えば、乳糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Avicel(登録商標)などの微結晶セルロース;二塩基性リン酸カルシウムリン酸二カルシウム二水和物リン酸三カルシウムリン酸カルシウム無水ラクトース噴霧乾燥ラクトース;α化デンプン;Di−Pac(登録商標)(Amstar)などの圧縮性糖;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート;スクロース系希釈剤;菓子製造人の糖;一塩基性硫酸カルシウム一水和物硫酸カルシウム二水和物乳酸カルシウム三水和物;デキストラン;加水分解した全粒穀物固形物;アミロース;粉末状セルロース炭酸カルシウム;グリシン;カオリン;マンニトール、塩化ナトリウム;イノシトール;ベントナイト等が挙げられる。

0139

いくつかの実施形態では、製剤は、表面活性剤又は界面活性剤を含有してもよく、それらは親水性/疎水性(水/油)界面に蓄積し、界面の表面張力を低下させることができる長鎖分子である。結果として、それらはエマルジョンを安定化することができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、界面活性剤のTween(登録商標)(ポリオキシエチレンソルベート)ファミリー、界面活性剤のSpan(登録商標)(ソルビタン長鎖カルボン酸エステル)ファミリー、界面活性剤のPluronic(登録商標)(エチレン
若しくはプロピレンオキシドブロックコポリマー)ファミリー、界面活性剤のLabrasol(登録商標)、Labrafil(登録商標)、及びLabrafac(登録商標)(各ポリグリコール化グリセリド)ファミリー、オレイン酸塩ステアリン酸塩ラウリン酸塩、若しくは他の長鎖カルボン酸のソルビタンエステル、ポロキサマー(ポリエチレンポリプロピレングリコールブロックコポリマー若しくはPluronic(登録商標)、他のソルビタン若しくはスクロース長鎖カルボン酸エステル、モノ及びジグリセリドカプリル酸カプリン酸トリグリセリドPEG誘導体、及びそれらの混合物、又は上記のうちの2つ以上の混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤相は、ポリオキシエチレン(20)モノオレイン酸ソルビタン(Tween 80(登録商標))とモノオレイン酸ソルビタン(Span 80(登録商標))との混合物を含み得る。

0140

いくつかの実施形態では、製剤はまた、胃腸液と接触したときの剤形の溶解及び分散の両方を含む、1種以上の「崩壊剤」を含むことができる。「崩壊」又は「崩壊剤」は、物質の破壊又は崩壊を促進する。崩壊剤の例としては、テンプン、例えばトウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551などのα化デンプン又はPromogel(登録商標)若しくはExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム木材製品などのセルロース、メチル結晶セルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elceme(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、及びSolka−Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、若しくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギン酸塩、又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Veegum(登録商標)HVなどの粘土(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)、アガーグアーイナゴマメ、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘パルプラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。

0141

いくつかの実施形態では、製剤はまた、浸食促進剤を含み得る。「浸食促進剤」は、胃腸液中の特定の材料の浸食を制御する材料を含む。浸食促進剤は、一般に当業者に知られている。例示的な浸食促進剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が挙げられる。

0142

いくつかの実施形態では、製剤はまた、本明細書において充填剤とも呼ばれる1種以上の充填剤を含んでもよく、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

0143

いくつかの実施形態では、製剤はまた、1種以上の香味剤及び/又は「甘味剤」、例えばアカシアシロップアセスルファムK、アリターム、アニス、リンゴアスパルタームバナナ、ババロアクリームベリー、ブラックカラントバタースコッチクエン酸カルシウムカンフルカラメルチェリー、チェリークリームチョコレートシナモンバブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿あめ、ココアコーラ、クールチェリー、クールシトラスシクラメートシラメート、デキストロース、ユーカリ
オイゲノールフルクトースフルーツパンチ、ジンジャー、グリシレチナート、グリシリザリコリス)シロップ、グレープ、グレープフルーツ、ハニーイソマルトレモンライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリリジナート、マルトール、マンニトール、メープルマシュマロメントールミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオターム、オレンジペア、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、パウダーラズベリー、ルートビアラムサッカリンサフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビアスクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルターム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリンシリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトースタンジェリンタウマチントゥティフルッティバニラクルミスイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、又はこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハニー−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物を含み得る。

