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図面 (14)

解決手段

有効成分の経皮送達を目的とした組成物およびそのような組成物の使用法が本明細書に開示される。

概要

背景

薬物投与局所経路は、非経口投与リスク不都合を回避することができる、経口投与に伴う様々な吸収および代謝を回避できる、薬物投与を連続的に行うことができるため、生物学的半減期の短い薬理学的に活性な薬物を使用することができる、多数の化合物に伴う消化管刺激を回避することができる、および疾患の皮膚症状全身アプローチよりも効率的に治療することができるため望ましい。ほとんどの経皮および経粘膜送達系が、貫通促進媒体を使用することにより、貫通を達成する。そのような化合物または化合物の混合物は、「貫通促進因子」または「皮膚促進因子」として当該分野で既知である。文献における貫通促進因子は経皮吸収亢進するが、一部は毒性と考えられる、一部は皮膚を刺激する、一部は長期的に使用すると皮膚を薄くする作用を有する、ほとんどは高分子量医薬品および化粧品送達することができない点で、特定の欠点も有する。明らかに、皮膚、粘膜、髪、爪、歯、および様々な他の表面へ広範な医薬品および化粧品を投与することができる、安全で効果的な経経皮送達組成物および系がまだ必要である。

概要

有効成分の経皮送達を目的とした組成物およびそのような組成物の使用法が本明細書に開示される。 なし

目的

関連出願書類の相互参照
本出願は、2016年4月12日に提出され、「化合物の局所適用を目的とした

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

組成物であって、1またはそれ以上の有効成分と、約2,000ダルトン〜約60,000ダルトンの平均分子量を有する、約0.1wt.%〜約5.0wt.%の細胞外基質コンポーネントまたはそのフラグメントとを有する組成物。

請求項2

請求項1記載の組成物において、前記デコイ分子は、ヒアルロン酸コラーゲンフィブロネクチンエラスチンレクチン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される組成物。

請求項3

請求項2記載の組成物において、前記コラーゲンは、I型コラーゲン、II型コラーゲンIII型コラーゲンIV型コラーゲンV型コラーゲン、線維性コラーゲン、非繊維製コラーゲン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される組成物。

請求項4

請求項1記載の組成物であって、約1mg〜約1000mgの前記細胞外基質コンポーネントまたはそのフラグメントを有する組成物。

請求項5

請求項1記載の組成物であって、約0.1wt.%〜約25wt.%の有効成分を有する組成物。

請求項6

請求項1記載の組成物であって、約1mg〜約1000mgの有効成分を有する組成物。

請求項7

請求項8

請求項1記載の組成物であって、さらに、希釈剤充てん剤崩壊剤結合剤潤滑剤、界面活性剤疎水性媒体水溶性媒体乳化剤緩衝剤湿潤剤保湿剤可溶化剤保存料着色料可塑剤担体賦形剤、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される1またはそれ以上の医薬添加物を有する組成物。

請求項9

請求項1記載の組成物であって、さらに、ビタミン化粧品ペプチド油量調整剤、その他のスキンケア剤、および水分補給組成物から成る群から選択される1またはそれ以上の化粧品添加物を有する組成物。

請求項10

請求項1記載の組成物であって、さらに、UV光子を吸収または反射する化合物を有する組成物。

請求項11

請求項1記載の組成物において、前記組成物は、液体クリーム軟膏ゲル、またはエアロゾールとして製剤化されるものである組成物。

請求項12

請求項1記載の組成物であって、約0.25wt.%〜約2.0wt.%の前記デコイ分子を有し、前記有効成分は、サリチル酸塩、リドカイン、日焼け止めクリーム、レチノール、ビマトプロスト、ステロイド、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される組成物。

請求項13

請求項1記載の組成物であって、約1.0wt.%〜約5.0wt.%の前記デコイ分子を有し、前記有効成分は、抗生物質、抗真菌薬、生物製剤、抗体、高分子有効成分、ペプチド系治療薬、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される組成物。

請求項14

有効成分を送達する方法であって、1またはそれ以上の有効成分と、約2,000ダルトン〜約60,000ダルトンの平均分子量を有する、約0.25wt.%〜約10wt.%の細胞外基質コンポーネントまたはそのフラグメントとを有する組成物を被験者表面組織に塗布する工程を有する方法。

請求項15

請求項13記載の方法において、前記デコイ分子は、ヒアルロン酸、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、レクチン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される方法。

請求項16

請求項13記載の方法において、前記組成物は、約1mg〜約1000mgの前記細胞外基質コンポーネントまたはそのフラグメントを有する方法。

請求項17

請求項13記載の方法であって、約0.1wt.%〜約25wt.%の有効成分を有する方法。

請求項18

請求項13記載の方法であって、約1mg〜約1000mgの有効成分を有する方法。

請求項19

請求項13記載の方法において、前記有効成分は、鎮痛薬、抗菌薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド、レチノール、ガバペンチン、プレガバリン、ミノサイクリン、サリチル酸塩、アセチルサリチル酸、シクロスポリン、タクロリムス(FK506)、ヒドロコルチゾン、リドカイン、ビマトプロスト、ボツリヌス毒素、タダラフィル、抗体、抗体フラグメントから成る群から選択される方法。

技術分野

0001

関連出願書類の相互参照
本出願は、2016年4月12日に提出され、「化合物局所適用を目的とした組成物」と題した米国仮出願第62/321,626号明細書の利益を請求するものであり、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

薬物投与局所経路は、非経口投与リスク不都合を回避することができる、経口投与に伴う様々な吸収および代謝を回避できる、薬物投与を連続的に行うことができるため、生物学的半減期の短い薬理学的に活性な薬物を使用することができる、多数の化合物に伴う消化管刺激を回避することができる、および疾患の皮膚症状全身アプローチよりも効率的に治療することができるため望ましい。ほとんどの経皮および経粘膜送達系が、貫通促進媒体を使用することにより、貫通を達成する。そのような化合物または化合物の混合物は、「貫通促進因子」または「皮膚促進因子」として当該分野で既知である。文献における貫通促進因子は経皮吸収亢進するが、一部は毒性と考えられる、一部は皮膚を刺激する、一部は長期的に使用すると皮膚を薄くする作用を有する、ほとんどは高分子量医薬品および化粧品送達することができない点で、特定の欠点も有する。明らかに、皮膚、粘膜、髪、爪、歯、および様々な他の表面へ広範な医薬品および化粧品を投与することができる、安全で効果的な経経皮送達組成物および系がまだ必要である。

課題を解決するための手段

0003

本発明の様々な実施形態には、1若しくはそれ以上の有効成分および平均分子量約2,000ダルトン〜約60,000ダルトンを有する、約0.1wt.%〜約5.0wt.%の細胞外基質コンポーネントまたはそのフラグメントを含む組成物を含む。一部の実施形態では、前記デコイ分子がヒアルロン酸コラーゲンフィブロネクチンエラスチンレクチン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択されてもよく、特定の実施形態では、前記コラーゲンがI型コラーゲン、II型コラーゲンIII型コラーゲンIV型コラーゲンV型コラーゲン、線維性コラーゲン、非線維性コラーゲン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択されてもよい。

0004

特定の実施形態では、前記組成物が約1mg〜約1000mgの細胞外基質コンポーネントまたはそのフラグメントを含んでもよい。一部の実施形態では、前記組成物が約0.1wt.%〜約25wt.%の有効成分を含んでもよく、一部の実施形態では、前記組成物が約1mg〜約1000mgの有効成分を含んでもよい。様々な実施形態では、前記有効成分が鎮痛薬抗菌薬抗真菌薬麻酔薬ステロイドレチノールガバペンチンプレガバリンミノサイクリンサリチル酸塩アセチルサリチル酸シクロスポリンタクロリムス(FK506)、ヒドロコルチゾンリドカインビマトプロストボツリヌス毒素タダラフィル、抗体、抗体フラグメントなど、またはそれらの組み合わせから成る群から選択されてもよい。

0005

前記実施形態の組成物は、液体クリーム軟膏ゲル、またはエアロゾールとして製剤化してもよい。一部の実施形態では、前記組成物が、さらに、希釈剤充てん剤崩壊剤結合剤潤滑剤、界面活性剤疎水性媒体水溶性媒体乳化剤緩衝剤湿潤剤保湿剤可溶化剤保存料着色料可塑剤担体賦形剤またはそれらの組み合わせから成る群から選択される1若しくはそれ以上の医薬添加物を含んでもよい。一部の実施形態では、前記組成物が、さらに、ビタミン、化粧品ペプチド油量調整剤、その他のスキンケア剤、および水分補給組成物から成る群から選択される1若しくはそれ以上の化粧品添加物を含んでもよい。一部の実施形態では、前記組成物が、さらに、UV光子を吸収または反射する化合物を含んでもよい。

0006

特定の実施形態では、前記組成物が約0.25wt.%〜約2.0wt.%の前記デコイ分子を含んでもよく、前記有効成分は、サリチル酸塩、リドカイン、日焼け止めクリーム、レチノール、ビマトプロスト、ステロイド、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施形態では、前記組成物が約1.0wt.%〜約5.0wt.%の前記デコイ分子を含んでもよく、前記有効成分は、抗生物質、抗真菌薬、生物製剤、抗体、高分子有効成分、ペプチド系治療薬、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される。

0007

さらなる実施形態には、1若しくはそれ以上の有効成分および平均分子量約2,000ダルトン〜約60,000ダルトンを有する、約0.25wt.%〜約10wt.%の細胞外基質コンポーネントまたはそのフラグメントを有する組成物を被験者表面組織に塗布する工程を含む、有効成分を送達する方法を含む。特定の実施形態では、前記デコイ分子がヒアルロン酸、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、レクチン、およびフラグメント、およびそれらの組み合わせから成る群から選択されてもよい。

0008

特定の実施形態では、そのような方法の組成物が約1mg〜約1000mgの細胞外基質コンポーネントまたはそのフラグメントを含んでもよい。一部の実施形態では、そのような方法の組成物が約0.1wt.%〜約25wt.%の有効成分を含んでもよく、一部の実施形態では、そのような方法の組成物が約1mg〜約1000mgの有効成分を含んでもよい。様々な実施形態では、前記有効成分が鎮痛薬、抗菌薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド、レチノール、ガバペンチン、プレガバリン、ミノサイクリン、サリチル酸塩、アセチルサリチル酸、シクロスポリン、タクロリムス(FK506)、ヒドロコルチゾン、リドカイン、ビマトプロスト、ボツリヌス毒素、タダラフィル、抗体、抗体フラグメントなど、またはそれらの組み合わせから成る群から選択されてもよい。

図面の簡単な説明

0009

本発明の性質および利点をより十分に理解するため、添付の図と関連して以下の詳細な説明を参照する必要がある:
図1A〜1Bは、分子量10,000Da、20,000Da、40,000Da、60,000Da、または100,000Daのヒアルロン酸デコイ分子を有するペプチド組成物について、ペプチドのみの組成物からのペプチド流動に対するペプチド流動の割合を示したグラフであり、流量は角質層に傷がない皮膚(図1A)および角質層が剥離した皮膚(図1B)で測定し、各組成物は2回ずつ測定した(実線破線)。
図1A〜1Bは、分子量10,000Da、20,000Da、40,000Da、60,000Da、または100,000Daのヒアルロン酸デコイ分子を有するペプチド組成物について、ペプチドのみの組成物からのペプチド流動に対するペプチド流動の割合を示したグラフであり、流量は角質層に傷がない皮膚(図1A)および角質層が剥離した皮膚(図1B)で測定し、各組成物は2回ずつ測定した(実線、破線)。
図2は、デコイ分子なしの組成物と比較し、サリチル酸塩および小分子量(5,000Da〜10,000Da)、小〜中分子量(10,000Da〜20,000Da)、低〜中分子量(20,000Da〜30,000Da)、および中分子量(30,000Da〜40,000Da)と指定されたヒアルロン酸デコイ分子の組成物からのサリチル酸塩流動の増加率を示した棒グラフである。
図3は、デコイ分子なしの組成物と比較し、ヒドロコルチゾンおよび極小分子量(5,000Da〜10,000Da)、小分子量(10,000Da〜20,000Da)、中分子量(20,000Da〜40,000Da)、および高分子量(40,000Da〜60,000Da)と指定されたヒアルロン酸デコイ分子の組成物からのヒドロコルチゾン流動の増加率を示した棒グラフである。
図4は、リドカインと極々小分子量(2,000Da〜5,000Da)、極小分子量(5,000Da〜10,000Da)、および小分子量(10,000Da〜20,000Da)と指定されたエラスチンデコイ分子の組成物およびデコイ分子なしの組成物の局所塗布によるブタ皮膚のリドカイン率を示した棒グラフである。
図5は、デコイ分子なしの組成物と比較し、ミノサイクリンと分子量3,000Da、5,000Da、および10,000Daと指定されたヒアルロン酸デコイ分子を含む組成物からのブタ皮膚に局所塗布されたミノサイクリンの割合を示した棒グラフである。
図6は、皮膚におけるUVAおよびUVBの吸収を示した棒グラフであり(4.0は100%に対応する)、バーは、市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)にデコイ分子を加えた日焼け止めクリーム組成物と市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)に対応する。
図7A〜7Bは、市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)単独(図7A)および市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)とデコイ分子(図7B)のUV吸収を波長関数(nm)として示したグラフである。
図7A〜7Bは、市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)単独(図7A)および市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)とデコイ分子(図7B)のUV吸収を波長の関数(nm)として示したグラフである。
図8は、市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)(実線)および市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)とデコイ分子(破線)の皮膚へのUV吸収を波長の関数(nm)として示したグラフである。
図9は、ガバペンチンおよびヒアルロン酸ナトリウム局所製剤およびガバペンチンのみの局所製剤から、in vitroでブタ皮膚移植片に送達された組織のガバペンチン量(μgガバペンチン/g組織)を示した棒グラフである。
図10は、パルミトイルリジントレオニン−トレオニン−リジン−セリン(pal−KTTKS)とヒアルロン酸ナトリウムの局所製剤およびpal−KTTKSのみの局所製剤から、ブタ皮膚移植片に送達された組織のpal−KTTKS量(μg pal−KTTKS/50mg組織)を示した棒グラフである。
図11は、サリチル酸塩とサリンの組成物と比較し、エラスチンのデコイ分子が前記組成物に含まれている場合に、ブタ粘膜組織からのサリチル酸送達の増加率を示した棒グラフである。
図12は、抗体のみと比較した、抗体および極々低分子量、極低分子量、および低分子量と指定されたヒアルロン酸デコイ分子から成る組成物の抗体流量の増加率を示す棒グラフである。

0010

ここでは、様々な態様が以下により詳細に説明される。ただし、そのような態様は多数の異なる形態で実施してもよく、本明細書に示す実施形態に限定されるものと解釈すべきではなく、むしろ、これらの実施形態は本開示が十分で完全となるように提供され、当業者にその範囲が十分伝えられる。

0011

値の範囲が提供される場合、この範囲の上限と下限の間に入る各値および他の明記された、または明記された範囲に入る値は本開示に含まれることを意図する。例えば、1μm〜8μmの範囲が示されている場合、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、および7μm、および1μm以上の値の範囲および8μm以下の値の範囲も明示的に開示されることは意図される。

0012

単数形の「a」、「an」、および「the」は、内容が明らかにそうでないことを示していない限り、複数の言及も含む。したがって、例えば、「ポリマー」の言及には、単数のポリマーおよび2若しくはそれ以上の同一または異なるポリマーを含み、「賦形剤」の言及には、単数の賦形剤および2若しくはそれ以上の同一または異なる賦形剤を含む。

0013

本開示の組成物は、開示されたコンポーネントを有する、基本的に開示されたコンポーネントから成る、または開示されたコンポーネントから成る可能性がある。

0014

他に明記のない限り、すべての割合、部分、および比率は前記局所組成物の総重量に基づいており、すべての測定は約25℃で行われる。

0015

本開示の内容がそうでないことを示していない限り、またはそのような解釈と一致しない限り、数値直前にある場合の「約」の単語は、その値のプラスまたはマイナス10%を意味し、例えば、「約50」は45〜55を意味し、「約25,000」は22,500〜27,500を意味する。例えば、「約49、約50、約55」などの数値のリストにおいて、「約50」は前後の値の間隔の半分未満にまで及ぶ範囲、例えば、49.5以上52.5未満を意味する。さらに、「約『値』未満」または「約『値』以上」の表現は、本明細書に提供される「約」の用語の定義を考慮して理解する必要がある。

0016

本明細書に用いる「投与する」、「投与している」、または「投与」の用語は、化合物(対象の薬物とも呼ぶ)または前記化合物(対象の薬物)の薬学的に許容される塩または組成物を被験者に直接投与することを指す。

0017

本明細書に用いる「担体」の用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を含み、液体または固体充てん剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの材料、組成物、または媒体を意味する、または医薬品、化粧品、またはその他の薬物を角質層または有棘層などの組織層輸送または運搬することに関与する材料を含む。

0018

病態」の用語は、本開示において、それ以外に明記のない限り、疾患、状態、または疾病を意味するために使用され、これらと同義的に使用される。

0019

「有効量」および「治療有効量」の用語は、本開示では同義的に使用され、被験者に投与した場合に、被験者の病態の症状を軽減することができる化合物の量を指す。「有効量」および「治療有効量」を有する実際の量は、これに限定されるものではないが、前記病態の重症度患者のサイズおよび健康状態、および投与経路を含む多数の条件によって変化する。熟練開業医は、医術において既知の方法により、適切な量を容易に決定することができる。

