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技術 新規使用

出願人 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド
発明者 ルイス、バリェル、パヘスダビド、バロス、アギーレロバート、エイチ.ベーツフリア、カストロ、ピチェルホルヘ、エスキビアス、プロベンシオケビン、ペテ
出願日 2017年3月20日 (3年1ヶ月経過) 出願番号 2018-549859
公開日 2019年5月16日 (11ヶ月経過) 公開番号 2019-512524
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 密封ボックス 継続段階 技術支援 拡大ミラー 物理的性 フィルターキャップ ジップロック 適応機構
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課題・解決手段

本発明は、治療における6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシピペリジン−1−イルメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、例えば、結核の治療における6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを含んでなる組成物;6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩と、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの塩とを含む組み合わせの抗マイコバクテリア剤としての使用を含む。

概要

背景

マイコバクテリウム属(Mycobacterium)は、マイコバクテリア科(Mycobacteriacae)として知られているそれ自体別個ファミリーを含む、アクチノバクテリア門(Actinobacteria)と呼ばれる細菌のクラスの属である。マイコバクテリウム属は、動物の様々な偏性日和見病原体を含有し、ヒトに伝染し、ヒトにおいて疾患を引き起こし、深刻な人畜共通感染能を示す場合もある。過去数十年間、マイコバクテリウムアビウム細胞複合体複合体(MAIC)のメンバーは、小児におけるリンパ節炎結核様疾患および伝染性感染症(主に免疫不全者、特にAIDS患者において起こる)を含むヒト疾患病原体として出現した。同様に、重要な動物疾患は、このグループのメンバーによる動物における感染、例えば、トリ結核および反芻動物における副結核によりもたらされる。MAICには、M.イントラセルラーレ(M. intracellulare)およびM.アビウム(M. avium)の4種の亜種、すなわちM.アビウム亜種アビウム(M. avium subsp. avium)、M.アビウム亜種ホミニスイス(M. avium subsp. hominissuisu)、M.アビウム亜種シルティクム(M. avium subsp. silvaticum)およびM.アビウム亜種パラツベルクロシス(M. avium subsp. paratuberculosis)が含まれる。結核菌(M. tuberculosis)複合体のメンバーは、宿主直接接触により伝染する一方、MAIC種は、主に土壌、水、塵、飼料等の環境源から獲得される。

結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(MTB)は、非常に厚く、「ワックス状」で、疎水性であり、ミコール酸豊富で、かつ極度不透過性であり、マイコバクテリウム感染の治療を困難にする「外膜」を有する、小さな非運動性好気性GC桿菌である。世界の人口の3分の1が感染(潜在的なMTBを含む)していると考えられているが、この数字は、多くのアジアおよびアフリカ諸国では人口の80%超まで増加している。治療をしない場合、活動期のMTB感染による死亡率は50%を超える。さらに、HIVとMTBとが組み合わさると致死的となり、MTB株の数が増加すると、標準治療薬物に対して耐性となり、毎年、約300,000件の新たな多剤耐性(MDR)結核の症例が報告されている。多剤耐性(MDR)結核菌は、イソニアジドおよびリファンピシンに耐性を示し、広範な薬剤耐性(XDR)結核菌は、少なくとも1種のキノロンおよび1種のアミノグリコシドに対しても耐性を示し、XDR結核菌は、世界中の多くの国で報告されてきた。

これらの問題に、伝染の容易さ、移動のグローバル化、および世界人口の多くのセグメントの継続的な移転移住とが加わり、MTBが世界的な危機になっていることは明らかである。

結核(TB)を治療するための合成薬が利用可能となってから半世紀を超えるが、疾患の発生は世界中で増加し続けている。現在、結核菌に感染している人は20億人を超えており、ほとんどが潜在的な潜在的な症例であり、毎年900万を超える新たな症例が世界的に発生しており、年間170万人からおよそ200万人が死亡すると推定されている。2004年だけでも、毎日約24,500の新たな感染と5,500人に近い死亡とが記録された。Zignol, M. et al.の“M. Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world: an updated analysis, 2007-2010” Bull. World Health Organ 2012, 90(2), 111-119Dを参照されたい。HIVとの共感染は、発病率の上昇を促進し(Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535)、アフリカにおけるAIDS患者の31%の死因がTBに起因し得る。Corbett, E. L. et al., Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A et al., Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180を参照されたい。

結核の治療および予防には限界があることは周知である。現在利用可能なワクチンであるBCGは1921年に導入され、幼児期を過ぎた人々のほとんどは保護されない。米国疾病予防管理センター(Centers for Disease Control)、米国胸部疾患学会(American Thoracic Society)、結核財団(Tuberculosis Foundation)、KNCV、世界保健機関および国際結核肺疾患連合会議(International Union Against Tuberculois and Lung Disease)をパートナーとして含む世界結核技術支援連盟(Tuberculosis Coalition for Technical Assistance)(TBCTA)によって著された文書である “International Standardsfor Tuberculosis Care”という2006年の報告書によると、現在、活動性の疾患に罹患した患者は、50〜60年前に導入された薬であるイソニアジド(1952年)、リファンピン(1963年)、ピラジナミド(1954年)およびエタンブトール(1961)との2ヶ月間の併用療法、およびそれに続くイソニアジドおよびリファンピン(リファンピシンとしても知られている)の併用療法に耐性を有していた。あるいは、アドランス課すことができない場合位は、その継続段階には、6ヶ月間のイソニアジドおよびエタンブトールが含まれ得るが、この報告書によれば、より長期の継続段階は、特にHIV感染患者においてより高い失敗率および再発率を伴う。さらに、この報告書に詳述されているように、使用される抗結核薬の用量は、国際的な推奨に従うべきであり、特に、治療薬が摂取されているかを確実にするための患者のモニターが不可能な場合、2種(イソニアジドおよびリファンピシン)、3種(イソニアジド、リファンピシンおよびピラジナミド)および4種(イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミドおよびエタンブトール)の薬物の固定用量の組み合わせが高く推奨されている。

これらの治療段階では、毎日の投与が必要とされ、服用遵守が悪いと、治療が困難な多剤耐性株の出現および拡散が促進される。服用頻度をより少なくすることができ、耐性の出現に対する高い障壁を示すより活性薬剤、すなわち多剤耐性株(MDR−TB)に対して有効な薬剤により、治療単位を短くすることが緊急に必要とされている。2013年3月の報告(http://www.aidsmap.com/Once-weekly-continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-of-care/page/2589498/)では、リフペンチン(リファンピシンの長時間作用型誘導体)とモキシフロキサシン(TB治療にこれまで使用されていなかったフルオロキノロン系抗生物質)とを併用することで、結核(TB)治療を4ヶ月間の継続期間に1週間に1回受けるようにし、イソニアジドとリファンピンとによる毎日の治療である従来の継続治療と同様の標準治療を達成できることが示唆されている。そのような治療段階は、継続段階全体を通して、治療の監督を拡大することを可能にし、それにより遵守が改善される。しかし、モキシフロキサシンはTB治療薬としてまだ承認されておらず、1週間に1回の治療プロトコルは、以前として支持されていないか、または代替的な標準治療として承認されていない。国際および国内レベルガイドラインパネルは、公開された証拠再調査して、この代替的な継続治療プロトコルが推奨および採用されるべきであるかどうかを決定する必要があろう。さらに、リファペンチンは高価であり、リファペンチンと、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤NNRTI)およびプロテアーゼ阻害剤のクラスの抗レトロウイルス剤との間に相互作用があると、HIV陽性であり、かつ抗レトロウイルス剤を服用しているTB患者では、その使用が妨げられる場合がある。従って、現在のところ、リファンピシンによる毎日の継続治療に対するリファペンチンによる毎週の継続治療の費用/利益の分析は、まだ十分に評価されていない。

結核薬Sirturo(商標)(ベダクイリン)は、2012年12月の後半に米国で承認され、現在ではEUでも承認されている。別の結核薬であるデラマニド(delamanid)も、Deltyba(商標)としてEUで規制当局の承認を得ている。しかしながら、両者とも薬剤耐性のために確保されているが、それは新規症例のわずか5%を占めるに過ぎない。Nature Medicineにおける、2007年のEditorial and News Focusは、病因疫学創薬およびワクチン開発等、現在までのTBの多くの状況について論じており(Nature Medicine, 2007, Focus on tuberculosis, Vol 13(3), pages 263-312)、結核菌の発見の日から125年後において、世界中の3分の1を超える人々が結核菌に感染し、そのうち10人に1人超が、その生涯において、結核として知られている疾患、以前は衰弱(consumption)として知られていた疾患を発症することになろうと述べている。

結核菌の多剤耐性株(MDR−TB)の出現と相まって、問題の規模が拡大している。抗生物質および抗微生物薬に耐性を示す細菌および他の微生物世界規模の増加は、一般に、大きな脅威をもたらす。過去60年間の生物圏への大量の抗微生物薬の展開により、抗微生物薬耐性病原体の出現および拡散に対して強力な選択的圧力がもたらされた。したがって、TBを治療するための新規化学物質の発見および開発が必要とされている(最近のリード化合物は、Grosset JH、Singer TG、Bishai WR、New Drugs for the Treatment of Tuberculosis: Hope and Reality. Int J Tuberc Lung Dis., 2012 Aug; 16(8): 1005-14において概説されている)。

本発明は、治療における6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシピペリジン−1−イルメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの使用に関し、特に、結核菌に対するその予想外の活性に関する。

概要

本発明は、治療における6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、例えば、結核の治療における6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを含んでなる組成物;6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩と、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの塩とを含む組み合わせの抗マイコバクテリア剤としての使用を含む。

目的

本発明の第11の態様では、マイコバクテリアに感染した哺乳動物において、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製の阻害する方法であって、マイコバクテリアを治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩に接触させるか、またはマイコバクテリアに感染した哺乳動物を治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩で治療して、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法を提供する

効果

実績

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請求項1

治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシピペリジン−1−イルメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。

請求項2

治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物投与することを含む、該哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療方法

請求項3

治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療方法。

請求項4

前記哺乳動物がヒトである、請求項2または3に記載の方法。

請求項5

前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項2または3に記載の方法。

請求項6

前記疾患が結核である、請求項2に記載の方法。

請求項7

哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。

請求項8

哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。

請求項9

前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項7または8に記載の使用のための6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。

請求項10

前記疾患が結核である、請求項7に記載の使用のための6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。

請求項11

前記哺乳動物がヒトである、請求項7または8に記載の使用のための6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。

請求項12

哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療において使用するための医薬の製造における、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。

請求項13

前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項12に記載の使用。

請求項14

前記哺乳動物がヒトである、請求項12に記載の使用。

請求項15

6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの塩。

請求項16

6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの薬学的に許容可能な塩。

請求項17

a)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびb)第2の治療薬の組み合わせ。

請求項18

前記第2の治療薬が、イソニアジドリファンピンピラジナミドエタンブトールモキシフロキサシンリフペンチンクロファジミン、ベダキリン(TMC207)、ニトロイミダゾオキサジンPA−824、デラマニド(OPC−67683)、OPC−167832、オキサゾリジノンEMアナログSQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される、請求項17に記載の組み合わせ。

請求項19

前記オキサゾリジノンが、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU−100480)またはポジゾリド(AZD−5847)である、請求項18に記載の組み合わせ。

