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技術 それに関連する障害の治療または予防に有用なβ−3アドレナリン受容体調節剤

出願人 アリーナファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド
発明者 トラン,トゥイ-アンドー,クエン-クエンウルマン,ブレット
出願日 2017年6月5日 (2年9ヶ月経過) 出願番号 2019-516084
公開日 2019年6月27日 (9ヶ月経過) 公開番号 2019-518079
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 電波検出器 BFO 生カウント 部分組 調剤室 成形潤滑剤 乾燥ガス流 血行力学的状態
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年6月27日)のものです。
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図面 (20)

課題・解決手段

本発明は、β−3アドレナリン受容体活性を調節する式(Ia)の化合物およびその薬学的組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、β−3アドレナリン受容体媒介障害、例えば、心不全;心不全における心機能;心不全に関連する死亡再梗塞、および/または入院急性心不全急性非代償性心不全鬱血性心不全重症鬱血性心不全;心不全に関連する臓器障害(例えば、腎障害もしくは腎不全心臓弁疾患、心臓調律異常、および/または肝臓障害);左室機能不全に起因する心不全;正常駆出率での心不全;心筋梗塞後心血管死亡左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡;左室不全;左室機能不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA分類システムを使用したII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIV度心不全;ラジオアイソトープ心室造影で40%未満のLVEF;ならびに心エコー検査または心室血管造影で35%以下のLVEF、ならびにそれに関連する状態の治療に有用な方法を対象とする。

概要

背景

急性心不全は、組織(特に、脳)の組織の酸素欠乏を引き起こし、死をもたらす場合がある、心臓機能の急速な低下である。急性心不全は、事前無症状の個体(例えば、肺水腫もしくは心原性ショックを有する個体)、または慢性心不全急性増悪を有する個体において生じる可能性がある。

健常な心臓において、β−1およびβ−2アドレナリン受容体の作用が優勢であり、Gs共役経路を通して作用して心筋収縮の力および頻度を増加させる一方、β−3アドレナリン受容体は、Gi共役eNOS経路を通して作用して弱い陰性変力作用を発揮する。不全心臓では、β−1およびβ−2アドレナリン受容体は下方制御または脱感作される一方、β−3アドレナリン受容体は上方制御され、それにより心収縮力に対するβ−3アゴニズム陰性作用を強調する。Morimoto,Am J Physiol HeartCirc Physiol,286:H2425−H2433,2004;Kulandavelu,J Am College Cardiology59(22):1988−90,2012。
急性心不全を患う患者において、短期目標は、収縮力を増加させ、血液力学状態を改善することである。急性心不全のための現行標準治療は、心収縮の力またはエネルギー改変する変力剤を含む。これらの薬剤は、典型的には、集中治療環境において持続注入によって投与される。かかる薬剤の例としては、アドレナリンドブタミンドーパミンレボシメンダン、およびノルアドレナリンが挙げられる。しかしながら、これらの薬剤によってもたらされた収縮力の初期改善には、死亡率加速が続く場合がある。Katz AM and Konstam MA,Heart Failure:Pathophysiology,Molecular Biology and Clinical Management,Lippincott,Williams&Wilkins,2nd edition,1999。これらの薬剤の投与後の過剰な死亡率は、不整脈および心筋虚血をもたらす、頻拍および心筋酸素消費の増加に関連付けられている。Francis et al.,J Am College of Cardiology63(20):2069−2078,2014。

概要

本発明は、β−3アドレナリン受容体の活性を調節する式(Ia)の化合物およびその薬学的組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、β−3アドレナリン受容体媒介障害、例えば、心不全;心不全における心機能;心不全に関連する死亡再梗塞、および/または入院;急性心不全;急性非代償性心不全鬱血性心不全重症鬱血性心不全;心不全に関連する臓器障害(例えば、腎障害もしくは腎不全心臓弁疾患、心臓の調律異常、および/または肝臓障害);左室機能不全に起因する心不全;正常駆出率での心不全;心筋梗塞後心血管死亡左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡;左室不全;左室機能不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA分類システムを使用したII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIV度心不全;ラジオアイソトープ心室造影で40%未満のLVEF;ならびに心エコー検査または心室血管造影で35%以下のLVEF、ならびにそれに関連する状態の治療に有用な方法を対象とする。

目的

急性心不全を患う患者において、短期目標は、収縮力を増加させ、血液力学状態を改善することである

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

式(Ia)の化合物:ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、式中、Xが−SO2−、−C(=O)−、または−CH2C(=O)−であり、Wが存在しないかまたはC1−C3アルキレンであり、R1が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、任意にC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノシアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキルハロゲンヒドロキシルオキソ、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基置換されており、前記C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルが各々、任意にアミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−Y−C3−C7−シクロアルキル、−Y−C1−C6−アルキレン−Z、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、Yが独立して、−O−、−NH−、および−N−(C1−C4アルキル)−から選択され、Zが独立して、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、およびC2−C6ジアルキルアミノから選択され、R2が、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびC1−C6ハロアルキルから選択され、これらの各々が、任意にC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキレンヒドロキシル、アミノ、アリール、C3−C7シクロアルキル、シアノ、C3−C7ハロシクロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されており、R3a、R3b、R3c、およびR3dが各々独立して、Hまたはハロゲンから選択される、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。

請求項2

Xが−SO2−である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

Wが存在しない、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

Yが−NH−である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項5

Zが、C1−C6アルコキシである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

R1が、任意にC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、前記C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルが各々、任意にアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−NH−C3−C7−シクロアルキル、−NH−C1−C6−アルキレン−NH2、−NH−C1−C6−アルキレン−O−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

R1が、5,6,7,8−テトラヒドロナフタニルビフェニルナフタレニル、およびフェニルから選択され、これらの各々が、任意に2−メチルプロパン−2−イルブロモクロロ、シアノ、シクロプロピルエトキシエチルフルオロイソプロポキシメトキシメチルプロパン−2−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、前記2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−2−イルが各々、2、2、2−トリフルオロエチルアミノ、2−アミノエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−1−イル、ブチルアミノシクロブチルアミノ、エチルアミノイソブチルアミノイソプロピルアミノメチルアミノモルホリノプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、およびtert−ペンチルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項8

R1が、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニル、ナフタレニルおよびフェニルから選択され、これらの各々が、任意に(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル、(2−アミノエチルアミノ)メチル、(2−メトキシエチルアミノ)メチル、(3−アミノプロピルアミノ)メチル、(ブチルアミノ)メチル、(シクロブチルアミノ)メチル、(エチルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(メチルアミノ)メチル、(プロピルアミノ)メチル、(tert−ブチルアミノ)メチル、(tert−ペンチルアミノ)メチル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、1−アミノシクロプロピル、2−アセトアミドエチル、2−アミノエチル2−アミノプロパン−2−イル、メチルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、エトキシ、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項9

R1が、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、ビフェニル−3−イル、ビフェニル−4−イル、ナフタレン−2−イル、およびフェニルから選択され、これらの各々が、任意に(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル、(2−アミノエチルアミノ)メチル、(2−メトキシエチルアミノ)メチル、(3−アミノプロピルアミノ)メチル、(ブチルアミノ)メチル、(シクロブチルアミノ)メチル、(エチルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(メチルアミノ)メチル、(プロピルアミノ)メチル、(tert−ブチルアミノ)メチル、(tert−ペンチルアミノ)メチル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、1−アミノシクロプロピル、2−アセトアミドエチル、2−アミノエチル、2−アミノプロパン−2−イル、アミノメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、エトキシ、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項10

R1が、1−エトキシナフタレン−2−イル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−ブロモ−2−メチルフェニル、3−ブロモ−4−メトキシフェニル、3−ブロモフェニル、3−クロロフェニル、3−シアノフェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、4’−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((2−アミノエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((3−アミノプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((シクロブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((エチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((イソブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((tert−ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((tert−ペンチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)ビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−2−メチルビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル、4’−(2−アセトアミドエチル)−4−エトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−(2−アセトアミドエチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−2−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−2−メチルビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−3’−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−エトキシ−3’−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−イソプロポキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−5−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル、4’−(アゼチジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(スルファモイル)ビフェニル−3−イル、4−ブロモ−3−メチルフェニル、4−エトキシ−4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−メチルビフェニル−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、5−クロロナフタレン−2−イル、6−クロロナフタレン−2−イル、m−トリル、ナフタレン−2−イル、およびフェニルから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項11

R1が、任意にC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、前記C1−C6アルキルが、任意にアミノおよびC1−C6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

R1が、(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジニル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,4−ジヒドロキノリニル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−インドリル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニルイソオキサゾリルフェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々が、任意にアミノ、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−1−イル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、前記エチルおよびメチルが各々、任意にアミノおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項13

R1が、(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジニル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,4−ジヒドロキノリニル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−インドリル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々が、任意に2−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−1−イル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項14

R1が、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イル、1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(フェニル)ピリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、5−フェニルチオフェン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、クロマン−7−イル、イソキノリン−5−イル、イソキサゾール−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、およびチアゾール−4−イルから選択され、これらの各々が、任意に2−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−1−イル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項15

R1が、(R)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、(S)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イル、1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イル、1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−6−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−アミノチアゾール−4−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル、3−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル、3−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、4−ヒドロキシ−6−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシ−7−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシ−8−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシキノリン−3−イル、4−メトキシキノリン−3−イル、4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(4−(アミノメチル)フェニル)ピリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イル、5−ブロモピリジン−3−イル、5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、5−フェニルチオフェン−2−イル、6−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、7−クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イル、7−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、クロマン−7−イル、イソキノリン−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、およびキノリン−7−イルから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項16

R2が、1,1−ジフルオロエチル、1−フルオロエチル、2−メチルプロパン−2−イル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、アゼチジン−3−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、エチル、フルオロメチルイソブチルイソペンチルイソプロピル、メチル、オキセタン−3−イル、プロパン−1−イル、sec−ブチル、およびビニルから選択され、これらの各々が、任意に2,2−ジフルオロシクロプロピル、アミノ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソ、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。

請求項17

R2が、1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル、1−フルオロエチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、2−アミノ−2−オキソエチル、2−ヒドロキシエチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、メトキシメチル、メチル、およびプロパン−1−イルから選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。

請求項18

R3a、R3b、R3c、およびR3dが各々、独立してHまたはFである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。

請求項19

R3a、R3b、R3c、およびR3dが各々、Hである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。

請求項20

式(Ig)の化合物:ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、式中、Ar1およびAr2が独立して、1H−ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびチオフェニルであり、これらの各々が、任意にC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、前記C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルが各々、任意にアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−NH−C3−C7−シクロアルキル、−NH−C1−C6−アルキレン−NH2、−NH−C1−C6−アルキレン−O−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、R2が、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、およびC1−C6ハロアルキルから選択され、これらが各々、任意にC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキレンヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されており、R3a、R3b、R3c、およびR3dが各々独立して、Hまたはハロゲンである)から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。

請求項21

式(Ig)の化合物:ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、式中、Ar1およびAr2が一緒になって、(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、ビフェニル、およびフェニルチオフェニルから選択される基を形成し、これらの各々が、任意に2−メチルプロパン−2−イル、アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、n−プロピル、プロパン−2−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、前記2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−2−イルが各々、任意に2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、2−アミノエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−1−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、およびtert−ペンチルアミノで置換されており、R2が、1,1−ジフルオロエチル、2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、およびメチルから選択され、これらが各々、任意にアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されており、R3a、R3b、R3cおよびR3dが各々、Hである)から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。

請求項22

式(Ig)の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、式中、Ar1およびAr2が、一緒になって、3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル、3−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル、3−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、4’−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((2−アミノエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((3−アミノプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((シクロブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((エチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((イソブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((tert−ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((tert−ペンチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)ビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−2−メチルビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル、4’−(2−アセトアミドエチル)−4−エトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−(2−アセトアミドエチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−2−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−2−メチルビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−3’−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−エトキシ−3’−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−イソプロポキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−5−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル、4’−(アゼチジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、4’−(スルファモイル)ビフェニル−3−イル、4−エトキシ−4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−メチルビフェニル−3−イル、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(4−(アミノメチル)フェニル)ピリジン−3−イル、および5−フェニルチオフェン−2−イルから選択される基を形成し、R2が、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、2−アミノ−2−オキソエチル、2−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、R3a、R3b、R3c、およびR3dが各々、Hである、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。