0020

「薬学的に許容される」の表現は、本明細書において、対象の薬物/化合物、塩、組成物、投与形態などを指し、これらは、適切な医学的判断の範囲でヒトおよび/または他の哺乳類組織と接触して使用するために適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症はなく、適切な利益/リスク比と見合っている。一部の態様では、「薬学的に許容される」は、連邦または州政府規制当局により承認されているか、米国薬局方、または他の一般的に認識されている、哺乳類(例えば、動物)、特にヒトに使用される薬局方に掲載されていることを意味する。

0021

本明細書に使用される「塩」の用語は、一般的に使用される薬学的に許容される塩を含み、遊離酸アルカリ金属塩を形成し、遊離塩基付加塩を形成する。薬学的に許容される場合、前記塩の性質は重要ではない。「塩」の用語には、水和物などの付加塩の溶媒和物、および付加塩の多形体も含む。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調整することができる。そのような無機酸の例は、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硝酸炭酸硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、例えば、ギ酸酢酸プロピオン酸コハク酸グリコール酸グルコン酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸アスコルビン酸グルクロン酸マレイン酸フマル酸ピルビン酸アスパラギン酸グルタミン酸安息香酸アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸フェニル酢酸マンデル酸エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸パントテン酸トルエンスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸スルファニル酸シクロヘキシルアミノスルホン酸アルゲン酸、3−ヒドロキシ酪酸ガラクタル酸、およびガラクツロン酸など、カルボン酸およびスルホン酸を含む脂肪酸脂環式酸芳香酸、アリール脂肪酸、およびヘテロシクリル酸から選択することができる。

0022

「患者」および「被験者」の用語は同義であり、本発明の化合物を投与することができるすべての生物を意味するために使用されてもよい。それ自体、「患者」および「被験者」の用語は、これに限定されるものではないが、ヒト以外の哺乳類、霊長類、またはヒトを含んでもよい。一部の実施形態では、前記「患者」および「被験者」は、マウスラット、その他の齧歯類ウサギイヌネコ、ブタ、ウシヒツジウマ、霊長類、またはヒトなどの哺乳類である。一部の実施形態では、前記患者または被験者が成人小児、または乳児である。一部の実施形態では、前記患者または被験者がヒトである。

0023

「治療している」の用語は、本明細書では、例えば、皮膚病態または全身状態治療法を参照して使用され、一般には、化合物または組成物を投与していない被験者と比較し、被験者の病態の症状の頻度を減少する、または発症を遅らせる前記化合物または組成物の投与を含む。これには、被験者の病態を改善または安定させるように、病態の症状、臨床徴候、および基礎病態を改善、抑制、または停止することを含むことができる。

0024

範囲に従ってまたは同様に請求することができる、グループ内の下位範囲または下位範囲の組み合わせを含む、そのようなグループの個々の要素を除外する権利を用意することで、いかなる理由においても、本開示の完全には満たない手段を請求することができる。さらに、その個々の置換基類似体、化合物、リガンド、構造、またはグループ、または請求されるグループのすべての要素を除外する権利を用意することで、いかなる理由においても、本開示の完全には満たない手段を請求することができる。本開示全体で、様々な特許、特許出願書類、および出版物が参照される。これらの特許、特許出願、および出版物全体の開示は、本開示日時点で当業者に周知のとおり、当該分野の状態をより完全に説明するため、参照により本開示に組み込まれる。本開示は、前記特許、特許出願書類、および引用された出版物、および本開示に不一致がある場合に適用される。

0025

便宜上、本明細書に利用される特定の用語、実施例、および請求項をここに集める。それ以外に指定のない限り、本開示で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者の1人に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

0026

本発明の様々な実施形態は、組織の再編成を起こすことができる有効成分およびデコイ分子を含む組成物に関し、細胞−細胞(すなわち、細胞間)および細胞−骨格接着を一時的に崩壊することにより、前記組成物が接触し、前記有効成分が細胞層を貫通することができ、前記有効成分の組織を経た細胞への受動的細胞内交差が可能となる。さらなる実施形態には、組織に有効成分およびデコイ分子を含む組成物を接触させることで、有効成分を投与する方法を含む。本明細書に説明される組成物および方法は、小分子薬物、高分子薬物、生物製剤、抗体、キメラ抗体、ペプチド、抗酸化物質など、およびそれらの組み合わせを含むいかなる有効成分の投与にも利用することができる。前記組成物および方法は、診断の目的で、様々な組織からの診断用分子の流れを媒介するためにも用いることができる。前記組成物は、皮膚、粘膜、眼、鼻腔内、口腔内尿道口肛門舌小帯、髪、歯などを含む表面組織に適用することができる。

0027

特定の実施形態では、前記デコイ分子は細胞外基質コンポーネントまたはそのフラグメントまたは前記細胞外基質と結合する受容体としてもよい。例えば、一部の実施形態では、前記デコイ分子をヒアルロン酸、エラスチン、コラーゲン、フィブロネクチン、レクチンなど、およびそれらの組み合わせとしてもよい。

0028

前記デコイ分子のサイズは細胞−細胞および細胞−骨格崩壊に影響してもよく、様々な実施形態において、前記デコイ分子の平均分子量は100,000ダルトン(「Da」)未満であってもよい。特定の実施形態では、前記デコイ分子の平均分子量は約2,000Da〜約60,000、約2,000Da〜約40,000Da、または約5,000Da〜約40,000Daであってもよい。他の実施形態では、前記デコイ分子の平均分子量は約2,000Da〜約5,000Da(「極小」分子量)、約5,000Da〜約10,000Da(「小」分子量)、約10,000Da〜約20,000Da(「小〜中」分子量)、約20,000Da〜約30,000Da(「低〜中」分子量)、約30,000Da〜約40,000Da(「中」分子量)、約40,000Da〜約60,000Da(「高」分子量)、または約60,000Da〜約100,000Da(「極高」分子量)であってもよい。前記デコイ分子は一般に細胞外基質コンポーネントのフラグメントを含むため、前記実施形態の組成物には、上記に特定された範囲内に入る、また前記「平均分子量」外にあるデコイ分子を含んでもよい。例えば、前記デコイ分子には、前記平均分子量が小〜中分子量の場合、高分子量および極高分子量または極小分子量および小分子量の個々の分子を含んでもよい。

0029

前記組成物中のデコイの量は、崩壊の深さを調節することで、前記活性の浸透度を調節することにより、細胞−細胞および細胞−骨格崩壊に影響してもよい。一般に、様々な実施形態の前記組成物に存在するデコイの量は、約0.1wt.%〜約10wt.%としてもよく、特定の実施形態では、そのような組成物のデコイの量は、約0.1wt.%〜約20wt.%、約0.25wt.%〜約3.0wt.%、約0.5wt.%〜約5.0wt.%、約0.75wt.%〜約7.5wt.%、またはこれらの例の範囲を含むいずれかの範囲または個々の濃度としてもよい。上記のとおり、デコイ分子の量は前記有効成分の浸透の深さを調節することができる。例えば、約0.1wt.%〜約2.0wt.%または約0.25wt.%〜約1.0wt.%など、比較的低濃度のデコイ分子は、前記組成物が局所投与された場合、部分的に表皮を通って、例えば顆粒層から有棘層に有効成分を輸送することができる。例えば、約0.5wt.%〜約5.0wt.%または約0.5wt.%〜約3.0wt.%など、より高濃度のデコイ分子は、前記組成物が局所投与された場合、すべてが表皮を通って、組織層の下にある基底膜、例えば真皮皮下組織、および血流まで有効成分を輸送することができる。一部の実施形態では、組成物中のデコイ分子の量が約1mg〜約1000mg、約1mg〜約900mg、約1mg〜約800mg、約1mg〜約700mg、約1mg〜約600mg、約1mg〜約500mg、約1mg〜約400mg、約1mg〜約300mg、約1mg〜約200mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mg、約50mg〜約1000mg、約100mg〜約1000mg、約200mg〜約1000mg、約300mg〜約1000mg、約400mg〜約1000mg、約500mg〜約1000mg、約10mg〜約500mg、約50mg〜約500mg、約100mg〜約500mg、約10mg〜約300mg、約50mg〜約300mg、約100mg〜約300mg、約10mg〜約150mg、約50mg〜約150mg、約60mg〜約120mg、約50mg〜約120mg、またはこれらの値のいずれか2つの間の範囲であってもよい。

0030

デコイ分子の濃度は前記有効成分の浸透の深さを調節することができるため、例えば、前記表皮を標的とする有効成分は、例えば、約0.1wt.%〜約2.0wt.%または約0.25wt.%〜約1.5wt.%の低濃度のデコイ分子を含む組成物に含めてもよく、例えば、真皮または皮下を標的とする有効成分は、例えば、約1.0wt.%〜約5.0wt.%または約1.0wt.%〜約3.0wt.%のより高濃度のデコイ分子を含む組成物に含めてもよい。同様に、前記有効成分のサイズは前記組成物の製剤に影響してもよい。例えば、高分子治療用または生物/治療用ペプチドなどの高分子有効成分には、前記表皮への投与を可能とするため、同濃度で血流から真皮または全身投与に小分子治療薬を投与することができたとしても、例えば約0.5wt.%〜約5.0wt.%または約0.5wt.%〜約3.0wt.%のより高濃度のデコイ分子が必要である。

0031

特定の実施形態では、前記デコイ分子はヒアルロン酸としてもよい。ヒアルロン酸は、例えば、CD44、ヒアルロン酸介在性運動受容体(eceptor for hyaluronic acid−mediated motility:RHAMM)、および細胞間接着分子−1(ICAM−1)と相互作用することが知られている。CD44は身体に広く分布し、ヒアルロン酸との細胞相互作用に介在する。ICAM−1はヒアルロン酸の代謝性細胞表面受容体であり、ヒアルロン酸のICAM−1への結合はICAM−1介在性炎症活性化の制御に寄与することができる。ヒアルロン酸は二糖類のポリマーである。理論に縛られることは望まないが、ヒアルロン酸の低分子量フラグメントは、細胞内相互作用を妨害し、および/または細胞傷害反応を誘発することで、細胞−細胞および細胞−骨格付着を崩壊させてもよく、細胞傷害反応は前記ヒアルロン酸デコイ分子と直接接触しない細胞間の細胞間相互作用を崩壊させてもよい。

0032

一部の実施形態では、前記デコイ分子はコラーゲンとしてもよい。コラーゲンは様々な形態で、多数の供給源から単離することができる。コラーゲンの例には、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、またはV型コラーゲンが含まれる。前記コラーゲンは線維性コラーゲンまたは非線維性コラーゲンとすることもできる。低分子量コラーゲンは、例えば加水分解により作成することができ、ヒアルロン酸のような低分子量コラーゲンは、細胞間相互作用を妨害する、および/または細胞傷害反応を誘発することにより細胞−細胞および細胞−骨格接着を崩壊してもよく、これは組織深部での細胞間の細胞間相互作用を崩壊してもよい。

0033

特定の実施形態では、前記デコイ分子はフィブロネクチンとしてもよい。フィブロネクチンはタンパク質ダイマーであり、1組のジスルフィド結合で結合したほぼ同一の2つの単量体から成る。フィブロネクチンはインテグリンと呼ばれる膜全域受容体タンパク質およびコラーゲン、フィブリンヘパリン硫酸プロテオグリカンなどの細胞外基質コンポーネントに結合する。ヒアルロン酸およびコラーゲン同様、フィブロネクチンフラグメントは、細胞間相互作用を妨害する、および/または細胞傷害反応を誘発することにより細胞−細胞および細胞−骨格接着を崩壊してもよく、これは組織深部での細胞間の細胞間相互作用を崩壊してもよい。

0034

一部の実施形態では、前記デコイ分子はエラスチンとしてもよい。エラスチンは、結合組織にみられるタンパク質であり、伸張および収縮後、身体の多くの組織を形状回復させることができる。ヒアルロン酸、コラーゲン、およびフィブロネクチン同様、エラスチンフラグメントは、細胞間相互作用を妨害する、および/または細胞傷害反応を誘発することにより細胞−細胞および細胞−骨格接着を崩壊してもよく、これは組織深部での細胞間の細胞間相互作用を崩壊してもよい。

0035

様々な実施形態の組成物には、全身または局所送達用の薬物を含め、ほぼすべての有効成分を含むことができる。有効成分の限定されない例には、生物製剤、治療用ペプチド、生体模倣ペプチド、および小分子および高分子鎮痛薬、抗真菌薬、抗菌薬、麻酔薬、およびステロイドを含む。

0036

実施形態に含まれる、生物製剤、治療用ペプチド、および生体模倣ペプチドには、これに限定されるものではないが、ボツリヌス毒素およびそのキメラまたは誘導体、抗体、抗体フラグメント、抗体誘導体、Rejuline、CG−Purilux、CG−Dermaheal、CGKeramin2、Prohairin−β4、CG−TGP2、CG−EDP3、CG−IDPなど、およびそれらの組み合わせを含む。さらなる実施例は、毛髪増殖を亢進させるペプチドと関連したUS2014/0309157、および抗酸化活性を有するペプチドについて説明したWO 2015/17601にみることができる。

0037

鎮痛薬、抗真菌薬、抗菌薬、麻酔薬、およびステロイドの制限されない例には、ガバペンチン、プレガバリン、ミノサイクリン、アセチルサリチル酸、シクロスポリン、タクロリムス(FK506)、ビマトプロストおよび他のPGE2阻害剤、タダラフィル、クリンダマイシンコルチゾンミノキシジル、硫酸ミノキシジル、ナイアシンアミドメチルサリチル酸塩、ガバペンチン、ヒドロコルチゾン、パルミトイル−KTTKSペプチド、フェニトインビタミンB12、シクロベンザプリンアナストロゾール、リドカイン、レチノイン酸、プロピオン酸レチニル、ミノサイクリン、硫酸ゲンタマイシン、ビマトプラスト、硫酸ミノキシジル、プロピオン酸クロベタゾール、アスコルビン酸、トラネキサム酸、サリチル酸(サリチル酸ナトリウム)、ヒドロキノン、Renokin(登録商標)、トルナフタートクロトリマゾールテルビナフィンイソトレチノイン、トレチノイン、コウジ酸プレドニゾンホモサレートオクチサレートオクトクリレン、またはアボベンゾンなどの日焼け止め、ヒドロコルチゾン、リドカイン、イキセキズマブtaltz、アミノレブリン酸(ALA)、バリシチニブ、トファシチニブ、アダリムマブコウスイガヤ油、3(N−ブチル−N−アセチルアミノプロピオン酸エチルエステル、サレサイクリン、D3類似体、カルシニューリン阻害剤、メクロレタミン、免疫抗原イミキモドイブプロフェンセレコキシブジクロフェナクシルデナフィルシクロピロックス、サレサイクリン、エストロゲン抱合卵胞ホルモン(PREMRIN(登録商標))など、およびそれらの組み合わせを含む。