請求項20

前記第2の治療薬が、結核の治療のために承認または推奨されている治療薬である、請求項17に記載の組み合わせ。

請求項21

a)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびb)薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物

請求項22

第2の治療薬を含んでなる、請求項21に記載の医薬組成物。

請求項23

前記第2の治療薬が、請求項18〜20のいずれか一項に記載されたものである、請求項22に記載の医薬組成物。

請求項24

マイコバクテリアに感染した哺乳動物において、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、前記マイコバクテリアを治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩に接触させるか、または前記マイコバクテリアに感染した哺乳動物を治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩で治療して、前記マイコバクテリアを死滅および/または前記マイコバクテリアの複製を阻害する、前記方法。

請求項25

前記マイコバクテリアが結核菌である、請求項24に記載の方法。

請求項26

前記哺乳動物がヒトである、請求項24に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、治療における6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシピペリジン−1−イルメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、例えば、結核の治療における6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物;6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩と6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの塩とを含む組み合わせの抗マイコバクテリア剤としての使用を含む。

背景技術

0002

マイコバクテリウム属(Mycobacterium)は、マイコバクテリア科(Mycobacteriacae)として知られているそれ自体別個ファミリーを含む、アクチノバクテリア門(Actinobacteria)と呼ばれる細菌のクラスの属である。マイコバクテリウム属は、動物の様々な偏性日和見病原体を含有し、ヒトに伝染し、ヒトにおいて疾患を引き起こし、深刻な人畜共通感染能を示す場合もある。過去数十年間、マイコバクテリウムアビウム細胞複合体複合体(MAIC)のメンバーは、小児におけるリンパ節炎、結核様疾患および伝染性感染症(主に免疫不全者、特にAIDS患者において起こる)を含むヒト疾患病原体として出現した。同様に、重要な動物疾患は、このグループのメンバーによる動物における感染、例えば、トリ結核および反芻動物における副結核によりもたらされる。MAICには、M.イントラセルラーレ(M. intracellulare)およびM.アビウム(M. avium)の4種の亜種、すなわちM.アビウム亜種アビウム(M. avium subsp. avium)、M.アビウム亜種ホミニスイス(M. avium subsp. hominissuisu)、M.アビウム亜種シルティクム(M. avium subsp. silvaticum)およびM.アビウム亜種パラツベルクロシス(M. avium subsp. paratuberculosis)が含まれる。結核菌(M. tuberculosis)複合体のメンバーは、宿主直接接触により伝染する一方、MAIC種は、主に土壌、水、塵、飼料等の環境源から獲得される。

0003

結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(MTB)は、非常に厚く、「ワックス状」で、疎水性であり、ミコール酸豊富で、かつ極度不透過性であり、マイコバクテリウム感染の治療を困難にする「外膜」を有する、小さな非運動性好気性GC桿菌である。世界の人口の3分の1が感染(潜在的なMTBを含む)していると考えられているが、この数字は、多くのアジアおよびアフリカ諸国では人口の80%超まで増加している。治療をしない場合、活動期のMTB感染による死亡率は50%を超える。さらに、HIVとMTBとが組み合わさると致死的となり、MTB株の数が増加すると、標準治療薬物に対して耐性となり、毎年、約300,000件の新たな多剤耐性(MDR)結核の症例が報告されている。多剤耐性(MDR)結核菌は、イソニアジドおよびリファンピシンに耐性を示し、広範な薬剤耐性(XDR)結核菌は、少なくとも1種のキノロンおよび1種のアミノグリコシドに対しても耐性を示し、XDR結核菌は、世界中の多くの国で報告されてきた。

0004

これらの問題に、伝染の容易さ、移動のグローバル化、および世界人口の多くのセグメントの継続的な移転移住とが加わり、MTBが世界的な危機になっていることは明らかである。

0005

結核(TB)を治療するための合成薬が利用可能となってから半世紀を超えるが、疾患の発生は世界中で増加し続けている。現在、結核菌に感染している人は20億人を超えており、ほとんどが潜在的な潜在的な症例であり、毎年900万を超える新たな症例が世界的に発生しており、年間170万人からおよそ200万人が死亡すると推定されている。2004年だけでも、毎日約24,500の新たな感染と5,500人に近い死亡とが記録された。Zignol, M. et al.の“M. Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world: an updated analysis, 2007-2010” Bull. World Health Organ 2012, 90(2), 111-119Dを参照されたい。HIVとの共感染は、発病率の上昇を促進し(Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535)、アフリカにおけるAIDS患者の31%の死因がTBに起因し得る。Corbett, E. L. et al., Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A et al., Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180を参照されたい。

0006

結核の治療および予防には限界があることは周知である。現在利用可能なワクチンであるBCGは1921年に導入され、幼児期を過ぎた人々のほとんどは保護されない。米国疾病予防管理センター(Centers for Disease Control)、米国胸部疾患学会(American Thoracic Society)、結核財団(Tuberculosis Foundation)、KNCV、世界保健機関および国際結核肺疾患連合会議(International Union Against Tuberculois and Lung Disease)をパートナーとして含む世界結核技術支援連盟(Tuberculosis Coalition for Technical Assistance)(TBCTA)によって著された文書である “International Standardsfor Tuberculosis Care”という2006年の報告書によると、現在、活動性の疾患に罹患した患者は、50〜60年前に導入された薬であるイソニアジド(1952年)、リファンピン(1963年)、ピラジナミド(1954年)およびエタンブトール(1961)との2ヶ月間の併用療法、およびそれに続くイソニアジドおよびリファンピン(リファンピシンとしても知られている)の併用療法に耐性を有していた。あるいは、アドランス課すことができない場合位は、その継続段階には、6ヶ月間のイソニアジドおよびエタンブトールが含まれ得るが、この報告書によれば、より長期の継続段階は、特にHIV感染患者においてより高い失敗率および再発率を伴う。さらに、この報告書に詳述されているように、使用される抗結核薬の用量は、国際的な推奨に従うべきであり、特に、治療薬が摂取されているかを確実にするための患者のモニターが不可能な場合、2種(イソニアジドおよびリファンピシン)、3種(イソニアジド、リファンピシンおよびピラジナミド)および4種(イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミドおよびエタンブトール)の薬物の固定用量の組み合わせが高く推奨されている。

0007

これらの治療段階では、毎日の投与が必要とされ、服用遵守が悪いと、治療が困難な多剤耐性株の出現および拡散が促進される。服用頻度をより少なくすることができ、耐性の出現に対する高い障壁を示すより活性薬剤、すなわち多剤耐性株(MDR−TB)に対して有効な薬剤により、治療単位を短くすることが緊急に必要とされている。2013年3月の報告(http://www.aidsmap.com/Once-weekly-continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-of-care/page/2589498/)では、リフペンチン(リファンピシンの長時間作用型誘導体)とモキシフロキサシン(TB治療にこれまで使用されていなかったフルオロキノロン系抗生物質)とを併用することで、結核(TB)治療を4ヶ月間の継続期間に1週間に1回受けるようにし、イソニアジドとリファンピンとによる毎日の治療である従来の継続治療と同様の標準治療を達成できることが示唆されている。そのような治療段階は、継続段階全体を通して、治療の監督を拡大することを可能にし、それにより遵守が改善される。しかし、モキシフロキサシンはTB治療薬としてまだ承認されておらず、1週間に1回の治療プロトコルは、以前として支持されていないか、または代替的な標準治療として承認されていない。国際および国内レベルガイドラインパネルは、公開された証拠再調査して、この代替的な継続治療プロトコルが推奨および採用されるべきであるかどうかを決定する必要があろう。さらに、リファペンチンは高価であり、リファペンチンと、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤NNRTI)およびプロテアーゼ阻害剤のクラスの抗レトロウイルス剤との間に相互作用があると、HIV陽性であり、かつ抗レトロウイルス剤を服用しているTB患者では、その使用が妨げられる場合がある。従って、現在のところ、リファンピシンによる毎日の継続治療に対するリファペンチンによる毎週の継続治療の費用/利益の分析は、まだ十分に評価されていない。

0008

結核薬Sirturo(商標)(ベダクイリン)は、2012年12月の後半に米国で承認され、現在ではEUでも承認されている。別の結核薬であるデラマニド(delamanid)も、Deltyba(商標)としてEUで規制当局の承認を得ている。しかしながら、両者とも薬剤耐性のために確保されているが、それは新規症例のわずか5%を占めるに過ぎない。Nature Medicineにおける、2007年のEditorial and News Focusは、病因疫学創薬およびワクチン開発等、現在までのTBの多くの状況について論じており(Nature Medicine, 2007, Focus on tuberculosis, Vol 13(3), pages 263-312)、結核菌の発見の日から125年後において、世界中の3分の1を超える人々が結核菌に感染し、そのうち10人に1人超が、その生涯において、結核として知られている疾患、以前は衰弱(consumption)として知られていた疾患を発症することになろうと述べている。

0009

結核菌の多剤耐性株(MDR−TB)の出現と相まって、問題の規模が拡大している。抗生物質および抗微生物薬に耐性を示す細菌および他の微生物世界規模の増加は、一般に、大きな脅威をもたらす。過去60年間の生物圏への大量の抗微生物薬の展開により、抗微生物薬耐性病原体の出現および拡散に対して強力な選択的圧力がもたらされた。したがって、TBを治療するための新規化学物質の発見および開発が必要とされている(最近のリード化合物は、Grosset JH、Singer TG、Bishai WR、New Drugs for the Treatment of Tuberculosis: Hope and Reality. Int J Tuberc Lung Dis., 2012 Aug; 16(8): 1005-14において概説されている)。

0010

本発明は、治療における6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの使用に関し、特に、結核菌に対するその予想外の活性に関する。

0011

本発明の第1の態様では、治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

0012

本発明の第2の態様では、治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療方法が提供される。

0013

本発明の第3の態様では、治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療方法が提供される。

0014

本発明の第4の態様では、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

0015

本発明の第5の態様では、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

0016

本発明の第6の態様では、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための医薬の製造における、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの使用が提供される。

0017

本発明の第7の態様では、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの塩が提供される。

0018

本発明の第8の態様では、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの薬学的に許容可能な塩が提供される。

0019

本発明の第9の態様では、
a)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩;および
b)第2の治療薬
の組み合わせが提供される。

0020

本発明の第10の態様では、
a)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩;および
b)薬学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる医薬組成物が提供される。

0021

本発明の第11の態様では、マイコバクテリアに感染した哺乳動物において、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製の阻害する方法であって、マイコバクテリアを治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩に接触させるか、またはマイコバクテリアに感染した哺乳動物を治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩で治療して、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法を提供する。

発明の詳細な説明

0022

本発明者らは、本明細書に記載の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンが、本明細書に記載のアッセイにおいて、新規な作用機序を示唆する活性プロフィールを示すことを見出した。この新規の生物学的プロファイルは、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンが、現在の抗結核化合物と組み合わせた使用に特に適していることを示唆するものであり、結核菌に感染したヒトを含む動物の治療においてより大きな有効性を発揮することが想定される。

0023

耐性は結核(TB)の治療において依然として問題であり、他の結核薬との早期の組み合わせに焦点を当て、患者における化合物の有効性の評価を早期に行うことが一つの臨床戦略である。6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、多剤耐性、広範囲の薬剤耐性、多剤併用における治療薬間の反応性および/または有害な相互作用、ならびに治療期間等の結核の治療中に生じる重大な問題に対処するめったにない機会を提供し、その結果潜在的な患者のニーズに対処する。

