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技術 キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法

出願人 プレキシコンインコーポレーテッド
発明者 ジャック・リンプラバ・エヌ・イブラヒムアーロン・アルバースジョン・ビューエルズオジュン・グオフォンリー・ファムハンナ・パワーズソンギュアン・シウェイン・スピバックグオシエン・ウージアジョン・ジャンイン・ジャンジェフリー・ウー
出願日 2017年3月15日 (3年1ヶ月経過) 出願番号 2018-548829
公開日 2019年5月16日 (11ヶ月経過) 公開番号 2019-512505
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード ルーティーン 形態分類 高周波音波 非結合性相互作用 角度シフト 設計物 部分結晶 参照条件
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年5月16日)のものです。
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図面 (1)

式I(b):

化18

[式中、環A、環HD、J、それぞれのT、R3、R4、R5、それぞれのR7、およびmは、本開示に記載される任意の実施態様に記載される通りである。]を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物互変異性体異性体、もしくは重水素化類似体;その組成物、およびその使用が開示される。

概要

背景

FMSチロシンキナーゼ3(FLT3)は、急性骨髄性白血病の症例の約3分の1において変異している。急性骨髄性白血病における最も頻度の高いFLT3変異は、膜近傍ドメインにおける遺伝子内縦列重複(ITD)変異(23%)、およびチロシンキナーゼドメインにおける点変異(10%)である。最も頻繁なキナーゼドメイン変異は、838位のアスパラギン酸(835位のヒトアスパラギン酸残基と同等)のチロシンによる置換であり(FLT3/D835Y)、アスパラギン酸がチロシンに変換される。これらの変異のいずれも、FLT3を構造的活性化することはないが、ITD変異を有する患者は予後がはるかに低い。FLT3/D835Yノックインマウスは、FLT3/ITDノックインマウスに比べて顕著に長く生存したことがこれまでに検証されている。これらのマウスの大部分は比較的侵襲性でない表現型骨髄増殖性腫瘍発達させている。

チロシンキナーゼドメイン(KD)中の第二変異は、ヒトの癌における小分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に対して獲得された臨床的耐性の最も一般的な原因の1つである。近年の薬学分野での取り組みは、「II型キナーゼ阻害剤の開発に集中しており、これは比較的非保存的で非活性なキナーゼ構造に結合し、キナーゼ選択性を上げるために可能な手段として、ATP結合ポケットに隣接するアロステリック部位を利用する。FTL3における変異は、急性骨髄性白血病(AML)を有する患者において、一般的な遺伝変異であり(TCGA, N Engl J Med. 2013, 368: 2059-74)、膜近傍ドメインにおける構造的に活性な(1−100個のアミノ酸の)遺伝子内縦列重複(ITD)変異、およびより少ない程度で、キナーゼ活性ループ内に点変異を主に含む。キザルニブなどの非常に強力なII型FLT3阻害剤に対する耐性が生じうるFLT3−ITDにおける第二のKD変異によって、寛解(CR)の約50%が再発したか、または大規模な第II相単独療法試験において治療されたFLT3−ITD+AML患者化学療法難治性であるかの混合であった(Tallman et al., Blood, 2013;122:494)。FLT3−ITDのインビトロ飽和突然変異スクリーニングによって、3つの残基:「門番」であるF691残基、およびキナーゼ活性化ループ内の2つのアミノ酸部位(D835およびY842)における、5つのキザルチニブ耐性KD変異が特定され、驚くべきことに、II型阻害剤についての変異スペクトルに限定されていた。次いで、これらの残基のうちの2つにおける変異(F691LおよびD835V/Y/F)を、キザルチニブに対する臨床耐性が獲得された時点において解析した、それぞれ8つのサンプルにおいて特定した(Smith et al., Nature, 2012;485:260-3)。この発見によって、AMLの治療標的としてFLT3が立証された。II型多標的阻害剤であるソラフェニブは、FLT3−ITD+ AMLにおいてもまたいくらかの臨床的な活性を有するが、これはキザルチニブ耐性を生じていると特定された全ての変異体、並びに他の変異体アイソフォームに対しては無効である(Smith et al.)。I型阻害剤であるクレラニブは、キザルチニブ耐性D835変異体のI型阻害剤であると特定された(Zimmerman et al. Blood, 2013; 122:3607-15)が;BCR−ABLにおける問題の門番T315I変異体に対して活性を有するように設計されたABL/FLT3阻害剤であるポナチニブなどの、いずれのFLT3阻害剤もF691L変異体に同様の阻害を示さなかった(Smith et al., Blood, 2013; 121:3165-71)。

したがって、当技術分野において既知のFTL3阻害剤の欠点を克服する新たなFTL3阻害剤の必要性が長い間感じられている。

概要

式I(b):[式中、環A、環HD、J、それぞれのT、R3、R4、R5、それぞれのR7、およびmは、本開示に記載される任意の実施態様に記載される通りである。]を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物互変異性体異性体、もしくは重水素化類似体;その組成物、およびその使用が開示される。

目的

いくつかの実施態様において、本開示は発癌性FLT3または変異体FLT3を阻害する方法を提供する

効果

実績

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請求項1

式I(b):[式中、JはOまたはSであり;R3は水素アルキル、またはハロアルキルであり;R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシまたはアミノであり;TはそれぞれC(R6)であるか;あるいは、1つのTはNであり、残りの3つの可変なTはC(R6)であり;R6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;R7はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルシクロアルキルアルキルアリールアラルキルヘテロシクロアルキルヘテロシクロアルキルアルキルヘテロアリールヘテロアリールアルキルシアノ、−S(O)2R21、または−R20OR21であり;ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−S(O)2R21、または−R20OR21はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルキル、またはハロアルキルである、それぞれ独立した1から4つの基で、適宜置換されていてもよく;環Aはフェニル、または5もしくは6員環に適宜縮合していてもよい6員ヘテロアリールであり;環HDは;(i)2−3個の窒素原子を有する、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、シアノ、−C(O)NH−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−(CH2)0−2−N(R1b)2、ハロ、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、1−2個のR11基で適宜置換されたフェニル、1−2個のR11基で適宜置換された5員または6員ヘテロアリール、またはR10で適宜置換されたアルキニルから選択される1−3個の基で置換され;R1bはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;R10はアルキル、ヒドロキシアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキル、−(CH2)0−3C(O)O−アルキル、1−3個のR22で適宜置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールまたは−(CH2)0−3C(O)OHであり;R11はそれぞれ独立して、4−6員ヘテロシクロアルキル、シアノ、シアノアキル、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである;または(ii)XはNまたはC(R9)であり;R1aは水素またはアルキルであり;R9はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり;R2はであり;環BはO、N、もしくはSから選択される0−3個のヘテロ原子を有する5または6員の飽和または不飽和環であり;Qは水素、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソ、−R20OR21、−R20OR23OR21、−R20OC(O)R21、−R20C(O)OR21、−R20C(O)N(R24)(R25)、−R20S(O)tR22、−R20N(R24)(R25)、または−R20N(R24)C(O)R21であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−R20OR21からそれぞれ独立して選択される1から3個の基で適宜置換されていてもよく;Q1は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−R23OR21、−R23OR23OR21、−R23C(O)R21、−R23N(R24)(R25)、−R23OC(O)R21、−R23C(O)OR21、−R23C(O)N(R24)(R25)、または−R23S(O)tR22であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−R20OR21である、それぞれ独立した1から3個の基で適宜置換されていてもよく;Q3は水素、シアノ、−S−C1−C2アルキル、ハロ、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、C1−C3アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、−N(H)(C1−C3アルキル)、−N(H)C(O)C(H)=CH2またはC1−C3アルキルであり、ここで、Q3はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシである、それぞれ独立した1−3個の置換基で適宜置換されていてもよく;Q4は水素、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、またはそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシもしくはメトキシである1−3個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり;aは0から3の整数であり;tはそれぞれ独立して、0、1、または2であり;R20はそれぞれ独立して、アルキレンアルケニレンアルキニレンまたは直接結合であり;R21はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;R22はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;R23はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;R24およびR25はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;mは0から3の整数である。]を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物互変異性体異性体、または重水素化類似体

請求項2

式II(a)またはII(b):[式中、環Aはフェニル、ピリジルピリミジニル、またはピリジニル(pyridizinyl)であり;YはNまたはCR9であり;(i)−−−は単結合であり、ここで、Z1はCHまたはNであり、Z2はC(R12)(R12a)であり、Z3はC(R13)(R13a)であるか;あるいはZ1はCHであり、Z2はN(R12)であり、Z3はC(R13)(R13a)であるか;あるいはZ1はCHであり、Z2はC(R12)(R12a)であり、Z3はN(R13)である;または(ii)−−−は二重結合であり、ここで、Z1はCHまたはNであり、Z2はC(R12)であり、Z3はC(R13)であるか;あるいはZ1はCHであり、Z2はNであり、Z3はC(R13)であるか;あるいはZ1はCHであり、Z2はC(R12)であり、Z3はNであり;R3は水素またはC1−C6アルキルであり;R6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシであり;R7はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、4−6員ヘテロシクロアルキル、C3−C6シクロアルキルアルキル、−S(O)2アルキル、または4−6員ヘテロシクロアルキル−C1−C6アルキルであり、ここで、R7はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロ、C1−C6アルキル、シアノまたはC1−C6ハロアルキルである、それぞれ独立した1から3個の基で適宜置換されていてもよく;R9aは水素、ハロ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキルであり;R11はそれぞれ独立して、5−6員ヘテロシクロアルキル、シアノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−C(O)OCH3、または−C(O)OHであり;R10はC1−C6アルキル、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、アルキルで適宜置換されていてもよい5員ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル、−C(O)OCH3、または−C(O)OHであり;R12は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、−(CH2)0−2−N(R1b)2、ハロ、C3−C6シクロアルキル、−C(O)−C3−C6シクロアルキル、1−2個のR11基で適宜置換されていてもよいフェニル、1−2個のR11基で適宜置換されていてもよい5−6員ヘテロアリール、またはR10で適宜置換されていてもよいアルキニルであり;R13は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、−C(O)−C1−C4アルキル、ハロ、シアノ、−(CH2)0−2−N(R1b)2、−C(O)NHCH3、アミノ、−NHC(O)CF3、C3−C6シクロアルキル、−C(O)−C3−C6シクロアルキル、1−2個のR11基で適宜置換されていてもよいフェニル、1−2個のR11基で適宜置換されていてもよい5−6員ヘテロアリール、またはR10で適宜置換されていてもよいアルキニルであり;R12aは水素であるか;あるいはR12およびR12aは、それらが結合している炭素一緒になって、C3−6スピロシクロアルキルを形成するか;あるいはR12およびR12aはオキソ基を形成し;R13aは水素であり;R13およびR13aは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3−6スピロシクロアルキルを形成するか;あるいはR13およびR13aはオキソ基を形成し;mは0、1、または2である。]を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。

請求項3

R3が水素であり;R6がそれぞれ独立して、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはメチルであり;R7がそれぞれ独立して、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ−C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、4−6員ヘテロシクロアルキル、C3−C6シクロアルキルアルキル、または4−6員ヘテロシクロアルキル−C1−C6アルキルであり;mが1または2である、前記の請求項のいずれか1項に記載の化合物。

請求項4

式III(a):[式中、R6aはそれぞれ独立して水素またはフルオロである。]を有する、前記の請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。

請求項5

式III(b)またはIII(c):[式中、R6aはそれぞれ独立して水素またはフルオロである。]を有する、請求項2または3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。

請求項6

環Aがピリジルまたはフェニルであり;R6がそれぞれ水素であるか、あるいは1つのR6がハロ、アルキルまたはアルコキシである、前記の請求項のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

式:が[式中、R7aはC1−C4アルコキシ、シアノで適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、シクロプロピル、ハロ、モルホリニルまたはシアノであり;R7bはC1−C4アルコキシ、シアノで適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、ハロまたはシアノである。]である、前記の請求項のいずれか1項に記載の化合物。

請求項8

式:が[式中、R7aはシクロプロピル、−OCH3、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−OCF3、−C(CH3)3、−C(CN)(CH3)2、F、Cl、Br、またはシアノであり;R7bはシクロプロピル、−OCH3、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C(CH3)3、−C(CN)(CH3)2、−OCF3、F、Cl、Brまたはシアノである。]である、請求項1−6のいずれか1項に記載の化合物。

請求項9

式:がである、前記の請求項のいずれかに記載の化合物。

請求項10

R2がである、請求項1−4または6−9のいずれか1項に記載の化合物。

請求項11

R2が[式中、Qは水素、−OCH3、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH3、または−CH3であり;Q1は水素、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH3、または−CH3であり;Q3は水素、−OCH3、ヒドロキシ−C1−C3アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH3、または−CH3であり;Q4は水素、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH3、または−CH3である。]である、請求項1−4、または6−10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

R2がである、請求項1−4または6−11のいずれか1項に記載の化合物。

請求項13

R12が水素;−CH3;Cl;F;Br;シクロプロピル;フェニル;モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2Fもしくは−CH3で適宜置換されていてよいピリジル;−C(CH3)3、−C(CH3)2OH、シクロプロピル、−C(O)OCH3、−C(O)OH、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニル;またはメチル、−C(O)OCH3、もしくは−C(O)OHで適宜置換されていてもよいイミダゾリルであり;R13が水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、F、Cl、Br、シアノ、シクロプロピル、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)NHCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2CH3、アミノ、または−NHC(O)CF3である、請求項2−3または5−9のいずれか1項に記載の化合物。

請求項14

R12がフェニル;モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、もしくは−CH3で適宜置換されていてもよいピリジル;または−C(CH3)3、−C(CH3)2OH、シクロプロピル、−C(O)OCH3、−C(O)OH、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり;R13が水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、F、Cl、Br、シアノ、シクロプロピル、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)NHCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2CH3、アミノ、または−NHCOCF3である、請求項1−3、5−9、または13のいずれか1項に記載の化合物。