0038

様々な実施形態において、前記有効成分は以下の1若しくはそれ以上とすることができる:α−トコフェロールβ−カロテン、2−メルカプトベンゾチアゾールアバカビルアバタセプトアブシキシマブサザンウッド(Abrotanum)、ニガヨモギ(Absinthium)、アカシアアカンプロセートアカルボースアセブトロール、マレイン酸アセプロマジンアセタシックアセトアミノフェンアセタゾラミド、酢酸、アセトヒドロキサム酸アセチルシステイン、アセチル−チロシン、リン酸酸性フッ化ナトリウムアシトレチン、アクリジニウムトリカブトヨウシュトリカブト、アクレモニウム・セファロスポリウム、バーンベリー、アシクロビル、アダリムマブ、アダパレンアデニンアデノシン、ヨウシュフクジュソウ、アドレナライナム、アーセキュラス、イヌニンジン、アファチニブ、アフォキソラネルベニテングダケセイヨウニンジンボクエラサスグラデュローザ、アクロミド、アラニンアルベンダゾールアルビグルチドヒトアルブミンアルブテロールアルカフタジンアルクロメタゾンアルデスロイキンアレンドロネートアレトリスファリノサアルファルファアルファキサロンアルフェンタニルアルフゾシンアリクマブ、アリスキレンヘミフマル酸塩、アリトレチノイン、アラントインアロプリロールアルモトリプタンヨーロッパハンノキアロエアロセトロンアルプラゾラムアルプロスタジル、Alstonia Constricta、アルテルナリアアルトレノジスト、アルミニウムアマンタジンアンバーグリスブタクサアミカシンアミロライドアミノカプロン酸アミノ馬尿酸、アミノレブリン酸、アミノペンタミド、アミノフィリン、アミノプロパジンアミオダロンアミトリプチリンアムロジピンアンモニアアモバルビタールアモキサピンアモキシシリンアンフェタミン、ンホマイシンアムホテリシンBアンピシリンアンプロリウム、亜硝酸アミルアカバナルリハコベ、アナグレリド、アナストロゾール、無水アニデュラファンギン、アントラリンアポモルヒネアプラクロニジン、アプラマイシン、アルガトロバン、アージェンタム・メタリカム、アルギニンアリピプラゾールアルモダフィニルアルニカヒ化物ヒ素、ヒ素、アルテムエーテル、アルチカインアサフェティダ、オウシュウサイシンヤナギトウワタ、アスコルビン酸、アセナピンマレイン酸塩、アスパラギン酸、アスピリン、ベシル酸アトクリウム、Atriplex Lentiformis、ベラドンナアトロピンアタパルガイトアウレオバシジウムプルランス、アウルム・ブロトゥム、アウルム・イオダトゥム、アウルム・メタリクム、アウルム・ムリアティクム、エンバクアビバクタム、アビラマイシン、アボベンゾン、アボベンゾン、アキシチニブアザシチジンアザペロンアザチオプリンアゼライン酸アゼラスチンアジスロマイシンアズトレオナムバシトラシンバクロフェンバディアガ、バルサラジドバルサヘラヒヤヌン、バンベルマイシン、バプティジア・ティンクトリアバリウムバライタ、バシリキシマブ、ベクロメソンベラセプトベナゼプリルベンドロフルメチアジドベントクアタム、ベンザルコニウムベンゾカインベンゾナテートベンゾフェノン過酸化ベンゾイルベンズフェタミンベンズトロピンベンジルアルコール、ベラクタント、βカロテン、β−アミノプロピオニトリルベタメタゾンベタキソロールベタネコールベキサロテン、ベズロトクスマブ、ビカルタミド、ビシサート、ビマトプロスト、ビオチンビサコジルビスマス(Bismuthum Metallicum)、ビソプロロールフマル酸塩ビバリルジンブレオマイシンボセプレビルボルデノンホウ砂ホウ酸ボスチニブ、灰色かび病菌(BotrytisCinerea)、A型ボツリヌス毒素、ウシソマトトロピン(Sometribove Zinc)、ブリモニジンブリンゾラミド、ブロダルマブ、ブロムフェナク臭素ブロモクリプチンブデソニドブタルビタールブメタニドブピバカインブプレノルフィン、バクイノレート、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタカイン、ブタルビタール、ブタンベン、ブタミソール、ブテナフィンブトルファノール、ブチル、カバジタキセルカベルゴリンカラディウム・セグイヌム、カラミンカルカレア・アーセニカ、Calcarea Arsenicica、カルカレア・カーボニカ、カルカレア・カウスティカ、カルカレア・フローリカ、カルカレア・フローリカ、カルカリア・アイオダータ、Calcarea Muriatica、Calcarea Oxalica、リン酸カルシウム(Calcarea Phosphorica)、Calcarea Silicate、Calcarea Suflruica、カルカレア・サルファリカ、カルカリア・カーボニカ、リン酸カルシウム(Calceria Phosphorica)、カルシポトリオール、カルシポトリオール、カルシトリオールカルシウム、Calgest、カンベンダゾールカンファーカナキヌマブ、カンデサルタンシレキセチルカンタリジン、カンタリジン、カペシタビン、カプロモレリン、カプサイシントウガラシ属カプトプリルカラミフェンジシラート、カルバコールカルバドックスカルバマゼピンカルバミドカルビドパ獣炭、カーボ・ベジタビリス、Carbolicum Acidum、カルボマイシン炭素炭酸石灰炭酸バリウム炭酸カリウム炭酸ナトリウム、Carboneum、カルボプラチンカルボロストトロメタミンカルボキシメチルセルロースマリアアザミ、クエン酸カルフェンタニルカリソプロドール、カルニダゾール、カルプロフェンキャラウェイカルベジロールカスカリラ、カゼインカスポファンギン、ヨーロピアチェストナット(Castanea Vesca)、カストリウム、ルイヨウボタン属コースティカム、Cedron、セファクロルセファドロキシルセファゾリンセフジニルセフェピムセフォタキシムセフォテタンセフォベシンセフォキシチンセフポドキシムプロキセチルセフプロジルセフタロリンフォサミルセフタジジムセフチオフルセフトリアキソンセフロキシム、セレコキシブ、アメリカンマムシ(Cenchris Contortrix)、アメリカタニワタリノキ、セファレキシンセファピリンB、セリチニブ、セチリジンセチルピリジニウムセビメリンケタマカビ(Chaetomium Globosum)、クサノオウ(Chelidonium Majus)、ケノジオール、アメリカアリタソウ(Chenopodium Anthelminticum)、オオウメガサソウ(Chimaphila Umbellata)、チャイナ・ソーフリカム、キナノキ、Chininum、クロフェダノールクロラールクロラミンクロラムフェニコールクロルシクリジン、クロルジアゼポキシドクロルヘキシジン塩素、Chlorinum、クロロブタノール、クロロプロカインクロロキンクロロチアジドクロロキシレノールクロルフェネシンクロルフェニラミンクロルプロマジン、クロルプロプアミドクロルテトラサイクリンクロルタリドンクロルゾキサゾンコレカルシフェロールコレステロールコレスチラミンコリオゴナドトロピンα、絨毛性ゴナドトロピンクロム酸塩クロムキモトリプシン、シクロピロックス、ドクゼリ、シラスタチンシロスタゾールシメチジントコジラミブラックコホシュ、Cina、シロエギク、シプロフロキサシン、シサトラクリウム、シスプラチンシスタス・カナディンシス、シタロプラム、クエン酸、クエン酸マグネシウムクラドスポリウムクラドスポリオイデス、クラドリビンクラリスロマイシンクラブラン酸塩クレマスチンクレマチスエレクタクレンブテロール、クリジニウム、クリンダマイシン、クリオキノールクロベタゾール、クロコルトロンクロドロン酸塩、クロファラビンクロミフェンクロミプラミンクロナゼパムクロニジンクロピドグレルクロピドールクロプロステノールクロラゼプ酸クロルスロン、クロトリマゾール、クロキサシリンクロザピンコバラミンコバルト、コビシスタットコカインコデインコルヒチン、コルヒチン(Colchicinum)、コレスチポールコリスチメタン酸コラゲナーゼSANTYL、コロイド酸化第二鉄コロイド硫黄コロシント、化合物ベンゾインコンズランゴドクニンジン結合型エストロゲン、スズラン、コパイバ(Copaiva Officinalis)、銅、コルチコトロピン、コルチゾン、コシントロピンクマホスセイヨウサンザシ(Cratageus Oxycantha)、クレゾールクリゾチニブサフラン(Crocus Sativus)、クロモリン、シンリンガガラヘビクロタミトン、ハズ(Croton Tiglium)、クリプテコディニウムコニーDHAオイル、アオモジ(Cubeba Officinalis)、ククルビタ・キトルルス、アカイエカ(Culex Pipiens)、酸化第2銅、銅、Curvularia Inaequalis、イカ墨シアノコバラミン、ヨーロッパシクラメン、シクリジン、シクロベンザプリン、シクロホスファミドシクロセリン、シクロスポリン、シプロヘプタジンシステインシタラビン、シチオアートダビガトランダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクラタスビルダクリズマブダイコンダルファムプリジンダルテパリンダナゾール、ダノフロサシン、ダントロレンダパグリフロジンダプソンダプトマイシンダリフェナシン、ダサブビル、ダサチニブシロバナヨウシュチョウセンアサガオダウノルビシンデシタビン、デコキネート、デフェラシロクスデフェロキサミンデラビルジン、Delphinium Staphisagria種子、Delsym、デメクロサイクリン、デラコキシブデスフルランデシプラミンデシルジン、デスロラタジン、デスロレリン、デスモプレシンデソゲストレルデソニドデスオキシメタゾン、デスオキシコルチコステロンデスベンラファキシンデキサメタゾンデクスメデトミジンデクスラゾキサンデキストランデキストロメトルファン、デキストロアンフェタミン、D形グルコース、ジアトリゾ酸塩ジアゼパムジアゾキシド二塩基性ジブカインジクロロフェンジクロルボス重クロム酸塩ジクズリル、ジクロフェナク、ジクロキサシリンジサイクロミンジダノシンジエチルカルバマジンジエチルプロピオンジフロラゾンジフロキサシンジフルニサルジギタリスプルプレア、ジゴキシンジヒドロエルゴタミンジヒドロストレプトマイシンジルチアゼムジメンヒドリナートジメチコンジメチルジノプロストンワイルドヤム(Dioscorea Villosa)、Dioscoreinum、ジフェンヒドラミン、ジピペリジンジプレノルフィンジピリダモールジルロタピドジソピラミドジスルフィラムジチアザニン、ジバルプロエクスドブタミンドセタキセル、Docone、Doconexant、ドコサノールドフェチリド、Dog Epithelia、カミツレドキドラセトロン、Dolichos Pruriens、ドンペリドンドネペジルドーパミンドラメクチンドルゾラミドドキサプラムドキサゾシンドキセピンドキセルカルシフェロールドキソルビシンドキシサイクリン、Drechslera Helminthosporium、ドロナビノールドロネダロンドロペリドールモウセンゴケドロスピレノン、D−チアミン、デュラグルチド、ドゥルカマラデュロキセチン、デュレゾール、デュタステリド、ジクロニン、Ecamsule、ムラサキバレンギクエコチオフェート、エコナゾールエファビレンツエフィナコ
ナゾール、エフロルニチン、エフロトマイシン、サンゴヘビ(Elaps Corallinus)、エルバスビル、エレトリプタン、アキニレ(Elm Chinese)、エルトロンボパグオラミン、Embutramid、エメダスチンエモデプシド、エンパグリフロジンエムトリシタビン、エナラプリラト、エンフビルチド、エノキサパリンエンロフロキサシン、エンスリゾール、エンタカポンエンテカビル、エンザルタミド、エフェドリン、エフェドリン、エピコッカム菌(Epicoccum Nigrum)、アメリカイワナシ、エピナスチンエピネフリンブナヤドリギエピルビシン塩酸塩エプレレノンエポプロステノールエプリノメクチンエプロサルタンエプシプランテルエプチフィバチド胸腺細胞ウマ免疫グロブリンスギナトクサエルゴカルシフェロールエルゴタミン酒石酸塩、ヒメムカシヨモギエルタペネムニオイアラセイトウエリスロマイシンエスシタロプラム、Esium、エスモロールエソメプラゾールエスタゾラムエステル型エストラジオール、エストロゲン、エストロンエストロピペート、エスゾピクロンエタクリン酸エタンブトールエチニルエストラジオールエチオナミドエトパベート、エトスクシミドエチルアルコール、Ethylisobutrazin、エチノジオールエチドロン酸塩、エトドラクエトミデートエトノゲストレルエトポシドエトルフィン、フトモモオイゲノールホルトソウエベロリムスエキセメスタンエキセナチド、アリサエマ・トリフィルム根抽出物クレマティティス(Aristolochia Clematitis)抽出物、Arizona Ash抽出物、アリゾナイトスギ(Arizona Cypress)抽出物、ムラサキセンダイハギ(Baptisia Tinctoria)根抽出物、ベニサンゴ(Corallium Rubrum)抽出物、Abies Canadensis抽出物、トウアズキ種子抽出物、カシューナッツ抽出物、Anacardium Orientale抽出物、アナミル種子抽出物アルテミシアシナ開花前先端部抽出物、オウシュウヨモギ抽出物アラム・トリファイラム抽出物、Ash Arizona抽出物、ホワイトアッシュ抽出物、アスパラガス抽出物アスペン抽出物、アスペルギルスフミガーツス抽出物、クロコウジカビ抽出物、オーストラリアンパイン抽出物、アボカド抽出物インドセンダン抽出物、バヒアグラス抽出物、ラクウショウ抽出物、メギ抽出物、大麦食品抽出物ヤマモモ(Bayberry Wax Myrtle)抽出物、ハチ毒抽出物、ブナ抽出物、牛肉抽出物、ベラドンナリーフ抽出物、ベリス抽出物、Berberis Aquarius抽出物、ヒイラギメギ抽出物、セイヨウメギ抽出物、セイヨウメギ抽出物、ギョウギシバ抽出物、ベチュラ・アルバ抽出物、Birch Black抽出物、レッドリバーバーチ抽出物、ホワイトバーチ抽出物、ニガウリ抽出物ブラックコホシュ抽出物黒鉛抽出物、黒ニセアカシア抽出物、黒コショウ抽出物、クログル花粉抽出物、クロヤナギ抽出物ワモンゴキブリ抽出物、トウヨウゴキブリ抽出物、チャバネゴキブリ抽出物、スズメノカタビラ抽出物、トネリコバカエデ抽出物、ブラジルナッツ抽出物、ブロッコリー抽出物ブロムグラス抽出物、ブリニア抽出物、ソバ抽出物、ブッシュマスター蛇毒抽出物、キンポウゲ抽出物、キャベツ抽出物カクタス・グランディフロルス抽出物、カドミウムスルフリクム抽出物、カフェイン抽出物、サケカルシトニン抽出物、キンセンカ抽出物、カリフォルニアライブオーク抽出物、コショウボク抽出物、カリフォルニア黒グルミ花粉抽出物、塩化第一水銀抽出物、Calotropis Gigantea抽出物、カンジダアルビカンス抽出物、カンジダ・パラプシローシス抽出物、カンタロープ抽出物、ケアレスウィード抽出物、ニンジン抽出物カバノキヒマシ油抽出物、カスター・エクウィ抽出物、ヒマシ油抽出物、ネコ体毛抽出物、ネコ皮抽出物、ウシ上皮抽出物、セアノサス・アメリカヌス抽出物、ニレ(Cedar Elm)抽出物、シーダーマウンテン抽出物、赤杉抽出物、セロリ抽出物、カモミール植物抽出物チェストツリー抽出物、サクランボ抽出物鶏肉抽出物、アキニレ抽出物、Chionanthus Virginica抽出物、キナノキ抽出物、シナモン抽出物、コロシントウリ果実抽出物二枚貝抽出物、ヒカゲノカズラ抽出物、コールタール抽出物、Cocculus Cacti抽出物、コキュラス・インディカス抽出物、オナモミ抽出物、挽いてないカカオ豆チョコレート抽出物、カカオバター抽出物、ココナッツ抽出物、タラ抽出物、コーヒー属抽出物、Collinsonia Canadensis抽出物、Collinsonia Canadensis根抽出物、コロイド状オートミール抽出物、コンフリー植物抽出物、コンフリー根抽出物、オウシュウヨモギ抽出物、ヤマヨモギ抽出物、人参抽出物、ドクニンジン抽出物、サンゴヘビ(Micrurus Fulvius)免疫グロブリン抗毒素(ウマ)抽出物、トウモロコシ抽出物、コットンリンター抽出物、綿実抽出物、Cottonwood Eastern Common抽出物、フレモントコトンウッド抽出物、ウェスタンコットンウッド抽出物、カニ抽出物、カンボク(Cramp Bark)抽出物、キュウリ抽出物、コウイカ抽出物、アリゾナイトスギ抽出物、ラクウショウ抽出物、ヒナギク抽出物、タンポポ抽出物、Daphne