請求項23

式(Ii)の化合物:ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、式中、R2が、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、およびC1−C6ハロアルキルから選択され、これらが各々、任意にC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキレンヒドロキシル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、R3a、R3b、R3c、およびR3dが各々独立して、Hまたはハロゲンであり、R4が、HまたはC1−C6アルキルであり、R5a、R5b、R5c、およびR5dが独立して、H、C1−C6アルキル、およびハロゲンである)から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。

請求項24

式(Ii)の化合物:ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、式中、R2が、1,1−ジフルオロエチル、2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、1−フルオロエチル、イソプロピル、およびメチルから選択され、これらが各々、任意にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換されており、R3a、R3b、R3c、およびR3dが各々、Hであり、R4が、H、メチル、およびエチルから選択され、R5a、R5b、R5c、およびR5dが独立して、H、メチル、およびフルオロである、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。

請求項25

式(Ii)の化合物:ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、式中、R2が、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル、1−フルオロエチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、R3a、R3b、R3c、およびR3dが各々、Hであり、R4が、H、メチル、およびエチルから選択され、R5a、R5b、およびR5cが独立して、H、メチル、およびフルオロであり、R5dがHである、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。

請求項26

窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)炭素立体化学が、(R)であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)炭素の立体化学が、(S)である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。

請求項27

窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)炭素の立体化学が、(R)であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)炭素の立体化学が、(R)である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。

請求項28

窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)炭素の立体化学が、(S)であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)炭素の立体化学が、(S)である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。

請求項29

窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)炭素の立体化学が、(S)であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)炭素の立体化学が、(R)である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。

請求項30

以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物:(2S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニルフェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール(化合物5)、(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール(化合物88)、2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシフェニルスルホニル)アセトアミド(化合物123)、(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール(化合物136)、(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール(化合物154)、(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物161)、(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物163)、(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−4−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物169)、(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物199)、(S)−1−((S)−8−(4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物210)、(S)−1−((S)−8−(4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物211)、(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物217)、(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシ−3’−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物220)、(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物225)、(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物227)、(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−5−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物229)、(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メトキシメチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物230)、(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物232)、(2S)−1−(3−(1−フルオロエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール(化合物234)、(S)−1−((S)−8−(4’−((tert−ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物240)、(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−((tert−ペンチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール(化合物241)、(S)−1−((S)−8−(4’−(アゼチジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物243)、(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール(化合物244)、(S)−1−((S)−8−(4’−((ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物245)、(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール(化合物247)、3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−エチルキノリン−4(1H)−オン(化合物297)、(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール(化合物300)、(S)−1−((R)−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物309)、1−エチル−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン(化合物310)、(S)−1−((R)−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物320)、(S)−1−((R)−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール(化合物321)、1−エチル−8−フルオロ−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン(化合物322)、3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン(化合物326)、3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−8−メチルキノリン−4−オール(化合物327)、3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−7−フルオロキノリン−4−オール(化合物329)、および1−エチル−8−フルオロ−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン(化合物331)。

請求項31

医薬組成物、製剤、単位剤形、およびキットから選択される医薬製品であって、これらの各々が、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬製品。

請求項32

請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

請求項33

医薬組成物を調製する方法であって、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを混合するステップを含む、方法。

請求項34

個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害治療または予防するための方法であって、前記治療または予防を必要とする前記個体に、治療的に有効な量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物、請求項31に記載の医薬製品、または請求項32に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

請求項35

個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法であって、前記治療または予防を必要とする前記個体に、治療的に有効な量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物、請求項31に記載の医薬製品、または請求項32に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記β−3アドレナリン受容体媒介障害が、心不全;心不全における心機能;心不全に関連する死亡再梗塞、および/または入院急性心不全急性非代償性心不全鬱血性心不全重症鬱血性心不全;心不全に関連する臓器障害(例えば、腎障害もしくは腎不全心臓弁疾患、心臓調律異常、および/または肝臓障害);左室機能不全に起因する心不全;正常駆出率での心不全;心筋梗塞後心血管死亡左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡;左室不全;左室機能不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA分類システムを使用したII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIV度心不全;ラジオアイソトープ心室造影で40%未満のLVEF;ならびに心エコー検査または心室血管造影で35%以下のLVEFからなるリストから選択される、方法。

請求項36

個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項37

前記β−3アドレナリン受容体媒介障害が、心不全;心不全における心機能;心不全に関連する死亡、再梗塞、および/または入院;急性心不全;急性非代償性心不全;鬱血性心不全;重症鬱血性心不全;心不全に関連する臓器障害(例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および/または肝臓障害);左室機能不全に起因する心不全;正常駆出率での心不全;心筋梗塞後の心血管死亡;左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡;心筋梗塞後;左室不全;左室機能不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIV度心不全;ラジオアイソトープ心室造影で40%未満のLVEF;ならびに心エコー検査または心室血管造影で35%以下のLVEFからなるリストから選択される、個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項38

療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物、請求項31に記載の医薬製品、または請求項32に記載の医薬組成物。

請求項39

個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法で使用するための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物、請求項31に記載の医薬製品、または請求項32に記載の医薬組成物。

請求項40

前記β−3アドレナリン受容体媒介障害が、心不全;心不全における心機能;心不全に関連する死亡、再梗塞、および/または入院;急性心不全;急性非代償性心不全;鬱血性心不全;重症鬱血性心不全;心不全に関連する臓器障害(例えば、腎障害または腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、肝臓障害);左室機能不全に起因する心不全;正常駆出率での心不全;心筋梗塞後の心血管死亡;左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡;左室不全;左室機能不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIV度心不全;ラジオアイソトープ心室造影で40%未満のLVEF;ならびに心エコー検査または心室血管造影で35%以下のLVEFからなるリストから選択される、個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法で使用するための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物、請求項31に記載の医薬製品、または請求項32に記載の医薬組成物。

技術分野

0001

本発明は、β−3アドレナリン受容体活性を調節する式(Ia)の化合物およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、β−3アドレナリン受容体媒介障害、例えば、心不全;心不全における心機能;心不全に関連する死亡再梗塞、および/または入院急性心不全急性非代償性心不全鬱血性心不全重症鬱血性心不全;心不全に関連する臓器障害(例えば、腎障害もしくは腎不全心臓弁疾患、心臓調律異常、および/または肝臓障害);左室機能不全に起因する心不全;正常駆出率での心不全;心筋梗塞後心血管死亡左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡;左室不全;左室機能不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA分類システムを使用したII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIV度心不全;ラジオアイソトープ心室造影で40%未満の左室駆出率(LVEF);ならびに心エコー検査または心室血管造影で35%以下のLVEF、ならびにそれに関連する状態の治療に有用な方法を対象とする。

背景技術

0002

急性心不全は、組織(特に、脳)の組織の酸素欠乏を引き起こし、死をもたらす場合がある、心臓機能の急速な低下である。急性心不全は、事前無症状の個体(例えば、肺水腫もしくは心原性ショックを有する個体)、または慢性心不全急性増悪を有する個体において生じる可能性がある。

0003

健常な心臓において、β−1およびβ−2アドレナリン受容体の作用が優勢であり、Gs共役経路を通して作用して心筋収縮の力および頻度を増加させる一方、β−3アドレナリン受容体は、Gi共役eNOS経路を通して作用して弱い陰性変力作用を発揮する。不全心臓では、β−1およびβ−2アドレナリン受容体は下方制御または脱感作される一方、β−3アドレナリン受容体は上方制御され、それにより心収縮力に対するβ−3アゴニズム陰性作用を強調する。Morimoto,Am J Physiol HeartCirc Physiol,286:H2425−H2433,2004;Kulandavelu,J Am College Cardiology59(22):1988−90,2012。
急性心不全を患う患者において、短期目標は、収縮力を増加させ、血液力学状態を改善することである。急性心不全のための現行標準治療は、心収縮の力またはエネルギー改変する変力剤を含む。これらの薬剤は、典型的には、集中治療環境において持続注入によって投与される。かかる薬剤の例としては、アドレナリンドブタミンドーパミンレボシメンダン、およびノルアドレナリンが挙げられる。しかしながら、これらの薬剤によってもたらされた収縮力の初期改善には、死亡率加速が続く場合がある。Katz AM and Konstam MA,Heart Failure:Pathophysiology,Molecular Biology and Clinical Management,Lippincott,Williams&Wilkins,2nd edition,1999。これらの薬剤の投与後の過剰な死亡率は、不整脈および心筋虚血をもたらす、頻拍および心筋酸素消費の増加に関連付けられている。Francis et al.,J Am College of Cardiology63(20):2069−2078,2014。

先行技術

0004

Morimoto,Am J Physiol HeartCirc Physiol,286:H2425−H2433,2004
Kulandavelu,J Am College Cardiology59(22):1988−90,2012
Katz AM and Konstam MA,Heart Failure:Pathophysiology,Molecular Biology and Clinical Management,Lippincott,Williams&Wilkins,2nd edition,1999
Francis et al.,J Am College of Cardiology63(20):2069−2078,2014

課題を解決するための手段

0005

本発明の一態様は、式(Ia)の化合物



(式中、
Xは−SO2−、−C(=O)−、または−CH2C(=O)−であり、
Wは存在しないかまたはC1−C3アルキレンであり、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノシアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキルハロゲンヒドロキシルオキソ、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基置換されており、該C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−Y−C3−C7−シクロアルキル、−Y−C1−C6−アルキレン−Z、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノおよびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
Yは独立して、−O−、−NH−、および−N−(C1−C4アルキル)−から選択され、
Zは独立して、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、およびC2−C6ジアルキルアミノから選択され、
R2は、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびC1−C6ハロアルキルから選択され、これらの各々は、任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキレンヒドロキシル、アミノ、アリール、C3−C7シクロアルキル、シアノ、C3−C7ハロシクロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々独立して、Hまたはハロゲンである)から選択されるある特定の1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル−アミノプロパニルエーテル誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物を包含する。

0006

本発明の一態様は、医薬組成物、製剤、単位剤形、およびキットから選択される薬学的製品に関し、これらは各々、本発明の化合物を含む。

0007

本発明の一態様は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。

0008

本発明の一態様は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法に関する。

0009

本発明の一態様は、個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法に関し、本方法は、該治療または予防を必要とする個体に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。

0010

本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための方法に関し、本方法は、該治療または予防を必要とする個体に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。

0011

本発明の一態様は、低血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、該治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。

0012

本発明の一態様は、境界低血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、該治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。

0013

本発明の一態様は、正常血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。

0014

本発明の一態様は、高血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、該治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。

0015

本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための方法に関し、本方法は、該治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。

0016

本発明の一態様は、個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0017

本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0018

本発明の一態様は、低血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0019

本発明の一態様は、境界低血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0020

本発明の一態様は、正常血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0021

本発明の一態様は、高血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0022

本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0023

本発明の一態様は、療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。

0024

本発明の一態様は、個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。

0025

本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。

0026

本発明の一態様は、低血圧患者を治療するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。

0027

本発明の一態様は、境界低血圧患者を治療するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。

0028

本発明の一態様は、正常血圧患者を治療するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。

0029

本発明の一態様は、高血圧患者を治療するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。

0030

本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。

0031

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、心不全;心不全における心機能;心不全に関連する死亡、再梗塞、および/または入院;急性心不全;急性非代償性心不全;鬱血性心不全;重症鬱血性心不全;心不全に関連する臓器障害(例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および/または肝臓障害);左室機能不全に起因する心不全;正常駆出率での心不全;心筋梗塞後の心血管死亡;左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡;左室不全;左室機能不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIV度心不全;ラジオアイソトープ心室造影で40%未満のLVEF;ならびに心エコー検査または心室血管造影で35%以下のLVEFからなるリストから選択される。

0032

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は心不全である。

0033

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、心不全における心機能の低下である。

0034

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する死亡、再梗塞、および/または入院である。

0035

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は急性心不全である。

0036

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、急性非代償性心不全である。

0037

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は鬱血性心不全である。

0038

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、重症鬱血性心不全である。

0039

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する臓器障害(例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および/または肝臓障害) である。

0040

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、左室機能不全に起因する心不全である。

0041

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、正常駆出率での心不全である。

0042

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、心筋梗塞後の心血管死亡である。

0043

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡である。

0044

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は左室不全である。

0045

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は左室機能不全である。

0046

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したII度心不全である。

0047

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIII度心不全である。

0048

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIV度心不全である。

0049

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、ラジオアイソトープ心室造影で40%未満の左室駆出率(LVEF)である。

0050

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、心エコー検査または心室血管造影で35%以下の左室駆出率(LVEF)である。

