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技術 生物活性剤に関する方法および組成物

出願人 ウェイブライフサイエンシズリミテッド
発明者 ヴァージェシーチャンドラチャンジェイソンジンシンディバカラメノンセスマダバンバトラーデビットチャールズドネルルゲンリャンイワモトナオキヤンハイリンフランク-カメネスキーマリアデイビッドマラッパンスブラマニアン
出願日 2017年5月3日 (3年9ヶ月経過) 出願番号 2018-557083
公開日 2019年6月20日 (1年8ヶ月経過) 公開番号 2019-516679
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 動物の育種及び生殖細胞操作による繁殖 化合物または医薬の治療活性 微生物、その培養処理 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 突然変異または遺伝子工学
主要キーワード 構成要素パターン 実験液 ろ過管 シールゾーン 本開示技術 自己放出 フィルター管 遅延構成
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年6月20日)のものです。
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図面 (20)

課題・解決手段

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤送達に関する組成物および方法に関連し、組成物は生物活性剤と脂質を含む。様々な実施形態では、脂質は、ラウリン酸ミリスチン酸パルミチン酸ステアリン酸オレイン酸リノール酸アルファリノレン酸ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸(シス‐DHA)、ツルナル酸およびジリノレイルから選択される。一部の実施形態では、組成物および方法は、特定の細胞または組織、たとえば筋細胞または筋組織への生物活性剤の送達に有用である。

概要

背景

多くの生物活性剤が、たとえば細胞組織臓器などのその標的位置に効果的に送達されることができず、それゆえに治療法としての用途が限定されている。当分野において、かかる標的位置に生物活性剤を効率的および/または有効的に送達することが長年にわたり求められている。当分野において、特に細胞内(すなわち細胞内の部位)に生物活性剤を効率的および/または有効的に送達することが特に長年にわたり求められている。

概要

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤の送達に関する組成物および方法に関連し、組成物は生物活性剤と脂質を含む。様々な実施形態では、脂質は、ラウリン酸ミリスチン酸パルミチン酸ステアリン酸オレイン酸リノール酸アルファリノレン酸ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸(シス‐DHA)、ツルナル酸およびジリノレイルから選択される。一部の実施形態では、組成物および方法は、特定の細胞または組織、たとえば筋細胞または筋組織への生物活性剤の送達に有用である。

目的

一部の実施形態では、本開示は、たとえば心臓横隔膜の筋細胞および筋組織、骨格筋の細胞および組織、腓腹筋大腿四頭筋三頭筋、ならびに/または平滑筋の細胞および組織などへの生物活性剤の送達に驚くほどに有効である技術(化合物、組成物、方法など)を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

脂質と生物活性剤を含む組成物

請求項2

前記組成物が、前記生物活性剤を細胞内に送達することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。

請求項3

前記組成物が、生物活性剤と、以下のから選択される脂質を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項4

前記組成物が、生物活性剤と脂質を含み、この場合において、前記脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含み、この場合において、前記生物活性剤は、低分子ペプチドタンパク質、CRISPR−Cas系の構成要素、炭水化物治療剤化学療法剤ワクチン核酸、および脂質からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。

請求項5

前記組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、1)共通塩基配列、2)骨格結合共通パターン、および3)骨格リン修飾の共通パターンを共有し、この場合において、前記複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが、個々に脂質に複合体化されている、請求項1に記載の組成物。

請求項6

前記組成物が、脂質と複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、前記オリゴヌクレオチドは、1)共通塩基配列、2)骨格結合の共通パターン、および3)骨格リン修飾の共通パターンを共有し、式中:b.前記組成物は、前記複数のオリゴヌクレオチドが、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するという点でキラル制御されており、c.前記複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが、個々に脂質に複合体化されており、d.前記複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが任意に、および個々に標的化化合物または部分に複合体化されている、請求項1に記載の組成物。

請求項7

前記オリゴヌクレオチドが、対象の筋細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含み、この場合において前記標的要素は、筋疾患筋障害または筋肉の状態と関連する、請求項6に記載の組成物。

請求項8

筋疾患、筋障害、または筋肉の状態が、DMDである、請求項7に記載の組成物。

請求項9

前記組成物中の前記オリゴヌクレオチドは、ジストロフィンエクソン51のエクソンスキップをもたらす、請求項8に記載の組成物。

請求項10

前記複数のオリゴヌクレオチドが、5個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する、請求項6に記載の組成物。

請求項11

前記複数のオリゴヌクレオチドが、糖修飾の共通パターンを共有し、前記パターンは、3、4、5、6、7、8、9個またはそれ以上の2’−Fを含む、請求項10に記載の組成物。

請求項12

前記複数のオリゴヌクレオチドが、糖修飾の共通パターンを共有し、前記パターンは、3、4、5、6、7、8、9個またはそれ以上の連続的な2’−Fを含む、請求項10に記載の組成物。

請求項13

前記複数のオリゴヌクレオチドの前記配列が、WV−887、WV−896、WV−1709、WV−1710、WV−1714、WV−2095、WV−2100、WV−2106、WV−2107、WV−2108、WV−2109、WV−2223、WV−2224、WV−2225、WV−2226、WV−2227、WV−2228、WV−2229、WV−2230、WV−2438、WV−2444、WV−2445、WV−2526、WV−2527、WV−2528、WV−2529、WV−2530、WV−2531、WV−2533、WV−2578、WV−2580、WV−2587、WV−3047、WV−3152、WV−3472、WV−3473、WV−3507、WV−3508、WV−3509、WV−3510、WV−3511、WV−3512、WV−3513、WV−3514、WV−3515、WV−3545、またはWV−3546のいずれかの配列を含む、またはいずれかの配列からなる、請求項12に記載の組成物。

請求項14

前記複数のオリゴヌクレオチドが、Ac−[−LLD−(RLD)a]b、または[(Ac)a−LLD]b−RLD、またはその塩、の構造を有し、式中:Acは、オリゴヌクレオチド鎖であり([H]b−Acは、オリゴヌクレオチドである)、aは、1〜1000であり、bは、1〜1000であり、各LLDは、独立して共有結合であるか、または任意で置換されるC1−C80の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、TLD、またはC1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、各RLDは、独立して、任意で置換されるC1−C80の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、TLDは、以下の構造を有し、Wは、O、SまたはSeであり、X、YおよびZの各々は、独立して、−O−、−S−、−N(−L−R1)−、またはLであり、Lは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状または分枝状のC1−C10アルキレンであり、この場合においてLの1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してC1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、R1は、水素、R、または任意で置換されるC1−C50脂肪族であり、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してC1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、各R’は、独立して−R、−C(O)R、−CO2R、または−SO2Rであるか、または、2つのR’は、これらの間に挟まれた原子一緒になって、任意で置換されるアリール炭素環複素環またはヘテロアリール環を形成し、−Cy−は、フェニレンカルボシクリレンアリーレンヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり、各Rは、独立して、水素であるか、またはC1−C6脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である、請求項12に記載の組成物。

請求項15

前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する、請求項14に記載の組成物。

請求項16

ヒト対象中の筋細胞または筋組織にオリゴヌクレオチドを送達する方法であって、(a)請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物を提供すること、および(b)前記オリゴヌクレオチドが前記対象中の筋細胞または筋組織に送達されるように前記ヒト対象に前記組成物を投与すること、を含む、方法。

請求項17

細胞中の遺伝子の転写産物または遺伝子産物のレベルを調節する方法であって、前記方法は、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物と、前記細胞を接触させる工程を含み、この場合において前記生物活性剤が、前記転写産物または遺伝子産物のレベルを調節することができる、方法。

請求項18

請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物を提供すること、および前記組成物を対象に投与することにより、癌、増殖性の疾患、障害、または状態、代謝性の疾患、障害、または状態、炎症性の疾患、障害、または状態、およびウイルス感染から選択される、対象中の疾患、障害、または状態の兆候および/または症状を治療する方法。

請求項19

細胞中のエクソンスキップの量を調節する方法であって、前記方法は、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物と、前記細胞を接触させることを含み、この場合において前記生物活性剤が、エクソンスキップの前記量を調節することができる、方法。

請求項20

細胞中のエクソンスキップの量を調節する方法であって、前記方法は、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物と、前記細胞を接触させることを含み、この場合において前記生物活性剤が、DMDのエクソン51のエクソンスキップの前記量を調節することができる、方法。

請求項21

本開示の化合物、組成物、もしくは方法、またはそれらの任意の組み合わせ、または実施形態1〜432のいずれか1つに記載の化合物、組成物、もしくは方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は2016年5月4日に出願された米国仮特許出願第62/331,961号、および2016年10月7日に出願された米国仮特許出願第62/405,810号の優先権を主張し、それら各出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

多くの生物活性剤が、たとえば細胞組織臓器などのその標的位置に効果的に送達されることができず、それゆえに治療法としての用途が限定されている。当分野において、かかる標的位置に生物活性剤を効率的および/または有効的に送達することが長年にわたり求められている。当分野において、特に細胞内(すなわち細胞内の部位)に生物活性剤を効率的および/または有効的に送達することが特に長年にわたり求められている。

0003

特に本開示は、驚くべきことに脂質が生物活性剤をその標的位置(たとえば細胞、組織、臓器など)への送達を行うことができる、および/または送達を促進することができるという認識を包含する。一部の実施形態では、脂質は、たとえば哺乳類対象またはヒト対象などの対象中のその標的位置への生物活性剤の送達を効率的に改善するために使用され得る。本開示は特に、細胞内(すなわち細胞内の位置)への生物活性剤の効率的および/または有効的な送達に関する驚くべき成果を記載する。一部の実施形態では、本開示は、脂質が生物活性剤の多くの特性、たとえば薬物動態(たとえば半減期)、活性免疫原性などを改善することができるという驚くべき成果も記載する。たとえば一部の実施形態では、本開示は、脂質を利用して、たとえばTLR9により介在される免疫反応を調節することにより、生物活性剤の免疫特性が効率的に改善され得ることを記載する。