請求項15

式III(b):[式中、R12はフェニル;モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、もしくは−CH3で適宜置換されていてもよいピリジル;または−C(CH3)3、−C(CH3)2OH、シクロプロピル、−C(O)OCH3、−C(O)OH、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり;R13は水素である。]を有する、請求項5−9または13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。

請求項16

式III(c):[式中、R13は−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、F、Cl、Br、シアノ、シクロプロピル、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)NHCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2CH3、アミノ、または−NHC(O)CF3である。]を有する、請求項5−9、または13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。

請求項17

表1から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項18

請求項1−17のいずれか1項に記載の化合物、およびその薬学的に利用可能な担体を含む医薬組成物

請求項19

抗増殖剤抗炎症剤免疫調整剤、および免疫抑制剤から成る群から選択される第二薬剤をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。

請求項20

第二薬剤がi)アドレシン、アルトレタミン、ビセレシンブスルファンカルボプラチンカルボコンカルムスチンクロラムブシルシスプラチンシクロホスファミドダカルバジンエストラムスチン、ホテムスチン、ヘプサルファム、イホスファミドインプロスルファンイロフルベンロムスチン、メクロレタミン、メルファランオキサリプラチンピポスルファンセムスチン、ストレプトゾシンテモゾロミドチオテパ、およびトレオスルファンから選択されるアルキル化剤;ii)ブレオマイシンダクチノマイシンダウノルビシンドキソルビシンエピルビシンイダルビシン、メノガリル、マイトマイシンミトキサントロンネオカルチノスタチンペントスタチン、およびプリカマイシンから選択される抗生物質アザシチジンカペシタビンクラドリビンクロファラビンシタラビンデシタビンフロクスウリジンフルダラビン5−フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビンヒドロキシ尿素メルカプトプリンメトトレキサート、ネララビンペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、およびトリメトレキサートから成る群から選択される代謝拮抗剤;iv)アレムツズマブベバシズマブセツキシマブガリキシマブゲムツズマブ、ニボルマブ、パニツムマブペンブロリズマブ、ペルツズマブリツキシマブトシツモマブ、トラスツズマブ、および90Yイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体治療剤;v)アナストロゾールアンドロゲンブセレリンジエチルスチルベストロールエキセメスタンフルタミドフルベストラントゴセレリンイドキシフェンレトロゾールリュープロリドメゲストロールラロキシフェンタモキシフェン、およびトレミフェンから成る群から選択されるホルモンまたはホルモンアンタゴニスト;vi)DJ−927、ドセタキセルTPI287、パクリタキセルおよびDHA−パクリタキセルから選択されるタキサン;vii)アリトレチノインベキサロテンフェンレチニドイソトレチノイン、およびトレチノインから選択されるレチノイド;viii)エトポシドホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチンビンクリスチンビンデシン、およびビノレルビンから選択されるアルカロイド;ix)AE−941(GW786034、ネオバスタット)、ABT−510、2−メトキシエストラジオールレナリドマイド、およびサリドマイドから選択される抗血管新生剤;x)アムサクリンエドテカリン、エキサテカンイリノテカン、SN−38(7−エチル−10−ヒドロキシ−カンプトテシン)、ルビテカン、トポテカン、および9−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤;xi)エルロチニブゲフィチニブフラボピリドールイマチニブメシレートラパチニブソラフェニブスニチニブマレート、AEE−788、AG−013736、AMG706、AMN107、BMS−354825、BMS−599626、UCN−01(7−ヒドロキシスタウロスポリン)、ベムラフェニブダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤;xii)ボルテゾミブゲルダナマイシン、およびラパマイシンから選択される標的シグナル変換阻害剤;xiii)イミキモドインターフェロン−αおよびインターロイキン−2から選択される生体応答修飾物質;xiv)IDO阻害剤;およびxv)3−AP(3−アミノ−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン)、アトラセンタンアミノグルテチミドアナグレリドアスパラギナーゼブリオスタチン−1、シレンギチドエレスクロモール、エリブリンメシレート(E7389)、イクサベピロンロニダミン、マソプロコールミトグアナゾン、オブメルセンスリンダクテストラクトンチアゾフリンmTOR阻害剤、PI3K阻害剤、Cdk4阻害剤、Akt阻害剤、Hsp90阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤(アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン)から選択される化学療法剤;xvi)Mek阻害剤;xvii)チロシンキナーゼ阻害剤;またはxviii)EGFR阻害剤である、請求項19に記載の医薬組成物。

請求項21

疾患が炎症性疾患炎症状態自己免疫性疾患または癌である、FLT3、CSF1R、またはc−kitによって調節される疾患または病状治療方法であって、疾患を患っている対象に、治療上の有効量の請求項1−17のいずれか1項に記載の化合物、または請求項18−20のうち1項に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする前記方法。

請求項22

FLT3、CSF1Rまたはc−kitによって介在される疾患または病状を有する対象を治療する方法であって、有効量の請求項1−17のうち1項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは異性体、または請求項18−20のいずれか1項に記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする前記方法であって、ここで、疾患または病状は、急性骨髄性白血病肝細胞消失および幹細胞移植用ミエロプレパレーション一次性進行型多発性硬化症外傷性脳損傷てんかんタウオパチーエルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症有毛細胞白血病HIV神経膠芽腫強皮症眼球前部もしくは後部疾患、リソソーム蓄積症複合性局所疼痛症候群反射性交感神経性ジストロフィー筋ジストロフィーデュシェンヌ型筋ジストロフィー灼熱痛神経炎症、神経炎症性障害良性健忘症、HIV、ビンスワンガー型認知症レビー小体型認知症孔脳症小頭症脳性麻痺先天性水頭腹水進行性核上性麻痺緑内障嗜癖障害依存症アルコール症振戦ウィルソン病血管性認知症多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌基底細胞癌胆管癌大腸癌子宮内膜癌食道癌ユーイング肉腫胃癌神経膠腫肝細胞癌ホジキンリンパ腫喉頭癌、白血病、肝臓癌肺癌黒色腫中皮腫膵臓癌直腸癌腎臓癌扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫甲状腺癌単球白血病、褐色細胞腫悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経腫(MPNST)、皮膚性および叢状神経線維腫平滑筋腺腫腫瘍、子宮筋腫子宮線維症平滑筋肉腫甲状腺乳頭癌組織非形成性甲状腺癌、甲状腺髄様癌濾胞性甲状腺腫ハースル細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺表皮癌、唾液腺腺房細胞癌、消化管間質腫瘍GIST)、身体の可能な空間に滲出液を生じる腫瘍、胸水心膜液、腹膜滲出液、別名 腹水、巨細胞腫GCT)、骨以外の肉腫のGCT、腫瘍血管新生パラクリン腫瘍増殖または異常に発達した、もしくはFLT3リガンドもしくは活性型変異を発現している腫瘍、または前記のいずれかの転移である。

請求項23

FLT3、CSF1Rまたはc−kitによって介在される疾患または病状を有する対象を治療する方法であって、有効量の請求項1−17のうち1項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは異性体、または請求項18−20のうち1項に記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする前記方法であって、ここで疾患または病状は、ムコリピドーシスアルファマンノース症;アスパルチルグルコサミン尿症バッテン病;ベータ−マンノース症;シスチン症;ダノン病;ファブリー病ファーバー病;フコシドーシス;ガラクトシアリドーシス;ゴーシェ病ガングリオシドーシスクラッベ病異染性白質ジストロフィー;ムコ多糖症障害;アスパルチルグルコサミン尿症;バッテン病;ベータ−マンノース症;シスチン症;ダノン病;ファブリー病;ファーバー病;フコシドーシス;ガラクトシアリドーシス;ゴーシェ病;ガングリオシドーシス;クラッベ病;異染性白質ジストロフィー;ムコ多糖症障害;ムコピリドーシスI型(シアリドーシス);ムコピリドーシスII型(I−細胞病);ムコピリドーシスIII型ハーラー多発性ジストロフィー);ムコピリドーシスIV型;多種スルファターゼ欠損症ニーマンピックA、B、C型ポンペ病糖原病);濃化異骨症サンドホフ病;シンドラー病;サラ病/シアル酸蓄積症テイ−サックス病;およびウォルマン病から成る群から選択されるリソソーム蓄積症である。

請求項24

FLT3キナーゼが、FLT3遺伝子内縦列重複(ITD)変異などの変異型である、請求項21−23のうち1項に記載の方法。

請求項25

変異FLT3キナーゼがさらに、D835変異、F691L変異、またはD835およびF691L変異の両方を含む、請求項24に記載の方法。

請求項26

変異FLT3キナーゼがさらに、D835Y変異、F691L変異、またはD835YおよびF691L変異の両方を含む、請求項25に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本願は、35U.S.C.§119(e)の下において、米国仮出願第62/309,336号(2016年3月16日出願)の利益を主張し、これは引用によって本明細書に援用される。

0002

本開示は、タンパク質キナーゼ、およびキナーゼを選択的に調節する化合物、およびそのための使用に関する。特定の実施態様は、本開示の化合物によるキナーゼ活性の調節による治療に適した適応性疾患について検討する。

背景技術

0003

FMSチロシンキナーゼ3(FLT3)は、急性骨髄性白血病の症例の約3分の1において変異している。急性骨髄性白血病における最も頻度の高いFLT3変異は、膜近傍ドメインにおける遺伝子内縦列重複(ITD)変異(23%)、およびチロシンキナーゼドメインにおける点変異(10%)である。最も頻繁なキナーゼドメイン変異は、838位のアスパラギン酸(835位のヒトアスパラギン酸残基と同等)のチロシンによる置換であり(FLT3/D835Y)、アスパラギン酸がチロシンに変換される。これらの変異のいずれも、FLT3を構造的活性化することはないが、ITD変異を有する患者は予後がはるかに低い。FLT3/D835Yノックインマウスは、FLT3/ITDノックインマウスに比べて顕著に長く生存したことがこれまでに検証されている。これらのマウスの大部分は比較的侵襲性でない表現型骨髄増殖性腫瘍発達させている。

0004

チロシンキナーゼドメイン(KD)中の第二変異は、ヒトの癌における小分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に対して獲得された臨床的耐性の最も一般的な原因の1つである。近年の薬学分野での取り組みは、「II型キナーゼ阻害剤の開発に集中しており、これは比較的非保存的で非活性なキナーゼ構造に結合し、キナーゼ選択性を上げるために可能な手段として、ATP結合ポケットに隣接するアロステリック部位を利用する。FTL3における変異は、急性骨髄性白血病(AML)を有する患者において、一般的な遺伝変異であり(TCGA, N Engl J Med. 2013, 368: 2059-74)、膜近傍ドメインにおける構造的に活性な(1−100個のアミノ酸の)遺伝子内縦列重複(ITD)変異、およびより少ない程度で、キナーゼ活性化ループ内に点変異を主に含む。キザルニブなどの非常に強力なII型FLT3阻害剤に対する耐性が生じうるFLT3−ITDにおける第二のKD変異によって、寛解(CR)の約50%が再発したか、または大規模な第II相単独療法試験において治療されたFLT3−ITD+AML患者化学療法難治性であるかの混合であった(Tallman et al., Blood, 2013;122:494)。FLT3−ITDのインビトロ飽和突然変異スクリーニングによって、3つの残基:「門番」であるF691残基、およびキナーゼ活性化ループ内の2つのアミノ酸部位(D835およびY842)における、5つのキザルチニブ耐性KD変異が特定され、驚くべきことに、II型阻害剤についての変異スペクトルに限定されていた。次いで、これらの残基のうちの2つにおける変異(F691LおよびD835V/Y/F)を、キザルチニブに対する臨床耐性が獲得された時点において解析した、それぞれ8つのサンプルにおいて特定した(Smith et al., Nature, 2012;485:260-3)。この発見によって、AMLの治療標的としてFLT3が立証された。II型多標的阻害剤であるソラフェニブは、FLT3−ITD+ AMLにおいてもまたいくらかの臨床的な活性を有するが、これはキザルチニブ耐性を生じていると特定された全ての変異体、並びに他の変異体アイソフォームに対しては無効である(Smith et al.)。I型阻害剤であるクレラニブは、キザルチニブ耐性D835変異体のI型阻害剤であると特定された(Zimmerman et al. Blood, 2013; 122:3607-15)が;BCR−ABLにおける問題の門番T315I変異体に対して活性を有するように設計されたABL/FLT3阻害剤であるポナチニブなどの、いずれのFLT3阻害剤もF691L変異体に同様の阻害を示さなかった(Smith et al., Blood, 2013; 121:3165-71)。

0005

したがって、当技術分野において既知のFTL3阻害剤の欠点を克服する新たなFTL3阻害剤の必要性が長い間感じられている。

0006

本開示は、タンパク質キナーゼ、およびキナーゼを選択的に調節する化合物、およびそのための使用に関する。特定の実施態様は、本開示の化合物によってキナーゼ活性を調節することによる治療に適した適応性疾患について検討する。

0007

本開示のある実施態様は、本明細書の任意の実施態様に記載される新規な化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物互変異性体異性体、もしくは重水素化類似体に関し、ここで、これらの新規な化合物はFTL3を調節することができる。別の実施態様において、本明細書に記載の化合物はさらに、c−Kit、CSF−1R、またはc−KitおよびCSF−1Rの両方を調節する。別の実施態様において、本明細書に記載の化合物はさらに、ITD変異、並びに適宜、F691L変異および/またはD835Y変異を有するFLT3を調節することができる。

0008

本開示の別の実施態様は、式I(a):




