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技術 メプリンアルファ及びベータの新規な阻害剤

出願人 フラウンホファーゲセルシャフトツールフェールデルンクダーアンゲヴァンテンフォルシュンクエー.ファオ.
発明者 ミヒャエル・ヴェルマンミルコ・ブッフホルツハンス-ウルリヒ・デムートダニエル・ラムスベックダグマー・シュレンツィヒシュテファン・シリング
出願日 2017年4月18日 (3年10ヶ月経過) 出願番号 2018-554779
公開日 2019年7月11日 (1年7ヶ月経過) 公開番号 2019-519477
状態 未査定
技術分野 2個以上の酸素原子を含む複素環式化合物 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 ピリジン系化合物 ピロ-ル系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード スルホノ基 風味材料 アシラール キール 分別晶析 ヒドロキシヘテロアリール 博士論文 標準基質
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課題・解決手段

本発明は、メプリンβ及び/又はαの阻害剤としての新規ヒドロキサム酸誘導体、このような化合物を含む医薬組成物、特にメプリンβ及び/又はαに関連する疾患又は状態を処置又は予防するための方法、並びに、このような方法において使用するための化合物及び医薬組成物に関する。

概要

背景

プリンα及びβは共に、アスタシンファミリー及びメトジンシンスーパーファミリー亜鉛依存性メタロプロテアーゼである。これらは、類似のドメイン構造を示し、ヒト酵素は、互いに45%の配列相同性を有する。メプリンβは、細胞外プロテアーゼ活性を有する1型膜貫通タンパク質であり、一方、メプリンαは、分泌経路の間に放たれて、細胞外空間に分泌される。両酵素は、腎臓及び腸の上皮細胞において高い発現率酵素前駆体として発現し、これらは、腸内白血球、皮膚、及びある特定のがん細胞において実証されている。

メプリンは、P1'位の酸性アミノ酸好む、明確な基質特異性を示す(Becker-Pauly, C.、Barre, O.、Schilling, O.、auf dem Keller, U.、Ohler, A.、Broder, C.ら(2011)、Mol. Cell Proteomics, doi: 10.1074/mcp.M111.009233)。細胞外マトリクスタンパク質ペプチドホルモン、及びサイトカインを含む、いくつかインビトロ基質が同定されている。メプリンβの既知のインビトロ基質は、オルコキニン、ガストリン17、ペプチドYY、キネテンシンオステオポンチンインターロイキン1β、APP、MUC2ムチン、及び嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子E-カドヘリンを含み、一方、メプリンαの既知のインビトロ基質は、ボンベシンニューロテンシン物質PアンギオテンシンI、黄体形成ホルモン放出ホルモン、バロシン、血管作動性ペプチドブラジキニン、α-メラノサイト刺激ホルモンMCP-1、及びオクルジンを含む。メプリンβ及びαの両方の既知のインビトロ基質は、例えば、ガストリン放出ペプチド及びコレシストキニンである。

インビボでのメプリンの機能は依然として解明されていないが、コラーゲン形成、炎症、腸内免疫応答、及び神経変性におけるそれらの役割についてのエビデンスが増えてきている。

メプリンβは、アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼとして作用して、アミロイドβ(Aβ)ペプチドをインビトロで形成することが示されている(Bien, Jessica、Jefferson, Tamara、Causevic, Mirsada、Jumpertz, Thorsten、Munter, Lisa、Multhaup, Gerdら(2012)、The Journal of biological chemistry 287(40)、33304〜33313頁)。Aβペプチドは、アルツハイマー病罹患している患者の脳で多くみられるが、この疾患の発症において中心的役割を有する。前記研究は、BACE Iと対照的に、メプリンβが、N末端トランケートされたAβを形成することが可能であり、したがって、Aβの更に毒性の可能性がある種の生成に関与し得ることを示した。したがって、メプリンβは、例えばアルツハイマー病の発症及び/又は疾患進行に関与すると考えられる。

マウスにおけるメプリンβ及びαの欠如、又はアクチノニン(メプリン阻害剤)の使用は、腎損傷及び膀胱炎を予防することが示されている(Bylander, John、Li, Qing、Ramesh, Ganesan、Zhang, Binzhi、Reeves, W. Brian、Bond, Judith S.(2008)、American journal of physiology. Renal physiology 294(3)、F480〜90頁; Yura, Renee E.、Bradley, S. Gaylen、Ramesh, Ganesan、Reeves, W. Brian、Bond, Judith S.(2009)、American journal of physiology. Renal physiology 296(1)、F135〜44頁)。したがって、メプリンβ及びαは、例えば、腎炎、腎損傷、腎虚血損傷、虚血性急性尿細管壊死急性腎不全、及び膀胱炎の発症及び/又は疾患進行に関与すると考えられる。

両酵素は、C-及びN-プロコラーゲンプロテイナーゼであること、並びに、コラーゲンの成熟及び形成を誘発することが実証されている(Biasin, Valentina、Marsh, Leigh M.、Egemnazarov, Bakytbek、Wilhelm, Jochen、Ghanim, Bahil、Klepetko, Walterら(2014)、The Journal of pathology 233(1)、7〜17頁; Prox, Johannes、Arnold, Philipp、Becker-Pauly, Christoph(2015)、Matrix biology 44-46、7〜13頁)。線維性症状(ケロイド肺高血圧)の下では、酵素の過剰発現がこれらの研究で見られている。したがって、メプリンβ及びαは、例えば、線維症及び線維性の状態(ケロイド、肺高血圧)及び間質性肺疾患(ILD)の発症及び/又は疾患進行に関与すると考えられる。

メプリンαは、IBD(クローン病潰瘍性大腸炎)の感受性遺伝子であり、それが存在しないと慢性炎症が増大することが示されており、一方、メプリンβは炎症誘発活性を有し、それが欠如すると、損傷が一部予防される(Banerjee, Sanjita、Jin, Ge、Bradley, S. Gaylen、Matters, Gail L.、Gailey, Ryan D.、Crisman, Jacqueline M.、Bond, Judith S.(2011)、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 300(2)、G273〜82頁)。したがって、メプリンβ及びαは、例えば、慢性炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患(IBD)の発症及び/又は疾患進行に関与すると考えられる。

血管新生促進活性及び非極性分泌が、メプリンαについて記載されており、これによって、大腸がん侵襲性が増大する(Lottaz, Daniel、Maurer, Christoph A.、Noel, Agnes、Blacher, Silvia、Huguenin, Maya、Nievergelt, Alexandraら(2011)、PloS one 6(11)、e26450頁)。したがって、メプリンαは、がん、特に大腸がんの発症及び/又は疾患進行に関与すると考えられる。

いくつかの広範囲のメタロプロテアーゼ及びMMP阻害剤が、メプリンα及びβに対するそれらの阻害活性に関して解明されている(Broder, Claudia、Becker-Pauly, Christoph(2013)、The Biochemical Journal 450、253〜264)。一部の化合物はメプリンαの阻害を示したが、全ての化合物で、メプリンβの阻害は格段に弱い(マイクロモル濃度範囲阻害定数を示す)か、又は許容可能な薬剤様特性を欠いていた(Madoux F、Tredup C、SpicerTP、Scampavia L、Chase PS、Hodder PS、FieldsGB、Becker-Pauly C、Minond D(2014)、Biopolymers 102(5)、396〜406頁)。Broder C.、Characterization of the metalloproteases meprin α and meprin β within the protease web(2013年8月、博士論文キール大学図書館アクセス番号urn:nbn:de:gbv:8-diss-146034、29頁、53)は、ホスフィンのメプリンβ阻害剤(PMI)を開示している。

概要

本発明は、メプリンβ及び/又はαの阻害剤としての新規ヒドロキサム酸誘導体、このような化合物を含む医薬組成物、特にメプリンβ及び/又はαに関連する疾患又は状態を処置又は予防するための方法、並びに、このような方法において使用するための化合物及び医薬組成物に関する。

目的

本発明は、主な目的として、メプリンβ及び/又はαの強力な阻害剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

以下の式Iによって表される化合物であって、式中、n=1〜3、好ましくは1又は2であり、R1、R3、及びR4が、H、並びに、アルキルアリールアリールアルキルヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々が場合によって置換されていてよく、R2が、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々が置換されており、R1、R2、R3、及びR4のいずれか2つが、共に連結して環を形成し得、R4が、好ましくはHであり、Xが、-CH2-である、化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオマー、その水和物、その溶媒和物、その結晶形、その個々の互変異性体、又はその薬学的に許容可能な塩。

請求項2

以下の式Vによって表され、式中、R1、R2、R3、及びR4が、請求項1に規定の通りであり、ただし、R1がHではない、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R3がHである、請求項1又は2に記載の化合物。

請求項4

R1及びR3がHである、請求項1又は3に記載の化合物。

請求項5

R1が、アリールメチル、(アルコキシアリール)メチル、(ヒドロキシアリール)メチル、(カルボキシアリール)メチル、(アルコキシヘテロアリール)メチル、(ヘテロアリールアリール)メチル、(ヒドロキシヘテロアリール)メチル、及び(カルボキシヘテロアリール)メチルからなる群から選択され、その各々が場合によって置換されていてよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

R1が以下の式によって表され、式中、(i)Rp及びRmの少なくとも1つ、好ましくはRmが、酸性水素を有する官能基であり、場合によって、-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、-OH、及びテトラゾール-5-イルから選択され、又は(ii)Rp及びRmが、5員から8員のヘテロ環の一部として共に連結しているアルコキシ基であり、これによってR1が場合によって更に置換されていてよい、請求項1〜3及び5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

R1が、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル、(3-カルボキシフェニル)メチル、及び(4-カルボキシフェニル)メチルからなる群から選択され、好ましくは(3-カルボキシフェニル)メチルである、請求項1〜3、5、及び6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

R2が、アリール、アルコキシアリール、カルボキシアリール、シアノアリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシヘテロアリール、シアノヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヒドロキシヘテロアリール、及びカルボキシヘテロアリールからなる群から選択され、その各々が場合によって置換されていてよい、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

R2が以下の式によって表され、式中、(i)Rp及びRmの少なくとも1つ、好ましくはRmが、酸性水素を有する官能基であり、場合によって、-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、-OH、及びテトラゾール-5-イルから選択され、又は(ii)Rp及びRmが、5員から8員のヘテロ環の一部として共に連結しているアルコキシ基であり、又は(iii)Rp及びRmの少なくとも1つが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、フルオロ(C1〜6アルキル)、フルオロ(C1〜6アルコキシ)、フルオロ、クロロ、ブロモヨード、及びシアノからなる群から選択され、これによってR2が場合によって更に置換されていてよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

R2が、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、3-カルボキシフェニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、3-カルボキシフェニル、4-カルボキシフェニル、3-カルボキシ-4-メトキシフェニル、3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、及び4-メチルフェニルからなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

(i)R1が(3-カルボキシフェニル)メチルであり、R3がHである、又は(ii)R2が3-カルボキシフェニルであり、R3がHである、請求項1〜3及び5〜10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

(i)以下からなる群から選択されるか、又は(ii)以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項13

請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオマー、その水和物、その溶媒和物、その結晶形、その個々の互変異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物

請求項14

外科手術又は治療法によってヒト又は動物の身体を処置又は予防するための方法において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13に記載の医薬組成物。

請求項15

アルツハイマー病腎炎腎損傷腎虚血損傷、虚血性急性尿細管壊死急性腎不全膀胱炎炎症性腸疾患(IBD)、クローン病潰瘍性大腸炎慢性炎症大腸炎線維症線維性の状態、ケロイド肺高血圧間質性肺疾患(ILD)、又はがん、特に大腸がんを処置又は予防するための方法において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13に記載の医薬組成物。

請求項16

治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、外科手術又は治療法によってヒト又は動物の身体を処置又は予防するための方法。

請求項17

治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、アルツハイマー病、腎炎、腎損傷、腎虚血損傷、虚血性急性尿細管壊死、急性腎不全、膀胱炎、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性炎症、大腸炎、線維症、線維性の状態、ケロイド、肺高血圧、間質性肺疾患(ILD)、及びがん、特に大腸がんから選択される疾患又は状態を処置又は予防するための方法。