0004

本明細書に提示される研究成果を踏まえれば、当分野の当業者は、脂質の使用は、特に細胞内の位置への生物活性剤の送達を可能にする、または促進し得ることを認識するであろう。さらに本明細書に提示される研究成果を踏まえれば、当分野の当業者は、本明細書に記載される脂質の使用は、その標的位置への生物活性剤の有効量および/または望ましい量の送達を可能にし、または促進し、それによってたとえば生物活性剤が脂質無しで投与された場合に観察される量と同レベルの生物活性剤またはそれよりも高レベルの生物活性剤が標的位置に到達し得ること、一部の実施形態では、たとえ脂質無しの場合よりも少量の生物活性剤が脂質とともに投与された場合でさえ、同レベルの生物活性剤またはそれよりも高レベルの生物活性剤が標的位置に到達し得ることを認識するであろう。あるいは、またはさらに、本明細書に提示される研究成果を踏まえれば、当分野の当業者は、本明細書に記載される脂質の使用は、適切な対照(たとえばオリゴヌクレオチドなどの生物活性剤が脂質無しで同等投与された場合に観察されるレベル)と比較し、分布の改善(すなわち、非標的位置と比較して、標的位置での生物活性剤の相対レベルが上昇する)を可能にする、または促進し得ることを認識するであろう。さらに本明細書に提示される研究成果を踏まえれば、当分野の当業者は、本明細書に記載される脂質の使用は、相対的対照(たとえば脂質無し)と比較して有効性の改善および/または毒性の低下を可能とする、または促進し得ることを認識するであろう。たとえば一部の実施形態では、特性(たとえば活性、薬物動態など)を改善することで、単位投与量を減少させ得る、および/または投与頻度を減少させ得る。一部の実施形態では、特性の改善および/または毒性の低下(たとえば薬物動態の改善、TLR9により介在される望ましくない免疫反応の改善)により、所望される場合には、単位用量の増加および/または投与頻度の増加が可能となり得る。さらに本明細書に提示される研究成果を踏まえれば、当分野の当業者は、本明細書に記載される脂質の使用は、別の場合では治療用途には不適切とみなされている生物活性剤を、様々な疾患、障害および/または状態の治療に対して有効に使用されるようにすることができることを認識するであろう。

0005

一部の実施形態では、本開示は、ある脂質が、特定のタイプの細胞および組織への生物活性剤の送達に特に有効であるということを含む、ある驚くべき研究成果を包含するものであり、特定のタイプの細胞および組織としては、限定されないが、筋細胞および筋組織を含む、肝臓の外側(たとえば肝臓外)の細胞および組織が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、たとえば心臓横隔膜の筋細胞および筋組織、骨格筋の細胞および組織、腓腹筋大腿四頭筋三頭筋、ならびに/または平滑筋の細胞および組織などへの生物活性剤の送達に驚くほどに有効である技術(化合物組成物、方法など)を提供する。

0006

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。本開示に従い提示される技術において、多くの脂質が利用され得る。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、1つ以下の任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、2つ以上の任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、1つ以下の任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、2つ以上の任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、1つ以下の任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、2つ以上の任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0007

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。本開示に従い提示される技術において、多くの脂質が利用され得る。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C60の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、1つ以下の任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、2つ以上の任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C60の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、1つ以下の任意で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、2つ以上の任意で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、1つ以下の任意で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、2つ以上の任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0008

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。本開示に従い提示される技術において、多くの脂質が利用され得る。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、1つ以下の任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、2つ以上の任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、1つ以下の任意で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、2つ以上の任意で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C60の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、1つ以下の任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、2つ以上の任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0009

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、C10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、C10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、C10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。

0010

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、ラウリン酸ミリスチン酸パルミチン酸ステアリン酸オレイン酸リノール酸アルファリノレン酸ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸(シス‐DHA)、ツルナル酸(turbinaric acid)およびジリノレイル(dilinoleyl)からなる群から選択される脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、脂質は、以下のいずれかの構造を有する:

0011

一部の実施形態では、脂質は、生物活性剤と複合体化される。当分野の通常の技能を有する当業者であれば、本開示に従い生物活性剤に脂質を複合体化させるために様々な技術が利用され得ることを認識する。一部の実施形態では、脂質は、生物活性剤と複合体化されない。

0012

様々な生物活性剤が、本開示に従い、その標的に効率的に送達され得る。一部の実施形態では、生物活性剤は、低分子ペプチドタンパク質、CRISPR−Cas系の構成要素、炭水化物治療剤化学療法剤ワクチン核酸、および脂質からなる群から選択される。一部の実施形態では、核酸は、1つ以上のヌクレオチド(たとえば天然型ヌクレオチド、修飾ヌクレオチドヌクレオチドアナログなど)を含有する。一部の実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチドRNAi剤、miRNA、免疫調節性核酸、アプタマー、Piwi相互作用RNA(piRNA)、低分子核小体RNA(snoRNA)、リボザイムmRNA、IncRNA、ncRNA、アンチゴミール(例えば、miRNA、IncRNA、ncRNAまたは他の核酸に対するアンタゴニスト)、プラスミドベクター、またはそれらの一部である。一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドと脂質を含有する組成物を提供する。とくにかかる組成物は、その標的位置へのオリゴヌクレオチドの送達に驚くほど効果的であり、一部の実施形態では、標的位置の細胞内にオリゴヌクレオチドを送達する。一部の実施形態では、提供される技術は、筋肉の細胞、組織などへのオリゴヌクレオチドの送達に驚くほど効果的である。一部の実施形態では、提供される化合物、たとえば脂質と複合体化されたオリゴヌクレオチドは、予想外の特性の改善、たとえば活性の改善、薬物動態の改善、毒性の減少(たとえば望ましくない免疫反応の減少)、標的(たとえば細胞、組織、臓器、生物体など)への送達の改善などを有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、特許出願公開US20120316224、US20140194610、US20150211006、およびWO2015107425、ならびに米国特許第9,243,245号、第9,249,416号、第9,175,286号、第9,234,198号、第8,895,309号、第8,741,863号、第8,097,596号、第5,854,223号、第5,756,476号、および第8,871,918号に記載されるオリゴヌクレオチドであり、それら各々のオリゴヌクレオチド組成物は、参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドに関し、提供される組成物は、当該キラルヌクレオチド間結合の各々の立体化学が制御されていないという点で、かかるオリゴヌクレオチドの立体不規則的な組成物である。一部の実施形態では、立体不規則的な組成物は、たとえば各キラルヌクレオチド間結合の立体化学を制御するためのキラル補助基などを介して、格別の試みを伴わずに、オリゴヌクレオチド合成により調製される。一部の実施形態では、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドに関し、提供される組成物は、当該キラルヌクレオチド間結合の少なくとも1つの立体化学が制御されているという点で、かかるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の各々の立体化学は独立して制御され、提供される組成物は完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御され(キラル制御されたヌクレオチド間結合)、一方で1つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御されず(立体不規則的/キラル制御されていないヌクレオチド間結合)、および提供される組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、たとえば特許出願公開US20120316224、US20140194610、US20150211006、およびWO2015107425に記載される技術などを使用した、1つ以上、またはすべてのキラルヌクレオチド間結合の立体選択的形成を含むオリゴヌクレオチド合成により調製されることができ、それら各技術は参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、提供される組成物は、特許出願公開US20120316224、US20140194610、US20150211006、およびWO2015107425に記載されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、脂質を含有し、それら各々のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、脂質は、立体化学的に制御されたヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドに複合体化される。

0013

一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、以下を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含有する:
1)共通塩基配列
2)骨格結合共通パターン;および
3)骨格リン修飾の共通パターン;
この場合において、
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しているという点でキラル制御されており、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって規定されており;
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドは、独立して脂質に複合体化されており;および
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドは任意に、および独立して標的構成要素に複合体化されている。

0014

一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、以下を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含有する:
1)共通塩基配列;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格リン修飾の共通パターン;
式中:
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有し、ならびに共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有する組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%が、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しているという点で、キラル制御されており;
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドは、独立して脂質に複合体化されており;および
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドは任意に、および独立して標的構成要素に複合体化されている。

0015

一部の実施形態では、本開示は、以下の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する:
Ac−[−LLD−(RLD)a]b、または[(Ac)a−LLD]b−RLD、
式中、
Acは、生物活性剤であり;
aは、1〜1000であり;
bは、1〜1000であり;
各LLDは、独立してリンカー部分または共有結合であり;および
各RLDは、独立して脂質部分または標的化構成要素である。

0016

一部の実施形態では、本開示は、以下の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する:
Ac−[−LLD−(RLD)a]b、または[(Ac)a−LLD]b−RLD、
式中:
Acは、生物活性剤であり;
aは、1〜1000であり;
bは、1〜1000であり;
各LLDは、独立してリンカー部分であり;および
各RLDは、独立して脂質部分または標的化構成要素であり、この場合において少なくとも1つのRLDは脂質部分である。

0017

一部の実施形態では、本開示は、以下の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する:
Ac−[−LLD−(RLD)a]b、または[(Ac)a−LLD]b−RLD、
式中:
Acは、生物活性剤であり;
aは、1〜1000であり;
bは、1〜1000であり;
各LLDは、独立して共有結合であるか、または任意で置換されるC1−C80の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、TLD、またはC1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ;
各RLDは、独立して、任意で置換されるC1−C80の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ;
TLDは以下の構造を有し:



Wは、O、SまたはSeであり;
X、YおよびZの各々は、独立して、−O−、−S−、−N(−L−R1)−、またはLであり;
Lは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状または分枝状のC1−C10アルキレンであり、この場合においてLの1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してC1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2− −SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ;
R1は、水素、R、または任意で置換されるC1−C50脂肪族であり、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してC1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2− −SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各R’は、独立して−R、−C(O)R、−CO2R、または−SO2Rであるか、または;
2つのR’は、これらの間に挟まれた原子一緒になって、任意で置換されるアリール炭素環複素環またはヘテロアリール環を形成し;
−Cy−は、フェニレンカルボシクリレンアリーレンヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり;および
各Rは、独立して、水素であるか、またはC1−C6脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。

0018

一部の実施形態では、Acは、オリゴヌクレオチド鎖である([H]b−Acは、オリゴヌクレオチドである)。一部の実施形態では、[H]b−Acは、表のいずれかのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、H−Acは、低分子である。一部の実施形態では、H−Acは、ペプチドである。一部の実施形態では、H−Acは、タンパク質である。

