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課題・解決手段

高ビリルビン血症治療する方法又は全血ビリルビンベルを低減する方法は、乳児に対して光線療法を開始しつつ、実質的に同時に、この乳児にスタンソポルフィン治療量投与することを含む。様々な実施形態は、高ビリルビン血症を処置すること、及びビリルビンレベルを低下させることを対象とする。

概要

背景

ビリルビンベルが上昇すると、特に乳児において潜在的に危険な状態に至ることがある。場合によっては、高いビリルビンレベルは、ビリルビン産生の増加を引き起こす状態から生じるが、他の状態では、ビリルビンの除去が影響を受ける。これは、いくつかの例では、ビリルビン産生の増加と、血清ビリルビンの除去速度の減少との組合せである。ビリルビンレベルの増加は、高ビリルビン血症及び重度高ビリルビン血症に至ることがあり、両者は患者にとって危険である可能性がある。

高ビリルビン血症は、正期産児及び早期産児の両方で見られる一般的な臨床状態である。すべての新生児は、ある程度の高ビリルビン血症(全血清ビリルビン>2mg/dL)を有し、大部分は良好な予後をたどる。血清ビリルビンレベルの増加の結果としての皮膚及び強膜臨床的黄色化である黄疸は、生後1週間以内に健康な乳児の最大60%で認識され得、生後96〜120時間でピークに達する。非抱合型ビリルビンは、血液脳関門を通過し、また、非抱合型ビリルビンは、グリア細胞を傷つけ、典型的な炎症反応を引き起こす中枢神経毒素として知られている。ビリルビンのレベルが増加すると、中枢神経系機能障害が現れはじめる。急性ビリルビン脳症又はビリルビン誘発性神経機能障害(BIND:bilirubin induced neurologic dysfunction)は、筋緊張低下から顕著な筋緊張亢進まで変動する筋緊張の変化、覚醒障害の程度の変化、摂食の低下、及び易刺激性からなる臨床的症候群である。未処置のまま放置すると、脳症は、核黄疸として知られる脳核のビリルビン染色による永久的中枢神経系損傷に進行する。臨床的に、運動障害発症した核黄疸の乳児は、脳性麻痺運動失調精神遅滞、及び難聴として現れる。核黄疸はまれであるとはいえ、乳児及び家族にとって生涯にわたって影響する、壊滅的であるが、予防可能な障害である。

黄疸/高ビリルビン血症の乳児において光線療法(PT:phototherapy)及び交換輸血(ET:exchange transfusion)を開始するためのガイドラインは、American Academy of Pediatrics(図1及び図2参照)によって公表されている。(American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia:(Pediatrics2004;114:297−316.))。ビリルビンスクリーニングと組み合わせたこれらのガイドラインの実施により、高ビリルビン血症の乳児の早期特定及び処置が可能になる。それにもかかわらず、新生児黄疸は、正期産児及び早期産児の再入院の最も一般的な原因のままである。

新生児黄疸の管理は、重大な医療負担をもたらす。重度の高ビリルビン血症のリスクがある新生児の現行処置の選択肢は不十分である。ケアの現行基準である光線療法は、ビリルビンの排出を高めることによって作用するが、ビリルビンの産生は抑制しない。光線療法は、一般に、ビリルビンレベルを下げるための効果的な療法であり、多くの乳児が経時的に処置に反応する。しかしながら、光線療法にもかかわらず、ビリルビンが継続して上昇して長期間の光線療法を必要とし、かつまれに交換輸血が必要なレベルまで上昇する場合がある。より一般的には、乳児が退院した後に、高ビリルビン血症の処置のための再入院が必要とされる。処置ガイドライン証拠に基づいたものであり、何十年にもわたる何百万人もの新生児における光線療法経験の考察に基づいて策定されたものであるので、医師は光線療法を安全なものと見ている。しかしながら、十分に制御された登録グレードの研究は行われておらず、AAPガイドラインが推奨するような高強度(>30μW)の光線療法の使用に関する長期予後の研究としてはほとんど行われていない。緩い水様便不感蒸泄皮膚発疹、及び網膜損傷の増加を含む光線療法の短期副作用が文献上で記録されている。網膜損傷の可能性を防止するために、不透明な眼帯を使用して、光線療法中に患者の眼を保護している。交換輸血は、関連する死亡率及び罹患率を有する最終手段としての処置である。

したがって、ビリルビン産生を低減するため、ビリルビンの排出を増加させるため、又はその両方のためのより多くの異なる治療が、高ビリルビン血症、ビリルビン産生の増加を処置する、及び/又は全血清ビリルビンレベルを低減させる他の方法として望ましいものである。

概要

高ビリルビン血症を治療する方法又は全血清ビリルビンレベルを低減する方法は、乳児に対して光線療法を開始しつつ、実質的に同時に、この乳児にスタンソポルフィン治療量投与することを含む。様々な実施形態は、高ビリルビン血症を処置すること、及びビリルビンレベルを低下させることを対象とする。

目的

いくつかの実施形態は、ビリルビンレベルの低下を必要とする乳児においてビリルビンレベルを低下させる方法であって、乳児への光線療法を開始することと、光線療法の開始と実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む方法を提供する

効果

実績

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請求項1

ビリルビンベルの低下を必要とする乳児においてビリルビンレベルを低下させる方法であって、前記乳児の光線療法を開始することと、前記光線療法の開始と実質的に同時に、前記乳児にスタンソポルフィン治療量投与することと、を含む、方法。

請求項2

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前後60分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前後30分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項4

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前60分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項5

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前30分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項6

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始後60分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項7

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始後30分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項8

前記スタンソポルフィンの治療量が、1.5mg/kg、3.0mg/kg、及び4.5mg/kgからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。

請求項9

光線療法を開始する前に、前記乳児が、AAPガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値以上の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項1に記載の方法。

請求項10

前記全血清ビリルビンレベルがAAPガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値を下回ると、光線療法が停止される、請求項1に記載の方法。

請求項11

前記乳児が、網状赤血球数6%超と共に直接抗グロブリン試験DAT陰性である、請求項1に記載の方法。

請求項12

光線療法を開始する前に、前記乳児が、生後約24時間以内である、請求項1に記載の方法。

請求項13

光線療法を開始する前に、前記乳児が、AAPガイドラインの光線療法開始の閾値の1mg/dL以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項1に記載の方法。

請求項14

光線療法を開始する前に、前記乳児が、AAPガイドラインの光線療法開始の閾値の2mg/dL以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項1に記載の方法。

請求項15

光線療法を開始する前に、前記乳児が、AAPガイドラインの光線療法開始の閾値の3mg/dL以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項1に記載の方法。