0024

本発明は、治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、すなわち化合物(I)、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0025

一つの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療するための本明細書に記載の方法;またはそれを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染を治療するための本明細書に記載の方法に関し;哺乳動物はヒトである。

0026

本発明の別の実施形態によれば、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療するための本明細書に記載の方法;またはそれを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染を治療するための本明細書に記載の方法であって;マイコバクテリア感染が、リストA:マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、亜種であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム(Mycobacterium avium subsp. avium)、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニスイス(Mycobacterium avium subsp. hominissuis)、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム(Mycobacterium avium subsp. silvaticum)およびマイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis)を含むマイコバクテリウム・アビウム;マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・マルモエンセ(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・アブサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・ハエフィルム(Mycobacterium haemophilum)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum)、マイコバクテリウム・フォツイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・パラフォルツイタム(Mycobacterium parafortuitum)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ボビスBCG(Mycobacterium bovis BCG)、マイコバクテリウム・アフリカナム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・カネッティ(Mycobacterium canetti)、マイコバクテリウム・カプラエ(Mycobacterium caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ピンニペディ(Mycobacterium pinnipedi)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体(Mycobacterium tuberculosis complex)(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム複合体(Mycobacterium avium comples)(MAC)、マイコバクテリウム・アビアン−イントラセルラレ複合体(Mycobacterium avian-intracellulare complex)(MAIC)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ分岐群(Mycobacterium gordonae clade);マイコバクテリウム・カンサシ分岐群(Mycobacterium kansasii clade);マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群(Mycobacterium chelonae clade);マイコバクテリウム・フォルツイタム分岐群(Mycobacterium fortuitum clade);マイコバクテリウム・パラフォルツイタム分岐群(Mycobacterium parafortuitum clade);およびマイコバクテリウム・バッカエ分岐群(Mycobacterium vaccae clade)から選択されるマイコバクテリアの感染である方法が提供される。

0027

一つの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療するための本明細書に記載の方法;またはそれを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染を治療するための本明細書に記載の方法に関し;マイコバクテリア感染は結核菌感染である。

0028

別の実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療するための本明細書に記載の方法;またはそれを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染を治療するための本明細書に記載の方法に関し;マイコバクテリア感染は、コレステロール炭素源として利用することができるマイコバクテリアの感染である。

0029

別の実施形態によれば、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおけるマイコバクテリア感染に起因する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。

0030

別の実施形態によれば、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療するための本明細書に記載の方法であって、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患が、リストB:結核、ハンセン病ヨーネ病、BuruliもしくはBairnsdale潰瘍クローン病、肺疾患もしくは肺感染肺炎滑液包滑膜腱鞘限局性膿瘍、リンパ節炎、皮膚および軟組織の感染、レディウィンンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム複合体(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラレ複合体(DMAIC)、ホットタブ(hot-tub-lung)、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アブム(Mycobacterium avum)副結核または肉芽症から選択される方法が提供される。別の実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療する方法に関して、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患は結核である。

0031

別の実施形態によれば、動物、特に哺乳動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態によれば、動物、特に哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症を治療する方法であって、マイコバクテリア感染が結核菌である方法を提供する。

0032

本発明の別の実施形態によれば、動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法であって:動物に:(i)治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩;(ii)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせの治療上有効量;または(iii)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効量を投与して、動物におけるマイコバクテリア感染を治療することを含む方法が提供される。

0033

本発明の別の実施形態によれば、動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法であって、動物に:(i)治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩;(ii)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせの治療上有効量;または(iii)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の医薬製剤の治療上有効量を投与して、動物におけるマイコバクテリア感染を治療することを含む方法が提供される。

0034

一つの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患の治療における使用のため、またはそれを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染の治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、哺乳動物はヒトである。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、上記リストAから選択されるマイコバクテリア感染である。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、結核菌感染である。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアの感染である。

0035

本発明によれば、動物、特にヒトにおけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がさらに提供される。関連する態様において、哺乳動物はヒトであり、マイコバクテリア感染は結核菌感染である。一つの実施形態では、結核菌に感染したヒトは、ヒト免疫不全ウイルスを含むレトロウイルスにも感染している。

0036

本発明によれば、ヒトを含む動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。本発明の別の実施形態によれば、動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患であって、結核、ハンセン病、ヨーネ病、BuruliもしくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患もしくは肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚および軟組織の感染、レディ−ウィンンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム複合体(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラレ複合体(DMAIC)、ホットタブ肺(hot-tub-lung)、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アブム(Mycobacterium avum)副結核または肉芽症から選択される疾患の治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。別の実施形態では、動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患であっての治療における使用のための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、疾患が肺炎である。

0037

一つの実施形態では、結核菌に感染したは、ヒト免疫不全ウイルスを含むレトロウイルスにも感染している。

0038

一つの実施形態では、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための医薬の製造における、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、哺乳動物はヒトである。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、上記リストAから選択されるマイコバクテリアの感染である。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、結核菌感染である。別の実施形態において、マイコバクテリア感染は、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアの感染である。一つの実施形態では、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患は、上記のリストBから選択される。別の実施形態であ、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患は結核である。

0039

別の実施形態によれば、動物におけるマイコバクテリア感染の治療のための医薬の製造における、(6−(4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。

0040

一つの実施形態では、a)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩;およびb)リストC:イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダキリン(TMC207)、ニトロイミダゾオキサジンPA−824、デラマニド(OPC−67683)、OPC−167832、オキサゾリジノンEM類似体SQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される第2の治療薬の組み合わせに関する。さらなる実施形態では、オキサゾリジノンは、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU−100480)またはポジゾリド(AZD−5847)である。さらなる実施形態では、第2の治療薬は、結核の治療のために承認または推奨されている治療薬である。

0041

一つの実施形態によれば、上述した組み合わせが提供され、抗レトロウイルス剤は、独立して、ジドブジンジダノシンラミブジンザルシタビンアバカビルスタブジンアデフォビル、アデフォビル、ジピボキシル、フォジブジントドキシルエムトリシタビンアロブジン、アムドキビルエルブシタビンネビラピンデラビルジンエファビレンツ、ロビリド、イムノカルオルチプラズカプラビリンレルシビリン、GSK2248761、TMC−278、TMC−125、エトラビリンサキナビルリトナビルインジナビルネルフィナビルアンプレナビル、フォスアンプレナビル、ブレカナビルダルナビルアタザナビルチプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T−20、T−1249、PRO−542、PRO−140、TNX−355、BMS−806、BMS−663068およびBMS−626529,5−ヘリックスラルテグラビルエルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロク(Sch−C)、Sch−D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビルロピナビルならびにダルナビルから選択される。

0042

本発明の特定の実施形態によれば、ヒトを含む動物における結核菌感染の治療における使用のための、抗結核薬および6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの組み合わせが提供される。特定の実施形態では、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、他の公知の抗結核薬と組み合わせて、結核菌に感染した動物対象、特にヒトレトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)にさらに感染した動物対象を治療するために用いられる。

0043

本発明の一つの実施形態によれば、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である第1の治療薬と;第2の治療薬とを含み、任意に第3の治療薬;任意に第4の治療薬;任意に第5の治療薬;任意に第6の治療薬を含む組み合わせであって、前記第2および任意の第3、第4、第5または第6の治療薬が、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩以外である組み合わせが提供される。

0044

一つの実施形態によれば、本明細書に記載の組み合わせであって、第2または任意の第3、第4、第5および第6治療薬が、独立して、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダキリン(TMC207)、ニトロイミダゾ−オキサジンPA−824、デラマニド(OPC−67683)、OPC−167832、オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU−100480)またはポジゾリド(AZD−5847)、EMB類似体SQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、ならびに抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される組み合わせが提供される。

0045

本発明の別の実施形態によれば、本明細書に記載の組み合わせであって、第2または任意の第3、第4、第5および第6治療薬が、結核の治療のために承認または推奨されている治療薬から選択される組み合わせが提供される。

0046

別の実施形態によれば、動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法であって、動物に:(i)治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩;(ii)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせの治療上有効量;または(iii)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたは薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤の治療上有効量のいずれか一つを投与して、動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法が提供され、マイコバクテリア感染が結核菌感染である。一つの実施形態では、マイコバクテリア感染は、上記のリストAから選択されるマイコバクテリアの感染である。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアの感染である。

0047

明細書中に記載されるように、本発明の実施形態には、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、第2の治療薬と組み合わせて、任意に第3の治療薬と組み合わせて、任意に第4の治療薬と組み合わせて、任意に第5および/または第6の治療薬と組み合わせて、同時に、連続的にまたは組み合わせて、マイコバクテリウム・ツベルクローシス種を含むマイコバクテリア種に曝された、または感染した対象に併用することを含む。特定の実施形態では、第1の治療薬は6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、第2および/または第3および/または第4の治療薬は抗結核薬である。特定の実施形態では、マイコバクテリア種は薬剤耐性変異体であり;特定の実施形態では、マイコバクテリア種は多剤耐性変異体である。

0048

一つの実施形態では、a)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩;およびb)薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる上述の医薬製剤は、第2の治療薬をさらに含む。別の実施形態では、第2の治療薬は、上記リストCから選択される。さらなる実施形態では、リストCのオキサゾリジノンは、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU−100480)またはポジゾリド(AZD−5847)である。さらなる実施形態では、第2の治療薬は、結核の治療のために承認または推奨されている治療薬である。

0049

一つの実施形態によれば、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩;および薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバントまたは希釈剤を含んでなる医薬製剤が提供される。一つの実施形態では、医薬製剤は、第2の第2の治療薬を含む。

0050

本発明の一つの実施態様によれば、第1の治療薬を含んでなる医薬製剤であって、第1の治療薬が治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である医薬製剤が提供される。関連する実施形態によれば、本明細書に記載の組み合わせおよび薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバントまたは希釈剤が提供される。別の実施形態では、医薬製剤は、第2の治療薬をさらに含んでもよい。

0051

一つの実施形態によれば、第1の治療薬を含んでなる医薬製剤であって、第1の治療薬が治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバントまたは希釈剤である医薬製剤が提供される。

0052

より具体的には、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である第1の治療薬を含んでなる医薬製剤であって、第1の治療薬が治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、本明細書に記載の任意の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバントまたは希釈剤;および6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩以外の第2の治療薬を含む医薬製剤が提供される。

0053

関連する実施形態では、医薬製剤は、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなり、任意に6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩以外の第2の治療薬を含んでなり、任意に第3の治療薬を含んでなり、任意に第4の治療薬を含んでなり、任意に第5の治療薬を含んでなり、任意に第6の治療薬を任意に含んでなる。関連する実施形態では、第2、第3、第4、第5および第6の治療薬は、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩以外の抗マイコバクテリア剤である。関連する実施形態では、第2、第3、第4、第5および第6の治療薬は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダキリン(TMC207)、ニトロイミダゾ−オキサジンPA−824、デラマニド(OPC−67683)、OPC−167832、オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU−100480)およびポジゾリド(AZD−5847)、EMB類似体SQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、ならびに抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される。関連する実施形態では、第2、第3、第4、第5および第6の治療薬は、結核の治療のために承認および/または推奨されている治療薬である。