Indica抽出物、セイヨウオニシバリ皮抽出物、ベラドンナ抽出物、ヒメスイバ(Dock Sour Sheep Sorrel)抽出物、イエロードッグ抽出物、アメリカはりぐわ(Eastern Cottonwood Common)抽出物、エキナセアアンスティフォリア抽出物、エキナセア・アングスティフォリア抽出物、卵白抽出物卵黄抽出物、アメリカンエルム抽出物、Elm Cedar抽出物、エロツズマブ抽出物、ヘラオオバコ(English Plantain)抽出物、セイヨウグルミ抽出物、セイヨウグルミ花粉抽出物、ユーカリ抽出物ユーカリオイル抽出物、フジバカマ抽出物、フジバカマ花頂抽出物、ユーパトリウム・プルプレウム抽出物、コゴメグサ属抽出物、セイヨウニワトコ抽出物ニセブタクサ外皮抽出物、ヒラメ抽出物、ニオイウルシ抽出物、アメリカトネリコ抽出物、フレモントコットンウッド抽出物、淡水海綿抽出物、ヒナギク、フクス・ベシクロスス抽出物、キントラノオ花頂抽出物、ガーデンルー抽出物、ニンニク抽出物、カロライナジャスミン抽出物、カロライナジャスミン根抽出物、ゲラニウム・マクラツム抽出物、チャバネゴキブリ抽出物、ショウガ抽出物イチョウ抽出物山羊乳抽出物、アキノキリンソウ抽出物ヒドラスチス抽出物、ホルトソウ抽出物、グレープフルーツ抽出物グラファイト抽出物、生コーヒー抽出物グリーンピース抽出物、モルモット上皮抽出物、エノキ抽出物、ヘイゼルナッツ花粉抽出物、メキシコドクトカゲ毒抽出物、ヘモグロビングルタミン酸−200(ウシ)抽出物、ミツバチ抽出物、抽出物、ホップ抽出物セイヨウトチノキ抽出物、ウマ上皮抽出物、の尾抽出物、インディアンムギセンノウ抽出物、トコン抽出物、トコン根抽出物、バージニア・ライブ・オーク抽出物、ジャーマンアイリス根抽出物、イタリアンライグラス抽出物、ヤラッパ抽出物、セイバンモロコシ抽出物ペルシャグルミ抽出物、ウェスタンジュニパー抽出物、セイヨウネズ抽出物サビナ葉付き小枝抽出物、エンピツビャクシン抽出物、ブッシュマスター抽出物、子抽出物、ライマメ抽出物、ロブスター抽出物、ハリエンジュ台木以外の抽出物、黒穂病こぼれ小麦抽出物、タイサンボク抽出物、アメリカハナノキ抽出物、かえで糖抽出物、マーキングナッツ抽出物、ニワトコ(Marshelder Burweed)抽出物、ラフマーシュエルダー抽出物、カモミール抽出物、ヒロハノウシノケグサ標準化グラス抽出物、コバノブラッシノキ花粉抽出物、シナガワハギ抽出物、レモンバーム抽出物、メキシカン・ティー抽出物、マグネシアミルク抽出物、マリアアザミ抽出物全乳抽出物、アルニカ・モンタナ抽出物、シーダーマウンテン抽出物、マウンテンタバコ抽出物、マウス上皮抽出物、マウス上皮抽出物、ムーコル・シルシネロイデスF. Lusitanicus抽出物、ムコールプランウス抽出物、ムコール・ラセマサス抽出物、オウシュウヨモギ抽出物、レッドマルベリー抽出物、ホワイトマルベリー抽出物、からし種子抽出物、カリフォルニア・コースト・ライブ・オーク抽出物、レッドオーク抽出物、バージニア・ライブ・オーク抽出物、ホワイトオーク抽出物オート麦抽出物、オート麦わら抽出物、野生オート花粉抽出物、オートミール抽出物、オート麦わら抽出物、からし油抽出物、古いバルサム抽出物、オレアンダー抽出物、オリーブ抽出物オリーブ花粉抽出物、玉ねぎ抽出物、オレンジ抽出物、カモガ抽出物、オリス根抽出物、カキ抽出物、ココパーム女王ヤシ抽出物、スパニッシュフライ抽出物、パセリ抽出物チャボトケイソウ抽出物、チャボトケイソウ先端部抽出物、パッションフラワー抽出物、モモ抽出物、ピーナッツ抽出物、西ナシ抽出物、ペカン抽出物、ペカン花粉抽出物、ペクチン抽出物、コショウボク抽出物、コワモンゴキブリ抽出物、ブラックスプルース(Picea Mariana)樹脂抽出物、アオゲイトウ抽出物、ハリビユ抽出物、トクサバモクマオウ抽出物、ホワイトパイン抽出物、イエローパイン抽出物、パイナップル抽出物うずら豆インゲン豆抽出物、サトウマツ抽出物、ヨーロッパアカマツ抽出物、ピスタチオ抽出物、セイヨウオオバコ抽出物、シャゼンシ抽出物、ヘラオオバコ抽出物、プラム抽出物、ドクニンジン抽出物、ポイズンアイビー抽出物、マチン抽出物、アメリカツタウルシ抽出物、モクヨクカイメン骨格抽出物、ハクヨウ抽出物、豚肉抽出物、キンセンカ抽出物、プレイリーセージ抽出物オオバコ抽出物、火打ち石(Pure Flint)抽出物、ムラサキバレンギク抽出物、シバムギ抽出物、ケブラコ抽出物、女王ヤシココパーム抽出物、クエカス(Quercus Glandium Spiritus)抽出物、ウサギ抽出物、ウサギ上皮抽出物、ブタクサモドキ(Ragweed False Bur)抽出物、ブタクサ(Ragweed Short)抽出物、ブタクサ(Ragweed Slender)抽出物、ブタクサ(Ragweed Southern)抽出物、オオブタクサ抽出物、ブタクサモドキ(Ragweed Western)抽出物、腐りかけの牛肉抽出物、セイヨウキンポウゲ抽出物、生アヘン(Raw Opium Gum)抽出物、赤杉抽出物、アメリカハナノキ抽出物、レッドマルベリー抽出物、アカガシワ抽出物、赤タマネギ抽出物コヌカグサ抽出物、セイヨウイソノキ抽出物、Rhododendron Chrysanthumのキバナシャクナゲ葉抽出物、Rhodotorula Rubra抽出物、ルバーブ抽出物、リバーバーチ抽出物、ニセアカシア抽出物、Rough Marshelder抽出物、アオゲイトウ(Rough Pigweed)抽出物、アオゲイトウ(Rough Pigweed Redroot)抽出物、スイバ抽出物、タンブルウィード抽出物、ヘンルーダ抽出物、ライ麦抽出物、ホソムギ抽出物、イタリアンライグラス抽出物、プレイリーセージ抽出物、ヤマヨモギ抽出物、サケ抽出物、塩生草類抽出物、セージ抽出物、ニワトコ属抽出物、サンギナリア・カナデンシス抽出物、サボンソウ根抽出物、サボンソウ種抽出物キオン属抽出物、センナ抽出物、イカ墨抽出物、血清性性腺刺激ホルモン抽出物、ゴマ種子抽出物、シャバークヒッコリー抽出物、ブタクサ(Short Ragweed)花粉アレルゲン抽出物、エビ抽出物、ブタクサ(Slender Ragweed)抽出物、ナス抽出物、アキノキリンソウ抽出物、アキノキリンソウ花頂抽出物、スイバ類ヒメスイバ抽出物、ブタクサ(Southern Ragweed)抽
出物ダイズ油抽出物、ホウレンソウ抽出物、ハリビユ抽出物、モクヨクカイメン骨格抽出物、カボチャ,抽出物、StIgnatius Bean抽出物、セントジョーンズ・ワート抽出物、斑点病(Stemphylium Solani)抽出物、イラクサ抽出物イチゴ抽出物サヤマメ抽出物、タカラマメ(Strychnos Ignatii)種子抽出物、マチン(Strychnos Nux−Vomica)種子抽出物、サトウカエデ抽出物、スイートコーン抽出物、サツマイモ抽出物、標準化ハルガヤ抽出物、スイートガム抽出物、非系統スイートガム(Sweetgum Non Stock)抽出物、アメリカスズカケノキ抽出物、ヒレハリソウ(Symphytum)抽出物、タレンテュラ・キュベンシス抽出物、Tarentula Hispana抽出物、ニオイヒバ(Thuja OCC)抽出物、タバコ葉抽出物、トマト抽出物マグロ抽出物、ターキー肉抽出物テレピン抽出物、テレピン油抽出物、クマコケモモ抽出物カノコソウ抽出物、バニラ抽出物木炭抽出物、シラゲガヤ抽出物、バイケイソウ抽出物、バイケイソウ根抽出物、ベラトラムバリッド抽出物、ビロードモウズイカ抽出物、バーベナ・ハスタータ抽出物、セイヨウカンボク抽出物、セイヨウカンボク根抽出物、ニオイスミレ抽出物、サンシキスミレ抽出物、クログルミ花粉抽出物、カリフォルニアクログルミ花粉抽出物、セイヨウグルミ花粉抽出物、アマランサス(Water Hemp)抽出物、スイカ抽出物、ウェスタンコットンウッド抽出物、ウェスタンジュニパー抽出物、ブタクサモドキ(Western Ragweed)抽出物、コムギ花粉抽出物、小麦黒穂病抽出物、アメリカリョウブ(White Alder)抽出物、ホワイト・アッシュ抽出物、シラカンバ抽出物、ホワイトシダー抽出物、ホワイトマルベリー抽出物、ホワイトオーク抽出物、白色酸化ヒ素抽出物、白色ワセリン抽出物、白色ワセリン鉱油抽出物、ホワイトパイン抽出物、ハクヨウ抽出物、ジャガイモ抽出物グリーンシードレスグレープ抽出物、アルニカ全草抽出物、全卵抽出物、全粒抽出物、野生ホップ抽出物、ワイルドラベンダー抽出物、カラスムギ花粉抽出物、ブラックウィロー抽出物、アネモネ抽出物、アメリカマンサク抽出物、木クレオソート抽出物、ズルカマラ抽出物、駆虫草抽出物、糞人参(Wormwood Common Annual)抽出物、ウィスィア・ヘレニオイドス抽出物、ウィスィア・ヘレニオイドス根抽出物、出芽酵母(Saccharomyces Cerevisiae)抽出物、イエロードッグ抽出物、イエロージャスミン抽出物、イエローパイン抽出物、Protortonia Cacti抽出物、エゾガビン、ソバ、ファムシクロビルファモチジン、ファムフール、フェバンテル、胆汁(Fel Tauri)、フェルバメートフェロジピンフェンベンダゾールフェノフィブラート、フェノフィブラート、フェノルドパムフェノプロフェン、フェンプロスタレンフェンタニル、鉄、ヒアリフマル酸第一鉄フイッシュベリーフマル酸第一鉄フェソテロジンフェキソフェナジンフィブリノーゲンインドボダイジュ、綿馬根、フィナステリドフィンゴリモドフィロコキシブフラボンフレカイニド、Florbetapir、フロルフェニコールフルコナゾールフルシトシンフルダラビン、フルデオキシグルコースフルドロコルチゾンフルマゼニルフルメタゾンフルニソリドフルニキシンフルオシノニドフルオレセインフッ化物フルオロメトロンフルオロウラシルフルオキセチンフルオキシメステロンフルフェナジンフルプロステノール、フルララネル、フルドロキシコルチドフルラゼパムフルルビプロフェンフルタミドフルチカゾンフルバスタチンフルボキサミンフェンネル(Foeniculum Vulgare)、葉酸、ホリトロピン、ホメピゾール、ホルムアルデヒドホルマリン、ギ酸、ヨーロッパアカヤマアリ(Formica Rufa)、ホルモテロールフォサプレピタントメグルミンホスカルネットホスホマイシントロメタミン、ホシプリルホスフェニトイン、フロバトリプタンフルベストラントフラゾリドンフロセミドフザリウム、ガバペンチン、ガドベン酸塩、ガドジアミド、ガドテドールカドベルセタミド、ガランタミンスノードロップ没食子酸ガリウム、Gambogia、Gamithromycin、ガンシクロビルガニレリクス、ガチフロキサシングアイフェネシンヒメコウジゲフィチニブゼラチンゲムシタビンゲムフィブロジルゲンタマイシンササリンドウ(Gentiana Quinqueflora)、グラチラマー、グレプフェロン、グリメピリドグリピジドグロノイナム、グルカゴングルコノラクトン、グルタミン酸、グルタチオングリブリドグリセリングリシングリコピロニウムスペインカンゾウ、ハハコグサ、ゴールデンシール根、ゴナドレリン、酢酸ゴナドレリン、ゴナドトロピン放出因子ジフテリア毒素結合体ゴセレリン、Gossypium Herbaceum、グラミシジングラニセトロン、Grapiprant、Gratiola Officinalis、グラゾプレビル、グリセオフルビン、Guaco、グアイフェネシン、グアイアコールユソウボク、グアイフェネシン、グアイフェンシン、グアンファシン、乾燥ヘモフィルスb型ワクチン髄膜炎菌タンパク質結合体)、Hahnemanns Causticum、ハルシノニド、ハロベタソール、Halofuginone、ハロペリドールハロタン、ハロキソン、マンサク、Hedeoma Pulegioides、ヘクララバ、ヒマワリ、Heliox、ヘリウム、コダチクリスマスローズヘレボルスニゲル、Helminthmucor、ヘロニアス(Helonias Dioica)、ヘム鉄ポリペプチドヒヨス、エパー、ヘパリン、七水和物、ヘタシリンヘタスターチヘキサクロロフェンヘキサアミノレブリンヒスタミンヒスチジンホマトロピン、ホモサレート、ヒトインスリン、9価ヒトパピローマウイルスワクチン、4価ヒトパピローマウイルス(6型、11型、16型、18型)ワクチン、ヒト組換え体、抗D(Rho)ヒト免疫グロブリンホップヒアルロン酸塩ヒアルロニダーゼ、ヒドロコルチゾン、ヒドララジン、アメリカノリノキ、ヒドラスチス(Hydrastis Canadensis)、塩酸塩、ヒドロクロロチアジドヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ツボクサ葉(Hydrocotyle Asiatica)、フッ化水素酸水素水添パーム核油ヒドロモルフォン、ヒドロキノン、水和、ヒドロキソコバラミンヒドロキシクロロキンヒドロキシエチルヒドロキシウレアヒドロキシジンハイグロマイシンB、ヒヨスチアミン、ヒヨス、オトギリソウ属、ヒプロメロースイバンドロネート、Iberis amara、イブプロフェン、イブチリド、イクチオラム、イコデキストリンイコサペントイダルビシン、イダルシズマブ、イホスファミド、イグナシア・アマーラ、Ignatius Bean、ブルーフラッグイロペリドンイマチニブイミダクロプリドイミドカルブイミペネムイミプラミン、イミキモド、免疫グロブリン(ヒト)、不純物を含んだカルシウム、インコボツリヌストキソニア(Incobotulinumtoxina)、インダカテロールインダパミドインディゴインジナビルインジウムインドメタシンインフリキシマブインフルエンザウイルスワクチンインフルエンザイナム(Influenzinum)、インゲノールインスリンインターフェロンヨードチンキヨウ化カゼイン、ヨウ素、ヨージパミドメグルミン、ヨウ素、イオジキサノールヨードクロルヒドロキシキンイオヘキソールイオパミドールイオタラミック酸塩、イオベルソール、イペカクアーナ、イピリムマブイプラトロピウムイルベサルタンイリジウムイリノテカン、テナックス、ブルーフラッグ、鉄、イサブコナゾニウム、Isodium、イソフルプレドンイソフルランイソロイシンイソメテプテンイソニアジド、イソプロパミド、イソプロピルアルコールイソプロテレノールイソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピンイトラコナゾールイベルメクチンイキサベピロン、イキセキズマブ、ジャカランダ・カロバ、シロタエギク、ジャスティシア・アダトダ、Kali Arsenicosum、Kali Arsenicum、Kali Bechromate、Kali Bechromateバスカラヤゴム、Kali Bechromate標準ケンタッキーブルーグラス(6月)、Kali Bechromateコキアファイヤーブッシュ、Kali Bechromateラタニア根、Bechromateレモン、Kali Bechromateセイヨウウサギギク、Kali Bechromateレタス、カリ・ビクロミカム、Kali Bromatum(臭化カリウム)、Kali Carbonate(炭酸カリウム)、Kali Carbonicum(炭酸カリウム)、Kali Iodatum(ヨウ化カリウム)、Kali Muriaticum(塩化カリウム)、Kali Muriaticum(塩化カリウム)、シリシア、Kali Nitricum、Kali Phosphoricum(リン酸カリウム)、Kali Phosphoricum(リン酸カリウム)、Kali Sulphuricum(硫酸カリウム)、Kali Phosphoricum(リン酸カリウム)、Magnesia Phosphorica(リン酸マグネシウム)、Natrum Phosphoricum(リン酸ナトリウム)、Kali Sulph(硫酸カリウム)、Kali Sulphuricum(硫酸カリウム)、アメリカシャクナゲカナマイシン硫酸塩、カポックケタミン、ケタミン、ケトコナゾールケトプロフェンケトロラクケトチフェン、ケトチフェン、クレソータム、ラベタロールラッカナイナム(の乳)、ラクデフロラタ(牛の乳)、ラックフェリナム(の乳)、Lac Vaccinum(牛乳)、Lachnanthes Tinctoria、ラコサミド、乳酸、Lacticum Acidum(乳酸)、ワイルドレタス、ラクツロースライドロマイシン、オドリコソウラミブジンラモトリギンラノリンランレオチドランソプラゾールラパチニブ、ラピス・アルブスゴボウラサロシドラタノプロスト、グラスピー、クロゴケグモ、ラウリン酸、セイヨウバクチノキ、緩下剤、L−システイン、鉛、レシチン、イソツツジ属、イソツツジ、イソツツジ小枝、レフルノミドコウキクサ、ペルタンドラ・ウィルギニカ、レシラドレトロゾールロイシンロイコボリンロイプロリドレバルブテロールレバミゾールレベチラセタムレボブノロールレボカルニチンレボドパレボフロキサシン、レボロイコボリン、レボメフォラート、レボミルナシプランレボノルデフリンレボノルゲストレルレボルファノールレボチロキシンレブロース、リドカイン、オニユリリナクロチドリナグリプチンリンコマイシンリンデンリネゾリドリノレン酸リオチロニンリラグルチドリシノプリルリチウムリキシセナチド、コナカブトゴケ、ロベリア、ロドキサミドトロメタミン、ロペラミドロピナビルロラタジンロラゼパムロサルタンロテプレドノールロバスタチンロキサピンルビプロストンルフェヌロントゲヘチマ、ルゴール液、ルリコナゾール、ルメファントリン、ルプロスチオールルテインヒカゲノカズラ属、Lycopus Virginicus、リジン、スパニッシュフライ、Macrocrystalline、マデュラマイシンアンモニウム、Mag Phos(リン酸マグネシウム)、マグネシウムマラチオンマンガン、マンガン、マンニトールマプロチリン塩酸塩、マラビロク、マルボフロキサシン、マロピタント、マックスイド、メベ