0144

いくつかの実施形態では、製剤はまた、材料の付着又は摩擦を防止、低減、又は阻害する化合物である、1種以上の潤滑剤及び/又は滑剤を含んでもよい。例示的な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フメル酸ステアリルナトリウム、鉱物油などの炭化水素、若しくは水素化ダイズ油などの水素化植物油高次脂肪酸とそれらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウムカルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール(例えば、PEG4000)又はメトキシポリエチレングリコール(例えばCarbowax(登録商標))、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム若しくはナトリウム、コロイドシリカ(例えば、Syloid(登録商標))Cab−O−Sil(登録商標)、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤等が挙げられる。

0145

いくつかの実施形態では、製剤はまた、1種以上の可溶化剤を含んでもよく、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチルカプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウムビタミンETPGS、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、N−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、例えばCaptisol(登録商標)、エタノールn−ブタノールイソプロピルアルコールコレステロール胆汁塩、ポリエチレングリコール200〜600、グリコフロールトランスクトール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド等の化合物を含む。一実施形態では、可溶化剤は、ビタミンE TPGS及び/又はCaptisol(登録商標)である。

0146

いくつかの実施形態では、製剤はまた、1種以上の懸濁剤を含んでもよく、ポリビニルピロリドンなどの化合物、例えば、ポリビニルピロリドンK112、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25,又はポリビニルピロリドンK30、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー(S630)、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコールは、約300〜約6000、若しくは約3350〜約4000、若しくは約7000〜約5400の分子量を有し得る)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガ
ム、グアーガムなどのガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、セルロース、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等が挙げられる。

0147

ある特定の実施形態では、製剤はまた、1種以上の界面活性剤を含んでもよく、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、Tween 60又は80、トリアセチン、ビタミンETPGS、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁塩、グリセリルモノステアレート、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Pluronic(登録商標)(BASF)等が挙げられる。いくつかの他の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、物理的安定性を向上させるため、又は他の目的のために含まれ得る。

0148

ある特定の実施形態では、製剤はまた、1種以上の粘度増強剤を含んでもよく、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコールアルギネート、アカシア、キトサン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

0149

いくつかの実施形態では、製剤はまた、1種以上の湿潤剤を含んでもよく、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、ナトリウムオレエート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、Tween 80、ビタミンETPGS、アンモニウム塩等の化合物が挙げられる。

0150

本明細書に記載される固体剤形で使用される賦形剤の間にかなりの重なりが存在することが理解されるべきである。したがって、上に列挙された添加剤は、単に例示的なものとしてとられるべきであり、本明細書に記載される固体剤形に含めることができる賦形剤の種類は限定されない。そのような賦形剤の種類及び量は、所望される特定の特性に従って当業者により容易に決定され得る。

0151

実施例1
放出調節医薬品の組成物の例
化合物(I)錠剤は、放出調節経口剤形である。本開示は、「設計空間」概念を用いて、錠剤医薬品の放出調節(modified release、MR)性能を最適化する。この「設計空間」は3次元であり、異なる用量、薬物放出調節剤のパーセンテージ、及び薬物放出の領域を制御し、したがって薬物放出時間を遅延させるポリマーコートのパーセンテージを有する。

0152

設計空間の制限は以下のとおりである。
1.可変用量は、30mg(低用量、DL(D=用量、L=低))〜100mg(高用量、DH(H=高))の範囲である。
2.胃内容排出後0.5〜1.5時間の範囲で薬物放出を制御するための薬物放出調節
剤(溶解助剤)。薬物放出調節剤は、ヒプロメロースK100 Premium LVであり、0%(DissomodはAFである。F=高速、薬物放出調節剤無し)〜35%(DissomodはAsである。S=低速、35%の薬物放出調節剤)の間で変化する。及び
3.胃内容排出後に薬物放出を制御するための7%(PF、F=高速)〜16%(Ps、S=低速)の間の腸溶性ポリマーコート(例えば、Eudragit L30 D−55)のパーセンテージ。