請求項16

前記乳児が、高ビリルビン血症リスクが増加した状態にある、請求項1に記載の方法。

請求項17

前記リスクの増加が、溶血性疾患、ABO型不適合、Rh型不適合、又はG6PD欠損症によるものである、請求項16に記載の方法。

請求項18

前記リスクの増加が、0.2mg/dL/時以上のビリルビンの上昇速度として測定される、請求項16に記載の方法。

請求項19

高ビリルビン血症の治療を必要とする乳児において高ビリルビン血症を治療する方法であって、前記乳児の光線療法を開始することと、前記光線療法の開始と実質的に同時に、前記乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することと、を含む、方法。

請求項20

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前後の60分以内に行われる、請求項15に記載の方法。

請求項21

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前後30分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項22

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前60分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項23

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始前30分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項24

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始後60分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項25

前記スタンソポルフィンの治療量の前記投与が、前記光線療法の開始後30分以内に行われる、請求項1に記載の方法。

請求項26

前記スタンソポルフィンの治療量が、1.5mg/kg、3.0mg/kg、及び4.5mg/kgからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。

請求項27

光線療法を開始する前に、前記乳児が、AAPガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値以上の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項15に記載の方法。

請求項28

前記全血清ビリルビンレベルがAAPガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値を下回ると、光線療法が停止される、請求項15に記載の方法。

請求項29

前記乳児が、網状赤血球数6%超と共に直接抗グロブリン試験(DAT)陰性である、請求項15に記載の方法。

請求項30

光線療法を開始する前に、前記乳児が、生後約24時間以内である、請求項15に記載の方法。

請求項31

光線療法を開始する前に、前記乳児が、AAPガイドラインの光線療法開始の閾値の1mg/dL以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項15に記載の方法。

請求項32

光線療法を開始する前に、前記乳児が、AAPガイドラインの光線療法開始の閾値の2mg/dL以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項15に記載の方法。

請求項33

光線療法を開始する前に、前記乳児が、AAPガイドラインの光線療法開始の閾値の3mg/dL以内の全血清ビリルビンレベルを有する、請求項15に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、「METHODS FOR TREATING HYPERILIRUBINEMIA WITH STANNSOPORFIN AND PHOTOTHEAPY」と題する2016年5月12日に出願された米国仮特許出願第62/335,360号の優先権を主張する。

背景技術

0002

ビリルビンベルが上昇すると、特に乳児において潜在的に危険な状態に至ることがある。場合によっては、高いビリルビンレベルは、ビリルビン産生の増加を引き起こす状態から生じるが、他の状態では、ビリルビンの除去が影響を受ける。これは、いくつかの例では、ビリルビン産生の増加と、血清ビリルビンの除去速度の減少との組合せである。ビリルビンレベルの増加は、高ビリルビン血症及び重度高ビリルビン血症に至ることがあり、両者は患者にとって危険である可能性がある。

0003

高ビリルビン血症は、正期産児及び早期産児の両方で見られる一般的な臨床状態である。すべての新生児は、ある程度の高ビリルビン血症(全血清ビリルビン>2mg/dL)を有し、大部分は良好な予後をたどる。血清ビリルビンレベルの増加の結果としての皮膚及び強膜臨床的黄色化である黄疸は、生後1週間以内に健康な乳児の最大60%で認識され得、生後96〜120時間でピークに達する。非抱合型ビリルビンは、血液脳関門を通過し、また、非抱合型ビリルビンは、グリア細胞を傷つけ、典型的な炎症反応を引き起こす中枢神経毒素として知られている。ビリルビンのレベルが増加すると、中枢神経系機能障害が現れはじめる。急性ビリルビン脳症又はビリルビン誘発性神経機能障害(BIND:bilirubin induced neurologic dysfunction)は、筋緊張低下から顕著な筋緊張亢進まで変動する筋緊張の変化、覚醒障害の程度の変化、摂食の低下、及び易刺激性からなる臨床的症候群である。未処置のまま放置すると、脳症は、核黄疸として知られる脳核のビリルビン染色による永久的中枢神経系損傷に進行する。臨床的に、運動障害発症した核黄疸の乳児は、脳性麻痺運動失調精神遅滞、及び難聴として現れる。核黄疸はまれであるとはいえ、乳児及び家族にとって生涯にわたって影響する、壊滅的であるが、予防可能な障害である。

0004

黄疸/高ビリルビン血症の乳児において光線療法(PT:phototherapy)及び交換輸血(ET:exchange transfusion)を開始するためのガイドラインは、American Academy of Pediatrics(図1及び図2参照)によって公表されている。(American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia:(Pediatrics2004;114:297−316.))。ビリルビンスクリーニングと組み合わせたこれらのガイドラインの実施により、高ビリルビン血症の乳児の早期特定及び処置が可能になる。それにもかかわらず、新生児黄疸は、正期産児及び早期産児の再入院の最も一般的な原因のままである。

0005

新生児黄疸の管理は、重大な医療負担をもたらす。重度の高ビリルビン血症のリスクがある新生児の現行処置の選択肢は不十分である。ケアの現行基準である光線療法は、ビリルビンの排出を高めることによって作用するが、ビリルビンの産生は抑制しない。光線療法は、一般に、ビリルビンレベルを下げるための効果的な療法であり、多くの乳児が経時的に処置に反応する。しかしながら、光線療法にもかかわらず、ビリルビンが継続して上昇して長期間の光線療法を必要とし、かつまれに交換輸血が必要なレベルまで上昇する場合がある。より一般的には、乳児が退院した後に、高ビリルビン血症の処置のための再入院が必要とされる。処置ガイドライン証拠に基づいたものであり、何十年にもわたる何百万人もの新生児における光線療法経験の考察に基づいて策定されたものであるので、医師は光線療法を安全なものと見ている。しかしながら、十分に制御された登録グレードの研究は行われておらず、AAPガイドラインが推奨するような高強度(>30μW)の光線療法の使用に関する長期予後の研究としてはほとんど行われていない。緩い水様便不感蒸泄皮膚発疹、及び網膜損傷の増加を含む光線療法の短期副作用が文献上で記録されている。網膜損傷の可能性を防止するために、不透明な眼帯を使用して、光線療法中に患者の眼を保護している。交換輸血は、関連する死亡率及び罹患率を有する最終手段としての処置である。

0006

したがって、ビリルビン産生を低減するため、ビリルビンの排出を増加させるため、又はその両方のためのより多くの異なる治療が、高ビリルビン血症、ビリルビン産生の増加を処置する、及び/又は全血清ビリルビンレベルを低減させる他の方法として望ましいものである。

課題を解決するための手段

0007

いくつかの実施形態では、乳児に光線療法を施すことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィン治療量投与することとを含む、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、乳児に光線療法を施すことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児の高ビリルビン血症を治療する方法が提供される。