[式中、
JがOまたはSであり;
R3が水素アルキル、またはハロアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシまたはアミノであり;
TはそれぞれC(R6)であるか;あるいは、1つのTはNであり、残りの3つの可変なTはC(R6)であり;
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
R7はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルシクロアルキルアルキルアリールアラルキルヘテロシクロアルキルヘテロシクロアルキルアルキルヘテロアリールヘテロアリールアルキルシアノ、−S(O)2R21、または−R20OR21であり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−S(O)2R21、または−R20OR21はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルキル、またはハロアルキルである、それぞれ独立した1から4個の基で適宜置換されていてもよく;
環Aはフェニル、または5もしくは6員環に適宜縮合していてもよい6員ヘテロアリールであり;
環HDは
(i)2−3個の窒素原子を有する9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、シアノ、−C(O)NH−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−(CH2)0−2−N(R1b)2、ハロ、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、1−2個のR11基で適宜置換されたフェニル、1−2個のR11基で適宜置換された5員もしくは6員ヘテロアリール、またはR10で適宜置換されたアルキニルから選択される、1から3個の基で置換され;
R1bはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
R10はアルキル、ヒドロキシアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキル、−(CH2)0−3C(O)O−アルキル、1−3個のR22で適宜置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールまたは−(CH2)0−3C(O)OHであり;
R11はそれぞれ独立して、4−6員ヘテロシクロアルキル、シアノ、シアノアキル、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである;
または
(ii)




XはNまたはC(R9)であり;
R1aは水素またはアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり;
R2は




であり;
環BはO、N、もしくはSから選択される0−3個のヘテロ原子を有する5または6員の飽和または不飽和環であり;
Qは水素、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソ、−R20OR21、−R20OR23OR21、−R20OC(O)R21、−R20C(O)OR21、−R20C(O)N(R24)(R25)、−R20S(O)tR22、−R20N(R24)(R25)、または−R20N(R24)C(O)R21であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−R20OR21である、それぞれ独立した1から3個の基で適宜置換されていてもよく;
Q1は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−R23OR21、−R23OR23OR21、−R23C(O)R21、−R23N(R24)(R25)、−R23OC(O)R21、−R23C(O)OR21、−R23C(O)N(R24)(R25)、または−R23S(O)tR22であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−R20OR21である、それぞれ独立した1から3個の基で適宜置換されていてもよく;
Q3は水素、シアノ、−S−C1−C2アルキル、ハロ、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、C1−C3アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、−N(H)(C1−C3アルキル)、−N(H)C(O)C(H)=CH2またはC1−C3アルキルであり、ここで、Q3はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシである、それぞれ独立した1−3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
Q4は水素、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、またはそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシまたはメトキシである1−3個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり;
aは0から3の整数であり;
tはそれぞれ独立して、0、1、または2であり;
R20はそれぞれ独立して、アルキレンアルケニレンアルキニレンまたは直接結合であり;
R21はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;
R22はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;
R23はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
R24およびR25はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
mは0から3の整数であり;
qは0、1、または2である。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。

0009

本開示の別の実施態様は、式I(b):




[式中、
JはOまたはSであり;
R3は水素、アルキル、またはハロアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり;
TはそれぞれC(R6)であるか;あるいは、1つのTはNであり、残りの3つの下変なTはC(R6)であり;
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
R7はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、−S(O)2R21、または−R20OR21であり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−S(O)2R21、または−R20OR21はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルキル、またはハロアルキルである、それぞれ独立した1から4個の基で適宜置換されていてもよく;
環Aはフェニル、または5もしくは6員環に適宜縮合していてもよい6員ヘテロアリールであり;
環HDは
(i)2−3個の窒素原子を有する9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基はアルキル、アルコキシ、シアノ、−C(O)NH−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−(CH2)0−2−N(R1b)2、ハロ、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、1−2個のR11基で適宜置換されたフェニル、1−2個のR11基で適宜置換された5員もしくは6員ヘテロアリール、またはR10で適宜置換されたアルキニルから選択される1から3個の基で置換され;
R1bはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
R10はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、−(CH2)0−3C(O)O−アルキル、1−3個のR22で適宜置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールまたは−(CH2)0−3C(O)OHであり;
R11はそれぞれ独立して、4−6員ヘテロシクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである;
または
(ii)




XはNまたはC(R9)であり;
R1aは水素またはアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルコキシまたはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり;
R2は




であり;
環BはO、N、もしくはSから選択される0−3個のヘテロ原子を有する5または6員の飽和または不飽和環であり;
Qは水素、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソ、−R20OR21、−R20OR23OR21、−R20OC(O)R21、−R20C(O)OR21、−R20C(O)N(R24)(R25)、−R20S(O)tR22、−R20N(R24)(R25)、または−R20N(R24)C(O)R21であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−R20OR21である、それぞれ独立した1−3個の基で適宜置換されていてもよく;
Q1は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−R23OR21、−R23OR23OR21、−R23C(O)R21、−R23N(R24)(R25)、−R23OC(O)R21、−R23C(O)OR21、−R23C(O)N(R24)(R25)、または−R23S(O)tR22であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−R20OR21であるそれぞれ独立した1−3個の基で、適宜置換されていてもよく;
Q3は水素、シアノ、−S−C1−C2アルキル、ハロ、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、C1−C3アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、−N(H)(C1−C3アルキル)、−N(H)C(O)C(H)=CH2またはC1−C3アルキルであり、ここで、Q3はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシである、それぞれ独立した1−3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
Q4は水素、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシもしくはメトキシであるそれぞれ独立した1−3個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり;
aは0から3の整数であり;
tはそれぞれ独立して、0、1、または2であり;
R20はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり;
R21はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;
R22はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;
R23はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
R24およびR25はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
mは0から3の整数である。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。

0010

HDが




として定義され、環Aがフェニル、または適宜5もしくは6員環と縮合していてもよい6員ヘテロアリールである本開示の化合物は、構造において新規であり、機能において予想外の利点がある。本開示の化合物は、WO2011/022473において開示されるものなどの以前のFLT3阻害剤の欠点を克服する。より具体的には、本開示の化合物は、WO2011/022473の選択発明であり、ここで、本開示の化合物は、WO2011/022473において具体的に開示されていない新規な構造モチーフおよび部位である、アミノ基に結合したR2で定義される環状の基を有し、ここで、アミノ基は、本明細書に記載の化合物の左側で、フェニル、または5もしくは6員環と適宜縮合していてもよい6員ヘテロアリールであると定義される環Aと共に、本明細書に記載の化合物の右側で、環HDのヘテロアリール基に結合する。前記の新規な構造モチーフを有する本開示の新規な化合物は、WO2011/022473における構造的に類似の化合物と比較して、FLT3チロシンキナーゼ酵素変異型、特にF691L変異および/またはD835Y変異に対して、より優れた、予想外に良好な効力を発揮する。

0011

式I(a)およびI(b)の他の実施態様および下位実施態様はさらに、本明細書において記載される。

0012

本開示の他の実施態様は、本明細書に記載の式I(a)もしくはI(b)、または式I(a)もしくはI(b)の任意の実施態様および下位実施態様に記載される化合物、またはそれらの化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。

0013

本開示の他の実施態様は、本明細書に記載の式I(a)もしくはI(b)、または式I(a)もしくはI(b)の任意の実施態様および下位実施態様に記載の化合物、またはそれらの化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、および他の治療剤を含む医薬組成物に関する。

0014

本開示の他の実施態様は、FLT3、c−kit、またはCSF1Rによって介在される疾患または病状を有する対象を治療するための方法であって、本明細書に記載の式I(a)もしくはI(b)、または式I(a)もしくはI(b)の任意の実施態様および下位実施態様に記載の有効量の化合物、またはそれらの化合物の任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を、対象に投与することを特徴とする前記方法に関連し、ここで、疾患または病状は、急性骨髄性白血病、肝細胞消失および幹細胞移植用ミエロプレパレーション一次性進行型多発性硬化症外傷性脳損傷てんかんタウオパチーエルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症有毛細胞白血病HIV神経膠芽腫強皮症眼球前部もしくは後部疾患 (角膜結膜強膜または涙腺の疾患など);ムコリピドーシスアルファマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症バッテン病、ベータ−マンノース症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病ガングリオシドーシス(例えば、GM1ガングリオシドーシスおよびGM2−ガングリオシドーシス ABバリアント)、クラッベ病異染性白質ジストロフィームコ多糖症障害(例えば、MPS 1−ハーラー症候群、MPS II−ハンター症候群、MPS III−サンフリポ(A、B、C、D)、MPS IVA−モルキオ、MPS IX−ヒアルロニダーゼ欠乏症、MPS VI−マロトー・ラミー、またはMPS VII−スラ症候群)、ムコピリドーシスI型(シアリドーシス)、ムコピリドーシスII型(I−細胞病)、ムコピリドーシスIII型ハーラー多発性ジストロフィー)、ムコピリドーシスIV型、多種スルファターゼ欠損症ニーマンピックA、B、C型ポンペ病糖原病)、濃化異骨症サンドホフ病、シンドラー病、サラ病/シアル酸蓄積症テイ−サックス病、およびウォルマン病などの、リソソーム蓄積症複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィーデュシェンヌ型筋ジストロフィー灼熱痛神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、HIV、ビンスワンガー型認知症レビー小体型認知症孔脳症小頭症脳性麻痺先天性水頭腹水進行性核上性麻痺緑内障嗜癖障害依存症アルコール症振戦ウィルソン病血管性認知症多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌基底細胞癌胆管癌大腸癌子宮内膜癌食道癌ユーイング肉腫胃癌神経膠腫肝細胞癌ホジキンリンパ腫喉頭癌、白血病、肝臓癌肺癌非小細胞性肺癌および小細胞性肺癌など)、黒色腫中皮腫膵臓癌直腸癌腎臓癌扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫甲状腺癌単球白血病、褐色細胞腫悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経腫(MPNST)、皮膚性および叢状神経線維腫平滑筋腺腫腫瘍、子宮筋腫子宮線維症平滑筋肉腫甲状腺乳頭癌組織非形成性甲状腺癌、甲状腺髄様癌濾胞性甲状腺腫ハースル細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺表皮癌、唾液腺腺房細胞癌、消化管間質腫瘍GIST)、身体の可能な空間に滲出液を生じる腫瘍、胸水心膜液、腹膜滲出液、別名 腹水症、巨細胞腫GCT)、骨以外の肉腫のGCT、腫瘍血管新生パラクリン腫瘍増殖、または異常に発達した、もしくはFLT3、CSF1R、c−kit、もしくは活性型変異を発現している腫瘍、または前記のいずれかの転位である。

0015

本開示の別の実施態様は、本明細書に記載の疾患または病状を患っている対象を治療するための方法であって、本明細書に記載の式I(a)もしくはI(b)、または式I(a)またはI(b)の任意の実施態様および下位実施態様に記載の化合物、またはそれらの化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、および他の治療剤を含む医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする前記方法に関連し、ここで、他の治療剤は以下から選択される:i)アドレシン、アルトレタミン、ビセレシンブスルファンカルボプラチンカルボコンカルムスチンクロラムブシルシスプラチンシクロホスファミドダカルバジンエストラムスチン、ホテムスチン、ヘプサルファム、イホスファミドインプロスルファンイロフルベンロムスチン、メクロレタミン、メルファランオキサリプラチンピポスルファンセムスチン、ストレプトゾシンテモゾロミドチオテパ、およびトレオスルファンから選択されるアルキル化剤;ii)ブレオマイシンダクチノマイシンダウノルビシンドキソルビシンエピルビシンイダルビシン、メノガリル、マイトマイシンミトキサントロンネオカルチノスタチンペントスタチン、およびプリカマイシンから選択される抗生物質;これらに限定はされないが、アザシチジンカペシタビンクラドリビンクロファラビンシタラビンデシタビンフロクスウリジンフルダラビン5−フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビンヒドロキシ尿素メルカプトプリンメトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、およびトリメトレキサートなどの代謝拮抗剤;iii)アレムツズマブベバシズマブセツキシマブガリキシマブゲムツズマブパニツムマブペルツズマブリツキシマブトシツモマブ、トラスツズマブ、および90Yイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体治療剤;これらに限定はされないが、アナストロゾールアンドロゲンブセレリンジエチルスチルベストロールエキセメスタンフルタミドフルベストラントゴセレリンイドキシフェンレトロゾールリュープロリドメゲストロールラロキシフェンタモキシフェン、およびトレミフェンなどのホルモンまたはホルモンアンタゴニスト;iv)DJ−927、ドセタキセルTPI287、パクリタキセルおよびDHA−パクリタキセルから選択されるタキサン;v)アリトレチノインベキサロテンフェンレチニドイソトレチノイン、およびトレチノインから選択されるレチノイド;vi)エトポシドホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチンビンクリスチンビンデシン、およびビノレルビンから選択されるアルカロイド;vii)AE−941(GW786034、ネオバスタット)、ABT−510、2−メトキシエストラジオールレナリドマイド、およびサリドマイドから選択される抗血管新生剤;viii)アムサクリンエドテカリン、エキサテカンイリノテカン(または活性代謝物SN−38(7−エチル−10−ヒドロキシ−カンプトテシン))、ルビテカン、トポテカン、および9−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤;ix)エルロチニブゲフィチニブフラボピリドールイマチニブメシレートラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、AEE−788、AG−013736、AMG706、AMN107、BMS−354825、BMS−599626、UCN−01(7−ヒドロキシスタウロスポリン)、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブセルメチニブおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤;x)ボルテゾミブゲルダナマイシン、およびラパマイシンから選択される標的シグナル変換阻害剤;xi)イミキモドインターフェロン−アルファ、およびインターロイキン−2から選択される生体応答修飾物質;並びにxii)3−AP(3−アミノ−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン)、アトラセンタンアミノグルテチミドアナグレリドアスパラギナーゼブリオスタチン−1、シレンギチドエレスクロモール、エリブリンメシレート(E7389)、イクサベピロンロニダミン、マソプロコールミトグアナゾン、オブメルセンスリンダクテストラクトンチアゾフリンmTOR阻害剤(例えば、シロリムステムシロリムスエベロリムスデフォロリムス)、PI3K阻害剤(例えば、BEZ235、GDC−0941、XL147、XL765)、Cdk4阻害剤(例えば、PD−332991)、Akt阻害剤、Hsp90阻害剤(例えば、ゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ティピファルニブ)、およびアロマターゼ阻害剤(アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン)から選択される化学療法剤;xiii)Mek阻害剤;xiv)本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害剤;またはxv)EGFR阻害剤