0054

関連する実施形態によれば、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその塩、および第2の治療薬;および任意に第3、第4、第5または第6の治療薬を含んでなる医薬製剤が提供され、第2または任意の第3、第4、第5もしくは第6の治療薬は、ジノブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビル、ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC−278、TMC−125、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T−20、T−1249、PRO−542、PRO−140、TNX−355、BMS−806、BMS−663068およびBMS−626529,5−ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロク(Sch−C)、Sch−D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビルならびにダルナビルである。

0055

一つの実施形態では、マイコバクテリアに感染した哺乳動物において、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、マイコバクテリアを治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩に接触させるか、またはマイコバクテリアに感染した哺乳動物を治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩で治療して、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害することを含む方法に関し、マイコバクテリアは結核菌である。さらなる実施形態では、マイコバクテリアは、コレステロールを炭素源として利用することができる。

0056

別の実施形態によれば、動物において、疾患の原因となるマイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、マイコバクテリアを有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩に接触させて、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害することを含む方法が提供される。

0057

さらなる実施形態によれば、本発明は、ウシヒツジヤギイヌおよびネコを含む家畜およびペット、または免疫が抑制されたヒトを含むヒト等の動物において、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法、またはマイコバクテリア感染を治療する方法であって、マイコバクテリアを有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−オンと接触させ、それによりマイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害すること、またはマイコバクテリアに感染した動物に治療上有効量の化合物6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。例示的な実施形態では、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、本明細書に記載の医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、接触は、化合物のマイコバクテリアへの進入が可能な条件下で行われる。

0058

他の特定の実施形態によれば、マイコバクテリアを死滅させる方法であって、マイコバクテリア、またはマイコバクテリアに曝されたもしくは感染したヒトを含む動物と、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である第1の治療薬とを接触させ、任意に細胞または対象と第2の治療薬とを接触させ、任意に細胞または対象と第3の治療薬とを接触させ、任意に細胞または対象と第4の治療薬とを接触させ、任意に細胞または対象と第5および/または第6の治療薬とを接触させて、マイコバクテリア細胞を死滅させることを含む方法が提供される。特定の実施形態では、第1の治療薬は6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、任意の第2、第3、第4、第5および/または第6の治療薬は抗結核薬またはその塩である。別の特定の実施形態では、対象は結核菌に曝されたか、または結核菌に感染している。

0059

さらに別の特定の実施形態によれば、マイコバクテリア細胞の複製を阻害する方法であって、マイコバクテリア細胞、またはマイコバクテリア細胞に曝されたまたは感染したヒトを含む動物と、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその塩とを接触させ、任意にマイコバクテリア細胞または動物と第2の治療薬とを接触させ、任意にマイコバクテリア細胞または動物と第3の治療薬とを接触させ、任意にマイコバクテリア細胞または動物と第4の治療薬とを接触させ、任意にマイコバクテリア細胞または動物と第5および/または第6の治療薬とを接触させて、マイコバクテリア細胞の複製を阻害することを含む方法が提供される。特定の実施形態では、第1の治療薬は6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその塩であり、任意の第2、第3、第4、第5および/または第6の治療薬は抗結核薬またはその塩である。別の特定の実施形態では、対象は結核菌に曝されたか、または結核菌に感染している。

0060

6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンのコレステロール依存性作用機序は特に重要である。この生物学的プロファイルにより、この化合物は既知の抗結核薬において独特なものとなる。新規な経路を標的とすることにより、この化合物は臨床現場に存在する結核耐性の機序を回避し、結核の新しい治療法に有用な成分を提供すると期待されている。さらに、コレステロール異化経路を標的とすることによって、この化合物は、標準的な薬物にはあまり感受性でない桿菌の亜集団を標的にすることができる可能性がある。したがって、この化合物は、コレステロールを分解して炭素源として利用することができる他の細菌に対しても活性を有する可能性がある。

0061

本明細書で使用される「動物」とは、典型的には特化した感覚器官および神経系を有し、刺激に迅速に応答することができる有機物摂食する界(動物界)の生物のいずれかを意味する。「動物」には、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌおよびネコを含む家畜およびペット、または免疫が抑制されたヒトを含むヒトが含まれる。

0062

本明細書で使用される「哺乳動物」とは、髪または毛皮を有すること、子供の栄養のためにメスが乳を分泌すること、および(典型的には)生存する子供を産むことによって区別されるクラスの温血脊椎動物を意味する。

0063

本明細書で使用される「本発明の化合物」とは、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を意味する。

0064

本明細書で使用される「本発明の組み合わせ」とは、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩と;第2の治療薬;および任意に第3の治療薬;および任意に第4の治療薬;および任意に第5の治療薬;および任意に第6の治療薬との組み合わせを意味する。

0065

化合物、その組み合わせまたはその製剤の「有効」な量とは、所望の局所的または全身に効果を提供するのに十分な量である、その製剤の組み合わせを含む、活性剤である化合物の量を意味する。「治療上有効」または「薬学的に有効」な量とは、所望の治療的または薬学的結果を達成するのに十分な、組み合わせまたは製剤を含む化合物の量を意味する。

0066

一つの態様では、本発明は、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩に関する。さらなる態様では、本発明は、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。

0067

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製された6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの塩を意味する。塩基付加塩は、中性形態の化合物を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウムカリウムカルシウムアンモニウム有機アミノ(コリンもしくはジエチルアミ、ンまたはD−アルギニン、L−アルギニン、D−リジンもしくはL−リジン等のアミノ酸等)、マグネシウムの塩、または類似の塩が挙げられる。酸付加塩は、中性形態の化合物を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸臭化水素酸硝酸炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、酢酸プロピオン酸イソ酪酸酸、マレイン酸マロン酸安息香酸コハク酸スベリン酸フマル酸乳酸マンデル酸フタル酸ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸酒石酸メタンスルホン酸等の比較的無毒有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977))。

0068

本発明の一つの態様では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、窒化物炭酸塩炭酸水素塩リン酸塩、一水素リン酸塩二水素リン酸塩、硫酸塩またはホスホン酸塩から選択される。

0069

本発明の一つの態様では、薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩プロピオン酸塩イソ酪酸塩マレイン酸塩マロン酸塩安息香酸塩コハク酸塩スベリン酸塩フマル酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩、乳酸塩マンデル酸塩フタル酸塩ベンゼンスルホン酸塩、p−トリルスルホン酸塩クエン酸塩酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩から選択される。

0070

化合物6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、塩基性および酸性官能基の両方を有するため、が化合物は塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換され得る。

0071

中性形態の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、好ましくは、塩と、塩基または酸とを接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生成される。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性等の特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なる。

0072

業者であれば、化合物6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンが、多数の異なる互変異性体の形態で存在し得ることを理解するであろう。一つの実施形態では、化合物は、化学名6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンとは異なる互変異性体の形態である。さらに、化合物6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンはアミン基を有し、したがって、内部塩としても知られる双性イオンの形態でもあり得る。したがって、一つの実施形態では、化合物は双性イオン形態である。双性イオン形態は、当業者により互変異性形態とみなされ得る。双性イオンの例を含む6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの互変異性体の例を以下に示す。

0073

本明細書において6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンとは、その全ての互変異性体、およびそれらの2つ以上の互変異性体の混合物包含されることを理解されたい。

0074

化合物6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、結晶形態または非結晶形態で調製することができ、結晶形態の場合、例えば水和物のように、溶媒和されていてもよい。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物(例えば、水和物)の形態であってもよく、可変量の溶媒(例えば、水)を含む化合物であってもよい。化合物6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、1個以上の原子が、自然界で最も一般的にみられる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換わっていること以外は6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンと一致している同位体標識化形態で調製されてもよい。6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンに組み込まれ得る同位体の例としては、3H、11C、14C、18F、123Iまたは125I等の水素、炭素窒素酸素フッ素ヨウ素および塩素であるの同位体が挙げられる。

0075

同位体標識された化合物、例えば、3Hまたは14C等の放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14C同位体は、調製および検出が容易であることから、特に好ましい。11Cおよび18F同位体は、PET(陽電子放出断層撮影法)において特に有用である。

0076

本明細書に記載の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、医薬組成物における使用を意図していることから、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60%の純度、より適切には少なくとも75%の純度、好ましくは少なくとも85%、特に少なくとも98%の純度の形態(%は重量基準の重量である)で提供されることが好ましい。6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその塩の不純な調製物は、医薬組成物において用いられるより純粋な形態を調整するために用いられ得る。

0077

一つの実施形態によれば、本発明は、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および1つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。

0078

本発明の別の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるマイコバクテリア感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である第1の治療薬の有効量を投与することを含む方法がさらに提供される。関連する実施形態は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である第1の治療薬を投与すること、任意に有効量の第2の治療薬と組み合わせて投与すること、任意に有効量の第3の治療薬と組み合わせて投与すること、任意に有効量の第4の治療薬と組み合わせて投与すること、任意に有効量の第5の治療薬と組み合わせて投与すること、任意に有効量の第6の治療薬と組み合わせて投与することをさらに含む。

0079

関連する実施形態では、任意の第2、第3、第4、第5および第6治療薬は、抗マイコバクテリア剤である。関連する実施形態では、第1の治療剤の投与、ならびに任意の第2、第3、第4、第5および第6の治療薬の投与は同時に行われるか、または第1の治療薬、ならびに第2、第3、第4、第5および第6の治療薬の投与は連続的に行われる。本発明の他の関連する実施形態では、第2、第3、第4、第5または第6の治療薬のいずれか1つは、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗感染剤鎮痛剤ビタミン栄養剤抗炎症剤、鎮痛剤およびステロイドから選択される。

0080

本発明によれば、哺乳動物、特にヒトにおけるマイコバクテリア感染の治療において使用するための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および1つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物も提供される。

0081

本発明によれば、哺乳動物、特にヒトにおけるマイコバクテリア感染の治療において使用するための、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および1つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物も提供される。

0082

特定の実施形態では、マイコバクテリア感染および/または疾患は、本発明の化合物または組み合わせの経口投与によって治療される。例示的な実施形態では、マイコバクテリア感染および/または疾患は、本発明の化合物または組み合わせの静脈内投与によって治療される。

0083

医薬製剤
一つの実施形態では、本発明は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤;(b)本発明の化合物または組み合わせを含んでなる医薬製剤である。別の実施形態では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤;(b)本明細書に記載された化合物または組み合わせを含んでなる。別の実施形態では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤;(b)本明細書に記載された化合物または組み合わせ、またはその塩を含んでなる。別の実施形態では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤;(b)本明細書に記載された化合物または組み合わせ、またはその塩を含んでなる。別の実施形態では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤;(b)本明細書に記載された化合物または組み合わせ、またはその塩を含んでなる。別の実施形態では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤;(b)本明細書に記載された化合物の塩または組み合わせを含んでなる。例示的な実施形態では、塩は薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容可能な賦形剤;および(b)本明細書に記載された化合物または組み合わせを含んでなる。例示的な実施形態では、医薬製剤は単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は単一の単位剤形である。

0084

例示的な実施形態では、医薬製剤は単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は単一の単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は2単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は3単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は4単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は5単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は6単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、第1の単位剤形、および第2、第3、第4、第5および/または第6の単位剤形を含む1、2、3、4、5、6または7単位剤形であり、第1の単位剤形は、a)本明細書に記載された化合物の治療上有効量、およびb)第1の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなり;第2、第3、第4、第5および/または第6単位剤形は、c)抗マイコバクテリア剤である追加の治療薬の治療上有効量、およびd)第2の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。