0008

いくつかの実施形態は、ビリルビンレベルの低下を必要とする乳児においてビリルビンレベルを低下させる方法であって、乳児への光線療法を開始することと、光線療法の開始と実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む方法を提供する。

0009

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前後60分以内に行われる。

0010

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前後30分以内に行われる。

0011

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前60分以内に行われる。

0012

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前30分以内に行われる。

0013

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始後60分以内に行われる。

0014

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始後30分以内に行われる。

0015

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、1.5mg/kg、3.0mg/kg、及び4.5mg/kgからなる群から選択される。

0016

いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の乳児の全血清ビリルビンレベルは、AAPガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値以上である。

0017

いくつかの実施形態では、全血清ビリルビンレベルがAAPガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値を下回った場合、光線療法が停止される。

0018

いくつかの実施形態では、乳児は、網状赤血球数6%超であり、超直接抗グロブリン試験DAT:direct antiglobulin test)陰性である。

0019

いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前において、乳児は、生後約24時間以内である。

0020

いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の乳児の全血清ビリルビンレベルは、AAPガイドラインの光線療法を開始するための閾値を1mg/dL以上下回る。

0021

いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の乳児の全血清ビリルビンレベルは、AAPガイドラインの光線療法を開始するための閾値を2mg/dL以上下回る。

0022

いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の乳児の全血清ビリルビンレベルは、AAPガイドラインの光線療法を開始するための閾値を3mg/dL以上下回る。

0023

いくつかの実施形態では、乳児は、高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にある。

0024

いくつかの実施形態では、リスクの増加は、溶血性疾患、ABO型不適合、Rh型不適合、又はG6PD欠損症によるものである。

0025

いくつかの実施形態では、リスクの増加は、0.2mg/dL/時以上のビリルビンの上昇速度として測定される。

0026

いくつかの実施形態は、高ビリルビン血症の治療を必要とする乳児において高ビリルビン血症を治療する方法であって、乳児への光線療法を開始することと、光線療法の開始と実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む方法を提供する。

0027

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前後60分以内に行われる。

0028

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前後30分以内に行われる。

0029

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前60分以内に行われる。

0030

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始前30分以内に行われる。

0031

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始後60分以内に行われる。

0032

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量の投与は、光線療法の開始後30分以内に行われる。

0033

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、1.5mg/kg、3.0mg/kg、及び4.5mg/kgからなる群から選択される。

0034

いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の乳児の全血清ビリルビンレベルは、AAPガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値以上である。

0035

いくつかの実施形態では、全血清ビリルビンレベルがAAPガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値を下回った場合、光線療法が停止される。

0036

いくつかの実施形態では、乳児は、網状赤血球数6%超であり、直接抗グロブリン試験(DAT:direct antiglobulin test)陰性である。

0037

いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前において、乳児は、生後約24時間以内である。

0038

いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の、乳児の全血清ビリルビンレベルは、AAPガイドラインの光線療法を開始するための閾値を1mg/dL以上下回る。

0039

いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の、乳児の全血清ビリルビンレベルは、AAPガイドラインの光線療法を開始するための閾値を2mg/dL以上下回る。

0040

いくつかの実施形態では、光線療法を開始する前の、乳児の全血清ビリルビンレベルは、AAPガイドラインの光線療法を開始するための閾値を3mg/dL以上下回る。

図面の簡単な説明

0041

American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia(Pediatrics2004;114:297−316.)において確立された、在胎35週以上の入院乳児における光線療法を開始するための閾値を示すグラフである。
American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia(Pediatrics2004;114:297−316.)において確立された、在胎35週以上の入院乳児における交換輸血を開始するための閾値を示すグラフである。

0042

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に別様に規定しない限り、複数の参照を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物(a compound)」に対する参照は、1つ以上の化合物、及び当業者既知のこれらの等価物などに対する参照である。

0043

本明細書で使用される場合、「約(about)」という用語は、別様に規定されていないか、又は当技術分野慣習が別様に規定しない限り、共に使用されている数字数値のプラス又はマイナス10%を意味する。したがって、「約50%(about 50%)」は、45%〜55%の範囲を意味する。

0044

治療薬と共に使用される場合、「投与する」は、治療薬を標的組織の中又は標的組織の上に直接適用、注入、若しくは別様に提供するか、又は治療薬を患者に全身的に適用、注入、若しくは別様に提供することを意味する。したがって、本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、スタンソポルフィンと共に使用される際、標的組織の中又は標的組織の上にスタンソポルフィンを提供することと、例えば、注射(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)によって、スタンソポルフィンを患者に全身的に提供し、それによって治療薬が標的組織に到達することとを含み得るが、これらに限定されない。組成物を「投与する」ことは、注射(静脈内、筋肉内、もしくは皮下)、局所投与、経口によって、又は他の既知の手法と組み合わせた単独の他の方法によって達成されてもよい。

0045

本明細書で使用される場合、「動物」、「対象」、又は「患者」という用語は、ヒト、及び野生動物飼育動物、及び家畜などの非ヒト脊椎動物を含むが、これらに限定されない。最も好ましくは、「動物」、「対象」、又は「患者」は、ヒト、特に乳児を指す。

0046

「改善する」という用語を使用して、治療が提供、適用、又は投与される対象若しくは組織外観、形態、特徴、及び/又は物理的属性における一般的に陽性の変化を意味する。変化は、例えば、限定ではなく、以下のいずれかを単独で又は組み合わせて示されることがある;皮膚の外観の向上、交換輸血の必要性の低減、光線療法の必要性若しくは光線療法の期間の低減、ビリルビンレベルの低下、リバウンドの低下(例えば、6時間以上の光線療法中止後の光線療法の再開の可能性の低下)、黄疸の低下、ゾーン5黄疸の予防若しくは低減、静脈内免疫グロブリン投与の発生率若しくは静脈内免疫グロブリン投与の必要性の低下、入院の長さの低減(光線療法単独と比較して)、再入院の割合若しくは可能性の低下等

0047

「抑制する」という用語は、症状の発現の可能性を低減すること、症状を軽減すること、又は疾患、状態、若しくは障害を排除することを含む。

0048

薬学的に許容される」とは、記載される品目、例えば、組成物、担体希釈剤賦形剤等が製剤の他の成分と適合し、受容者にとって有害なものではないことを意味する。すなわち、いくつかの陰性の又は望ましくない効果が予想され、容認され得るが、薬学的に許容される品目は、特に製剤の他の成分と組み合わせての使用が、米国FDAによって認められている。