0051

心臓の収縮力を高めるのに有用なβ−3アドレナリン受容体アンタゴニストを本明細書に記載する。これらの化合物は、β−3アドレナリン受容体に対して選択的であり、既知心毒性効果を有する現在処方されている変力薬とは異なる別個作用機序を有する。

0052

増加したβ−3アドレナリン受容体活性は、不全心臓における収縮性阻害することが知られているため、収縮機能に対するβ−3アドレナリン受容体アンタゴニストの効果を評価するための研究を行った。本明細書に記載するように、これらの研究は、β−3アドレナリン受容体アンタゴニストによるβ−3アドレナリン受容体の阻害が、不全心臓における収縮機能および血行力学的状態を改善することを実証する。心臓毒性を回避しながら心収縮力を増加させる新しい薬剤が必要とされている。

0053

本明細書に開示される本発明のこれらの態様および他の態様は、特許開示が進むにつれてより詳細に説明される。

図面の簡単な説明

0054

式(Ia)の化合物の調製において有用な中間体の調製のための一般的な合成スキームを示し、PG1(すなわち、保護基1)は、当業者に既知である多様な保護基、例えばベンジルオキシカルバメート基であり得る。
式(Ia)の化合物の調製において有用な中間体の調製のための一般的な合成スキームを示し、PG1(すなわち、保護基1)およびPG2(保護基2)は、当業者に既知である多様な保護基、例えばベンジルオキシカルバメートCbz)基およびtert−ブトキシカルボニル(BOC)基であり得る。ある特定の場合には、PG1およびPG2は異なり、かつ直交性の保護基であり、例えば、PG1はCbzであり、PG2は、BOCである。
式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。1つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式(Ia)のキラル化合物を提供することができることが理解される。
式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。1つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式(Ia)のキラル化合物を提供することができることが理解される。PG1およびPG2は、保護基、例えば、BOC(tert−ブチルオキシカルボニル)、Cbz(カルボキシベンジルまたは代替的にはベンジルオキシカルバメートと称される)等である。
式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。1つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式(Ia)のキラル化合物を提供することができることが理解される。
キラルオキシランを利用する式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
キラルオキシランおよびキラルアミン中間体(図2を参照されたい)を利用する式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
キラルオキシランおよびキラルアミン中間体(図2を参照されたい)を利用する式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
キラルオキシランおよびキラルアミン中間体(図2を参照されたい)を利用する式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
キラルオキシランおよびキラルアミン中間体(図2を参照されたい)を利用する式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。1つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式(Ia)のキラル化合物を提供することができることが理解される。
式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。1つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式(Ia)のキラル化合物を提供することができることが理解される。
式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。1つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式(Ia)のキラル化合物を提供することができることが理解される。
式(Ia)のある特定の化合物の調製のための3つの一般的な合成スキームを示し、Xは、−SO2−、−C(=O)−、および−CH2C(=O)−である。中間体は、式(Ia)のキラル化合物を提供するキラルであり得ることが理解される。
式(Ia)の化合物の調製において有用なある特定の中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。
式(Ia)の化合物の調製において有用なある特定の中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。
式(Ia)の化合物の調製において有用なある特定の中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。
式(Ia)の化合物の調製において有用なある特定の中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。
式(Ia)のある特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、R1は、−Ar1−Ar2である。Ar1およびAr2は任意で、本明細書に記載されるように1つ以上の基で置換され得ることが理解される。
式(Ia)のある特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、R1は、−Ar1−Ar2である。このスキームは、Ar2が、少なくとも−CH2OHまたは−CH2NH−C1−C6アルキルで置換されることを具体的に示す。Ar1およびAr2(−CH2OHまたは−CH2NH−C1−C6アルキルのいずれかに結合しているAr2の環原子を除く)は任意で、本明細書に記載されるように1つ以上の基で置換され得ることが理解される。
式(Ia)のある特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、R1は、−Ar1−Ar2である。このスキームは、Ar2が、少なくとも−CH2NH2で置換されることを具体的に示す。Ar1およびAr2(に結合しているAr2の環原子を除く)は任意で、本明細書に記載されるように1つ以上の基で置換され得ることが理解される。
式(Ia)のある特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、R1は、−Ar1−Ar2である。このスキームは、Ar2が、少なくとも−C(=O)Hまたは−CH2NH−C1−C6アルキルで置換されることを具体的に示す。Ar1およびAr2(−C(=O)Hまたは−CH2NH−C1−C6アルキルのいずれかに結合しているAr2の環原子を除く)は任意で、本明細書に記載されるように1つ以上の基で置換され得ることが理解される。
式(Ia)の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、R1は、4−ヒドロキシキノリン−3−イル(もしくはそれに関連する互変異性体、例えば、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)または1−(C1−C6−アルキル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、例えば、1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルである。R23a、R23b、R23c、およびR23dは任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルであり得、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは各々、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−Y−C3−C7−シクロアルキル、−Y−C1−C6−アルキレン−Z、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換され得、YおよびZは、本明細書に定義される通りである。
式(Ia)の化合物にR2を導入するための一般的な合成スキームを示し、Wは、結合である。
実施例4における正常ラットへの本発明の化合物の投与のためのスキームを示す。
実施例4における心不全ラットへの本発明の化合物の投与のためのスキームを示す。
化合物123(実施例4)の投与後の、正常ラットのLVPに対するBRLの陰性作用の阻害を示す。
化合物310(実施例4)の投与後の、正常ラットのLVPに対するBRLの陰性作用の阻害を示す。
化合物163(実施例4)の投与後の、正常ラットのLVPに対するBRLの陰性作用の阻害を示す。
化合物154(実施例4)の投与後の、正常ラットのLVPに対するBRLの陰性作用の阻害を示す。
化合物88(実施例4)の投与後の、正常ラットのLVPに対するBRLの陰性作用の阻害を示す。
化合物88(実施例4)の投与後の、心不全を有するラットのLVPに対するBRLの陰性作用の阻害を示す。
心不全の前の、イヌにおける化合物88の効果の例を示す。
心不全の後の、イヌにおける化合物88の効果の例を示す。グラフ中の水平破線は、心不全の存在を示すベースラインLV圧である(図33Aの下部LV圧と図33BのベースラインLV圧を比較されたい)。
正常イヌ(n=4)における血液力学およびLV収縮力に対する化合物88の効果を示す。

0055

定義
明瞭性および一貫性のために、以下の定義をこの特許文書を通して使用することとする。

0056

本明細書で使用される場合、「投与すること」とは、治療を必要とする個体に、経口投与剤形、例えば、錠剤カプセルシロップ、懸濁液等;注射用投与剤形、例えば、IV、IM、またはIP等;クリームゼリー粉末、またはパッチを含む経皮投与剤形;口腔投与剤形;吸入用粉末スプレー、懸濁液等;および肛門坐剤を含むがこれらに限定されない、治療上有用な形態かつ治療上有用な量で、個体の体内に導入され得る形態で、本発明の化合物、または他の療法、治療薬、もしくは治療を提供することを指す。医療従事者は、試料の形態で化合物を個体に直接提供してもよく、または化合物のための口頭もしくは書面の処方を提供することによって個体に化合物を間接的に提供してもよい。また、例えば、個体は、医療従事者の関与なしに、自身で化合物を得ることもできる。化合物が個体に投与されるとき、身体は、何らかの様式で化合物によって変換される。本発明の化合物が1つ以上の他の薬剤と組み合わせて提供される場合、「投与」は、化合物および他の薬剤が同じまたは異なるときに投与されることを含むものと理解される。組み合わせの薬剤が同時に投与される場合、それらは、単一の組成物中で一緒に投与されてもよく、またはそれらは別々に投与されてもよい。

0057

本明細書で使用される「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト(例えば、内因性リガンド)としてβ3アドレナリン受容体に競合結合することができるが、活性化しないかまたはアゴニストと比較して細胞応答を低減させ、それによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を指す。「アンタゴニスト」は、アゴニストまたは部分アゴニストの不在下では、ベースライン細胞内応答を減じさせず、または軽微な程度にのみ減じさせる。

0058

「組成物」という用語は、少なくとも1つの追加の構成要素と組み合わせた、本発明の化合物の塩、溶媒和物、または水和物を含むがこれに限定されない、化合物またはその結晶形態、例えば、合成、予備処方、進行中の試験(すなわち、TLCHPLC、NMR試料)等に得られた/調製された組成物を指す。

0059

本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。

0060

「治療を必要とする」という用語、および治療に言及する場合の「それを必要とする」という用語は、個体または動物が治療を要するか治療によって利益を得られるという、介助者(例えば、ヒトの場合、医師看護師実地看護婦等;非ヒト哺乳動物を含む動物の場合、獣医師)によって下される判断を意味するように、交換可能に使用される。この判断は、介助者の専門知識範疇である多様な要因に基づいて行われるが、これには、個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態、または疾患の結果として病気であるか、または病気になるという知識が含まれる。したがって、本発明の化合物は、保護的もしくは予防的様式で使用されてもよく、または本発明の化合物は、疾患、状態、もしくは障害を緩和、阻害、もしくは改善させるために使用されてもよい。

0061

「個体」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類ウサギ、イヌ、ネコブタウシヒツジウマ霊長類、およびヒト等の哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、「個体」は、ヒトを指す。

0062

薬学的組成物」という用語は、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの活性成分を含む特定の組成物を指し、それにより、この組成物は、哺乳動物(例えば、限定されないが、ヒト)における指定の有効な結果について調査を受けることができる。当業者であれば、当業者の必要性に基づき、活性成分が所望の有効な結果を有するかどうかを判定するために適切な技術を理解および認識するであろう。

0063

本明細書に記載される化合物(複数可)に言及する場合、「薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物」という語句は、化合物(複数可)の薬学的に許容される溶媒和物および/または水和物、化合物(複数可)の薬学的に許容される塩、ならびに化合物(複数可)の薬学的に許容される溶媒和物および/または水和物を包含する。塩である本明細書に記載される化合物(複数可)に言及する場合に「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という語句または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という語句が使用される場合、それはかかる塩の薬学的に許容される溶媒和物および/または水和物を包含することも理解される。水和物が溶媒和物の亜属であることも当業者に理解される。

0064

「処方すること」という用語は、薬物、または他の療法、治療薬、もしくは治療を指示、認可、または推奨することを指す。いくつかの実施形態では、医療提供者が、化合物の使用、投薬レジメン、または個体への他の治療を口頭で助言、推奨、または認可する。医療提供者は、化合物、投薬レジメン、または治療のための処方箋を提供してもしなくてもよい。医療提供者は、化合物または治療を個体に提供してもしなくてもよい。例えば、医療提供者は、化合物を提供することなく、化合物をどこで入手するかを個体に助言することができる。いくつかの実施形態では、医療提供者は、化合物、投薬レジメン、または治療のための処方箋を個体に提供することができる。処方箋は、紙面に書かれてもよく、または電子媒体上に記録されてもよい。さらに、処方箋は、薬局または調剤室電話(口頭)またはファックス(書面)で伝えられてもよい。いくつかの実施形態では、化合物または治療のサンプルが個体に与えられる。本明細書で使用される場合、化合物のサンプルを与えることは、化合物のための暗示的な処方箋となる。世界中の異なる医療システムは、化合物または治療の処方および投与について異なる方法を使用しており、これらの方法は、本明細書の開示によって包含される。

0065

医療提供者には、例えば、医師、看護師、実地看護師、または本明細書に開示される障害のおために化合物(薬物)を処方もしくは投与することができる他の医療専門家が含まれる。さらに、医療提供者には、個体が化合物または薬物を受けることを推奨、処方、投与、または防止することができる任意の人物が含まれ得、これには、例えば、保険業者が含まれる。

0066

「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、特定の障害に関連する1つ以上の症状の発生または発症の除去または低減を指す。例えば、「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語は、障害の少なくとも1つの症状を最終的に顕在化する可能性があるが、まだ顕在化していない個体に、予防(prophylactic)または予防(preventative)目的で療法を施すことを指してもよい。かかる個体は、バイオマーカーの存在等の、その後の疾患の発生と相関することが知られている危険因子に基づいて特定することができる。代替的には、事前の危険因子の特定を伴わずに、予防手段として予防療法が施されてもよい。障害の少なくとも1つのエピソードおよび/または症状の発症をの遅延も、予防または予防法と見なされ得る。

0067

本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、かつ/または微量のヒトへの投与に許容されるものである。