0019

一部の実施形態では、TLD中のPは、P*である。一部の実施形態では、複合体は、[(Ac)a−LLD]b−RLDの構造を有する。一部の実施形態では、複合体は、(Ac)a−LLD−RLDの構造を有する。一部の実施形態では、aは、1〜100である。一部の実施形態では、aは、1〜50である。一部の実施形態では、aは、1〜40である。一部の実施形態では、aは、1〜30である。一部の実施形態では、aは、1〜20である。一部の実施形態では、aは、1〜15である。一部の実施形態では、aは、1〜10である。一部の実施形態では、aは、1〜9である。一部の実施形態では、aは、1〜8である。一部の実施形態では、aは、1〜7である。一部の実施形態では、aは、1〜6である。一部の実施形態では、aは、1〜5である。一部の実施形態では、aは、1〜4である。一部の実施形態では、aは、1〜3である。一部の実施形態では、aは、1〜2である。一部の実施形態では、aは、1である。一部の実施形態では、aは、2である。一部の実施形態では、aは、3である。一部の実施形態では、aは、4である。一部の実施形態では、aは、5である。一部の実施形態では、aは、6である。一部の実施形態では、aは、7である。一部の実施形態では、aは、8である。一部の実施形態では、aは、9である。一部の実施形態では、aは、10である。一部の実施形態では、aは、10より大きい。一部の実施形態では、bは、1〜100である。一部の実施形態では、bは、1〜50である。一部の実施形態では、bは、1〜40である。一部の実施形態では、bは、1〜30である。一部の実施形態では、bは、1〜20である。一部の実施形態では、bは、1〜15である。一部の実施形態では、bは、1〜10である。一部の実施形態では、bは、1〜9である。一部の実施形態では、bは、1〜8である。一部の実施形態では、bは、1〜7である。一部の実施形態では、bは、1〜6である。一部の実施形態では、bは、1〜5である。一部の実施形態では、bは、1〜4である。一部の実施形態では、bは、1〜3である。一部の実施形態では、bは、1〜2である。一部の実施形態では、bは、1である。一部の実施形態では、bは、2である。一部の実施形態では、bは、3である。一部の実施形態では、bは、4である。一部の実施形態では、bは、5である。一部の実施形態では、bは、6である。一部の実施形態では、bは、7である。一部の実施形態では、bは、8である。一部の実施形態では、bは、9である。一部の実施形態では、bは、10である。一部の実施形態では、bは、10より大きい。一部の実施形態では、複合体は、Ac−LLD−RLDの構造を有する。一部の実施形態では、Acは、自身の糖、塩基、および/またはヌクレオチド間結合部分の内の1つ以上を介して複合体化される。一部の実施形態では、Acは、自身の5’−OH(5’−O−)を介して複合体化される。一部の実施形態では、Acは、自身の3’−OH(3’−O−)を介して複合体化される。一部の実施形態では、複合体化の前、Ac−(H)b(bはAcの価数に依存して1〜1000の整数である)は、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド、例えば表のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドのうちの1つである。一部の実施形態では、LLDは、−L−である。一部の実施形態では、LLDは、ホスホロチオエート基を含有する。一部の実施形態では、LLDは、−C(O)NH−(CH2)6−OP(=O)(S−)−O−である。一部の実施形態では、−C(O)NH末端はRLDに連結され、−O−末端はオリゴヌクレオチドに、たとえば5’−末端または3’−末端を介して連結される。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC10、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、またはC25〜C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C35、C40、C45、C50、C60、C70、またはC80の脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC10−80脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC20−80脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC10−70脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC20−70脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC10−60脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC20−60脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC10−50脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC20−50脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC10−40脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC20−40脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC10−30脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、任意で置換されるC20−30脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC10、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、またはC25〜C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C35、C40、C45、C50、C60、C70、またはC80の脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC10−80脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC20−80脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC10−70脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC20−70脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC10−60脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC20−60脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC10−50脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC20−50脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC10−40脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC20−40脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC10−30脂肪族である。一部の実施形態では、RLDは、非置換のC20−30脂肪族である。

0020

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する(キラル制御されたヌクレオチド間結合)。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、2つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、3つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、4つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、5つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、6つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、7つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、8つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、9つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、10個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、11個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、12個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、13個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、14個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、15個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の10%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の20%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の30%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の40%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の50%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の60%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の70%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の80%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の90%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の95%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の96%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の97%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の98%以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、各キラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。当分野の通常の技能を有する当業者には容易に認識され、および実施例に解説されるように、複数のオリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するキラルヌクレオチド間結合は、独立して、RpまたはSpのいずれかであってもよく、たとえば第一のキラルヌクレオチド間結合で、複数のオリゴヌクレオチドがすべてRpであり、一方で第二の位置では複数のオリゴヌクレオチドがすべてSpである(RpSp;望ましい場合にはRpRp、SpSp、もしくはSpRpであってもよい)。

0021

一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有する提供される組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%が、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有している。一部の実施形態では、この割合は少なくとも0.5%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも1%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも2%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも3%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも4%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも5%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも6%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも7%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも8%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも9%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも10%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも20%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも30%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも40%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも50%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも60%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも70%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも75%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも80%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも81%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも82%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも83%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも84%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも85%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも86%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも87%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも88%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも89%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも90%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも91%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも92%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも93%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも94%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも95%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも96%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも97%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも98%である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも99%である。

0022

一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドは、たとえば共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学は共有しないオリゴヌクレオチドと比較して、富化される。一部の実施形態では、当分野の通常の技能を有する当業者により理解されるように、富化は、各ヌクレオチド間結合が立体選択的に(キラル制御されて)形成され、オリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有することを可能とする提供される技術の1つ以上の使用に由来する。

0023

一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物と比較して、少なくとも5倍に富化される(かかるオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの5*(1/2nの割合を有する。この場合においてnは、かかるオリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するヌクレオチド間結合の数である;または共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しないオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの[1−(1/2n)]/5以下である)。この場合においてヌクレオチド間結合は、キラル制御されていない(共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するヌクレオチドは多くの場合、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの1/2nの割合を有するとみなされ、この場合においてnは、オリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するキラルヌクレオチド間結合の数である。そして共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが、特定のオリゴヌクレオチド型のものではないオリゴヌクレオチドは多くの場合、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの[1−(1/2n)]の割合を有するとみなされる)。一部の実施形態では、この富化は少なくとも20倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも30倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも40倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも50倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも60倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも70倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも80倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも90倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも100倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも200倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも300倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも400倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも500倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも600倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも700倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも800倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも900倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも1,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも2,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも4,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも8,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも10,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも20,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.5)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.6)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.7)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.1)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.8)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.9)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも2nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも3nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも4nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも5nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも6nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも7nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも8nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも9nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも10nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも15nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも20nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも25nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも30nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも40nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも50nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも100nである。一部の実施形態では、富化は、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および1つ以上のキラルヌクレオチド間結合での同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドの割合の増加により測定される。一部の実施形態では、富化は、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンを共有するが、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しないオリゴヌクレオチドの割合の低下により測定される。

0024

一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の特定の型のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一(立体化学的に同一を含む)であり、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物と比較して少なくとも5倍に富化されている(特定の型のオリゴヌクレオチドは、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド5*(1/2n)の割合を有し、この場合においてnはキラルヌクレオチド間結合の数である。または当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型ではないオリゴヌクレオチドは、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの[1−(1/2n)]/5以下である)(特定の型のオリゴヌクレオチドは、多くの場合、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの1/2nの割合を有するとみなされ、この場合においてnはキラルヌクレオチド間結合の数である。そして当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型ではないオリゴヌクレオチドは、多くの場合、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの[1−(1/2n)]の割合を有するとみなされる)。一部の実施形態では、この富化は少なくとも20倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも30倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも40倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも50倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも60倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも70倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも80倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも90倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも100倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも200倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも300倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも400倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも500倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも600倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも700倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも800倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも900倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも1,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも2,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも4,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも8,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも10,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも20,000倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.5)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.6)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.7)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.1)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.8)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも(1.9)nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも2nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも3nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも4nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも5nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも6nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも7nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも8nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも9nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも10nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも15nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも20nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも25nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも30nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも40nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも50nである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも100nである。一部の実施形態では、富化は、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド中の特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドの割合の増加により測定される。一部の実施形態では、富化は、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド中の特定のオリゴヌクレオチド型のものではないオリゴヌクレオチドの割合の低下により測定される。

0025

一部の実施形態では、組成物は、標的化構成要素をさらに含有する。標的化構成要素は、脂質または生物活性剤に複合体化されてもよく、または複合体化されなくてもよい。一部の実施形態では、標的化構成要素は、生物活性剤に複合体化される。一部の実施形態では、生物活性剤は、脂質と標的化構成要素の両方に複合体化される。たとえば脂質、抗体、ペプチド、炭水化物などの様々な標的化構成要素が本開示に従い使用されることができる。

0026

一部の実施形態では、本開示は、脂質と生物活性剤を含有する組成物の使用を包含する。一部の実施形態では、本開示は、提供される組成物を投与することを含む、標的位置に生物活性剤を送達するための方法を提供する。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を細胞に送達する。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を筋細胞に送達する。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を組織内の細胞に送達する。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を臓器内の細胞に送達する。一部の実施形態では、提供される方法は、対象内の細胞中に生物活性剤を送達し、当該対象に提供される組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を細胞質内に送達する。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を核内に送達する。

0027

一部の実施形態は、本開示は、筋肉の細胞もしくは組織、または哺乳類(たとえばヒト対象)中の筋肉の細胞もしくは組織への生物活性剤の送達に関する方法に関する。当該方法は、生物活性剤および脂質および以下から選択される任意の1種以上の追加の構成要素を含有する組成物の使用に関する:ポリヌクレオチド染料挿入剤(たとえばアクリジン)、炭酸脱水酵素阻害剤架橋剤(たとえばソラレンまたはマイトマイシンC)、ポルフィリン(たとえばTPPC4、テキサフィリン、またはサフィリン)、多環芳香族炭化水素(たとえばフェナジン、またはジヒドロフェナジン)、人工エンドヌクレアーゼキレート剤EDTAアルキル化剤リン酸塩アミノメルカプト、PEG(たとえばPEG−40K)、MPEG、[MPEG]2、ポリアミノアルキル置換アルキル放射性標識マーカー酵素ハプテン(たとえばビオチン)、輸送吸収促進剤(たとえばアスピリンビタミンE、または葉酸)、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、たとえば糖タンパク質、もしくはペプチド、たとえば共リガンドに対する特異的アフィニティを有する分子、もしくは抗体、たとえば抗体、ホルモンホルモン受容体非ペプチド種、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン補因子、または薬剤。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、C10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関連する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、C10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関連する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、C10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関連する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸(シス‐DHA)、ツルビナル酸(turbinaric acid)およびジリノレイル(dilinoleyl)からなる群から選択される脂質を提供するものであり、この場合において当該組成物は、筋肉の細胞もしくは組織、または哺乳類(たとえばヒト対象)中の筋肉の細胞もしくは組織へのオリゴヌクレオチドの送達に適している。一部の実施形態では、生物活性剤は、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドであり、提供される組成物は、当該オリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、生物活性剤は、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドであり、提供される組成物は、当該オリゴヌクレオチドの非キラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。