ンダゾール、メブロフェニン、メカミルアミンメカセルミン、メクロレタミン、メクリジンメクロフェナム酸塩、メデトミジンメドロキシプロゲステロンメフェナム酸メフロキンメゲストロールメラルソミン、メラトニン、酢酸メレンゲステロールメロキシカムメルファランメマンチンセイヨウハッカメントールミツガシワメペンゾラートメペリジン、Mephitis Mephitica、メピバカインH、メポリズマブメプロバメート、メラジマート、メルカプトプリン、Mercurius Corrosivus、Mercurius Dulcis(塩化水銀)、Mercurius Iodatus Flavus(重ヨウカ水銀)、Mercurius Iodatus Ruber(重ヨウカ水銀)、Mercurius Solubilis、水銀(Mercurous)、水銀(Mercury)、メロペネム、Mertiatide、メサラジンメスナメスキートメタキサロンメトホルミンメサドンメタンフェタミンメタゾラミドメテナミンチアマゾールメチオニンメトカルバモールメトトレキサートメトキサレンメトキシポリエチレングリコールエポエチンベータメトスコポラミン、メスクシミド、メチクロチアジドサリチル酸メチルメチルドパメチレンブルー、マレイン酸メチルエルゴノビン、メチルフェニデートメチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルサリチル酸塩、メチルテストステロンメトクロプラミドメトラゾンメトプロロール、メトセルペイト、メトロニダゾールメキシレチン、西洋オニシバリ、ミボレロン、ミカファンギン、ミコナゾールミダゾラムミグリトール、ミグルスタット、ミルベマイシンオキシム、セイヨウノコギリソウ、ミルナシプランミルリノン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミラベグロン、ミルタザピンミソプロストールマイトマイシンミトタンミトキサントロン、ミバクリウム、モダフィニル、モエキシプリル、モリブデンモメタゾンフランカルボン酸エステルモネンシン一塩基性一水和物モンテルカストモランテルモルヒネモルイン酸塩、ジャコウモキシデクチンモキシフロキサシンムピロシン、Murex Purpurea、Muriaticum Acidum、ミコフェノール酸トガリネズミ、シロヤマモモ、Myristica Sebifer、ミリスチルナビロンナブメトンナドロール、ナファレリン、ナフシリンナフチフィン、Naja Tripudians、ナルブフィンナロルフィンナロキセゴール、ナロキソンナルトレキソンナンドロロンナファゾリンナフタリンナプロキセンナラシンナラトリプタン、Phos Nutmeg、ナタマイシンナテグリニド、ナトラム、ネビボロール、ネシツムマブ、ネドクロミル、ネファゾドン、ネララビン、ネオマイシンネオスチグミンネパフェナク、ネクイネート、Neurospora Intermedia、天然フッ化ナトリウム、ネビラピンナイアシンナイカルバジンニカルジピンニッケルニコチンニフェジピンニグロスポラ属ニロチニブニルタミドニモジピン、ニンテダニブ、ニソルジピンニテンピラム、硝酸、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、窒素ニトログリセリン、ニトロミド、亜酸化窒素、ニボルマブ、ニザチジンノルエルゲストロミンノルエピネフリンノルエチステロン、ノルゲスチマート、ノルゲストメットノルゲストレルノルトリプチリンノボビオシン、Nux Moschata(ナツメグ)、ホミカナイスタチンカミメボウキ、オクティノクセイト、オクチサレート、オクラシチニブ、オクティノクセイト、オクチサレート、オクタベンゾン、オクトクリレン、オクトレオチド、オエナンテ・クロカタオファツムマブオフロキサシンオランザピン、オラパリブ、オララツマブ、オレイン酸ナトリウムオルメサルタンメドキソミル、オロダテロール、オロパタジンオルサラジン、オムビタスビル、オメプラゾール、オナボツリヌス毒素、オンダンセトロン、Onosmodium Virginianum(グラベルウィード)、Oophorinum、アヘン、センニンサボテンオルビフロキサシン、オルゴテイン、オルリスタット、オルメトプリム、オルフェナドリンクエン酸塩、オセルタミビルリン酸塩オシメルチニブ、Osmium Metallicum、オバトスタ、ジゴキシン免疫Fabフラグメント(ヒツジ)、オキサシリン、Oxalicum Acidum、オキサリプラチンオキサンドロロンオキサプロジンオキサゼパムオクスカルバゼピン、オクティノクセイト、オキシベンダゾール、オキシコナゾール酸化アルミニウムオキシベンゾンオキシブチニンオキシコドン酸素オキシメタゾリンオキシモルホンオキシキノリンオキシテトラサイクリンオキシトシンパクリタキセルパディメートO、オランダシャクヤクパルボシクリブパリペリドン、Palladium Metallicum、パマブロムパミドロン酸塩、パンクレリパーゼパンクロニウム、パノビノスタット、パントプラゾール、パントテン酸、パパベリンパラフィン、Pareira Brava、パリカルシトールクルマバツクバネソウ、パリタプレビル、パロキセチンパシレオチドパゾパニブ、Peg−3350、ペグアスパラガーゼ、ペグボビグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2a、ペグインターフェロンアルファ2b、ペグビソマント、ペムブロリズマブ、ペメトレキセドペンシクロビルペニシラミンペニシリンGペニシリンVペニシリウムクリソゲナム、ペニシリウム・グラブラム、ペニシリウム・ロックフォルティ、5価、ペンタゾシンペントバルビタールペントスタチンペントキシフィリンペルフルトレン、ペルゴリドメシル酸塩ペリンドプリルエルブミンペルメトリンペルフェナジンワセリン石油、オランダゼリ属、Phellandrium Aquaticum、フェナゾピリジンフェンジメトラジンフェネルジン、マレイン酸フェニラミン、フェノバルビタールフェノールフェノチアジンフェノキシベンザミン、フェナゾピリジン、フェンテルミンフェントラミンフェニレフリンサリチル酸フェニルフェニルアラニンフェニルベンズイミダゾールスルホン酸フェニルブタゾン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンフェニルトロキサミン、フェニトイン、Phoma Herbarum、リン、ホスメットリン酸鉄(III)、リン含有炭水化物(Phosphorated Carbohydrate)、リン酸、リン、ホオズキ、カラバルマメ、アメリカヤマゴボウ根、ヨウシュヤマゴボウフィロキノンピクリン酸、Picricum Acidum、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルプスピメクロリムスピモベンダンピンドロールピオグリタゾンピペラシリンピペラジン、ピペロニルピルリマイシン、ピロキシカム下垂体黄体形成ホルモン、Pix Liquida、白金、プレリキサフォル、鉛、Podofilox、ポドフィルム、ポドフィラム樹脂、ポロキサレンポリエチレンポリミキシンポリオキシエチレンツガサルノコシカケポリソルベート80過硫酸グリコサミノグリカンポリビニルアルコール、パナズリル、ポラクタントアルファ、ブタ、ポサコナゾールカリウム、Pothos Foetidus、ポビドンプラドフロキサシン塩化プラリドキシムプラミペキソール、プラムリンタイド、プラモキシンプラスグレルプラバスタチンプラジカンテルプラゾシン、プレドニカルバートプレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プリロカインプリマキンプリミドンイボタノキ、プロペルシド、プロカインアミドプロクロルペラジンプロゲステロン、プログアニル、プロリンプロマジンプロメタジンプロパフェノンプロピオプロマジン、プロポフォールプロポキシフェンプロプラノロールプロピレンプロピルヘキセドリンプロピルチオウラシル、プロスタレン、プロトリプチリン、ポビドンヨードスピノサスモモ、プソイドエフェドリン、Pullularia Pullulans、オキナグサ属、ピランテルピラジナミドジョチュウギクピリドスチグミンピリドキシンピリルアミンピリメタミンジンクピリチオンパイロジェン、クアシアアマラ木、クエチアピンキナプリルキニジンラバクフォサディン、ラベプラゾール、ラセピネフリンラクトパミンラジウムラロキシフェンラルテグラビルラミプリル、ラムシルマブ、ラニチジンハツカダイコンラサギリンラスブリカーゼ、ラタニア、インドジャボク、組換え体、レガデノソンレパグリニドレセルピンレゾルシノールレタパムリンダイオウロジウム、RhusGlabra、コメ、リバビリンリボシクリブ、リボフラビントウゴマリファブチンリファンピシンリフペンチンリルゾール、Rimabotulinumtoxinb、リマンタジン、リメキソロンリセドロン酸塩、リスペリドンリトナビルリバスチグミンリザトリプタン、ロベナコキシブ、ロベニジン、Robinul、ロクロニウム、ロフルミラスト、ロミフィジン、ロピニロールロピバカインロシグリタゾンマレイン酸塩ロスバスタチンカルシウム、ロキサルソン、風疹ルビジウム、ヘンルーダ、サバジラノコギリヤシ、サビナ、出芽酵母、乳糖、サクビトリル、サリチル酸、サリチルアミド食塩水サリノマイシン、アメリカポッキリヤナギ、サルメテロール、サルサラート、サマリウムSM153レキシドロナム、サントニナム、サキナビルメシル酸塩、Sarcolacticum Acidum、サルグラモスチム、Sarocladium Strictum、サロラネル、ムラサキヘイシソウサルサパリラサクサグリプチンシゾキトリウム属由来DHAオイル、スコパラミン、スコポラミン、セイヨウゴマハグサ、バージニアスカルキャップ麦角セコバルビタール、セクキヌマブ、セラメクチンセラン、セレギリンセレニウムセレノメチオニン、センデュラマイシン、センノシド、セリン、セルタコナゾールセルトラリン炭酸セベラマーセボフルランサメ肝油、シルデナフィル、シリカシリコン、銀、シメチコンシンバスタチン、Sinapis Nigra、シンカリド、シネカテキンス、シロリムスシタグリプチン、Skatolum、ナトリウム、ヒアリ、ソマトロピン、ソニデギブソルビトールソタロールスペクチノマイシン、スピゲリア属、スピノサドスピロノラクトン、Spongia Tosta、第一すずスタノゾロールスタッフサグリア、デンプンスタブジン、コハコベ、Sticta Pulmonaria、トウモロコシヒゲ朝顔ストレプトマイシンストレプトゾシンストロンチウム、Strophanthus Hispidus、スキサメトニウムスクラルファートスフェンタニル、スガマデクス、スルバクタムスルコナゾールスルファブロモメタジン、スルファセタミド、スルファクロルピリダジンスルファジアジンスルファジメトキシン、スルファエトキシピリダジン、スルファメラジン、スルファメサジン、スルファメチゾールスルファメトキサゾールスルファニルアミドスルファニトランスルファキノキサリンサラゾスルファピリジンスルフイソキサゾールスルホムチン硫黄スリンダク硫化アンチモン、硫黄、スマトリプタン、スマトリプタン、コハク酸、Sumbul、スニチニブリンゴ酸塩、スボレキサント、Syzygium Jambolanum、タバコ属、タバコ属オオブタクサ、タクロリムス、タダラフィル、タルク、タリグルセラーゼアルファ、タモキシフェンクエン酸塩タムスロシン塩酸塩、タンジー、タンニン酸タペンタドール、セイヨウタンポポ、吐酒石、酒石酸、タウリン、タバボロールタザロテンタゾバクタム、タゾバクタム、テクニチウム、テルビブジンテリスロマイシン、Telluri
um Metallicum、テルミサルタンテマゼパムテモゾロミドテムシロリムステノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テポキサリンテラゾシン、テルビナフィン、テルブタリンテルコナゾールテレビンチナ、テリパラチドテストステロン破傷風テトラカインテトラサイクリンテトラフルオロほう酸テトラヒドロゾリンテトラキスキャットタイムタリウム、タリウム、Thaspium Aureum、チャノキ、テニウムクロシラート(Thenium Closylate)、テオフィリン、ヒメグモ属、チアベンダゾールチアールバルビトン、チアミン、チアミン、チアミラール、チオペンタールチオリダジン、Thiosinaminum、チオストレプトンチオテパチオチキセン、Thlaspi Bursa−Pastoris、トレオニン、ヒトトロンビンチモール、ヨウシュイブキジャコウソウサイロダイナムチアガビン、チアムリン、チカグレロル、チカルシリンチクロピジンチゲサイクリン、チルジピロシン、チレタミン、セイヨウシナノキチルミコシンチルドロン酸塩、チモロールマレイン酸塩、安息香チンキチニダゾールチオコナゾールチオプロニンチオキシダゾール、チプラナビルチタンチザニジン、Tl 201、トブラマイシン、トセラニブ、トコフェリル酸(Tocopheryl Acid)、コハク酸塩、トファシチニブ、トラザミドトラゾリントルブタミドトルカポントルメティン、トルナフタート、トルテロジントルエントピラマートトポテカントレミフェントラセミド、アメリカツタウルシ葉、トラマドール、トラメチニブ、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニルシプロミントラボプロストトラゾドン、トレンボロン、トレチノイン、トリアムシノロントリアムテレントリアゾラム、三塩基、トリカイン、トリクロルホン、トリクロルホン、トリクロルメチアジドトリクロロ酢酸トリコフィトン属、トリクロカルバン、トリクロサントリエンチントリフルオペラジンムラサキツメクサ、シロツメクサトリヘキシフェニジルトリロスタン、トリメプラジン、トリメタジオントリメトプリム、トリペレナミン、トリプロリジントロラミン、トロメタミン、トロピカミドトロスピウムトリプシントリプトファンツラスロマイシン、チロシン、チルバロシン、チロシン、ウメクリジニウム、ウンデシレン酸、Uranium Nitricum、尿素ウルソジオール、ヒメイラクサトウモロコシ黒穂菌バラシクロビルバルガンシクロビル塩酸塩バリンバルプロ酸塩バルプロ酸バルサルタンバンコマイシンバンデタニブバルデナフィルバレニクリンバソプレシンベクロニウムB、ベネトクラックス、ベンラファキシンビランテロール、ビラゾドンヒメツルニチニチソウビンクリスチンビノレルビンバージニアマイシン、ヤドリギ、ビタミンA、ビタミンB6、ビタミンCビタミンD、ビタミンD3、ビタミンEボラパキサル、ボリコナゾールボリノスタット、Wal−Zan、Wal−Zyr、ワルファリン、Xanthoxylum Fraxineum、X線キシラジンヨヒンビン、Yohimbinum、ザフィルルカストザレプロンザナミビル、Zavara、ゼラノールジドブジンジロートンジルパテロール亜鉛ショウガジプラシドン、Ziv−Aflibercept、ゾアレン、ゾラゼパムゾレドロン酸ゾルミトリプタンゾルピデムゾニサミド