0068

「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、疾患、障害、状態、依存症、または挙動の少なくとも1つの症状が既に顕在化しているか、または以前に顕在化した個体に療法を施すことを指す。例えば、「治療すること」には、疾患、障害、状態、依存症、または挙動に関する以下のうちのいずれかが含まれ得る:緩和、緩解、改良、改善、阻害(例えば、進行の阻止)、軽減、または退縮を引き起こすこと。「治療すること」にはまた、疾患、障害、状態、依存症、または挙動の症状の治療、さらなる症状の予防、症状の根本的な生理学的原因の予防、または症状の停止(予防的および/または治療的のいずれか)が含まれ得る。例えば、障害に言及する場合の「治療すること」という用語は、特定の障害に関連する1つ以上の症状の重度の低減を意味する。したがって、障害の治療は、障害に関連する全ての症状の重度の低減を必ずしも意味せず、障害に関連する1つ以上の症状の重度の完全な低減を必ずしも意味しない。

0069

「治療有効量」という用語は、個体、研究者獣医、医師、または他の臨床医もしくは介助者によって求められている、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬応答を引き出す活性化合物または薬学的薬剤の量を指し、この生物学的または医薬応答には、以下のうちの1つ以上が含まれ得る:
(1)障害の予防、例えば、疾患、状態、または障害になりやすい可能性があるが、関連する病理または症候学をまだ経験または提示していない個体における障害、状態、または障害の予防;
(2)障害の阻害、例えば、関連する病理または症候学を経験もしくは提示している個体における障害、状態、または障害の阻害(すなわち、病理および/または症候学のさらなる進行の阻止);ならびに
(3)障害の改善、例えば、関連する病理または症候学を経験もしくは提示している個体における障害、状態、または障害の改善(すなわち、病理および/または症候学の逆転)。

0070

化学基、部分、またはラジカル
「C2−C6アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素結合が存在する、2〜6個の炭素を含有するラジカルを意味する。いくつかの実施形態は、2〜5個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、2〜4個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、2〜3個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、2個の炭素原子を含有する(すなわち、−CH=CH2)。EおよびZ異性体はいずれも、「アルケニル」という用語によって包含される。さらに、「アルケニル」という用語は、ジアルケニルおよびトリアルケニルを含む。

0071

「C1−C6アルキレン」および「C1−C4アルキレン」という用語は、それぞれ1〜6個の炭素原子または1〜4個の炭素原子の、規定された数の炭素を有する直鎖または分岐鎖飽和脂肪二価ラジカルを指す。いくつかの実施形態は、1〜2個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、1〜5個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、1〜4個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、1〜3個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、1または2個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、1個の炭素原子を含有する(すなわち、−CH2−)。例としては、メチレンエチレン、n−プロピレンイソプロピレン、n−ブチレン、s−ブチレン、イソブチレン、t−ブチレン、ペンチレンイソペンチレン、t−ペンチレン、ネオペンチレン、1−メチルブチレン[すなわち、−CH(CH3)CH2CH2CH3]、2−メチルブチレン[すなわち、−CH2CH(CH3)CH2CH3]、n−へキシレン等が挙げられるが、これらに限定されない。

0072

「アミノ」という用語は、−NH2基を指す。

0073

「アリール」という用語は、単環、2つの融合環、または単結合によって結合した2つの環(すなわち、ビフェニル)を含有し得、かつ少なくとも1つの環が芳香族である、6〜12個の炭素原子を含有する環系を指す。例としては、フェニル、ビフェニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、ナフタレニル等が挙げられる。ビフェニルの例としては、[1,1’−ビフェニル]−2−イル(すなわち、ビフェニル−2−イル)、[1,1’−ビフェニル]−3−イル(すなわち、ビフェニル−3−イル)、または[1,1’−ビフェニル]−4−イル(すなわち、ビフェニル−4−イル)が挙げられ、それぞれ以下の構造を有する。



アリール環上に置換基が存在する場合、置換基は、任意の利用可能な環炭素で結合し得る。

0074

「C1−C6アルコキシ」という用語は、酸素原子直接結合したC1−C6アルキル基を含むラジカルを指し、C1−C6アルキルは、本明細書に見出されるものと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、1〜5個の炭素を含有する(すなわち、C1−C5アルコキシ)。いくつかの実施形態は、1〜4個の炭素を含有する(すなわち、C1−C4アルコキシ)。いくつかの実施形態は、1〜3個の炭素を含有する(すなわち、C1−C3アルコキシ)。いくつかの実施形態は、1または2個の炭素を含有する。例としては、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

0075

「C1−C6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素を含有する直鎖または分岐鎖炭素ラジカルを指す。いくつかの実施形態は1〜5個の炭素であり(すなわち、C1−C5アルキル)、いくつかの実施形態は1〜4個の炭素であり(すなわち、C1−C4アルキル)、いくつかの実施形態は1〜3個の炭素であり(すなわち、C1−C3アルキル)、いくつかの実施形態は1または2個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、sec−ブチルイソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオ−ペンチル、1−メチルブチル[すなわち、−CH(CH3)CH2CH2CH3]、2−メチルブチル[すなわち、−CH2CH(CH3)CH2CH3]、n−ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。

0076

「C1−C6アルキルアミノ」という用語は、NH基に結合した1つのC1−C6アルキル基を含むラジカルを意味し、C1−C6アルキルは、本明細書に記載されるものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態は、「C1−C2アルキルアミノ」である。いくつかの例としては、メチルアミノエチルアミノ、n−プロピルアミノイソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、s−ブチルアミノイソブチルアミノ、t−ブチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。

0077

「C1−C6アルキルカルボキサミド」という用語は、アミド基の炭素または窒素のいずれかに結合した単一のC1−C6アルキル基を含むラジカルを意味し、C1−C6アルキルは、本明細書に見出されるものと同じ定義を有する。C1−C6アルキルカルボキサミド基は、以下によって表され得る。



例としては、N−メチルカルボキサミド、N−エチルカルボキサミド、N−n−プロピルカルボキサミド、N−イソプロピルカルボキサミド、N−n−ブチルカルボキサミド、N−s−ブチルカルボキサミド、N−イソブチルカルボキサミド、N−t−ブチルカルボキサミド等が挙げられるが、これらに限定されない。

0078

「シアノ」という用語は、−CN基を指す。

0079

「C3−C7シクロアルキル」という用語は、3〜7個の炭素を含有する飽和環ラジカルを指す。いくつかの実施形態は、3〜6個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、3〜5個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、5〜7個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、3〜4個の炭素を含有する。例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル等が挙げられる。

0080

「C2−C6ジアルキルアミノ」という用語は、2つのアルキル基で置換されたアミノ基を含むラジカルを指し、アルキル基は、同じであっても異なっていてもよいが、但し、2つのアルキル基が、2つのアルキル基で合わせて6個の炭素原子を超えないことを条件とする。いくつかの実施形態は、C2−C4ジアルキルアミノである。いくつかの例としては、ジメチルアミノメチルエチルアミノジエチルアミノメチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノメチルペンチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノ等が挙げられる。

0081

「C1−C6ハロアルキルアミノ」という用語は、NH基に結合した1つのC1−C6ハロアルキル基を含むラジカルを指し、C1−C6ハロアルキルは、本明細書に記載されるものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態は、「C1−C2ハロアルキルアミノ」である。いくつかの例としては、2−フルオロエチルアミノ、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ、3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ、2,2,2−トリフルオロプロピルアミノ等が挙げられる。

0082

「C1−C6ハロアルキル」という用語は、1つ以上のハロゲンで置換されたC1−C6アルキル基を含むラジカルを指し、C1−C6アルキルは、本明細書に見出されるものと同じ定義を有する。C1−C6ハロアルキルは、完全に置換されてもよく、その場合、式CnL2n+1によって表され、式中、Lはハロゲンであり、「n」は1、2、3、4、5、または6である。2つ以上のハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよく、フッ素塩素臭素、および要素から選択される。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、1〜5個の炭素を含有する(すなわち、C1−C5ハロアルキル)。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、1〜4個の炭素を含有する(すなわち、C1−C4ハロアルキル)。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、1〜3個の炭素を含有する(すなわち、C1−C3ハロアルキル)。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、1または2個の炭素を含有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチルクロロジフルオロメチル、1−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、4,4,4−トリフルオロブチル等が挙げられる。

0083

「C3−C7ハロシクロアルキル」という用語は、1つ以上のハロゲンで置換されたC3−C7シクロアルキル基を含むラジカルを指し、C3−C7シクロアルキルは、本明細書に見出されるものと同じ定義を有する。ハロシクロアルキル基の例としては、2,2−ジフルオロシクロプロピル、1−フルオロシクロプロピル、4,4−ジフルオロシクロヘキシル等が挙げられる。

0084

「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。

0085

「ヘテロアリール」という用語は、単環、2つの融合環、単結合によって結合した2つの環、または3つの融合環を含有し得、かつ少なくとも1つの環原子が、O、S、およびN等のヘテロ原子であり、Nが任意で、H、C1−C4アシル、またはC1−C4アルキルで置換されており、少なくとも1つの環が芳香族である、6〜12個の炭素原子を含有する環系を指す。ヘテロアリール基オキソ基で置換される場合、オキソ基は、任意の利用可能な環原子、例えば、カルボニル基を形成するための環炭素、N−オキシドを形成するための環窒素、およびスルホキシド(すなわち、−S(=O)−)またはスルホン(すなわち、−S(=O)2−)のいずれかを形成するための環硫黄上であり得る。いくつかの実施形態は、5〜6個の環原子、例えば、フラニルチエニルピロリル、イミダゾリルオキサゾリルチアゾリルイソキサゾリルピラゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリルトリアゾリルテトラゾリルチアジアゾリル、ピリジニルピラジニルピリミジニルピリダジニルトリアジニル等を含有する。いくつかの実施形態は、8〜14個の環原子、例えば、キノリジニル、キノリニルイソキノリニルシノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリルインドリジニル、プリニル、ナフチリジニルプテリジニルカルバゾリルアクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリル、1H−ベンズイミダゾリルイミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4H−ベンゾ[1,3]ジオキシニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、7,8−ジヒドロ−5H−[1,6]ナフチリジニル、5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル等を含有する。「ヘテロアリール」が、単結合によって結合した2つの環を含有する環系である場合、2つの環は、任意の利用可能な環炭素または利用可能な窒素原子で結合し得ることが理解される。いくつかの実施形態は、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、5−フェニルチオフェン−2−イル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、5−(フェニル)ピリジン−3−イル、5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、(以下の化学構造に対応する)等を含む。

0086

いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、以下の基から選択される:(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジニル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,4−ジヒドロキノリニル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−インドリル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリル。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、以下の基から選択される:1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イル、1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(フェニル)ピリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、5−フェニルチオフェン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、クロマン−7−イル、イソキノリン−5−イル、イソキサゾール−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、およびチアゾール−4−イル。ヘテロアリール基に言及する場合、チオフェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル等の用語は、以下のヘテロアリール基をそれぞれ指すことが理解される。

0087

「ヘテロシクリル」という用語は、3〜8個の環原子を含有する非芳香族環ラジカルを指し、環原子のうちの1、2、または3個は、例えば、O、S、およびNから選択されるヘテロ原子であり、Nは任意で、H、C1−C4アシル、またはC1−C4アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」は、3〜8個の環原子を含有する非芳香族環ラジカルを指し、環原子のうちの1または2個は、例えば、O、S、およびNHから選択される。ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニルピペリジニルモルホリニルオキセタニル、イミダゾリジニル、ピペラジニルピロリジニル、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。

0088

「ヒドロキシル」という用語は、−OH基を指す。

0089

「C1−C6アルキレンヒドロキシル」という用語は、C1−C6アルキレンラジカルに結合したヒドロキシル基からなるラジカルを指し、ヒドロキシルおよびC1−C6アルキレンは、本明細書に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル等が挙げられる。