0028

一部の実施形態では、本開示は、細胞または組織へ生物活性剤を送達する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む:生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する工程;および当該組成物と、細胞または組織を接触させる工程。一部の実施形態では、本開示は、対象に生物活性剤を投与する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む:生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する工程;および対象に当該組成物を投与する工程。一部の実施形態では、脂質は、C10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、C10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、C10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。様々な実施形態では、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸(シス‐DHA)、ツルビナル酸(turbinaric acid)およびジリノレイル(dilinoleyl)からなる群から選択される。一部の実施形態では、生物活性剤は、低分子、ペプチド、タンパク質、CRISPR−Cas系の構成要素、炭水化物、治療剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質からなる群から選択される。一部の実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、RNAi剤、miRNA、免疫調節性核酸、アプタマー、Piwi相互作用RNA(piRNA)、低分子核小体RNA(snoRNA)、リボザイム、mRNA、IncRNA、ncRNA、アンチゴミール(例えば、miRNA、IncRNA、ncRNAまたは他の核酸に対するアンタゴニスト)、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部である。一部の実施形態では、提供される組成物は、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する核酸のキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。様々な実施形態では、肝臓外細胞または組織は、筋細胞または筋組織である。様々な実施形態では、筋細胞または筋組織は、対象中にある。様々な実施形態では、筋細胞または筋組織は、筋関連疾患または障害に罹患する対象中にある。様々な実施形態では、筋関連障害は、筋肉減弱症、筋肉運動障害、筋萎縮関連障害、筋肉変性筋力低下筋ジストロフィーデュシェンヌ型筋ジストロフィー心不全呼吸障害栄養失調および疾患によって引き起こされる骨格筋変性、インスリン依存性シグナル伝達障害に関連する筋肉関連疾患、筋萎縮性側索硬化症脊髄筋萎縮および脊髄損傷虚血性筋疾患である。一部の実施形態では、本開示は、対象中の筋細胞または筋組織に核酸(非限定的な例として、オリゴヌクレオチドまたは立体規定的(stereodefined)オリゴヌクレオチド)を投与する方法に関するものであり、当該対象は、筋関連疾患または障害を患い、当該方法は、以下の工程を含む:脂質および核酸を含有する組成物を提供する工程、ならびに対象に当該組成物の治療有効量を投与する工程。

0029

一部の実施形態では、生物活性剤はオリゴヌクレオチドであり、その配列は、細胞核酸中の標的要素に対し実質的に相補的である要素であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、標的要素は、筋肉の疾患、障害、または状態に関連する配列要素であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、筋肉の疾患、障害、または状態はDMDである。一部の実施形態では、細胞核酸は、転写産物であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、細胞核酸は、一次転写産物であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、細胞核酸は、ゲノム核酸であるか、またはそれを含有する。

0030

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。

0031

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供するものであり、当該組成物は細胞内に生物活性剤を送達するという点で特徴付けられる。

0032

一部の実施形態では、組成物は、細胞の細胞質内に生物活性剤を送達する。

0033

一部の実施形態では、組成物は、細胞の核内に生物活性剤を送達する。

0034

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供するものであり、当該組成物は、脂質が無い場合の生物活性剤に対し観察されるレベルと比較し、高いレベルで細胞内に生物活性剤を送達する。

0035

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供するものであり、当該組成物は、筋細胞内に生物活性剤を送達するという点で特徴付けられる。

0036

一部の実施形態では、組成物は、筋細胞の細胞質内に生物活性剤を送達する。

0037

一部の実施形態では、組成物は、筋細胞の核内に生物活性剤を送達する。

0038

一部の実施形態では、組成物は、対象に投与されたときに、当該組成物は生物活性剤を当該対象の筋細胞に送達する点で特徴付けられる。

0039

一部の実施形態では、組成物は、筋細胞の細胞質内に生物活性剤を送達する。

0040

一部の実施形態では、組成物は、筋細胞の核内に生物活性剤を送達する。

0041

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤を筋細胞または筋組織に送達するための、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。

0042

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸(シス‐DHA)、ツルビナル酸(turbinaric acid)およびジリノレイル(dilinoleyl)の一覧から選択される脂質を含有する組成物を提供する。

0043

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、以下から選択される脂質を含有する組成物を提供する:

0044

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供するものであり、
この場合において、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有し、
この場合において、生物活性剤は、低分子、ペプチド、タンパク質、CRISPR−Cas系の構成要素、炭水化物、治療剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質からなる群から選択される。

0045

一部の実施形態では、本開示は、脂質を筋細胞または筋組織に送達するための、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。

0046

一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、以下を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含有する:
1)共通塩基配列;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格リン修飾の共通パターン;
この場合において、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが、個々に脂質に複合体化されている。

0047

一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、以下を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含有する:
1)共通塩基配列;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格リン修飾の共通パターン;
この場合において、
当該組成物は、当該複数のオリゴヌクレオチドが、1つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するという点でキラル制御されており;
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが、個々に脂質に複合体化されており;および
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが任意に、および個々に標的化化合物または部分に複合体化されている。

0048

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有する。

0049

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、対象中の細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有する。

0050

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該核酸はゲノム核酸である。

0051

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、対象中の細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該核酸はゲノム核酸である。

0052

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、mRNAまたはその一部である。

0053

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、対象中の細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、mRNAまたはその一部である。

0054

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、疾患または障害と関連している。

0055

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、対象中の細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、疾患または障害と関連している。

0056

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、筋細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、筋関連の疾患または障害と関連している。

0057

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、対象中の筋細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、筋関連の疾患または障害と関連している。

0058

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、5個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。

0059

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、10個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。

0060

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、各々のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有し、それにより、複数のオリゴヌクレオチドは、骨格キラル中心の共通パターンを共有する。

0061

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが、独立して、当該オリゴヌクレオチド上の5’−OHを介して脂質に複合体化されている。

0062

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが、独立して、当該オリゴヌクレオチド上の3’−OHを介して脂質に複合体化されている。

0063

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの各オリゴヌクレオチドが個々に脂質に複合体化されている。

0064

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの各オリゴヌクレオチドが個々に同一の脂質に複合体化されている。

0065

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供するものであり、当該剤は、本明細書に開示される任意の剤であり、当該脂質は、本明細書に開示される任意の脂質である。

0066

一部の実施形態では、本開示は、ヒト対象中の筋細胞または筋組織にオリゴヌクレオチドを送達する方法を提供するものであり、当該方法は、以下を含む:
(a)いずれか1つの実施形態の組成物または方法を提供すること;および
(b)当該ヒト対象に組成物を投与し、それにより当該オリゴヌクレオチドが当該対象中の筋細胞または筋組織に送達されること。

0067

一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤を筋細胞または筋組織に送達するための方法を提供するものであり、当該方法は、実施形態のいずれか1つに従う組成物を調製すること、および当該組成物を用いて当該細胞または組織を治療すること[接触させること]を含む。

0068

一部の実施形態では、本開示は、細胞中の遺伝子の転写産物または遺伝子産物のレベルを調節する方法を提供するものであり、当該方法は、実施形態のいずれか1つに従う組成物と、当該細胞を接触させる工程を含み、この場合において当該生物活性剤が、当該転写産物または遺伝子産物のレベルを調節することができる。

0069

一部の実施形態では、本開示は、筋細胞または筋組織中の遺伝子の発現阻害するための方法を提供するものであり、当該方法は、実施形態のいずれか1つに従う組成物を調製すること、および当該組成物を用いて当該筋細胞または筋組織を治療することを含む。

0070

一部の実施形態では、本開示は、哺乳類中の筋細胞または筋組織中の遺伝子の発現を阻害するための方法を提供するものであり、当該方法は、実施形態のいずれか1つに従う組成物を調製すること、および当該組成物を当該哺乳類に投与することを含む。

0071

一部の実施形態では、本開示は、対象中の筋細胞または筋組織中の1種または数種のタンパク質の過剰発現により引き起こされる疾患を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、当該対象に、実施形態のいずれか1つに従う組成物を投与することを含む。

0072

一部の実施形態では、本開示は、対象中の1種または数種のタンパク質の発現の低下、抑制、または喪失により引き起こされる疾患を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、当該対象に、実施形態のいずれか1つに従う組成物を投与することを含む。

0073

一部の実施形態では、本開示は、対象中の免疫反応を惹起させるための方法を提供するものであり、当該方法は、当該対象に、実施形態のいずれか1つに従う組成物を投与することを含み、この場合において生物活性化合物は、免疫調節性核酸である。

0074

一部の実施形態では、本開示は、実施形態のいずれか1つに記載の組成物または方法を提供すること、および当該組成物を対象に投与することにより、癌、増殖性の疾患、障害、または状態、代謝性の疾患、障害、または状態、炎症性の疾患、障害、または状態、およびウイルス感染から選択される、対象中の疾患、障害、または状態の兆候および/または症状を治療するための方法を提供する。

0075

一部の実施形態では、本開示は、細胞中のエクソンスキップの量を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、実施形態のいずれか1つに従う組成物と、当該細胞を接触させる工程を含み、この場合において当該生物活性剤が、エクソンスキップの量を調節することができる。

0076

一部の実施形態では、本開示は、その必要のある対象に生物活性剤を投与する方法を提供するものであり、当該方法は、剤および脂質を含有する組成物を提供する工程、および当該組成物を当該対象に投与する工程を含み、当該剤は、本明細書に開示される任意の剤であり、当該脂質は、本明細書に開示される任意の脂質である。

0077

一部の実施形態では、本開示は、対象の疾患を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、剤および脂質を含有する組成物を提供する工程、当該対象に当該組成物の治療有効量を投与する工程を含み、当該剤は、本明細書に開示される任意の剤であり、当該脂質は、本明細書に開示される任意の脂質であり、当該疾患は、本明細書に開示される任意の疾患である。

0078

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0079

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0080

一部の実施形態では、脂質は、任意で1つ以上のC1−4脂肪族基で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0081

一部の実施形態では、脂質は、置換されないC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0082

一部の実施形態では、脂質は、1つ以下の任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0083

一部の実施形態では、脂質は、2つ以上の任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0084

一部の実施形態では、脂質は、三環式または多環式の部分を含まない。

0085

一部の実施形態では、脂質は、R1−COOHの構造を有し、式中、R1は、任意で置換されるC10−C40の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。

0086

一部の実施形態では、脂質は、そのカルボキシル基を介して複合体化される。

0087

一部の実施形態では、脂質は、以下から選択される:

0088

一部の実施形態では、脂質は、生物活性剤と複合体化される。

0089

一部の実施形態では、脂質は、生物活性剤と直接的に複合体化される。

0090

一部の実施形態では、脂質は、リンカーを介して生物活性剤と複合体化される。

0091

一部の実施形態では、リンカーは、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー非分枝状リンカー、少なくとも1つの切断基を含有するリンカー、少なくとも1つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも1つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも1つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも1つのエステル系切断基を含有するリンカー、および少なくとも1つのペプチド系切断基を含有するリンカーから選択される。

0092

一部の実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、RNAi剤、miRNA、スプライススイッチオリゴヌクレオチド(SSO:splice switching oligonucleotide)、免疫調節性核酸、アプタマー、リボザイム、mRNA、IncRNA、ncRNA、アンチゴミール(例えば、miRNA、IncRNA、ncRNAまたは他の核酸に対するアンタゴニスト)、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部である。