0085

本発明の製剤において使用される賦形剤に関する情報は、参照により本明細書に組み込まれるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Pharmaceutical Press (2011)中に見出すことができる。

0086

組み合わせ
例示的な実施形態によれば、本発明は、a)6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンである第1の治療薬;b)第2の治療活性を提供する。特定の実施形態では、第2の治療薬は抗菌剤、より具体的には抗結核薬、より具体的には抗結核菌約である。

0087

例示的な実施形態では、この組み合わせは、本明細書に記載された医薬製剤の一部である。そのような条件は当業者に公知であり、特定の条件は本明細書に添付の実施例に記載されている。

0088

化合物またはそれらの組み合わせの剤形
本発明の化合物または本発明の組み合わせ、例えば、本明細書に記載された組み合わせの個々の成分は、単位剤形で同時にまたは連続して投与することができる。単位剤形は、単一または複数の単位剤形であってもよい。例示的な実施形態によれば、本発明は、1単位剤形の化合物または組み合わせを提供する。単一の単位剤形の例は、本発明の化合物、または本発明の化合物および追加の治療薬の両方が同じカプセル内に含まれるカプセルである。例示的な実施形態では、本発明は、2単位剤形の組み合わせを提供する。2単位剤形の例は、本発明の化合物を含む第1のカプセル剤および追加の治療薬を含むる第2のカプセル剤である。したがって、「1単位」または「2単位」または「複数単位」という用語は、患者が摂取する物を指し、物の内部構成要素を指すものではない。本発明の化合物の適切な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩以外の追加の治療薬の適切な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。一つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で、または治療上有効量で組み合わせて存在する。一つの特定の実施形態では、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン以外の追加の治療薬は、本発明の化合物に曝された、結核菌を含むマイコバクテリアを死滅させるか、その存在、量または増殖速度を低下させるのに十分な量で組み合わせ中に存在する。

0089

本発明の組み合わせ、例えば、本明細書に記載された組み合わせは、追加の治療薬または治療薬も含み得る。したがって、本発明は、さらなる実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1つの追加の治療薬を含んでなる組み合わせを提供する。したがって、本発明は、さらなる実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1つの追加の治療薬を含む組み合わせを提供する。例示的な実施形態では、追加の治療薬は、抗マイコバクテリア剤である。一つの実施形態では、本発明は、a)本発明の組み合わせ;およびb)少なくとも1つの追加の治療薬を含んでなる。別の例示的な実施形態では、本発明は、a)本発明の組み合わせ;b)第1の追加の治療薬;およびc)第2の追加の治療薬を含んでなる。別の例示的な実施形態では、本発明は、a)本発明の組み合わせ;b)第1の追加の治療薬;c)第2の追加の治療薬;およびd)第3の追加の治療薬を含んでなる。第1の追加の治療薬または第2の追加の治療薬または第3の追加の治療薬は、本明細書に記載された追加の治療薬から選択することができる。

0090

本発明の化合物または組み合わせは、医薬製剤の形態での使用のために好都合であるように提供されてもよい。本発明のさらなる実施形態によれば、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と共に、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬的組み合わせが提供される。このような組み合わせの個々の成分は、任意の好適な経路によって、個別にまたは組み合わせた医薬製剤として、連続的または同時に投与することができる。

0091

追加の治療薬が、同じ疾患状態に対して本明細書に記載されるような組み合わせで用いられる場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合とは異なる場合がある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。治療において使用するために必要とされる本明細書に記載の化合物の量は、治療される状態の性質、患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量で決定される。

0092

組成物および製剤
化合物6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩は、抗マイコバクテリア剤の製剤または他の抗結核剤の製剤と同様に、ヒトまたは動物用医薬における使用のために好適な経路により投与されるように製剤化される。

0093

化合物6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩は、必ずしも必要ではないが、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化することができる。一つの実施形態では、本発明は、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩許容可能な塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および1種以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。担体、賦形剤または希釈剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」なものでなければならない。

0094

本明細書に記載された医薬組成物としては、経口または非経口での使用に適した形態のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳類におけるマイコバクテリア感染の治療に使用することができる。

0095

本明細書に記載された医薬組成物としては、経口または非経口での使用に適した形態のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳類におけるマイコバクテリア感染症の治療に使用することができる。

0096

組成物は、任意の好適な経路による投与のために製剤化され得る。結核の治療のために、組成物は、錠剤、カプセル、粉末顆粒ロゼンジエアロゾルまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。

0097

経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位用量提示形態(unit dose presentation form)であってよく、結合剤、例えば、シロップアカシアゼラチンソルビトールトラガカントまたはポリビニルピロリドン充填剤、例えば、ラクトース砂糖トウモロコシデンプンリン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムタルクポリエチレングリコールまたはシリカ崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン;または許容可能な湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の従来の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬実務において周知の方法に従って被覆することができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他の適切な媒体再構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。このような液体調製物は、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロースグルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルセルロースステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂質乳化剤、例えば、レシチンモノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア;非水性ビヒクル食用油を含み得る)、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリンプロピレングリコールまたはエチルアルコール防腐剤、例えば、メチルまたはプロピルp−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および必要に応じて従来の香味剤または着色剤等の従来の添加剤を含んでいてもよい。

0098

坐剤は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含む。

0099

非経口投与のためには、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を使用して液体単位剤形が調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液を調製する際に、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌し、その後に適切なバイアルまたはアンプル充填して密封することができる。

0100

局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤等の薬剤は、ビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアルに封入し、注射のための水の付属バイアルを、使用前に液体を再構成するために供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物が溶解される代わりにビヒクル中に懸濁され、濾過によって滅菌が達成されないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシド曝露することによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。

0101

組成物は、投与方法に応じて、活性物質を0.1重量%、好ましくは10〜60重量%含むことができる。組成物が用量単位(dosage unit)を含む場合、各単位は、好ましくは、20〜1000mgの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる用量は、典型的には、投与の経路および頻度に依存して、50〜300mg/日、例えば150〜200mg/日の範囲である。そのような用量は、1日当たり0.5〜5mg/kgに相当する。好ましくは、用量は1日当たり0.5〜2mg/kgであり、より好ましくは1日あたり1mg未満である。

0102

6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、本明細書に記載された組成物中の唯一の治療薬であってもよく、または、1つ以上の追加の治療薬と組み合わせて製剤中に存在してもよい。したがって、本発明によれば、さらなる実施形態において、1つ以上の追加の治療薬と共に、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる組み合わせが提供される。

0103

1つ以上の追加の治療薬は、例えば、哺乳動物における結核の治療に有用な薬剤である。そのような治療薬の例としては、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベタキリン(TMC207)、ニトロイミダゾ−オキサジンPA−824、デラマニド(OPC−67683)、OPC−167832、オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU−100480)およびポジゾリド(AZD−5847)、EMB類似体SQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、ならびに抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤、またはEBA試験におけるフェーズIIaの応答が陽性である、TB治療のために開発されたいずれかのTB薬、またはTBアライアンス(Global Alliance for Tuberculosis)により開発中のいずれかのTB薬が挙げられる。

0104

6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、1つ以上の更なる治療薬と組み合わせて使用する場合、化合物または薬剤の用量は、化合物または薬剤が単独で使用される場合とは異なる場合がある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。本明細書に記載された化合物、および治療における使用のために必要な1つ以上の追加の治療薬の量は、治療される状態の性質、患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量による。

0105

組み合わせは、医薬製剤の形態での使用のために好適に提示することができる。本発明のさらなる実施形態によれば、1つ以上の追加の治療薬、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と共に、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬的組み合わせが提供される。このような組み合わせの個々の成分は、任意の好適な経路によって、個別にまたは組み合わせた医薬製剤として、連続的または同時に投与することができる。

0106

投与が連続的である場合、本発明の化合物または1つ以上の追加の治療薬のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、組み合わせは、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかで投与することができる。同じ製剤で組み合わせる場合、化合物および薬剤は安定であり、互いに、および製剤の他の成分に対して相溶性でなければならないことが理解されるであろう。別々に製剤化される場合、それらはそのような化合物について当技術分野で知られているような好適な方法により、任意の好適な製剤として提供することができる。

0107

細菌増殖を抑制または細菌を死滅させる方法
本発明の化合物または組み合わせは、マイコバクテリアに対して効力を示すと予想され、したがって、マイコバクテリアを死滅させる効力および/またはマイコバクテリアの複製を阻害する効力を有する。本発明の化合物または組み合わせは、標準治療の抗マイコバクテリア剤に対する耐性を有するマイコバクテリアに対して効力を示すと予想され、したがって、マイコバクテリアを死滅させる効力および/またはそのような「耐性」マイコバクテリアの複製を阻害する効力を有する。本発明の実施形態では、本明細書に記載された化合物は、コレステロール含有培地で試験した場合、MDR−TB(多剤耐性TB)の臨床分離株を含む薬剤感受性のマイコバクテリア単離物の選択に対して有意な活性を有する。

0108

さらなる実施形態によれば、本発明は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌおよびネコを含む家畜およびペット、または免疫が抑制されたヒトを含むヒト等の動物において、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法、またはマイコバクテリア感染を治療する方法であって、マイコバクテリアを本明細書に記載された化合物または組み合わせの有効量に接触させ、それによりマイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害すること、またはマイコバクテリアに感染した動物に本発明の化合物または組み合わせの治療上有効量を投与することを含む方法であって、組み合わせが、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む方法が提供される。例示的な実施形態では、化合物または組み合わせは、本明細書に記載された医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、接触は、化合物または組み合わせのマイコバクテリアへの進入が可能な条件下で行われる。

0109

例示的な実施形態では、本明細書に記載された化合物または組み合わせを経口投与することによって、マイコバクテリアを死滅させるか、またはその複製を阻害するか、またはマイコバクテリア感染を治療する。例示的な実施形態では、本明細書に記載された化合物または組み合わせを静脈内投与することにより、マイコバクテリアを死滅させるか、またはその複製を阻害するか、またはマイコバクテリア感染を治療する。例示的な実施形態では、本明細書に記載された化合物または組み合わせを皮下投与することによって、マイコバクテリアを死滅させるか、またはその複製を阻害するか、またはマイコバクテリア感染を治療し、組み合わせは、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる。

0110

例示的な実施形態では、任意の第3、第4、第5および第6の治療薬のいずれか一つ以上に対する耐性を付与する突然変異を有する耐性マイコバクテリアを含むマイコバクテリアの群において、マイコバクテリアを6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその塩である第1の治療薬および第2の治療薬を含んでなり、任意に第3、第4、第5および第6の治療薬を含む本明細書に記載された組み合わせと接触させるか、またはマイコバクテリア感染は前記組み合わせで治療する。関連する実施形態では、任意の第3、第4、第5および第6の治療薬またはそれらの塩は、抗マイコバクテリア剤、特に公知の抗マイコバクテリア剤、より好ましくは標準治療の抗マイコバクテリア剤である。