0090

「オキソ」という用語は、ジラジカル=Oを指す。

0091

「スルファモイル」という用語は、−S(=O)2NH2基を指す。

0092

本発明の化合物
本発明の一態様は、特に、式(Ia)の化合物



(式中、R1(ならびにR1にいずれも関連するYおよびZ)、X、W、R2、R3a、R3b、R3c、およびR3dは全て、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有する)から選択されるある特定の1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル−アミノプロパニル−エーテル誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物を包含する。明瞭性のために別々の実施形態の文脈で記載されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わされて提供されてもよいことが認識される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の好適な部分組み合わせで提供されてもよい。本明細書に記載される一般的な化学式、例えば、式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)、(Ia3)、(Ia4)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、および図面において開示される式に含まれる変数によって表される化学基(例えば、R1、X、W、R2、R3a、R3b、R3c、およびR3d、ならびにR4、R5a、R5b、R5c、およびR5d)に関する実施形態の全ての組み合わせは、かかる組み合わせが、安定な化合物(すなわち、単離、特性評価、および生物活性について試験され得る化合物)をもたらす化合物を包含する限り、各組み合わせがいずれも個々に、かつ明白に引用されているかのように、本発明により具体的に包含される。さらに、かかる変数を記載する実施形態に列挙される化学基の全ての部分組み合わせ、ならびに本明細書に記載される使用および医療適用の部分組み合わせも、化学基の部分組み合わせならびに使用および医療適用の部分組み合わせがいずれも、本明細書に個々に、かつ明白に引用されたかのように、本発明により具体的に包含される。

0093

本明細書で使用される場合、「置換」とは、化学基の少なくとも1個の水素原子が、非水素置換基または基によって置き換えられることを示し、非水素置換基または基は、一価または二価であり得る。置換基または基が二価である場合、この基は、別の置換基または基でさらに置換されていることが理解される。本明細書の化学基が「置換されている」場合、例えば、メチル基は、1、2、または3つの置換基で置換され得、メチレン基は、1または2つの置換基によって置換され得、フェニル基は、1、2、3、4、または5つの置換基によって置換され得、ナフチル基は、1、2、3、4、5、6、または7つの置換基によって置換され得る等、最大で完全な価数の置換を有し得る。同様に、「1つ以上の置換基で置換されている」とは、1つの置換基から、最大で基によって物理的に可能な置換基の総数で置換された基の置換を指す。さらに、基が2つ以上の基で置換されている場合、それらは同一であってもよく、またはそれらは異なっていてもよい。

0094

本発明の化合物にはまた、ケト−エノール互変異性体等の互変異性型も含まれ得る。互変異性体は、平衡であるか、または適切な置換によって1つの形態に立体固定されていてもよい。様々な互変異性型が本発明の化合物の範囲内であることが理解される。1つの例は、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルとして本明細書に記載される基を含有する化合物、例えば、化合物326に関する。表Aに示されるように、化合物について1つの互変異性体が示されているものの、化合物は、全てのかかる互変異性体を包含することが理解され、以下は、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルの2つの代表的な互変異性体である。

0095

式(Ia)およびそれに関連する式の化合物は、1つ以上のキラル中心を有し得、したがって、鏡像異性体および/またはジアステレオマーとして存在し得ることが理解および認識される。本発明は、全てのかかる鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ体を含むがこれに限定されないその混合物におよび、かつそれらを包含することが理解される。

0096

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式(Ia1)に示されるように、以下の規定された立体化学を有し得、



式中、R1、X、W、R2、R3a、R3b、R3c、およびR3dは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)と指定された炭素は、(R)立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)と指定された炭素は、(S)立体化学を有する。

0097

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式(Ia2)に示されるように、以下の規定された立体化学を有し得、



式中、R1、X、W、R2、R3a、R3b、R3c、およびR3dは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)と指定された炭素は、(R)立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)と指定された炭素は、(R)立体化学を有する。

0098

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式(Ia3)に示されるように、以下の規定された立体化学を有し得、



式中、R1、X、W、R2、R3a、R3b、R3c、およびR3dは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)と指定された炭素は、(S)立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)と指定された炭素は、(S)立体化学を有する。

0099

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式(Ia4)に示されるように、以下の規定された立体化学を有し得、



式中、R1、X、W、R2、R3a、R3b、R3c、およびR3dは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)と指定された炭素は、(S)立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)と指定された炭素は、(R)立体化学を有する。

0100

立体化学が具体的に示されていない、本明細書に記載される任意の式は、式(Ia1)、(Ia2)、(Ia3)、および(Ia4)が上記の式(Ia)についてそれぞれの立体化学を示すのと同様の様式で、C(3)およびC(2)についてそれぞれ、(R)および(S)、(R)および(R)、(S)および(S)、または(S)および(R)として立体化学を具体的に示すように書くことができることが理解される。同様に、立体化学が具体的に示されていない、本明細書に記載される任意の式は、代替的には、上記の式(Ia1)、(Ia2)、(Ia3)、および(Ia4)について記載される表現を使用して定義して、それぞれ(R)および(S)、(R)および(R)、(S)および(S)、ならびに(S)および(R)として立体化学を定義し得る。

0101

したがって、いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)炭素の立体化学は、(R)であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)炭素の立体化学は、(S)である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)炭素の立体化学は、(R)であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)炭素の立体化学は、(R)である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)炭素の立体化学は、(S)であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)炭素の立体化学は、(S)である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ[4.5]デカニル基のC(3)炭素の立体化学は、(S)であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のC(2)炭素の立体化学は、(R)である。

0102

別途具体的に記載または示されない限り、式(Ia)および本開示を通して使用される式の化合物は、全ての個々の鏡像異性体およびその混合物を表すことが理解される。

0103

X基
いくつかの実施形態では、Xは、−SO2−、−C(=O)−、または−CH2C(=O)−である。
いくつかの実施形態では、Xは、−SO2−である。
いくつかの実施形態では、Xは、−C(=O)−である。
いくつかの実施形態では、Xは、−CH2C(=O)−である。

0104

環W
いくつかの実施形態では、Wは、存在しないか、またはC1−C3アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Wは、存在しない。
いくつかの実施形態では、Wは、C1−C3アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Wは、−CH2−である。

0105

YおよびZ基
YおよびZ基は、R1上のある特定の置換基に関連し、置換基は、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキル基から選択され、各々はさらに任意で、Y基またはYおよびZ基の両方のいずれかを含有する以下からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され得る:−Y−C3−C7−シクロアルキルおよび−Y−C1−C6−アルキレン−Z。

0106

いくつかの実施形態では、Yは独立して、−O−、−NH−、および−N−(C1−C4アルキル)−から選択される。

0107

いくつかの実施形態では、Zは独立して、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、およびC2−C6ジアルキルアミノから独立して選択される。

0108

2つ以上の−Y−C3−C7−シクロアルキルおよび/または−Y−C1−C6−アルキレン−Z基が存在する場合、YおよびZは、同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、Yは、−O−である。
いくつかの実施形態では、Yは、−NH−である。
いくつかの実施形態では、Yは、−N−(C1−C4アルキル)−である。
いくつかの実施形態では、Zは独立して、C1−C6アルコキシ、アミノ、およびC1−C6アルキルアミノから選択される。
いくつかの実施形態では、Zは、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Zは、C1−C6アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Zは、アミノである。
いくつかの実施形態では、Zは、C1−C6アルキルアミノである。
いくつかの実施形態では、Zは、C2−C6ジアルキルアミノである。

0109

R1基(アリールおよびヘテロアリール)
いくつかの実施形態では、R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、当該C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、C1−C6アルコキシ、
C1−C6アルキルカルボキサミド、−Y−C3−C7−シクロアルキル、−Y−C1−C6−アルキレン−Z、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0110

いくつかの実施形態では、R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、当該C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、C1−C6アルコキシ、
C1−C6アルキルカルボキサミド、−NH−C3−C7−シクロアルキル、−NH−C1−C6−アルキレン−NH2、−NH−C1−C6−アルキレン−O−C1−C6−アルキル、−NH−C1−C6−アルキレン−NH−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0111

いくつかの実施形態では、R1は、(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジニル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,4−ジヒドロキノリニル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−インドリル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は任意で、2−メチルプロパン−2−イル、アミノ、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−2−イル、プロパン−1−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換され、当該2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−2−イルは各々、任意で、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、2−アミノエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−1−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、およびtert−ペンチルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0112

いくつかの実施形態では、R1は、(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジニル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,4−ジヒドロキノリニル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−インドリル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は任意で、(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル、(2−アミノエチルアミノ)メチル、(2−メトキシエチルアミノ)メチル、(3−アミノプロピルアミノ)メチル、(ブチルアミノ)メチル、(シクロブチルアミノ)メチル、(エチルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(メチルアミノ)メチル、(プロピルアミノ)メチル、(tert−ブチルアミノ)メチル、(tert−ペンチルアミノ)メチル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、1−アミノシクロプロピル、2−アセトアミドエチル、2−アミノエチル2−アミノプロパン−2−イル、2−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、オキソ、プロパン−1−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0113

いくつかの実施形態では、R1は、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イル、1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(フェニル)ピリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、5−フェニルチオフェン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、ビフェニル−3−イル、ビフェニル−4−イル、クロマン−6−イル、クロマン−7−イル、イソキノリン−5−イル、イソキサゾール−4−イル、ナフタレン−2−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、およびチアゾール−4−イルから選択され、これらの各々は任意で、(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル、(2−アミノエチルアミノ)メチル、(2−メトキシエチルアミノ)メチル、(3−アミノプロピルアミノ)メチル、(ブチルアミノ)メチル、(シクロブチルアミノ)メチル、(エチルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(メチルアミノ)メチル、(プロピルアミノ)メチル、(tert−ブチルアミノ)メチル、(tert−ペンチルアミノ)メチル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、1−アミノシクロプロピル、2−アセトアミドエチル、2−アミノエチル、2−アミノプロパン−2−イル、2−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、オキソ、プロパン−1−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0114

いくつかの実施形態では、R1は、(R)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、(S)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イル、1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イル、1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−エトキシナフタレン−2−イル、1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−6−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−アミノチアゾール−4−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル、3−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル、3−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、3−ブロモ−2−メチルフェニル、3−ブロモ−4−メトキシフェニル、3−ブロモフェニル、3−クロロフェニル、3−シアノフェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、4’−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((2−アミノエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((3−アミノプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((シクロブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((エチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((イソブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((tert−ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((tert−ペンチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)ビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−2−メチルビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル、4’−(2−アセトアミドエチル)−4−エトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−(2−アセトアミドエチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−2−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−2−メチルビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−3’−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−エトキシ−3’−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−イソプロポキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−5−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル、4’−(アゼチジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、4’−(スルファモイル)ビフェニル−3−イル、4−ブロモ−3−メチルフェニル、4−エトキシ−4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4−ヒドロキシ−6−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシ−7−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシ−8−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシキノリン−3−イル、4−メトキシキノリン−3−イル、4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、4’−メチルビフェニル−3−イル、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(4−(アミノメチル)フェニル)ピリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イル、5−ブロモピリジン−3−イル、5−クロロナフタレン−2−イル、5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、5−フェニルチオフェン−2−イル、6−クロロナフタレン−2−イル、6−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、7−クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イル、7−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、クロマン−7−イル、イソキノリン−5−イル、m−トリル、ナフタレン−2−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、およびキノリン−7−イルから選択される。

0115

いくつかの実施形態では、R1は、(R)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、(S)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−エトキシナフタレン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−エチル−6−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−エチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−エチル−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−エチル−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1H−インダゾール−5−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1H−インドール−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1H−インドール−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1H−インドール−5−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1H−インドール−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、2−アミノチアゾール−4−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(ピリジン−2−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(ピリジン−3−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(ピリジン−4−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(ピリミジン−5−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−(トリフルオロメチル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−ブロモ−2−メチルフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−ブロモ−4−メトキシフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−ブロモフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−クロロフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−シアノフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−フルオロフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−メトキシフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((2−アミノエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((3−アミノプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((シクロブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((エチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((イソブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((tert−ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−((tert−ペンチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(1−アミノシクロプロピル)−2−メチルビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(1−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(2−アセトアミドエチル)−4−エトキシ−ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(2−アセトアミドエチル)−ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(2−アミノエチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(2−アミノエチル)−6−メトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(2−アミノプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−2−メトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−2−メチルビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−3’−フルオロビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−4−エトキシ−3’−フルオロビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−4−フルオロビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−4−イソプロポキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−5−メトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−6−エトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(アゼチジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−(ピリジン−2−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−(ピリジン−3−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−(ピリジン−4−イル)フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−(スルファモイル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−ブロモ−3−メチルフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−エトキシ−4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−ヒドロキシ−6−メチルキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−ヒドロキシ−7−メチルキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−ヒドロキシ−8−メチルキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−ヒドロキシキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−メトキシキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4’−メチルビフェニル−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、5−(4−(アミノメチル)フェニル)ピリジン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、5−ブロモピリジン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、5−クロロナフタレン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、5−フェニルチオフェン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、6−クロロナフタレン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、6−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、7−クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、7−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、ベンゾフラン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、ベンゾフラン−5−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、クロマン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、クロマン−7−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、イソキノリン−5−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、m−トリルである。
いくつかの実施形態では、R1は、ナフタレン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、フェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、ピリジン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、ピリジン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、キノリン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、キノリン−6−イルである。
いくつかの実施形態では、R1は、およびキノリン−7−イルである。

