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課題・解決手段

本発明は、ヒトTim−3(T−cell immunoglobulin− and mucin−domain−containing protein−3)と結合する抗体に関するものであり、単独で、並びに化学療法および電離放射線との併用において、固形腫瘍および血液系腫瘍治療に有用となり得る。

概要

背景

腫瘍細胞は様々な機構を通じて免疫系による検知と除去から逃れる。そのような機構の1つとして、正常な状態では自己寛容の維持およびT細胞活性化の制御に利用される免疫チェックポイント調節経路の操作によるものがある。がん細胞はこれらの免疫チェックポイント調節経路を乗っ取ることで、抗腫瘍反応を抑制して自身の破壊を阻止することができる。

腫瘍抗原を認識するT細胞を患者およびマウスモデルから単離することができるが、このような細胞は、細胞傷害機能障害エフェクターサイトカイン産生障害、および増殖障害を特徴とする消耗した表現型を示すことがある。さらに、このような腫瘍浸潤T細胞は高レベルのチェックポイント制御因子Tim−3を発現していることがある。これに関して、いくつかのマウスがんモデルにおいて、抗Tim−3抗体が抗腫瘍免疫復旧できることが示されている。

ヒトTim−3に対する抗体は公知である。WO15117002には、ヒトTim−3に対するヒト型化抗体報告されている。また、抗ヒトTim−3抗体であるMBG453が、ヒト臨床試験で現在治験中である。しかし、Tim−3を標的とする抗体で、ヒトでの治療用承認されたものはない。

Tim−3は、ガレクチン−9(配列番号40)、ホスファチジルセリン(phosphaditylserine)(C13H24NO10P)、HMGB1(high−mobility group Box 1)、およびCEACAM1(carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1)(配列番号39)と相互作用することが示されている。メラノーマ患者原発腫瘍におけるCEACAM1発現は、後の転移性疾患の発生と関連していることが示されている(Thies et al., J. Clin. Oncol. 20, (2002), pp. 2530-2536)。さらに、CEACAM1発現は、予後不良非小細胞肺がん(NSCLC)関連生存率予後因子であり、結腸癌リンパ節転移の独立危険因子であり、筋層浸潤性膀胱がん(urinary bladder cancer and muscle invasiveness)と関連しており、侵襲挙動を示す腫瘍由来甲状腺癌細胞株上に存在しており、胃癌におけるさらなる悪性転換に関連していることが、示されている(Fiori et al., Ann. Ist. Super Sanita 48 (2012), pp. 161-171)。ガレクチン−9に関しては、CT26マウス結腸腫瘍モデルにおいて、腫瘍由来ガレクチン−9が腫瘍浸潤性Tim−3+CD8+T細胞のアポトーシス誘導することが示されている(Kang, C.W. et al., Sci. Rep. 5:15659 (2015))。

上記の全てのTim−3リガンドはTim−3の専属リガンドというわけではなく、これらのリガンドはTim−3とは独立して免疫系を調節している可能性があるため、前述のリガンドの活性別個遮断する治療用抗Tim−3抗体を提供することが望ましい。このような戦略は、Tim−3活性をより特異的に調節する代替法を提供し、がん免疫の調整に基づく患者の治療を可能とする。さらに、このような抗Tim−3抗体は、他のチェックポイント阻害剤との組み合わせ療法選択肢を与え、他の治療法との組み合わせの際に有効性プロファイルおよび毒性プロファイルの改善を示し得る別の組み合わせを与えることができる。これらのことから、ヒトTim−3と結合し、Tim−3と、Tim−3のリガンドのいくつかとの相互作用は阻害するが、他との相互作用は阻害しない、抗体を提供することが求められている。

また、臨床において有益となり得る、代替抗ヒトTim−3抗体も求められている。特に、ヒトTim−3と特異的に結合して、T細胞がサイトカインを産生できない等の免疫疲弊を軽減する、代替抗Tim−3抗体が求められている。また、ヒトTim−3と特異的に結合して、抗腫瘍免疫応答を増強する、代替抗Tim−3抗体も求められている。また、がんの単独療法として十分な効力を示す、抗ヒトTim−3抗体も求められている。

概要

本発明は、ヒトTim−3(T−cell immunoglobulin− and mucin−domain−containing protein−3)と結合する抗体に関するものであり、単独で、並びに化学療法および電離放射線との併用において、固形腫瘍および血液系腫瘍の治療に有用となり得る。

目的

上記の全てのTim−3リガンドはTim−3の専属リガンドというわけではなく、これらのリガンドはTim−3とは独立して免疫系を調節している可能性があるため、前述のリガンドの活性を別個に遮断する治療用抗Tim−3抗体を提供する

効果

実績

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請求項1

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、a)HCDR1は配列番号2のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号3のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号4のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号5のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号6のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号7のアミノ酸配列を有する;b)HCDR1は配列番号14のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号15のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号16のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号17のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号18のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号19のアミノ酸配列を有する;またはc)HCDR1は配列番号26のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号27のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号28のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号29のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号30のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号31のアミノ酸配列を有する、前記抗体。

請求項2

HCDR1は配列番号2のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号3のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号4のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号5のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号6のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号7のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。

請求項3

HCDR1は配列番号14のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号15のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号16のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号17のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号18のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号19のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。

請求項4

HCDR1は配列番号26のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号27のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号28のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号29のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号30のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号31のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。

請求項5

重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含む抗体であって、a)前記HCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前記LCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有する;b)前記HCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前記LCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有する;またはc)前記HCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前記LCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、前記抗体。

請求項6

前記HCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前記LCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有する、請求項5に記載の抗体。

請求項7

前記HCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前記LCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有する、請求項5に記載の抗体。

請求項8

前記HCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前記LCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、請求項5に記載の抗体。

請求項9

重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含む抗体であって、a.前記HCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号11のアミノ酸配列を有する;b.前記HCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号23のアミノ酸配列を有する;またはc.前記HCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、前記抗体。

請求項10

前記HCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号11のアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。

請求項11

前記HCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号23のアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。

請求項12

前記HCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。

請求項13

前記重鎖のうち2種と前記軽鎖のうち2種とを有する、請求項9〜12のいずれか一項に記載の抗体。

請求項14

一方の重鎖が一方の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成しており、他方の重鎖が他方の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成しており、一方の重鎖が他方の重鎖と2つの鎖間ジスルフィド結合を形成している、請求項13に記載の抗体。

請求項15

糖鎖修飾された、請求項1〜14のいずれか一項に記載の抗体。

請求項16

重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含む抗体を発現可能な哺乳類細胞であって、a.前記HCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号11のアミノ酸配列を有する;b.前記HCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号23のアミノ酸配列を有する;またはc.前記HCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、前記哺乳類細胞。

請求項17

前記HCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号11のアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の哺乳類細胞。

請求項18

前記HCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号23のアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の哺乳類細胞。

請求項19

前記HCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の哺乳類細胞。

請求項20

抗体を生産するための方法であって、前記抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前記抗体の回収を含み、前記抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、a.前記HCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号11のアミノ酸配列を有する;b.前記HCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号23のアミノ酸配列を有する;または、c.前記HCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、前記方法。

請求項21

前記HCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号11のアミノ酸配列を有する、請求項20に記載の方法。

請求項22

前記HCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号23のアミノ酸配列を有する、請求項20に記載の方法。

請求項23

前記HCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前記LCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、請求項20に記載の方法。

請求項24

請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法で生産される抗体。

請求項25

請求項1〜15のいずれか一項に記載の抗体、および許容可能な担体希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物

請求項26

がん治療法であって、治療を必要とする患者に、有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、がん治療法。

請求項27

前記がんがメラノーマ肺がん頭頚部がん、結腸直腸がん膵がん胃がん腎がん膀胱がん前立腺がん乳がん卵巣がん食道がん軟部肉腫、または肝臓がんである、請求項26に記載の方法。

請求項28

前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項27に記載の方法。

請求項29

前記抗体が電離放射線と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項26〜28のいずれか一項に記載の方法。

請求項30

前記抗体が1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項26〜29のいずれか一項に記載の方法。

請求項31

治療で使用される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の抗体。

請求項32

がんの治療で使用される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の抗体。

請求項33

前記がんがメラノーマ、肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、請求項32に記載の抗体。

請求項34

前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項33に記載の抗体。

請求項35

電離放射線と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項32〜34のいずれか一項に記載の抗体。

請求項36

1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の抗体。

請求項37

がん治療用医薬の製造のための、請求項1〜15に記載の抗体の使用。

請求項38

前記がんがメラノーマ、肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、請求項37に記載の使用のための抗体。

請求項39

前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項38に記載の使用のための抗体。

請求項40

電離放射線と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項37〜39のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

請求項41

1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に併用投与される、請求項37〜40のいずれか一項に記載の使用のための抗体。

技術分野

0001

本発明は医薬分野に関する。特に、本発明は、Tim−3(T-cell immunoglobulin- and mucin-domain-containing protein-3)に対する抗体、係る抗Tim−3抗体を含む組成物、並びに、係る抗Tim−3抗体を単独で、または化学療法および他のがん治療法と組み合わせて使用する固形腫瘍および血液系腫瘍の治療法に関する。

背景技術

0002

腫瘍細胞は様々な機構を通じて免疫系による検知と除去から逃れる。そのような機構の1つとして、正常な状態では自己寛容の維持およびT細胞活性化の制御に利用される免疫チェックポイント調節経路の操作によるものがある。がん細胞はこれらの免疫チェックポイント調節経路を乗っ取ることで、抗腫瘍反応を抑制して自身の破壊を阻止することができる。