0049

本明細書で使用される場合、「治療薬」という用語は、患者の望まれない状態、障害若しくは疾患、又はこれらの症状を治療し、対処し、寛解させ、抑制し、又は改善するために使用される薬剤を意味する。部分的には、本明細書に記載される実施形態は、高ビリルビン血症の処置及び/又は全血清ビリルビンの低減を対象とする。

0050

組成物の「治療量」又は「有効量」は、所望の効果を達成するため、すなわち、黄疸もしくは高ビリルビン血症を処置、予防、もしくは低減するため、ビリルビン産生を低減するため、ビリルビンの排出を増加させるため、又はこれらの組み合わせのため、又は全血清ビリルビン及び/もしくは全経皮的ビリルビンを低減するため、又は別様に高ビリルビン血症の進行を遅延させ、抑制し、遅らせるため、皮膚の外観を向上させるため、交換輸血の必要性を低減するため、光線療法の必要性もしくは光線療法の期間を低減するため、ビリルビンレベルを低下させるため、リバウンドを低下(例えば、6時間以上の光線療法中止後の光線療法の再開の可能性の低下)させるため、黄疸を低下させるため、ゾーン5黄疸を予防若しくは低減するため、静脈内免疫グロブリン投与の発生率若しくは静脈内免疫グロブリン投与の必要性を低下させるため、入院の長さを低減するため、再入院の割合若しくは可能性を低下するなどのために計算された所定量である。本明細書に開示される方法によって企図される活性は、適切な場合には、治療的処置及び/又は予防的治療の両方を含む。当然ながら、治療的効果及び/又は予防的効果を得るために本明細書に開示される方法に従って投与されるスタンソポルフィンの具体的な用量は、例えば、投与経路及び治療される状態を含む症例を取り巻く特定の状況によって決定されるであろう。スタンソポルフィンは、様々な用量で有効である。しかしながら、投与される有効量は、治療される状態、選択された投与経路、及び他の因子を含む関連する状況の観点から医師によって決定され、それ故、本明細書に開示される用量の範囲は、単なる例示であることが理解されるであろう。本明細書に開示されるスタンソポルフィンの治療量は、典型的には、それが薬学的に許容される組成物で投与される場合、有効な全身濃度又は組織内の局所濃度を達成するために十分であるような量である。

0051

本明細書で使用される場合、「治療する(treat、treated又は、treating)」という用語は、治療的手段及び予防的又は予防用手段の両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害若しくは疾患、又はこれらの症状を予防若しくは緩徐化する(和らげる)か、あるいは有益な若しくは所望の臨床的結果を得ることである。本開示の目的のために、有益な若しくは望ましい臨床結果としては、症状の軽減;状態、障害若しくは疾患の程度の減少;状態、障害若しくは疾患、又はこれらの症状の状況の安定化(すなわち、悪化しないこと);状態、障害若しくは疾患、又はこれらの症状の進行の発現若しくは緩徐化の遅延;状態、障害若しくは疾患の状況、又はこれらの症状の寛解;及び検出可能であろうと検出不能であろうと状態、障害若しくは疾患、又はこれらの症状の(部分的であろうと全体的であろうと)緩解、又は向上若しくは改善が挙げられるが、これらに限定されない。治療は、過剰なレベルの副作用なしに臨床的に有意な反応を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長することを含む。

0052

本明細書で使用される場合、「ベースライン」と用語は、治療的処置、又は予防的若しくは予防用手段の投与の前の患者の全血清ビリルビンレベルを指す。いくつかの実施形態では、乳児のベースラインの血清ビリルビンレベルは、患者の血清ビリルビンレベルにおける変化を測定するための基礎として役立つ。

0053

いくつかの実施形態では、治療を必要とする乳児は、高ビリルビン血症、例えば、ABO型不適合、Rh型不適合、G6PD欠損症、溶血性疾患、DAT陽性、網状赤血球数6%超のDAT陰性などであるが、これらに限定されない1つ以上のリスク因子を有する場合がある。

0054

ビリルビンは、ヘモグロビンヘム成分の分解により形成される。ABO型不適合又はやRh型不適合などの同種免疫溶血性疾患を有する乳児は、赤血球破壊の割合の増加、及びひいてはビリルビン産生の増加により重度の高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にある。G6PD欠損症で生まれた乳児はまた、新生児期中に溶血及び重度の高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にある。新生乳児は比較的未熟肝臓機能を有するため、ビリルビンをうまく抱合せず、これは、非抱合型ビリルビンの蓄積をもたらす。したがって、溶血性疾患を有する乳児の場合、ビリルビンレベルが急上昇し得、生後最初の24〜72時間内に介入が必要になることがある。現在、青色光(430〜490nm)を用いる光線療法は、高ビリルビン血症に対して最も頻繁に使用される治療である。光線療法システムに用いられる青色光は、非抱合型ビリルビンを、排出され得る毒性の少ない水溶性光異性体に変換する。したがって、光線療法はビリルビンの排出を高めるが、ビリルビンの産生に影響を与えるものではない。

0055

溶血性疾患を有する乳児ではビリルビンの産生が著しく増加するため、光線療法にもかかわらずビリルビンレベルが継続して増加することがある。光線療法に反応しない乳児は、交換輸血によって治療される。しかしながら、交換輸血は、関連する罹患率及び死亡率のために最後の手段の療法であるとされている。黄疸/高ビリルビン血症の乳児において光線療法及び交換輸血を開始するためのガイドラインが公表されており、広く認められている。

0056

スタンソポルフィンは、ビリルビン産生を低減するように作用するヘムオキシゲナーゼ阻害剤である。

0057

溶血性疾患による、時にはABO型若しくはRh型不適合又はグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠損症に続発する黄疸の乳児は、ビリルビンの産生が高くなっている。この集団では、光線療法は、ビリルビン産生の速度を変化させないので、溶血を伴わない乳児よりも効果が少ないことがある。加えて、光線療法は交換輸血の必要性を排除するものではない。したがって、あらゆる病因による溶血性疾患を有する乳児における高ビリルビン血症の治療を改善する医学的要求がある。

0058

注目すべきは、G6PD欠損症は、世界的に最も一般的な酵素欠損症であり、新生児高ビリルビン血症を含む多種多様な疾患に関連している。このX連鎖遺伝障害は、アフリカ系、アジア系、地中海系、又は中東系の人々に最も一般的に影響する。しかしながら、移民及び異民族間の混血により、G6PD欠損症が世界的な問題となっている。世界中で約4億人が影響を受けている。G6PD欠損症は、生後最初の24時間以内に高ビリルビン血症を発症し、兄弟姉妹に黄疸の病歴を有し、ビリルビンレベルが95パーセンタイル超で、かつアジア人男子の新生児において考慮されるべきである。G6PD欠損症はまた、American Academy of Pediatricsによって重度の高ビリルビン血症のリスク因子として挙げられている。