0111

別の例示的な実施形態によれば、動物において疾患を引き起こすかまたは疾患に関連するマイコバクテリアを死滅および/または複製を阻害する方法、または動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法が提供され、該方法は、有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその塩をマイコバクテリアに接触させて、マイコバクテリアを死滅および/またはマイコバクテリアの複製を阻害することを含むか、または、動物に、治療上有効量の6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはその塩を含み、マイコバクテリアが、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、亜種であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム(Mycobacterium avium subsp. avium)、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニスイス(Mycobacterium avium subsp. hominissuis)、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム(Mycobacterium avium subsp. silvaticum)およびマイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis)を含むマイコバクテリウム・アビウム;マイコバクテリウム・バルネイ(Mycobacterium balnei)、マイコバクテリウム・シェルリシ(Mycobacterium sherrisii)、マイコバクテリウム・アフリカナム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・シルバティクム(Mycobacterium silvaticum)、マイコバクテリウム・コロンビエンセ(Mycobacterium colombiense)、マイコバクテリウム・インディカス・パラニ(Mycobacterium indicus pranii,)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)
、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・ヒベルニアエ(Mycobacterium hiberniae)、マイコバクテリウム・ノンクロマゲニクム(Mycobacterium nonchromagenicum)、マイコバクテリウム・テルラエ(Mycobacterium terrae)、マイコバクテリウム・トリビアル(Mycobacterium trivial)、マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・マルモエンセ(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・トリプレクス(Mycobacterium triplex)、マイコバクテリウム・ゲナベンセ(Mycobacterium genavense)、マイコバクテリウム・フロレンティナム(Mycobacterium florentinum)、マイコバクテリウム・レンティフラバム(Mycobacterium lentiflavum)、マイコバクテリウム・パルストレ(Mycobacterium palustre)、マイコバクテリウム・クビカエ(Mycobacterium kubicae)、マイコバクテリウム・パラスクロフラセウム(Mycobacterium parascrofulaceum)、マイコバクテリウム・ヘイデルベルゲンセ(Mycobacterium heidelbergense)、マイコバクテリウム・インテルジェクタム(Mycobacterium interjectum)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai);マイコバクテリウム・ブランデリ(Mycobacterium branderi)、マイコバクテリウム・コオキイ(Mycobacterium cookie)、マイコバクテリウム・セラタム(Mycobacterium celatum)、マイコバクテリウム・ボヘミカム(Mycobacterium bohemicum)、マイコバクテリウム・ハエモフィラム(Mycobacterium haemophilum)、マイコバクテリウム・レプラエムリウム(Mycobacterium lepraemurium)、マイコバクテリウム・レプロマトシス(Mycobacterium lepromatosis)、マイコバクテリウム・ボトニエンセ(Mycobacterium botniense)、マイコバクテリウム・キマエラ(Mycobacterium chimaera)、マイコバクテリウム・コンスピクウム(Mycobacterium conspicuum)、マイコバクテリウム・ドリカム(Mycobacterium doricum)、マイコバクテリウム・フォルシノゲネス(Mycobacterium forcinogenes)、マイコバクテリウム・ヘッケショルネンセ(Mycobacterium heckeshornense)、マイコバクテリウム・ラカス(Mycobacterium lacus)、マイコバクテリウム・モナセンセ(Mycobacterium monacense)、マイコバクテリウム・モンテフィオレンセ(Mycobacterium montefiorense)、マイコバクテリウム・ムラーレ(Mycobacterium murale)
、マイコバクテリウム・ネブラスケンセ(Mycobacterium nebraskense)、マイコバクテリウム・サスカッチェワネンセ(Mycobacterium saskatchewanenese)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シモイデル(Mycobacterium shimoidel)、マイコバクテリウム・ツシアエ(Mycobacterium tusciae)、マイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi)、マイコバクテリウム・インテルメディウム(Mycobacterium intermedium)、マイコバクテリウム・ボレッティ(Mycobacterium bolletii)、マイコバクテリウム・フォルツイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・フォルツイタム亜種アセタミドリチカム(Mycobacterium foruitum subsp. acetamidolyticum)、マイコバクテリウム・ボエニッケイ(Mycobacterium boenickei)、マイコバクテリウム・ペリグリナム(Mycobacterium perigrinum)、マイコバクテリウム・ポルシナム(Mycobacterium porcinum)、マイコバクテリウム・セネガレンセ(Mycobacterium senegalense)、マイコバクテリウム・セプチカム(Mycobacterium septicum)、マイコバクテリウム・ネウオルレアンセンセ(Mycobacterium neworleansense)、マイコバクテリウム・ホウストネンセ(Mycobacterium houstonense)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(Mycobacterium mucogenicum)、マイコバクテリウム・マゲリテンセ(Mycobacterium mageritense)、マイコバクテリウム・ブリバネンセ(Mycobacterium brisbanense)、マイコバクテリウム・コスメティカム(Mycobacterium cosmeticum)、マイコバクテリウム・パラフォルツイタム(Mycobacterium parafortuitum)、マイコバクテリウム・アウストロアフリカナム(Mycobacterium austroafricanum)、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ(Mycobacterium diernhoferi)、マイコバクテリウム・ホディエリ(Mycobacterium hodieri)、マイコバクテリウム・ネオアウラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・プレデルキスベルゲンセ(Mycobacterium prederkisbergense)、マイコバクテリウム・アウラム(Mycobacterium aurum)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・キタエ(Mycobacterium chitae)、マイコバクテリウム・ファラックス(Mycobacterium fallax)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(Mycobacterium confluentis)、マイコバクテリウム・フラベンセンス(Mycobacterium flavenscens)、マイコバクテリウム・マダガスカリエンセ(Mycobacterium madagascariense)、マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei)、マイコバクテリウム・スメグマティス(Mycobacterium smegmatis)、マイコバクテリウム・ゴオディエ(Mycobacterium goodie)、マイコバクテリウム・コリンスクイ(Mycobacterium colinskui)、マイコバクテリウム・テルモレシストビレ(Mycobacterium thermoresistbile)、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・コルモスセンセ(Mycobacterium kormossense)、マイコバクテリウム・オブエンセ(Mycobacterium obuense)、マイコバクテリウム・スファグニ(Mycobacterium sphagni)、マイコバクテリウム・アグリ(Mycobacterium agri)、マイコバクテリウム・アイキエンセ(Mycobacterium aichiense)、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アルペンセ(Mycobacterium arupense)、マイコバクテリウム・ブルマエ(Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・カナリアセンセ(Mycobacterium canariasense)、マイコバクテリウム・クブエンセ(Mycobacterium chubuense)、マイコバクテリウム・コンセプチオネンセ(Mycobacterium conceptionense)、マイコバクテリウム・デュバリイ(Mycobacterium duvalii)、マイコバクテリウム・エレファンティス(Mycobacterium elephantis)、
マイコバクテリウム・ギルバム(Mycobacterium gilvum)、マイコバクテリウム・ハッシアカム(Mycobacterium hassiacum)、マイコバクテリウム・ホルサティカム(Mycobacterium holsaticum)、マイコバクテリウム・イムノゲナム(Mycobacterium immunogenum)、マイコバクテリウム・マッシリエンセ(Mycobacterium massiliense)、マイコバクテリウム・モリオカエンセ(Mycobacterium moriokaense)、マイコバクテリウム・サイクロトレランセ(Mycobacterium psychrotoleranse)、マイコバクテリウム・ピレニボランス(Mycobacterium pyrenivorans)、マイコバクテリウム・バンバアレニ(Mycobacterium vanbaalenii)、マイコバクテリウム・プルリス(Mycobacterium pulveris)、マイコバクテリウム・アロシエンセ(Mycobacterium arosiense)、マイコバクテリウム・アウバグネンセ(Mycobacterium aubagnense)、マイコバクテリウム・カプラエ(Mycobacterium caprae)、マイコバクテリウム・クロフェノリカム(Mycobacterium chlorophenolicum)、マイコバクテリウム・フルオロアンテニボランス(Mycobacterium fluoroanthenivorans)、マイコバクテリウム・クマモトネンセ(Mycobacterium kumamotonense)、
マイコバクテリウム・ノボカストレンセ(Mycobacterium novocastrense)、マイコバクテリウム・パルメンセ(Mycobacterium parmense)、マイコバクテリウム・フォカイカム(Mycobacterium phocaicum)、マイコバクテリウム・ポリフェラエ(Mycobacterium poriferae)、マイコバクテリウム・ロデシアエ(Mycobacterium rhodesiae)、マイコバクテリウム・セオレンセ(Mycobacterium seolense)、マイコバクテリウム・トカレンセ(Mycobacterium tokalense)、マイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi);マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum);マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus);マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae);マイコバクテリウム・ハエモフィラム(Mycobacterium haemophilum);マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae);マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum);マイコバクテリウム・フォルツイタム(Mycobacterium fortuitum);マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis);マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans);マイコバクテリウム・シューショットシ(Mycobacterium pseudoshottsii)、マイコバクテリウム・ショットシ(Mycobacterium shottsii)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(Mycobacterium intracellulare);マイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体(Mycobacterium tuberculosis complex)(MTC);マイコバクテリウム・アビアン−イントラセルラレ複合体(Mycobacterium avian-intracellulare complex)(MAIC)メンバーおよびマイコバクテリウム・アビウム複合体(Mycobacterium avium complex)(MAC)メンバーから選択される。

0112

関連する実施形態では、マイコバクテリアは結核菌である。別の実施形態では、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・シミアエ、マイコバクテリウム・スズルガイ、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・スクロフラセウム、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・ケロナエ、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコバクテリウム・マリナム、M.フォルツイタム、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ボビスBCG、M.アフリカナム、M.カネッティ、M.カプラエ、M.ミクロティ、M.ピンニペディまたはマイコバクテリウム・ウルセランスである。関連する実施形態では、マイコバクテリウムは、マイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニスイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクムおよびマイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスを含むマイコバクテリウム・アビウムの亜種(subsp.)である。別の実施形態では、マイコバクテリウムは、マイコバクテリウム・イントラセルラレである。関連するさらなる実施形態では、マイコバクテリウムは、マイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体(MTC)のメンバーであるマイコバクテリウム・アビウム複合体(MAC)メンバーまたはマイコバクテリウム・アビアン−イントラセルラレ複合体(MAIC)メンバーである。関連する実施形態では、マイコバクテリウムは、非結核性(non-tuberculosis)複合体または分岐群であり、マイコバクテリウム・アビウム複合体;マイコバクテリウム・ゴルドナエ分岐群;マイコバクテリウム・カンサシ分岐群;マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群;マイコバクテリウム・フォルツイタム分岐群;マイコバクテリウム・パラフォルツイタム分岐群;およびマイコバクテリウム・バッカエ分岐群を含む。

0113

例示的な実施形態では、本明細書に記載された方法におけるマイコバクテリアは、耐性マイコバクテリアを含む。例示的な実施形態では、耐性マイコバクテリアは、本明細書に記載されたマイコバクテリアの変異体である。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアの感染である。

0114

疾患を治療および/または予防する方法
本発明の化合物または組み合わせは、マイコバクテリアに対する効力を示し、したがって、ヒトを含む動物において治療有効性を達成する可能性を有する。

0115

別の実施形態によれば、本発明は、疾患を治療および/または予防する方法が提供される。該方法は、疾患を治療および/または予防するのに十分な治療上有効量の本発明の化合物または組み合わせを動物に投与することを含む。例示的な実施形態では、本発明の化合物または組み合わせは、ヒトまたは動物の薬物治療、特にマイコバクテリア関連疾患の治療または予防に使用することができる。