0003

腫瘍抗原を認識するT細胞を患者およびマウスモデルから単離することができるが、このような細胞は、細胞傷害機能障害エフェクターサイトカイン産生障害、および増殖障害を特徴とする消耗した表現型を示すことがある。さらに、このような腫瘍浸潤T細胞は高レベルのチェックポイント制御因子Tim−3を発現していることがある。これに関して、いくつかのマウスがんモデルにおいて、抗Tim−3抗体が抗腫瘍免疫復旧できることが示されている。

0004

ヒトTim−3に対する抗体は公知である。WO15117002には、ヒトTim−3に対するヒト型化抗体報告されている。また、抗ヒトTim−3抗体であるMBG453が、ヒト臨床試験で現在治験中である。しかし、Tim−3を標的とする抗体で、ヒトでの治療用承認されたものはない。

0005

Tim−3は、ガレクチン−9(配列番号40)、ホスファチジルセリン(phosphaditylserine)(C13H24NO10P)、HMGB1(high−mobility group Box 1)、およびCEACAM1(carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1)(配列番号39)と相互作用することが示されている。メラノーマ患者原発腫瘍におけるCEACAM1発現は、後の転移性疾患の発生と関連していることが示されている(Thies et al., J. Clin. Oncol. 20, (2002), pp. 2530-2536)。さらに、CEACAM1発現は、予後不良非小細胞肺がん(NSCLC)関連生存率予後因子であり、結腸癌リンパ節転移の独立危険因子であり、筋層浸潤性膀胱がん(urinary bladder cancer and muscle invasiveness)と関連しており、侵襲挙動を示す腫瘍由来甲状腺癌細胞株上に存在しており、胃癌におけるさらなる悪性転換に関連していることが、示されている(Fiori et al., Ann. Ist. Super Sanita 48 (2012), pp. 161-171)。ガレクチン−9に関しては、CT26マウス結腸腫瘍モデルにおいて、腫瘍由来ガレクチン−9が腫瘍浸潤性Tim−3+CD8+T細胞のアポトーシス誘導することが示されている(Kang, C.W. et al., Sci. Rep. 5:15659 (2015))。

0006

上記の全てのTim−3リガンドはTim−3の専属リガンドというわけではなく、これらのリガンドはTim−3とは独立して免疫系を調節している可能性があるため、前述のリガンドの活性別個遮断する治療用抗Tim−3抗体を提供することが望ましい。このような戦略は、Tim−3活性をより特異的に調節する代替法を提供し、がん免疫の調整に基づく患者の治療を可能とする。さらに、このような抗Tim−3抗体は、他のチェックポイント阻害剤との組み合わせ療法選択肢を与え、他の治療法との組み合わせの際に有効性プロファイルおよび毒性プロファイルの改善を示し得る別の組み合わせを与えることができる。これらのことから、ヒトTim−3と結合し、Tim−3と、Tim−3のリガンドのいくつかとの相互作用は阻害するが、他との相互作用は阻害しない、抗体を提供することが求められている。

0007

また、臨床において有益となり得る、代替抗ヒトTim−3抗体も求められている。特に、ヒトTim−3と特異的に結合して、T細胞がサイトカインを産生できない等の免疫疲弊を軽減する、代替抗Tim−3抗体が求められている。また、ヒトTim−3と特異的に結合して、抗腫瘍免疫応答を増強する、代替抗Tim−3抗体も求められている。また、がんの単独療法として十分な効力を示す、抗ヒトTim−3抗体も求められている。

0008

本発明の抗Tim−3抗体は、ヒトTim−3とヒトCEACAM1との結合を遮断しないまま、ヒトTim−3と、ヒトガレクチン−9およびホスファチジルセリンとの結合を遮断できる。驚くべきことに、本発明の抗Tim−3抗体は、ヒトTim−3とヒトCEACAM1との相互作用を遮断することなく、ヒトTim−3とヒトホスファチジルセリンおよびヒトガレクチン−9との相互作用を遮断することによって、確立された腫瘍モデルにおける腫瘍サイズにより測定される抗腫瘍T細胞応答を増強する。驚くべきことに、本発明のある特定の抗Tim−3抗体は、ヒトTim−3とヒトCEACAM1との相互作用を遮断することなく、ヒトTim−3とヒトホスファチジルセリンおよびヒトガレクチン−9との相互作用を遮断することによって、CD8+CD3+T細胞の浸潤または残留性により測定される抗腫瘍T細胞応答の増強を仲介する。

0009

本発明は、配列番号2、3、4、5、6、および7;配列番号14、15、16、17、18、および19;または、配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からそれぞれなる、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0010

本発明は、
a)HCDR1は配列番号2のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号3のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号4のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号5のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号6のアミノ酸配列を有し、およびLCDR3は配列番号7のアミノ酸配列を有する;
b)HCDR1は配列番号14のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号15のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号16のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号17のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号18のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号19のアミノ酸配列を有する;または、
c)HCDR1は配列番号26のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号27のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号28のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号29のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号30のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号31のアミノ酸配列を有する、
HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0011

本発明は、配列番号2のHCDR1、配列番号3のHCDR2、配列番号4のHCDR3、配列番号5のLCDR1、配列番号6のLCDR2、配列番号7のLCDR3を含む、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0012

本発明は、配列番号14のHCDR1、配列番号15のHCDR2、配列番号16のHCDR3、配列番号17のLCDR1、配列番号18のLCDR2、配列番号19のLCDR3を含む、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0013

本発明は、配列番号26のHCDR1、配列番号27のHCDR2、配列番号28のHCDR3、配列番号29のLCDR1、配列番号30のLCDR2、配列番号31のLCDR3を含む、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0014

本発明は、重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8に記載のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9に記載のアミノ酸配列を有する;前述のHCVRは配列番号20に記載のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21に記載のアミノ酸配列を有する;または、前述のHCVRは配列番号32に記載のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33に記載のアミノ酸配列を有する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0015

本発明は、重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8に記載のアミノ酸配列を有、前述のLCVRは配列番号9に記載のアミノ酸配列を有する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0016

本発明は、重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号20に記載のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21に記載のアミノ酸配列を有する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0017

本発明は、重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号32に記載のアミノ酸配列を有、前述のLCVRは配列番号33に記載のアミノ酸配列を有する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0018

本発明は、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCは配列番号10および11;配列番号22および23;または配列番号34および35に記載のアミノ酸配列をそれぞれ有する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0019

本発明は、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖(HC)および配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖(LC)を含む、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0020

本発明は、配列番号22のアミノ酸配列を有する重鎖(HC)および配列番号23のアミノ酸配列を有する軽鎖(LC)を含む、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0021

本発明は、配列番号34のアミノ酸配列を有する重鎖(HC)および配列番号35のアミノ酸配列を有する軽鎖(LC)を含む、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を提供する。

0022

本発明は、2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、それぞれの重鎖(HC)が配列番号10のアミノ酸配列を有し、それぞれの軽鎖(LC)が配列番号11のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0023

本発明は、2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、それぞれの重鎖(HC)が配列番号22のアミノ酸配列を有し、それぞれの軽鎖(LC)が配列番号23のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0024

本発明は、2本の重鎖および2本の軽鎖を含み、それぞれの重鎖(HC)が配列番号34のアミノ酸配列を有し、それぞれの軽鎖(LC)が配列番号35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0025

本発明は、配列番号2のHCDR1、配列番号3のHCDR2、配列番号4のHCDR3、配列番号5のLCDR1、配列番号6のLCDR2、配列番号7のLCDR3を含む抗体と同一のヒトTim−3(配列番号1)上エピトープと結合する抗体を提供する。本発明は、重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8に記載のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9に記載のアミノ酸配列を有する抗体と、同一のヒトTim−3(配列番号1)上エピトープと結合する抗体を提供する。本発明は、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖(HC)、および配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖(LC)を含む抗体と同一のヒトTim−3(配列番号1)上エピトープと結合する抗体を提供する。

0026

本発明は、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3の結合は遮断しない、ヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、ヒトホスファチジルセリンおよびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3の結合は遮断しない、ヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体を提供する。

0027

本発明はまた、ヒトTim−3(配列番号1)の50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目の残基と接触する、ヒトTim−3(配列番号1)エピトープと結合する抗体を提供する。本発明はまた、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、ヒトTim−3(配列番号1)の50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目の残基と接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にある、前述の抗体を提供する。本発明はまた、ヒトTim−3(配列番号1)エピトープと結合する抗体であって、ヒトTim−3(配列番号1)の50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目の残基と接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;ヒトホスファチジルセリンへのヒトヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。

0028

本発明は、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にある、前述の抗体を提供する。本発明は、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。

0029

本発明は、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の抗体を提供する。

0030

本発明は、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。

0031

本発明は、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。

0032

本発明は、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。

0033

本発明は、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。

0034

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0035

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0036

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触し;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0037

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目のアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、X線結晶解析による測定では50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目のアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、X線結晶解析による測定では50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目のアミノ酸残基と接触し;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0038

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の抗体。

0039

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0040

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にある、前述の抗体。

0041

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0042

本発明は、糖鎖修飾された抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0043

本発明は、配列番号10、22、または34のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子を提供する。本発明は、配列番号11、23、または35のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子を提供する。本発明は、配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列をそれぞれ有する2つの異なるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列対を含むDNA分子を提供する。

0044

本発明は、配列番号10、22、または34のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み、前述のポリヌクレオチド配列はそれぞれ配列番号12、24、または36を含む、DNA分子を提供する。本発明は、配列番号11、23、または35のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み、前述のポリヌクレオチド配列はそれぞれ配列番号13、25、または37を含む、DNA分子を提供する。

0045

本発明は、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCは配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列をそれぞれ有する、抗体を発現可能な哺乳類細胞を提供する。