0093

一部の実施形態では、RNAi剤は、siRNA、shRNA、miRNA、sisiRNA、メロデュプレックスRNA(mdRNA:meroduplex RNA)、DNA−RNAキメラ、2つのミスマッチ(またはそれ以上のミスマッチ)を含有するsiRNA、中性siRNA、aiRNA、または末端スペーサーもしくは内部スペーサーを含有するsiRNAである。

0094

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの各オリゴヌクレオチドが個々に同一の位置で同一の脂質に複合体化されている。

0095

一部の実施形態では、脂質は、リンカーを介してオリゴヌクレオチドと複合体化されている。

0096

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが独立して、標的化化合物または標的化部分と複合体化されている。

0097

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが独立して、脂質、および標的化化合物または標的化部分と複合体化されている。

0098

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの1つ以上のオリゴヌクレオチドが独立して、一端では脂質と、および他方の端では標的化化合物または標的化部分と複合体化されている。

0099

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、同一の化学修飾パターンを共有する。

0100

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、1つ以上の塩基修飾を含有する同一の化学修飾パターンを共有する。

0101

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、1つ以上の糖修飾を含有する同一の化学修飾パターンを共有する。

0102

一部の実施形態では、共通塩基配列は、筋細胞中の転写産物とハイブリダイズすることができ、その転写産物は、筋疾患に関連付けられる変異、またはそのレベル、活性、および/もしくは分布が、筋疾患に関連づけられる変異を含有する。

0103

一部の実施形態では、共通塩基配列は、筋細胞中の転写産物とハイブリダイズすることができ、組成物は、転写スプライシング系において転写産物と接触したときに、組成物の非存在参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較し、転写産物のスプライシングを変化させる点で特徴付けられる。

0104

一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィンミオスタチンハンチンチンミオスタチン受容体、ActRIIB、ActRIIA、DMPK、Malat1、SMN2、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ(DMPK:dystrophia myotonica protein kinase)、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9:Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)、SMAD7またはKRT14(ケラチン14)の転写産物とハイブリダイズする。

0105

一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィンの転写産物とハイブリダイズする。

0106

一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィンの転写産物とハイブリダイズし、組成物は、ジストロフィンにコードされる1つ以上の機能性タンパク質、または部分機能性タンパク質の産生を増加させる。

0107

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである。

0108

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、3個以上の2’−Fを含有する。

0109

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、3個以上の連続的な2’−Fを含有する。

0110

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、3個以上の連続的な2’−Fを5’末端の10ヌクレオチド以内に含有する。

0111

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、3個以上の2’−Fを5’末端の10ヌクレオチド以内に含有する。

0112

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、3個以上の連続的な2’−Fを5’末端で含有する。

0113

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、5個以上の連続的な2’−Fを3’末端の最初の10ヌクレオチド以内に含有する。

0114

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、5個以上の2’−Fを3’末端の10ヌクレオチド以内に含有する。

0115

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、7個以上の連続的な2’−Fを3’末端で含有する。

0116

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、5’末端で3個以上の連続的な2’−F、3’末端で3個以上の連続的な2’−F、および5’末端の2’−F修飾と3’末端の2’−F修飾の間に3個以上の2’−ORを含有する、糖修飾の共通パターンを共有する。

0117

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、5’末端で3個以上の2’−F、3’末端で3個以上の2’−F、および5’末端の2’−F修飾と3’末端の2’−F修飾の間に3個以上の2’−ORを含有する、糖修飾の共通パターンを共有する。

0118

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、5’末端の10ヌクレオチド以内に5個以上の2’−Fを含有する、

0119

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、3個以上の連続的な2’−Fを5’末端で含有する。

0120

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、3’末端の10ヌクレオチド以内に7個以上の2’−Fを含有する。

0121

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、3’末端の10ヌクレオチド以内に5個以上の連続的な2’−Fを含有する。

0122

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、7個以上の連続的な2’−Fを3’末端で含有する。

0123

一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、5’−ウィングコア−ウィング−3’の構造を含有し、この場合において各ウィング領域は独立して、3〜10個のヌクレオシドを含有し、コア領域は独立して3〜10個のヌクレオシドを含有する。

0124

一部の実施形態では、コアは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を少なくとも1つ(たとえば、SpまたはRpの配置)、およびキラルではないヌクレオチド間結合を少なくとも1つ(たとえば、ホスホジエステルまたはホスホジチオエート)含有する。一部の実施形態では、コアは、Sp配置でキラル制御されたホスホロチオエートであるヌクレオチド間結合を少なくとも1つ、およびキラルではないヌクレオチド間結合を少なくとも1つ(たとえば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート)含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、非修飾の糖部分を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、1つ以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアヌクレオシド後の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィングは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を少なくとも1つ(たとえば、SpまたはRpの配置のホスホロチオエート)、およびキラルではないヌクレオチド間結合を少なくとも1つ(たとえば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート)含有する。一部の実施形態では、ウィングは、Sp配置でキラル制御されたホスホロチオエートであるヌクレオチド間結合を少なくとも1つ、およびキラルではないヌクレオチド間結合を少なくとも1つ(たとえば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート)含有する。一部の実施形態では、ウィングは、1つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアヌクレオシド後の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。

0125

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、3つ以上の2’−Fを含有する。

0126

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、3つ以上の連続的な2’−Fを含有する。

0127

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、10%以上の2’−Fを含有する。

0128

一部の実施形態では、5’−ウィング領域の各糖は、2’−Fを含有する。

0129

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、3つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。

0130

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、3つ以上の連続的ヌクレオチド間結合を含有する。

0131

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、10%以上のヌクレオチド間結合を含有する。

0132

一部の実施形態では、5’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、キラルである。

0133

一部の実施形態では、5’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。

0134

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、5つ以上のRpキラルヌクレオチド間結合を含有する。

0135

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、5つ以上のRp連続的ヌクレオチド間結合を含有する。

0136

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、10%以上のRpヌクレオチド間結合を含有する。

0137

一部の実施形態では、5’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、Rpである。

0138

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、3つ以上の2’−Fを含有する。

0139

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、5つ以上の連続的な2’−Fを含有する。

0140

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、10%以上の2’−Fを含有する。

0141

一部の実施形態では、3’−ウィング領域の各糖は、2’−Fを含有する。

0142

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、3つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。

0143

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、5つ以上の連続的ヌクレオチド間結合を含有する。

0144

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、10%以上のヌクレオチド間結合を含有する。

0145

一部の実施形態では、3’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、キラルである。

0146

一部の実施形態では、3’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。

0147

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、3つ以上のRpキラルヌクレオチド間結合を含有する。

0148

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、5つ以上のRp連続的ヌクレオチド間結合を含有する。

0149

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、10%以上のRpヌクレオチド間結合を含有する。

0150

一部の実施形態では、3’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、Rpである。

0151

一部の実施形態では、5’−ウィングおよび3’−ウィングは、同じ長さ、化学修飾パターン、骨格ヌクレオチド間結合パターン、および骨格キラル中心パターンを有する。

0152

一部の実施形態では、5’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。

0153

一部の実施形態では、5’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。

0154

一部の実施形態では、5’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、Rpホスホロチオエート結合である。

0155

一部の実施形態では、3’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。

0156

一部の実施形態では、3’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。

0157

一部の実施形態では、3’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、Rpホスホロチオエート結合である。

0158

一部の実施形態では、コア領域は、3つ以上の2’−ORを含有する。

0159

一部の実施形態では、コア領域は、5つ以上の連続的2’−ORを含有する。

0160

一部の実施形態では、コア領域は、10%以上の2’−ORを含有する。

0161

一部の実施形態では、コア領域の各糖は、2’−ORを含有する。

0162

一部の実施形態では、コア領域は、3つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。

0163

一部の実施形態では、コア領域は、5つ以上の連続的ヌクレオチド間結合を含有する。

0164

一部の実施形態では、コア領域は、10%以上のヌクレオチド間結合を含有する。

0165

一部の実施形態では、コア領域の各ヌクレオチド間結合は、キラルである。

0166

一部の実施形態では、コア領域の各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。

0167

一部の実施形態では、コア領域は、3つ以上のSpキラルヌクレオチド間結合を含有する。

0168

一部の実施形態では、コア領域は、5つ以上のSp連続的ヌクレオチド間結合を含有する。

0169

一部の実施形態では、コア領域は、10%以上のSpヌクレオチド間結合を含有する。

0170

一部の実施形態では、コア領域の各ヌクレオチド間結合は、Spである。

0171

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、5つ以上のSpキラルヌクレオチド間結合を含有する。

0172

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、5つ以上のSp連続的ヌクレオチド間結合を含有する。

0173

一部の実施形態では、5’−ウィング領域は、10%以上のSpヌクレオチド間結合を含有する。

0174

一部の実施形態では、5’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、Spである。

0175

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、3つ以上のSpキラルヌクレオチド間結合を含有する。

0176

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、5つ以上のSp連続的ヌクレオチド間結合を含有する。

0177

一部の実施形態では、3’−ウィング領域は、10%以上のSpヌクレオチド間結合を含有する。

0178

一部の実施形態では、3’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、Spである。

0179

一部の実施形態では、5’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、Spホスホロチオエート結合である。

0180

一部の実施形態では、3’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、Spホスホロチオエート結合である。

0181

一部の実施形態では、核酸は、スプライススイッチオリゴヌクレオチド(SSO)である。

0182

一部の実施形態では、核酸は、ジストロフィンを標的とするスプライススイッチオリゴヌクレオチド(SSO)である。

0183

一部の実施形態では、核酸は、ジストロフィンのエクソン51、45、53または44を標的とするスプライススイッチオリゴヌクレオチド(SSO)である。

0184

一部の実施形態では、核酸は、ジストロフィンのエクソン51を標的とするスプライススイッチオリゴヌクレオチド(SSO)である。

0185

一部の実施形態では、免疫調節性核酸は、CpGオリゴヌクレオチドである。

0186

一部の実施形態では、免疫調節性核酸は、TLR9介在性、またはTLR9関連性の免疫反応を刺激することができるCpGオリゴヌクレオチドである。

0187

一部の実施形態では、免疫調節性核酸は、TLR9介在性、またはTLR9関連性の免疫反応と拮抗することができるCpGオリゴヌクレオチドである。

0188

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約14個〜約49個のヌクレオチドのストランドを含有する。

0189

当該オリゴヌクレオチドはさらに第二のストランドを含有する場合。

0190

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩基、糖、またはヌクレオシド間結合に対し、少なくとも1つの修飾を含有する。