0039

一部の実施形態では、前記有効成分を家畜への使用を目的としてもよい。そのような薬物には、これに限定されるものではないが、2−メルカプトベンゾチアゾール、アセプロマジンマレイン酸塩、アセタゾラミドナトリウム、アセチルサリチル酸、アフォキソラネル、アクロミド、アルベンダゾール、サルブタモール硫酸塩、アルファキサロン、アルトレノジスト、アミカシン硫酸塩、アミノペンタミド硫酸水素塩、フマル酸アミノプロパジン、アミトラズ塩化アンモニウムアモキシシリン三水和物、アンホミシンカルシウム、無水アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アンピシリン三水和物、アンプロリウム、硫酸アプラマイシン、アルセナミドナトリウム、アチパメゾール塩酸塩、アトロピン、アタパルジャイト、アビラマイシン、アザペロン、バシトラシンメチレンジサリチル酸塩、亜鉛バシトラシンペルーバルサム油、バンベルマイシン、β−アミノプロピオニトリル、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾン吉草酸エステル、次炭酸ビスマス、ウンデシレン酸ボルデノン、ウシソマトトロピン(sometribove zinc)、塩酸ブナミジン、ブピバカイン、ブプレノルフィン、バクイノレート、硫酸ブタカイン、ブタミソール塩酸塩、ブトルファノール酒石酸塩、カンベンダゾール、カプロモレリン、エジシル酸カラミフェン(caramiphen edisylate)、カルバドックス、カルボマイシン、二酸化炭素、クエン酸カルフェンタニル、カルニダゾール、カルプロフェン、ひまし油、セファドロキシル、セフォベシンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、結晶性遊離酸セフチオフル、セフチオフル塩酸塩、セフチオフルナトリウム、セファレキシン、セファピリンベンザチン、セファピリンナトリウム抱水クロラールクロラミンT・三水和物、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミチン酸エステル、クロルヘキシジン酢酸塩クロルヘキシジン塩酸塩、クロロブタノール、リン酸クロロキン、クロロチアジド、クロルフェネシンカルバミン酸エステル、クロルテトラサイクリン、重硫酸クロルテトラサイクリン、クロルテトラサイクリンカルシウム錯体クロルテトラサイクリン塩酸塩、絨毛性ゴナドトロピン、キモトリプシン、クエン酸、クラブラン酸カリウム、クレンブテロール塩酸塩、クリンダマイシン塩酸塩、クロドロン酸塩、クロミプラミン塩酸塩、クロピドール、クロプロステノールナトリウム、クロルスロン、クロトリマゾール、クロキサシリンベンザチン、クロキサシリンナトリウムコリスチンメタナトリウム、コロイド状酸化第二鉄、ナフテン酸銅、コルチコトロピン、クマホス、ビスグリシン銅(II)、シクロスポリン、シクロスポリン経口液剤、シチオアート、ダノフロキサシン、デコキネート、デラコキシブ、デスロレリン酢酸塩、ピバリン酸デスオキシコルチコステロン、デトミジン塩酸塩、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン−21−イソニコチナート、デクスメデトミジン、デクスメデトミジン塩酸塩、デキストロース、ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸ナトリウム、ジブカイン塩酸塩、ジクロロフェン、ジクロルボス、ジクラズリル、ジクロフェナクナトリウムジクロキサシリンナトリウム一水和物、ジエチルカルバマジンクエン酸塩、ジフロキサシン塩酸塩、ジヒドロストレプトマイシン硫酸塩、ジメチルスルホキシドジノプロストトロメタミンジケトピペラジン硫酸塩、ジプレノルフィン塩酸塩、ジルロタピド、ヨウ化ジチアザニン、ドンペリドン、ドラメクチン、ドキサプラム塩酸塩、ドキシサイクリン塩酸塩水和物コハク酸ドキシラミン、ドロペリドール、エフロトマイシン、embutramid、エモデプシド、エナラプリルマレイン酸塩、エンロフロキサシン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、リン酸エリスロマイシン、エリスロマイシンチオシアン酸塩、エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオール吉草酸エステルエストリオール、エトバベート、塩酸エチルイソブトラジン、エトドラク、エトルフィン塩酸塩、ファンファー、フェバンテル、フェンベンダゾール、フェンプロスタレン、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、フェンチオン、フィロコキシブ、フロルフェニコール、フルメタゾン、酢酸フルメタゾン、フルニキシンメグルミンフルオシノロンアセトニド、フルオキセチン塩酸塩、フルプロステノールナトリウム、フルララネル、濾胞刺激ホルモン、ホルマリン、フラゾリドン、フロセミド、ガミスロマイシン、ゼラチン、ゲンタマイシン硫酸塩、ゲンタマイシン硫酸塩(USP)、グレプトフェロン、グリシン、グリコピロニウム、酢酸ゴナドレリン、ゴナドレリン酢酸塩四水和物、ゴナドレリン塩酸塩、性腺刺激ホルモン放出ホルモンジフテリアトキソイド結合体、グラピプラント、グリセオフルビン、グアイフェネシン、臭化水素酸ハロフジノン、ハロタン、ハロキソン、ヘリウム、ヘモグロビングルタマー−200(ウシ)、ヘタシリンカリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン過酸化水素、ハイグロマイシンB、イミダクロプリド、ジプロピオン酸イミドカルブ、ヨウ素化カゼインを、ヨードクロルヒドロキシキン、デキストラン鉄錯塩、イソフルプレドンアセタート、イソフルラン、ヨウ化イソプロパミドイトリゾール、イベルメクチン、カナマイシン硫酸塩、ケタミン、ケタミン塩酸塩、ケトプロフェン、プロピオン酸ライドロマイシンカリウム、ラサロシド、ラサロシドナトリウム、レバミゾール、レバミソール塩酸塩、レバミゾールリン酸塩、レバミゾール樹脂酸塩レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リンコマイシン塩酸塩、リンコマイシン塩酸塩一水和物リオチロニンナトリウム、ルフェヌロン、ルプロスチオール、マデュラマイシンアンモニウム、硫酸マグネシウム、マルボフロキサシン、マロピタント、メベンダゾール、メクロフェナム酸、メデトミジン塩酸塩、メディカルエアー酢酸メゲストロール、メラルソミン二塩酸塩、メラトニン、酢酸メレンゲストロール、メロキシカム、塩酸メピバカイン、マンデル酸ヘキサミン、メトカルバモール、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、塩酸メトセルペイト、ミボレロン、ミコナゾール硝酸塩、ミルベマイシンオキシム、フランカルボン酸モメタゾン無水フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、モネンシン、モネンシンナトリウムモネシン(USP)、酒石酸モランテル、モキシデクチン、ムピロシン、ミリストイルガンマー塩化ピコリニウム、塩酸ナロルフィン、ナルトレキソン塩酸塩、ナプロキセン、ナラシン、塩化n−ブチル、臭化n−ブチルスコポラミン、ネオマイシン、パルミチン酸ネオマイシン、ネオマイシン硫酸塩、ネオスチグミンメチル硫酸塩、ネクイネート、nf、ナイカルバジン、ニテンピラム、ニトロフラゾン、窒素、ニトロミド、亜酸化窒素、ノルゲストメット、ノボビオシン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、オクラシチニブ、オレイン酸ナトリウム、オメプラゾール、opAFP?GHc2 rDNA構成物、オルビフロキサシン、オルゴテイン、オルメトプリム、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、酸素、オキシテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン(モノアルキルトリメチルアンモニウム塩)、オキシテトラサイクリン二水和物オキシテトラサイクリン塩酸塩、オキシトシン、ペグボビグラスチム、ベンザシンペニシリンG、ベンジルペニシリンカリウム、ペニシリンGプロカイン塩、ペニシリンVカリウム塩、乳酸ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、ペルゴリドメシル酸塩、フェノチアジン、フェニルブタゾン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、ホスメット、ピモベンダン、クエン酸ピペラジンピペラジン二塩酸塩ピペラジン塩酸塩、ピペラジン一塩酸塩、ピペラジンリン酸塩、ピペラジン−二硫化炭素錯体、ピルリマイシン塩酸塩、下垂体黄体形成ホルモン、ポロキサレン、ポリミキシンB硫酸塩、ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル、過硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリルブタインスリン亜鉛、ブタ下垂体由来卵胞刺激ホルモン、ポサコナゾール、カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、プラドフロキサシン、塩化プラリドキシム、プラジカンテル、プレドニゾロン、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、プリミドン、プロクロルペラジンマレイン酸塩、プロクロルペラジンエディシレート、プロクロルペラジンマレイン酸塩、プロゲステロン、プロマジン塩酸塩、塩酸プロパラカインプロピオニルプロマジン塩酸塩、プロポフォール、プロスタレン、ピランテルパモ酸塩、酒石酸ピランテル、マレイン酸ピリラミン、ピリメタミン、rabacfosadine、塩酸ラクトパミン、ロベナコキシブ、ロベニジン塩酸塩、ロミフィジン塩酸塩、ロキサルソン、サリノマイシンナトリウム、サロラネル、セコバルビタールナトリウム、セラメクチン、セレギリン塩酸塩、二硫化セレン、センデュラマイシンナトリウム、センデュラマイシンナトリウムバイオマス、血清性性腺刺激ホルモン、セボフルラン、スルファジアジン銀塩化ナトリウム亜セレン酸ナトリウム、スルファクロピロピラジンナトリウム一水和物、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファメタジンナトリウム、スペクチノマイシン、スペクチノマイシン二塩酸塩五水和物、スペクチノマイシン塩酸塩五水和物、スペクチノマイシン硫酸塩四水和物、スピノサド、スタノゾロール、ストレプトマイシン硫酸塩、スルファブロモメタジンナトリウム、スルファクロルピリダジン、スルファジアジン、スルファジアジンナトリウム、スルファジメトキシン、スルファエトキシピリダジン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメタジン重硫酸塩、スルファメチゾール、スルファニトラン、スルファキノキサリン、スルファキノキサリンナトリウム、スルフイソキサゾール、スルホムチン、テポキサリン、テルビナフィン、テストステロンプロピオン酸エステル、テトラカイン塩酸塩、テトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩、テトラサイクリンリン酸塩、テニウムクロシラート、チアベンダゾール、チアールバルビトンナトリウム、チアミラールナトリウムチオペンタールナトリウム、チオストレプトン、甲状腺刺激ホルモン、チアムリン、フマル酸水素チアムリン、チカルシリンナトリウム、チルジピロシン、チレタミン塩酸塩、チルミコシンリン酸塩、チルドロン酸二ナトリウム、チオキシダゾール、リン酸トセラニブ、トラゾリン塩酸塩、トルナフタート、トルエン、酢酸トレンボロン、トリアムシノロンアセトニド、トリカインメタンスルホナート、トリクロルホン、トリクロルメチアジド、塩酸トリフルプロマジン、トリロスタン、アリメマジン酒石酸塩、トリメトプリム、塩酸トリペレナミン酢酸トリプトレリン、トリプシン、ツラスロマイシン、チロシン、リン酸チロシン、タイロシン酒石酸塩、チルバロシン、チルバロシン酒石酸塩、クロトリマゾール、バージニアマイシン、ビタミンE、キシラジン、キシラジン塩酸塩、ヨヒンビン塩酸塩、ゼラノール、ジルパテロール、塩酸ジルパテロール、グルコン酸亜鉛、ゾアレン、およびゾラゼパム塩酸塩を含む。

0040

様々な実施形態の組成物は、上記に同定されたいかなる有効成分またはそれらの組み合わせも有効量で含んでもよい。例えば、これに限定されるものではないが、溶液粉末乳濁液、懸濁液、固体、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲルおよびゼリー、泡、またはエアロゾルなど、そのような局所投与用組成物は、約0.01wt.%〜約50wt.%の有効成分を含んでもよく、または一部の実施形態では、約0.1wt.%〜約25wt.%の有効成分またはこれらの例の範囲に含まれるいかなる量を含んでもよい。当業者は、上記に同定された有効成分に関わる既知の因子を基に、前記用量を決定することができる。一部の実施形態では、前記治療有効量が約1mg〜約1000mg、約1mg〜約900mg、約1mg〜約800mg、約1mg〜約700mg、約1mg〜約600mg、約1mg〜約500mg、約1mg〜約400mg、約1mg〜約300mg、約1mg〜約200mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mg、約50mg〜約1000mg、約100mg〜約1000mg、約200mg〜約1000mg、約300mg〜約1000mg、約400mg〜約1000mg、約500mg〜約1000mg、約10mg〜約500mg、約50mg〜約500mg、約100mg〜約500mg、約10mg〜約300mg、約50mg〜約300mg、約100mg〜約300mg、約10mg〜約150mg、約50mg〜約150mg、約60mg〜約120mg、約50mg〜約120mg、またはこれらの値のいずれか2つの間の範囲であってもよい。

0041

本発明に含まれる組成物の特定の実施例には、約2,000Da〜約60,000Daの平均分子量を有する約0.1wt.%〜約2.0wt.%のデコイ分子、およびサリチル酸塩、リドカイン、日焼け止めクリーム、レチノール、ビマトプロスト、様々なステロイドなどの有効成分、および同サイズの有効成分およびそれらの組み合わせを含む組成物を含む。本発明に含まれる組成物の他の実施例には、約2,000Da〜約60,000Daの平均分子量を有する約0.5wt.%〜約5.0wt.%のデコイ分子、および抗生物質、抗真菌薬、生物製剤、抗体、高分子有効成分、ペプチド系治療薬などの1若しくはそれ以上の有効成分、および同サイズの有効成分およびそれらの組み合わせを含む組成物を含む。

0042

一部の実施形態では、上述の組成物が、さらに、1若しくはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤、充てん剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性媒体、水溶性媒体、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、保存料、着色料、可塑剤、担体、賦形剤など、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。当業者は、実施形態の前記組成物および製剤中のそのような成分の量を決定する指針として、例えば、Modern Pharmaceutics,Banker & Rhodes,Marcel Dekker,Inc.(1979)およびGoodman & Gilman?fs The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,6th Edition,MacMillan Publishing Co,New York(1980)など、様々な薬理学の参考資料を参照することができる。

0043

一部の実施形態では、上述の組成物は液体として製剤化してもよい。局所投与用の液体投与形態には、例えば、アルコールグリコール、油、水などの希釈剤を含んでもよい。そのような組成物には、湿潤剤または乳化剤も含んでもよい。一部の実施形態では、実施形態の組成物が水中油型または油中水型エマルジョンとして製剤化されてもよい。クリームは、水相油相に分散される油中水(w/o)型エマルジョンまたは油が水性基剤に分散される水中油(o/w)型エマルジョンとすることができる。軟膏は一般により粘性の高い水中油型クリームである。従来の軟膏基剤(すなわち、担体)には、炭化水素(石油、蜜ろうなど)植物油脂肪アルコール(コレステロール、ラノリン、羊毛アルコールステアリルアルコールなど)、またはシリコンを含む。デンプン、酸化亜鉛炭酸カルシウム、またはタルクなどの不溶性固体は、軟膏およびクリームに使用することができる。上述の組成物のゲル型は、ポリマーまたはコロイド状固体粒子ネットワークに大量の水性または水性アルコール液が取り込まれて形成することができる。そのようなポリマーまたはコロイド(ゲル化剤または増粘剤)は、典型的には10%w/w未満の濃度で存在し、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシエチルセルロースメチルセルロースアルギン酸ナトリウムアルギン酸ペクチントラガカントカラギーン寒天粘土ケイ酸アルミニウムカルボマーなどを含む。

0044

皮膚の水分補給を助けるエモリエント剤または潤滑剤も使用することができる。ヒト皮膚に使用する水分補給組成物を調整するために適した基剤または媒体の例は、石油、石油+揮発性シリコン、ラノリン、コールドクリーム(USP)、および親水軟膏(USP)である。

0045

特定の実施形態では、上述の組成物を、前記組成物がジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタンジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの噴霧剤およびエタノールアセトンヘキサデシルアルコールなどの共溶媒、およびそれらの組み合わせに溶解されるエアロゾルとして製剤化することができる。

0046

特定の実施形態では、様々な実施例の組成物を皮膚の性状を改善するために製剤化してもよく、さらに、ビタミン、化粧用ペプチド、油量調整剤、および他のスキンケア剤を含んでもよい。

0047

ビタミンには、例えば、ビタミンD、ビタミンK、ビタミンB(ナイアシンアミド、ニコチン酸、C1−18ニコチン酸エステル、およびニコチニルアルコール;ピロキシジンなどのB6化合物;およびパンテノールまたは「pro−B5」などのB5化合物、ビタミンA(プロピオン酸レチニル、カロテノイド、および他の化合物などのレチノイドを含む)、ビタミンE(トコフェロールソルビン酸塩、その他のトコフェロールエステルを含む)、ビタミンC(脂肪酸アスコルビン酸エステル、およびアスコルビン酸誘導体、例えば、アスコルビルグルコシドリン酸アスコルビルマグネシウムアスコルビルリン酸ナトリウム、およびソルビン酸アスコルビルを含む)、およびそのすべての天然および/または合成類似体、およびそれらの組み合わせを含む。様々な実施形態において、前記組成物は約0.0001wt.%〜約50wt.%、約0.001wt.%〜約10wt.%、約0.01wt.%〜約5wt.%、または約10wt.%〜約1wt.%、または前記組成物に含まれる各ビタミン個々の濃度または範囲を含んでもよい。

0048

ペプチドには、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−、およびヘキサ−ペプチド、その塩、異性体、誘導体、およびその混合物を含む。有用なペプチド誘導体の例には、これに限定されるものではないが、大豆タンパク質由来のペプチド、パルミトイル−リジン−トレオニン(pal−KT)、およびパルミトイル−リジン−トレオニン−トレオニン−リジン−セリン(MATRIXYL(登録商標))パルミトイル−グリシン−グルタミン−プロリン−アルギニン(RIGIN(登録商標))(これらの3つはフランスSederma社で販売されている)、およびCu−ヒスチジン−グリシン−グリシン(Cu−HGG、IAMIN(登録商標)としても知られる)、およびその天然および合成誘導体、およびそれらの組み合わせを含む。様々な実施形態において、前記組成物は約1×10−7wt.%〜約20wt.%、約1×10−6wt.%〜約10wt.%、約1×10−5wt.%〜約5wt.%、または前記組成物に含まれる各ペプチド個々の濃度または範囲を含んでもよい。

0049

油量調整剤には、皮膚の油分、または皮脂産生を調節する、または油性肌の性状を改善するために有用な化合物を含む。油量調整剤の例には、例えば、サリチル酸、デヒドロ酢酸、過酸化ベンゾイル、ビタミンB3(例えば、ナイアシンアミド)など、その異性体、エステル、塩、および誘導体、およびその混合物を含む。そのような実施形態の組成物には、約0.0001wt.%〜約15wt.%、約0.01wt.%〜約10wt.%、約0.1wt.%〜約5wt.%、および約0.2wt.%〜約2wt.%、または前記組成物に含まれる各油量調整剤個々の濃度または範囲を含んでもよい。

0050

他のスキンケア剤には、レチノール、ステロイド、日焼け止めクリーム、サリチル酸塩、ミノサイクリン、抗真菌剤、ペプチド、抗体、リドカインなど、およびそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、他のスキンケア剤に、例えば、N−アシルフェニルアラニン、N−アシルチロシンなどを含むN−アシルアミノ酸化合物、DおよびL異性体、塩、誘導体を含むその異性体、およびその混合物を含む。適切なN−アシルアミノ酸の例はN−ウンデシルエノイル−L−フェニルアラニンであり、SEPIWHITEの商標名で市販されている。さらなるスキンケア剤については米国公開第2007/0020220A1号に開示されており、その成分/材料はこの参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

0051

上述の実施形態の組成物は、既知の局所有効成分の強度を高くすることで、治療有効量を達成するために必要な用量を減量してもよい。例えば、一部の実施形態では、有効成分およびデコイ分子を含む組成物の強度が、標準的な局所製剤で送達される有効成分とほぼ同等〜それよりも約80%または90%高くてもよい。他の実施形態では、有効成分およびデコイ分子を含む組成物の強度がほぼ同等〜約75%高い、約1.0%〜約80%高い、約1.0%〜約75%高い、約1.0%〜約50%高い、約1.0%〜約25%高い、約2.0%〜約80%高い、約2.0%〜約75%高い、約2.0%〜約50%高い、約2.0%〜約25%高い、約5.0%〜約50%高い、約5.0%〜約25%高い、またはこれらの例の範囲に含まれるいずれかの範囲または個々の強度であってもよい。したがって、本明細書に説明される組成物は、標準用量と同等またはそれよりも約75%以上少ない、標準用量と同等またはそれよりも約50%以上少ない、標準用量と同等またはそれよりも約25%以上少ない、標準用量と同等またはそれよりも約10%以上少ない、標準用量よりも約1.0%〜約75%少ない、標準用量よりも約1.0%〜約50%少ない、標準用量よりも1.0%〜約25%少ない、標準用量よりも1.0%〜約10%少ない、標準用量よりも2.0%〜約75%少ない、標準用量よりも2.0%〜約50%少ない、標準用量よりも2.0%〜約25%少ない、標準用量よりも2.0%〜約10%少ない投与量、またはこれらの例の範囲に含まれるいずれかの範囲または個々の値で、既知の局所投与された有効成分と治療学的同等性を提供してもよい。