0059

ABO型不適合は妊娠の20%〜25%で発生し、これらの一部は溶血による問題となる高ビリルビン血症を発症する。直接抗グロブリン試験(DAT:direct antiglobulin test)又はクームス試験を使用して、母親の血液型赤ん坊の血液型との間の不適合による新生児の溶血性疾患(HDN:hemolytic disease of the newborn)を診断するのを助けることができる。DATが陽性である場合、抗赤血球抗体が存在する。DATが陰性である場合、抗体は検出不可能であり、黄疸はいくつかの他の原因によるものであり得る。公表された研究の最近の調査は、溶血性貧血の場合、DAT陰性は考慮される症例の3〜11%で記録されたことを示している。これらは、陽性結果の欠落に関する考えられる3つの理由、選択された抗グロブリン試薬検出閾値を下回るIgG感作、考えられる低親和性IgGの除去、又はIgA若しくはIgM単独及び関連する補体結合を伴わない赤血球感作について述べている。

0060

ヘムオキシゲナーゼは、ヘムからビリルビンへの異化律速段階関与する酵素であり、ヘムからビリベルジンへの変化及び後続のビリベルジンレダクターゼによるビリルビンへの変換を触媒する。スタンソポルフィンは、ヘムオキシゲナーゼの競合阻害剤であり、それ故、一時的にヘムからのビリルビンの産生をブロックする。G6PD欠損症又はABO型/Rh型不適合などの溶血性状態を伴う高ビリルビン血症の乳児は、ビリルビンの高い産生者である可能性が高いため、ビリルビンの産生を阻害するスタンソポルフィンの研究にとって理想的な集団である。

0061

ある特定の実施形態では、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法は、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む。

0062

「乳児を光線療法に置く」という表現は、乳児の光線療法を開始することを意味する。したがって、典型的には単回用量として与えられる、スタンソポルフィン(stansoporfin)の「実質的に同時」の投与が、光線療法の開始を基準に測定される。

0063

本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法は、ビリルビンのレベルを低下させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法は、光線療法の必要性を低下させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法は、光線療法の期間を短縮させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児のビリルビンレベルを低下させる方法は、交換療法の必要性を除去するか又は低下させる。

0064

いくつかの実施形態では、乳児の高ビリルビン血症を処置する方法は、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む。

0065

本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児の高ビリルビン血症を処置する方法は、ビリルビンのレベルを低下させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児の高ビリルビン血症を処置する方法は、光線療法の必要性を低下させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児の高ビリルビン血症を処置する方法は、光線療法の期間を短縮させる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことと、実質的に同時に、乳児にスタンソポルフィンの治療量を投与することとを含む、乳児の高ビリルビン血症を処置する方法は、交換療法の必要性を除去するか又は低下させる。

0066

本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことは、スタンソポルフィンの治療量の投与の前後60分以内又は30分以内に行われる。本明細書に記載される実施形態では、乳児を光線療法に置くことは、スタンソポルフィンの治療量の投与直前、投与中、又は投与直後に行われる。

0067

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンは、光線療法開始前60分までに投与される。いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンは、光線療法開始前30分までに投与される。

0068

いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンは、光線療法開始後60分までに投与される。いくつかの実施形態では、スタンソポルフィンは、光線療法開始後30分までに投与される。

0069

本明細書に記載される実施形態では、乳児は、正期又は早期である。本明細書に記載される実施形態では、乳児の在胎齢は、35週以上又は43週以下である。

0070

本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、乳児の出生体重に基づいて、約1.5mg/kg〜約100mg/kgの間である。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約3.0mg/kg〜約75mg/kgの間である。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約4.5mg/kg〜約50mg/kgの間である。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約1.5mg/kg〜約10mg/kgの間である。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約1.5mg/kg〜約4.5mg/kgである。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約1.5mg/kgである。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約3.0mg/kgである。本明細書に記載される実施形態では、スタンソポルフィンの治療量は、約4.5mg/kgである。

0071

本明細書に記載される実施形態では、乳児は、処置前に、American Academy of Pediatrics(AAP)のガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値(テーブル1、2、3、及び図1)以上の全血清ビリルビン(TSB:total serum bilirubin)を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、光線療法の開始を必要とする。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、処置前に、光線療法を開始するためのAmerican Academy of Pediatrics(AAP)のガイドラインの1mg/dL以内、光線療法を開始するためのAmerican Academy of Pediatrics(AAP)のガイドラインの2mg/dL以内、及び光線療法を開始するためのAmerican Academy of Pediatrics(AAP)のガイドラインの3mg/dL以内の全血清ビリルビン(TSB:total serum bilirubin)を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、光線療法の閾値の1mg/dL以下、2mg/dL以下、及び3mg/dL以下からなる群から選択されるTSBを有する。

0072

本明細書に記載される実施形態では、乳児は、処置前に、American Academy of Pediatrics(AAP)のガイドラインによる交換輸血を開始するための年齢別閾値(図2)以上の全血清ビリルビン(TSB:total serum bilirubin)を有する。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、乳児は、処置前に、交換輸血を開始するためのAmerican Academy of Pediatrics(AAP)のガイドラインの1mg/dL以内、交換輸血を開始するためのAmerican Academy of Pediatrics(AAP)のガイドラインの2mg/dL以内、及び交換輸血法を開始するためのAmerican Academy of Pediatrics(AAP)のガイドラインの3mg/dL以内の全血清ビリルビン(TSB:total serum bilirubin)を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、交換輸血を開始するための閾値の1mg/dL以下、2mg/dL以下、及び3mg/dL以下からなる群から選択されるTSBを有する。

0073

本明細書に記載される実施形態では、乳児が高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にあるときに処置の必要性が開始される。本明細書に記載される実施形態では、乳児が高ビリルビン血症のリスクが増加した状態にあり、ビリルビンの上昇速度は0.2mg/dL/時以上である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、溶血性疾患を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、ABO型不適合を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、Rh型不適合を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、G6PD欠損症を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後0〜48時間の間、生後0〜36時間の間、並びに生後0〜24時間の間及び生後0〜12時間の間である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後72時間未満、生後48時間未満、生後36時間未満、生後24時間未満、及び生後12時間未満である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後24時間以内である。

0074

本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後0〜48時間の間であり、ABO型不適合であり、かつDAT陽性である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後0〜48時間の間であり、Rh型不適合であり、かつDAT陽性である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後0〜72時間であり、かつG6PD欠損症である。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後0〜48時間であり、ABO型不適合であり、DAT陰性であり、かつ増加した網状赤血球数(>6%)を有する。本明細書に記載される実施形態では、乳児は、生後0〜48時間の間であり、Rh型不適合であり、DAT陰性であり、かつ増加した網状赤血球数(>6%)を有する。