0016

本開示の他の実施態様は、(1)患者の腫瘍の存在を特定し;(2)本明細書に記載の式I(a)もしくはI(b)、または式I(b)の任意の実施態様および下位実施態様に記載の化合物、またはそれらの化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、または本明細書に記載のそれらの任意の組成物の治療上有効量を投与することによって、治療が必要であると特定された患者を治療する方法に関連し、ここで、患者を特定するステップは、ITD変異、および適宜、F691L変異および/またはD835Y変異を有するFLT3遺伝子によってコードされる発癌性FLT3変異体を有する患者を特定することを含む。

0017

I.定義
本明細書で用いられる以下の定義は、そうでないことが明確に示されていない場合に適応される:

0018

本明細書および付属の特許請求の範囲に記載される単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかにそうでないと示していない限り、複数についての言及を含むことに留意されたい。

0019

結合点がそうでないことを示していない限り、本開示およびその全ての実施態様に示される式Iの変数の定義において列挙される化学基は、左から右に読まれるべきであり、ここで、右側は、定義されているように、親構造に直接結合する。しかしながら、結合点が化学基の左側に示されている場合(例えば、−アルキルオキシ−(C1−C25)アルキル)、定義されているように、その化学基の左側に直接親基が結合する。本明細書に記載の化合物の一般的な記載を、化合物を設計する目的で考慮する場合、そのような設計によって安定な構造の生成をもたらすと考えられる。すなわち、当業者は、通常は安定な(すなわち、立体的に実用的および/または合成的に実現可能な)化合物であるとは考えられない、いくつかの理論上の設計物を認識するであろう。

0020

「アルキル」はそれ自体で、または他の置換基の一部として、特に言及されない限り、示される数の炭素原子を有する(すなわち、C1−6は1から6個の炭素を意味する)、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。代表的なアルキル基としては、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられる。さらに代表的なアルキル基としては、1、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、t−ブチルイソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルn−オクチルなどが挙げられる。本明細書におけるそれぞれの定義について(例えば、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルなど)、アルキル部位の炭素原子の数を示す接尾語が含まれていない場合、アルキル基またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、または8個以下の主鎖炭素原子、または6個以下の主鎖炭素原子を有する。例えば、C1−6アルキルは、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素をいい、これらに限定はされないが、C1−2アルキル、C1−4アルキル、C2−6アルキル、C2−4アルキル、C1−6アルキル、C2−8アルキル、C1−7アルキル、C2−7アルキル、およびC3−6アルキルが挙げられる。適宜置換されていてもよいアルキルが、−OR(例えば、アルコキシ)、−SR(例えば、チオアルキル)、−NHR(例えば、アルキルアミノ)、−C(O)NHRなどの部分のR基である場合、置換基は、安定な化合物を生じるような任意の可能な原子に結合すると理解されるが、アルキルであるR基の置換は、当該部分の任意のO、S、またはN(Nがヘテロアリール環原子である場合を除く)に結合するアルキル炭素の置換によって、当該部分の任意のO、S、またはNに結合するアルキル炭素に、置換基の任意のO、S、またはN(Nがヘテロアリール環原子である場合を除く)が結合した置換基は除外されるものである。

0021

「アルキレン」はそれ自体で、または他の置換基の一部として、接尾語に示される炭素原子数を有するアルカン由来する、直鎖または分岐鎖飽和二価炭化水素基を意味する。例えば(すなわち、C1−6は1から6個の炭素を意味し;C1−6アルキレンはメチレンエチレンプロピレン、2−メチルプロピレン、ペンチレンe、ヘキシレンなどを含むことを意味する)。C1−4アルキレンとしては、メチレン−CH2−、エチレン−CH2CH2−、プロピレン−CH2CH2CH2−、およびイソプロピレン−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2−(CH2)2CH2−、−CH2−CH(CH3)CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−CH2−CH2CH(CH3)−が挙げられる。一般に、アルキル(またはアルキレン)基は、10個以下、8個以下、または6個以下の炭素原子などの、1から24個の炭素原子を有する。接尾語がアルキレン部位の炭素原子数を示すために含まれていない場合、アルキレン部位またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、または8個以下の主鎖炭素原子、6個以下の主鎖炭素原子、または4個以下の主鎖炭素原子、または3個以下の主鎖炭素原子、または2個以下の主鎖炭素原子、または1個以下の主鎖炭素原子を含む。

0022

「アルケニル」は、接尾語に示される炭素原子数を有し、少なくとも1つの二重結合を含む、直鎖一価炭化水素基、または分岐鎖一価炭化水素基をいう。例えば、C2−C6アルケニルは、エテニルプロペニルなどを含むことを意味する。

0023

用語「アルケニレン」は、少なくとも1つの二重結合を含み、接尾語に示される炭素原子数を有する、直鎖一価炭化水素基または分岐鎖一価炭化水素基をいう。

0024

用語「アルキニル」は、いくつかの実施態様において、2から20個の炭素原子(いくつかの実施態様において、2から10個の炭素原子、例えば2から6個の炭素原子)を有し、1から6個の炭素−炭素三重結合、例えば1、2、または3個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素の1つの基をいう。いくつかの実施態様において、アルキニル基としては、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(またはプロピニル、すなわち−C≡CCH3)などが挙げられる。接尾語がアルケニルまたはアルキニル部位における炭素原子数を示すために含まれていない場合、アルケニルまたはアルキニル基またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、または8個以下の主鎖炭素原子、6個以下の主鎖炭素原子、または4個以下の主鎖炭素原子を有する。

0025

用語「アルキニレン」は、少なくとも1つの三重結合を含み、接尾語に示される炭素原子数を有する、直鎖一価炭化水素基または分岐鎖一価炭化水素基をいう。そのような不飽和アルキル基の例として、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、並びにより大きな同族体および異性体が挙げられる。

0026

「アルコキシ」または「アルコキシル」は、−O−アルキル基をいい、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。アルコキシ上の置換基は、安定な化合物を生じる任意の可能な原子に結合することが理解されるが、アルコキシの置換は、O、S、またはN(Nがヘテロアリール環原子である場合を除く)が、アルコキシのOに結合するアルキル炭素には結合しないようなものである。さらに、アルコキシが他の基の置換基として記述されている場合、アルコキシ酸素は、他の基のO、S、またはN(Nがヘテロアリール環原子である場合を除く)に結合している炭素原子には結合しないか、他の基のアルケンまたはアルキン炭素には結合しない。

0027

用語「アルコキシアルキル」は、1から3個などの1個以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。

0028

「アルキルアミノ」は−NH−アルキル基をいい、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。アルキルアミノ基の例としては、CH3NH−、エチルアミノなどが挙げられる。

0029

ジアルキルアミノ」は−N(アルキル)(アルキル)基をいい、ここで、アルキルはそれぞれ独立して本明細書で定義される通りである。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノジエチルアミノエチルメチルアミノなどが挙げられる。「シクロアルキルアミノ」は、基−NRddReeを表し、ここで、RddおよびReeは窒素原子と一緒になって、5−7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは環中に、O、N、またはSなどのヘテロ原子をさらに含んでもよく、さらにアルキルで置換されていてもよい。あるいは、「シクロアルキルアミノ」は−NH−シクロアルキル基をいい、ここで、シクロアルキルは本明細書で定義される通りである。

0030

「アミノ」または「アミン」は、基−NH2を表す。

0031

「シクロアルキル」または「カルボサイクル」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、特に言及されない限り、接尾語に示される炭素原子数を有する、飽和または不飽和、非芳香族単環式、二環式、または三環炭素環系をいい、炭素原子数が特定されていない場合は、シクロプロピル、シクロペンチルシクロヘキシル、1−シクロヘキセニルアダマンチルなど、環ごとに3−10、3−8、および3−6員を有し、ここで、1または2個の環炭素原子は適宜カルボニルで置換されていてもよい。シクロアルキルは、示される数の環原子を有する炭化水素環をいう(例えば、C3−8シクロアルキルは3から8個の炭素環原子を意味する)。「シクロアルキル」または「カルボサイクル」は、架橋環またはスピロシクロアルキル環を形成してもよい。いくつかの実施態様において、炭素上の結合可能な2つの点は、一緒になってスピロシクロアルキル環を形成する。シクロアルキル基は、1つ以上の二重または三重結合を有していてもよく、このとき、これらはそれぞれシクロアルケニルおよびシクロアルキニルと称される。

0032

「シクロアルキルアルキル」は−(アルキレン)−シクロアルキル基をいい、ここで、本明細書で定義されるアルキレンは、示される数の炭素原子、または特定されていない場合、6個以下、または4個以下の主鎖炭素原子を有し;本明細書で定義されるシクロアルキルは、示される数の炭素原子、または特定されていない場合、環ごとに3−10、3−8、および3−6員を有する。C3−8シクロアルキル−C1−2アルキルは、3から8個の炭素原子、および1から2個のアルキレン鎖炭素原子を有することを意味する。シクロアルキルアルキルの例としては、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、シクロブチルメチレンなどが挙げられる。

0033

用語「シアノ」は基−CNをいう。

0034

用語「シアノアルキル」または「シアノアルキレン」は、少なくとも1つの本明細書で定義されるシアノ基で置換された、本明細書で定義されるアルキルまたはアルキレンをいう。

0035

「アリール」は、それ自体でまたは他の置換基の一部として、特に言及されない限り、6から14個の環炭素原子を含む、単環式、二環式、または多環式多価不飽和芳香族炭化水素基をいい、これらは、単環、または共に縮合したもしくは共有結合した多環(最大で3環)でありうる。非置換アリール基の限定されない例としては、フェニル、1−ナフチル、および2−ナフチルが挙げられる。用語「アリーレン」は二価アリールをいい、アリールは本明細書で定義される通りである。

0036

「アリールアルキル」または「アラルキル」は−(アルキレン)−アリールをいい、ここで、アルキレン基は本明細書で定義される通りであり、示される数の炭素原子、または特定されない場合は6個以下の主鎖炭素原子、または4個以下の主鎖炭素原子を有し;アリールは本明細書で定義される通りである。アリールアルキルの例としては、ベンジルフェネチル、1−メチルベンジルなどが挙げられる。

0037

用語「ハロアルキル」は、1から7個のハロゲン原子で置換されたアルキルをいう。ハロアルキルはモノハロアルキルまたはポリハロアルキルを含む。例えば、用語「C1−6ハロアルキル」は、トリフルオロメチルジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。

0038

ハロゲン」または「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)、またはヨード(I)をいう。

0039

「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、および硫黄(S)を含むことを意味する。

0040

「ヘテロアリール」はそれ自体で、または他の置換基の一部として、5から6個の環原子を含む単環式芳香環基、または8から10個の原子を有し、O、S、およびNから成る群から独立して選択される1個以上、1−4、1−3、または1−2個のヘテロ原子を含む二環式芳香環基をいう。ヘテロアリールはまた、スルフィニルスルホニルおよび3級環窒素のN−オキシドなどの、酸化されたSまたはNを含むことが意図される。炭素または窒素原子は、安定な化合物を生じるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定はされないが、ピリジルピリダジニルピラジニルインドリジニルベンゾ[b]チエニルキナゾリニルプリニル、インドリルキノリニルピリミジニルピロリル、ピラゾリルオキサゾリルチアゾリル、チエニル、イソオキサゾリルオキサチアジアゾリルイソチアゾリルテトラゾリルイミダゾリルトリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニルキノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニルベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジルチエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジンベンゾチアゾリル(benzothiaxolyl)、ベンゾチエニル、キノリルイソキノリル、インダゾリルプテリジニル、およびチアジアゾリルが挙げられる。「窒素含有ヘテロアリール」は、ヘテロ原子のいずれかがNであるヘテロアリールをいう。

0041

「ヘテロアリール」はそれ自体で、または他の置換基の一部として、二価ヘテロアリールをいい、ここで、ヘテロアリールは以下に定義される通りである。

0042

「ヘテロアリールアルキル」は−(アルキレン)−ヘテロアリールをいい、ここで、アルキレン基は本明細書で定義される通りであり、示される数の炭素原子、または特定されていない場合、6個以下の主鎖炭素原子、または4個以下の主鎖炭素原子を有し;ヘテロアリールは本明細書において定義される通りである。

0043

「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、およびSから選択される1から5個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和非芳香族シクロアルキル基をいい、ここで、窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜4級化されていてもよく、残りの環原子はCであり、ここで、1または2個のC原子は適宜カルボニルで置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、1から5個の環原子が−N=、−N−、−O−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−から選択されるヘテロ原子であり、さらに1または2個の環原子が適宜、−C(O)−基で置換されていてもよい、3から12、または4から10個の環原子、または5から8個の環原子の単環式、二環式、または多環式環系でありうる。ヘテロシクロアルキルはまた、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環と縮合した(スピロ環基を含む)ヘテロ環式アルキルでありうる。ヘテロシクロアルキル基の限定されない例としては、ピロリジニルピペリジニル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、ピラゾリジニル、モルホリニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して残りの分子に結合しうる。

0044

「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は−(アルキレン)−ヘテロシクロアルキルをいい、ここで、アルキレン基は本明細書で定義される通りであり、示される数の炭素原子、または特定されていない場合、6個以下の主鎖炭素原子、または4個以下の主鎖炭素原子を有し;ヘテロシクロアルキルは本明細書で定義される通りである。