0052

広範な方法が上述の製剤を調整するために使用されてもよい。大まかに言えば、前記製剤は、本明細書で説明されるとおり、薬学的に許容される組成物を提供するために十分な温度および時間で前記製剤の成分を混合することで調製してもよい。例えば、一部の実施形態では、前記組成物の成分を治療される病態が軽減または回復する有効濃度で、特定の担体または媒体に溶解、懸濁、分散、またはそうでない場合は混合してもよい。

0053

さらなる実施形態は、上述の組成物を含む装置に関する。例えば、そのような組成物および製剤は、絆創膏コーティングする、生体接着材と混合する、または創傷包帯に含めることができる。

0054

さらなる実施形態には、有効成分を送達する方法が含まれる。一部の実施形態には、表面組織に有効成分およびデコイ分子を同時投与する工程を含んでもよい。例えば、そのような方法には、有効成分およびデコイ分子を含む上述のような組成物または製剤を、被験者の表面組織に塗布する工程を含んでもよい。他の実施形態では、前記有効成分の局所投与前に、前記デコイ分子を前記表面組織に塗布してもよい。例えば、1若しくはそれ以上のデコイ分子を含む組成物を含むふき取り繊維を、表面組織にデコイ分子を塗布するために使用し、その後、前記表面組織に有効成分を局所投与してもよい。さらに他の実施形態では、前記有効成分を表面組織に塗布してから、前記表面組織にデコイ分子を塗布してもよい。

0055

上記に示すとおり、「表面組織」には、これに限定されるものではないが、皮膚、粘膜、眼、耳、鼻腔内、口腔内、唇、尿道口、膣、肛門、舌、舌小帯、髪、歯などのいかなる表面組織も含む。そのような実施形態の方法には、例えば、塗布部位などで表面組織を洗浄する工程を含む、様々な追加工程を含んでもよい。そのような実施形態では、前記組成物を毎日1回若しくはそれ以上前記表面組織に塗布することができ、塗布は少なくとも1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月、4ヵ月、6ヵ月、8ヵ月、または12ヵ月の期間実行することができる。

0056

そのような実施形態の方法は、ほぼすべての病態の治療に利用することができる。例えば、実施形態の方法は、ざ瘡局所疼痛の軽減、局所真菌または細菌感染皮膚癌膿瘍蜂巣炎などの様々な皮膚状態に利用することができる。他の実施形態では、前記方法が、例えば皮膚の厚み、弾性弾力性なめらかさ、緊張質感、明るさ、透明度外観、堅さ、こわばり、柔軟性、変色、皮膚病変など、およびそれらの組み合わせを改善する、様々な審美的治療の投与に使用されてもよい。さらなる実施形態は、例えば、毛髪または歯の色または強度を向上するために利用することができる。さらに他の実施形態では、本発明の方法を、例えば、慢性疼痛の改善、癌、動揺病慢性疾患など、およびその組み合わせなど、前記有効成分の経皮送達が好ましい多数の全身状態の治療に有効成分を投与するために利用することができる。

0057

本発明については、特定の好適な変形形態を参照してかなり詳細に説明したが、他の変形形態も可能である。したがって、添付の請求項の精神および範囲は、本明細書に含まれる説明および好適な変形形態に限定されるべきではない。本発明の様々な観点は、以下の制限されない例を参照して説明される。

0058

ヒアルロン酸と生体模倣ペプチド
毛髪の成長を促すペプチド混合物を含む組成物を調整した。Renokin(登録商標)の商標名で販売されるペプチドには、デカペプチド−10、オリゴペプチド−54(CG−Nokkin)、デカペプチド−18、アシルデカペプチド−3、およびオリゴペプチド−42を含む。前記ペプチド組成物は、分子量10,000ダルトン、20,000ダルトン、40,000ダルトン、60,000ダルトン、または100,000ダルトンを持つヒアルロン酸のデコイ分子と一緒に食塩水に前記ペプチドを混合することで調製した。対照製剤はペプチドのみと食塩水のみから成った。

0059

図1Aは、角質層に未処置の皮膚を用いて行った試験の結果を示す。これは、部分的に受動的な結合を示し、受容体を介した促進パターンが存在し、二峰性の特殊な促進が認められることを示しており、非特異的な水分促進がサイズが増すにつれて強化されているため、促進した貫通効果は特異的である。漸増する分子量を追加すると、壊死した皮膚があってもその利益は無効になる。

0060

図1Bは、テープ剥離法により角質層を剥離した皮膚を用いて行った試験の結果を示す。これは、能動的結合、角質層がない生存可能皮膚層の受容体を介した促進パターン(すなわち、水分促進効果が全くない)、およびNMによる特異的な促進を示し、NMが大きいことで促進が無効になるだけでなく、表皮深部から真皮への貫通に障害がある、生存可能な皮膚層の細胞への貫通が遅くなる。

0061

ペプチドのみの組成物からのペプチド流動に対するぺプチド流動率を各試験組成物について示す。各組成物を2回ずつ試験し、最初の試験を実線で、2回目の試験を破線で示した。分子量300,000Daまでのヒアルロン酸は皮膚を貫通できることが知られている(Essendoubi,M,et al,Skin Res.and Tech,22:55−62(2016))。図1A−1Bのデータは、約40,000Da未満のヒアルロン酸分子を用いた前記ペプチドの送達が40,000Da以上のヒアルロン酸分子による送達とは異なる送達経路を介し、いずれの送達経路も純粋に水和効果と関係するわけではないことを示している。皮膚に角質層が存在する場合(図1A)、ペプチド送達ピークは20,000Daおよび60,000Daのヒアルロン酸を用いた組成物で認められる。皮膚から角質層を剥離した場合(図1B)、60,000Daのヒアルロン酸デコイ分子を用いて得られたピークは認められず、水和効果による皮膚透過の促進はデコイ分子の分子量が増加すると増加するため、ペプチド送達は水和効果のためのみではないことを証明している。さらに、100,000Daのヒアルロン酸は角質層を透過することが知られているため(Essendoubi,2016)、本組成物で認められた送達が水和によるものであった場合、角質層の有無にかかわらず、100,000Daのヒアルロン酸デコイ分子が皮膚を透過する、組成物からのペプチド送達が認められることが予想される。図1Bは、100,000Daのヒアルロン酸デコイ分子を有する組成物が分子量のヒアルロン酸分子を有する組成物よりもペプチド送達が少なかったことを示している。デコイ分子が40,000Daで、デコイ分子のない組成物からの送達と比較し、ペプチド送達の促進が少ない組成物である(図1A)。

0062

ヒアルロン酸およびサリチル酸塩
1%サリチル酸塩および小分子量(5,000Da〜10,000Da)、小〜中分子量(10,000Da〜20,000Da)、低〜中分子量(20,000Da〜30,000Da)、および中分子量(30,000Da〜40,000Da)の4種類の分子量を有するヒアルロン酸のデコイ分子1%を含む組成物を調整した。サリチル酸塩のみを含む対照製剤も調整した。前記組成物は、皮膚が拡散セルコンパートメント仕切フランツ拡散セルに入れた。一定時間後、前記拡散セルのレセプター側のサリチル酸塩濃度を測定し、結果を図2に示す。

0063

ヒアルロン酸のデコイ分子が10,000Da〜20,000Daの組成物は、サリチル酸のみの組成物からのサリチル酸塩の流動と比較して、サリチル酸塩の流動が27%高くなった。20,000Da〜30,000Daのデコイ分子は、サリチル酸のみの組成物からのサリチル酸塩の流動と比較して、サリチル酸塩の流動が約5%増加した。

0064

ヒアルロン酸およびステロイド
1%ヒドロコルチゾンおよび小分子量(5,000Da〜10,000Da)、小〜中分子量(10,000Da〜20,000Da)、低〜中分子量(20,000Da〜30,000Da)、および中分子量(30,000Da〜40,000Da)の4種類の分子量を有するヒアルロン酸のデコイ分子1%を含む組成物を調整した。ヒドロコルチゾンのみを含む対照製剤も調整した。前記組成物は、皮膚が拡散セルのコンパートメントを仕切るフランツ拡散セルに入れた。一定時間後、前記拡散セルのレセプター側のサリチル酸塩濃度を測定し、結果を図3に示す。

0065

前記ヒアルロン酸デコイ分子を有する組成物は皮膚へのヒドロコルチゾンの送達を増加し、20,000Da〜30,000Daの中分子量のデコイは前記デコイ分子のない組成物からのヒドロコルチゾン流動と比較し、ヒドロコルチゾンの流動を325%増加させた。分子量約10,000Da〜20,000Daの小〜中分子量のデコイ分子は、前記デコイ分子のない組成物からのヒドロコルチゾン流動と比較し、サリチル酸塩の皮膚流動を約250%増加させた。

0066

エラスチンおよびリドカイン
リドカインの皮膚への送達は、エラスチンデコイ分子を含む組成物を用いて評価した。食塩水にリドカイン1wt.%およびエラスチンのデコイ分子0.5wt%を含む組成物を調整し、分子量は極々小分子量(2,000Da〜5,000Da)、極小分子量(5,000Da〜10,000Da)、および小分子量(10,000Da〜20,000Da)とした。

0067

生存可能なブタ皮膚を入手し、中サイズの皮膚移植片(0.045〜0.055単位)の作成に用いた。前記移植片を経皮的流動装置に取り付けた。前記装置の流動は最低設定に維持し、すべてのレセプターの液体を毎回収集した(被験製剤および対照製剤それぞれn=8)。サンプルをドナー皮膚表面に貼付したまま流動を12〜20時間続けた。各セル(セルチャンバー)の皮膚を洗い、ホモジナイズした。スペクトロスコピーを用い、精製ホモジネート液およびサンプルへの流動のリドカイン含有量を測定した。12〜20時間の透過期間後、皮膚のリドカイン濃度を測定した。結果は図4に投与されたリドカイン率(%)として示す。

0068

デコイ分子なしのリドカイン製剤は3%の透過を達成した。小分子量(10,000Da〜20,000Da)を有するエラスチンデコイ分子の追加により、皮膚透過は約7倍促進した(透過の有意な改善、p=0.0001)。

0069

ヒアルロン酸およびミノサイクリン
経口塩酸ミノサイクリンは非常に有効であるが、聴器毒性耐性出現のため制限がある。大部分の医師はミノサイクリンを経口ではなく局所使用する。しかし、ミノサイクリンは効率的に皮膚を透過しないため、現在局所投与は経口投与よりも効果が低い。結果として、高濃度を使用する必要があり、このため皮膚が変色し、きめが変化する。

0070

in vitroにおけるブタ皮膚へのミノサイクリンの送達を測定し、食塩水にミノサイクリンを溶解した組成物(すなわち、デコイ分子なし)からのミノサイクリンの送達と比較した。ミノサイクリン1wt.%および平均10,000Da、平均20,000Da、および平均30,000Daの3種類の分子量のヒアルロン酸のデコイ分子1%を含む組成物を調製した。食塩水に1wt.%ミノサイクリンを含む対照製剤も調整した。

0071

図5は前記試験の結果を示し、ミノサイクリンとヒアルロン酸ナトリウムの局所製剤からブタ皮膚移植片に送達される、組織中のミノサイクリンの量(μgミノサイクリン/g組織)を点で塗りつぶした棒グラフで示し、ヒアルロン酸ナトリウムを含まないミノサイクリン局所製剤から送達されるミノサイクリン量を塗りつぶしていない棒グラフで示した。ミノサイクリンはそのままでは透過が少ないが、多糖類のデコイにより透過が有意に(p=0.0004)促進した。これらの結果は、デコイによる戦略が局所ミノサイクリンの透過率を高めることができることを確認している。低分子量のデコイ分子は、基本的に非常に低いミノサイクリンの基礎透過率を、経口投与よりも組織濃度を高くすることができるレベルまで上昇させるが、変色および全身の副作用は回避できる。ミノサイクリンとデコイ分子を含む局所組成物は、蜂巣炎などの皮膚構造感染または病態の治療または改善に使用することができる。

0072

UVA/UVB光から皮膚を保護する組成物
在日焼け止めクリームに使用される化学物質は、基剤が濃いためにコンプライアンスが悪く、化粧品と適合せず、持続時間が短い。既存の薬物の機能を向上させることで、より効果的な日焼け止めクリーム、すなわち、落ちにくい日焼け止めクリーム、および/またはより望ましい製剤の使用感および(コンプライアンスを改善する)他の製剤との使用を開発することが可能になる。

0073

本試験では、UV−Aおよび/またはUV−B曝露から皮膚を保護する組成物を調製し、試験した。グループには、ドナーセルにA)1:10食塩水でスパイクしたLaroche Posay Anthelios 60 Sunblock(n=10回)、またはB)分子量10,000の1%ヒアルロン酸ナトリウム(「強化Anthelios 60」)の1:10食塩液でスパイクしたLaroche Posay Anthelios 60 Sunblock(n=10回)を入れたものが含まれる。流動は最低設定に維持し、すべてのレセプターの液体を毎回収集した。サンプルをドナー皮膚に貼付したまま流動を12〜20時間続けた。各セル(各チャンバー)の皮膚を洗い、パンチ生検を行い、96ウェルプレートに入れ、全範囲UVスペクトルに利用した。1グループあたりのUV吸光度は、各グループの波長により測定し、適切な波長からUVAおよびUVB値を決定した。結果は図6、7A−7B、および8に示す。

0074

図6に示すとおり、それ自体はUV吸収がないエンハンサーを追加することで、UVA(P=0.001)およびUVB(P=0.001)のいずれも統計学的に有意に遮断するUV遮断剤の市販混合物の性能が上昇した。グループごとの個々の波長結果を図8に示し、各グループの代表的スペクトル1つを図7Aおよび7Bに示す。

0075

デコイ分子あり、およびなしの組成物を試験し、皮膚のUV吸収を試験した。図6は、皮膚のUVAおよびUVB吸収を示した棒グラフであり(4.0は100%に対応する)、点線で塗りつぶした棒グラフはデコイ分子ありの日焼け止め組成物に対応し、白抜きの棒グラフは日焼け止めクリームのみである。

0076

図7A〜7Bは、市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)(図7A)および市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)とデコイ分子、すなわち強化Anthelios 60(図7B)のUV吸収を波長の関数(nm)として示したグラフである。

0077

図8は、市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)(実線)および市販の日焼け止めクリーム(Anthelios 60)とデコイ分子、すなわち強化Anthelios 60(破線)の皮膚へのUV吸収率を波長の関数(nm)として示したグラフである。

0078

ヒアルロン酸およびガバペンチン
ブタ皮膚移植片を用い、in vitroにおける皮膚へのヒアルロン酸を用いたガバペンチンの送達を測定し、食塩水にガバペンチンを溶解した組成物(すなわち、デコイ分子なし)からのガバペンチンの送達と比較した。グループは、ドナーセルにA)1%ガバペンチン食塩液(n=8回)、B)1%ガバペンチン+1% 3,000Daのヒアルロン酸ナトリウムデコイ食塩液(n=8回)またはC)食塩水のみ(n=8回)を入れたものから成った。

0079

生存可能なブタ皮膚は中サイズの皮膚移植片(0.045〜0.055単位)を作成するために処理され、前記移植片は経皮流動装置に配置した。前記装置の流動は最低設定に維持し、すべてのレセプターの液体を毎回収集した(被験製剤および対照製剤それぞれn=8)。サンプルをドナー皮膚表面に貼付したまま流動を12〜20時間続けた。各セル(各チャンバー)の皮膚を洗い、UPLC−質量分析法により、前記皮膚サンプル内のガバペンチン含有量の測定に利用した。簡単に述べると、組織を55℃で50%アセトニトリル脱イオン水液0.5mLに入れ、攪拌しながら一晩インキュベートした。校正基準および組織抽出溶媒サンプルを脱イオン水に10倍希釈してから解析した。希釈した標準およびサンプルを1μLの注射量で解析した。濃度は組織中のガバペンチンμg/gとして報告した。

0080

図9は前記試験の結果を示し、ガバペンチンとヒアルロン酸ナトリウムの局所製剤およびヒアルロン酸ナトリウムを含まないガバペンチン製剤からブタ皮膚移植片に送達される、組織中のガバペンチンの量(μgガバペンチン/g組織)を示す。ガバペンチンのみでは食塩水と比較して有意な透過を生じなかったが(p=0.99)、前記デコイ存在下でのガバペンチンは、食塩水(p=0.018)およびガバペンチンのみ(p=0.013)と比較して有意な透過を達成した。具体的には、ガバペンチンのみでは組織1グラム当たりのガバペンチン組織濃度が0.09μgとなったが、デコイ分子を加えたガバペンチンでは、組織1グラム当たりのガバペンチン組織濃度が174.01μgとなった。したがって、デコイ分子の追加により、皮膚への前記薬物の送達は1,900倍増加し、局所的にガバペンチンの透過が統計学的に有意に増加した。