0191

一部の実施形態では、修飾は、2’炭素での糖修飾である。

0192

一部の実施形態では、修飾は、以下から選択される2’炭素での糖修飾である:2’−MOE、2’−OMe、および2’−F。

0193

一部の実施形態では、生物活性剤は、核酸である。

0194

一部の実施形態では、生物活性剤は、免疫調節性核酸である。

0195

一部の実施形態では、生物活性剤は、免疫反応を刺激する、または拮抗するCpGオリゴヌクレオチドである。

0196

一部の実施形態では、生物活性剤は、TLR9介在性またはTLR9関連性の免疫反応を刺激する、または拮抗するCpGオリゴヌクレオチドである。

0197

一部の実施形態では、生物活性剤は低分子であり、この場合において当該低分子は疎水性である。

0198

一部の実施形態では、生物活性剤は、ステロールおよび疎水性ビタミンからなる群から選択される疎水性低分子である。

0199

一部の実施形態では、生物活性剤は、コレステロールである。

0200

一部の実施形態では、生物活性剤は、核タンパク質ムコタンパク質リポタンパク質合成ポリペプチド、タンパク質に連結された低分子、および糖たんぱく質からなる群から選択されるタンパク質である。

0201

一部の実施形態では、生物活性剤は、一本鎖もしくは部分二本鎖オリゴマー、またはリボヌクレオチドから構成されるポリマーの形態の核酸である。

0202

一部の実施形態では、生物活性剤は、miRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、アプタマー、Piwi相互作用RNA(piRNA)、低分子核小体RNA(snoRNA)、リボザイム、および特定の遺伝子またはsiRNAをコードするプラスミドからなる群から選択される核酸である。

0203

一部の実施形態では、細胞または組織は、筋細胞または筋組織である。

0204

一部の実施形態では、生物活性剤は、核酸である。

0205

一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチドである。

0206

一部の実施形態では、生物活性剤は、エクソンスキップを調節するオリゴヌクレオチドである。

0207

一部の実施形態では、生物活性剤は、エクソンスキップを調節する立体規定的オリゴヌクレオチドである。

0208

一部の実施形態では、疾患または障害は、筋関連疾患または障害である。

0209

一部の実施形態では、筋関連障害は、筋肉減弱症、筋肉運動障害、筋萎縮関連障害、筋肉変性、筋力低下、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、心不全、呼吸障害、栄養失調および疾患によって引き起こされる骨格筋変性、インスリン依存性シグナル伝達障害に関連する筋肉関連疾患、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮および脊髄損傷、虚血性筋疾患である。

0210

一部の実施形態では、細胞または組織は、筋細胞または筋組織であり、この場合において生物活性剤は、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである立体規定的オリゴヌクレオチドであり、対象は、筋障害を患っている。

0211

一部の実施形態では、細胞または組織は、筋細胞または筋組織であり、この場合において生物活性剤は、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである立体規定的オリゴヌクレオチドであり、対象は、筋ジストロフィーを患っている。

0212

一部の実施形態では、細胞または組織は、筋細胞または筋組織であり、この場合において生物活性剤は、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである立体規定的オリゴヌクレオチドであり、対象は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを患っている。

0213

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。

0214

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0215

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0216

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C60の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0217

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0218

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0219

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0220

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C60の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。

0221

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C80の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0222

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C60の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0223

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0224

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において1つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C≡C−、C1−C6ヘテロ脂肪族部分、−C(R’)2−、−Cy−、−O−、−S−、−S−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR’)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)O−、−OC(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R’)−、−N(R’)S(O)2−、−SC(O)−、−C(O)S−、−OC(O)−、および−C(O)O−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。

0225

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0226

一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるC10−C40の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0227

一部の実施形態において、組成物は、以下から選択される1種以上の追加の構成要素をさらに含有する:ポリヌクレオチド、炭酸脱水酵素阻害剤、染料、挿入剤、アクリジン、架橋剤、ソラレン、マイトマイシンC、ポルフィリン、TPPC4、テキサフィリン、サフィリン、多環芳香族炭化水素フェナジン、ジヒドロフェナジン、人工エンドヌクレアーゼ、キレート剤、EDTA、アルキル化剤、リン酸塩、アミノ、メルカプト、PEG、PEG−40K、MPEG、[MPEG]2、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性標識マーカー、酵素、ハプテンビオチン、輸送/吸収促進剤、アスピリン、ビタミンE、葉酸、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、共リガンドに対する特異的アフィニティを有する分子、抗体、ホルモン、ホルモン受容体、非ペプチド種、脂質、レクチン、糖、ビタミン、補因子、または薬剤。

0228

一部の実施形態では、脂質は、C10−C80の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。

0229

一部の実施形態では、組成物は、生物活性剤と脂質を連結させるリンカーをさらに含有し、この場合において当該リンカーは、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー、非分枝状リンカー、少なくとも1つの切断基を含有するリンカー、少なくとも1つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも1つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも1つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも1つのエステル系切断基を含有するリンカー、少なくとも1つのペプチド系切断基を含有するリンカーから選択される。

0230

一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有する。

0231

一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。

0232

一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、表4Aに列記される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。

0233

一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、スプライススイッチオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。

0234

一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン遺伝子のエクソンをスキップすることができる、またはスキップを介在することができるオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。

0235

一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン遺伝子のエクソン51をスキップすることができる、またはスキップを介在することができるオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。

0236

一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン遺伝子のエクソン51、45、53、または44をスキップすることができる、またはスキップを介在することができるオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。

0237

一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、以下のいずれかの配列を含有するか、またはからなる:WV−887、WV−896、WV−1709、WV−1710、WV−1714、WV−2095、WV−2100、WV−2106、WV−2107、WV−2108、WV−2109、WV−2223、WV−2224、WV−2225、WV−2226、WV−2227、WV−2228、WV−2229、WV−2230、WV−2438、WV−2444、WV−2445、WV−2526、WV−2527、WV−2528、WV−2529、WV−2530、WV−2531、WV−2533、WV−2578、WV−2580、WV−2587、WV−3047、WV−3152、WV−3472、WV−3473、WV−3507、WV−3508、WV−3509、WV−3510、WV−3511、WV−3512、WV−3513、WV−3514、WV−3515、WV−3545、またはWV−3546。

0238

一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUである。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有する。

0239

一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUであり、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも1つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも1つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも1つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも1つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも1つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも1つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも1つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも1つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも1つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも1つのキラル制御中心を含有する。

0240

一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUであり、骨格キラル中心の共通パターンは、Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも1つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも1つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも1つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも1つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも1つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも1つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも1つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも1つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも1つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも1つ含有する。

0241

一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUであり、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも3つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも3つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも3つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも3つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも3つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも3つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも3つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも3つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも3つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも3つのキラル制御中心を含有する。

0242

一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUであり、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも5つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも5つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも5つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも5つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも5つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも5つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの少なくとも15個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも5つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で30塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも5つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で40塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも5つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、UCAAGGAAGAUGGCAUUUCUの塩基配列から5個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で50塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Sp配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも5つ含有する。

0243

一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、以下から選択される:SSS、SSSS、SSSSS、SOS、SSOSS、SSSOSSS、SSSSOSSSS、SSSSSOSSSSS、SSSSSSOSSSSSS、SSSSSSSOSSSSSSS、SSSSSSSSOSSSSSSSS、SSSSSSSSSOSSSSSSSSS、SOSOSOSOS、SSOSOSOSOSS、SSSOSOSOSOSSS、SSSSOSOSOSOSSSS、SSSSSOSOSOSOSSSSS、SSSSSSOSOSOSOSSSSSS、SOSOSSOOS、SSOSOSSOOSS、SSSOSOSSOOSSS、SSSSOSOSSOOSSSS、SSSSSOSOSSOOSSSSS、SSSSSSOSOSSOOSSSSSS、SOSOOSOOS、SSOSOOSOOSS、SSSOSOOSOOSSS、SSSSOSOOSOOSSSS、SSSSSOSOOSOOSSSSS、SSSSSSOSOOSOOSSSSSS、SOSOSSOOS、SSOSOSSOOSO、SSSOSOSSOOSOS、SSSSOSOSSOOSOSS、SSSSSOSOSSOOSOSSS、SSSSSSOSOSSOOSOSSSS、SOSOOSOOSO、SSOSOOSOOSOS、SSSOSOOSOOSOS、SSSSOSOOSOOSOSS、SSSSSOSOOSOOSOSSS、SSSSSSOSOOSOOSOSSSS、SSOSOSSOO、SSSOSOSSOOS、SSSSOSOSSOOS、SSSSSOSOSSOOSS、SSSSSSOSOSSOOSSS、OSSSSSSOSOSSOOSSS、OOSSSSSSOSOSSOOS、OOSSSSSSOSOSSOOSS、OOSSSSSSOSOSSOOSSS、OOSSSSSSOSOSSOOSSSS、OOSSSSSSOSOSSOOSSSSS、およびOOSSSSSSOSOSSOOSSSSSSであり、この場合においてOは非キラル中心であり、SがSp配置のキラル中心である。一部の実施形態では、非キラル中心は、ホスホジエステルである。一部の実施形態では、Sp配置のキラル中心は、ホスホロチオエートである。

0244

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの配列は、以下のいずれか1つ以上を含む:塩基配列(長さを含む);糖および塩基部分への化学修飾のパターン;骨格結合のパターン;天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン;骨格キラル中心のパターン;キラルヌクレオチド間結合の立体化学(Rp/Sp)のパターン;骨格リン修飾のパターン;ヌクレオチド間のリン原子上の修飾パターン、例えば、式Iの−S−、および−L−R1。

0245

一部の実施形態では、筋細胞または筋組織は、以下から選択される:骨格筋、平滑筋、心筋、横隔膜、腓腹筋、大腿四頭筋、三頭筋、および/または心臓。

0246

一部の実施形態では、方法は、細胞の細胞質内に生物活性剤を送達する。

0247

一部の実施形態では、方法は、細胞の核内に生物活性剤を送達する。

0248

一部の実施形態では、キラルヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。

0249

一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ActRIIB、ActRIIA、DMPK、Malat1、SMN2、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ(DMPK:dystrophia myotonica protein kinase)、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9:Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)、SMAD7またはKRT14(ケラチン14)の転写産物とハイブリダイズする。

図面の簡単な説明

0250

ジムティック(gymnotic)送達(脂質と複合体化されていない)を介して送達される、または脂質と複合体化されて送達される、生物活性剤のオリゴヌクレオチドWV−942により調節されるエクソンスキップ(表1に列記)。

0251

脂質複合体の例

0252

腓腹筋、心臓および大腿四頭筋の筋組織へのジムノティック送達(脂質に複合体化されていない)を介して送達されるか、または脂質と複合体化されて送達されるオリゴヌクレオチドWV−942の送達に関するin vivo薬物動態(PK)データ。被験物質は表1に列記される。