技術分野

0001

本発明は、メプリンβ及び/又はαの阻害剤としての新規ヒドロキサム酸誘導体、このような化合物を含む医薬組成物、特にメプリンβ及び/又はαに関連する疾患又は状態を処置又は予防するための方法、並びに、このような方法において使用するための化合物及び医薬組成物に関する。

背景技術

0002

メプリンα及びβは共に、アスタシンファミリー及びメトジンシンスーパーファミリー亜鉛依存性メタロプロテアーゼである。これらは、類似のドメイン構造を示し、ヒト酵素は、互いに45%の配列相同性を有する。メプリンβは、細胞外プロテアーゼ活性を有する1型膜貫通タンパク質であり、一方、メプリンαは、分泌経路の間に放たれて、細胞外空間に分泌される。両酵素は、腎臓及び腸の上皮細胞において高い発現率酵素前駆体として発現し、これらは、腸内白血球、皮膚、及びある特定のがん細胞において実証されている。

0003

メプリンは、P1'位の酸性アミノ酸好む、明確な基質特異性を示す(Becker-Pauly, C.、Barre, O.、Schilling, O.、auf dem Keller, U.、Ohler, A.、Broder, C.ら(2011)、Mol. Cell Proteomics, doi: 10.1074/mcp.M111.009233)。細胞外マトリクスタンパク質ペプチドホルモン、及びサイトカインを含む、いくつかインビトロ基質が同定されている。メプリンβの既知のインビトロ基質は、オルコキニン、ガストリン17、ペプチドYY、キネテンシンオステオポンチンインターロイキン1β、APP、MUC2ムチン、及び嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子E-カドヘリンを含み、一方、メプリンαの既知のインビトロ基質は、ボンベシンニューロテンシン物質PアンギオテンシンI、黄体形成ホルモン放出ホルモン、バロシン、血管作動性ペプチドブラジキニン、α-メラノサイト刺激ホルモンMCP-1、及びオクルジンを含む。メプリンβ及びαの両方の既知のインビトロ基質は、例えば、ガストリン放出ペプチド及びコレシストキニンである。

0004

インビボでのメプリンの機能は依然として解明されていないが、コラーゲン形成、炎症、腸内免疫応答、及び神経変性におけるそれらの役割についてのエビデンスが増えてきている。

0005

メプリンβは、アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼとして作用して、アミロイドβ(Aβ)ペプチドをインビトロで形成することが示されている(Bien, Jessica、Jefferson, Tamara、Causevic, Mirsada、Jumpertz, Thorsten、Munter, Lisa、Multhaup, Gerdら(2012)、The Journal of biological chemistry 287(40)、33304〜33313頁)。Aβペプチドは、アルツハイマー病罹患している患者の脳で多くみられるが、この疾患の発症において中心的役割を有する。前記研究は、BACE Iと対照的に、メプリンβが、N末端トランケートされたAβを形成することが可能であり、したがって、Aβの更に毒性の可能性がある種の生成に関与し得ることを示した。したがって、メプリンβは、例えばアルツハイマー病の発症及び/又は疾患進行に関与すると考えられる。

0006

マウスにおけるメプリンβ及びαの欠如、又はアクチノニン(メプリン阻害剤)の使用は、腎損傷及び膀胱炎を予防することが示されている(Bylander, John、Li, Qing、Ramesh, Ganesan、Zhang, Binzhi、Reeves, W. Brian、Bond, Judith S.(2008)、American journal of physiology. Renal physiology 294(3)、F480〜90頁; Yura, Renee E.、Bradley, S. Gaylen、Ramesh, Ganesan、Reeves, W. Brian、Bond, Judith S.(2009)、American journal of physiology. Renal physiology 296(1)、F135〜44頁)。したがって、メプリンβ及びαは、例えば、腎炎、腎損傷、腎虚血損傷、虚血性急性尿細管壊死急性腎不全、及び膀胱炎の発症及び/又は疾患進行に関与すると考えられる。

0007

両酵素は、C-及びN-プロコラーゲンプロテイナーゼであること、並びに、コラーゲンの成熟及び形成を誘発することが実証されている(Biasin, Valentina、Marsh, Leigh M.、Egemnazarov, Bakytbek、Wilhelm, Jochen、Ghanim, Bahil、Klepetko, Walterら(2014)、The Journal of pathology 233(1)、7〜17頁; Prox, Johannes、Arnold, Philipp、Becker-Pauly, Christoph(2015)、Matrix biology 44-46、7〜13頁)。線維性症状(ケロイド肺高血圧)の下では、酵素の過剰発現がこれらの研究で見られている。したがって、メプリンβ及びαは、例えば、線維症及び線維性の状態(ケロイド、肺高血圧)及び間質性肺疾患(ILD)の発症及び/又は疾患進行に関与すると考えられる。

0008

メプリンαは、IBD(クローン病潰瘍性大腸炎)の感受性遺伝子であり、それが存在しないと慢性炎症が増大することが示されており、一方、メプリンβは炎症誘発活性を有し、それが欠如すると、損傷が一部予防される(Banerjee, Sanjita、Jin, Ge、Bradley, S. Gaylen、Matters, Gail L.、Gailey, Ryan D.、Crisman, Jacqueline M.、Bond, Judith S.(2011)、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 300(2)、G273〜82頁)。したがって、メプリンβ及びαは、例えば、慢性炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患(IBD)の発症及び/又は疾患進行に関与すると考えられる。

0009

血管新生促進活性及び非極性分泌が、メプリンαについて記載されており、これによって、大腸がん侵襲性が増大する(Lottaz, Daniel、Maurer, Christoph A.、Noel, Agnes、Blacher, Silvia、Huguenin, Maya、Nievergelt, Alexandraら(2011)、PloS one 6(11)、e26450頁)。したがって、メプリンαは、がん、特に大腸がんの発症及び/又は疾患進行に関与すると考えられる。

0010

いくつかの広範囲のメタロプロテアーゼ及びMMP阻害剤が、メプリンα及びβに対するそれらの阻害活性に関して解明されている(Broder, Claudia、Becker-Pauly, Christoph(2013)、The Biochemical Journal 450、253〜264)。一部の化合物はメプリンαの阻害を示したが、全ての化合物で、メプリンβの阻害は格段に弱い(マイクロモル濃度範囲阻害定数を示す)か、又は許容可能な薬剤様特性を欠いていた(Madoux F、Tredup C、SpicerTP、Scampavia L、Chase PS、Hodder PS、FieldsGB、Becker-Pauly C、Minond D(2014)、Biopolymers 102(5)、396〜406頁)。Broder C.、Characterization of the metalloproteases meprin α and meprin β within the protease web(2013年8月、博士論文キール大学図書館アクセス番号urn:nbn:de:gbv:8-diss-146034、29頁、53)は、ホスフィンのメプリンβ阻害剤(PMI)を開示している。

先行技術

0011

(Becker-Pauly, C.、Barre, O.、Schilling, O.、auf dem Keller, U.、Ohler, A.、Broder, C.ら(2011)、Mol. Cell Proteomics, doi: 10.1074/mcp.M111.009233)
Bien, Jessica、Jefferson, Tamara、Causevic, Mirsada、Jumpertz, Thorsten、Munter, Lisa、Multhaup, Gerdら(2012)、The Journal of biological chemistry 287(40)、33304〜33313頁
Bylander, John、Li, Qing、Ramesh, Ganesan、Zhang, Binzhi、Reeves, W. Brian、Bond, Judith S.(2008)、American journal of physiology. Renal physiology 294(3)、F480〜90頁
Yura, Renee E.、Bradley, S. Gaylen、Ramesh, Ganesan、Reeves, W. Brian、Bond, Judith S.(2009)、American journal of physiology. Renal physiology 296(1)、F135〜44頁
Biasin, Valentina、Marsh, Leigh M.、Egemnazarov, Bakytbek、Wilhelm, Jochen、Ghanim, Bahil、Klepetko, Walterら(2014)、The Journal of pathology 233(1)、7〜17頁
Prox, Johannes、Arnold, Philipp、Becker-Pauly, Christoph(2015)、Matrix biology 44-46、7〜13頁
Banerjee, Sanjita、Jin, Ge、Bradley, S. Gaylen、Matters, Gail L.、Gailey, Ryan D.、Crisman, Jacqueline M.、Bond, Judith S.(2011)、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 300(2)、G273〜82頁
Lottaz, Daniel、Maurer, Christoph A.、Noel, Agnes、Blacher, Silvia、Huguenin, Maya、Nievergelt, Alexandraら(2011)、PloS one 6(11)、e26450頁
Broder, Claudia、Becker-Pauly, Christoph(2013)、The Biochemical Journal 450、253〜264
Madoux F、Tredup C、SpicerTP、Scampavia L、Chase PS、Hodder PS、FieldsGB、Becker-Pauly C、Minond D(2014)、Biopolymers 102(5)、396〜406頁
Broder C.、Characterization of the metalloproteases meprin α and meprin β within the protease web(2013年8月、博士論文、キール大学図書館、アクセス番号urn:nbn:de:gbv:8-diss-146034、29頁、53)
「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard編、Elsevier、1985
Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973
T.W. Greene & P.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、1991

発明が解決しようとする課題

0012

上記の先行技術を鑑みて、本発明は、主な目的として、メプリンβ及び/又はαの強力な阻害剤を提供することを目的とする。本発明の第1の目的は、メプリンβの選択的阻害剤を提供することである。本発明の第2の目的は、メプリンαの選択的阻害剤を提供することである。本発明の第3の目的は、メプリンβ及びαの二重阻害剤を提供することである。本発明の第4の目的は、許容可能な薬剤様特性を有する、前述の目的のいずれかに従ったメプリン阻害剤を提供することである。

0013

本発明の第5の目的は、それを必要とする対象への投与に適した、前述の目的のいずれかに従ったメプリン阻害剤を含む医薬組成物を提供することである。

0014

本発明の第6の目的は、前述の目的のいずれかに従ったメプリン阻害剤を生産するための方法を提供することである。

0015

本発明の第7の目的は、ヒト又は動物の身体を処置又は予防するための方法、及び、このような方法において使用するための化合物又は医薬組成物を提供することである。

0016

本発明の第8の目的は、メプリンβ及び/又はαに関連する疾患又は状態に罹患しているか又はそれを発症するリスクを有している対象を処置又は予防するための方法を提供することである。

0017

本発明の第9の目的は、アルツハイマー病、腎炎、腎損傷、腎虚血損傷、虚血性急性尿細管壊死、急性腎不全、膀胱炎、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性炎症、大腸炎、線維症、線維性の状態、ケロイド、肺高血圧、若しくは間質性肺疾患(ILD)、又はがん、特に大腸がん(colorectal cancer)等の疾患又は状態に罹患しているか又はそれを発症するリスクを有している対象を処置又は予防するための方法、及び/或いは、このような方法において使用するための化合物を提供することである。

課題を解決するための手段

0018

上記に説明した課題に対する解決策として、本発明は、以下の式Iによって表される化合物であって、

0019

0020

式中、
n=1〜3、好ましくは1又は2であり、
R1、R3、及びR4は、H、並びに、アルキルアルケニルアルキニルカルボシクリルアリールアリールアルキルヘテロシクリルヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は場合によって置換されていてよく、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は置換されており、
R1、R2、R3、及びR4のいずれか2つは、共に連結して環を形成し得、
R4は、好ましくはHであり、
Xは、-CH2-である、
化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオマー、その水和物、その溶媒和物、その結晶形、その個々の互変異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

0021

本発明はまた、上記の式Iに従った化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオマー、その水和物、その溶媒和物、その結晶形、その個々の互変異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0022

本発明はまた、上記の化合物を生産するための方法を提供する。

0023

本発明はまた、治療有効量の上記の化合物若しくは医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、外科手術若しくは治療法による、ヒト若しくは動物の身体を処置若しくは予防するための方法、及び/又は、このような方法において使用するための化合物若しくは医薬組成物を提供する。

0024

本発明はまた、治療有効量の上記の化合物若しくは医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病、腎炎、腎損傷、腎虚血損傷、虚血性急性尿細管壊死、急性腎不全、膀胱炎、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性炎症、大腸炎、線維症、線維性の状態、ケロイド、肺高血圧、間質性肺疾患(ILD)、若しくはがん、特に大腸がんを処置若しくは予防するための方法、及び/又はこのような方法において使用するための化合物若しくは医薬組成物を提供する。