0045

ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−OHをいう。

0046

用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシアルキレン」は、本明細書で定義される少なくとも1つのヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキルまたはアルキレンをいう。

0047

用語「オキソ」は、C(=O)または(O)をいう。いくつかの実施態様において、炭素上の2つの可能な結合点はオキソ基を形成する。

0048

保護基」は、分子マスクにおいて反応基に結合した場合に、反応性を減少または阻害する原子の群をいう。保護基の例は、T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVEGROUPSIN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223−2311 (1992), and Harrison and Harrison et al., COMPENDIUM OFSYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1−8 (John Wiley and Sons. 1971−1996)において見つけることができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミルアセチルトリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリルTMS)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニルSES)、トリチルおよび置換トリチル基アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC)、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(nitro−veratryloxycarbonyl)(NVOC)、トリ−イソプロピルシリル(TIPS)、フェニルスルホニルなど(Boyle, A. L. (編集者)もまた参照されたい)、カルバメートアミド、N−スルホニル誘導体、式−C(O)ORaで示される基(ここで、Raは例えば、メチル、エチル、t−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、CH2=CHCH2−などである)、式−C(O)R’で示される基(ここで、R’は例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである)、式−SO2R’’で示される基(ここで、R’’は例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−イル、2,3,6−トリメチル−4−メトキシフェニルなどである)、およびシラニル含有基(2−トリメチルシリルエトキシメチル、t−ブチルジメチルシリルトリイソプロピルシリルなど)が挙げられる。

0049

本開示にわたって用いられる「適宜」または「適宜に」は、後に記載される事象または状況が生じても、生じなくてもよく、当該記載が、事象または状況が生じた場合、および生じなかった場合を含むことを意味する。例えば、「芳香族基」は、適宜、1または2個のアルキル置換基で置換されていてもよい、との表現は、アルキルが存在していても、いなくてもよく、当該記載は、芳香族基がアルキル基で置換されている場合、および芳香族基がアルキル基で置換されていない場合を含むことを意味する。

0050

本明細書で用いられる用語「組成物」は、治療目的のために、目的の動物対象に投与するにの適切な、少なくとも1つの薬学的に活性な化合物および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む製剤をいう。

0051

用語「薬学的に許容可能な」は、所定の物質が、合理的に良識的な医師が、治療される疾患または病状、およびそれぞれの投与経路を考慮して、患者に当該物質を投与することを避けるような性質を有しないことを示す。例えば、そのような物質は、例えば注射剤として、実質的に無菌であることが一般的に必要とされる。

0052

「薬学的に許容可能な塩」は、哺乳動物などの患者に投与するのに許容可能な塩(例えば、所定の用量レジメンについて、許容可能な哺乳動物の安全性を有する塩)をいう。そのような塩は、本明細書に記載の化合物に存在する特定の置換基に応じて、薬学的に許容可能な無機または有機塩基、および薬学的に許容可能な無機または有機酸に由来しうる。本開示の化合物が比較的酸性官能基を含む場合、無溶媒で、または適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の目的の塩基と接触させるによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩としては、アルミニウムアンモニウムカルシウム、銅、三価鉄二価鉄リチウムマグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウムナトリウム亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容可能な有機塩基に由来する塩としては、アルギニンベタインカフェインコリン、N、N’−ジベンジルエチレンジアミンジエチルアミン2−ジエチルアミノエタノール2−ジメチルアミノエタノールエタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジングルカミン、グルコサミン、ヒスチジンヒドラバミン、イソプロピルアミンリシンメチルグルカミン、モルホリン、ピペラジンピペリジンポリアミン樹脂プロカインプリンテオブロミントリエチルアミントリメチルアミン、トリプロピルアミントロメタミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミンメグルミン(N−メチル−グルカミン)など、置換アミン環状アミン天然に存在するアミンなどの、1級、2級、3級、および4級アミンの塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、無溶媒で、または適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の目的の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸に由来する塩としては、酢酸トリフルオロ酢酸プロピオン酸アスコルビン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸カンファースルホン酸クエン酸エタンスルホン酸フマル酸グリコール酸グルコン酸グルクロン酸グルタミン酸馬尿酸臭化水素酸塩酸イセチオン酸乳酸ラクトビオン酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタンスルホン酸ムチン酸ナフタレンスルホン酸ニコチン酸硝酸、パモ酸、パントテン酸リン酸コハク酸硫酸ヨウ化水素酸炭酸酒石酸p−トルエンスルホン酸ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸p−ヒドロキシ安息香酸フェニル酢酸エンボン(パモ)酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸スルファニル酸ステアリン酸シクロヘキシルアミノスルホン酸アルギン酸ヒドロキシ酪酸ガラクタル酸、およびガラクツロン酸などが挙げられる。

0053

アルギニン酸などのアミノ酸の塩、グルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩もまた含まれる(例えば、Berge, S. M. et al, ‘‘Pharmaceutical Salts,’’ J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19を参照されたい)。本開示のいくつかの特定の化合物は、当該化合物を塩基または酸付加塩に変換することのできる、塩基性および酸性官能基の両方を含む。

0054

化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させることによって、および親化合物を従来の方法で単離することによって、再生成されうる。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理的性質について、様々な塩の形態とは異なるが、それ以外では塩は本開示の目的について、化合物の親形態と同等である。

0055

本開示の化合物と関連して本明細書で用いられる用語「合成」および類似の用語は、1つ以上の前駆体物質からの化学合成を意味する。

0056

本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する1つ以上の原子において、非天然な割合の同位体原子を含みうる。例えば、化合物は、例えばリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)、炭素−14(14C)、炭素−11(11C)またはフッ素−18(18F)などの放射性同位体放射性標識されうる。本開示の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であってもそうでなくても、本開示の範囲内に含まれることが意図される。

0057

本明細書で単独で、または基の一部として用いられる用語「重水素化」は、置換された重水素原子を意味する。本明細書で単独で、または基の一部として用いられる用語「重水素化類似体」は、水素の代わりに置換された重水素原子を意味する。本開示の重水素化類似体は、全体でまたは部分的に重水素置換された誘導体でありうる。いくつかの実施態様において、本開示の重水素置換された誘導体は、全体でまたは部分的に重水素置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を含む。

0058

本開示はまた、1つ以上の原子が、通常自然界に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実以外は、本明細書に記載のものと同一である本開示の同位体標識化合物を含む。本開示の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、これらに限定はされないが、2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、および125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。特に言及されない限り、部位が「H」または「水素」として特に表記されている場合、当該部位は天然存在比同位体組成で、水素、または重水素(D)もしくはトリチウム(3H)などのその同位体を有すると理解される。本開示のいくつかの同位体標識化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物および/または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチル化(すなわち3H)および炭素−14(すなわち14C)およびフッ素−18(18F)同位体は、その合成の容易さおよび検出能のため有用である。さらに、重水素(すなわち、2H)などのより重い同位体での置換によって、より大きな代謝安定性(例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少)を生じる、いくつかの治療上の利点が得られ、それによって、いくつかの状況において好ましいことがある。本開示の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を、同位体標識試薬に置き換えることによって、以下の本明細書のスキームおよび実施例において記載されるものと類似の方法に従って合成することができる。

0059

プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、式Iに記載の活性な親薬剤を放出する任意の化合物を意味する。式Iの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出しうるように、式Iの化合物に存在する官能基を修飾することによって生成される。プロドラッグは、操作ルーティーン、またはインビボのいずれかにおいて修飾が分解されて親化合物を生じるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって生成されうる。プロドラッグとしては、式Iの化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリル基がインビボで切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生しうる任意の基に結合した、式Iの化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、これらに限定はされないが、式Iの化合物中にヒドロキシ官能基エステル(例えば、アセテートホルメート、およびベンゾエート誘導体)、アミド、グアニジン、カルバメート(例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニル)などが挙げられる。プロドラッグの合成、選択、および使用は、T. Higuchi and V. Stella, ‘‘Pro−drugs as Novel Delivery Systems,’’ Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; ‘‘Design of Prodrugs,’’ ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985;および Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において記載され、これらのそれぞれは引用によってその全体が本明細書に援用される。

0060

「互変異性体」は、分子の1つの原子のプロトンが他の原子に移動する現象によって生じる化合物を意味する。March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69−74 (1992)を参照されたい。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、1つの異性体形態からもう1つの形態に容易に変換される2つ以上の構造異性体のうちの1つをいう。例として、アセトンプロペン−2−オールイミンエナミン互変異性体などのケト−エノール互変異性体、グルコース/2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキサナールなどの環鎖互変異性体、ピラゾールイミダゾールベンゾイミダゾールトリアゾール、およびテトラゾールなどの、−N=C(H)−NH−環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性形態が挙げられる。化合物が、例えばケトもしくはオキシム基、または芳香族基を含む場合、互変異性体性異性化(「互変異性化」)が生じうる。本明細書に記載の化合物は1つ以上の互変異性体を含んでもよく、それによって様々な異性体を含みうる。当業者は、他の互変異性体性環原子配置が可能であることを理解するであろう。これらの化合物のそのような全ての異性体形態は、明確に本開示に含まれる。

0061

「異性体」は、同一の分子式を有する化合物を意味するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、またはそれらの原子の空間上の配置が異なる。原子の空間上の配置が異なる異性体を「立体異性体」と称する。「立体異性体」は、1つ以上の非対称中心または非対称な置換基を有する二重結合を有する場合に、異なる立体異性体として存在する化合物をいい、そのため、個々の立体異性体として、または混合物として製造されうる。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。互いに鏡像体でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像体であるものは「エナンチオマー」と称される。化合物が非対称中心を有する場合、例えば、4つの異なる基に結合している場合、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは非対称中心の絶対配置によって特徴づけることができ、CahnおよびPrelogのRおよびS配列決定規則によって記載されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる様式によって、右旋性または左旋性として(すなわち、それぞれ(+)または(−)異性体として)表記される。キラル化合物は、それぞれ個々のエナンチオマーとして、またはその混合物として存在しうる。同じ割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。特に言及されない限り、当該記載は個々の立体異性体並びに混合物を含むことを意図する。立体異性体の立体化学を決定する、または分離するための方法は、当技術分野において既知であり(Chapter 4 of ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007における議論を参照されたい)、1つ以上の立体中心キラリティーが異なる。

0062

本開示のいくつかの化合物は、非溶媒和物の形態、並びに水和物の形態などの溶媒和物の形態で存在することができる。「水和物」は、水分子と、溶質分子またはイオンの組み合わせによって形成される複合体をいう。「溶媒和物」は、溶媒分子と、溶質分子またはイオンの組み合わせによって形成される複合体をいう。溶媒は有機化合物無機化合物、または両方の混合物でありうる。溶媒和物は水和物を含むことを意味する。溶媒のいくつかの例としては、これらに限定はされないが、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミドテトラヒドロフランジメチルスルホキシド、および水が挙げられる。一般に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と等価であり、本開示の範囲内に含まれる。本開示のいくつかの化合物は、多結晶または非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての物理的形態は、本開示によって企図される使用と等価であり、本開示の範囲内であることが意図される。

0063

固形剤」は、治療目的のために目的の動物対象に投与するのに適切な、薬学的に活性な化合物の固形製剤(すなわちガスでも液体でもない製剤)をいう。固形剤としては、化合物の塩、共結晶、または非晶質複合体、並びに任意の多形体などの任意の複合体が挙げられる。固形剤は、実質的に結晶、半結晶、または実質的に非晶質でありうる。固形剤は、直接投与されうるか、または改良された薬学的性質を有する適切な組成物の製造に用いられる。例えば、固形剤は少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む製剤において用いられうる。

0064

アミノ酸または核酸配列と関連して本明細書で用いられる用語「単離された」は、通常会合するであろうアミノ酸配列および/または核酸配列から、配列が分離されていることを示す。

0065

アミノ酸または核酸配列に関連する用語「精製された」は、目的の分子が、以前の組成物中、例えば細胞培養中で観察される割合よりも、組成物中の生体分子の有意に大きな割合を占めることを示す。より大きな割合は、以前の組成物中で存在していた割合に対して、2倍、5倍、10倍、または10倍より大きくてもよい。

0066

調節剤である、またはありうる化合物の使用、試験、またはスクリーニングの文脈において、用語「接触させる」は、化合物および他の特定の物質間で潜在的な結合相互作用および/または化学反応が生じるように、化合物を特定の分子、複合体、細胞、組織、生物、または他の特定の分子と十分に接近させることを意味する。

0067

本明細書で用いられる用語「対象」は、これらに限定はされないが、ヒト、他の霊長類スポーツ用動物、ウシなどの商業用目的の動物、ウマなどの農業用動物、またはイヌおよびネコなどのペットなどの任意の哺乳動物などの、本明細書に記載の化合物によって治療される生物をいう。

0068

用語「投与」は、対象への経口投与坐薬としての投与、局所接触、静脈内投与腹腔内投与筋肉内投与病巣内投与、鼻腔内投与、または皮下投与、または、例えばミニ浸透圧ポンプなどの徐放性装置の移植をいう。投与は、非経口および経粘膜(例えば、バッカル下、口蓋歯肉経鼻直腸、または経皮)などの任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、これらに限定はされないが、リポソーム製剤静脈内注入経皮パッチなどが挙げられる。

0069

本文脈において、用語「治療的に有効な」または「有効量」は、投与された場合に化合物または物質または化合物もしくは物質の分量が、治療される疾患、障害、もしくは病状の1つ以上の症状を予防、軽減、もしくは寛解させる、および/または治療される対象の生存を延長させるのに十分である、または有効であることを示す。治療上の有効量は、化合物、治療される哺乳動物の疾患、障害、または病状およびその重症度、並びに年齢、体重などによって変化する。一般に、対象における満足できる結果は、約0.1から約10g/対象体重kgの1日用量で得られることが示される。いくつかの実施態様において、1日用量は約0.10から10.0mg/体重kg、約1.0から3.0mg/体重kg、約3から10mg/体重kg、約3から150mg/体重kg、約3から100mg/体重kg、約10から100mg/体重kg、約10から150mg/体重kg、または約150から1000mg/体重kgの範囲である。用量は、例えば1日に最大4回の分割用量、または持続放出剤形都合良く投与することができる。