0081

ヒアルロン酸およびパルミトイル−リジン−トレオニン−トレオニン−リジン−セリン
化粧品、パルミトイル−リジン−トレオニン−トレオニン−リジン−セリン(pal−KTTKS)、およびヒアルロン酸ナトリウム(3,000Da)を含む局所組成物をデコイ分子として調整した。グループは、A)Olay ProXにスパイクした1% Pal−KTTKS(n=8回)、またはB)Olay ProXにスパイクした1% Pal−KTTKS+1%ヒアルロン酸ナトリウムデコイ(3,000Da)の食塩液(n=8回)から成った。

0082

生存可能なブタ皮膚は中サイズの皮膚移植片(0.045〜0.055単位)を作成するために処理され、前記移植片は経皮流動装置に配置した。装置内の流動は最低設定に維持し、すべてのレセプターの液体を毎回収集した。サンプルをドナー皮膚表面に貼付したまま流動を12〜20時間続けた。各セル(セルチャンバー)の皮膚を洗い、ホモジナイズした。精製ホモジネート液およびサンプル中の流動を、UPLC−質量分析法により、前記皮膚サンプル内のPal−KTTKS含有量の測定に利用した。

0083

図10は前記試験の結果を示し、Pal−KTTKSとヒアルロン酸ナトリウムデコイの局所製剤およびヒアルロン酸ナトリウムを含まないPal−KTTKSの局所製剤から送達される、組織中のPal−KTTKSの量(μg Pal−KTTKS/g組織)を示す。Pal−KTTKSのみの製剤(デコイ分子なし)では、12〜20時間の透過期間後、約100μgのpal−KTTKS/50mg組織が得られた。デコイ分子を追加することで、皮膚への前記薬物の透過が改善し、約450μgのpal−KTTKS/50mg組織が得られた。したがって、デコイ分子を前記局所組成物に追加することで流動が約422%増加し、前記皮膚への薬物の送達は最適化(P<0.01)されなかった。したがって、追加の製剤変化がなくても、多糖類デコイは最も広く認識されている活性ぺプチジルスキンケアの透過を実質的および有意に促進させた。

0084

デコイを含む組成物からのFITC−デキストランの眼への送達
眼窩全体に損傷がなく、未処理で生存可能な新鮮ブタ眼を入手した。視神経結紮して上からつるし、一晩、眼の正中部まで処理溶液に入れた(水晶体を下にする)。組成物は、A)5,000DaのFITC−デキストラン食塩液(n=2回)、B)5,000DaのFITC−デキストランと1%ヒアルロン酸ナトリウム(3,000Da)の食塩液(n=2回)、C)5,000DaのFITC−デキストランと0.5%短鎖型エラスチンの食塩液(n=2回)、およびD)食塩水のみとして調整した。

0085

眼は食塩水で5回十分に洗い、急速凍結し、反射共焦点像ステム(Vivascope 1500)で解析し、非侵襲的に画像化し、FITC−デキストランの透過を可視化した。共焦点顕微鏡では、水晶体内肉眼的シグナルはほぼ認められないが、多糖類およびぺプチジルデコイ分子はいずれも、前眼房および後眼房および毛様体を含む眼房水毛様小帯および強膜を含む構造要素、および網膜含浸を含む硝子体液へのFITC−デキストランマーカー(薬物モデル)の明らかな透過を提供することが示された。食塩水の対照では、FITC−デキストランが存在しないため、顆粒蛍光発光は示されず、薬物(マーカー)の透過はなかった。

0086

この実験では、いずれのクラスのデコイと組み合わせた場合でも、5,000Daの薬物マーカーが眼に透過することが確認される。150,000MWでデキストランと抗体マーカーを用いた同様の実験でも両クラスのデコイで透過が確認され、150,000MWと5,000MWでは流動の大きさが異なったが、いずれも未処置の眼に局所投与した場合、透過を示した。

0087

デコイを含む組成物から爪ユニットへのFITC−デキストランの送達
1% 5,000Da FITC−デキストランと1% 10,000Daヒアルロン酸ナトリウムの混合物を市販の爪基部に1:10希釈で加えた。前記材料を足指の爪に塗布し、3時間放置した。共焦点画像を利用し、爪体へのFITC−デキストランの透過を観察した。画像は7ミクロンの工程で撮像した。

0088

予想通り、爪表面に非常に高いレベルのシグナルが認められた。顆粒蛍光発光パターンから観察されるとおり、高レベルの5,000DaFITC−デキストラン結合体が前記爪体の最深層に透過することが認められた。したがって、前記爪のほとんどの抗真菌および栄養成分は、小分子量デコイフラグメントを追加することで送達することができた。

0089

デコイ分子を含む組成物からのサリチル酸塩の粘膜送達
前記組成物は粘膜組織への薬物の送達が検討され、生存可能なブタ頬側組織を用いて試験を行い、エラスチンデコイ分子を有する組成物からのサリチル酸塩の粘膜透過を評価した。試験用に調整した組成物は、A)1%サリチル酸ナトリウムの食塩液(n=4回)、またはB)1%サリチル酸ナトリウム+0.5%短鎖型エラスチンフラグメント(デコイ)の食塩液(n=4回)であった。

0090

生存可能なブタ頬側組織を入手し、移植片を作製した。前記移植片を経皮流動装置に入れ、粘膜の透過を測定した。前記装置の流動は最低設定に維持し、すべてのレセプターの液体を毎回収集した(被験製剤および対照製剤それぞれn=8)。サンプルをドナー粘膜組織に貼付したまま流動を12〜20時間続けた。12〜20時間の試験期間後、各セルの組織を洗い、ホモジナイズした。吸光度によるサリチル酸塩含有量の測定において、精製ホモジネート液およびサンプル中の流動を利用した。エラスチンデコイを有する組成物およびデコイなしの組成物からのサリチル酸塩の皮膚透過を図11に示す。

0091

これらの結果は、前記組成物へのデコイ分子の追加により、サリチル酸塩の粘膜透過が350%増加したことを示している。

0092

デコイ分子を含む組成物からの抗体の送達
ドナーセルにA)アルカリホスファターゼ結合IgG抗体の食塩液25μl(n=8回)、B)アルカリホスファターゼ結合IgG抗体+1%ヒアルロン酸ナトリウム(3,000Da)の食塩液25μl(n=8回)、C)アルカリホスファターゼ結合IgG抗体+1%ヒアルロン酸ナトリウム(5,000Da)の食塩液25μl(n=8回)、またはD)アルカリホスファターゼ結合IgG抗体+1%ヒアルロン酸ナトリウム(10,000Da)の食塩液25μl(n=8回)から成る組成物を調整した。

0093

生存可能なブタ皮膚は中サイズの皮膚移植片(0.045〜0.055単位)を作成するために処理され、前記移植片は経皮流動装置に配置した。流動は最低設定に維持し、すべてのレセプターの液体を毎回収集した。サンプルをドナー皮膚に貼付したまま流動を12〜20時間続けた。各セル(各チャンバー)の皮膚を洗い、サンプル中の流動を吸光度によるアルカリホスファターゼ含有量の測定に利用した。結果は図12に示す。

0094

抗体のみでは、アルカリホスファターゼ活性により流動を測定すると有意な透過を示さなかったが、デコイを介した透過ではかかった荷重の2%の透過を達成した。単純にデコイ分子を追加することで、透過の統計学的に有意な増加(P=0.003)が達成された。したがって、このアプローチでは、局所的な高分子療法の開発が可能となる高い割合の透過が可能である。この抗体はタグを付けたとおり150〜160KDであることを考えると、ボツリヌス毒素およびその誘導体またはキメラなど同様の分子の送達と同じく、事実上すべての誘導体化抗体または抗体フラグメントの送達が可能である

0095

機能的抗酸化力
ヒアルロン酸(HA)およびエラスチン(E6)のデコイは、数種類の製剤からの抗酸化物の独自混合物の透過を増加させる。以下に詳細を示す数種類の媒体およびデコイの組み合わせを用い、同じ抗酸化物混合物を皮膚に適用した。過剰な機能的酸化ストレスに対して抵抗が増加した。

0096

拡散チャンバー−生存可能なブタ皮膚を真皮中層の厚さまで採皮し、意図する状態1種類につきn=6でパンチ生検を行った。変更した6ブロック拡散セルリングを用意し、流速0.02ml/分に設定した。製剤(各200μl)を上(ドナー側)表面に塗布し、揉みこんだ。これらの実験の各セルでレセプター側の液体を12時間収集してから、この後食塩水で低温ホモジネートを行うため、皮膚を採取、洗浄、急速凍結した。

0097

Invitrogen Amplex Redキット(Cat#A22188):Amplex(登録商標)Red試薬(10−アセチル−3,7−ジヒドロキシフェノキサジン)をHRP存在下、化学量論1:1でH2O2と反応させ、赤色蛍光発光酸化生成物のレソルフィンを形成する。反応性酸素種ベースライン測定として(キットがデザインされているとおり)前記キットを利用し、異常なROSベースライン値がないことを確認する。続いて意図的に酸化ストレスを導入し、各流動サンプルの反応状態を観察する。溶液の調製と反応のセットアップについては、キットの指示に従った。

0098

反応は30℃で30分間インキュベートし、遮光し、(プレートリーダーで)5分おきに5秒ずつ混合した。260nm(正常性を確認する参照値)および560nm(レソルフィン)で吸光度を測定し、ベースラインストレス前)として値を記録する。スパイク後により迅速に測定できるようにするため(1サイクル約1分)、蛍光の代わりに吸光度を選択した。各点でゼロ−H2O2対照ウェルの平均から導出した値を引く(n=2)。

0099

0.1mM H2O2原液の20uLスパイクを各ウェルに急速に加え、260nmおよび560nmで吸光度を測定し、ストレス時間ゼロとして値を記録した。5サイクルまで連続的に動的サイクルを測定し(約5分)、10分および15分で再測定した。数回測定を行ったのは、前記スパイクからの過剰なH2O2のため、非吸収/蛍光発光状態までレソルフィン自体は2度目の酸化を受ける可能性があるため、確実にピーク値および直線範囲を評価できるようにするためである。

0100

製剤1製剤は、正常な対照皮膚(食塩水処理)で平均5.15%の抗酸化力を達成した。統計学的に有意ではないが(p>2)、製剤1処理皮膚の抗酸化力は食塩水を処理した皮膚よりも一貫して高かった。

0101

その後の製剤比較はすべて、参照抗酸化力として製剤1製剤と比較して行った。このようにして、個別の種を直接測定しなくても、現在の基剤に対する抗酸化力の上昇を評価することができる。

0102

HA製剤:HAは各基剤についてレセプター液の抗酸化力を上昇させたが、製剤によって著しい差があった。

全体として、HAを製剤3の基剤に追加した場合に、有意に最高の抗酸化力上昇が認められた。

0103

E6は製剤1を使用した皮膚に対して抗酸化力を一貫して上昇させたが、サンプルサイズが小さく、上昇が小さかったため、p<0.05を達成したサンプルはなかった(ほとんどはp<0.08)。前記sans基剤はE6よりもHAの挙動についてデザインされたため、製剤間でE6の促進に有意な差はなかった。他の製剤基剤の他の有効成分についてこれまでに観察された挙動とは異なり、E6はHAで観察されたものと同等の抗酸化力の上昇は達成しなかった。

0104

FTIC−デキストラン共焦点皮膚解析
VivaScope(登録商標)1500を用い、ヒト被験者リアルタイム共焦点顕微鏡撮像を行い、体毛のある皮膚(前腕背側)および体毛のない皮膚(前腕掌側)を透過する150,000Daまでの様々なサイズのFITC−デキストランを観察した。グループは食塩水に調整し、1% 5,000DaのFITC−デキストランまたは1% 5,000Da FITC−デキストラン+平均分子量5,000Da〜20,000Daを有する1%ヒアルロン酸ナトリウム食塩液から成った。HAデコイの代わりに10,000Da〜20,000Daの分子量を有する0.5%エラスチンフラグメント(E6)でも、同様の結果が得られた。

0105

概要
実施例1〜6、11、12は本明細書で検討されるデコイ分子の模範となるデコイ分子として、ヒアルロン酸を図示することは理解される。上述のとおり、コラーゲンおよびエラスチンのデコイ分子が検討され、前記デコイ分子の分子量は皮膚を透過する対象薬物の送達に合わせるように選択することができる。以下の表は、小分子化合物(例えば、分子量約850Da未満の化合物)の経皮送達、高分子化合物(例えば、ペプチドまたはタンパク質)の経皮送達、局所投与で皮膚に透過するデコイ分子の程度、および前記デコイ分子による皮膚の水分含有量の増加に対するデコイ分子の効果を(例としてヒアルロン酸を用いて)前記効果の程度を反映した+記号によるスケールでまとめている。見てのとおり、前記デコイ分子の皮膚透過、前記デコイ分子による皮膚の水分補給、および前記化合物の前記皮膚への送達にずれがあり、皮膚送達の促進は前記デコイによる水分補給またはデコイ分子の存在のよるものではなく、皮膚における前記デコイ分子の活性によるものであることを示している。

0106

多数の典型的態様および実施形態を上記に考察したが、当業者は特定の変更形態置換、追加、およびそれらの下位の組み合わせを認識するだろう。したがって、以下の添付の請求項およびその後紹介される請求項は、そのような変更形態、置換、追加、およびそれらの下位の組み合わせはこれらの真の精神および範囲に入るため、これらを含むと解釈されることは意図される。

0107

以下の化合物を作成し、デコイ分子を含まない組成物と比較して流動の増加を試験する:

0108

コラーゲンおよびビタミンC
ビタミンCおよびA1、B1、C1と指定された3種類の分子量を有するコラーゲンのデコイ分子の食塩液を含む組成物を調整する。ビタミンCの食塩液から成る対照製剤も試験する。前記組成物は、皮膚が拡散セルのコンパートメントを仕切るフランツ拡散セルに入れる。一定時間後、前記拡散セルのレシーバー側のビタミンC濃度を測定する。

0109

コラーゲンおよびジクロフェナク
ジクロフェナクおよび3種類の分子量5,000Da、15,000Da、および20,000Daを有するコラーゲンのデコイ分子の食塩液を含む組成物を調整する。ジクロフェナクの食塩液から成る対照製剤も試験する。前記組成物は、皮膚が拡散セルのコンパートメントを仕切るフランツ拡散セルに入れる。一定時間後、前記拡散セルのレシーバー側のジクロフェナク濃度を測定する。

0110

エラスチンおよびナイアシンアミド
ナイアシンアミドおよび3種類の分子量5,000Da、15,000Da、および20,000Daを有するエラスチンのデコイ分子の食塩液を含む組成物を調整する。ナイアシンアミドの食塩液から成る対照製剤も試験する。前記組成物は、皮膚が拡散セルのコンパートメントを仕切るフランツ拡散セルに入れる。一定時間後、前記拡散セルのレシーバー側のナイアシンアミド濃度を測定する。

0111

エラスチンおよびナプロキセン
ナプロキセンおよび3種類の分子量5,000Da、15,000Da、および20,000Daを有するエラスチンのデコイ分子の食塩液を含む組成物を調整する。ナプロキセンの食塩液から成る対照製剤も試験する。前記組成物は、皮膚が拡散セルのコンパートメントを仕切るフランツ拡散セルに入れる。一定時間後、前記拡散セルのレシーバー側のナプロキセン濃度を測定する。

0112

毛髪成長に対するビマトプロストの局所投与
0.01%ビマトプロストおよび3種類の分子量(650Da、800Da、および2,000Da)の1つを有する0.5%エラスチンフラグメントのデコイ分子の食塩液を含む組成物を調整する。さらに、0.01%ビマトプロストおよび小分子量(5,000Da〜10,000Da)、小〜中分子量(10,000Da〜20,000Da)、低〜中分子量(20,000Da〜30,000Da)、および中分子量(30,000Da〜40,000Da)の4種類の分子量を有するヒアルロン酸のデコイ分子1%を含む組成物を調整する。0.01%ビマトプロストのみおよび食塩水のみを含む対照製剤も調整する。前記組成物を、約21日前に化学療法1サイクルを最近終了し、頭毛のほぼ全脱毛が生じた被験者に塗布する。前記デコイのいずれかを含む組成物を投与した被験者は、同等の対照と比較して1、2、および4週間でより速い速度で頭毛が成長すると予想される。さらに、頭毛の長さ、厚さ、および密度は、前記デコイを含む組成物を投与した被験者の方が大きいと予想される。

実施例

0113

デコイにより改善した毛幹カラートリートメント
市販の毛髪染料を含む組成物を低〜中分子量(20,000Da〜30,000Da)を有するヒアルロン酸の1%デコイ分子でスパイクし、染料のみと比較する。前記組成物を頭毛それぞれの半分に塗布し(被験者内対照)、30分後に取り除く。すすぎ後、1週間後、および4週間後に発色の深さを評価する。前記デコイを含む組成物で処理した毛幹は、発色の濃厚さ、深さ、および持続性が高くなると予想される。

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