0025

本明細書において使用される用語「対象」は、処置、予防、観察、又は実験の対象であるか又は対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

0026

本明細書において使用される用語「治療有効量」は、処置対象の疾患又は障害症候の軽減を含む、研究者獣医師医師、又は他の臨床医によって探求されている、組織系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を引き起こす、活性化合物又は医薬物質の量を意味する。

0027

本明細書において使用される用語「アルキル」は、具体的に限定されない限り、C1〜12アルキル基、適切にはC1〜8アルキル基、例えばC1〜6アルキル基、例えばC1〜4アルキル基を示す。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖状であり得る。適切なアルキル基には、例えば、メチルエチルプロピル(例えば、n-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル)、ヘキシル(例えば、n-ヘキシル)、ヘプチル(例えば、n-ヘプチル)、及びオクチル(例えば、n-オクチル)が含まれる。

0028

本明細書において使用される用語「アルキル」はまた、シクロアルキル基を含む。表現シクロアルキル」は、具体的に限定されない限り、C3〜10シクロアルキル基(すなわち、3から10個の環状炭素原子)、更に適切にはC3〜8シクロアルキル基、例えばC3〜6シクロアルキル基を示す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。環状炭素原子の最も適切な数は、3から6である。

0029

例えば表現「アルコキシ」、「ハロアルキル」、及び「チオアルキル」における、表現「alk」は、「アルキル」の定義に従って解釈されるべきである。典型的なアルコキシ基には、メトキシエトキシプロポキシ(例えば、n-プロポキシ)、ブトキシ(例えば、n-ブトキシ)、ペントキシ(例えば、n-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えば、n-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えば、n-ヘプトキシ)、及びオクトキシ(例えば、n-オクトキシ)が含まれる。典型的なチオアルキル基には、メチルチオが含まれる。典型的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えばCF3が含まれ、典型的なハロアルコキシ基には、フルオロアルキル、例えばOCF3が含まれる。表現「フルオロ(C1〜6アルキル)」及び「フルオロ(C1〜6アルコキシ)」は、それぞれ、その各々が1つ又は複数のフルオロ原子によって置換されている、C1〜6アルキル基及びC1〜6アルコキシ基を示す。

0030

表現「アルケニル」は、具体的に限定されない限り、少なくとも1つの二重結合を任意の所望の位置で有し、いかなる三重結合も有さない、C2〜12アルケニル基、適切にはC2〜6アルケニル基、例えばC2〜4アルケニル基を示す。アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖状であり得る。1つの二重結合を含む典型的なアルケニル基には、プロペニル及びブテニルが含まれる。2つの二重結合を含む典型的なアルケニル基には、ペンタジエニル、例えば、(1E,3E)-ペンタジエニルが含まれる。

0031

本明細書において使用される表現「アルケニル」はまた、シクロアルケニル基を含む。表現「シクロアルケニル」は、具体的に限定されない限り、C5〜10シクロアルケニル基(すなわち、5から10個の環状炭素原子)、更に適切にはC3〜6シクロアルケニル基、例えばC5-6シクロアルケニル基を示す。典型的なシクロアルケニル基には、シクロプロペニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが含まれる。環状炭素原子の最も適切な数は、5から6である。

0032

表現「アルキニル」は、具体的に限定されない限り、少なくとも1つの三重結合を任意の所望の位置で有し、1つ又は複数の二重結合を有していてもいなくてもよい、C2〜12アルキニル基、適切にはC2〜6アルキニル基、例えばC2〜4アルキニル基を示す。アルキニル基は、直鎖又は分枝鎖状であり得る。典型的なアルキニル基には、プロピニル及びブチニルが含まれる。

0033

表現「アルキレン」は、式中、nが、具体的に限定されない限り、整数、例えば2〜5である、式-(CH2)n-の鎖を示す。

0034

表現「カルボシクリル」は、具体的に限定されない限り、全ての環構成原子炭素であり、3から12の間の環状炭素原子、適切には3から10の間の炭素原子、更に適切には3から8の間の炭素原子を含有する、あらゆる環系を示す。カルボシクリル基は、飽和しているか又は部分的に不飽和であり得るが、芳香環を含まない。カルボシクリル基の例には、単環式二環式、及び三環式の環系、特に単環式及び二環式の環系が含まれる。他のカルボシクリル基には、架橋した環系(例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル)が含まれる。カルボシクリル基の具体例は、シクロアルキル基である。カルボシクリル基の更なる例は、シクロアルケニル基である。

0035

表現「アリール」は、具体的に限定されない限り、C6〜12アリール基、適切にはC6〜10アリール基、更に適切にはC6〜8アリール基を示す。アリール基は、少なくとも1つの芳香環(例えば、1つ、2つ、又は3つの環)を有する。1つの芳香環を有する典型的なアリール基の一例は、フェニルである。2つの芳香環を有する典型的なアリール基の一例は、ナフチルである。

0036

表現「アリールアルキル」は、具体的に限定されない限り、アルキレン部分、例えばC1〜4アルキレン部分を介して接続している、アリール残基を示す。

0037

表現「ヘテロシクリル」は、具体的に限定されない限り、1つ又は複数の(例えば、1つ、2つ、又は3つの)環構成原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、カルボシクリル基を指す。ヘテロシクリル基の具体例は、1つ又は複数の(例えば、1つ、2つ、又は3つの、特に1つ又は2つの、特に1つの)環構成原子が、N、S、又はOから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、シクロアルキル基(例えば、シクロペンチル、又は特にシクロヘキシル)である。1つのヘテロ原子を含有する典型的なヘテロシクリル基には、ピロリジンテトラヒドロフラン、及びピペリジンが含まれ、2つのヘテロ原子を含有する典型的なヘテロシクリル基には、モルホリン及びピペラジンが含まれる。ヘテロシクリル基の更なる具体例は、1つ又は複数の(例えば、1つ、2つ、又は3つの、特に1つ又は2つの、特に1つの)環構成原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、シクロアルケニル基(例えば、シクロヘキセニル基)である。このような基の一例は、ジヒドロラニル(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。

0038

表現「ヘテロアリール」は、具体的に限定されない限り、1つ若しくは複数の(例えば、1つ、2つ、3つ、若しくは4つの、適切には1つ、2つ、若しくは3つの)環構成原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子によって置き換えられているアリール残基、又は、N、S、及びOから選択される1つ若しくは複数の(例えば、1つ、2つ、3つ、若しくは4つの、適切には1つ、2つ、若しくは3つの)環構成原子を含有する5員芳香環を示す。1つのヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には、5員環(例えば、ピロールフランチオフェン)、及び6員環(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、及びピリジン-4-イル等のピリジン)が含まれる。2つのヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には、5員環(例えば、ピラゾールオキサゾールイソオキサゾールチアゾールイソチアゾールイミダゾール、例えば、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イルイミダゾール-4-イル)、6員環(例えば、ピリダジンピリミジンピラジン)が含まれる。3つのヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には、1,2,3-トリアゾール及び1,2,4-トリアゾールが含まれる。4つのヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には、テトラゾールが含まれる。典型的な二環式ヘテロアリール基には、インドール(例えば、インドール-6-イル)、ベンゾフランベンズチオフェン、キノリンイソキノリンインダゾールベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キナゾリン、及びプリンが含まれる。

0039

表現「ヘテロアリールアルキル」は、具体的に限定されない限り、アルキレン部分、例えばC1〜4アルキレン部分を介して接続している、ヘテロアリール残基を示す。

0040

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、及び臭素(Br)を含む。

0041

用語「アミノ」は、-NH2基を指す。

0042

用語「場合によって置換されている」及び「置換されている」は、ハロゲン原子シアノ基ヒドロキシル基、及びカルボキシル基から独立して選択される1つ又は複数の基による(任意の)置換を指す。これらの用語はまた、その各々が1つ又は複数のハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、及び/又はヒドロキシル基によって更に置換されていてよい、-C(O)-O-(C1〜6アルキル)基、-C(O)-NH2基、C1〜6アルキルスルホノ基、C1〜6アルコキシ基、及びC1〜6脂肪族基芳香族基、又は複素環基から独立して選択される1つ又は複数の基による(任意の)置換を指す。好ましくは、置換されているアルキル基は、式IでN原子に直接結合しているC原子上にケト基を有していない。

0043

表現「アルコキシアリール」、「カルボキシアリール」、「シアノアリール」、「ハロアリール」、「ヒドロキシアリール」、及び「ヘテロアリールアリール」は、具体的に限定されない限り、それぞれ、少なくとも1つのアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ハロ基ヒドロキシ基、及びヘテロアリール基によって置換されている、アリール残基を示す。

0044

表現「アルコキシヘテロアリール」、「カルボキシヘテロアリール」、「シアノヘテロアリール」、「ハロヘテロアリール」、及び「ヒドロキシヘテロアリール」は、具体的に限定されない限り、それぞれ、少なくとも1つのアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ハロ基、及びヒドロキシ基によって置換されている、ヘテロアリール残基を示す。

0045

表現「アリールメチル」は、具体的に限定されない限り、メチレン部分を介して接続しているアリール残基を示す。

0046

表現「(アルコキシアリール)メチル」、「(ヒドロキシアリール)メチル」、「(カルボキシアリール)メチル」、「(ヘテロアリールアリール)メチル」、「(アルコキシヘテロアリール)メチル」、「(ヒドロキシヘテロアリール)メチル」、及び「(カルボキシヘテロアリール)メチル」は、具体的に限定されない限り、それぞれ、メチレン部分によって接続している、アルコキシアリール残基、ヒドロキシアリール残基、カルボキシアリール残基、ヘテロアリールアリール残基、アルコキシヘテロアリール残基、ヒドロキシヘテロアリール残基、及びカルボキシヘテロアリール残基を示す。

0047

立体異性体:
特許請求の範囲に記載の化合物の全ての考えられる立体異性体が、本発明に含まれる。

0048

本発明に従った化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、これらの化合物は、それに応じて、エナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、これらの化合物は、更に、ジアステレオマーとして存在し得る。全てのこのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲内に包含されることが理解される。

0049

立体異性体の調製及び単離:
本発明に従った化合物を調製するためのプロセスによって立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術によって分離することができる。化合物をラセミ体で調製することができるか、又は、個々のエナンチオマーを、エナンチオ選択的な合成によって、若しくは分割によって調製することができる。化合物は、標準的な技術によって、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/若しくは(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸等の光学的に活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成と、その後の分別晶析及び遊離塩基回収とによって、又は、キニーネキニジンキノトキシンシンコトキシン、(S)-フェニルエチルアミン、(1R,2S)-エフェドリン、(R)-フェニルグリシノール、(S)-2-アミノブタノール等の光学的に活性な塩基との塩形成と、その後の、分別晶析及び遊離酸の回収とによって、それらの成分エナンチオマーに例えば分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマー性のエステル又はアミドの形成と、その後の、クロマトグラフィー分離及びキラル補助基の除去とによって、分割することができる。或いは、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割することができる。

0050

多形結晶形:
更に、クリスタリン形態の化合物の一部は多形体として存在し得、したがって、本発明に含まれるものである。加えて、化合物の一部は、水との溶媒和物(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されるものである。それらの塩を含む化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることができるか、又は、それらの結晶化のために使用される他の溶媒を含む。

0051

本明細書において使用される場合、用語「互変異性体」は、隣接した単結合と二重結合との間のプロトンの移動を指す。互変異性化プロセスは、可逆である。明細書において記載される化合物は、化合物の物理的特徴の範囲内のあらゆる考えられる互変異性化を受け得る。

0052

本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容可能な」は、ヒトでの使用及び獣医学での使用の両方を包含する。例えば、用語「薬学的に許容可能な」は、獣医学で許容可能な化合物、又はヒトの医薬及び健康管理で許容可能な化合物を包含する。

0053

薬学的に許容可能な塩:
遊離化合物と、その塩、水和物、又は溶媒和物の形態の化合物との間の関係が緊密であることに鑑みて、化合物がこの文脈で言及される場合はいつでも、対応する塩、溶媒和物、又は多形体もまた、これらがそのような状況下で可能又は適切であれば、意図されている。