0070

「アッセイする」は、実験条件の作成、および特定の実験条件に付された特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素は検出可能な基質に作用する能力に基づいてアッセイすることができる。化合物は特定の標的分子に結合する能力に基づいてアッセイすることができる。

0071

本明細書で用いられる用語「リガンド」および「調節剤」は同義で用いられ、標的生体分子、例えばキナーゼなどの酵素の活性を変化させる(すなわち、増加させるまたは減少させる)化合物を指す。一般に、リガンドまたは調節剤は小分子であり、ここで「小分子」とは1500ダルトン以下、1000ダルトン以下、800ダルトン以下、または600ダルトン以下の分子量を有する化合物をいう。そのため、「改良されたリガンド」は、参照化合物よりも良好な薬学的および/または薬物動態的性質を有するものであり、ここで「より良好な」は、特定の生物学的システムまたは治療的使用に関して、関連する分野の当業者によって定義することができる。

0072

標的および潜在的な結合化合物間の相互作用に関連する、用語「結合する」は、潜在的な結合化合物が、一般にタンパク質との会合(すなわち非特異的な結合)と比較して、統計的に有意な程度で標的に会合することを示す。そのため、用語「結合化合物」は、標的分子に統計的に有意に会合する化合物をいう。いくつかの実施態様において、結合化合物は1mM以下、1μM以下、100nM以下、10nM以下、または1nM以下の解離定数(KD)で、特定の標的と相互作用する。化合物が標的に結合する文脈において、用語「より高い親和性」および「選択的」は、参照化合物よりも、または参照条件における同様の化合物よりも、化合物がより強固に結合する、すなわち低い解離定数を有することを示す。いくつかの実施態様において、より高い親和性は、少なくとも2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000、または10,000倍大きな親和性である。

0073

本明細書で用いられる用語「予防する」、「予防している」、「予防」、およびその文法上のバリエーションは、疾患、障害、もしくは病状、および/もしくはそれらの付随する1つ以上の症状の発症または再発を部分的にもしくは完全に遅延もしくは防止し、または対象が障害もしくは病状を発症するもしくは再発することを防止し、または対象が障害もしくは病状もしくはそれらの付随する1つ以上の症状を発症するもしくは生じる対象のリスクを軽減する方法をいう。

0074

単位投与剤形」は、疾患または病状を患っている対象を治療するための単一投与を意図した組成物をいう。一般に、単位剤形はそれぞれ、本開示のそれぞれの活性成分に加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。単位投与剤形の例として、個々の錠剤、個々のカプセルバルク、散剤液体溶液軟膏クリーム点眼薬、坐薬、エマルジョン、または懸濁液が挙げられる。疾患または病状の治療は、単位投与剤形の周期的な投与、例えば:1日2回以上、1個の単位投与剤形、毎食後に1個、4時間ごともしくは他の間隔ごとに1個、または1日1個のみの投与を必要としうる。表現「経口単位剤形」は、経口投与されるように設計された単位剤形を示す。

0075

さらに、本明細書で用いられる略語はそれぞれ以下の意味を有する:

0076

II.化合物
本開示の実施態様1は、式I(a):




[式中、
JはOまたはSであり;
R3は水素、アルキル、またはハロアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり;
TはそれぞれC(R6)であるか;あるいは、1つのTはNであり、残りの3つの可変なTはC(R6)であり;
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
R7はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、−S(O)2R21、または−R20OR21であり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−S(O)2R21、または−R20OR21はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルキル、またはハロアルキルである、それぞれ独立した1から4個の基で適宜置換されていてもよく;
環Aはフェニル、または5もしくは6員環に適宜縮合していてもよい6員ヘテロアリールであり;
環HDは
(i)2−3個の窒素原子を有する、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、シアノ、−C(O)NH−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−(CH2)0−2−N(R1b)2、ハロ、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、1−2個のR11基で適宜置換されたフェニル、1−2個のR11基で適宜置換された5員もしくは6員ヘテロアリール、またはR10で適宜置換されたアルキニルから選択される1から3個の基で置換されていてもよく;
R1bはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
R10はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、−(CH2)0−3C(O)O−アルキル、1−3個のR22で適宜置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリールまたは−(CH2)0−3C(O)OHであり;
R11はそれぞれ独立して、4−6員ヘテロシクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである;
または
(ii)




XはNまたはC(R9)であり;
R1aは水素またはアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルコキシまたはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり;
R2は




であり;
環BはO、N、もしくはSから選択される0−3個のヘテロ原子を有する5または6員の飽和または不飽和環であり;
Qは水素、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソ、−R20OR21、−R20OR23OR21、−R20OC(O)R21、−R20C(O)OR21、−R20C(O)N(R24)(R25)、−R20S(O)tR22、−R20N(R24)(R25)、または−R20N(R24)C(O)R21であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−R20OR21である、それぞれ独立した1から3個の基で適宜置換されていてもよく;
Q1は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−R23OR21、−R23OR23OR21、−R23C(O)R21、−R23N(R24)(R25)、−R23OC(O)R21、−R23C(O)OR21、−R23C(O)N(R24)(R25)、または−R23S(O)tR22であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−R20OR21である、それぞれ独立して選択される1から3個の基で適宜置換されていてもよく;
Q3は水素、シアノ、−S−C1−C2アルキル、ハロ、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、C1−C3アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、−N(H)(C1−C3アルキル)、−N(H)C(O)C(H)=CH2またはC1−C3アルキルであり、ここで、Q3はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシであるそれぞれ独立した1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
Q4は水素、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシまたはメトキシである、それぞれ独立した1−3個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり;
aは0から3の整数であり;
tはそれぞれ独立して、0、1、または2であり;
R20はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり;
R21はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;
R22はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;
R23はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
R24およびR25はそれぞれ独立して水素またはアルキルであり;
mは0から3の整数であり;
qは0、1、または2である。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。

0077

本開示の実施態様1(a)は、式I(b):




[式中、
JがOまたはSであり;
R3が水素、アルキル、またはハロアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり;
TはそれぞれC(R6)であるか;あるいは、1つのTはNであり、残りの3つの可変なTはC(R6)であり;
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
R7はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、−S(O)2R21、または−R20OR21であり;ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−S(O)2R21、または−R20OR21はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルキル、またはハロアルキルである、それぞれ独立した1から4個の基で適宜置換されていてもよく;
環Aはフェニル、または5もしくは6員環に適宜縮合していてもよい6員ヘテロアリールであり;
環HDは
(i)2−3個の窒素原子を有する、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基はアルキル、アルコキシ、シアノ、−C(O)NH−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−(CH2)0−2−N(R1b)2、ハロ、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、1−2個のR11基で適宜置換されたフェニル、1−2個のR11基で適宜置換された5員または6員ヘテロアリール、またはR10で適宜置換されたアルキニルから選択される1から3個の基で置換されていてもよく;
R1bはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
R10はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、−(CH2)0−3C(O)O−アルキル、1−3個のR22で適宜置換されていてもよい5もしくは6員ヘテロアリール、または−(CH2)0−3C(O)OHであり;
R11はそれぞれ独立して、4−6員ヘテロシクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである;
または
(ii)




XはNまたはC(R9)であり;
R1aは水素またはアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり;
R2は




であり;
環BはO、N、もしくはSから選択される0−3個のヘテロ原子を有する5または6員の飽和または不飽和環であり;
Qは水素、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソ、−R20OR21、−R20OR23OR21、−R20OC(O)R21、−R20C(O)OR21、−R20C(O)N(R24)(R25)、−R20S(O)tR22、−R20N(R24)(R25)、または−R20N(R24)C(O)R21であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまた−R20OR21である、それぞれ独立した1から3個の基で適宜置換されていてもよく;
Q1は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−R23OR21、−R23OR23OR21、−R23C(O)R21、−R23N(R24)(R25)、−R23OC(O)R21、−R23C(O)OR21、−R23C(O)N(R24)(R25)、または−R23S(O)tR22であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−R20OR21の1から3個の基でそれぞれ独立して適宜置換されていてもよく;
Q3は水素、シアノ、−S−C1−C2アルキル、ハロ、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、C1−C3アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、−N(H)(C1−C3アルキル)、−N(H)C(O)C(H)=CH2またはC1−C3アルキルであり、ここで、Q3はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシであるそれぞれ独立した1−3個の置換基で、適宜置換されていてもよく;
Q4は水素、シクロプロピル、C1−C4アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシもしくはメトキシであるそれぞれ独立した1−3個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルであり;
aは0から3の整数であり;
tはそれぞれ独立して、0、1、または2であり;
R20はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり;
R21はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;
R22はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;
R23はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
R24およびR25はそれぞれ独立して水素またはアルキルであり;
mは0から3の整数である。]
を有する実施例1の式I(b)に関する。

0078

本開示の実施態様1(b)は、実施態様1の式I(a)または式I(b)に関し、ここで、
環Aはフェニルであり;
環HDは2−3個の窒素原子を有する9員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、−C(O)−アルキル、−(CH2)0−2−N(R1b)2、ハロ、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、スピロシクロアルキル、C(O)−シクロアルキル、1−2個のR11で適宜置換されていてもよいフェニル;1−2個のR11基で適宜置換された5−6員ヘテロアリール;R10で適宜置換されていてもよいアルキニルから選択される1−3個の基で置換されている。

0079

本開示の実施態様1(c)は、実施態様1の式I(a)または式I(b)に関し、ここで、
環Aは5または6員環に適宜縮合していてもよい6員ヘテロアリールであり;
環HDは2−3個の窒素原子を有する、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、9員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−(CH2)0−2−N(R1b)2、ハロ、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、1−2個のR11基で適宜置換されたフェニル、1−2個のR11基で適宜置換された5員もしくは6員ヘテロアリール、またはR10で適宜置換されたアルキニルから選択される1から3個の基で置換されている。

0080

本開示の実施態様1(d)は、実施態様1の式I(a)または式I(b)に関し、ここで、
環Aはフェニルであり;
環HDは




である。

0081

本開示の実施態様1(e)は、実施態様1の式I(a)または式I(b)に関し、ここで、
環Aは適宜5または6員環に縮合した6員ヘテロアリールであり;
環HDは




である。

0082

本開示の実施態様2は、式II(a)またはII(b):




[式中、
環Aはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリジジニルであり;
YはNまたはCR9であり;
(i)−−−は単結合であり、ここで、
Z1はCHまたはNであり、Z2はC(R12)(R12a)であり、Z3はC(R13)(R13a)であるか;あるいは
Z1はCHであり、Z2はN(R12)であり、Z3はC(R13)(R13a)であるか;あるいは
Z1はCHであり、Z2はC(R12)(R12a)であり、Z3はN(R13)である;
または
(ii)−−−は二重結合であり、ここで、
Z1はCHであり、Z2はC(R12)であり、Z3はC(R13)であるか;あるいは
Z1はCHであり、Z2はNであり、Z3はC(R13)であるか;あるいは
Z1はCHであり、Z2はC(R12)であり、Z3はNであり;
R3は水素またはC1−C6アルキルであり;
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロ、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシであり;
R7はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、4−6員ヘテロシクロアルキル、C3−C6シクロアルキルアルキル、−S(O)2アルキル、または4−6員ヘテロシクロアルキル−C1−C6アルキルであり、ここで、R7はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロ、C1−C6アルキル、シアノまたはC1−C6ハロアルキルである、それぞれ独立した1から3個の基で、適宜置換されていてもよく;
R9aは水素、ハロ、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、またはC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキルであり;
R11はそれぞれ独立して、5−6員ヘテロシクロアルキル、シアノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−C(O)OCH3、または−C(O)OHであり;
R10はC1−C6アルキル、ヒドロキシ−C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、アルキルで適宜置換されていてもよい5員ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル、−C(O)OCH3、または−C(O)OHであり;
R12は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、−(CH2)0−2−N(R1b)2、ハロ、C3−C6シクロアルキル、−C(O)−C3−C6シクロアルキル、1−2個のR11基で適宜置換されていてもよいフェニル、1−2個のR11基で適宜置換されていてもよい5−6員ヘテロアリール、またはR10で適宜置換されていてもよいアルキニルであり;
R13は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、−C(O)−C1−C4アルキル、ハロ、シアノ、−(CH2)0−2−N(R1b)2、−C(O)NHCH3、アミノ、−NHC(O)CF3、C3−C6シクロアルキル、−C(O)−C3−C6シクロアルキル、1−2個のR11基で適宜置換されていてもよいフェニル、1−2個のR11基で適宜置換されていてもよい5−6員ヘテロアリール、またはR10で適宜置換されていてもよいアルキニルであり;
R12aは水素であるか;あるいは
R12およびR12aは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3−6スピロシクロアルキルを形成するか;あるいは
R12およびR12aはオキソ基を形成し;
R13aは水素であるか;あるいは
R13およびR13aは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3−6スピロシクロアルキルを形成するか;あるいは
R13およびR13aはオキソ基を形成し;
R1bはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
mは0、1、または2である。]
を有する、実施態様1または1(a)の式I(a)または式I(b)に関する。

0083

本開示の実施態様2(a)は、実施態様2の式II(a)またはII(b)に関し、ここで、環Aはフェニルであり、YはNである。

0084

本開示の実施態様2(b)は、実施態様2の式II(a)またはII(b)に関し、ここで、環Aはフェニルであり、YはCR9である。

0085

本開示の実施態様2(c)は、実施態様2の式II(a)またはII(b)に関し、ここで、環Aはピリジルであり、YはNである。

0086

本開示の実施態様2(d)は、実施態様2の式II(a)またはII(b)に関し、ここで、環Aはピリジルであり、YはCR9である。

0087

本開示の実施態様2(e)は、実施態様2の式II(a)またはII(b)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり、YはNである。