0046

本発明は、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号11のアミノ酸配列を有する、抗体を発現可能な哺乳類細胞を提供する。

0047

本発明は、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号23のアミノ酸配列を有する、抗体を発現可能な哺乳類細胞を提供する。

0048

本発明は、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、抗体を発現可能な哺乳類細胞を提供する。

0049

本発明は、抗体生産法であって、前述の抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前述の抗体の回収を含み;前述の抗体は配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む、前述の方法を提供する。

0050

本発明は、抗体生産法であって、前述の抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前述の抗体の回収を含み;前述の抗体は配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、前述の方法を提供する。

0051

本発明は、抗体生産法であって、前述の抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前述の抗体の回収を含み;前述の抗体は配列番号22のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号23のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、前述の方法を提供する。

0052

本発明は、抗体生産法であって、前述の抗体を発現可能な哺乳類細胞の培養および前述の抗体の回収を含み;前述の抗体は配列番号34のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号35のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、前述の方法を提供する。

0053

本発明は、本発明の方法によって生産される、本明細書で開示される抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0054

本発明は、本発明の抗ヒトTim−3抗体、および許容可能な担体希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0055

本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、がん治療法を提供する。

0056

一部の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含むがん治療法であって、前述のがんはメラノーマ肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん膵がん胃がん腎がん、膀胱がん、前立腺がん乳がん卵巣がん食道がん軟部肉腫、または肝臓がんである、前述の方法を提供する。

0057

一部の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含むがん治療法であって、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであり;前述の抗体は配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からそれぞれなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の方法を提供する。

0058

一部の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含むがん治療法であって、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであり;前述の抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有するか;前述のHCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有するか;または、前述のHCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、前述の方法を提供する。

0059

一部の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含むがん治療法であって、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであり;前述の抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の方法を提供する。

0060

本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、メラノーマであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、肺がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含むがん治療法であって、前述の肺がんは非小細胞肺がんである、前述の方法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、頭頚部がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、結腸直腸がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、膵がんであるがん治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、胃がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、腎がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、膀胱がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、前立腺がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、乳がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、卵巣がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、食道がんであるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、軟部肉腫であるがんの治療法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体を投与することを含む、肝臓がんであるがんの治療法を提供する。

0061

一部の実施形態では、前述の方法は、1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせる、有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体の投与を含む。化学療法剤の非限定的な例として、5−フルオロウラシルヒドロキシウレアゲムシタビンメトトレキサートペメトレキセドドキソルビシンエトポシドセツキシマブカルボプラチンシスプラチンシクロホスファミドメルファランダカルバジンタキソールカンプトテシン、FOLFRIドセタキセルダウノルビシンパクリタキセルオキサリプラチン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。一部の実施形態では、前述の方法は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わせる、有効量の本発明の抗ヒトTim−3抗体の投与を含む。

0062

本発明は、治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31に示されるアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR2および配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3と結合し、配列番号14のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号15のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号16のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号17のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号19のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、配列番号26のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号28のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号29のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号30のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号31のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0063

本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有するか;前述のHCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有するか;または、前述のHCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0064

本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号11のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号23のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、治療で使用する;ヒトTim−3(配列番号1)と結合し、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0065

本発明は、がんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31に示されるアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する;配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号4のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号7のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する;配列番号14のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号15のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号16のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号17のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号19のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する;配列番号26のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号27のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号28のアミノ酸配列を有するHCDR3、配列番号29のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号30のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号31のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0066

本発明は、がんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有するか;前述のHCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有するか;または、前述のHCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0067

本発明は、がんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号11のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号23のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0068

本発明は、がんの治療で使用する、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0069

本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有するか;前述のHCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有するか;または、前述のHCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0070

本発明は、メラノーマであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、肺がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、非小細胞肺がんである肺がんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、頭頚部がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、結腸直腸がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、膵がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、胃がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、腎がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、膀胱がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、前立腺がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、乳がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、卵巣がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、食道がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、軟部肉腫であるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、肝臓がんであるがんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0071

本発明は、メラノーマであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、肺がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、非小細胞肺がんである肺がんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、頭頚部がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、結腸直腸がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、膵がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、胃がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、腎がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、膀胱がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、前立腺がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、乳がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、卵巣がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、食道がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、軟部肉腫であるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、肝臓がんであるがんの治療で使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0072

本発明は、メラノーマであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、肺がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、肺がんの治療で使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供し、前述の肺がんは非小細胞肺がんであり、前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する。本発明は、頭頚部がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、結腸直腸がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、膵がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、胃がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、腎がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3を提供する。本発明は、膀胱がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、前立腺がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、乳がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、卵巣がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、食道がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、軟部肉腫であるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、肝臓がんであるがんの治療で使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0073

本発明は、1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせて使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0074

本発明は、がんの治療において1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせて使用する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療において1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせて使用する;それぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療において1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせて使用する;重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0075

本発明は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わて使用する、有効量の抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療において電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わて使用する、有効量の抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療において電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わて使用する、有効量の抗ヒトTim−3抗体であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31に示されるアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の有効量の抗ヒトTim−3抗体を提供する。本発明は、がんの治療において電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わて使用する、有効量の抗ヒトTim−3抗体であって、前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の有効量の抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0076

本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用を提供する。

0077

本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号14、15、16、17、18、および19のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用を提供し;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。

0078

本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有するか;前述のHCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有するか;または、前述のHCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0079

本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号11のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号23のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0080

別の実施形態では、本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗Tim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗Tim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前述のLCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有するか;前述のHCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有するか;または、前述のHCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療用医薬の製造のための抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗Tim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0081

本発明は、メラノーマの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって、前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、メラノーマの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0082

本発明は、肺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって、前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、肺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって、前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0083

本発明は、非小細胞肺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、非小細胞肺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0084

本発明は、頭頚部がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、頭頚部がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0085

本発明は、結腸直腸がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、結腸直腸がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0086

本発明は、膵がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、膵がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0087

本発明は、胃がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、胃がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0088

本発明は、腎がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、腎がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0089

本発明は、膀胱がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、膀胱がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0090

本発明は、前立腺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、前立腺がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0091

本発明は、乳がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、乳がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0092

本発明は、卵巣がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、卵巣がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0093

本発明は、食道がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、食道がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0094

本発明は、軟部肉腫の治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって、前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、軟部肉腫の治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0095

本発明は、肝臓がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、肝臓がんの治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗ヒトTim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0096

本発明は、がん治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって、前述の医薬は1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に投与される、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって、前述の医薬は1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に投与され;前述の抗Tim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造における本発明の抗ヒトTim−3抗体の使用であって、前述の医薬は1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に投与され;前述の抗Tim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0097

本発明は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わせる医薬の製造のための有効量の抗ヒトTim−3抗体の使用を提供する。本発明は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わせる医薬の製造のための有効量の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗Tim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の使用を提供する。本発明は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わせる医薬の製造のための有効量の抗ヒトTim−3抗体の使用であって;前述の抗Tim−3抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCおよび前述のLCはそれぞれ配列番号10および11、配列番号22および23、または配列番号34および35のアミノ酸配列を有する、前述の使用を提供する。

0098

本発明は、がんの治療において使用する、ヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断し、好ましくはホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、抗ヒトTim−3抗体を提供する。

0099

本発明は、治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述のモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンおよびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述のモノクローナル抗体を提供する。

0100

本発明は、がんの治療において1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせて使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんであるがんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わて使用するヒトTim−3(配列番号1)のエピトープと結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用するヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用するヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述のモノクローナル抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用するヒトTim−3(配列番号1)(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述のモノクローナル抗体を提供する。

0101

本発明はまた、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目の残基と接触する、前述の抗体を提供する。本発明はまた、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目の残基と接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体を提供する。

0102

本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の抗体を提供する。

0103

本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。

0104

本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。

0105

本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断せず;所望により、56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。本発明は、がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断せず;所望により、56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の抗体を提供する。

0106

がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0107

がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0108

がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触し;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0109

がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、X線結晶解析による測定では50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目のアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、X線結晶解析による測定では50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目のアミノ酸残基と接触し;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0110

がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の抗体。

0111

がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13;または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にある、前述の抗体。

0112

がんの治療において使用する、ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13;または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0113

がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0114

がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0115

がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触し;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0116

がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、X線結晶解析による測定では50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目のアミノ酸残基と接触する、前述の抗体。ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、X線結晶解析による測定では50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目のアミノ酸残基と接触し;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0117

がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の抗体。

0118

がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13;または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にある、前述の抗体。

0119

がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体であって、50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目のアミノ酸残基のうちの少なくとも1つのアミノ酸残基と接触し;前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12;より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13;または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;所望により、ヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の抗体。

0120

本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)のエピトープと結合するモノクローナル抗体の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体の使用であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)のエピトープと結合するモノクローナル抗体の使用であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンおよびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の使用を提供する。本発明は、1または複数の化学療法剤と同時、個別、または順次に組み合わせるがん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)のエピトープと結合するモノクローナル抗体の使用を提供する。

0121

本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)のエピトープと結合するモノクローナル抗体の使用であって、前述のがんはメラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、前述の使用を提供する。本発明は、電離放射線と同時、個別、または順次に組み合わせるがん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)のエピトープと結合するモノクローナル抗体の使用を提供する。

0122

本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体の使用であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)と結合するモノクローナル抗体の使用であって、前述の結合はヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の使用を提供する。本発明はまた、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目の残基と接触する、前述の使用を提供する。本発明はまた、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目の残基と接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;前述の抗体はヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断しない、前述の使用を提供する。

0123

本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の抗体は前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触する、前述の使用を提供する。