0054

式Iの化合物の塩、水和物、及び溶媒和物、並びに、医薬における使用に適した生理学的に機能的なその誘導体は、対イオン又は関連する溶媒が薬学的に許容可能なものである。しかし、薬学的に許容可能ではない対イオン又は関連する溶媒を有する塩、水和物、及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内にある。

0055

本発明に従った適切な塩には、有機及び無機の酸又は塩基の両方と形成された塩が含まれる。薬学的に許容可能な酸付加塩には、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸クエン酸、酒石酸、リン酸乳酸ピルビン酸酢酸トリフルオロ酢酸トリフェニル酢酸、スルファミン酸スルファニル酸コハク酸シュウ酸フマル酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸グルタミン酸アスパラギン酸オキサロ酢酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸ベンゼンスルホン酸ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸グルタル酸グルコン酸トリカルバリル酸ケイ皮酸、置換ケイ皮酸(例えば、フェニルケイ皮酸、メチルケイ皮酸、メトキシケイ皮酸、又は4-メチルケイ皮酸及び4-メトキシケイ皮酸を含むハロ置換ケイ皮酸)、アスコルビン酸オレイン酸ナフトエ酸ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸過塩素酸プロピオン酸グリコール酸ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、及びトリフルオロ酢酸から形成されたものが含まれる。薬学的に許容可能な塩基性塩には、アンモニウム塩ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、並びに、ジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミン等の有機塩基との塩が含まれる。

0056

本発明の化合物の全ての薬学的に許容可能な酸付加塩形態は、本発明の範囲内に包含されるものである。

0057

プロドラッグ:
本発明は更に、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。通常、このようなプロドラッグは、インビボで所望の治療活性化合物に容易に変換可能な、化合物の機能的誘導体である。したがって、これらのケースでは、本発明の処置方法では、用語「投与する」は、特許請求の範囲に記載の1つ又は複数の化合物のプロドラッグのバージョンを用いた記載されている様々な障害の処置を包含するが、前記プロドラッグは、対象への投与の後にインビボで上記の特定された化合物に変換される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard編、Elsevier、1985において記載されている。

0058

本明細書において使用される場合、用語「組成物」は、治療有効量の特許請求の範囲に記載の化合物を含む生成物、及び、特許請求の範囲に記載の化合物の組み合わせから直接的に又は間接的に生じるあらゆる生成物を包含するものである。

0059

賦形剤(ガレヌス製剤のための担体及び添加物):
したがって、例えば懸濁液、エリキシル、及び溶液等の、液体口調製物では、適切な担体及び添加物には、有利には、水、グリコール、油、アルコール香料防腐剤着色剤等が含まれ得、例えば粉末カプセルジェルキャップ、及び錠剤等の固体経口調製物では、適切な担体及び添加物には、デンプン、糖、希釈剤造粒剤潤滑剤、結合剤崩壊剤等が含まれる。

0060

混合物に添加され得る担体には、限定はしないが、適切な結合剤、懸濁剤、潤滑剤、風味材料甘味料、防腐剤、被覆剤、崩壊剤、染料、及び着色剤を含む、必須且つ不活性の医薬品賦形剤が含まれる。

0061

標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーには、パルミトイル残基で置換されている、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマーポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物は、薬剤の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマークラス、例えば、ポリ乳酸ポリイプシロンカプロラクトンポリヒドロキシ酪酸ポリオルトエステルポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋された又は両親媒性ブロックコポリマーに結合され得る。

0063

崩壊剤には、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース寒天ベントナイトキサンタンガム等が含まれる。

0064

保護基:
本発明の化合物を調製するためのいかなるプロセスの間にも、関連する分子のいずれかの上にある感受性基又は反応基を保護することが必要及び/又は望ましい場合がある。これは、参照によって全てが本明細書に組み込まれる、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973;及びT.W. Greene & P.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、1991において記載されているもの等の従来の保護基によって達成することができる。保護基は、当業者に既知の方法を使用して、都合の良いその後の段階で除去することができる。

0065

保護基は、その後の化学反応化学選択性を得るための、官能基化学的修飾によって分子内に導入される。保護基は、例えば、アルコール保護基アミン保護基カルボニル保護基カルボン酸保護基、及びリン酸保護基である。

0066

アルコール保護基の例は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn、Bnl)、β-メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、ミメトキシトリチル[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチルDMT]、メトキシメチルエーテル(MOM)、メトキシトリチル((4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、MMT)、p-メトキシベンジルエーテル(PMB)、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル(Piv)、テトラヒドロピラニル(THP)、トリチル(トリフェニルメチル、Tr)、シリルエーテル(トリメチルシリルエーテル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMS)、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルエーテル(TOM)、及びトリイソプロピルシリルエーテル(TIPS)等)、メチルエーテル、及びエトキシエチルエーテル(EE)である。

0067

適切なアミン保護基は、カルボベンジルオキシ(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz又はMeOZ)、すなわち、f-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、及び他のスルホンアミド(Nosyl及びNps)から選択される。

0068

適切なカルボニル保護基は、アセタール及びケタールアシラール、並びにジチアンから選択される。

0069

適切なカルボン酸保護基は、メチルエステルベンジルエステル、tert-ブチルエステルシリルエステルオルトエステル、及びオキサゾリンから選択される。

0070

リン酸保護基の例は、2-シアノエチル及びメチル(Me)である。

0071

式Iの化合物
態様1に従うと、本発明は、以下の式によって表される化合物であって、

0072

0073

式中、
n=1〜3、好ましくは1又は2であり、
R1、R3、及びR4は、H、並びに、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は場合によって置換されていてよく、
R2は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は場合によって置換されていてよく、好ましくは置換されており、
R1、R2、R3、及びR4のいずれか2つは、共に連結して環を形成し得、
R4は、好ましくはHであり、
Xは、-CH2-である、
化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオマー、その水和物、その溶媒和物、その結晶形、その個々の互変異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

0074

この態様の代替的な実施形態に従うと、R3及びR4は、好ましくは同一であり、更に好ましくは、共に連結して炭素環又は複素環を形成する。R3は、好ましくはHであるか、又は、好ましくは、C1〜6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、その各々は場合によって置換されていてよく、更に好ましくは、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、ベンジル、フェニルカルボキシメチル、及び2-カルボキシエチルからなる群から選択される。この態様の好ましい一実施形態では、n=2である。この態様の別の好ましい実施形態では、n=3である。最も好ましくは、n=1である。

0075

態様2に従うと、本発明は、R3がHである、態様1に従った化合物を提供する。

0076

態様3に従うと、本発明は、R1及びR3がHである、態様1又は2に従った化合物を提供する。

0077

態様4に従うと、本発明は、R1が、アリールメチル、(アルコキシアリール)メチル、(ヒドロキシアリール)メチル、(カルボキシアリール)メチル、(アルコキシヘテロアリール)メチル、(ヘテロアリールアリール)メチル、(ヒドロキシヘテロアリール)メチル、及び(カルボキシヘテロアリール)メチルからなる群から選択され、その各々が場合によって置換されていてよい、態様1〜3のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0078

態様5に従うと、本発明は、R1が以下の式によって表され、

0079

0080

式中、
(i)Rp及びRmの少なくとも1つ、好ましくはRmが、酸性水素を有する官能基であり、場合によって、-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、-OH、及びテトラゾール-5-イルから選択され、又は
(ii)Rp及びRmが、5員から8員のヘテロ環の一部として共に連結しているアルコキシ基であり、又は
(iii)Rp及びRmの少なくとも1つが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、フルオロ(C1〜6アルキル)、フルオロ(C1〜6アルコキシ)、-C(O)-NH2、-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH2CH3、フルオロ、クロロ、ブロモヨード、及びシアノからなる群から選択され、
これによってR1が場合によって更に置換されていてよい、
態様1〜4のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0081

態様6に従うと、本発明は、
R1が、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル、(3-カルボキシフェニル)メチル、(4-カルボキシフェニル)メチル、(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-メチル、(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)メチル、(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)メチル、(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)メチル、(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)メチル、(4-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-メチル、(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メチル、(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチル、(3-エトキシカルボニルフェニル)メチル、(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メチル、(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル-メチル、(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル、及び[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチルからなる群から選択され、好ましくは、(3-カルボキシフェニル)メチル、2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-メチル、(4-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-メチル、及び1、3-ベンゾジオキソール-5-イルメチルから選択される、
態様1〜5のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0082

態様7に従うと、本発明は、R2が、アリール、アルコキシアリール、カルボキシアリール、シアノアリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシヘテロアリール、シアノヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヒドロキシヘテロアリール、及びカルボキシヘテロアリールからなる群から選択され、その各々が場合によって置換されていてよい、態様1〜6のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0083

態様8に従うと、本発明は、R2が以下の式によって表され、

0084

0085

式中、
(i)Rp及びRmの少なくとも1つ、好ましくはRmが、酸性水素を有する官能基であり、場合によって、-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、-OH、及びテトラゾール-5-イルから選択され、又は
(ii)Rp及びRmが、5員から8員のヘテロ環の一部として共に連結しているアルコキシ基であり、又は
(iii)Rp及びRmの少なくとも1つが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、-C(O)-NH2、-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH2CH3、フルオロ(C1〜6アルキル)、フルオロ(C1〜6アルコキシ)、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、及びシアノからなる群から選択され、
これによってR2が場合によって更に置換されていてよい、
態様1〜7のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0086

態様9に従うと、本発明は、R2が、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、3-カルボキシフェニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、3-カルボキシフェニル、4-カルボキシフェニル、3-カルボキシ-4-メトキシフェニル、3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、2-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、4-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル、2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル、3-エトキシカルボニルフェニル、4-クロロ-2-フルオロ-フェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、及び1,3-ベンゾジオキソール-5-イルからなる群から選択され、好ましくは、3-カルボキシフェニル、2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、4-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル、及び1,3-ベンゾジオキソール-5-イルから選択される、態様1〜8のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0087

態様10に従うと、本発明は、
(i)R1が(3-カルボキシフェニル)メチルであり、R3がHである、
(ii)R2が3-カルボキシフェニルであり、R3がHである、
(iii)R1が(3-カルボキシフェニル)メチルであり、R3及びR4がHである、又は
(iv)R2が3-カルボキシフェニルであり、R3及びR4がHである、又は
(v)R1が(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)メチルであり、R2が2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニルである、
態様1〜9のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0088

式Vの化合物(シリーズ4)
態様11に従うと、本発明は、式Vの化合物であって、

0089

0090

式中、R1、R2、R3、及びR4が、上記の式Iに関して定義された通りであり、ただし、R1がHではない、化合物を提供する。この態様の代替的な実施形態では、R1はHであり得る。

0091

態様12に従うと、本発明は、R3がHである、態様11に従った化合物を提供する。

0092

態様13に従うと、本発明は、R3及びR4がHである、態様11〜12に従った化合物を提供する。

0093

態様14に従うと、本発明は、R1が、アリールメチル、(アルコキシアリール)メチル、(ヒドロキシアリール)メチル、(カルボキシアリール)メチル、(アルコキシヘテロアリール)メチル、(ヘテロアリールアリール)メチル、(ヒドロキシヘテロアリール)メチル、及び(カルボキシヘテロアリール)メチルからなる群から選択され、その各々が場合によって置換されていてよい、態様11〜13のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0094

態様15に従うと、本発明は、R1が以下の式によって表され、

0095

0096

式中、
(i)Rp及びRmの少なくとも1つ、好ましくはRmが、酸性水素を有する官能基であり、場合によって、-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、-OH、及びテトラゾール-5-イルから選択され、又は
(ii)Rp及びRmが、5員から8員のヘテロ環の一部として共に連結しているアルコキシ基であり、
これによってR1が場合によって更に置換されていてよい、
態様11〜14のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0097

態様16に従うと、本発明は、R1が、(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル、(3-カルボキシフェニル)メチル、及び(4-カルボキシフェニル)メチルからなる群から選択され、好ましくは(3-カルボキシフェニル)メチルである、態様11〜15のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0098

態様17に従うと、本発明は、R2が、アリール、アルコキシアリール、カルボキシアリール、シアノアリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシヘテロアリール、シアノヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヒドロキシヘテロアリール、及びカルボキシヘテロアリールからなる群から選択され、その各々が場合によって置換されていてよい、態様11〜16のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0099