0075

使用される方法及び材料を例示する本明細書に開示される実施形態を、以下の非限定的な実施例を参照することによってさらに理解することができる。

0076

フェーズ2bの多施設二重盲検無作為の、正期産児及び早期産児に光線療法と組み合わせて単回筋肉内注射として投与される2回用量のスタンソポルフィンのプラセボ対照並行群の安全性及び有効性治験を提案し、遂行した。

0077

乳児を、1:1:1の割合で、3つの処置群、プラセボ、3.0mg/kgのスタンソポルフィン、又は4.5mg/kgのスタンソポルフィンのうちの1つに割り付ける。光線療法の開始を必要とする、文書化された血液検査によって確認された、DAT陽性であるか、又はG6PD欠損症の(該当するTSBが引き出された時点で)生後0〜72時間であるABO型又はRh型不適合の(該当するTSBが引き出された時点で)生後0〜48時間の乳児が研究対象となる。加えて、DAT陰性(もしくは未知ステータス)であり、増加した網状赤血球数(>6%)を有し、かつ光線療法の開始が必要であるABO型又はRh型不適合の(該当するTSBが引き出された時点で)生後0〜48時間の患者が研究対象となる。

0078

患者は以下の組み入れ基準を満たさなければならず、研究対象としての除外基準を有していてはならない。

0079

組み入れ基準:1)在胎齢≧35週〜≦43週の正期産児及び早期産児で、文書化された血液検査によって確認された、DAT陽性であるか、又はG6PD欠損症の(該当するTSBが引き出された時点で)生後0〜72時間であるABO型若しくはRh型不適合(抗C、c、D、E、もしくはe)の(該当するTSBが引き出された時点で)生後0〜48時間であること、あるいは2)在胎齢≧35週〜≦43週の正期産児及び早期産児で、DAT陰性(もしくは未知のステータス)であり、かつ増加した網状赤血球数(>6%)を有するABO型又はRh型不適合(抗C、c、D、E、もしくはe)の(該当するTSBが引き出された時点で)生後0〜48時間である;親若しくは保護者の書面による同意がある;出生体重が≧2500グラムである;TSBがAAPガイドラインによる光線療法を開始するための年齢別閾値(図1ならびにテーブル1、2、及び3)以上である;並びに親が処置後10日間、光に対する注意を観察することに同意すること。

0080

0081

0082

0083

除外基準−以下のいずれかを有する患者を臨床治験から除外する。高い直接ビリルビン≧2mg/dL、又は全血清ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼALT)>正常上限(ULN:upper limit of normal)の2倍、及び/若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST)>ULNの3倍の>20%;クレアチニン及び/若しくは血液尿素窒素>ULNの2倍として定義された異常な腎臓機能研究者意見によって患者が臨床治験にとって好適ではないとされるECG又は他のスクリーニング検査評価における任意の臨床的に有意な異常;生後5分でアプガースコア≦6;原因不明の既存の発疹若しくは皮膚紅斑;光線療法への曝露前;新生児甲状腺疾患又は母親の現在制御されていない甲状腺疾患の臨床的示唆母体橋本病は排除的ではない);登録時に1分当たりの呼吸速度が>60呼吸として定義される心肺機能窮迫身体検査のスクリーニングに関する臨床的に有意な異常聴覚若しくは眼科的所見;3つのスクリーニングECG中の延長されたQTcBのECG所見:生後1日目(0〜24時間)もしくは2日目(>24〜48時間)の新生児の場合に平均QTcB>480ms、又は生後3日目(>48〜72時間)の新生児の場合に平均QTcB>460ms;QT間隔を延長し得る薬剤を用いた新生児の処置若しくは処置の必要性(テーブル4参照、テーブルに列挙されたものを含むが、これらに限定されない、ある特定の薬物は、QT間隔を延長することが知られている)、又はQT延長症候群の家族の病歴;家族の病歴を含む既知のポルフィリン症若しくはポルフィリン症のリスク因子;全身性エリテマトーデスの母体の病歴;母乳哺育の場合、分娩前後30日前の母体のフェノバルビタールの使用;研究者の意見によって患者を臨床治験への参加に好適な候補者にしないであろう母体の現在の薬物若しくはアルコール乱用、又は母体の薬物若しくはアルコールの乱用歴;重大な先天性異常若しくは感染症;生後最初の2週間で手術を必要とするか、若しくは手術室(OR:operating room)の光に曝露されるリスク;3時間にわたって、<40mg/dlの血糖を3回連続して読み取ったとして定義される医学的介入に反応しない持続性低血糖症;3時間にわたって、<36℃及び/若しくは>37.5°C(腋窩)を3回連続して読み取ったとして定義される現在の体温調節障害研究薬物投与前のIVIGもしくはアルブミンの使用;光感作性薬物又は光感作性薬の使用(テーブル5参照、テーブルに列挙されたものを含むが、これらに限定されないある特定の薬物は、考えられる光感作作用を有していることがある);アセトアミノフェンジアゼパムカルバマゼピンジソピラミドエリスロマイシンニトロフラントインイブプロフェンなどであるが、これらに限定されないアルブミンからビリルビンを置換することが知られているか若しくは推測される薬剤を用いた分娩後の処置;研究者の意見によって患者が臨床治験にとって好適ではないとする、分娩後の任意の治験の薬物若しくはデバイスへの曝露、本治験に参加中の別の臨床治験への参加への曝露、任意の他の同時発生的医学的状態への曝露。

0084

0085

0086

材料:本治験の目的のために、テーブル6及び7に示されるように、IMPは、スタンソポルフィン(Stanate(登録商標))及び生理食塩水プラシーボ)を含む。

0087

スタンソポルフィンの原薬は、化学式C34H36C12N4O4Snのマゼンタ色の粉末で、754.30の分子量である。pH7.4〜7.9のIM注射で、2.0mLの琥珀バイアルに含有された1.5±0.2mLの最終体積中、20mg/mLのスズ−メソポルフィリンIX二塩化物の濃度の溶液として調製した。

0088

0089

生理食塩水は、NaClの化学式で、58.44の分子量を有する水中の塩化ナトリウム透明色無菌溶液を指す一般用語である。塩化ナトリウムの0.9%重量−体積比の濃度で調製した。

0090

0091

無作為化
一旦、患者のTSBが光線療法のための年齢別閾値以上になり、すべての組み入れ基準(検査基準を含む)を満たし、除外基準がなくなると、患者を直ちに無作為化して、プラセボ(生理食塩水)、3.0mg/kgのスタンソポルフィン、又は4.5mg/kgのスタンソポルフィンのいずれかの単回筋肉内用量を受けさせる。