0124

本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し;前述の抗体は56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の使用を提供する。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の抗体は前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;前述の抗体は56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の使用を提供する。

0125

本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;前述の抗体はヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断せず;所望により、前述の抗体は56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の使用。本発明は、がん治療用医薬の製造のためのヒトTim−3(配列番号1)上のエピトープと結合する抗体の使用であって、前述の抗体は50、55、62〜65(境界値を含む)、72、111、および113〜118(境界値を含む)番目の残基のうちの少なくとも1つの残基と接触し、前述の抗体は前述の残基のうちの少なくとも2、好ましくは前述の残基のうちの少なくとも3、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも4、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも5、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも6、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも7、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも8、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも9、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも10、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも11、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも12、より好ましくは前述の残基のうちの少なくとも13、または、より好ましくは前述の残基の全てと接触し;前述のエピトープはX線結晶解析により決定され、前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;前述の抗体はヒトホスファチジルセリンへのヒトTim−3(配列番号1)の結合およびヒトガレクチン−9(配列番号40)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合を遮断するが、ヒトCEACAM1(配列番号39)へのヒトTim−3(配列番号1)の結合は遮断せず;所望により、前述の抗体は56〜61(境界値を含む)、107、119〜120(境界値を含む)、および122番目の残基のうちの少なくとも1つの残基とさらに接触する、前述の使用。

0126

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体はHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み:HCDR1は配列番号2のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号3のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号4のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号5のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号6のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号7のアミノ酸配列を有するか;HCDR1は配列番号14のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号15のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号16のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号17のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号18のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号19のアミノ酸配列を有するか;または、HCDR1は配列番号26のアミノ酸配列を有し、HCDR2は配列番号27のアミノ酸配列を有し、HCDR3は配列番号28のアミノ酸配列を有し、LCDR1は配列番号29のアミノ酸配列を有し、LCDR2は配列番号30のアミノ酸配列を有し、LCDR3は配列番号31のアミノ酸配列を有する、前述の医薬組成物。

0127

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体は重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前述のHCVRは配列番号8のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号9のアミノ酸配列を有するか;前述のHCVRは配列番号20のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号21のアミノ酸配列を有するか;または、前述のHCVRは配列番号32のアミノ酸配列を有し、前述のLCVRは配列番号33のアミノ酸配列を有する、前述の医薬組成物。

0128

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号11のアミノ酸配列を有するか;前述のHCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号23のアミノ酸配列を有するか;または、前述のHCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号35のアミノ酸配列を有する、前述の医薬組成物。

0129

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体は重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、前述のHCは配列番号10のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号11のアミノ酸配列を有するか;前述のHCは配列番号22のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号23のアミノ酸配列を有するか;または、前述のHCは配列番号34のアミノ酸配列を有し、前述のLCは配列番号35のアミノ酸配列を有し;前述のがんはメラノーマ、肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、前述の医薬組成物。

0130

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体はヒトTim−3(配列番号1)の50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目の残基と接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にある、前述の医薬組成物。

0131

ヒトTim−3(配列番号1)と結合する抗体を含む、がんの治療のための医薬組成物であって、前述の抗体はヒトTim−3(配列番号1)の50、55〜65、72、107、111、113〜120、および122番目の残基と接触し;X線結晶解析による測定では前述の接触残基は前述の抗体の6オングストローム以下の範囲内にあり;前述のがんはメラノーマ、肺がん、頭頚部がん、結腸直腸がん、膵がん、胃がん、腎がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、軟部肉腫、または肝臓がんである、前述の医薬組成物。

0132

一部の実施形態では、抗ヒトTim−3(配列番号1)抗体の有効性を評価する方法であって、(a)ヒトTim−3(配列番号1)を発現するマウスT細胞ハイブリドーマと、マウス抗原提示細胞と、前述のマウスT細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドと、抗ヒトTim−3抗体とを組み合わせること、および(b)マウスサイトカイン産生を測定すること、を含む前述の方法が提供される。一部の実施形態では、抗ヒトTim−3抗体の有効性を評価する方法であって、(a)ヒトTim−3(配列番号1)を発現するマウスT細胞ハイブリドーマと、マウス抗原提示細胞と、前述のマウスT細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドと、抗ヒトTim−3抗体とを組み合わせること、および(b)マウスサイトカイン産生を測定すること、を含み;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の方法が提供される。

0133

一部の実施形態では、抗ヒトTim−3(配列番号1)抗体の有効性を評価する方法であって、(a)ヒトTim−3(配列番号1)を発現するマウスT細胞ハイブリドーマと、マウス抗原提示細胞と、前述のマウスT細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドと、抗ヒトTim−3抗体とを組み合わせること、および(b)マウスサイトカイン産生を測定すること、を含み;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み;前述の前述のマウスT細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドはISQAHAAHAEINEAGR(配列番号38)であり;前述のマウスサイトカインはIL−2、インターフェロン−γ、TNF−α、またはこれらの組み合わせである、前述の方法が提供される。

0134

一部の実施形態では、抗ヒトTim−3抗体の有効性を評価する方法であって、(a)ヒトTim−3(配列番号1)を発現するマウスT細胞ハイブリドーマと、マウス抗原提示細胞と、前述のマウスT細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドと、抗ヒトTim−3抗体とを組み合わせること、および(b)マウスサイトカイン産生を測定すること、を含み;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み;前述の前述のマウスT細胞ハイブリドーマにより認識されるペプチドはISQAVHAAHAEINEAGR(配列番号38)であり;前述のマウスサイトカインはIL−2、インターフェロン−γ、TNF−α、またはこれらの組み合わせであり;前述のマウスサイトカイン産生は酵素免疫スポットアッセイ酵素結合免疫吸着測定法、またはフローサイトメトリーによって測定され;前述のマウス抗原提示細胞はA20細胞である、前述の方法が提供される。

0135

一部の実施形態では、抗ヒトTim−3抗体の有効性を評価する方法であって、(a)ヒトTim−3(配列番号1)を発現するマウスT細胞ハイブリドーマと抗ヒトTim−3抗体とを組み合わせること、および(b)前述のTim−3を発現するマウスT細胞ハイブリドーマ(hybrioma)への前述の抗ヒトTim−3抗体の結合を測定すること、を含み;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、前述の方法が提供される。一部の実施形態では、抗ヒトTim−3抗体の有効性を評価する方法であって、(a)ヒトTim−3(配列番号1)を発現するマウスT細胞ハイブリドーマと抗ヒトTim−3抗体とを組み合わせること、および(b)前述のTim−3を発現するマウスT細胞ハイブリドーマ(hybrioma)への前述の抗ヒトTim−3抗体の結合を測定すること、を含み;前述の抗ヒトTim−3抗体はそれぞれ配列番号2、3、4、5、6、および7、配列番号14、15、16、17、18、および19、または配列番号26、27、28、29、30、および31のアミノ酸配列からなるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み;前述の抗ヒトTim−3抗体の結合はフローサイトメトリーによって測定される、前述の方法が提供される。

0136

前述のマウス抗原提示は、ヒトTim−3遺伝子導入前の前述のマウスT細胞ハイブリドーマと同系であることが好ましい。前述のマウス抗原提示細胞は主要組織適合遺伝子複合体クラスII遺伝子を発現するマウス細胞であり;その非限定例としてはI−Adが挙げられる。マウス抗原提示細胞の非限定例としては、B細胞樹状細胞、および単球マクロファージが挙げられる。前述のマウス抗原提示細胞は初代細胞とすることも細胞株とすることもでき、その非限定例としてはA20細胞(ATCC登録商標)TIB−208(商標);BALB/cAnNマウス由来のマウスBリンパ球細胞株)が挙げられる。マウスT細胞ハイブリドーマの非限定例としては、Shimonkevitz et al., Antigen Recognition by H-2-Restricted T cells, Journal of Immunology 133(4), pp. 2067-2074に記載されるDO11.10T細胞ハイブリドーマが挙げられる。一部の実施形態では、前述のマウスサイトカイン産生は、リアルタイムPCRマルチプレックスリアルタイムPCR、およびPCRを含むがこれらに限定はされない方法によって、RNAレベルで測定される。一部の実施形態では、前述のマウスサイトカインは他のサイトカインも包含し、その非限定例としては、IL−10、TNF−β/LT−α、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−13、IL−17A、IL−17E、IL−17F、IL−17AFヘテロ二量体、IL−21、IL−22、IL−26、IL−31、GMCSF、およびMIP−3αが挙げられる。

0137

本発明の抗体は改変された非天然ポリペプチド複合体である。本発明のDNA分子は、本発明の抗体のポリペプチドのうちの1つのアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、非天然DNA分子である。

0138

本発明の抗体は、IgG型抗体であり、鎖内ジスルフィド結合および鎖間ジスルフィド結合を介して架橋された「重」鎖および「軽」鎖を有する。各々の重鎖はN末端HCVRおよび重鎖定常領域(「HCCR」)から構成される。各々の軽鎖はLCVRおよび軽鎖定常領域(「LCCR」)から構成される。ある特定の生物系で発現される際、ネイティブなヒトFc配列を有する抗体は該Fc領域において糖鎖修飾される。通常、糖鎖修飾は抗体のFc領域内の高度に保存されたN−糖鎖付加部位において生じる。通常、N−グリカンアスパラギンに結合する。抗体は他の位置で糖鎖修飾される場合もある。