態様45に従うと、本発明は、R2が以下の式によって表さ、

0100

0101

式中、
(i)Rp及びRmの少なくとも1つ、好ましくはRmが、酸性水素を有する官能基であり、場合によって、-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、-OH、及びテトラゾール-5-イルから選択され、又は
(ii)Rp及びRmが、5員から8員のヘテロ環の一部として共に連結しているアルコキシ基であり、又は
(iii)Rp及びRmの少なくとも1つが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、フルオロ(C1〜6アルキル)、フルオロ(C1〜6アルコキシ)、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、及びシアノからなる群から選択され、
これによってR2が場合によって更に置換されていてよい、
態様38〜44のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0102

態様18に従うと、本発明は、R2が、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、3-カルボキシフェニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、3-カルボキシフェニル、4-カルボキシフェニル、3-カルボキシ-4-メトキシフェニル、3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、及び4-メチルフェニルからなる群から選択される、態様11〜17のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0103

態様19に従うと、本発明は、
(i)R1が(3-カルボキシフェニル)メチルであり、R3がHである、
(ii)R2が3-カルボキシフェニルであり、R3がHである、
(iii)R1が(3-カルボキシフェニル)メチルであり、R3及びR4がHである、又は
(iv)R2が3-カルボキシフェニルであり、R3及びR4がHである、
態様11〜18のいずれか1つに従った化合物を提供する。

0104

個々の化合物
態様20に従うと、本発明に従った化合物は、最も好ましくは、以下からなる群から選択されるか、

0105

0106

0107

又は(ii)以下からなる群から選択される。

0108

0109

0110

医薬組成物
本発明の態様21は、態様1〜20のいずれか1つに従った化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオマー、その水和物、その溶媒和物、その結晶形、その個々の互変異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、及び上記に定義した薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。

0111

処置方法、及び、処置又は予防方法において使用するための化合物又は組成物
本発明は、外科手術又は治療法によってヒト又は動物の身体を処置又は予防するための方法において使用するための、上記の態様のいずれかに従った化合物又は医薬組成物を提供する。

0112

本発明はまた、治療有効量の上記の態様のいずれかに従った化合物又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、外科手術又は治療法によってヒト又は動物の身体を処置又は予防するための方法を提供する。

0113

本発明はまた、アルツハイマー病、腎炎、腎損傷、腎虚血損傷、虚血性急性尿細管壊死、急性腎不全、膀胱炎、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性炎症、大腸炎、線維症、線維性の状態、ケロイド、肺高血圧、間質性肺疾患(ILD)、又はがん、特に大腸がんを処置又は予防するための方法において使用するための、上記の態様のいずれかに従った化合物又は医薬組成物を提供する。

0114

本発明はまた、治療有効量の上記の態様のいずれかに従った化合物又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病、腎炎、腎損傷、腎虚血損傷、虚血性急性尿細管壊死、急性腎不全、膀胱炎、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性炎症、大腸炎、線維症、線維性の状態、ケロイド、肺高血圧、間質性肺疾患(ILD)、又はがん、特に大腸がんを処置又は予防するための方法を提供する。

0115

本発明に従った化合物を生産するための方法
本発明はまた、式I〜Vに従った化合物を生産するための以下の方法を提供する。

0116

0117

方法A:
式I又は式Vの化合物は、それぞれのFmoc-アミノ酸とトリチルヒドロキシルアミンとを、DMF等の適切な溶媒内で反応させ、その後、TBTU等の活性化物質、及びDIPEA等の塩基を添加し、その後、水を添加し、得られた沈殿物濾過によって回収し、場合によって沈殿物をエーテル等の有機溶媒で、場合によって塩基性水溶液洗浄することによって得ることができる。残留物を次いで、THF等の適切な有機溶媒に再溶解し、(そしてDBU等の塩基で処理し)、その後、場合によって溶媒を除去し、場合によって残留物を精製する。

0118

0119

方法B/C:
式I又は式Vの化合物は、室温で(方法B)又は高温で(方法C)、場合によって、140℃のマイクロ波照射下で、それぞれのトリチル保護されたヒドロキサム酸と、塩基及びそれぞれのハロゲン化物、好ましくは場合によって置換されているベンジルハロゲン化物とを反応させ、場合によって、有機溶媒で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残留物を精製し、その後、残留物をトリイソプロピルシラン及びTFAで処理し、場合によって、有機溶媒で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残留物を精製することによって得ることができる。

0120

0121

方法D/E/F:
式I又は式Vの化合物は、適切なアルデヒド(R1に応じる)を、トリチル保護されたヒドロキサム酸と反応させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウムを添加し、場合によって、有機溶媒で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残留物を精製して、トリチル保護されたヒドロキサム酸誘導体を得(方法D)、次いで、トリチル保護されたヒドロキサム酸誘導体と、塩基及びそれぞれのハロゲン化物、好ましくは場合によって置換されているベンジルハロゲン化物とを、室温で(方法E)又は高温で、場合によって、140℃のマイクロ波照射下で(方法F)反応させ、場合によって、有機溶媒で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残留物を精製し、その後、残留物をトリイソプロピルシラン及びTFAで処理し、場合によって、有機溶媒で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残留物を精製することによって得ることができる。

0122

0123

方法G/H:
式I又は式Vの化合物は、アミノ酸エステルとそれぞれのアルデヒドとを適切な溶媒中で反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤、場合によって触媒量の酢酸で処理し、その後、水を添加し、有機溶媒で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残留物を精製する(方法G)ことによって得ることができる。方法Gによって得られたそれぞれのアミノ酸エステル誘導体を、適切な溶媒に溶解し、その後、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド、及びナトリウムメタンオキシド等の塩基を添加し、好ましくは、混合物を、場合によって80℃のマイクロ波照射下で、完了まで加熱し、その後、水を添加し、有機溶媒で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、残留物を精製する。

0124

合成方法の詳細な説明

0125

0126

方法A:
それぞれのFmoc-アミノ酸(1eq)を、DMF(1ml/mmol)に溶解した。トリチルヒドロキシルアミン(1eq)、TBTU(1eq)、及びDIPEA(2eq)を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応を水で停止させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテル及び少量の飽和水性NaHCO3で洗浄した。残留物をTHF(2ml/mmol)に再溶解し、DBU(1.5eq)で処理した。混合物を室温で完了まで撹拌した(TLCモニタリング、通常は約30分)。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH勾配)によって精製した。

0127

方法B:
方法Aによって得られたそれぞれのトリチル保護されたヒドロキサム酸(1eq)を、DMF(5ml/mmol)に溶解した。トリエチルアミン(2.2eq)及びそれぞれのベンジルハロゲン化物(2.2eq)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水で停止させ、EtOAc(3×25ml)で抽出した。組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をCH2Cl2/TFA(1:1v/v、5ml)及びトリイソプロピルシラン(1.5eq)で処理し、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を、セミ分取HPLC(Varian Prostar、Phenomenex Luna C18(2)カラム、0.04%TFAを含有するH2O/MeCN勾配)によって精製した。

0128

方法C:
方法Aによって得られたそれぞれのトリチル保護されたヒドロキサム酸(1eq)を、DMF(3〜5ml/mmol)に溶解した。トリエチルアミン(4eq)及びそれぞれのベンジルハロゲン化物(2.2eq)を添加し、混合物をマイクロ波内で140℃まで20分間加熱した。反応を水で停止させ、EtOAc(3x25ml)で抽出した。組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をCH2Cl2/TFA(1:1v/v、5ml)及びトリイソプロピルシラン(1.5eq)で処理し、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を、セミ分取HPLC(Varian Prostar、Phenomenex Luna C18(2)カラム、0.04%TFAを含有するH2O/MeCN勾配)によって精製した。

0129

(実施例2)
合成
3-[[(3-カルボキシフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
テップ1: 2-アミノ-N-トリチルオキシ-アセトアミド
化合物を、Fmoc-Gly-OH(2.97g、10mmol、1eq)、トリチルヒドロキシルアミン(2.8g、10mmol、1eq)、TBTU(3.21g、10mmol、1eq)、DIPEA(3.5ml、20mmol、2eq)、及びDBU(2.2ml、15mmol、1.5eq)から開始して、方法Aに従って合成した。収量:1.4g(42.1%)、ESI-MS: m/z 243.2[トリチル]+、333.3[M+H]+、HPLC(勾配2): rt 12.24分(100%)。

0130

ステップ2: 3-[[(3-カルボキシフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、2-アミノ-N-トリチルオキシ-アセトアミド(332mg、1mmol、1eq)、tert-ブチル3-(クロロメチル)ベンゾエート(499mg、2.2mmol、2.2eq)、及びTEA(305μl、2.2mmol、2.2eq)から開始して合成し、その後、酸によって脱保護し、方法Bにおいて記載されているようにセミ分取HPLCによって精製した。収量:43mg(12%、TFA塩)、ESI-MS: m/z 359.1 [M+H]+; HPLC (勾配2): rt 7.73分 (97.4%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.59 (s, 1.5H), 3.91 (s, 0.5H), 4.24-4.28 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 9.21-9.58 (m, 3H), 10.69 (s, 0.2H), 10.94 (s, 0.8H), 13.19 (br s, 1H).

0131

0132

方法D:
方法Aによって得られたそれぞれのトリチル保護されたヒドロキサム酸(1eq)をMeOH(10ml/mmol)に溶解した。tert-ブチル3-ホルミルベンゾエート(1.1eq)又は別の適切なアルデヒドを添加し、混合物を室温で撹拌した。3時間後、水素化ホウ素ナトリウム(1.2eq)を少量で慎重に添加した。反応物同一温度で更に30分間撹拌した。混合物を水で冷やし、EtOAc(3×25ml)で抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH勾配)によって精製した。

0133

方法E:
方法Dによって得られた、トリチル保護されたヒドロキサム酸誘導体(1eq)を、DMF(5ml/mmol)に溶解した。トリエチルアミン(1.1eq)及びそれぞれのベンジルハロゲン化物(1.1eq)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAc(3×25ml)で抽出した。組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をCH2Cl2/TFA(1:1v/v、5ml)及びトリイソプロピルシラン(1.5eq)で処理した。室温で2時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残留物を、セミ分取HPLC(Varian Prostar、Phenomenex Luna C18(2)カラム、0.04%TFAを含有するH2O/MeCN勾配)によって、又はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH勾配)によって精製した。

0134

方法F:
方法Dによって得られた、トリチル保護されたヒドロキサム酸誘導体(1eq)をDMF(5ml/mmol)に溶解した。トリエチルアミン(1.1eq)及びそれぞれのベンジルハロゲン化物(1.1eq)を添加し、混合物を120℃まで、マイクロ波照射下で15分間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、EtOAc(3×25ml)で抽出した。組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をCH2Cl2/TFA(1:1v/v、5ml)及びトリイソプロピルシラン(1.5eq)で処理した。室温で2時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残留物を、セミ分取HPLC(Varian Prostar、Phenomenex Luna C18(2)カラム、0.04%TFAを含有するH2O/MeCN勾配)によって、又はフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH勾配)によって精製した。

0135

(実施例7)
合成
3-[[(4-カルボキシフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、tert-ブチル3-[[[2-オキソ-2-(トリチルオキシアミノ)エチル]アミノ]-メチル]ベンゾエート(上記の方法D、410mg、0.78mmol、1eq)、4-ブロモメチル安息香酸tertブチルエステル(234mg、0.86mmol、1.1eq)、及びTEA(120μl、0.86mmol、1.1eq)から開始して合成し、方法Eに従ったセミ分取HPLCによって精製した。収量:35mg(12.5%、TFA-塩)、ESI-MS: m/z 359.1 [M+H]+; HPLC (勾配1): rt 7.01分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.18 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H), 8.02-8.14 (m, 1H), 9.35-9.37 (m, 1H), 10.60 (br s, 1H), 13.04 (br s, 2H).