0092

ブロックサイズ6のブロック別無作為化を使用して、3つの処置群の各々に対して1:1:1の割合で分類無作為化を使用して患者90人を割り付ける。分類は、血液型判定によって確認されたABO型/Rh型不適合、又はG6PD欠損症のステータのいずれかに基づくであろう。ABO型不適合及びG6PD欠損症の両方を有すると診断されたいずれの患者もG6PD欠損症群に分類する。

0093

評価及び処置は、テーブル8に従って遂行する。治験用に合計約9.45mLの血液を30日間(±3日)にわたって採取する。

0094

0095

処置後期
処置後の評価は、研究薬物投与後の2、6、12、18、24、30、36、48時間目、並びに7及び30日目に行われる。及び時間及びイベントテーブル(テーブル8)の処置後評価の下のそれぞれの時点の欄に列挙されている評価及び処置を遂行する。DATは、まだ得られていない場合は無作為化の12時間後に行うべきである。

0096

光線療法を中断するための基準:光線療法を中断するための基準を標準化する。光線療法治療中に光線療法のための年齢別閾値(図1)以下であるTSB測定値が得られた場合、光線療法を中断するべきである。リバウンド高ビリルビン血症をチェックするために、光線療法を中断した6〜12時間後にTSBレベルを得るべきである(退院前に行わなければならない)。患者が病院内に留まり、48時間を越えて光線療法を継続する場合、及び時間及びイベントテーブル(テーブル8)に列挙されるように、更なる評価及び処置を行うべきである。

0097

光線療法(PT)
光線療法の開始:一旦、TSB結果を受けたら、研究薬物の投与及び光線療法の開始をできるだけ速やかに行うべきであり、光線療法をIMP投与の±30分以内の期間内で開始するべきである。テーブル8に列挙される評価及び処置を遂行するべきである。

0098

光線療法は、単一のオーバーヘッドユニットを有する狭域性の青色光でなければならない。光線療法ユニットの高さは、患者の腹部のレベルで30マイクロワット/cm2/nmの照射量を得るように調整するべきである。光線療法を中断するまで、照射量を測定し、30マイクロワット/cm2/nmを維持するように調整するべきである。記録は、eCRFに文書化するべきである。

0099

光線療法中のモニタリング:不透明な眼帯を用いて患者の眼を保護することが不可欠である。これらは、光線療法中の完全な眼の被覆を確保するために、定期的にチェックされなければならない。ビリブランケット又は家庭光線療法の使用は許可されない。TSBレベルは、研究薬物投与後、6、12、18、24、30、36±2時間、及び48時間±6時間目に行う(テーブル8)。患者が48時間を越えて光線療法を継続する場合は、TSBを12±6時間ごとに得る。

0100

注:臨床目的のために、プロトコル遵守したTSBサンプリングの時点と一致しない可能性があるTSBサンプルを得ることができる。しかしながら、依然として、及び時間及びイベントテーブル(テーブル8)で指定されたすべての時間においてTSBサンプルを引き出さなければならない。

0101

この研究のために、光線療法を中断するための基準を標準化する。光線療法のための年齢別閾値以下であるTSB測定値が得られた場合、光線療法を中断するべきである。

0102

リバウンド評価:退院前に、リバウンド高ビリルビン血症を評価するために、光線療法中断後6〜12時間目にTSBの経過観察を得る。患者が病院から退院する前にTSBがAAPガイドラインによる年齢別光線療法閾値以上のレベルにリバウンドした場合、光線療法を再開し、用量からの時間に基づいた処置を、及び時間及びイベントスケジュール(テーブル8)に従って遂行する。患者が自宅に退院した後に、高ビリルビン血症の評価又は処置のために再入院し、AAPガイドラインによる年齢別光線療法閾値以上のTSBレベルを有する場合、光線療法を再開すべきである。

0103

交換輸血(ET)
交換輸血のための閾値以上であるTSBレベルを患者が有する(又はそのために再入院した)場合、交換輸血開始のためのAAPガイドラインに追従するべきである(図2)。及び時間及びイベントテーブル(テーブル8)の中の評価を、用量からの時間に基づいて継続して遂行するべきである。

0104

検査評価
血液学臨床化学、及び専門試験分析のために臨床現場は患者から血液サンプルを採取する。該当する場合、血液学(テーブル9)は、スクリーニング時、治療後12時間目、及び48時間目、並びに7日目及び30日目、又は早期終了時に遂行する(テーブル8)。DATのステータスが不明又は陰性である場合、組み入れ基準に関する網状赤血球数をモニタするために、登録後できるだけ早く網状赤血球を含むCBCを引き出すべきである。該当する場合、臨床化学(テーブル9)は、スクリーニング時、48時間目、並びに7日目及び30日目、又は早期終了時に遂行する(テーブル8)。

0105

0106

心電方法論標準的な静止時の12誘導ECGは、延長されたQTなどの病理を排除するために間隔測定を行うであろう標準型ECG機械を使用して記録する。3つのスクリーニング心電図は、臨床的に有意な異常について、及び除外基準が満たされないことを確保するために、PIによって検討する。無作為化に適している患者については、(スクリーニングECGからの)3つのQTcB値の平均は、生後1日目(0〜24時間)もしくは2日目(>24〜48時間)の新生児の場合に>480ms、又は生後3日目(>48〜72時間)の新生児の場合に平均QTcB>460msであってはならない。

0107

ECGはスクリーニング時に得られ(3つの連続したECG)、単一のECGは、研究薬物投薬後2時間目(Tmaxに対応)、12時間目、及び48時間目に得られる(テーブル8)。ECGは、患者が安静状態で、かつ任意の他の処置(例えば、採血)の前である状態で得るべきである。

0108

統計分析方法の概要:統計分析計画は、この研究からのデータをどのように分析するかについて詳述する。この臨床治験の目的は、正期新生児及び早期新生児における光線療法との組合せによるスタンソポルフィンの安全性及び有効性を評価することである。この仮説は、光線療法のみとは対照的に、光線療法と組み合わせてスタンソポルフィンを用いた処置が薬物療法後、具体的には薬物処置後48時間目にTSBを著しく低下させるということである。

0109

サンプルサイズの決定:以前の研究データから、48時間目のTSBの増加が、光線療法を受けている3.0及び4.5mg/kgのスタンソポルフィン(15%)の患者よりもプラセボ(41%)の患者で高かったことが実証された。この差を3つの治療群の各々で0.025及びN=30の片側アルファで検出するために、研究204は90%のパワーを有するであろう。これにより、48時間目で26パーセントポイント又は2.1mg/dLの差を検出することが可能になる。