0139

所望により、本明細書に記載のある特定の抗Tim−3抗体は、ヒトIgG1由来Fc部分を含有する。IgG1はFc−γ受容体ファミリータンパク質(FcγR)およびC1qに結合することがよく知られている。これらの受容体との相互作用は抗体依存性細胞傷害ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導する可能性がある。故に、所望により、本明細書に記載のある特定の抗Tim−3抗体は、Fcエフェクター機能欠損した完全ヒトモノクローナル抗体(Fc欠損IgG1)である。Fc欠損IgG1抗体を得るためには、IgG1のFc領域のCH2領域内での、残基の選択的な変異誘発が必要となる。アミノ酸置換であるL234A、L235E、およびG237AをIgG1のFcに導入することでFcγRI、FcγRIIa、およびFcγRIIIへの結合が低減され、A330S置換およびP331S置換を導入することでC1qを介した補体結合が低減される。ヒトに投与された場合の免疫応答誘導の可能性を減らすために、ある特定のアミノ酸の、抗体の生殖系列配列適合させるための逆変異を必要とする場合がある。

0140

前述のHCVR領域およびLCVR領域はさらに、フレームワーク領域(「FR」)と称されるより保存度の高い領域が挟まれた、相補性決定領域(「CDR」)と称される超可変性の領域に細分できる。HCVRおよびHCVRはそれぞれ、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順番で配置された、3つのCDRおよび4つのFRから構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。ここで、重鎖の3つのCDRは「HCDR1、HCDR2、およびHCDR3」と称され、軽鎖の3つのCDRは「LCDR1、LCDR2およびLCDR3」と称される。CDRは、抗原との特異的な相互作用を形成する残基のほとんどを含有する。現在、配列描写に使用される抗体CDRの割当方式は3つある。NorthのCDR定義(North et al., “A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations”, Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011))は、多数の結晶構造を用いた、アフィニティープロパゲーション(affinity propagation)によるクラスタリングに基づいている。本発明の目的上、NorthのCDR定義を使用する。

0141

HCVR領域をコードする単離DNAは、該HCVRをコードするDNAを、重鎖定常領域をコードする別のDNA分子に機能的に連結することにより、完全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒトおよび他の哺乳類の重鎖定常領域の遺伝子配列は当該技術分野において公知である。これらの領域を含むDNA断片は、標準的なPCR増幅等により得ることができる。

0142

LCVR領域をコードする単離DNAは、該LCVRをコードするDNAを、軽鎖定常領域をコードする別のDNA分子に機能的に連結することにより、完全長軽鎖遺伝子に変換することができる。ヒトおよび他の哺乳類の軽鎖定常領域の遺伝子配列は当該技術分野において公知である。これらの領域を含むDNA断片は、標準的なPCR増幅により得ることができる。軽鎖定常領域はヒトκ定常領域とすることもヒトλ定常領域とすることもできる。本発明の抗体にとって好ましくは、軽鎖定常領域はヒトκ定常領域である。

0143

本発明のポリヌクレオチドは、発現調節配列に機能的に連結された後で、宿主細胞内で発現される。発現ベクターは通常、エピソームとして、または宿主染色体DNAの不可欠な部分として、宿主生物において複製可能なものである。一般に、発現ベクターは、所望のDNA配列形質転換された細胞の検出を可能にするための、テトラサイクリンネオマイシン、およびジヒドロ葉酸還元酵素等の選択マーカーを含有する。

0144

本発明の抗体は、CHO細胞、NS0細胞、HEK293細胞またはCOS細胞を含むがこれらに限定はされない哺乳類細胞において容易に産生され得る。宿主細胞は当該技術分野において周知の手法を用いて培養される。

0145

目的のポリヌクレオチド配列(例えば、抗体のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよび発現調節配列)を含有するベクターは、周知の方法で宿主細胞に導入可能であり、導入方法は宿主細胞の種類によって変わる。

0146

様々なタンパク質精製法を採用できるが、このような方法は当該技術分野において公知であり、例えば、Deutscher, Methodsin Enzymology 182: 83-89 (1990)およびScopes, Protein Purification: Principles and Practice, 3rd Edition, Springer, NY (1994)に記載されている。

0147

本発明の他の実施形態では、抗体、または抗体をコードする核酸は単離形態で提供される。本明細書で使用される場合、用語「単離された」とは、タンパク質、ペプチド、または核酸が、細胞環境で見られるあらゆる他の高分子種を含んでいない、または実質的に含んでいないことを指す。「実質的に含んでいない」とは、本明細書で使用される場合、目的のタンパク質、ペプチド、または核酸が、存在する高分子種の80%超(モル濃度基準)、好ましくは90%超、より好ましくは95%超を構成することを意味する。

0148

本発明の抗体、または本発明の抗体を含む医薬組成物は、非経口経路(例えば、皮下および静脈内)で投与できる。本発明の抗体は、薬剤的許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に、単回投与または複数回投与で、患者に投与できる。本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の方法(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. (2012), A. Loyd et al., Pharmaceutical Press)で調製することができ、本明細書に記載の抗体、および1または複数の薬剤的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む。

0149

投与計画は最適な所望の応答(例えば、治療効果)を与えるように調整できる。治療投与量は安全性および有効性を最適化するように用量設定することができる。静脈内投与か非静脈内投与か、局所投与全身投与か、またはこれらの組み合わせか、についての投与計画は、通常、単回ボーラス投与または持続注入から1日複数回投与(例えば、毎4〜6時間)まで多様であり、あるいは、治療医および患者の状態によって指示される。

0150

用語「治療すること(treating)」(または「治療する(treat)」もしくは「治療(treatment)」)とは、目下の症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度遅延中断、抑止、軽減、停止、低減、または回復させることを指す。

0151

「有効量」とは、研究者医師、もしくは他の臨床医が模索中の組織、系、動物哺乳動物もしくはヒトの生物学的応答もしくは医学的応答を引き出す、または、研究者、医師、もしくは他の臨床医が模索中の組織、系、動物、哺乳動物もしくはヒトに対する所望の治療効果を引き出す、本発明の抗体または本発明の抗体を含む医薬組成物の量を意味する。抗体の有効量は、個体の病状年齢性別、および体重、並びに、個体において所望の応答を引き出す抗体の能力等の要因に応じて変動し得る。また、有効量は、治療に有益な作用が抗体のあらゆる毒性作用または有害作用を上回る量である。

0152

WINNアッセイ
本発明の抗体は、WINNアッセイによりインビボでの免疫調節活性について調べることができる。WINNアッセイでは、ヒトNSCLC腫瘍細胞であるNCI−H292とヒト免疫細胞同種異系)とを混合して免疫不全マウス同時移植した後、免疫調節剤と一緒の投与を行う。免疫調節剤の、腫瘍形成を阻害もしくは遅延する能力、または腫瘍内残留を支持する能力は、以下の通りに評価することができる。

0153

0日目に、ジャソン研究所から入手したNSGマウス(7週齢、雌、1群当たり8〜10匹のマウス)の側腹部に、HBSS中(0.2mlの総体積)の2×106個のH292細胞、または2×106個のH292細胞および1×106個のヒトPBMCの混合物を皮下移植する。0日目を開始点として、マウスに、コントロールとしての10mg/kgのヒトIgG、または1mg/kgもしくは10mg/kgの抗体Aの腹腔内注射処置を、週1回、6週間行う。毛繕いおよび歩行運動を含む、動物のウェルビーイングおよび行動を、週に少なくとも2回モニターする。

0154

CD3+CD8+T細胞の残留については、このモデルから得られた腫瘍切片を、CD3染色およびCD8染色し、Aperio ScanScope(商標)で分析して、CD3+CD8+T細胞の存在を測定することによって解析できる。IHC Nuclear Image Analysis macroは、ユーザーが選択した領域内の個々の細胞において、標的色素原に対する核染色を検出し、その強度を定量化する。3〜5回のアノテーションを生腫瘍領域から得て、これを用いて、アルゴリズムの結果として一致した細胞同定が得られるまでパラメータの調整を行う。この後、macroを保存し、解析のためにスライドログインする。Aperioソフトウェアにより、総細胞数パーセントとして%CD3+CD8+細胞が算出される。

0155

基本的にはこのWINNアッセイで説明された通りに実行される実験において、IHC解析によって、NCI−H292腫瘍およびPBMCを同時移植され、10mg/kgの抗体Aを投与されたマウスは、NCI−H292腫瘍およびPBMCを同時移植され、コントロールであるIgGで処置されたマウス(6.5%)と比較して、腫瘍内のヒトCD3+CD8+T細胞の有意な増加(30%)という結果となる(P=0.03)。

0156

初代ヒトT細胞でヒト化されたNSGマウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルの確立
本発明の抗体の有効性を、NCI−HCC827ヒトNSCLC(非小細胞肺がん)異種移植モデルにおいて調べることで、当該モデルにおける樹立腫瘍を遅延または破壊する能力を評価できる。0日目に、1×107個のNCI−HCC827細胞をNSGマウス(7週齢、雌、1群当たり8匹のマウス)の側腹部に皮下移植する。腫瘍がおよそ400mm3の体積に達したら(およそ30〜32日目)、マウスに2.5×106個の事前増殖ヒトT細胞を(静脈内)注入する。事前増殖ヒトT細胞は、全血からヒトT細胞を単離し、Dynabeads(登録商標)Human T−Activator CD3/CD28を用いて10日間増殖させることにより作製する。事前増殖ヒトT細胞は後の使用のために凍結保存されてもよい。T細胞注入の翌日、マウスにヒトIgGまたは抗体Aを10mg/kgで週1回(全4回の投与)の腹腔内注射により投与する。毛繕いおよび歩行運動を含む、動物のウェルビーイングおよび行動を、週に少なくとも2回モニターする。