0088

本開示の実施態様2(f)は、実施態様2の式II(a)またはII(b)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり、YはCR9である。

0089

本開示の実施態様2(g)は、実施態様2の式II(a)またはII(b)に関し、ここで、環Aはピリジジニル(pyridizinyl)であり、YはNである。

0090

本開示の実施態様2(h)は、実施態様2の式II(a)またはII(b)に関し、ここで、環Aはピリジジニルであり、YはCR9である。

0091

本開示の実施態様3は、実施態様1もしくは1(a)の式I(a)もしくはI(b)、または実施態様2の式II(a)もしくはII(b)に関し、ここで、
R3は水素であり;
R6はそれぞれ独立して、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはメチルであり;
R7はそれぞれ独立して、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ−C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、4−6員ヘテロシクロアルキル、C3−C6シクロアルキルアルキル、または4−6員ヘテロシクロアルキル−C1−C6アルキルであり;
mは1または2である。

0092

本開示の実施態様4は、式III(a):




[式中、R6aはそれぞれ独立して水素またはフルオロである。]
またはそのその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を有する、実施態様1−3のいずれか1つに関する。

0093

本開示の実施態様4(a)は、実施態様4の式III(a)に関し、ここで、1つのR6aは水素であり、他のR6aはフルオロである。

0094

本開示の実施態様4(b)は、実施態様4の式III(a)に関し、ここで、R6a基はいずれも水素である。

0095

本開示の実施態様4(c)は、実施態様4の式III(a)に関し、ここで、R6a基はいずれもフルオロである。

0096

本開示の実施態様5は、式III(b)またはIII(c):




[式中、R6aはそれぞれ独立して水素またはフルオロである。]
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を有する、実施態様1−3のうちのいずれか1つに関する。

0097

本開示の実施態様5(a)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはフェニルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0098

本開示の実施態様5(b)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはフェニルであり;R6a基はいずれも水素である。

0099

本開示の実施態様5(c)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはフェニルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0100

本開示の実施態様5(d)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはピリジルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0101

本開示の実施態様5(e)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはピリジルであり;R6a基はいずれも水素である。

0102

本開示の実施態様5(f)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはピリジルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0103

本開示の実施態様5(g)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0104

本開示の実施態様5(h)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり;R6a基はいずれも水素である。

0105

本開示の実施態様5(i)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0106

本開示の実施態様5(j)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはピリジジニルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0107

本開示の実施態様5(k)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはピリジジニルであり;R6a基はいずれも水素である。

0108

本開示の実施態様5(l)は、実施態様5の式III(b)またはIII(c)に関し、ここで、環Aはピリジジニルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0109

本開示の実施態様5(m)は、実施態様5の式III(b)に関する。

0110

本開示の実施態様5(n)は、実施態様5の式III(c)に関する。

0111

本開示の実施態様5(o)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはフェニルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0112

本開示の実施態様5(p)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはフェニルであり;R6a基はいずれも水素である。

0113

本開示の実施態様5(q)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはフェニルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0114

本開示の実施態様5(r)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはピリジルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0115

本開示の実施態様5(s)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはピリジルであり;R6a基はいずれも水素である。

0116

本開示の実施態様5(t)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはピリジルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0117

本開示の実施態様5(u)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0118

本開示の実施態様5(v)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり;R6a基はいずれも水素である。

0119

本開示の実施態様5(w)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0120

本開示の実施態様5(x)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはピリジジニルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0121

本開示の実施態様5(y)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはピリジジニルであり;R6a基はいずれも水素である。

0122

本開示の実施態様5(z)は、実施態様5の式III(b)に関し、ここで、環Aはピリジジニルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0123

本開示の実施態様5(aa)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはェニルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0124

本開示の実施態様5(bb)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはフェニルであり;R6a基はいずれも水素である。

0125

本開示の実施態様5(cc)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはフェニルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0126

本開示の実施態様5(dd)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはピリジルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0127

本開示の実施態様5(ee)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはピリジルであり;R6a基はいずれも水素である。

0128

本開示の実施態様5(ff)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはピリジルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0129

本開示の実施態様5(gg)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0130

本開示の実施態様5(hh)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり;R6a基はいずれも水素である。

0131

本開示の実施態様5(ii)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはピリミジニルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0132

本開示の実施態様5(jj)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはピリジジニルであり;1つのR6aは水素であり、残りのR6aはフルオロである。

0133

本開示の実施態様5(kk)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはピリジジニルであり;R6a基はいずれも水素である。

0134

本開示の実施態様5(ll)は、実施態様5の式III(c)に関し、ここで、環Aはピリジジニルであり;R6a基はいずれもフルオロである。

0135

本開示の実施態様6は、実施態様1−5のいずれか1つに関し、ここで、
環Aはピリジルまたはフェニルであり;
R6はそれぞれ水素であるか、あるいは1つのR6はハロ、アルキルまたはアルコキシである。

0136

本開示の実施態様7は、実施態様1−4、5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、または6のいずれか1つに関し、ここで、




は、




[式中、
R7aはC1−C4アルコキシ、シアノで適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、シクロプロピル、ハロ、モルホリニルまたはシアノであり;
R7bはC1−C4アルコキシ、シアノで適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、ハロまたはシアノである。]
である。

0137

本開示の実施態様7(a)は実施態様7に関し、ここで、




は、




である。

0138

本開示の実施態様7(b)は、実施態様7に関し、ここで、




は、




である。

0139

本開示の実施態様8は、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(c)、2(d)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、5、5(d)、5(e)、5(f)、5(m)、5(n)、5(r)、5(s)、5(t)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、6、7、または7(a)のいずれか1つに関し、ここで、




は、




[式中、
R7aはシクロプロピル、−OCH3、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−OCF3、−C(CH3)3、−C(CN)(CH3)2、F、Cl、Br、またはシアノであり;
R7bはシクロプロピル、−OCH3、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C(CH3)3、−C(CN)(CH3)2、−OCF3、F、Cl、Brまたはシアノである。]
である。

0140

本開示の実施態様9は、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(c)、2(d)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、5、5(d)、5(e)、5(f)、5(m)、5(n)、5(r)、5(s)、5(t)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、6、7、7(a)、または8のいずれか1つに関し、ここで、




は、




である。

0141

本開示の実施態様10は、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、6、7、7(a)、7(b)、8または9のいずれか1つに関し、ここで、R2は




である。

0142

本開示の実施態様11は、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、6、7、7(a)、7(b)、8、9、または10のいずれか1つに関し、ここで、R2は




[式中、
Qは水素、−OCH3、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH3、または−CH3であり;
Q1は水素、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH3、または−CH3であり;
Q3は水素、−OCH3、ヒドロキシ−C1−C3アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH3、または−CH3であり;
Q4は水素、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH3、または−CH3である。]
である。

0143

本開示の実施例12は、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、6、7、7(a)、7(b)、8、9、10、または11のいずれか1つに関し、ここで、R2は




である。

0144

本開示の実施態様13は、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、5(z)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)、5(ll)、6、7、7(a)、7(b)、8、または9のいずれか1つに関し、ここで、
R12は水素;−CH3;Cl;F;Br;シクロプロピル;フェニル;モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2Fもしくは−CH3で適宜置換されていてもよいピリジル;−C(CH3)3、−C(CH3)2OH、シクロプロピル、−C(O)OCH3、−C(O)OH、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニル;またはメチル、−C(O)OCH3、もしくは−C(O)OHで適宜置換されていてもよいイミダゾリルであり;
R13は水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、F、Cl、Br、シアノ、シクロプロピル、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)NHCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2CH3、アミノ、または−NHC(O)CF3である。

0145

本開示の実施態様14は、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、5(z)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)、5(ll)、6、7、7(a)、7(b)、8、9、または13のいずれか1つに関し、ここで、
R12はフェニル;モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、もしくは−CH3で適宜置換されていてもよいピリジル;または−C(CH3)3、−C(CH3)2OH、シクロプロピル、−C(O)OCH3、−C(O)OH、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり;
R13は水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、F、Cl、Br、シアノ、シクロプロピル、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)NHCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2CH3、アミノ、または−NHCOCF3である。

0146

本開示の実施態様14(a)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12はフェニル;モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、もしくは−CH3で適宜置換されていてもよいピリジル;または−C(CH3)3、−C(CH3)2OH、シクロプロピル、−C(O)OCH3、−C(O)OH、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり;
R13は、存在する場合、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、F、Cl、Br、シアノ、シクロプロピル、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)NHCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2CH3、アミノ、またはNHCOCF3である。

0147

本開示の実施態様14(b)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12はフェニル;モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、もしくは−CH3で適宜置換されていてもよいピリジル;または−C(CH3)3、−C(CH3)2OH、シクロプロピル、−C(O)OCH3、−C(O)OH、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり、
R13は水素である。

0148

本開示の実施態様14(c)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12はフェニルであり;
R13は水素である。

0149

本開示の実施態様14(d)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12はモルホリニルで適宜置換されていてもよいピリジルであり;
R13は水素である。

0150

本開示の実施態様14(e)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12はエトキシであり;
R13は水素である。

0151

本開示の実施態様14(f)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12はメトキシであり;
R13は水素である。

0152

本開示の実施態様14(g)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12はシアノであり;
R13は水素である。

0153

本開示の実施態様14(h)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12は−CF3、−CHF2、−CH2F、または−CH3であり;
R13は水素である。

0154

本開示の実施態様14(i)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12は−C(CH3)3、−C(CH3)2OH、シクロプロピル、−C(O)OCH3、−C(O)OH、またはメトキシメチルで置換されたエチニルであり;
R13は水素である。

0155

本開示の実施態様14(j)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12は−C(CH3)3で置換されたエチニルであり;
R13は水素である。

0156

本開示の実施態様14(k)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12は−C(CH3)2OHで置換されたエチニルであり;
R13は水素である。

0157

本開示の実施態様14(l)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12はシクロプロピルで置換されたエチニルであり;
R13は水素である。

0158

本開示の実施態様14(m)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12は−C(O)OCH3で置換されたエチニルであり;
R13は水素である。

0159

本開示の実施態様14(n)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12は−C(O)OHで置換されたエチニルであり;
R13は水素である。

0160

本開示の実施態様14(o)は、実施態様5(m)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、または5(z)のいずれか1つに関し、ここで、
R12はメトキシメチルで置換されたエチニルであり;
R13は水素である。

0161

本開示の実施態様14(p)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13は−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、F、Cl、Br、−CN、シクロプロピル、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)NHCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2CH3、アミノ、または−NHC(O)CF3である。

0162

本開示の実施態様14(q)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13は−C(O)CH3である。

0163

本開示の実施態様14(r)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13は−C(O)CH2CH3である。

0164

本開示の実施態様14(s)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13はF、Cl、またはBrである。

0165

本開示の実施態様14(t)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13はシアノである。

0166

本開示の実施態様14(u)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13はシクロプロピルである。

0167

本開示の実施態様14(v)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13は−C(O)−シクロプロピルである。

0168

本開示の実施態様14(w)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13は−C(O)NHCH3である。

0169

本開示の実施態様14(x)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13は−OCH3である。

0170

本開示の実施態様14(y)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)、または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13は−OCH2CH3である。

0171

本開示の実施態様14(z)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)、または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13は−CH2CH3である。

0172

本開示の実施態様14(aa)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13はアミノである。

0173

本開示の実施態様14(bb)は、実施態様5(n)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(jj)、5(kk)、または5(ll)のいずれか1つに関し、ここで、R13は−NHC(O)CF3である。

0174

本開示の実施態様15は、式III(b):




[式中、
R12はフェニル;モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、もしくは−CH3で適宜置換されていてもよいピリジル;または−C(CH3)3、−C(CH3)2OH、シクロプロピル、−C(O)OCH3、−C(O)OH、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり;
R13は水素である。]
を有する、実施態様5−9、および13のいずれか1つ、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。

0175

本開示の実施態様16は、式III(c):




[式中、
R13は−C(O)CH3,−C(O)CH2CH3、F、Cl、Br、シアノ、シクロプロピル、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)NHCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2CH3、アミノ、または−NHC(O)CF3である。]
を有する、実施態様5−9、および13のいずれか1つ、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。

0176

本開示の実施態様17は、表1の化合物P−0001〜P−0274のいずれか1つ、または表1の任意の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体から選択される実施態様1に関する。

0177

本開示の実施態様18は、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(z)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(kk)、5(ll)、6、7、7(a)、7(b)、8、9、10、または11、12、13、14、14(a)、14(b)、14(c)、14(d)、14(e)、14(f)、14(g)、14(h)、14(i)、14(j)、14(k)、14(l)、14(m)、14(n)、14(o)、14(p)、14(q)、14(r)、14(s)、14(t)、14(u)、14(v)、14(w)、14(x)、14(z)、14(aa)、14(bb)、15、16、または17の任意の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。