0136

0137

方法G:
アミノ酸エステル(1eq)及びそれぞれのアルデヒド(3eq)をジクロロメタン(20ml/mmol)中に懸濁し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4eq)及び触媒量の酢酸で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水を添加することによって冷やし、EtOAc(3×25ml)で抽出した。組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/ジエチルエーテル勾配)によって精製した。

0138

方法H:
方法Gによって得られた、それぞれのアミノ酸エステル誘導体(1eq)を、MeOH(6〜10ml)に溶解した。ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(3eq)及びナトリウムメタンオキシド(6eq)を添加し、混合物をマイクロ波(Biotage(登録商標)initiator+)内で、80℃で、完了まで(通常は6〜10分間)加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈した。pHを、希釈した水性HClによって≒8に調整し、混合物をEtOAc(3×25ml)で抽出した。組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、セミ分取HPLC(Varian Prostar、Phenomenex Luna C18(2)カラム、0.04%TFAを含有するH2O/MeCN勾配)によって精製した。

0139

(実施例63)
合成
2-[ビス(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)アミノ]エタンヒドロキサム酸(660)
ステップ1:メチル2-[ビス(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)アミノ]酢酸塩
化合物を、グリシンメチルエステルヒドロクロリド(126mg、1mmol、1eq)、1,4-ベンゾジオキサン-6-カルバルデヒド(492mg、3mmol、3eq)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(848mg、4mmol 4eq)から開始して、方法Gに従って合成した。収量:322mg(83.5%)、ESI-MS: m/z 386.9[M+H]+、HPLC(勾配2): rt 11.09分(97.2%)

0140

ステップ2: 2-[ビス(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、メチル2-[ビス(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)アミノ]酢酸塩(322mg、0.84mmol、1eq)、NH2OH*HCl(175mg、2.5mmol、3eq)、及びナトリウムメトキシド(0.9ml、MeOH中に30%、5mmol、6eq)から開始して、方法Hに従って合成した。収量:35mg(10.9%、TFA-塩)、ESI-MS: m/z 387.1 [M+H]+;HPLC(勾配2): rt 9.75分 (97.7%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.41 (br s, 2H), 4.12 (br s, 4H), 4.26 (s, 8H), 6.89-6.99 (m, 4H), 7.04-7.09 (m, 2H), 10.88 (br s, 1H).

0141

更なる実施例
シリーズ4
(実施例1)
4-[[(4-カルボキシフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法Bを使用して合成した。収量:12mg(3.3%)、ESI-MS: m/z 359.3 [M+H]+;HPLC(勾配2): rt 7.39分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.10 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 7.54-7.56 (m, 4H), 7.91-7.93 (m, 4H), 10.52 (br s, 1H), 12.94 (br s, 2H).

0142

(実施例2)
3-[[(3-カルボキシフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Bを使用して合成した。収量:43mg(12.0%)、ESI-MS: m/z 359.1 [M+H]+;HPLC(勾配2): rt 7.73分 (97.4%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.24 (br s, 1H), 4.07 (br s, 3.1 H), 4.43 (br s, 0.9 H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.89-7.97 (m, 2H), 8.03 (br s, 1.6H), 8.14 (br s, 0.4H), 10.64 (s, 1H), 13.06 (br s, 2H).

0143

(実施例3)
3-[[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]-メチル]安息香酸
実施例2の副生成物。収量:24mg(10.7%)、ESI-MS: m/z 224.9 [M+H]+;HPLC(勾配2): rt 3.84分 (99.1%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.59 (s, 1.5H), 3.91 (s, 0.5H), 4.24-4.28 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 9.21-9.58 (m, 3H), 10.69 (s, 0.2H), 10.94 (s, 0.8H), 13.19 (br s, 1H).

0144

(実施例4)
2-[ビス(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]-エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法Bを使用して合成した。収量:56mg(11.9%)、ESI-MS: m/z 359.1 [M+H]+;HPLC(勾配2): rt 10.03分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.40 (s, 2H), 4.12 (br s, 3H), 4.33 (br s, 1H), 6.06-6.07 (m, 4H), 6.96-7.03 (m, 4H), 7.09-7.13 (m, 2H), 9.51 (br s, 1H), 10.67-10.85 (m, 1H).

0145

(実施例5)
2-[ビス[(3-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法Bを使用して合成した。収量:102mg(23.0%)、ESI-MS: m/z 331.1 [M+H]+;HPLC(勾配2): rt 10.85分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.35 (br s, 2H), 3.77 (s, 6H), 4.10 (br s, 3H), 4.38 (br s, 1H), 6.94-7.13 (m, 6H), 7.31-7.38 (m, 2H), 10.78 (br s, 1H).

0146

(実施例6)
3-[[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Eを使用して合成した。収量:84mg(36.7%)、ESI-MS: m/z 345.5 [M+H]+;HPLC(勾配2): rt 8.72分 (98.2%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.30-3.43 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.07-4.49 (m, 4H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.09-8.19 (m, 1H), 9.02-9.43 (m, 1H), 10.62-10.75 (m, 1H), 13.12 (br s, 1H).

0147

(実施例7)
3-[[(4-カルボキシフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Eを使用して合成した。収量:35mg(12.5%)、ESI-MS: m/z 359.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 7.01分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.18 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H), 8.02-8.14 (m, 1H), 9.35-9.37 (m, 1H), 10.60 (br s, 1H), 13.04 (br s, 2H).

0148

(実施例8)
3-[[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-[(4-ビフェニル)メチル]アミノ]-メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Eを使用して合成した。収量:60mg(40.3%)、ESI-MS: m/z 391.9 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 11.57分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.89-4.50 (m, 6H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.46-7.63 (m, 5H),7.68-7.79 (m, 5H), 7.92-7.99 (m, 1H), 8.09-8.20 (m, 1H), 9.33 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 13.05 (br s, 1H).

0149

(実施例9)
3-[[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-[(4-プロポキシフェニル)メチル]アミノ]-メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:110mg(55.3%)、ESI-MS: m/z 373.4 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 10.29分 (97.34%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 0.98 (t, 3H, 3J=7.5 Hz), 1.73 (q, 2H, 3J=7.5 Hz), 3.84-4.45 (m, 8H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 8.08-8.19 (m, 1H), 9.08 (br s, 1H), 10.74 (s, 1H), 13.10 (br s, 1H).

0150

(実施例10)
3-[[(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:95mg(34.3%)、ESI-MS: m/z 363.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.40分 (97.78%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.84-4.06 (m, 9H), 7.14-7.40 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.90-8.14 (m, 2H), 10.68 (s, 1H), 13.06 (br s, 1H).

0151

(実施例11)
3-[[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:40mg(17.0%)、ESI-MS: m/z 380.9 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.36分 (97.7%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.77-3.83 (m, 5H), 3.92-3.93 (m, 4H), 6.72-6.84 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 10,47 (s, 1H), 13,00 (br s, 1H).

0152

(実施例12)
3-[[(2R)-2-(ヒドロキシカルバモイル)ピロリジン-1-イル]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Fを使用して合成した。収量:31mg(25.0%)、ESI-MS: m/z 265.3 [M+H]+;HPLC(勾配2): rt 3.76分 (99.9%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 1.82-1.90 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.36-4.60 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, 3J=7.5 Hz), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, 3J=7.9 Hz), 8.12-8.15 (m, 1H), 9.29 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 13.19 (br s, 1H).

0153

(実施例13)
3-[[(2S)-2-(ヒドロキシカルバモイル)ピロリジン-1-イル]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Fを使用して合成した。収量:67mg(42.2%)、ESI-MS: m/z 265.2 [M+H]+;HPLC(勾配2): rt 3.71分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 1.84-1.91 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.35-4.60 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, 3J=7.5 Hz), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, 3J=7.5 Hz), 8.12-8.15 (m, 1H), 9.30 (br s, 1H), 11.09 (s, 1H), 13.18 (br s, 1H).

0154

(実施例14)
3-[[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-[(3-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:150mg(36.7%)、ESI-MS: m/z 345.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.21分 (98.6%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.27 (s, 2H), 3.76-4.47 (m, 7H), 6,90-6.93 (m, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 8.07-8.17 (m, 1H), 10,68 (s, 1H), 13.07 (br s, 1H).

0155

(実施例15)
2-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]エタン-ヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法Bを使用して合成した。収量:40mg(7.7%)、ESI-MS: m/z 331.4 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.63分 (89.7%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.75-3.80 (m, 6H), 3.98-4.45 (m, 6H), 6.93-7.16 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 2H), 10.75 (br s, 1H).

0156

(実施例16)
2-[[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:23mg(6.7%)、ESI-MS: m/z 345.3 [M+H]+;HPLC(勾配2): rt 9.31分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.46-3.52 (m, 2H), 3.78-3.79 (m, 3H), 4.22-4.35 (m, 2H), 4.54-4.70 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.53-7.70 (m, 3H), 7.95-8.02 (m, 1H), 9.20-9.51 (m, 1H), 10.58-10.78 (m, 1H).

0157

(実施例17)
3-[[ベンジル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:160mg(76.4%)、ESI-MS: m/z 315.0 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 7.63分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 4.01-4.39 (m, 6H), 7.34-7.76 (m, 7H), 7.91-8.18 (m, 2H), 8.98 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 13.08 (br s, 1H).

0158

(実施例18)
3-[[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-(p-トリル-メチル)アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:150mg(68.6%)、ESI-MS: m/z 329.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.72分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.31 (s, 3H), 3.70-4.44 (m, 6H), 7.18-7.40 (m, 4H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.89-8.15 (m, 2H), 8.98 (br s, 1H), 10,61 (s, 1H), 13.05 (br s, 1H).

0159

(実施例19)
3-[[(4-シアノフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:200mg(88.5%)、ESI-MS: m/z 340.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.88分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.10 (s, 2H), 3.88-3.92 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.81-8.06 (m, 4H), 10.54 (s, 1H), 12.98 (br s, 1H).

0160

(実施例20)
3-[[(4-クロロフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:170mg(71.0%)、ESI-MS: m/z 349.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.55分 (97.0%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.18 (s, 2H), 3.93-3.99 (m, 4H), 7.35-7.60 (m, 5H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.87-8.14 (m, 2H), 10.61 (s, 1H), 13.03 (br s, 1H).

0161

(実施例21)
3-[[(4-フルオロフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:150mg(59.0%)、ESI-MS: m/z 333.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.21分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.98-4.04 (m, 4H), 4.34-4.40 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.90-8.15 (m, 2H), 8.99 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 13.05 (br s, 1H).

0162

(実施例22)
3-[[1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-[2-(ヒドロキシ-アミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]-メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:210mg(76.6%)、ESI-MS: m/z 359.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 7.95分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.85-4.43 (m, 6H), 6.02-6.06 (m, 2H), 6.89-7.00 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 8.05-8.16 (m, 1H), 9.07 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H), 13.07 (m, 1H).

0163

(実施例23)
2-[1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-[(4-エトキシ-フェニル)メチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:195mg(58.9%)、ESI-MS: m/z 121.1 [M-C10H11N2O4]+; 345.3 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.07分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.35-3.45 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 3H), 4.06-4.40 (m, 4H), 6.06-6.08 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 4H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 9.12 (br s, 1H), 10.84 (br s, 1H).

0164

(実施例24)
2-[(4-メトキシフェニル)メチル-(p-トリルメチル)-アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:170mg(56.3%)、ESI-MS: m/z 121.1 [M-C10H13N2O2]+; 315.3 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.92分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.33 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 3H), 4.05-4.45 (m, 4H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 4H), 9,16 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H).

0165

(実施例25)
2-[(4-フルオロフェニル)メチル-[(4-メトキシフェニル)-メチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:210mg(68.6%)、ESI-MS: m/z 121.1 [M-C9H10FN2O2]+; 341.3 [M+Na]+;HPLC(勾配1): rt 9.15分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.26-3.47 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 3H), 4.01-4.38 (m, 4H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.40-7.62 (m, 4H), 9.05 (br s, 1H), 10.77 (br s, 1H).

0166

(実施例26)
2-[(4-クロロフェニル)メチル-[(4-メトキシフェニル)-メチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:153mg(47.5%)、ESI-MS: m/z 121.1 [M-C9H10ClN2O2]+; 357.3 [M+Na]+;HPLC(勾配1): rt 10.29分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.24-3.40 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 3H), 3.98-4.43 (m, 4H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.39-7.62 (m, 6H), 9.10 (br s, 1H), 10.74 (br s, 1H).