0116

R1基(アリール)
いくつかの実施形態では、R1は、アリールであり、これらの各々は任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、
C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基で置換され、当該C1−C6アルキルおよび
C3−C7シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−Y−C3−C7−シクロアルキル、−Y−C1−C6−アルキレン−Z、
C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0117

いくつかの実施形態では、R1は、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリールであり、当該C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−NH−C3−C7−シクロアルキル、−NH−C1−C6−アルキレン−NH2、
−NH−C1−C6−アルキレン−O−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0118

いくつかの実施形態では、R1は、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニル、ナフタレニル、およびフェニルから選択され、これらの各々は任意で、2−メチルプロパン−2−イル、ブロモ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、プロパン−2−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換され、当該2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−2−イルは各々、任意で、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、2−アミノエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−1−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、およびtert−ペンチルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0119

いくつかの実施形態では、R1は、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニル、ナフタレニル、およびフェニルから選択され、これらの各々は任意で、(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル、(2−アミノエチルアミノ)メチル、(2−メトキシエチルアミノ)メチル、(3−アミノプロピルアミノ)メチル、(ブチルアミノ)メチル、(シクロブチルアミノ)メチル、(エチルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(メチルアミノ)メチル、(プロピルアミノ)メチル、(tert−ブチルアミノ)メチル、(tert−ペンチルアミノ)メチル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、1−アミノシクロプロピル、2−アセトアミドエチル、2−アミノエチル、2−アミノプロパン−2−イル、アミノメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、エトキシ、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0120

いくつかの実施形態では、R1は、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、ビフェニル−3−イル、ビフェニル−4−イル、ナフタレン−2−イル、およびフェニルから選択され、これらの各々は任意で、(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル、(2−アミノエチルアミノ)メチル、(2−メトキシエチルアミノ)メチル、(3−アミノプロピルアミノ)メチル、(ブチルアミノ)メチル、(シクロブチルアミノ)メチル、(エチルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(メチルアミノ)メチル、(プロピルアミノ)メチル、(tert−ブチルアミノ)メチル、(tert−ペンチルアミノ)メチル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、1−アミノシクロプロピル、2−アセトアミドエチル、2−アミノエチル、2−アミノプロパン−2−イル、アミノメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、エトキシ、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0121

いくつかの実施形態では、R1は、1−エトキシナフタレン−2−イル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−ブロモ−2−メチルフェニル、3−ブロモ−4−メトキシフェニル、3−ブロモフェニル、3−クロロフェニル、3−シアノフェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、4’−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((2−アミノエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((3−アミノプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((シクロブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((エチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((イソブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((tert−ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((tert−ペンチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)ビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−2−メチルビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル、4’−(2−アセトアミドエチル)−4−エトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−(2−アセトアミドエチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−2−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−2−メチルビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−3’−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−エトキシ−3’−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−イソプロポキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−5−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル、4’−(アゼチジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(スルファモイル)ビフェニル−3−イル、4−ブロモ−3−メチルフェニル、4−エトキシ−4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−メチルビフェニル−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル、5−クロロナフタレン−2−イル、6−クロロナフタレン−2−イル、m−トリル、ナフタレン−2−イル、およびフェニルから選択される。

0122

R1基(ヘテロアリール)
いくつかの実施形態では、R1は、ヘテロアリールであり、これらの各々は任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、
C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基で置換され、当該C1−C6アルキルおよび
C3−C7シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−Y−C3−C7−シクロアルキル、−Y−C1−C6−アルキレン−Zから選択される1つ以上の置換基で置換されている。
C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0123

いくつかの実施形態では、R1は、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、
C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールであり、当該C1−C6アルキルは任意で、アミノおよびC1−C6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0124

いくつかの実施形態では、R1は、(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジニル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,4−ジヒドロキノリニル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−インドリル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は任意で、アミノ、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−1−イル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換され、当該エチルおよびメチルは各々、任意で、アミノおよびメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0125

いくつかの実施形態では、R1は、(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジニル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,4−ジヒドロキノリニル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−インドリル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は任意で、2−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−1−イル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0126

いくつかの実施形態では、R1は、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イル、1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(フェニル)ピリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、5−フェニルチオフェン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、クロマン−7−イル、イソキノリン−5−イル、イソキサゾール−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、およびチアゾール−4−イルから選択され、これらの各々は任意で、2−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−1−イル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0127

いくつかの実施形態では、R1は、(R)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、(S)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イル、1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イル、1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−6−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−アミノチアゾール−4−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル、3−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル、3−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、4−ヒドロキシ−6−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシ−7−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシ−8−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシキノリン−3−イル、4−メトキシキノリン−3−イル、4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(4−(アミノメチル)フェニル)ピリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イル、5−ブロモピリジン−3−イル、5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、5−フェニルチオフェン−2−イル、6−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、7−クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イル、7−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、クロマン−7−イル、イソキノリン−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、およびキノリン−7−イルから選択される。

0128

R2基
いくつかの実施形態では、R2は、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびC1−C6ハロアルキルから選択され、これらの各々は任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキレンヒドロキシル、アミノ、アリール、C3−C7シクロアルキル、シアノ、C3−C7ハロシクロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0129

いくつかの実施形態では、R2は、1,1−ジフルオロエチル、1−フルオロエチル、2−メチルプロパン−2−イル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、アゼチジン−3−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メチル、オキセタン−3−イル、プロパン−1−イル、sec−ブチル、およびビニルから選択され、これらの各々は任意で、2,2−ジフルオロシクロプロピル、アミノ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソ、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0130

いくつかの実施形態では、R2は、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル、1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル、1−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル、1−フルオロエチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、2−アミノ−2−オキソエチル、2−アミノエチル、2−ヒドロキシエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシシクロブチル、3−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、アゼチジン−3−イル、ベンジル、カルボキシメチルシアノメチル、シクロブチル、シクロブチルメチルシクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メトキシメチル、メチル、オキセタン−3−イル、プロパン−1−イル、sec−ブチル、およびビニルから選択される。

0131

いくつかの実施形態では、R2は、1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル、1−フルオロエチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、2−アミノ−2−オキソエチル、2−ヒドロキシエチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、メトキシメチル、メチル、およびプロパン−1−イルから選択される。

0132

いくつかの実施形態では、R2は、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、1−(ヒドロキシメチル)シクロブチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、R2は、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R2は、1−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R2は、1−フルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルである。
いくつかの実施形態では、R2は、2−アミノ−2−オキソエチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、2−アミノエチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、2−ヒドロキシエチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、3,3,3−トリフルオロプロピルである。
いくつかの実施形態では、R2は、3−アミノ−3−オキソプロピルである。
いくつかの実施形態では、R2は、3−ヒドロキシシクロブチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、3−ヒドロキシプロピルである。
いくつかの実施形態では、R2は、3−メトキシプロピルである。
いくつかの実施形態では、R2は、4,4,4−トリフルオロブチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、アゼチジン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R2は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、R2は、カルボキシメチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、シアノメチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、sシクロブチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、シクロブチルメチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、シクロヘキシルメチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、シクロペンチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、R2は、シクロプロピルメチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、エチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、フルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、イソブチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、イソペンチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、R2は、メトキシメチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、メチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、オキセタン−3−イルである。
いくつかの実施形態では、R2は、プロパン−1−イルである。
いくつかの実施形態では、R2は、sec−ブチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、ビニルである。

0133

R3a、R3b、R3c、およびR3d基
いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々独立して、Hまたはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、R3aは、Hまたはハロゲンであり、R3bは、Hであり、R3cは、Hまたはハロゲンであり、R3dは、Hである。
いくつかの実施形態では、R3aは、ハロゲンであり、R3bは、Hであり、R3cは、Hまたはハロゲンであり、R3dは、Hである。
いくつかの実施形態では、R3aは、Hであり、R3bは、Hであり、R3cは、ハロゲンであり、R3dは、Hである。
いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々独立して、HまたはFである。
いくつかの実施形態では、R3aは、HまたはFであり、R3bは、Hであり、R3cは、HまたはFであり、R3dは、Hである。
いくつかの実施形態では、R3aは、Fであり、R3bは、Hであり、R3cは、Hであり、R3dは、Hである。
いくつかの実施形態では、R3aは、Hであり、R3bは、Hであり、R3cは、Fであり、R3dは、Hである。
いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々、Hである。
いくつかの実施形態では、R3aは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、R3bは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、R3cは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、R3dは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、R3aは、Fである。
いくつかの実施形態では、R3bは、Fである。
いくつかの実施形態では、R3cは、Fである。
いくつかの実施形態では、R3dは、Fである。
いくつかの実施形態では、R3aは、Hである。
いくつかの実施形態では、R3bは、Hである。
いくつかの実施形態では、R3cは、Hである。
いくつかの実施形態では、R3dは、Hである。

0134

ある特定の組み合わせ
本発明の一態様は、式(Ib)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関し、



式中、R1(ならびにR1にいずれも関連するYおよびZ)、X、W、R2、R3a、R3b、R3c、およびR3dは全て、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有する。

0135

本発明の一態様は、式(Ic)の化合物



(式中、
Wは、存在しないかまたは−CH2−であり、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、
C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、当該C1−C6アルキルおよび
C3−C7シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−NH−C3−C7−シクロアルキル、−NH−C1−C6−アルキレン−NH2、−NH−C1−C6−アルキレン−O−C1−C6−アルキル、−NH−C1−C6−アルキレン−NH−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R2は、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびC1−C6ハロアルキルから選択され、これらの各々は、任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキレンヒドロキシル、アミノ、アリール、C3−C7シクロアルキル、シアノ、C3−C7ハロシクロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々独立して、Hまたはハロゲンである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0136

本発明の一態様は、式(Ic)の化合物



(式中、
Wは、存在しないかまたは−CH2−であり、
R1は、(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジニル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,4−ジヒドロキノリニル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−インドリル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は、任意で、2−メチルプロパン−2−イル、アミノ、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−2−イル、プロパン−1−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、当該2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−2−イルは各々、任意で、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、2−アミノエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−1−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、およびtert−ペンチルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R2は、1,1−ジフルオロエチル、1−フルオロエチル、2−メチルプロパン−2−イル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、アゼチジン−3−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メチル、オキセタン−3−イル、プロパン−1−イル、sec−ブチル、およびビニルから選択され、これらの各々は、任意で、2,2−ジフルオロシクロプロピル、アミノ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソ、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々独立して、HまたはFである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0137

本発明の一態様は、式(Ic)の化合物



(式中、
Wは、存在しないかまたは−CH2−であり、
R1は、(R)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、(S)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イル、1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イル、1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−6−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−アミノチアゾール−4−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル、3−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル、3−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、4−ヒドロキシ−6−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシ−7−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシ−8−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシキノリン−3−イル、4−メトキシキノリン−3−イル、4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(4−(アミノメチル)フェニル)ピリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イル、5−ブロモピリジン−3−イル、5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、5−フェニルチオフェン−2−イル、6−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、7−クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イル、7−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、クロマン−7−イル、イソキノリン−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、およびキノリン−7−イルから選択され、
R2は、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル、1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル、1−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル、1−フルオロエチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、2−アミノ−2−オキソエチル、2−アミノエチル、2−ヒドロキシエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシシクロブチル、3−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、アゼチジン−3−イル、ベンジル、カルボキシメチル、シアノメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メトキシメチル、メチル、オキセタン−3−イル、プロパン−1−イル、sec−ブチル、およびビニルから選択され、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々独立して、HまたはFである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0138

本発明の一態様は、式(Ie)の化合物



(式中、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、
C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、当該C1−C6アルキルおよび
C3−C7シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−NH−C3−C7−シクロアルキル、−NH−C1−C6−アルキレン−NH2、−NH−C1−C6−アルキレン−O−C1−C6−アルキル、−NH−C1−C6−アルキレン−NH−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R2は、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびC1−C6ハロアルキルから選択され、これらの各々は、任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキレンヒドロキシル、アミノ、アリール、C3−C7シクロアルキル、シアノ、C3−C7ハロシクロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3aおよびR3cは各々独立して、Hまたはハロゲンである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0139