0253

腓腹筋、心臓および大腿四頭筋ならびに横隔膜の筋組織に、ジムノティック送達(脂質と複合体化されていない)を介して送達された、または脂質に複合体化されて送達されたWV−942の送達に関するin vivo薬物動態(PK)データ。

0254

異なる組織(大腿四頭筋および横隔膜)における脂質複合体の標準曲線

0255

異なる組織(心臓および腓腹筋)における脂質複合体の標準曲線。

0256

生物活性剤と複合体化のための、脂質およびリンカーの構造例略語オリゴ:オリゴヌクレオチドの例

0257

ASOを検出するためのハイブリダイゼーションアッセイサンドイッチ。略語:B:ビオチン;SA:ストレプトアビジンAPアルカリホスファターゼ;ASO:アンチセンスオリゴヌクレオチド。

0258

図9A図9E様々なオリゴヌクレオチドの脂質複合体のLC−MSおよびデコンボリューション化(deconvoluted)質量
同上。
同上。
同上。
同上。

0259

図10Aおよび図10B様々なオリゴヌクレオチドの配列および化学:WV395およびWV884〜WV897 suffices.01および.02は、バッチ番号を示す。これらは、2’−OMe修飾を含む立体的に純粋な(キラル的に純粋な)オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物を含む。
同上。

0260

図11Aおよび図11Bヒトジストロフィンのエクソン51のスキップを誘導する様々なオリゴヌクレオチドの能力図11B編集データであり、3つ以上の反復実験を含む。対照:WV−942、WV−1714および未処置;濃度:10uM;期間:分化培地中で4日;処置はジムノティック(トランスフェクション試薬を伴わない)であった;細胞:Del 48−50[(ジストロフィン欠失エクソン48〜50)、DL 589.2(ジストロフィン欠失エクソン51〜55)を有する患者由来の初代ヒト筋芽細胞]。
同上。

0261

図12Aおよび図12B。WV−2095〜WV−2109を含む、様々なオリゴヌクレオチドのウィング上のPS(ホスホロチオエート)および2’−Fの組成。WV−2106〜WV−2109は、ヘミマー(hemimer)である。
同上。

0262

図13Aおよび図13B。ジストロフィンのエクソン51のスキップを誘導する様々なオリゴヌクレオチドの能力。図13Bは、WV−1714の追加データを示す。この実験の陰性対照であるWV−1683は、マウスエクソン23を標的とする。
同上。

0263

図14Aおよび図14B。様々なオリゴヌクレオチド、WV−1108およびWV−2381〜WV−2395の配列および化学。これらは、ウィング中にPS(ホスホロチオエート)を有し、コア中にPO(ホスホロジエステル)を有する。
同上。

0264

ジストロフィンのエクソン51のスキップを誘導する様々なオリゴヌクレオチドの能力。対照:WV−942(ドリペルセン(Drisapersen)、立体不規則的)および未処置;濃度:10uM;期間:分化培地中で4日;細胞:Del 48−50;処置は、ジムノティック(トランスフェクション試薬を用いない)であった。

0265

図16Aおよび図16B。様々なオリゴヌクレオチド、 WV−2366〜WV−2370の配列および化学。これらは、ウィング中にSp配置のホスホロチオエートを有し、コア中にPO(ホスホロジエステル)を有する。
同上。

0266

ジストロフィンのエクソン51のスキップを誘導する様々なオリゴヌクレオチドの能力。対照:WV−942および未処置;濃度 10uM;期間:分化培地中で4日;細胞:Del 48−50;処置は、ジムノティック(トランスフェクション試薬を用いない)であった。

0267

WV−2313〜WV−2320、およびWV−2223〜WV−2230を含む、20merまたは25merの様々なオリゴヌクレオチドの配列および化学。

0268

ヒト(H)ジストロフィン配列とマウス(M)ジストロフィン配列に対する、WV−2313〜WV−2320、およびWV−2223〜WV−2230を含む、20merまたは25merの様々なオリゴヌクレオチドの配列の位置。

0269

ジストロフィンのエクソン51のスキップを誘導する様々なオリゴヌクレオチドの能力。対照:WV−942および未処置;濃度 10uM;期間:分化培地中で4日;細胞:Del 48−50;処置は、ジムノティック(トランスフェクション試薬を用いない)であった。

0270

図21は、WV−942(ドリサペルセン)と比較した、ヒトジストロフィンのエクソン51のスキップにおける2’−Fウィング、およびPOコアまたはRpコアのいずれかを有する立体的に純粋なオリゴヌクレオチドの有効性を示す。処置は10μM、ジムノティック処置であった。

0271

図22は、WV−942と比較した、ヒトジストロフィンのエクソン51のスキップにおける立体的に純粋なオリゴヌクレオチドの有効性を示す。2つの異なる投与量(3μMおよび10μM)のデータが提示される。左下は、2’−F修飾および2’−OMe修飾の異なるパターンを有する立体不規則的物質である。右下は、立体的に純粋なオリゴヌクレオチドである。

0272

図23は、様々なオリゴヌクレオチドの有効性を示す;WV−942と比較した倍数変化が示されている。2つの異なる投与量(3μMおよび10μM)のデータが提示される。

0273

図24は、生物活性剤(非限定的な例として、オリゴヌクレオチド)への付加のためのCA(炭酸脱水酵素阻害剤の例、およびリンカーの例を示す。

0274

図25は、ヒトジストロフィンのエクソン51のスキップにおける、脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドのスキップ効率の例を示す。0.3μM〜30μMの異なる投与量のデータが提示される。概して濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。WV−3545(POおよびC6アミノリンカーによってステアリン酸と複合体化されたWV−3473)およびWV−3546(POおよびC6アミノリンカーによってツルビナル酸と複合体化されたWV−3473)は、両方とも脂質部分を含有し、高い効率を示した。処置は、ジムノティック(トランスフェクション試薬を用いない)であった。実験を3回繰り返し、平均データを示した。

0275

図26は、いくつかの実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、試験された条件下ではhTLR9アゴニスト活性を有さないことを示す。実験を3回繰り返し、平均データを示した。

0276

図27は、脂質部分を含有する、実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、hTLR9活性を効率的に減弱させ得る(そしてhTLR9に拮抗する)ことを示す。示されるように、脂質(たとえばステアリン酸(WV−3545)またはツルビナル酸(WV−3546))とオリゴヌクレオチドの複合体(たとえばWV−3473(WV−3545およびWV−3546))は、hTLR9アンタゴニスト活性を有意に増加させた。アゴニスト性オリゴヌクレオチドODN2006の濃度は、0.3μMで一定に保たれた。各オリゴヌクレオチドは、以下の低減濃度で検証された:5、2.5、1.25、0.6、0.3、0.15および0.075μM(左から右)。処置は、ジムノティック(トランスフェクション試薬を用いない)であった。実験を3回繰り返し、平均データを示した。

0277

図28は、脂質部分を含有する、実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、hTLR9活性を効率的に減弱させ得る(そしてhTLR9に拮抗する)ことを示す。示されるように、脂質(たとえばステアリン酸(WV−3545)またはツルビナル酸(WV−3546))とオリゴヌクレオチドの複合体(たとえばWV−3473(WV−3545およびWV−3546))は、hTLR9アンタゴニスト活性を有意に増加させた。neg:陰性対照(緩衝液のみ)。ODN2006c:CpG配列をGpCに置き換えたアゴニスト対照。PMO:エテプリルセン(Eteplirsen)。アゴニスト性オリゴヌクレオチドODN2006の濃度は、0.3μMで一定に保たれた。各オリゴヌクレオチドは、以下の低減濃度で検証された:5、2.5、1.25、0.6、0.3、0.15および0.075μM(左から右)。処置は、ジムノティック(トランスフェクション試薬を用いない)であった。実験を3回繰り返し、平均データを示した。

0278

図29は、様々な脂質を含有する実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、WV−942と比較し、スキップ効率を有意に改善できることを示す。3μM(右側のカラム)および10μM(左側のカラム)の2つの投与量のデータを示す。処置は、ジムノティック(トランスフェクション試薬を用いない)であった。ND:未測定。

0279

図30は、ヒトジストロフィンのエクソン51のスキップにおける、実施例で提供されるオリゴヌクレオチドののスキップ効率の例を示す。脂質複合体(WV−3534、WV−3553、WV−3546、およびWV−4106)は、有意に効率を改善した。概して濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。1μM、3μM、10μMおよび10μMの4つの異なる投与量のデータを提示する。DMDdel48−50細胞を使用した。処置は、ジムノティック(トランスフェクション試薬を用いない)であった。

0280

同上。図31A図31D図31A図31Dは、様々な筋肉:腓腹筋(図31A)、三頭筋(図31B)、心臓(図31C)、および横隔膜(図31D)におけるオリゴヌクレオチドの分布を示す。以下のオリゴヌクレオチドが検証された:WV−3473、WV−3545、およびWV−3546。対照としてWV−942。脂質部分を含有する実施例のオリゴヌクレオチドは1種以上の筋組織への分布が改善され、および/または対照と比較し、一定期間後にただちに除去され得た。
同上。
同上。
同上。

0281

1. 定義
明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。本開示の目的に対し、化学元素は、元素周期律表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版に従って同定される。更に、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、及び“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B及びMarch,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

0282

脂肪族:本明細書で使用される場合には、「脂肪族」は、完全に飽和した、もしくは1つ以上の不飽和単位を含む、直鎖状の(即ち、非分枝状の)または分枝状の、置換または非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和した、もしくは1つ以上の不飽和単位(芳香族ではない)を含む、置換または非置換の単環式二環式または多環式の炭化水素環、またはそれらの組み合わせを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は1〜100個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は1〜9個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は1〜7個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、脂肪族基は1〜5個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は1、2、3又は4個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基には、直鎖状の又は分枝状の、置換又は非置換のアルキル、アルケニルアルキニル基及びそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。

0283

アルケニル:本明細書で使用される用語「アルケニル」は、本明細書で定義されるように1つ又は複数の二重結合を有するアルキル基を指す。

0284

アルキル:本明細書で使用される用語「アルキル」は、当該技術分野で通常の意味を有し、直鎖アルキル基分枝鎖アルキル基シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含み得る。いくつかの実施形態では、アルキルは1〜100個の炭素原子を有する。ある実施形態では、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルはその主鎖中に約1〜20個(例えば、直鎖の場合はC1−C20、分枝鎖の場合はC2−C20)、あるいは約1〜10個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、環が単環式、二環式又は多環式であるその環構造中に約3〜10個の炭素原子、あるいは環構造中に約5、6又は7個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基は1〜4個の炭素原子(例えば、直鎖低級アルキルの場合はC1−C4)を含む。