0167

(実施例27)
2-[(3-メトキシフェニル)メチル-[(4-メトキシフェニル)-メチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法D及び方法Fを使用して合成した。収量:165mg(52.0%)、ESI-MS: m/z 121.1 [M-C10H13N2O3]+; 353.3 [M+Na]+;HPLC(勾配1): rt 14.59分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.32-3.46 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 6H), 4.05-4.44 (m, 4H), 6.98-7.15 (m, 5H), 7.33-7.49 (m, 3H), 9.15 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H).

0168

(実施例28)
3-[[[(1S)-2-(ヒドロキシアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:52mg(20.9%)、ESI-MS: m/z 239.0 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 3.52分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 1.36-1.51 (m, 3H), 3.67-3.78 (m, 1H), 4.06-4.26 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H), 8.11-8.18 (m, 1H), 9.14-9.59 (m, 3H), 11.14 (s, 1H), 13.21 (br s, 1H).

0169

(実施例29)
3-[[[(1S)-1-(ヒドロキシカルバモイル)-2-メチル-プロピル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:25mg(7.9%)、ESI-MS: m/z 267.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 4.19分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 0.91-1.01 (m, 6H), 2.09-2.2 (m, 1H), 4.03-4.20 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.2 (d, 1H, 3J=7.69 Hz), 7.99 (d, 1H, 3J=7.77 Hz), 8.09-8.16 (m, 1H), 8.83-9.57 (br s, 3H), 11.11 (s, 1H), 13.08 (br s, 1H).

0170

(実施例30)
3-[[[(1S)-1-ベンジル-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:75mg(27.4%)、ESI-MS: m/z 315.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 6.77分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.00-3.09(m, 1H), 3.15-3.23(m, 1H), 3.72-3.82(m, 1H), 4.10-4.23(m, 2H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.24-7.34(m, 3H), 7.53-7.64(m, 1H), 7.66-7.73(m, 1H), 7.95-8.03(m, 1H) 8.1-8.16(m, 1H), 9.26-9.78(m, 3H), 10,99(s, 1H), 13.11(br s, 1H).

0171

(実施例31)
3-[[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソ-プロピル]-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:28mg(19.5%)、ESI-MS: m/z 359.4 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.21分 (95.4%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.00-3.31 (m, 3H), 3.74-3.87 (m, 4H), 4.08-4.57 (m, 4H), 6.93-7.09 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.5-7.67 (m, 1H), 7.67-7.84 (m, 1H), 7.87-8.22 (m, 1H), 8,56-9.4 (m, 1H), 9.67-10.02 (m, 1H), 10.58-10.81 (m, 1H), 13.18 (br s, 1H).

0172

(実施例32)
3-[[[2-(ヒドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:21mg(5.5%)、ESI-MS: m/z 253.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 4.19分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 1.57 (s, 6H), 4.12 (s, 2H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.73 (d, 1H, 3J=7.7 Hz), 8.00 (d, 1H, 3J=7.8 Hz), 8.12-8.21 (m, 1H), 9.11-9.14 (m, 2H), 11.17 (s, 1H), 13.21 (br s, 1H).

0173

(実施例33)
3-[[[(1R)-2-(ヒドロキシアミノ)-1-メチル-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:53mg(24.0%)、ESI-MS: m/z 239.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 3.47分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 1.38-1.52 (m, 3H), 3.65-3.74 (m, 1H), 4.05-4.31 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7,99 (d, 1H, 3J=7.77 Hz), 8.1-8.17 (m, 1H), 9.05-9.57 (m, 2H), 11.10 (s, 1H), 13.13 (br s, 1H).

0174

(実施例34)
3-[[[(1R)-1-(ヒドロキシカルバモイル)-2-メチル-プロピル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:10mg(2.6%)、ESI-MS: m/z 267.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 4.29分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 0.83-1.05 (m, 6H), 2.09-2.22 (m,1H), 4.00-4.21 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.7 (d 1H, 3J=7.57), 7.99 (d, 1H, 3J=7.69), 8.09-8.17 (m, 1H), 8.96-9.55 (m, 2H), 11.11 (s, 1H), 13.09 (br s, 1H).

0175

(実施例35)
3-[[[(1R)-1-ベンジル-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:70mg(21.3%)、ESI-MS: m/z 315.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 6.75分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.97-3.27 (m, 2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 4.04-4.24 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.24-7.38 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.11-8.16 (m, 1H), 9.16-9.98 (m, 3H), 10.99 (s, 1H), 13.11 (br s, 1H).

0176

(実施例36)
3-[[[(1R)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-1-フェニル-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:4mg(1.3%)、ESI-MS: m/z 301.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 6.88分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 4.00-4-20 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 7.44-7.59 (m, 6H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 9.28-9.41 (m, 1H), 9.81-10.12 (m, 2H), 11.26 (s, 1H), 13.16 (br s, 1H).

0177

(実施例37)
3-[[[(1S)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-1-フェニル-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法G及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:26mg(6.5%)、ESI-MS: m/z 301.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 6.80分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 4.00-4-20 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 7.45-7.59 (m, 6H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 9.20-9.50 (m, 1H), 9.70-10.20 (m, 2H), 11.28 (s, 1H), 13.16 (br s, 1H).

0178

(実施例38)
3-[[[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソ-ブチル]-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:37.4mg(6.8%)、ESI-MS: m/z 373.4 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.40分 (97.85%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 1.80-2.05 (m,4H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 3H), 4.20-4.6 (m, 4H), 6.90-7.10 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 9.95-8.20 (m, 2H), 8,70-9.00 (m, 1H), 9.95-10.10 (m, 1H), 10,52 (s, 1H), 13.20 (br s, 1H).

0179

(実施例39)
3-[[[(1S)-3-カルボキシ-1-(ヒドロキシルカルバモイル)-プロピル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Dを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:11mg(3.1%)、ESI-MS: m/z 297.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 3.63分 (96.5%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 1.88-2.16 (m, 2H), 2.17-2.4 (m, 2H), 3.54-3.68 (m, 1H), 4.01-4.26 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.94-8.04 (m, 1H), 8.09-8.18 (m, 1H), 9.14-9.67 (m, 2H), 11.09-11.36 (m, 1H), 12.05-12.74 (br s, 1H), 12.76-13.53 (br s, 1H)

0180

(実施例40)
2-[ビス[(3-シアノフェニル)メチル]アミノ]-エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:52mg(56.5%)、ESI-MS: m/z 321.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 11.63分 (98.2%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.09 (s, 3H), 3.72-3.89 (m, 4H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.68-7.83 (m, 4H), 7.90-7.98 (m, 2H), 10.62 (br s, 1H)

0181

(実施例41)
3-[[(3-カルバモイルフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]ベンズアミド
化合物を、3-(ブロモメチル)安息香酸メチルエステルから開始して、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。NH3/MeOHによるメチルエステルのアミノ分解を行い、その後、最終の脱保護を行った。収量:44mg(8.2%)、ESI-MS: m/z 357.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 4.93分 (98.7%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.95-4.12 (m, 4H), 4.24-4.47 (m, 2H), 7.42-7.68 (m, 6H), 7.78-8.18 (m, 6H), 9.24-9.42 (m, 1H), 10.56-10.71 (m, 1H)

0182

(実施例42)
メチル3-[[(3-カルバモイルフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシルアミノ-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]ベンゾエート
実施例41の副生成物。収量:16mg(2.9%)、ESI-MS: m/z 372.3 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 7.52分 (96.8%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.88-3.89 (m, 3H), 3.98-4.15 (m, 4H), 4.26-4.36 (m, 2H), 7.42-7.70 (m, 4H), 7.72-8.17 (m, 6H), 9.32 (br s, 1H), 10.66 (br s, 1H)

0183

(実施例43)
3-[[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-[(3-メトキシカルボニルフェニル)メチル]アミノ]メチル]安息香酸
実施例41の副生成物。収量:10mg(1.8%)、ESI-MS: m/z 373.3 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.69分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.87 (s, 3H), 4.06-4.19 (m, 4H), 4.39-4.53 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.67-7.78 (m, 2H), 7.90-8.16 (m, 4H), 10.68 (s, 1H), 13.05 (br s, 1H)

0184

(実施例44)
3-[[[(1R)-3-カルボキシ-1-(ヒドロキシカルバモイル)-プロピル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:22mg(8.7%)、ESI-MS: m/z 297.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 3.63分 (95.4%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 1.89-2.17 (m, 2H), 2.19-2.41(m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.98-4.29 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 9.03-9.86 (m, 3H), 11.25 (s, 1H), 11.89-13-56 (m, 2H)

0185

(実施例45)
3-[[[(1S)-1-(カルボキシメチル)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:15mg(3.1%)、ESI-MS: m/z 283.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 3.36分 (95.1%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.69-2.92 (m, 2H), 3.72-3.91 (m, 1H), 3.97-4.31 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.91-8.02 (m, 1H), 8.03-8.15 (m, 1H), 8.58-9.90 (m, 2H), 11.01-11.29 (m, 1H), 11.34-14.42 (m, 2H)

0186

(実施例46)
3-[[[(1R)-1-(カルボキシメチル)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成し、その後、TFA/DCM(1:1v/v)で脱保護した。収量:3mg(0.7%)、ESI-MS: m/z 283.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 3.44分 (93.8%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.73-2.90 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.01-4.20 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.93-8.01 (m, 1H), 8.06-8.14 (m, 1H), 9.05-9.88 (m, 2H), 11.15 (s, 1H), 11.61-14.38 (m, 2H)

0187

(実施例47)
2-[ビス[(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-メチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。最終の脱保護を、ジクロロメタン(10ml)中の三臭化ホウ素(6eq)を使用して行った。収量:102mg(58.6%)、ESI-MS: m/z 375.5 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 7.89分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.13 (s, 2H), 4.12-4.28 (m, 4H), 6.87-7.12 (m, 4H), 9.25 (br s, 1H), 10.14 (br s, 2H), 10.45 (br s, 1H)

0188

(実施例48)
2-[ビス[(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)メチル]-アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。最終の脱保護を、ジクロロメタン(10ml)中の三臭化ホウ素(6eq)を使用して行った。収量:105mg(54%)、ESI-MS: m/z 374.9 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 7.47分 (98.6%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.15-3.23 (m, 2H), 3.78-3.99 (m, 4H), 7.12-7.23 (m, 4H), 10.30 (br s, 2H), 10.68 (br s,1H)

0189

(実施例49)
2-[ビス[(2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)メチル]-アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。最終の脱保護を、ジクロロメタン(10ml)中の三臭化ホウ素(6eq)を使用して行った。収量:73mg(40.8%)、ESI-MS: m/z 375.4 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.52分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.08 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 4H), 6.83-6.93 (m, 4H), 9.88 (br s, 2H), 10.05 (br s, 1H)

0190

(実施例50)
2-[ビス[(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)メチル]-アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。最終の脱保護を、ジクロロメタン(10ml)中の三臭化ホウ素(6eq)を使用して行った。収量:59mg(39.6%)、ESI-MS: m/z 339.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 7.36分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.28 (s, 2H), 3.72-4.11 (m, 4H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.04-7.24 (m, 4H), 8.70-9.58 (m, 1H), 9.80-10.27 (m, 2H), 10.53-10.84 (m, 1H)

0191

(実施例51)
2-[ビス[(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)メチル]-アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。最終の脱保護を、ジクロロメタン(10ml)中の三臭化ホウ素(6eq)を使用して行った。収量:63mg(75.7%)、ESI-MS: m/z 339.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 6.83分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.20 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 6.86-7.08 (m, 6H), 9.20-9.42 (m, 1H), 9.71-10.14 (m, 2H), 10.51 (br s, 1H)

0192

(実施例52)
2-[ビス[(4-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-メチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。最終の脱保護を、ジクロロメタン(10ml)中の三臭化ホウ素(6eq)を使用して行った。収量:62mg(56.4%)、ESI-MS: m/z 406.9 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 10.48分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.10 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 10.10-10.60 (m, 3H)