0157

体重および腫瘍体積を週2回測定する。腫瘍体積は、上記のように、電子ノギスを用いて、細胞移植後4日目から開始して週2回測定した。腫瘍体積(mm3)=π/6×長さ×幅2。抗腫瘍活性はT/C比(%)として表され、以下の要約の通りに算出される。%T/Cは式100 ΔT/ΔC(ΔTは0より大きな幾何平均値)によって算出される。ΔT=試験終日薬剤処置群の平均腫瘍体積−投与初日の薬剤処置群の平均腫瘍体積;ΔC=試験最終日の対照群の平均腫瘍体積−投与初日の対照群の平均腫瘍体積。さらに、%退縮は式=100×ΔT/T(初期)(ΔTは0未満)を用いて算出される。測定可能な腫瘍が無い動物は完全奏効群(CR)とし、50%を超えて退縮した腫瘍は部分奏効群(PR)とする。

0158

基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体A(抗ヒトTim−3)処置は、ヒトIgG処置と比較して、ヒト化NSGマウスにおける腫瘍増殖を有意に阻害する(表1)。76日目に、抗体A処置はT/C=2%という結果をもたらす。110日目に、抗体A処置は3/8がCRという結果をもたらす。

0159

0160

混合リンパ球培養反応
本発明の抗体によるTim−3シグナル遮断機能は、T細胞活性化時のサイトカインの放出を測定することにより評価できる。本発明の抗体による処置でT細胞活性化が促進された場合、IFN−γ等のある特定のサイトカインのレベルが上昇することが予想される。

0161

CD14+単球は、human monocyte isolation kit II(ミルニーバイオテク社(Miltennyi Biotec))を用いて、健常ドナーから得られた新鮮ヒトPBMC(オールセルズ社(AllCells))からネガティブセレクションにより単離する。ヒト単球由来樹状細胞は、前述のCD14+単球を、完全RPMI−1640培地中、62.5ng/ml hGM−CSFおよび20ng/ml hIL−4の存在下で、7日間培養することにより作製する。CD4+T細胞は、CD4 T cell isolation kit(ミルテニー社)を用いるネガティブセレクションにより、異なる健常ドナーの新鮮ヒトPBMC(オールセルズ社)から精製する。1ウェル当たり1×105個のCD4+T細胞および2×104個の未成熟DCを含有する、100μlの完全AIM−V培地を含む、96ウェルプレートの個々のウェル内で、前述の2種類の細胞を混合する。100nMのヒトIgG1または抗体Aを含有する100μlの完全AIM−V培地を6連で添加する。37℃、5%CO2で3日間インキュベートした後、上清を回収し、ELISAキット(R&Dシステムズ社)でヒトIFN−γの測定を行う。群間比較には対応のないt検定を用いる。

0162

基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体Aの添加は、コントロールであるヒトIgG1の添加と比較して、IFN−γの分泌を有意に増加させる(3,036±367 pg/mLのhIFN−γ 対 1,644±261pg/mLのhIFN−γ;p=0.0384)。

0163

ELISA分析:抗体Aは組換えTim−3に結合する
本発明の抗体のヒトTim−3への結合能はELISAアッセイで測定することができる。このTim−3結合アッセイ用に、96ウェルプレート(ヌンク社)に、ヒトTim−3−Fc(R&Dシステムズ社)を、4℃で一晩被覆する。ウェルをブロッキング緩衝液(3%ウシ血清アルブミン含有PBS)で2時間ブロッキングする。ウェルを0.1%Tween−20含有PBSで3回洗浄する。次に、抗体AまたはコントロールIgG(100μl)を添加して室温で1時間インキュベートする。洗浄後、100μlのHRP結合型ヤギ抗ヒトIgG F(ab’)2抗体(ジャクソン・イムノリサーチ社(Jackson Immuno Research))と共に、プレートを室温で1時間インキュベートする。洗浄後、100μlの3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジンと共に、プレートをインキュベートする。マイクロプレートリーダーで450nmでの吸光度を測定する。GraphPad Prism 6ソフトウェアを用いて50%効果濃度(EC50)を算出する。

0164

基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体Aは2.07×10−11MのEC50でヒトTim−3と結合する。

0165

フローサイトメトリー分析:抗体Aは細胞表面Tim−3に結合する
本発明の抗体の細胞表面ヒトTim−3への結合能はフローサイトメトリーアッセイで測定することができる。ヒトTim−3を発現しているDO11.10細胞株であるTim−3 DO11.10細胞をこのアッセイに使用する。

0166

Tim−3DO11.10細胞は以下の通りに得ることができる。完全長Tim−3遺伝子はオリジンテクノロジーズ社(Origene Technologies, Inc.)から購入でき、これをクロンテックラボラトリーズ社(Clonetech Laboraties, Inc.)製のpLVX−IRES−NeoレンチウイルスベクターにPCRでクローニングする。クロンテック・ラボラトリーズ社製のLenti−X(商標)システムを用いて、高力価組換え型複製不能ビリオンを作製する。このビリオンは、即座に標的細胞への感染に使用されるか、または分注後に使用まで−80℃で凍結される。マウスT細胞ハイブリドーマであるDO11.10細胞株は、ナシナル・ジューイッシュ・ヘルス(National Jewish Health)(登録商標)から入手できる。このDO11.10細胞株に添付されたプロトコルに従って、培養と維持を行った。0日目、DO11.10細胞を計数し、遠心により培地を除去する。細胞ペレットを、ヒトTIM−3遺伝子を含有するビリオンまたはベクターコントロールを含有するビリオンと混合し、37℃で24時間インキュベートする。細胞とビリオンとを混合する際、最終濃度が8ug/mlとなるまでポリブレンを添加する。24時間後、DO11.10細胞を再度ペレット化し、新鮮培地に再懸濁し、37℃で3日間インキュベートする。次に、このDO11.10細胞を、3日毎にペレット化し、1mg/ml Geneticin(登録商標)を含有する選択培地に再懸濁して、安定な遺伝子導入細胞を選択する。R&Dシステムズ社から入手される抗体を用いるフローサイトメトリーでTim−3の発現をモニターする。選択培地中に2〜3週間置いた後、得られるTim−3発現DO11.10細胞をソーティングして単一細胞クローン樹立する。

0167

DO11.10細胞およびTim−3 DO11.10細胞を、96ウェルV底プレートに、染色用緩衝液(3%BSA含有DPBS)中、1.×105細胞/ウェル(100μl/ウェル)で、加える。細胞を、30μg/mL ヒトIgGを含有する染色用緩衝液中、上で1時間、Fcブロッキング処理する。抗体AまたはコントロールであるヒトIgGをA488(モレキュラープローブス社(登録商標))で標識し、両抗体の12点のタイトレーション(titration)(1:3段階希釈)を、染色用緩衝液中で66.7nMを開始濃度として作製する。標識抗体を細胞に添加して、暗所、4℃で1時間インキュベートする。PBSを用い、1200rpmで5分間遠心して上清を破棄することにより、細胞を2回洗浄する。生/死細胞色素7−AAD(PBS中1:1000)を各ウェルに3μl/ウェルで添加し、細胞を氷上で15分間インキュベートする。細胞を、PBSで2回洗浄し、100μlの0.5%BSA含有DPBS中で再懸濁し、Intellictye iQueで解析する。染色は全てトリプリケートで行う。データ解析にFlowJoソフトウェアを用いて生細胞集団を特定し、AF488(FL1)検出イオンチャネルにより各試料蛍光強度中央値(median fluorescence intensity)を求める。個々のMFI(すなわち平均蛍光強度)値をGraphPad Prismソフトウェアに入れて濃度反応曲線を作成し、それからEC50値を推定する。

0168

基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体AはTim−3DO11.10細胞上の細胞結合型ヒトTim−3に用量依存的に結合し、EC50値は0.09nMである。

0169

フローサイトメトリー分析:抗体AはヒトTim−3のホスファチジルセリンとの相互作用を遮断する
ホスファチジルセリンのTim−3への結合を遮断する本発明のある特定の抗体の能力は、FACS解析により測定できる。この受容体−リガンド遮断アッセイでは、1×106/mlのDO11.10細胞を12μMカンプトテシン(シグマ社(登録商標))により37℃で3時間処理し、アポトーシスを誘導する。ポジティブコントロールとしてFITC−Annexin V(ベクトン・ディキンソン社(登録商標))を用いてホスファチジルセリンの存在を検出する。ビオチン化されたhTIM−3−Fcは、カンプトテシンで処理された細胞に強く結合するが、無処理細胞には結合しない。カンプトテシン処理細胞を、冷PBSで洗浄し、結合用緩衝液(binding buffer)(ベクトン・ディッキンソン社(Becton Dicknson)(登録商標))中で1×106細胞/mlに再懸濁する。細胞に50μg/mlのマウスIgGおよびラットIgGを添加してFc受容体をブロッキングし、室温で30分間インキュベートする。抗体Aの6点のタイトレーション(1:3段階希釈)を、結合用緩衝液中で、開始濃度を90nMとして作製し、1mlの細胞に添加し、その後細胞を室温で60分間インキュベートする。次に、hTIM−3−Fcビオチンを、0.05μg/ウェルで、適切な試料に、200μlの体積において添加し、室温で30分間インキュベートする。次に、1200rpmで5分間の遠心分離により、細胞を結合用緩衝液で2回洗浄する。2.4μl/ウェルのストレプトアビジン−FITC(バイオレジェンド社(BioLegend)(登録商標))含有溶液(DPBS中1:10希釈)および5μl/ウェルのヨウ化プロピジウムを各ウェルに添加し、暗所、室温で30分間インキュベートする。細胞を結合用緩衝液で2回洗浄し、100μlのPBSに再懸濁する。試料は、インテリサイト社製iQueフローサイトメーター読み取り、FlowJoソフトウェアでデータ解析する。個々のMFI(すなわち平均蛍光強度)値をGraphPad Prismソフトウェアに入れて濃度反応曲線を作成し、それからIC50値を推定する。