本発明の一態様は、式(Ie)の化合物



(式中、
R1は、(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジニル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,4−ジヒドロキノリニル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−インドリル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は、任意で、2−メチルプロパン−2−イル、アミノ、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−2−イル、プロパン−1−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、当該2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−2−イルは各々、任意で、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、2−アミノエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−1−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、およびtert−ペンチルアミノから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R2は、1,1−ジフルオロエチル、1−フルオロエチル、2−メチルプロパン−2−イル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、アゼチジン−3−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メチル、オキセタン−3−イル、プロパン−1−イル、sec−ブチル、およびビニルから選択され、これらの各々は、任意で、2,2−ジフルオロシクロプロピル、アミノ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソ、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3aおよびR3cは各々独立して、HまたはFである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0140

本発明の一態様は、式(Ie)の化合物



(式中、
R1は、(R)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、(S)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イル、1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イル、1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−6−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−7−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1−エチル−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−アミノチアゾール−4−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル、3−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル、3−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、4−ヒドロキシ−6−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシ−7−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシ−8−メチルキノリン−3−イル、4−ヒドロキシキノリン−3−イル、4−メトキシキノリン−3−イル、4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(4−(アミノメチル)フェニル)ピリジン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イル、5−ブロモピリジン−3−イル、5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、5−フェニルチオフェン−2−イル、6−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、7−クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イル、7−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、クロマン−7−イル、イソキノリン−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、およびキノリン−7−イルから選択され、
R2は、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル、1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル、1−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル、1−フルオロエチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、2−アミノ−2−オキソエチル、2−アミノエチル、2−ヒドロキシエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシシクロブチル、3−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、アゼチジン−3−イル、ベンジル、カルボキシメチル、シアノメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メトキシメチル、メチル、オキセタン−3−イル、プロパン−1−イル、sec−ブチル、およびビニルから選択され、
R3aおよびR3cは各々独立して、HまたはFである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0141

本発明の一態様は、式(Ig)の化合物



(式中、
Ar1およびAr2は独立して、1H−ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびチオフェニルであり、これらの各々は、任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、アミノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、およびスルファモイルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、当該C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、−NH−C3−C7−シクロアルキル、−NH−C1−C6−アルキレン−NH2、−NH−C1−C6−アルキレン−O−C1−C6−アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、およびC1−C6ハロアルキルから選択され、これらは各々、任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキレンヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々独立して、Hまたはハロゲンである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0142

本発明の一態様は、式(Ig)の化合物



(式中、
Ar1およびAr2は一緒になって、(1H−ピラゾリル)フェニル、(1H−ピラゾリル)ピリジニル、(フェニル)ピリジニル、(ピリジニル)フェニル、(ピリミジニル)フェニル、ビフェニル、およびフェニルチオフェニルから選択される基を形成し、これらの各々は、任意で、2−メチルプロパン−2−イル、アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、n−プロピル、プロパン−2−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、当該2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−2−イルは各々、任意で、2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、2−アミノエチルアミノ、2−メトキシエチルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−1−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、およびtert−ペンチルアミノで置換されており、
R2は、1,1−ジフルオロエチル、2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、およびメチルから選択され、これらは各々、任意で、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、およびオキソから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、Hである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0143

本発明の一態様は、式(Ig)の化合物



(式中、
Ar1およびAr2は一緒になって、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(フェニル)ピリジン−3−イル、5−フェニルチオフェン−2−イル、ビフェニル−3−イル、およびビフェニル−4−イルから選択される基を形成し、これらの各々は、任意で、(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル、(2−アミノエチルアミノ)メチル、(2−メトキシエチルアミノ)メチル、(3−アミノプロピルアミノ)メチル、(ブチルアミノ)メチル、(シクロブチルアミノ)メチル、(エチルアミノ)メチル、(イソブチルアミノ)メチル、(イソプロピルアミノ)メチル、(メチルアミノ)メチル、(プロピルアミノ)メチル、(tert−ブチルアミノ)メチル、(tert−ペンチルアミノ)メチル、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル、1−アミノシクロプロピル、2−アセトアミドエチル、2−アミノエチル、2−アミノプロパン−2−イル、アミノ、アミノメチル、アゼチジン−1−イルメチル、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、プロピル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R2は、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、2−アミノ−2−オキソエチル、2−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、Hである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0144

本発明の一態様は、式(Ig)の化合物



(式中、
Ar1およびAr2は一緒になって、3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル、3−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル、3−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル、3−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル、3−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−2−イル)フェニル、3−(ピリジン−3−イル)フェニル、3−(ピリジン−4−イル)フェニル、3−(ピリミジン−5−イル)フェニル、4’−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((2−アミノエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((3−アミノプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((シクロブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((エチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((イソブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((tert−ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−((tert−ペンチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)ビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−2−メチルビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(1−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル、4’−(2−アセトアミドエチル)−4−エトキシ−ビフェニル−3−イル、4’−(2−アセトアミドエチル)−ビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イル、4’−(2−アミノプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−2−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−2−メチルビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−3’−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−エトキシ−3’−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−4−イソプロポキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−5−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−エトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イル、4’−(アゼチジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イル、4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イル、4−(ピリジン−2−イル)フェニル、4−(ピリジン−3−イル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル)フェニル、4’−(スルファモイル)ビフェニル−3−イル、4−エトキシ−4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル、4’−メチルビフェニル−3−イル、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル、5−(4−(アミノメチル)フェニル)ピリジン−3−イル、および5−フェニルチオフェン−2−イルから選択される基を形成し、
R2は、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、2−アミノ−2−オキソエチル、2−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、Hである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0145

本発明の一態様は、式(Ii)の化合物



(式中、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、およびC1−C6ハロアルキルから選択され、これらは各々、任意で、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキレンヒドロキシル、およびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々独立して、Hまたはハロゲンであり、
R4は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R5a、R5b、R5c、およびR5dは独立して、H、C1−C6アルキル、およびハロゲンである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0146

本発明の一態様は、式(Ii)の化合物



(式中、
R2は、1,1−ジフルオロエチル、2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、エチル、1−フルオロエチル、イソプロピル、およびメチルから選択され、これらは各々、任意で、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々、Hであり、
R4は、H、メチル、およびエチルから選択され、
R5a、R5b、R5c、およびR5dは独立して、H、メチル、およびフルオロである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0147

本発明の一態様は、式(Ii)の化合物



(式中、
R2は、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル、1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル、1−フルオロエチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々、Hであり、
R4は、H、メチル、およびエチルから選択され、
R5a、R5b、およびR5cは独立して、H、メチル、およびフルオロであり、
R5dは、Hである)、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。

0148

本発明のいくつかの実施形態は、表Aに示される以下の基から選択される、1つ以上の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物の全ての組み合わせを含む。

0149

本発明のいくつかの実施形態は、以下の基から選択される、1つ以上の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物の全ての組み合わせを含み、化学名の直前太字の化合物番号は、本開示の他の箇所で使用される。
化合物5:(2S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニルフェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物88:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物123:2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)アセトアミド;化合物136:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物154:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物161:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物163:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物169:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−4−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物199:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物210:(S)−1−((S)−8−(4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物211:(S)−1−((S)−8−(4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物217:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物220:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシ−3’−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物225:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物227:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物229:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−5−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物230:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メトキシメチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物232:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物234:(2S)−1−(3−(1−フルオロエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物240:(S)−1−((S)−8−(4’−((tert−ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物241:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−((tert−ペンチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物243:(S)−1−((S)−8−(4’−(アゼチジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物244:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物245:(S)−1−((S)−8−(4’−((ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物247:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物296:1−エチル−3−((S)−3−((R)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物297:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−エチルキノリン−4(1H)−オン;化合物300:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物309:(S)−1−((R)−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物310:1−エチル−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物320:(S)−1−((R)−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物321:(S)−1−((R)−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物322:1−エチル−8−フルオロ−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物326:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物327:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−8−メチルキノリン−4−オール;化合物329:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−7−フルオロキノリン−4−オール;および化合物331:1−エチル−8−フルオロ−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン。