0193

(実施例53)
2-[(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)メチル-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A、方法D、及び方法Fを使用して合成した。最終の脱保護を、ジクロロメタン(10ml)中の三臭化ホウ素(6eq)を使用して行った。収量:66mg(35.7%)、ESI-MS: m/z 353.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.37分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.32 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.07-4.10 (m, 3H), 4.35-4.41 (m, 1H), 6.96-7.14 (m, 4H), 7.39-7.49 (m, 2H), 9.05-9.60 (m, 1H), 10.26-10.41 (m, 1H), 10.62-10.76 (m, 1H)

0194

(実施例54)
エチル3-[[(3-エトキシカルボニルフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]ベンゾエート
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:50mg(8%)、ESI-MS: m/z 415.0 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 12.93分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 1.32-1.35 (m, 6H), 3.18-3.40 (m, 2H), 3.90-4.08 (m, 4H), 4.30-4.36 (m, 4H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.86-8.10 (m, 4H), 10.59 (br s, 1H)

0195

(実施例55)
2-[ビス[(4-シアノフェニル)メチル]アミノ]-エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:30mg(9.3%)、ESI-MS: m/z 321.0 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 12.83分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.05 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 7.61-7.63 (m, 4H), 7.80-7.83 (m, 4H), 10.51 (br s, 1H)

0196

(実施例56)
2-[ビス[(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:33mg(8.5%)、ESI-MS: m/z 435.9 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 17.12分 (99.3%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.11 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.85 (s, 6H), 7.24-7.30 (m, 4H), 10.43 (br s, 1H)

0197

(実施例57)
3-[ビス[(4-シアノフェニル)メチル]アミノ]-プロパンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:65mg(19.6%)、ESI-MS: m/z 335.0 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.01分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2,30-2,34 (m, 2H), 2.80 (br s, 2H), 3.85 (br s, 4H), 7.59-7.61 (m, 4H), 7.83-7.85 (m, 4H), 10.49 (br s, 1H)

0198

(実施例58)
2-[ビス[(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチル]-アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:26mg(6.4%)、ESI-MS: m/z 403.0 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 14.45分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.18 (s, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.89 (s, 6H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 10.43 (br s, 1H)

0199

(実施例59)
3-[[(3-エトキシカルボニルフェニル)メチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]安息香酸
化合物を、上記の方法A、方法D、及び方法Fを使用して合成した。収量:77mg(16.3%)、ESI-MS: m/z 387.0 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.84分 (98.2%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 1.34 (t, 3H, 3J=7.1 Hz), 3.26 (s, 2H), 3.84-4.24 (m, 4H), 4.33 (q, 2H, 3J=7.1 Hz), 7.49-7.63 (m, 2H), 7.67-7.83 (m, 2H), 7.90-8.15 (m, 4H), 9.28-9.55 (m, 1H), 10.52-10.66 (m, 1H), 13.04 (br s, 1H)

0200

(実施例60)
2-[ビス[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メチル]-アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:22mg(5.8%)、ESI-MS: m/z 375.9 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 17.44分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.08 (s, 2H), 3.82 (s, 4H), 7.28 (dd, 2H, 4J=1.7 Hz, 3J=8.3 Hz), 7.38 (dd, 2H, 4J=1.7 Hz, 3J=10.0 Hz), 7.53-7.57 (m, 2H), 10.44 (br s 1H)

0201

(実施例61)
2-[ビス[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]-アミノ]-エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:29mg(6.4%)、ESI-MS: m/z 450.9 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 10.17分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.45 (br s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.79 (s, 12H), 4.13-4.36 (m, 4H), 6.79-6.84 (m, 4H), 10.90 (br s, 1H)

0202

(実施例62)
3-[ビス[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メチル]-アミノ]プロパンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:97mg(24.9%)、ESI-MS: m/z 389.0 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 11.59分 (99.5%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.34 (s, 2H), 2.87 (br s, 2H), 3.86-4.41 (m, 4H), 7.31-7.55 (m, 6H), 10.51 (br s, 1H)

0203

(実施例63)
2-[ビス(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル-メチル)アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法G及び方法Hを使用して合成した。収量:35mg(10.9%)、ESI-MS: m/z 387.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.75分 (97.7%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.41 (br s, 2H), 4.12 (br s, 4H), 4.26 (s, 8H), 6.89-6.99 (m, 4H), 7.04-7.09 (m, 2H), 10.88 (br s, 1H)

0204

(実施例64)
3-[ビス[(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)メチル]-アミノ]プロパンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:43mg(10.2%)、ESI-MS: m/z 416.9 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 10.85分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.38 (br s, 2H), 2.96 (br s, 2H), 3.91-4.09 (m, 12H), 7.17-7.23 (m, 4H), 10.57 (br s, 1H)

0205

(実施例65)
3-[ビス[(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メチル]アミノ]プロパンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:57mg(12.8%)、ESI-MS: m/z 449.0 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 12.52分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.35 (br s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 3.87-3.92 (m, 10H), 7.23-7.33 (m, 4H), 10.53 (br s, 1H)

0206

(実施例66)
3-[ビス[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]-プロパンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:67mg(14.4%)、ESI-MS: m/z 465.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.57分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.58 (br s, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.79 (s, 12H), 4.28-4.35 (m, 4H), 6.82 (s, 4H), 10.72 (br s, 1H)

0207

(実施例67)
2-(ジベンジルアミノ)エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法G及び方法Hを使用して合成した。収量:15mg(26%)、ESI-MS: m/z 271.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.64分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.32 (br s, 2H), 4.10-4.40 (m, 4H), 7.37-7.56 (m, 10H), 10.74 (br s, 1H)

0208

(実施例68)
2-[ビス[(7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法G及び方法Hを使用して合成した。収量:59mg(36.5%)、ESI-MS: m/z 419.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 10.29分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.39 (br s, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.08 (br s, 4H), 6.03-6.05 (m, 4H), 6.78-6.85 (m, 4H), 10.87 (br s, 1H)

0209

(実施例69)
3-[ビス(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)アミノ]プロパンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法G及び方法Hを使用して合成した。収量:43mg(43.7%)、ESI-MS: m/z 401.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.92分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.15 (br s, 2H), 3.85 (br s, 4H), 4.19-4.27 (m, 8H), 6.94-7.03 (m, 6H), 9.63 (br s, 1H), 10.71 (br s, 1H)

0210

(実施例70)
3-[ビス[(3-シアノフェニル)メチル]アミノ]-プロパンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:44mg(13.2%)、ESI-MS: m/z 335.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.92分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.37 (br s, 2H), 2.89 (br s, 2H), 3.99-4.53 (m, 8H), 7.58-7.98 (m, 8H), 10.55 (br s, 1H)

0211

(実施例71)
3-(ジベンジルアミノ)プロパンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法G及び方法Hを使用して合成した。収量:22mg(31.2%)、ESI-MS: m/z 285.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 8.77分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.54-2.57 (t, 2H, 3J=6.8 Hz), 3.27-3.35 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 4H), 7.45-7.48 (m, 10H), 9.97 (br s, 1H)

0212

(実施例72)
2-[ビス[[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:58mg(10%)、ESI-MS: m/z 403.1 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 13.68分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.16 (s, 2H), 3.78-3.95 (m, 4H), 7.04-7.47 (m, 9H), 10.61 (br s, 1H)

0213

(実施例73)
2-[ビス(3-ピリジルメチル)アミノ]エタンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法G及び方法Hを使用して合成した。収量:30mg(28.8%)、ESI-MS: m/z 273.1 [M+H]+;HPLC(勾配3): rt 2.35分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 3.16 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 7.82-7.85 (dd, 2H, 4J=2.0 Hz, 3J=5.9 Hz), 8.38-8.40 (m, 2H), 8.66-8.67 (m, 2H), 8.87 (s, 2H)

0214

(実施例74)
3-[ビス(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]-プロパンヒドロキサム酸
化合物を、上記の方法A及び方法Cを使用して合成した。収量:83mg(22.3%)、ESI-MS: m/z 373.2 [M+H]+;HPLC(勾配1): rt 9.49分 (100%); 1H-NMR, 400MHz,DMSO d6: δ 2.51-2.55 (t, 2H, 3J=6.8 Hz), 3.26-3.39 (m, 2H), 4.16-4.19 (m, 4H), 6.01 (s, 4H), 6.88-6.96 (m, 6H), 9.90 (br s, 1H)

0215

分析方法
HPLC:分析用HPLC系は、LUNA RP 18(5μm)、分析カラム(長さ:125mm、直径:4mm)、及び報告波長がλ=214nmのダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、Merck-Hitachi社の装置(モデルLaChrom)からなるものであった。化合物を、流量1mL/分で勾配を使用して分析し、ここで、以下の勾配の1つを適用して、溶離液(A)はアセトニトリルであり、溶離液(B)は水であり、共に0.04%(v/v)のトリフルオロ酢酸を含有していた:
勾配1: 0分〜5分→5%の(A)、5分〜15分→5〜60%の(A)、15分〜20分→60〜95%の(A)、20分〜30分→95%の(A)
勾配2: 0分〜15分→5〜50%の(A)、15分〜20分→50〜95%の(A)、20分〜23分→95%の(A)
勾配3: 0分〜5分→1%の(A)、5分〜20分→1〜20%の(A)、20分〜30分→20〜95%の(A)、30分〜34分→95%の(A)

0216

全ての報告された化合物の純度を、214nmでのピーク領域パーセンテージによって判定した。

0217

質量分析、NMR-分光法:ESI-質量スペクトルを、SCIEXAPI 1200分光計(Perkin Elmer社)又はexpressionCMS(Advion社)で得た。1H NMR-スペクトルを、AgilentDD2 400-MHz分光計で記録した。化学シフト(δ)は、テトラメチルシランから低磁場側のパーツ・パー・ミリオン(ppm)として表される。分裂パターンは、以下のように設計されている:s(シングレット)、d(ダブレット)、dd(ダブルダブレット)、t(トリプレット)、m(マルチプレット)、及びbr(ブロードシグナル)。

0218

酵素アッセイ
酵素活性の判定は、内部消光したペプチド基質の切断に基づくものであった。100μlの緩衝液最終濃度5e-8Mから5e-9Mの50μlの酵素、50μlの基質(緩衝液中で0.15から80μM、0.5%DMSO)、及び50μlの阻害剤溶液(緩衝液中、1%DMSO)からなるブランクの96ウェルプレートにおいて測定された、全容積250μlの典型的なアッセイ。125μlのアッセイ容積(黒色の96ハーフエリアウェルプレート)のケースでは、全容積を半分に分けた。ADAMの酵素活性を、20μlの阻害剤、20μlの緩衝液、10μlの酵素、及び10μlの基質からなる60μlの全アッセイ容積を有する、384ウェルプレート内で測定した。

0219

Ki値を、4つの基質濃度(5〜40μM)と少なくとも5つの阻害剤濃度とを組み合わせて評価した。IC50値では、酵素活性に対する、0から5e-5Mの範囲の12の阻害剤濃度の影響を、1つの標準基質濃度(10μM)の存在下で調べた。初速度を判定し、異なる基質濃度をアッセイ条件下で完全に変換した後に得られた標準曲線を適用して、濃度単位に変換した。全ての測定は、蛍光プレートリーダー(FLUOstar OPTIMA、BMG Labtech社)を30℃で使用して行った。動態パラメータを、別個の日に少なくとも2回判定した。励起/発光波長は、340/420nmであった。動態データを、GraFitソフトウェア(バージョン7.0.3、Erithacus Saftware)を使用して評価した。

0220

MMPを活性化させ、その後、製造者の指示に従って(R&D systems社)、APMA(p-アミノフェニル酢酸第二水銀)処理によって測定した。

0221

0222

メプリンベータ及びアルファの阻害
本発明に従った以下の化合物を、上記の通常の手順を使用して合成した。上記の酵素アッセイを使用して測定された、メプリンβ及びαの阻害についてのIC50値及びKi値を、以下の表に示す。IC50は、上記のように測定されたIC50値の平均を指し、SD(IC50)は、IC50値の平均の標準偏差を指し、Kiは、上記のように測定されたKi値の平均を指し、SD(Ki)は、Ki値の平均の標準偏差を指す。

0223

0224

0225

0226

0227

0228

0229

0230

0231

0232

0233

0234

0235

0236

0237

0238

選択された他のメタロプロテアーゼの阻害

実施例

0239

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