0153

化合物(I)錠剤は、「設計空間」内から選択される単位用量として製造され得る。100mgより高い用量が必要とされる場合、複数の用量単位が投与され得る。

0154

設計空間を図2に示す。

0155

「設計空間」の極値についての組成物詳細に基づいて、表1及び2に示される化合物(I)薬物物質質量、ヒプロメロースK100 Premium LV、及びEudragit L30 D55は変化し得る。「設計空間」内の任意の中間製剤を製造することができる。製剤の全ての他の成分は、一定のままであるか、又は錠剤の重量を維持する。



角部1−製剤1、低用量、速放性コア、高速コート
角部2−製剤2、低用量、徐放性コア、高速コート
角部3−製剤3、低用量、除放性コア、低速コート
角部4−製剤4、低用量、速放性コア、低速コート



角部5−製剤5、高用量、速放性コア、低速コート
角部6−製剤6、高用量、速放性コア、高速コート
角部7−製剤7、高用量、徐放性コア、高速コート
角部8−製剤8、高用量、徐放性コア、低速コート

0156

実施例2
薬物溶解及びpH変更のための一般手順:錠剤を酸培地(pH2)中に置き、そこに2時間保持する。その後、リン酸緩衝液を添加し、pHを6.0に変更する。このpHで錠剤コーティングを溶解する。錠剤が分解され、薬物が放出される。pH変更前に、すなわち酸培地中で、薬物の約10%未満が放出される。溶解プロファイルは、HPLCを使用して得られる。

0157

実施例3
角部1製剤(30mg、低用量錠剤、速放性コア、高速コート、DLAFPF)の溶解プロファイル。pHスイッチ後(pH2からpH6)、薬物の約80%を放出するのにおよそ30分〜およそ45分かかる。

0158

実施例4
角部2製剤(30mg、低用量錠剤、徐放性コア、高速コート、DLASPF)の溶解プロファイル。pHスイッチ後、薬物の約80%を放出するのにおよそ1時間かかる。

0159

実施例5
角部3製剤(30mg、低用量錠剤、徐放性コア、低速コート、DLASPS)の溶解プロファイル。pHスイッチ後、薬物の約80%を放出するのにおよそ1.5時間かかる。

0160

実施例6
角部4製剤(30mg、低用量錠剤、徐放性コア、低速コート、DLAFPS)の溶解プロファイル。pHスイッチ後、薬物の約80%を放出するのにおよそ1.5時間かかる。

0161

実施例7
角部5製剤(100mg、高用量錠剤、速放性コア、低速コート、DHAFPS)の溶解プロファイル。pHスイッチ後、薬物の約80%を放出するのにおよそ45分かかる。

0162

実施例8
角部6製剤(100mg、高用量錠剤、速放性コア、高速コート、DHAFPF)の溶解プロファイル。pHスイッチ後、薬物の約80%を放出するのにおよそ30分未満かかる。

0163

実施例9
角部7製剤(100mg、高用量錠剤、徐放性コア、高速コート、DHASPF)の溶解プロファイル。pHスイッチ後、薬物の約80%を放出するのに2時間未満かかる。

0164

実施例10
角部8製剤(100mg、高用量錠剤、徐放性コア、高速コート、DHASPS)の溶解プロファイル。pHスイッチ後、薬物の約80%を放出するのにおよそ2時間かかる。

0165

実施例11
図3は、実施例3〜10に詳細に記載される、化合物(I)の「設計空間」放出調節錠剤製剤の8つの角部全ての溶解プロファイルを示す。

0166

実施例12
化合物(I)コア錠剤を調製するためのプロトコル:化合物(I)薬物物質、微結晶セルロースPH101、マンニトール100SD、及びヒプロメロースK100 Premium LV(必要な場合)を量し、好適なサイズのを通してスクリーニングする。各々の必要な量を、好適なサイズのブレンダーに移し、機械的に混合する。

0167

クロスポビドンCLを秤量し、好適なサイズの篩を通してスクリーニングする。必要量のクロスポビドンを、上述の好適なサイズの容器に移す。

0168

このフマル酸ステアリルナトリウムを秤量し、好適なサイズの篩を通してスクリーニングする。必要量を、上述の好適なサイズの容器に移し、機械的に混合する。これは、圧縮のための化合物(I)放出調節錠剤ブレンドを提供する。

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