0110

有効性エンドポイント
一次有効性エンドポイント:この研究の一次有効性エンドポイントは、薬物処置後48時間目におけるベースライン(ベースラインのTSBは、無作為化に該当するTSBである)からのTSBレベルの変化率である。

0111

二次有効性エンドポイント:TSBのベースライン(ベースラインのTSBは、無作為化に該当するTSBである)からの変化率の経時変化、ベースラインのTSB(処置後0〜48時間)を上回る全血清ビリルビンの曲線下面積(AUC:area under the curve)、ピーク血清ビリルビン、最初の光線療法の中断後に光線療法を開始するための年齢別閾値を上回るTSBの増加として定義されるリバウンド高ビリルビン血症の発生率、光線療法のための年齢別閾値以上のTSBによる高ビリルビン血症のための病院への再入院の発生率、光線療法の開始とビリルビンレベルが光線療法のための年齢別閾値を下回る時間との間の間隔として定義される光線療法のための臨床所要期間、(定義された閾値の値を越えるなどの)TSBの追加の分析を遂行する。

0112

すべての数値的に連続する有効性エンドポイントの場合、処置群の平均は、フルモデル二次共分散分析(ANCOVA:analysis of covariance)を使用して、処置群の因子、G6PD欠損症の因子、TSBのベースライン共変数、及び相互作用項と比較する。適切なANCOVAコントラストを使用して、以下の4つの一対比較を遂行する。
●スタンソポルフィン4.5mg/kg群対プラセボ
●スタンソポルフィン3.0mg/kg群対プラセボ
●スタンソポルフィン4.5mg/kg及び3.0mg/kg対プラセボ
●スタンソポルフィン3.0mg/kg対スタンソポルフィン4.5mg/kg

0113

すべての分類上の有効性エンドポイント(例えば、所定TSBレベルの超過、リバウンドの発生率、再入院の割合、及び交換輸血)の場合、比率は、ロジスティック回帰を使用して、プラセボに対する処置群の因子、及びG6PD欠損症に関するG6PD欠損症の因子と比較する。上記と同じ4つの一対比較を遂行する。

0114

安全性に関する予後測定
安全性に関する予後測定は、有害事象及び重篤な有害事象の発生率、バイタルサイン測定値の変化、眼及び聴覚の評価を含む身体検査(PE:physical exam)の結果、神経学的検査の結果、ECG評価、血液学を含む臨床検査試験、血清化学、肝臓機能及び腎臓機能試験である。有害事象及びSAEを、各事象を記録する患者の比率と共に、治療群ごとに、及び両方のスタンソポルフィン治療群の場合は全体を要約する。実際の値と、バイタルサイン、身体検査及び神経学的検査、並びに検査試験パラメータのベースラインからの変化とを、得られた各評価の記述統計と共に、処置群ごとに、及び両方のスタンソポルフィン処置群の場合は全体を要約する。ベースラインから30日目(初期)までの変化を含む、ECG所見、眼科的及び聴覚評価の変化を、得られた各評価の記述統計と共に、処置群ごとに、及び両方のスタンソポルフィン処置群の場合は全体を要約する。有効性及び安全性のパラメータもDATのステータスに従って分析する。

0115

結果
フェーズ2bの多施設、二重盲検、無作為の、正期産児及び早期産児に光線療法(PT)と組み合わせて単回筋肉内(IM)注射として投与される2回用量のスタンソポルフィンのプラセボ対照並行群の安全性及び有効性治験、すべてがABO型/Rh型不適合からの結果は、非常に統計学的に有意なものであり、かつ陽性であった。全員が重篤な高ビリルビン血症の中間〜高いリスクの状態にあり、全員がABO型/Rh型不適合、2580〜4930グラムの出生体重、及び35〜42週間の在胎齢の新生児91人(生後24時間、7〜54時間の範囲)を、3つの処置群、プラセボ(生理食塩水)、3.0mg/kgのスタンソポルフィン、又は4.5mg/kgのスタンソポルフィンのうちに1つに割り付けた。治療意図の一次有効性及び安全性の分析に全員を含めた。

0116

スタンソポルフィンは、一次有効性エンドポイント、薬物投与後48時間目の全血清ビリルビン(TSB)の変化率の点で、光線療法及びプラセボと比較して、全血清ビリルビンでの高用量(4.5mg/kg)及び低用量(3.0mg/kg)の両方の場合、非常に有意な(P<0.0001)陽性効果を示した。一次有効性エンドポイントは、48時間目のTSBに基づいた。一次有効性エンドポイントは、48時間目のベースラインからのTSBの変化率のプラセボとのLS平均差であった。この分析は、48時間の値が利用可能ではなかった場合(ウィンドウが用量の時間から40〜≦54時間)、最終観測値延長法(LOCF:last observation carried forward)に基づいた。結果をテーブル10に要約する。すべての乳児が研究用量時から光線療法を受けた。

0117

0118

注目すべきことに、スタンソポルフィンは、その一次有効性エンドポイント、薬物投与後48時間目の全血清ビリルビン(TSB)の変化率の点で、光線療法及びプラセボと比較して、全血清ビリルビンでの高用量(4.5mg/kg)及び低用量(3.0mg/kg)の両方の場合、統計学的に有意な陽性効果を示し、かつその一次有効性エンドポイント、薬物投与後24時間目の全血清ビリルビン(TSB)の変化率の点で、光線療法及びプラセボと比較して、全血清ビリルビンでの高用量(4.5mg/kg)及び低用量(3.0mg/kg)の両方の場合、非常に統計学的に有意な(P<0.0001)陽性効果示した。

0119

加えて、3つの重要な二次有効性エンドポイントがあり、これらを事前指定し、先験的な試験順で厳密に試験した。高用量については、3つの重要な二次有効性エンドポイントのうちの最初の2つが統計学的に有意なものであったが、低用量の治療群ではそうではなかった。テーブル11を参照されたい。

0120

0121

安全性:乳児の死亡はなく、有害事象により研究が中断された乳児はいなかった。乳児の全体の52%は、処置後に生じた有害事象(TEAE:treatment−emergent adverse event)を有した。TEAEは、スタンソポルフィン処置された乳児の59%で生じたのに対し、プラセボでは52%だった。重篤なTEAEは、スタンソポルフィン処置された乳児の15%で生じたのに対し、プラセボでは20%だった。光線療法に関するTEAE(例えば、皮膚発疹、紅斑)は、スタンソポルフィン処置された乳児の16%で生じたのに対し、プラセボでは10%であった。いずれの用量のスタンソポルフィンでも安全性シグナルはなかった。

実施例

0122

本明細書に開示される方法をこれらのある特定の好ましい実施形態を参照してかなり詳細に記載してきたが、他のバージョンも可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲は、本明細書内に含まれる説明及び好ましいバージョンに限定されるべきではない。

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