0170

基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体AはヒトTim−3のホスファチジルセリンとの相互作用を用量依存的に遮断し、IC50値は0.32nMである。詳細は表2に示す。

0171

0172

ガレクチン−9遮断アッセイ:抗体Aはヒトガレクチン−9のヒトTim−3との相互作用を遮断する
ヒトガレクチン−9のヒトTim−3への結合を遮断する本発明の抗体の能力は以下の通りに測定できる。この受容体−リガンド遮断アッセイでは、96ウェルストレプトアビジン被覆MSDプレート(メソスケールダイアグスティックス社(Meso Scale Diagnostics))を、150μlのブロッキング用緩衝液(5%ウシ血清アルブミン含有PBST)で2時間ブロッキングする。ウェルを200μlの0.2%Tween−20含有PBSで3回洗浄する。EZ−Link(商標)ビオチン(サーモサイエンティフィック社(商標))を用いて組換えヒトガレクチン−9(R&Dシステムズ社)をビオチン化した後、この25μlの0.21μg/mlのヒト組換えガレクチン−9−ビオチンを添加して室温で2時間インキュベートする。プレートを0.2%Tween−20含有PBSで3回洗浄する。sulfo−tag NHS−ester試薬(メソ・スケール・ディスカバリー社(Meso Scale Discovery)(登録商標))を用いてヒトTim−3−Fcタンパク質(R&Dシステムズ社)をルテニウム標識(ruthinylate)し、少分割量を使用まで−80で保存する。抗体を段階希釈(13.5μg/mlから開始)し、50μlの各抗体を50μlの0.05μg/ml希釈hTim−3−Fc−ルテニウムと混合し、室温で1時間インキュベートする。次に、50μlの各混合物を前述のプレートに添加し、室温で1.5時間インキュベートする。プレートを0.2%Tween−20含有PBSで3回洗浄する。150μlの1×読み取り用緩衝液(read buffer)(メソ・スケール・ダイアグノスティックス社)をプレートの各ウェルに添加し、Sector Imager 2400(メソ・スケール・ダイアグノスティックス社)でプレートを読み取る。

0173

基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体Aは5.6nMのIC50値でヒトTim−3のヒトガレクチン−9との相互作用を遮断し、それに対して、コントロールであるポリクローナル抗ヒトTim−3抗体(R&Dシステムズ社)のIC50値は7.8nMである。しかしながら、このアッセイにおいて、ポリクローナル抗ヒトTim−3抗体がヒトTim−3のヒトガレクチン−9との相互作用を100%遮断可能である一方で、抗体Aは部分的にしか遮断しない。

0174

CEACAM−1遮断アッセイ:抗体AはヒトCEACAM1のヒトTim−3との相互作用を遮断しない
ヒトCEACAM1のヒトTim−3への結合を遮断する本発明の抗体の能力は以下の通りに測定できる。この受容体−リガンド遮断アッセイ用に、96ウェルImmulon 4HBXプレート(サーモサイエンティフィック社)を、4℃で、100μl/ウェルの1ug/mlヒトTim−3−Fcで被覆する。このプレートを0.2%Tween−20含有PBSで3回洗浄し、200μl/ウェルの3%BSA含有PBSで室温で1時間ブロッキングする。その後、ブロッキング用緩衝液を除去し、600nMから開始される漸増濃度の(titrated)抗体(R&Dシステムズ社製ポリクローナル抗ヒトTim−3、抗体A、およびコントロールヒトIgGを含む)をプレートに50μl添加し、室温で1時間インキュベートする。次に、50μlの20μg/ml CEACAM1(バイオタン社(BIOTANG))をウェルに直接添加し、室温で1時間インキュベートする(抗体の最終濃度は300nMであり、CEACAM1の最終濃度は10μg/mlである)。このプレートを0.2%Tween−20含有PBSで3回洗浄し、100μlの0.2μg/mlビオチン化ヒトCEACAM1抗体(R&Dシステムズ社)を添加した後、室温で1時間インキュベートする。このプレートを0.2%Tween−20含有PBSで3回洗浄した後、100μlのストレプトアビジンペルオキシダーゼ(ジャクソン・イムノリサーチ・ラボラトリーズ(Jackson ImmunoResearch Laboratories))を添加し、その後室温で1時間インキュベートする。このプレートを0.2%Tween−20含有PBSで6回洗浄し、100μl/ウェルのTMB基質溶液AおよびB(1:1)(KPL)を用いて室温で10分間発色させる。100μl/ウェルの0.1N H2SO4で反応を止め、プレートをSpectraMax(登録商標)プレートリーダーで450nmで読み取る。

0175

基本的には上記の通りに実行された実験において、以下の表3に示されるように、抗体AはCEACAM1のヒトTim−3への結合を有意には遮断しない。

0176

0177

エピトープ
抗体A用のFabは、抗体Aを固定(アガロース樹脂パパイン(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)で酵素的に切断した後、標準的なProAカラムGEヘルスケアライフサイエンス社)上で精製し、可溶性遊離Fcおよび未切断IgGを除去することによって、作製する。Fabを含有するフロースルーを集め、濃縮と緩衝液交換を行う。hTim−3−IgV−FLAGは、標準的な抗FLAG樹脂(シグマ・アルドリッチ社)プロトコルで293HEKの上清から精製する。hTim−3−IgVドメインはヒトTim−3(配列番号1)のアミノ酸残基S22〜K130である。フロースルーを前述の樹脂カラムに複数回戻す。それぞれの実行の後、SDS−PAGE(NuPAGE Novex 4−12% Bis−Tris Gels;インビトロジェン社)およびHPLC(TSKgel G3000 SW XL(寸法:7.8mm、内径30cm、5μM;東ソー・バイオサイエンス社(TOSHO BioSCIENCE))を利用して、hTim−3−FLAGタンパク質の量を測定する。最良周回のタンパク質を合わせて最終バッチとする。

0178

TBS緩衝液(pH7.2)中2.17mg/mLのhTim−3−IgV−FLAG、および6.79mg/mLの抗体A−Fabを、1:1のモル比で混合し、その複合体を分子ふるいクロマトグラフィーで単離し、20mM hepes(pH7.4)および150mM塩化ナトリウム中の最終濃度を6.9mg/mLとする。Tim−3−抗Tim−3複合体を、シッティングドロップ蒸気拡散法(sitting drop vapor diffusion method)を用いて、8℃と21℃の両方で、5枚のキアゲン社グリッドスクリーンにおいて、スクリーニングする。滴下アート・ロビンズ社(Art Robbins)製Phoenixリキッドハンドリング用ロボットを用いて行い、0.3μLの結晶化溶液を0.3μLのタンパク質の上部に分注する。20%PEG3350および0.2M塩化リチウムの存在下、21℃において、100〜200μmの連晶の角柱が得られる。結晶を回収し、20%エチレングリコールを添加した前述の結晶化条件からなる溶液中で凍結保護し、その後、液体窒素中で急速冷凍する。アルゴンヌ国立研究所でデータセットを集めたところ、回折点は2.2Å、空間群はP21であり、格子パラメータはa=74.62Å、b=57.85Å、c=74.71Åである。

0179

ヒトTim−3との複合体の状態での抗体A−Fabの構造はPhaserプログラムを用いて分子置換法により決定する。分子置換法のモデルとして、高解像度公表されているFab構造および公表されているマウスTim−3の構造を利用できる。Refmacプログラムを用いて構造を精密化し、COOTプログラムを用いてモデルを再構築する。最終精密化R因子(final refinement R-factor)はRwork=20.2%、Rfree=23.4%である。ラマチャンドラン異常(Ramachandran violator)は無く、96.4%の残基がラマチャンドランプロットの好適な領域に存在する。Tim−3(配列番号1)のAsn99における糖鎖修飾を示す密度が存在する。

0180

Biacore T200を利用して、捕捉された抗体A−Fabに対するhTim−3−IgV−FLAGの結合キネティクスを求める。ランニングバッファーとしてのHBS−EPの中で、この複合体の25℃での1:1結合は、3.62E+05 1/Msのkon、2.86E−03 1/sのkoff、および7.92E−09MのKDを有する。

0181

基本的にはこのアッセイに記載の通りに行われた実験において、抗体A−Fab/hTim−3複合体は分解され、エピトープ/パラトープは以下の表4に示される。以下の表4は、6Å以内にある、抗体A−Fab上の残基とhTim−3(配列番号1)上の残基の列挙である。抗体A−Fabの重鎖はhTim−3と62の接触(カットオフは6Å)を有し、一方、軽鎖は34の接触(カットオフは6Å)を有する。

0182

0183

競合アッセイ
競合アッセイを行うことで、抗体Bおよび抗体CがヒトTim−3への結合において抗体Aと競合するかどうかを確認することができる。フォルテバイオ社(フォルテバイオ社)製のバイオセンサーであるOctet(登録商標)Red384装置およびAR2G(Amine Reactive Second Generation)を、このアッセイに用いることができる。バイオセンサーを、H2O中で最低30分間再水和させてから、20mM 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)および10mM N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)で300秒間活性化する。10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)中2ug/mlの抗体を、遊離アミンを通じて、このセンサーに500秒間結合させる。この結合反応を1Mエタノールアミンで400秒間クエンチする。ベースライン測定のために、センサーをキナーゼ緩衝液(AR2G試薬キット(フォルテバイオ社)から入手)中に300秒間漬ける。次に、センサーをキナーゼ緩衝液中の100nMヒトTim−3−IgV−Fcシングルアーム抗原(SAG に500秒間漬けて、該抗原がセンサー上のアミン結合型抗体に結合できるようにする。次に、センサーをキナーゼ緩衝液中100nMの被験抗体に300秒間漬けて、競合を調べる。ForteBio Data Analysis 8.0ソフトウェアを用いてセンサーグラム可視化する。各トレースを、各々の「セルフ−セルフ」コントロールと視覚的に比較する。センサーを被験抗体に漬けた際に追加の結合が認められた場合、抗原への結合において、この被験抗体はセンサーに結合した抗体と競合しないと見なされる。追加の結合が認められない場合、この被験抗体は、抗原への結合において、固定された抗体によってブロックされる、または、固定された抗体と競合する、と見なされる。