0285

アルキニル:本明細書で使用される用語「アルキニル」は、本明細書で定義されるように1つ又は複数の三重結合を有するアルキル基を指す。

0286

動物:本明細書において使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のものを指す。一部の実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にあるヒトを指す。一部の実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にある非ヒト動物を指す。ある実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類(例えば、げっ歯類、マウス、ラットウサギサルイヌネコヒツジウシ霊長類、および/またはブタ)である。一部の実施形態では、動物としては、哺乳類、鳥類爬虫類両生類魚類、および/または蠕虫類を挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物遺伝子組み換え動物、および/またはクローンであってもよい。

0287

抗体:「抗体」、「イムノグロブリン」という用語、およびその関連用語は、本明細書において使用される場合、主にプラズマ細胞により産生されるタンパク質(またはその断片、またはその生物活性断片)を指し、プラズマ細胞は、免疫系に使用され、特定の抗原エピトープ、構造、病原体、核酸、およびその他の分子を認識、特定、ならびに/または中和する。一部の実施形態では、抗体は、有害な主体、いわゆる抗原の固有分子を、可変領域を介して認識する。一部の実施形態では、抗体としては、限定されないが、モノクローナル抗体(イムノグロブリンFc領域を有する全長抗体を含む)、多エピトープ的特異性を有する抗体組成物、多特異性抗体(たとえば二特異性抗体、ダイアボディ、および一本鎖分子)、ならびに抗体断片が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、たとえば実質的に均一な抗体群から取得される抗体などのモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体はキメラ抗体であり、キメラ抗体は、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定種に由来する抗体中、または特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応配列と同一、または相同であり、一方で、当該鎖の残りの部分は、別種に由来する抗体中、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中、ならびにかかる抗体断片が望ましい生物活性を示す限りにおいてはかかる抗体断片中の対応配列と同一、または相同である。本明細書における対象のキメラ抗体としては、限定されないが、非ヒト霊長類(たとえば、旧世界ザル類人猿など)に由来する可変ドメイン抗原結合配列とヒト定常領域配列を含有する「霊長類化」された抗体が挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、抗体断片は、そのままの抗体の一部、好ましくはそのままの抗体の抗原結合領域および/または可変領域を含有する。抗体断片の非限定的な例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、およびFc断片;ダイアボディ;直線状抗体;ナノボディ;抗体断片から形成された一本鎖抗体分子および多特異性抗体が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、5つのクラス、IgAIgDIgEIgG、およびIgMのうちのいずれかであってもよく、それらは各々、アルファ、デルタイプシロン、ガンマ、およびミューと指定される重鎖を含むmRNAによりコードされ得る。一部の実施形態では、任意の抗体サブクラスが、全体または一部でコードされてもよく、および以下のサブクラスを含んでもよい:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2。様々な実施形態では、抗体を利用して、多くの治療領域の状態または疾患を治療することができ、当該治療領域としては、限定されないがたとえば血液、心血管CNS中毒抗毒素を含む)、皮膚、内分泌消化管医学画像、骨格筋、癌、免疫、呼吸器感覚器、および抗感染の分野が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、抗体バリアントのいずれかであり、抗体バリアントとしては限定されないが、置換型バリアント、保存的アミノ酸置換、挿入バリアント、欠失バリアント、および/または共有結合性バリアントが挙げられる。1つの実施形態では、本明細書に開示される主要構築物および/またはmmRNAは、イムノグロブリンFc領域をコードしてもよい。別の実施形態では、主要構築物および/またはmmRNAは、バリアントイムノグロブリンFc領域をコードしてもよい。一部の実施形態では、主要構築物および/またはmmRNAは、米国特許第8,217,147号に記載されるバリアントイムノグロブリンFc領域を有する抗体をコードしてもよい。

0288

アンチセンスオリゴヌクレオチド:「アンチセンスオリゴヌクレオチド」または「ASO」という用語は、本明細書において使用される場合、たとえばワトソンクリック塩基対形成または非ワトソンクリック塩基対形成により、オリゴヌクレオチドまたは同種のものが、たとえば別の核酸、修飾核酸または核酸アナログなどの標的分子にハイブリダイズすることを可能とさせる塩基配列もしくは同種のものを有する、含有する、またはからなるオリゴヌクレオチドまたは同種のものを指す。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的分子に対し完全に相補的、またはほぼ完全に相補的である。一部の実施形態では、本明細書に記載される、または当分野に公知のいずれかの型の任意のオリゴヌクレオチドをアンチセンスオリゴヌクレオチドとして使用することができる。様々な実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、様々な任意の生物機能において実施、または参与することができ、当該生物機能としては、RNA干渉RNaseH介在性切断、エクソンスキップ、エクソンスキップの阻害、主体(たとえばタンパク質、RNA、タンパク質‐RNA複合体、または任意のその他の分子)が別の核酸に結合することを増強もしくは阻害、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドにより実行される本明細書に記載される、もしくは当分野に公知の任意の他の生物機能が挙げられる。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、RNaseH介在性切断に参与するオリゴヌクレオチドである。たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは配列特異的な様式で標的mRNAの一部にハイブリダイズし、それにより当該mRNAは、自身のRNaseH切断の標的とされる。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的の野生型変異アレル識別することができる。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異アレルのRNaseH介在性切断に特異的に参与するが、野生型アレルのRNaseH介在性切断にはほとんど参与しない(たとえば、標的の野生型アレルのRNaseH介在性切断には特異的に参与しない)。

0289

およそ:本明細書中で使用される場合、数に関連した場合の「およそ」または「約」という用語は、概して、特に明記もしくは特に文脈から明白でない限り、(かかる数が、0%より小さいまたは100%を越える可能性がある値である場合を除き)当該数のいずれの方向(より大きいまたはより小さい)における、5%、10%、15%、または20%の範囲内の数を含むととらえられる。一部の実施形態では、投与量に関連した場合の「約」という用語の使用は、±5/mg/kg/日を意味する。

0290

アプタマー:本明細書において使用される場合、「アプタマー」という用語は、核酸分子、たとえば高いアフィニティおよび特異性で特定の分子に結合することができるRNA、DNAまたはヌクレオチドアナログを含有する分子を指す(Ellington et al.,Nature 346,818−22(1990);およびTuerk et al.,Science 249,505−10(1990))。様々な実施形態では、アプタマーに結合するリガンドとしては、限定されないが、たとえば薬剤などの低分子、代謝物中間体、補因子、遷移状態アナログイオン類金属類、核酸、および毒素が挙げられる。一部の実施形態では、アプタマーは、タンパク質、ペプチド、核酸、多糖類、糖たんぱく質、ホルモン、受容体、ならびにたとえば細胞壁および細胞膜などの細胞表面物質をはじめとする天然および合成のポリマーに結合してもよい。一部の実施形態では、アプタマーは、約10〜約300ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、アプタマーは、約30〜約100ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、広範な種々の分子に結合するアプタマーが作製される。これら各分子は、遺伝子発現調節因子として使用することができる。一部の実施形態では、有機分子、ヌクレオチド、アミノ酸ポリペプチド、細胞表面上の標的機能、イオン類、金属類、塩類サッカリド類はすべて、各リガンドに特異的に結合し得るアプタマーの単離に適していることが示されている。たとえば、ヘキスト33258などの有機染料は、in vitroのアプタマー選択における標的リガンドとして使用されたことが報告されている(Werstuck and Green,Science 282:296−298(1998))。ドーパミンテオフィリンスルホローダミンB、およびセロビオース等のその他の有機低分子もまた、アプタマー単離におけるリガンドとして報告されている。一部の実施形態では、たとえばカナマイシンA、リビドマイシン(lividomycin)、トブラマイシンネオマイシンB、バイオマイシンクロラムフェニコールおよびストレプトマイシンなどの抗生物質に対するアプタマーが単離される。低分子を認識するアプタマーの概要に関しては、Famulok,Science 9:324−9(1999)を参照のこと。一部の実施形態では、本発明のアプタマーに制御される核酸のアプタマーのリガンドは、細胞透過性の有機低分子である。翻訳に対し、汎阻害効果を有さない有機低分子をリガンドとして使用してもよい。低分子は、望ましいレベルの翻訳阻害を達成するために充分なin vivo持続性を示すこともできる。当該分子をスクリーニングして、たとえば経口投与後生体利用が可能なものを特定することもできる。一部の実施形態では、リガンドは非毒性である。リガンドは任意で、たとえばステロイドをはじめとする薬剤であってもよい。一部の実施形態では、遺伝子発現の制御法の一部において、リガンドは薬理学的に不活性であってもよい。一部の実施形態では、リガンドは、細胞中のその存在が疾患または病的状態指標であるポリペプチドである。他の実施形態では、アプタマーに対するリガンドは、たとえばクロラムフェニコールなどの抗生物質である。別の実施形態では、アプタマーのリガンドは、たとえばヘキスト33258染料などの有機染料である。さらに別の実施形態では、リガンドは金属イオンであってもよい。特定の実施形態では、アプタマーに制御される核酸のアプタマードメインは、カフェインへの結合に反応する。一部の実施形態では、SELEXとして知られている、公知のin vivoまたはin vitro(最も典型的にはin vitro)の選択技術を用いることにより、特定のリガンドに結合するようアプタマーが開発される(Ellington et al.,Nature 346,818−22(1990);およびTuerk et al.,Science 249,505−10(1990))。アプタマーの作製方法は、たとえば米国特許第5,582,981号、PCR国際特許出願公開WO00/20040、米国特許第5,270,163号、Lorsch and Szostak,Biochemistry,33:973(1994)、Mannironi et al.,Biochemistry 36:9726(1997)、Blind,Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 96:3606−3610(1999)、Huizenga and Szostak,Biochemistry,34:656−665(1995)、PCR国際特許出願公開WO99/54506、WO99/27133、WO97/42317、および米国特許第5,756,291号にも記載されている。一部の実施形態では、アプタマーとして、以下のいずれかを標的とするものも挙げられる:VEGF、組織因子経路インヒビター(TFPI)、第IXa因子補体成分5(C5)、HIVTatタンパク質、およびHIV Revタンパク質

0291

アリール:本明細書において使用される場合、単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」内のより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総計5〜30個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系を指し、系内の少なくとも1個の環は芳香族である。いくつかの実施形態では、アリール基は、総計5〜14個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系であり、系内の少なくとも1個の環は芳香族であり、系中の各環は3〜7個の環員を含む。いくつかの実施形態では、アリール基はビアリール基である。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。本開示のいくつかの実施形態では、「アリール」は、フェニルビフェニルナフチルビナフチルアントラシル等を含み、1つ又は複数の置換基を有し得る芳香環系を指すが、これらに限定されない。また、本明細書で使用される用語「アリール」の範囲内に含まれるのは、芳香環が1個又は複数の非芳香環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリニル、又はテトラヒドロナフチル等である。いくつかの実施形態では、アリール基は、芳香環上にラジカル又は結合点を有する。

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