0116

別の例示的な実施形態では、動物は本明細書で定義される通りである。別の例示的な実施形態では、疾患は全身性疾患または皮膚疾患である。別の例示的な実施形態では、疾患は呼吸器疾患である。別の例示的な実施形態において、疾患は結核である。

0117

化合物の調製
化合物6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンおよびその塩を合成するために使用できる一般的手順は、反応スキーム1にまとめられており、実施例1aおよび1bに例示されている。

0118

略語
本発明の説明において、化学元素は、元素周期律表に従って識別される。本明細書で使用される略語および記号は、化学技術分野の当業者によるそれらの略語および記号の一般的な使用法による。以下の略語が本明細書で使用される:

0119

以下の実施例は、本発明を説明するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための指針を当業者に提供するものである。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は、様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。他の調製物と同様の方法で、または他の調製物の一般的な方法によって行われる調製物への言及は、時間、温度、後処理条件試薬量のわずかな変化等の所定のパラメーターの変化を包含し得る。

0120

プロトン核磁気共鳴(1H NMRスペクトルを記録し、溶媒基準(DMSO−d6=2.50、CDCl3=7.27)に対する化学シフトを百万分の1(・)で記録した。NMRデータに関する略語は、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、app=見かけ、br=ブロードである。質量スペクトルは、エレクトロスプレーESイオン化技術を用いて得た。すべての温度は摂氏で記録された。

0121

実施例1a:6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成



2,3−ジメチルフェノール(2.14g、1.0当量)、tert−ブチル4−((メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.04g、1.6当量)および炭酸セシウム(14.6g、2.0当量)を、をN,N−ジメチルホルムアミド(400mL)に溶解し、得られた溶液を90℃で20時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたスラリージクロロメタン(250mL)および3M水酸化ナトリウム水溶液(250mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(250mL×2)で2回抽出した。合わせた有機層硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗油状物を得た。この油状物カラムクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチルシクロヘキサン勾配溶離)により部分的に精製した。蒸発により所望の画分から溶媒を除去し、続いてジクロロメタン(150mL)および3M水酸化ナトリウム(150mL)で再度希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(2×150mL)で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、tert−ブチル4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートおよび除去副生成物tert−ブチル5,6−1(2H)−カルボキシレートを〜2:1混合物として得た。この混合物をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。

0122

上記混合物をメタノール(25mL)中の3M塩酸溶液に溶解した。この反応物を、薄層クロマトグラフィーおよびNMR分取分析によって出発物質の完全な変換が観察されるまで、室温で7時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、得られた粗固体をジクロロメタン(100mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(4×100mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗油状物を得た。油を高真空下に1.5時間放置した後、依然として微量の不純物が検出された。試料をジクロロメタン(100mL)および2M 水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(2×100mL)で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジンを得た(2.93g、定量的収率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H, d, J, = 8.1 Hz), 4.35 (1H, m), 3.15 (2H, ddd, J = 3.8, 6.3, 12.4 Hz), 2.74 (2H, ddd, J = 3.3, 8.8, 12.4 Hz), 2.28 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.58 (1H, bs)

0123

6−(クロロメチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.5g、1.1当量)、4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン(2.93g、1.0当量)およびCH3CN(15mL/gr)をフラスコに入れた。Et3N(3.95mL、2当量)を懸濁液に加え、混合物を還流下で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体をNaOH(0.5M、15mL)で洗浄し、過剰の6−(クロロメチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを洗浄し、H2O(3×15mL)およびEt2O(2×15mL)で洗浄して、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを収率96%で得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.49 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.86 (2H, m)

0124

実施例1b:6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成



6−(クロロメチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(166g、1034mmol、1.0当量)および4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(250g、1034mmol、1.0当量)を10Lのジャケット付きガラス容器中のCH3CN(3L)に懸濁し、次いでトリエチルアミン(0.288L、2068mmol、2.0当量)を添加した。混合物を還流下で3時間30分撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物にNaOH(0.5M、1075mL、538mmol、pH9〜10)を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで濾過し、水(1000mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を1−ブタノール(1.7L)に溶解し、140℃で30分間加熱し、次いで室温に3時間冷却した。沈殿物濾別し、次いでH2O(2L)中に懸濁させ、還流下で1時間撹拌した。混合物を5℃に冷却し、次いで濾過した。固体をTBME(1000mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを78%収率および高純度(99.35%)で得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.94 (1H, s), 10.64 (1H, br s), 6.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.47 (1H, s), 4.36 (1H, m), 3.20 (2H, s), 2.64 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.68 (2H, m);LCMS (ES) [M+H]計算値C18H23N3O3 330.17,実測値330

0125

化合物6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンもEnamineから購入した。

0126

生物学的活性
実施例2:マイコバクテリウム・ボビスBCGパスツール1173P2株に対する活性
M.ボビス BCG(M.bovis BCG)に対する抗結核活性を、ハイスループットアッセイを用いて行った。

0127

細菌接種菌株を、グルコースを炭素源として含むMiddlebrook 7H9培地(Difco社製、#271310)で4〜5日間培養した。培養培地は、1リットルあたり4.7gのMiddlebrook 7H9粉末、5gのアルブミン、1gのグルコース、0.85gのNaClおよび0.25gのTween80を含有していた。溶液を0.2μmのフィルターで濾過して滅菌した。

0128

アッセイは、1536ウェルの滅菌プレート(Greiner製、782074)で行った。アッセイ成分を添加する前に、Echo555機器(Labcyte Inc.製)を用いて、試験する化合物を純DMSO中の50nL溶液としてプレートに添加した。次いで、Multidrop CombiNL装置(Thermo Fischer Scientific Inc.製)を用いて、アッセイプレートに5μLの細菌溶液(1mLあたり105細菌に調整)を充填した。細菌を接種したプレートを7〜8プレートのグループに積み重ね、最上部のプレートを無菌の蓋で覆った。蒸発を防ぐために、プレートをアルミニウム箔注意深く包み、37℃、相対湿度80%で7日間インキュベートした。

0129

インキュベーション期間の後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で平衡化させた。新たに再構成したBacTiter−Glo(5μL、Promega製)を、Multidrop Combiを用いて各ウェルに添加した。室温で7〜8分間放置した後、発光シグナルをAcquest reader(Molecular Devices製)を用いて集束発光モードで定量した。各アッセイプレートは、100%活性反応最大発光)に対応する2つのカラム陰性対照(ctrl1)、および公知の阻害剤(標準として2μMのリファンピシン;細菌の増殖が完全に阻害された)を添加することにより100%阻害に達した2つの陽性対照(ctrl2)を含んでいた。これらの対照を用いて、Z’の決定ならびにプレートごとのデータの標準化のためのアッセイ品質をモニターした。所定の化合物の効果は、阻害%=100×[(データ−ctrl1)/(ctrl2−ctrl1)]として計算された。

0130

0131

実施例3a:細胞外生存率アッセイ(方法1)
異なる炭素源(グルコースまたはコレステロール)中で増殖させた緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現する結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(ATCCカタログ番号27294由来のH37Rv株)に対する抗結核活性を、384ウェルプレートで行った。出発培地を、50mLの7H9C培地(4.7g/リットルのMiddlebrook 7H9粉末、0.81g/リットルのNaCl、5g/リットルのBSA、2g/リットルのd−デキストロースおよび0.05%のTween 80)中で凍結アリコート(aliquot)を希釈することにより調製した。

0132

培養物を37℃で3日間インキュベートして、OD600が0.2〜0.3である増殖培養物を得た。

0133

標準アッセイ(グルコース培地)
作業用の接種細菌は、グリセロールを含まない7H9培地で増殖培養物を希釈し、アッセイマイクロプレートに添加する前にOD600を0.02に調整することにより調製した。

0134

コレステロールアッセイ(コレステロール培地)
細菌懸濁液を調製するために、7H9培地で増殖させた対数期細胞を、規定の最小培地(4.7g/リットルのMiddlebrook 7H9粉末、1g/リットルのKH2PO4、2.5g/リットルのNa2HPO4、0.5g/リットルのアスパラギン、50mg/リットルのクエン酸第二鉄アンモニウム、10mg/リットルのMgSO4・7H2O、0.5mg/リットルのCaCl2、および0.1mg/リットルのZnSO4、2%のBSA、および1mg/mlのコレステロール)に、初期A600が0.02となるように添加した。チロキサポールエタノール(1:1)中でコレステロール原液(100mg/ml)を調製し、添加前に65℃で30分間加温した。

0135

試験化合物を、最大濃度2mMで100%DMSOに連続希釈(3倍希釈、10ポイント)した。

0136

HummingBird Plus38、40μlの細菌作業用ストックおよび10μlの培地を使用して、各ウェルから0.5μLを移すことによって、化合物マスタープレートをアッセイプレート上に複製した。

0137

プレートを37℃で5日間インキュベートした。細菌の増殖を、プレートリーダーICTOR3を用いて相対蛍光強度を測定することによって決定した。5日後の無薬物対照と比較して増殖を阻害する化合物の濃度が50%であるIC50を、Graph Pad PRISM登録商標)ソフトウェアを使用して決定した。

0138

0139

実施例3b:細胞外生存率アッセイ、グルコース培地(方法2)
結核菌(M. tuberculosis)H37Rv株を、10%のADCおよび0.025%のTween80を添加したMiddlebrook 7H9培地で培養し、37℃で約10日間インキュベートした。

0140

次いで、純度を確認し、10%のADCおよび0.025%のTweenを添加したMiddlebrook 7H9培地でOD(600nm)=0.01となるまで継代培養し、37℃で4〜6日間培養した。この接種物を、600nmでODを測定することによって、1x107cfu/mlに標準化した。培養物を、10%のADCおよび0.025%のTweenを添加したMiddlebrook 7H9ブロスで希釈した(1/100)。DMSOによる2倍薬物希釈をV底マイクロタイターウェルで10個行い、5μlの薬物溶液を95μlのMiddlebrookに添加した。

0141

7H9培地(1〜10列、A〜H行)を平底マイクロタイタープレートに入れた。並行して、DMSOで8倍希釈したイソニアジド対照(160μg/mlで開始)についても行い、95μlのMiddlebrook 7H9培地(11列、A〜H行)に5μlの対照を添加した。

0142

5μlのDMSOを12列に添加した。12A〜12F(ブランク対照)を除いて、100μlの接種物をプレート全体に添加した。10%のADCを含む100μlのMiddlebrook 7H9培地をブランク対照に添加した。すべてのプレートを密封ボックスに入れて蒸発を防ぎ、37℃で6日間インキュベートした。その後、25μlのレザズリン溶液を各ウェルに添加し(30mlの滅菌PBS中に1錠剤)、プレートを37℃でさらに2日間インキュベートした。最後に、蛍光を測定した。MIC値は、ブランク対照の平均蛍光の2.5倍未満の蛍光シグナルを与える化合物の最小濃度であった。ウェルは、マイクロタイターミラーリーダーおよび記録されるMIC値で視覚的に読み取ることもでき、MIC値は、レサズリン(青色ウェル)の減少によって検出される、生物の可視的な増殖を完全に阻害する化合物の最小濃度とみなした。

0143

0144

実施例3c:細胞外生存率アッセイ、Erdman株、コレステロール培地(方法3)
0.01%のコレステロール培地の調製
基礎培地の調製
2Lの基本培地を2本調製した:



449.5mlのミリQ水に溶解した。
基本培地を65℃で予熱した。

0145

コレステロール溶液
100mgのコレステロール(Sigma製、カタログ番号C8667−25G)をエッペンドルフチューブ上で量した(培地4リットル当たり4アリコートのコレステロールを使用した)。
100%のエタノール(Merck Millipore製、カタログ番号159010)および1005のチロキサポール(Sigma製、カタログ番号T0307−60G)の1:1溶液を調製した。
溶液を撹拌しながら乾燥浴中で72℃まで加温した。

0146

コレステロール溶液:100mgのコレステロールを、1:1のチロキサポールおよびエタノール溶液1ml中で、乾燥浴中で72℃で撹拌しながら希釈し、ボルテックスを用いて撹拌してコレステロールを完全に溶解させた。
65℃で予熱した1リットルの基本培地に、1mlのコレステロール溶液を再懸濁した。
コレステロールが完全に溶解するまで撹拌して煮沸した。

0147

レサズリン
1×PBS30mlあたり1錠のレサズリン(Fisher Scientifics製、カタログ番号R/0040/74)を添加した。

0148

細胞培養物の調製
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)Erdman株を、0.01%のコレステロールを添加した基本培地中で、0.15〜0.26の間の光学密度[OD(600nm)]に達するまで、12〜16日間増殖させた。細胞を新鮮なコレステロール培地で、初期OD(600nm)=0.015(1.2×106CFU/ml)まで希釈し、200mlをウェルごとに分配した。プレートをパラフィルムで密封し、容器内で37℃で7日間インキュベートした。

0149

インキュベーションの7日後、各ウェルに25mlのレサズリンを添加し(参照番号A2参照)、37℃で48時間インキュベートした。その期間の後、プレートを室温で平衡化させ、終点蛍光を1600nmでマイクロプレートリーダーSpectramax M5分光光度計(Molecular Devices Equipment製)で測定した。

0150

データ解析のために、Add−in XLFit for Excelを使用して、用量応答曲線およびIC50の正規化された結果に適合する非線形回帰モデルを作成した。

0151

0152

実施例4a:細胞内生存率アッセイ1a
ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含む結核菌H37Rvを用いて、ヒトTHP−1単球内で増殖する結核菌に対する化合物の抗結核活性を測定した。

0153

THP1単球を、10%FBS、1mMのピルビン酸、2mMのL−グルタミンを含有するRPMI−1640培地で懸濁状態に維持し、37℃、5%CO2でインキュベートした。

0154

単球をサブコンフルエンス(5×105細胞/ml)まで増殖させ、細胞ローラーボトル中で、感染多重度MOI)1で、RPMI−0.05%Tween 80中の無菌ガラスビーズ分散バクテリア懸濁液に4時間感染させた。過剰な細菌をRPMI培地で5回洗浄して除去した(1500rpm、5分間)。

0155

感染した細胞を、化合物の1:2連続希釈物を含む96ウェル白色プレート(50.000細胞/ウェル)に分注した。DMSOのパーセンテージは0.5%未満でなければならない。

0156

5日後、Steady−Glo Promegaキットを用いてVictor 1420システム発光を測定した。

0157

結果を、Grafitソフトウェアを用いて処理した。用量−応答曲線から非線形回帰分析によりIC50値を算出した。

0158

0159

実施例4b:細胞内生存率アッセイ1b
ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含む結核菌H37Rvを用いて、ヒトTHP−1単球内で増殖する結核菌に対する化合物の抗結核活性を測定した。

0160

THP1単球を、10%のFBS、1mMのピルビン酸、2mMのL−グルタミンを含有するRPMI−1640培地で懸濁状態に維持し、37℃、5%CO2でインキュベートした。

0161

単球をサブコンフルエンス(5x105細胞/ml)まで増殖させ、細胞ローラーボトル中で、感染多重度(MOI)1で4時間感染させた。過剰な細菌をRPMI培地で4回洗浄することにより除去した(1500rpm、5分間)。

0162

感染した細胞を、96ウェル白色プレート(50.000細胞/ウェル)に分注し、化合物の1:3連続希釈物を細胞プレートに添加した。DMSOのパーセンテージは0.5%未満でなければならない。

0163

Bright−GloPromegaキットを用いて5日後に発光を測定した。

0164

結果を、Grafitソフトウェアを用いて処理した。用量−応答曲線から非線形回帰分析によりMIC90値を算出した。

0165

0166

実施例5:細胞内生存率アッセイ2
GFP遺伝子の挿入によってATCC(カタログ番号27294)から得られたH37Rv株から改変された結核菌を用いて、ネズミRaw264.7(カタログ番号TIB−71)細胞系内で増殖する結核菌に対する化合物の抗結核活性を判定した。

0167

未処理マクロファージ細胞をATCCから入手し、胎児ウシ血清(Gibco製、カタログ番号26140−079)10%を添加したRPMI1640(Welgene製、カタログ番号LM011−01)から調製したマクロファージ培養培地(RPMIC)に培養した。

0168

フィルターキャップを備えた75cm2細胞培養フラスコに30mLのRPMIC中にマクロファージの凍結アリコートを希釈することにより、出発培養物を調製した。37℃、5%CO2のインキュベーターのRPMIC中で維持し、80%コンフルエンスに達したときに1:5に分割して継代した。化合物の細胞内活性を定量化するために、継代3代から継代10代までを使用した。

0169

実験において、品質管理のために、リファンピシンおよびイソニアジドの用量−応答の試験を行った。リファンピシンは12μM〜0.4nM、イソニアジドは73μM〜2nM(16点用量−応答曲線)で試験した。

0170

試験化合物を2mM(100×)濃度から出発して100%のDMSO中で段階希釈した(3倍希釈、10点希釈)。次いで、ウェル当たり10μLのRPMICを既に含有するアッセイプレートに0.5μLを移すことによって、HummingBird Plus384を使用して、化合物マスタープレートをアッセイプレート上に複製した。

0171

マクロファージ細胞を以下のように回収した。上清の一部を除去し、10mLのみを残した。次いで、セルスクレーパーを用いて、細胞を静かに剥がし、15mLのコニカルチューブに移し、1,100rpmで5分間遠心分離した。上清を除去し、細胞を10mLの新しいRPMICに再懸濁した。血球計数器を用いて細胞数を決定した。

0172

感染2時間後、細胞/細菌懸濁液を1100rpm未満で5分間遠心分離して、細胞外細菌を除去した。感染した細胞を、1%FBSのみを添加した30mL/チューブのRPMIに穏やかに再懸濁し、1100rpmで5分間再度遠心分離した。その操作を2回(合計3回の洗浄)繰り返し、最後の細胞ペレットを所定の用量のRPMICで300,000細胞/mLの細胞濃度に再懸濁した。

0173

アッセイは、384ウェル平底マイクロプレート中で最終容量50.5μLで実施した。10μlの培地を添加した試験化合物を連続希釈した0.5μLを含む各ウェルに、40μLの感染マクロファージを添加した。

0174

プレートを37℃、5%CO2で5日間インキュベートした。

0175

5日後、37℃で1時間、10μL/ウェルのSyto60(30μM、最終濃度5μM)を添加して核を染色した。

0176

次いで、プレートを、Acapella獲得ソフトウェアを備えたEvotec OPERA(Perkin Elmer製)蛍光顕微鏡に移し、ウェル当たり少なくとも4つの視野において、核/細胞局在をSyto 60(690/50フィルターで読み取る635nmの励起)の青色チャネルで、細菌局在をGFP(520/35フィルターで読み取る488nmの励起)の緑色チャネルで、10倍の倍率で読み取った。Graph Pad PRISMを用いてデータを分析して、結核菌(H37Rv−GFP)に対するIC50値を決定した。

0177

0178

実施例6:急性マウスモデル
特定病原体を含まない8〜10週齢の雌のC57BL/6マウスを、Harlan Laboratoriesから購入し、1週間順化させた。マウスに100.000CFU/マウス(結核菌H37Rv株)を気管内感染させた。化合物を、感染後1日目から8日間連続して1日1回投与した。最後の投与から24時間後に肺を採取した。すべての肺葉を無菌的に取り出し、蒸留水中で均質化し、凍結させた。ホモジネートを、0.4%活性炭を添加した10%OADC−7H11に37℃で18日間播種した。

0179

未処理対照(9日目)に対する肺における微生物負荷の減少(log10cfu/肺)として示される結果:
陽性対照(モキシフロキサシン):30mg/kgで3.2log10 CFUの減少
試験化合物:200mg/kgで1.6log0 CFUの減少

0180

実施例7:多剤耐性(MDR)結核菌の細胞外アッセイ
結核菌の薬剤耐性株を、97mg/mLコレステロールを添加した24ウェルプレート中の通常の7H9基本培地で0.2〜0.6のODまで増殖させた。96ウェルの透明丸底プレートにおいて、第1列を除いて、50μLの培地を添加した。同じ培地で希釈した各薬物100μLを第1列に100μMで添加した。50uLを1〜12列目まで各ウェルに移した。各ウェルに2×104個の細菌を添加し、プレートを37℃で3週間、ジップロックバッグでインキュベートした。様々な時点および反転した拡大ミラープレートリーダーを使用して、増殖または非増殖として等級分けした。MICを、増殖を完全に阻害する濃度として確立した。耐性または調節適応機構に関連するより長い時点での増殖を避けるために、増殖がはっきりと見える場合には、MICを早期に読み取らなければならなかった。この時点は系統に依存する(一般に1〜2週間)。

0181

第2週に、Alamar Blueの1/10量を7H9レギュラーおよびコレステロール培地を含むプレートに添加した。37℃で24時間インキュベートした後、視覚的スコアリング(青=増殖阻害ピンク=増殖)によりプレートを読み取った。コレステロール培地へのAlamar Blueの添加は、コレステロール沈殿と、MICセットアップ中に培地が冷却された場合に生じる増殖とを区別するために必要である。

0182

0183

ディスカッション
上記実施例2〜7に示されたデータは、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンが、特定の条件下、すなわち、細菌がマクロファージ内部に存在する場合、またはコレステロール培地を用いた細胞外アッセイ等の様にコレステロールが存在する場合に、抗マイコバクテリア活性を有することを示す。マクロファージが高い細胞内コレステロール濃度を有することが知られていることから、これらの知見は矛盾のないものである。化合物のこのコレステロール関連生物学的プロフィールは独特なものであり、化合物が新規な作用機序を介して作用することを示唆している。既存の耐性が現場に存在する可能性が低いという期待から、新規の生物学的標的が結核治療に望ましい。さらに、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアを標的とすることによって、この化合物は、TB併用薬物レジメンユニークな殺菌成分を提供することができる。最後に、マウスのin vivoデータは、6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンが経口で生物学的に利用可能であり、動物実験で見られる異種遺伝子型の条件下で細菌に対して有効であることを示す。

0184

本発明は、実施形態のすべての組み合わせを、本明細書に記載される他のすべての適切な実施形態および/または例示的な実施形態と組み合わせて網羅することを理解されたい。本発明は、例示的な実施形態と本明細書に記載された他のすべての適切な実施形態とのすべての組み合わせも網羅することを理解されたい。

0185

本明細書に記載された実施例および実施例は、説明を目的とするだけのものであり、それらを考慮して様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願および添付の請求項の思想および範囲に包含されることを理解されたい。

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