0184

基本的には本明細書に記載の通りに実行された実験において、抗体Aがセンサーに結合された場合に、抗体Bにも抗体Cにも追加の結合は認められず、逆の場合も同じである。これらのデータは、抗体Bおよび抗体Cが、ヒトTim−3への結合において、抗体Aと競合することを示している。

0185

抗体A、抗体B、および抗体Cを用いる、hTIM−3DO11.10細胞をベースとするアッセイ
本発明の抗体が細胞結合型ヒトTim−3に結合する能力およびT細胞活性化を促進する能力は、ヒトTim−3を発現するDO11.10細胞株を用いて、IL−2産生の測定を行うことで、測定できる。ヒト(huma)Tim−3 DO11.10細胞ベースのアッセイでは、2×104細胞/ウェル(50マイクロリットル中)のDO11.10細胞またはヒトTim−3発現DO11.10細胞を、RPMI1640培地(ギブコ社(登録商標))を含んだ96ウェルU底組織培養プレートグライナー社製(Greiner)CELLSTAR(登録商標))内に、2×104細胞/ウェルのA20細胞(50マイクロリットル中)と共に播種する。50μlのOVAペプチド(323−339)(シグマ・アルドリッチ社(登録商標))を添加して、0.2uM(培地で希釈)の最終濃度を達成する。抗体A、抗体B、抗体C、またはコントロールヒトIgGを、200nMから開始して希釈係数3でRPMI1640培地で希釈して、0.09nM、0.27nM、0.82nM、2.47nM、7.41nM、22.2nM、66.7nMおよび200nMの濃度を得る。50μlの希釈された抗体A、抗体B、抗体C、またはコントロールヒトIgGを各ウェルに加える。次いで、必要に応じてRPMI1640培地を加えて最終体積を200μl/ウェルとする。刺激の18〜22時間後に上清を集め、上清中のIL−2レベルをELISA(R&Dシステムズ社(登録商標))で測定する。グラフパッド社製ソフトウェアを用いてEC50を算出する。

0186

基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体A、抗体B、および抗体Cは、表5に示されるEC50値で、OVA特異的なT細胞活性化を用量依存的に増強する。

0187

0188

抗体A、抗体B、および抗体Cのキネティクス/親和性試験
BiacoreT100装置を用いることで、捕捉された抗体A、抗体B、または抗体CへのヒトTim−3−IgV−Fcシングルアーム抗原(SAG)の結合キネティクスを測定できる。BiacoreCM5センサーチップ表面にヒトFabバインダー(GEヘルスケア社)をアミンカップリングすることによって、ヒトFabバインダー表面を作製する。ランニングバッファーとしてHBS−EP緩衝液(GEヘルスケア社)を用い、前述のチップにより被験抗体を捕捉する。Tim−3 SAGを、30nMから開始して希釈係数3でランニングバッファーで希釈して、0.04nM、0.12nM、0.37nM、1.11nM、3.33nM、10nMおよび30nMの濃度を得る。希釈したTim−3 SAGアナライトまたは緩衝液を30μl/分で180秒間注入し、複合体の解離を1200秒間モニターする。各アナライトの結合サイクル間に、10mMグリシン−HCl(pH2.1)を30μl/分で注入、5つのより低い濃度を30秒間2回注入、および、2つのより高い濃度を60秒の時点で2回注入により、結合表面再生する。所与の抗原/抗体相互作用の実験データは1:1ラングミュア質量輸送モデル(1:1 Langmuir with mass transport Model)を用いてフィッティングする。

0189

基本的には上記の通りに実行された実験において、抗体A、抗体B、および抗体Cは、表6に示される速度定数および親和定数で、ヒトTim−3に結合する。

0190

0191

抗体の作製、発現、および精製
本発明の抗体は、ファージディスプレイ遺伝子導入動物、およびヒト型化を含むがこれらに限定はされない公知の方法により、作製することができる。加えて、上記のように得られた抗体は、本明細書に記載のアッセイを用いて、さらにスクリーニングすることができる。

0192

重鎖および軽鎖の可変領域のポリペプチド、抗体A〜抗体Cの完全な重鎖および軽鎖のアミノ酸配列、並びにこれらをコードするヌクレオチド配列が、表題「アミノ酸配列およびヌクレオチド配列」のセクションに記載される。さらに、抗体A〜抗体Cの、軽鎖、重鎖、軽鎖可変領域、および重鎖可変領域の配列番号が、表7に示される。

0193

抗体A〜抗体Cを含むがこれらに限定はされない本発明の抗体は、基本的には以下の通りに作製および精製できる。HEK293またはCHO等の適切な宿主細胞に、抗体を分泌するための発現系を、所定の最適HC:LCベクター比を用いて、またはHCおよびLCの両方をコードする単一ベクター系を用いて、一過性にまたは安定にトランスフェクトできる。抗体が分泌された清澄化培地は、一般的に使用される多くの手法のいずれを用いても精製できる。例えば、培地は、リン酸緩衝食塩水(pH7.4)等の適合性緩衝液で平衡化された、MabSelectカラム(GEヘルスケア社)に、または、Fab断片用にはKappaSelectカラム(GEヘルスケア社)に、アプライすることが好都合であり得る。カラムを洗浄することで非特異的結合成分を除去できる。結合した抗体は、例えば、pH勾配(20mMトリス緩衝液(pH7)から10mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH3.0)、またはリン酸緩衝食塩水(pH7.4)から100mMグリシン緩衝液(pH3.0)等)によって溶離できる。抗体画分は、UV吸光度またはSDS−PAGEなどによって検出でき、その後プールすることができる。さらなる精製は用途に応じて任意である。この抗体は一般的な手法を用いて濃縮および/または無菌濾過できる。可溶性の凝集体および多量体は、分子ふるいクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーイオン交換クロマトグラフィー、複合クロマトグラフィー、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な手法によって、効率的に除去できる。これらのクロマトグラフィー工程後の抗体の純度は95%超である。生成物は−70℃で即時凍結してもよいし、あるいは凍結乾燥してもよい。

0194

0195

アミノ酸配列およびヌクレオチド配列
配列番号1(ヒトTim−3)
MFSHLPFDCVLLLLLLLLTRSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIK

0196

配列番号2(抗体AのHCDR1)
AASGFTFSSYYMS

0197

配列番号3(抗体AのHCDR2)
AISGSGGSTYYADSVKG

0198

配列番号4(抗体AのHCDR3)
ARYARTAFDL

0199

配列番号5(抗体AのLCDR1)
QASQDIYNYLN

0200

配列番号6(抗体AのLCDR2)
YAASSLQS

0201

配列番号7(抗体AのLCDR3)
QQANSFPPT

0202

配列番号8(抗体AのHCVR)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYARTAFDLWGQGTLVTVSS

0203

配列番号9(抗体AのLCVR)
DIVMTQSPSSLSASVGDGVTITCQASQDIYNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGQGTKLEIK

0204

配列番号10(抗体AのHC)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYARTAFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

0205

配列番号11(抗体AのLC)
DIVMTQSPSSLSASVGDGVTITCQASQDIYNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

0206

配列番号12(抗体AのHCのDNA)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGCGGAGGGCTGGTGCAGCCGGGAGGCAGCCTCAGGCTGAGCTGCGCTGCGAGCGGGTTTACTTTCTCGTCGTACTATATGTCGTGGGTGAGACAAGCACCAGGTAAAGGACTTGAGTGGGTGTCCGCTATCTCAGGCAGCGGAGGATCCACCTACTACGCGGATTCAGTCAAGGGAAGATTCACTATCTCGCGCGACAATTCCAAGAACACCCTGTACCTCCAGATGAACTCGCTGCGGGCAGAAGATACGGCCGTGTACTACTGTGCCCGCTACGCCCGGACCGCCTTCGACTTGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACTGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGAGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCATCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA

0207

配列番号13(抗体AのLCのDNA)
GACATCGTGATGACTCAAAGCCCTTCAAGCCTCTCGGCGTCAGTCGGTGATGGCGTGACCATTACCTGTCAAGCATCCCAAGACATCTACAACTACTTGAATTGGTACCAGCAGAAGCCAGGGAAAGCCCCGAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCTCACTTCAGAGCGGAGTGCCATCCCGCTTTTCCGGATCGGGGAGCGGAACGGATTTCACTCTGACCATCTCGTCGCTGCAACCGGAGGACTTCGCGACTTACTATTGCCAGCAGGCTAACTCGTTCCCGCCCACTTTCGGACAGGGCACCAAGCTCGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

0208

配列番号14(抗体BのHCDR1)
AASGFSFSSFYFS

0209

配列番号15(抗体BのHCDR2)
AISGNGRSTYYADSVKG

0210

配列番号16(抗体BのHCDR3)
ARYYNTGFDL

0211

配列番号17(抗体BのLCDR1)
QASEAIYGYLN

0212

配列番号18(抗体BのLCDR2)
YAASSLPI

0213

配列番号19(抗体BのLCDR3)
QQAYGFPPT

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