0150

本発明のいくつかの実施形態は、以下の基から選択される、1つ以上の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物の全ての組み合わせを含み、化学名の直前の太字の化合物番号は、本開示の他の箇所で使用される。
化合物1:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物2:(2R)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物3:(S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物4:(S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物6:(2S)−1−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(プロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物7:(2S)−1−(3−(シクロプロピルメチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物8:(2S)−1−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物9:(2S)−1−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物10:(2S)−1−(3−(イソブチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物11:(2S)−1−(3−(イソペンチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物12:2−(3−((2S)−2−ヒドロキシ−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)アセトニトリル;化合物13:(2S)−1−(3−(シクロブチルメチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物14:(2S)−1−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物15:(2S)−1−(3−(エチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物16:2S)−1−(3−(シクロヘキシルメチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物17:(2S)−1−(3−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物18:(2S)−1−(3−(シクロブチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物19:(2S)−1−(3−(シクロペンチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物20:(2S)−1−(3−(ベンジルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物21:(2S)−1−(3−(アゼチジン−3−イルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物22:(2S)−1−(3−(2−アミノエチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物23:(R)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物24:(2S)−1−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(オキセタン−3−イルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物25:(2S)−1−(3−(sec−ブチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物26:(S)−1−(3−(エチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物27:(S)−1−(3−(エチルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物28:(2S)−1−(8−(クロマン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物29:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物30:(2S)−1−(8−(7−クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物31:(2S)−1−(8−(3−クロロフェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物32:(2S)−1−(8−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物33:(R)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物34:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物35:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物36:(2S)−1−(8−(3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物37:(2S)−1−(8−(3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物38:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物39:(2S)−1−(8−(3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物40:(2S)−1−(8−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物41:(2S)−1−(8−(4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物42:3’−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)ビフェニル−4−スルホンアミド;化合物43:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(3−(ピリジン−4−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物44:(2S)−1−(8−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物45:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(3−(ピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物46:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物47:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物48:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(m−トリルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物49:(2S)−1−(8−(3−メトキシフェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物50:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物51:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(5−フェニルチ
オフェン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物52:(2S)−1−(8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物53:6−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;化合物54:(2S)−1−(8−(3−フルオロフェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物55:3−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)ベンゾニトリル;化合物56:2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−1−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)エタノン;化合物57:(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(ナフタレン−2−イル)メタノン;化合物58:(2S)−1−(8−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物59:(2S)−1−(8−(5−クロロナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物60:(2S)−1−(8−(ベンゾフラン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物61:(2S)−1−(8−(ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物62:(2S)−1−(8−(1H−インドール−5−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物63:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(3−(ピリジン−3−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物64:(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)メタノン;化合物65:(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(1H−インドール−2−イル)メタノン;化合物66:(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(1H−インドール−3−イル)メタノン;化合物67:(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(1H−インドール−5−イル)メタノン;化合物68:(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(1H−インドール−6−イル)メタノン;化合物69:(2S)−1−(8−(3−ブロモフェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物70:(2S)−1−(8−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物71:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物72:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ピリジン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物73:(2S)−1−(8−(6−クロロナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物74:(2S)−1−(8−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物75:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物76:(2S)−1−(8−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物77:(2S)−1−(8−(1H−インダゾール−5−ルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物78:(2S)−1−(8−(4’−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物79:(2S)−1−(8−(4’−((エチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物80:(2S)−1−(8−(4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物81:(2S)−1−(8−(4’−((イソブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物82:(2S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(4’−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物83:(S)−1−((R)−8−(クロマン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物84:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物85:(S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物86:(2S)−1−(3−(フルオロメチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物87:(S)−1−((R)−8−(クロマン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物88:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物89:(S)−1−((R)−8−(5−(4−(アミノメチル)フェニル)ピリジン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物90:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物91:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物92:(S)−1−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(vinイルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物93:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物94:(2R)−1−(3−(メチルスルホニルメチル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物95:(S)−1−(3−(メチルスルホニルメチル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物96:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(3−(ピリジン−4−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物97:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(3−(ピリジン−3−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物98:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物99:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)
−8−(4−(ピリジン−3−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物100:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(3−(ピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物101:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4−(ピリジン−4−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物102:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4−(ピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物103:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物104:(S)−1−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニルメチル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物105:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(isoキノリン−5−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物106:2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)−2−メチルプロパン−1−オール;化合物107:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロブチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物108:2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)−2−メチルプロパンアミド;化合物109:2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)−2−メチルプロパン−1−オール;化合物110:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロブチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物111:(S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物112:(S)−1−(3−(エチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物113:(S)−1−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物114:(S)−1−(3−(シクロブチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物115:(S)−1−(3−(プロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物116:(S)−1−(3−(イソブチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物117:(S)−1−(3−(シクロプロピルメチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物118:(S)−1−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物119:(S)−1−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物120:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(3−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物121:3−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)プロパン−1−オール;化合物122:(S)−1−(3−(エチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物123:2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)アセトアミド;化合物124:(S)−1−(3−(イソブチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物125:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物126:(S)−1−((R)−8−(3−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物127:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(3−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物128:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(3−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物129:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(3−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物130:(S)−1−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物131:(S)−1−(3−(メトキシメチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物132:(S)−1−(3−(3−メトキシプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物133:3−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)プロパンアミド;化合物134:(S)−1−((R)−8−(3−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物135:3−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)プロパン−1−オール;化合物136:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物137:2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)アセトアミド;化合物138:(S)−1−(3−(シクロブチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物139:(S)−1−(3−(プロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物140:(S)−1−(3−(シクロプロピルメチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物141:(S)−1−(3−(メトキシメチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物142:3−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)プロパンアミド;化合物143:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物144:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物145:エチル2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)
−2−メチルプロパノエート;化合物146:3−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)シクロブタノール;化合物147:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物148:(S)−1−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物149:(S)−1−(3−(3−メトキシプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物150:3−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)プロパン−1−オール;化合物151:(S)−1−(3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物152:(S)−1−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物153:(S)−1−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物154:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物155:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物156:(S)−1−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物157:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物158:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物159:2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)アセトアミド;化合物160:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物161:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物162:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物163:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物164:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物165:(S)−1−((R)−8−(4−エトキシ−4’−((イソプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物166:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−イソプロポキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物167:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物168:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物169:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−4−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物170:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4’−メチルビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物171:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−4−イソプロポキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物172:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物173:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物174:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物175:N−(2−(4’−エトキシ−3’−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)ビフェニル−4−イル)エチル)アセトアミド;化合物176:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物177:N−(2−(4’−エトキシ−3’−((S)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)ビフェニル−4−イル)エチル)アセトアミド;化合物178:2−(3−((S)−3−((R)−8−(4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルスルホニル)アセトアミド;化合物179:2−(3−((S)−3−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルスルホニル)アセトアミド;化合物180:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物181:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物182:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−3’−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物183:2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロポキシ)フェニルスルホニル)酢酸;化合物184:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3
−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物185:(S)−1−((R)−8−(5−ブロモピリジン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物186:(S)−1−((S)−8−(5−ブロモピリジン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物187:2−(3−((S)−3−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルスルホニル)−2−メチルプロパン−1−オール;化合物188:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物189:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物190:N−(2−(3’−((S)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)ビフェニル−4−イル)エチル)アセトアミド;化合物191:N−(2−(3’−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)ビフェニル−4−イル)エチル)アセトアミド;化合物192:(S)−1−((R)−8−(3−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物193:(S)−1−((R)−8−(3−ブロモ−4−メトキシフェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物194:(S)−1−((R)−8−(4−ブロモ−3−メチルフェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物195:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物196:(S)−1−((S)−8−(4−ブロモ−3−メチルフェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物197:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−2−メチルビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物198:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−2−メチルビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物199:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物200:(S)−1−((S)−8−(3−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物201:(S)−1−((S)−8−(3−ブロモ−4−メトキシフェニルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物202:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物203:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−2−メチルビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物204:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−2−メチルビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物205:2−(3−((S)−3−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルスルホニル)アセトアミド;化合物206:2−(3−((S)−3−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−2−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルスルホニル)アセトアミド;化合物207:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物208:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物209:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物210:(S)−1−((S)−8−(4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物211:(S)−1−((S)−8−(4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物212:(S)−1−((R)−8−(4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物213:(S)−1−((R)−8−(4’−(2−アミノエチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物214:(S)−1−((S)−8−(4’−(2−アミノエチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物215:(S)−1−((S)−8−(4’−(2−アミノエチル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物216:(S)−1−((R)−8−(4’−(アミノメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物217:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物218:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物219:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物220:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシ−3’−フルオロビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物221:(S)−1−((R)−8−(5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物222:(S)−1−((R)−8−(1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピ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ロキシプロポキシ)フェニルスルホニル)−2−メチルプロパン−1−オール;化合物224:2−(3−((S)−3−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルスルホニル)−2−メチルプロパン−1−オール;化合物225:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物226:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(エチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物227:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物228:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−2−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物229:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−5−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物230:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メトキシメチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物231:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物232:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物233:(2S)−1−(3−(1−フルオロエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物234:(2S)−1−(3−(1−フルオロエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物235:(2S)−1−(3−(1−フルオロエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物236:6−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−4−メチルキノリン−2(1H)−オン;化合物237:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−6−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物238:(S)−1−((S)−8−(4’−(アミノメチル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物239:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物240:(S)−1−((S)−8−(4’−((tert−ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物241:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−((tert−ペンチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物242:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物243:(S)−1−((S)−8−(4’−(アゼチジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物244:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物245:(S)−1−((S)−8−(4’−((ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物246:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物247:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−(4’−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物248:(S)−1−(3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物249:(S)−1−(3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物250:(S)−1−((S)−8−(1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物251:(S)−1−((S)−8−(4’−(2−アミノプロパン−2−イル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物252:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物253:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物254:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物255:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物256:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(エチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物257:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−4−エトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(エチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物258:(S)−1−((R)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(エチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物259:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物260:(S)−1−((R)−8−(1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物261:(S)−1−((S)−8−(4’−(1−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(エチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物262:(S)−1−((R)−8−(4’−((tert−ブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン
−2−オール;化合物263:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4’−((tert−ペンチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物264:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4’−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物265:(S)−1−((R)−8−(4’−(アゼチジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物266:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4’−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物267:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4’−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物268:(S)−1−((R)−8−(4’−((エチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物269:(S)−1−((R)−8−(4’−((シクロブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物270:(S)−1−((R)−8−(4’−((2−アミノエチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物271:(S)−1−((R)−8−(4’−((3−アミノプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物272:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4’−((イソブチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物273:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物274:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−((S)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物275:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物276:2−(3−((S)−3−((R)−8−(1,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルスルホニル)アセトアミド;化合物277:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((S)−8−((S)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物278:2−(3−((S)−3−((R)−8−((S)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルスルホニル)アセトアミド;化合物279:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物280:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン;化合物281:6−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;化合物282:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物283:(S)−1−((R)−8−((R)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物284:(S)−1−((R)−8−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物285:(S)−1−((R)−8−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物286:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物287:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物288:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物289:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物290:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物291:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物292:1−エチル−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物293:1−エチル−3−((S)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物294:1−エチル−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物295:3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−メチルキノリン−4(1H)−オン;化合物297:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−エチルキノリン−4(1H)−オン;化合物298:3−((R)−3−((S)−3−(3−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−エチルキノリン−4(1H)−オン;化合物299:1−エチル−3−((3R)−3−((2S)−3−(3−(1−フルオロエチルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物300:(S)−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物301:(S)−1−((R)−8−(1−エトキシナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物302:(S)
−1−(3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(ピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物303:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物304:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−(1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物305:(S)−1−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−3−((R)−8−((R)−1,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物306:1−エチル−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メトキシメチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物307:(S)−1−((R)−8−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物308:(S)−1−((R)−8−(1H−インドール−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物309:(S)−1−((R)−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物310:1−エチル−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物311:(S)−1−((R)−8−(1H−インドール−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物312:(S)−1−((R)−8−(1H−インドール−3−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メトキシメチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物313:5−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン;化合物314:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−エチル−6−フルオロキノリン−4(1H)−オン;化合物315:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−エチル−8−メチルキノリン−4(1H)−オン;化合物316:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−エチル−7−フルオロキノリン−4(1H)−オン;化合物317:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−エチル−6−メチルキノリン−4(1H)−オン;化合物318:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−エチル−7−メチルキノリン−4(1H)−オン;化合物319:(S)−1−((R)−8−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物320:(S)−1−((R)−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物321:(S)−1−((R)−8−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロパン−2−オール;化合物322:1−エチル−8−フルオロ−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物323:8−フルオロ−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4−オール;化合物324:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−6−メチルキノリン−4−オール;化合物325:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−6−フルオロキノリン−4−オール;化合物326:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物327:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−8−メチルキノリン−4−オール;化合物328:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−8−フルオロキノリン−4−オール;化合物329:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−7−フルオロキノリン−4−オール;化合物330:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−7−メチルキノリン−4−オール;化合物331:1−エチル−8−フルオロ−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物332:1−エチル−3−((R)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(イソプロピルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;化合物333:3−((R)−3−((S)−3−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)−1−エチル−8−フルオロキノリン−4(1H)−オン;化合物334:(2S)−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物335:(2S)−1−(3−(メチルスルホニルメチル)フェノキシ)−3−(8−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物336:(S)−1−(3−(メチルスルホニルメチル)フェノキシ)−3−((R)−8−(キノリン−6−イルスルホニル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;化合物337:1−エチル−3−((R)−3−((R)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン;および化合物338:1−エチル−3−((S)−3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルスルホニル)キノリン−4(1H)−オン。

0151

さらに、本発明および個々の化合物、例えば、上記のリストおよび表Aに見出される化合物(それらのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む)の化学的分類は、それらの全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドを包含する。

0152

本発明の式(Ia)の化合物は、当業者によって使用されている関連出版文献の手順に従って調製され得る。これらの反応の例示的な試薬および手順は、本明細書において以降、実施例中に現れる。保護および脱保護は、当該技術分野で一般に知られている手順によって実施され得る(例えば、Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999[Wiley])。

0153

本発明は、本明細書に開示される各化合物および一般式各異性体、各ジアステレオマー、各鏡像異性体、およびそれらの混合物を、それらが各不斉炭素について特定の立体化学の指定と共に個々に開示されているかのように包含することが理解される。個々の異性体および鏡像異性体は、選択的合成、例えば、鏡像異性体選択的合成によって調製され得るか、または当業者によって周知である分離技術、例えば、HPLC(順相逆相、およびキラルを含む)、再結晶化(すなわち、ジアステレオマー混合物)、および同様の技術を使用して得ることができる。

0154

障害および治療法
明細書中に開示される化合物は、いくつかの疾患、障害、状態、および/または徴候(本明細書では「障害」と総称される)の治療または予防に有用である。当業者であれば、障害、または治療もしくは予防の方法が本明細書に開示されるとき、そのような開示は、第2の医学的使用(例えば、障害の治療に使用するための化合物、障害の治療のための化合物の使用、および障害の治療のための薬剤の製造における化合物の使用)を包含することを理解するであろう。

0155

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害の亜型の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害の症状の治療または予防に有用である。

0156

β−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、β−3アドレナリン受容体媒介障害の予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、β−3アドレナリン受容体媒介障害の治療または予防に有用である。

0157

本発明の一態様は、個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法に関し、本方法は、該治療または予防を必要とする個体に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。

0158

本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための方法に関し、本方法は、該治療または予防を必要とする個体に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。

0159

本発明の一態様は、低血圧患者または境界低血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、該治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。本発明の一態様は、個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0160

本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0161

本発明の一態様は、低血圧患者または境界低血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0162

本発明の一態様は、正常血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0163

本発明の一態様は、高血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0164

本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。

0165

本発明の一態様は、療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。

0166

本発明の一態様は、個体におけるβ−3アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。

0167

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、心不全;心不全における心機能の低下;心不全に関連する死亡、再梗塞、および/または入院;急性心不全;急性非代償性心不全;鬱血性心不全;重症鬱血性心不全;心不全に関連する臓器障害(例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および/または肝臓障害);左室機能不全に起因する心不全;正常駆出率での心不全;心筋梗塞後の心血管死亡;左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡;心筋梗塞後の状態;左室不全;左室機能不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIII度心不全;ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類システムを使用したIV度心不全;ラジオアイソトープ心室造影で40%未満のLVEF;ならびに心エコー検査または心室血管造影で35%以下のLVEFからなるリストから選択される。

0168

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は心不全である。

0169

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、心不全における心機能の低下である。

0170

いくつかの実施形態では、β−3アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する死亡、再梗塞、および/または入院である。

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