0178

本開示の実施態様19は、抗増殖剤抗炎症剤免疫調節剤および免疫抑制剤から成る群から選択される第二薬剤をさらに含む、実施態様18に記載の医薬組成物に関する。

0179

本開示の実施態様20は、第二薬剤をさらに含む実施態様18に記載の医薬組成物に関し、ここで、第二薬剤は、i)アドゼレシン、アルトレタミン、ビセレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、ヘプサルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、およびトレオスルファンから選択されるアルキル化剤;ii)ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、およびプリカマイシンから選択される抗生物質;iii)アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、5−フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、およびトリメトレキサートから成る群から選択される代謝拮抗剤;iv)アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、および90Yイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体治療剤;v)アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロリド、メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンから成る群から選択されるホルモンまたはホルモンアンタゴニスト;vi)DJ−927、ドセタキセル、TPI287、パクリタキセルおよびDHA−パクリタキセルから選択されるタキサン;vii)アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインから選択されるレチノイド;viii)エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択されるアルカロイド;ix)AE−941(GW786034、ネオバスタット)、ABT−510、2−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、およびサリドマイドから選択される抗血管新生剤;x)アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、SN−38(7−エチル−10−ヒドロキシ−カンプトテシン)、ルビテカン、トポテカン、および9−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤;xi)エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、AEE−788、AG−013736、AMG706、AMN107、BMS−354825、BMS−599626、UCN−01(7−ヒドロキシスタウロスポリン)、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブセルメチニブおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤;xii)ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシンから選択される標的シグナル変換阻害剤;xiii)イミキモド、インターフェロン−αおよびインターロイキン−2から選択される生体応答修飾物質;xiv)IDO阻害剤;xv)3−AP(3−アミノ−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン)、アトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−1、シレンギチド、エレスクロモール、エリブリンメシレート(E7389)、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、Cdk4阻害剤、Akt阻害剤、Hsp90阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤(アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン)から選択される化学療法剤;xvi)Mek阻害剤;xvii)チロシンキナーゼ阻害剤;またはxviii)EGFR阻害剤である。

0180

本開示の実施態様21は、FLT3、CSF1R、またはc−kitによって調節される疾患または病状の治療方法であって、治療上の有効量の実施態様1−17のいずれか1つに記載の化合物、または実施態様18−20のいずれか1つの医薬組成物を、疾患を患っている対象に投与することを特徴とする前記方法に関し、ここで、疾患は炎症性疾患炎症状態自己免疫性疾患、または癌である。

0181

本開示の実施態様22は、FLT3、CSF1R、またはc−kitが介在する疾患または病状を有する対象の治療方法であって、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(z)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(kk)、5(ll)、6、7、7(a)、7(b)、8、9、10または11、12、13、14、14(a)、14(b)、14(c)、14(d)、14(e)、14(f)、14(g)、14(h)、14(i)、14(j)、14(k)、14(l)、14(m)、14(n)、14(o)、14(p)、14(q)、14(r)、14(s)、14(t)、14(u)、14(v)、14(w)、14(x)、14(z)、14(aa)、14(bb)、15、16もしくは17に記載の1つ以上の有効な化合物、または実施態様18、19、または20に記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする前記方法に関し、ここで、疾患または病状は、急性骨髄性白血病、肝細胞消失、および幹細胞移植用ミエロプレパレーション、一次性進行型多発性硬化症、外傷性脳損傷、てんかん、タウオパチー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、HIV、神経膠芽腫、強皮症、眼球前部もしくは後部疾患(角膜、結膜、強膜または涙腺の疾患など)、リソソーム蓄積症[ムコリピドーシス、アルファ−マンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、バッテン病、ベータ−マンノース症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、ガングリオシドーシス(例えば、GM1ガングリオシドーシスおよびGM2−ガングリオシドーシス ABバリアント)、クラッベ病;異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害(例えば、MPS I−ハーラー症候群、MPS II−ハンター症候群、MPS III−サンフィリポ(A,B,C,D)、MPS IVA−モルキオ、MPS IX−ヒアルロニダーゼ欠乏症、MPS VI−マロトー・ラミー、またはMPS VII−スライ症候群)、ムコピリドーシスI型(シアリドーシス)、ムコピリドーシスII型(I−細胞病)、ムコピリドーシスIII型(偽ハーラー多発性ジストロフィー)、ムコピリドーシスIV型、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン・ピックA、B、C型;ポンペ病(糖原病)、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病/シアル酸蓄積症、テイ−サックス病、およびウォルマン病など]、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、HIV、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小頭症、脳性麻痺、先天性水頭、腹水、進行性核上性麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌(非小細胞性肺癌および小細胞肺癌など)、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、皮膚性および叢状神経線維腫、平滑筋腺腫腫瘍、子宮筋腫、子宮類線維症、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、組織非形成性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺腫、ハースル細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺粘表皮癌、唾液腺腺房細胞癌、消化管間質腫瘍(GIST)、身体の可能な空間に滲出液を生じる腫瘍、胸水、心膜液、腹膜滲出液、別名 腹水症、巨細胞腫(GCT)、骨以外の肉腫のGCT、腫瘍血管新生、パラクリン腫瘍増殖、または異常に発達した、もしくはFLT3リガンドを発現している腫瘍、または活性型変異、または前記のいずれかの転移である。

0182

本開示の実施態様23は、FLT3、CSF1R、またはc−kitが介在する疾患または病状を有する対象の治療方法であって、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(z)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(kk)、5(ll)、6、7、7(a)、7(b)、8、9、10、もしくは11、12、13、14、14(a)、14(b)、14(c)、14(d)、14(e)、14(f)、14(g)、14(h)、14(i)、14(j)、14(k)、14(l)、14(m)、14(n)、14(o)、14(p)、14(q)、14(r)、14(s)、14(t)、14(u)、14(v)、14(w)、14(x)、14(z)、14(aa)、14(bb)、15、16、もしくは17のいずれか1つに記載の治療上の有効量の化合物、または実施態様18−20のいずれか1つに記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする前記方法であって、ここで、疾患または病状は、ムコリピドーシス、アルファ−マンノース症;アスパルチルグルコサミン尿症;バッテン病;ベータ−マンノース症;シスチン症;ダノン病;ファブリー病;ファーバー病;フコシドーシス;ガラクトシアリドーシス;ゴーシェ病;ガングリオシドーシス;クラッベ病;異染性白質ジストロフィー;ムコ多糖症障害;アスパルチルグルコサミン尿症;バッテン病;ベータ−マンノース症;シスチン症;ダノン病;ファブリー病;ファーバー病;フコシドーシス;ガラクトシアリドーシス;ゴーシェ病;ガングリオシドーシス;クラッベ病;異染性白質ジストロフィー;ムコ多糖症障害;ムコピリドーシスI型(シアリドーシス);ムコピリドーシスII型(I−細胞病);ムコピリドーシスIII型(偽ハーラー多発性ジストロフィー);ムコピリドーシスIV型;多種スルファターゼ欠損症;ニーマン・ピックA、B、C型;ポンペ病(糖原病);濃化異骨症;サンドホフ病;シンドラー病;サラ病/シアル酸蓄積症;テイ−サックス病;およびウォルマン病から成るから選択されるリソソーム蓄積症である。

0183

本開示の実施態様24は、実施態様21−23のいずれか1つに関し、ここで、FLT3キナーゼはFLT3遺伝子内縦列重複(ITD)変異などの変異型である。

0184

本開示の実施態様25は、実施態様24に関し、ここで、変異FLT3キナーゼは、さらにD835変異、F691L変異、またはD835およびF691L変異の両方を含む。

0185

本開示の実施態様26は、実施態様25に関し、ここで、変異FLT3キナーゼはさらに、D835Y変異、F691L変異、またはD835YおよびF691L変異の両方を含む。

0186

本開示の目的のために「特定の式の群の1つ以上から選択される」とは、以下の意味を有することを意図する:

0187

本開示に記載される任意の実施態様において、任意の特定の群から任意に選択される場合、この実施態様は、特定の実施態様に列挙される全ての群、並びにこの実施態様の全ての可能なサブグループから選択することができる実施態様を含む。

0188

例示的な目的として、実施態様が1つより多い式を含む場合、この実施態様は前記の実施態様に列挙された1つ以上の任意の式を含むことを意味する。例えば、式I(a)、I(b)、II(a)、またはII(b)を含む実施態様において、この実施態様は、式が以下:
1. 式I(a)、I(b)、II(a)、またはII(b)の1つ;
2. 式I(a)またはI(b)の1つ;
3. 式II(a)またはII(b)の1つ;
4. 式I(a);
5. 式I(b);
6. 式II(a);または
7. 式II(b)
から選択される群の全てを含むことを意味する。

0189

III.一般
ある局面において、本開示は式I(a)およびI(b)の化合物、1つ以上の任意の化合物P−0001〜P−0274、並びに発癌性のFLT3またはFLT3変異体の阻害剤として有用な本明細書に記載される他の任意の化合物、並びに変異型FLT3キナーゼによって介在される疾患を患っている対象を治療する化合物の使用を含む、それらの全ての実施態様およびその下位実施態様に関する。

0190

FLT3キナーゼは、細胞増殖の制御および刺激に関するチロシンキナーゼ受容体である。例えば、Gilliland et al., Blood 100: 1532-42 (2002)を参照されたい。FLT3キナーゼは、クラスIII受容体チロシンキナーゼRTKIII)受容体ファミリー一員であり、c−kit、c−fmsなどのチロシンキナーゼ、並びに血小板由来増殖因子αおよびβ受容体と同じサブファミリーに属する。例えば、Lyman et al., FLT3 Ligand in THECYTOKINEHANDBOOK 989 (Thomson et al., eds. 4th Ed.) (2003)を参照されたい。FLT3キナーゼは、細胞外領域の5つの免疫グロブリン様ドメイン、並びに細胞質ドメインの中間に75−100個のアミノ酸の挿入領域を有する。FLT3キナーゼは、受容体の二量体化を引き起こすFLT3リガンドに結合することによって活性化される。FLT3リガンドによるFLT3キナーゼの二量体化によって、細胞内キナーゼ活性、並びにStat5、Ras、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)、PLCγ、Erk2、Akt、MAPK、SHC、SHP2、およびSHIPなどの下流の基質カスケードを活性化する。例えば、Rosnet et al., Acta Haematol. 95: 218 (1996); Hayakawa et al., Oncogene 19: 624 (2000); Mizuki et al., Blood 96: 3907 (2000); および Gilliand et al., Curr. Opin. Hematol. 9: 274-81 (2002)を参照されたい。膜結合性および可溶性FLT3リガンドはいずれも、結合し、二量体化し、次いでFLT3キナーゼを活性化する。

0191

通常の細胞において、一般にCD34+細胞などの未成熟造血細胞胎盤生殖腺、および脳はFLT3キナーゼを発現する。例えば、Rosnet, et al., Blood 82: 1110-19 (1993); Small et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 459-63 (1994); およびRosnet et al., Leukemia 10: 238-48 (1996)を参照されたい。しかしながら、FLT3キナーゼを介した増殖の効率的な刺激には、一般に他の造血増殖因子またはインターロイキンを必要とする。FLT3キナーゼはまた、受容細胞の増殖および分化の制御によって、免疫機能に重要な役割を有する。例えば、McKenna et al., Blood 95: 3489-97 (2000)を参照されたい。

0192

多数の血液系腫瘍はFLT3キナーゼを発現し、最も顕著なものはAMLである。例えば、Yokota et al., Leukemia 11: 1605-09 (1997)を参照されたい。他のFLT3を発現する悪性腫瘍としては、前駆B細胞急性リンパ性白血病骨髄異形成白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、および慢性骨髄性白血病が挙げられる。例えば、Rasko et al., Leukemia 9: 2058-66 (1995)を参照されたい。

0193

血液系腫瘍に関連するFLT3キナーゼ変異は、活性型変異である。言い換えれば、FLT3キナーゼはFLT3リガンドに結合および二量体化する必要がなく、構造的に活性であり、そのため細胞が絶えず成長するように刺激する。

0194

いくつかの研究によって、例えば、VEGF受容体(VEGFR)、PDGF受容体(PDGFR)、およびkit受容体キナーゼなどの関連する受容体のキナーゼ活性も阻害する、FLT3キナーゼ活性の阻害剤が特定された。例えば、Mendel et al., Clin. Cancer Res. 9: 327-37 (2003); O'Farrell et al., Blood 101: 3597-605 (2003)を参照されたい。そのような化合物は、FLT3キナーゼ介在リン酸化サイトカイン産生、細胞増殖を効率的に阻害することによって、アポトーシス誘導する。例えば、Spiekermann et al., Blood 101: 1494-1504 (2003)を参照されたい。さらに、そのような化合物は潜在的なインビトロおよびインビボ抗腫瘍活性を有する。

0195

いくつかの実施態様において、発癌性FLT3またはFLT3変異体は、米国特許第6,846,630号に記載されるように、膜近傍における遺伝子内縦列重複(ITD)変異を有するFLT3遺伝子によってコードされ、これは引用によって本明細書に援用される。いくつかの実施態様において、ITD変異を有するFLT3によってコードされる発癌性FLT3またはFLT3変異体は、残基F691、D835、Y842、またはそれらの組み合わせにおいて、1つ以上の変異を有する。いくつかの実施態様において、発癌性FLT3またはFLT3変異体は、F691L、D835V/Y、Y842C/Hまたはその組み合わせから選択される1つ以上の変異を有する。

0196

いくつかの実施態様において、対象は残基F691、D835、Y842、またはそれらの組み合わせにおけるアミノ酸置換有するFLT3変異体をコードするFLT3遺伝子変異を有する。いくつかの例において、アミノ酸置換は、F691L、D835V/Y、Y842C/H、またはその組み合わせから選択される。

0197

いくつかの実施態様において、本開示は発癌性FLT3または変異体FLT3を阻害する方法を提供する。当該方法は、FLT3キナーゼを本明細書に記載される化合物に接触させることを含む。いくつかの実施態様において、発癌性FLT3またはFLT3変異体は、ITD変異を有するFLT3遺伝子によってコードされる。いくつかの実施態様において、ITD変異を有するFLT3遺伝子によってコードされる発癌性FLT3またはFLT3変異体は、残基F691、D835、Y842またはそれらの組み合わせにおいて、1つ以上の変異を有する。いくつかの実施態様において、発癌性FLT3またはFLT3変異体は、F691L、D835V/Y、Y842C/Hまたはそれらの組み合わせから選択される1つ以上の変異を有する。別の実施態様において、発癌性FLT3変異体は、ITD変異を有するFLT3遺伝子によってコードされる。別の実施態様において、発癌性FLT3変異体は、ITD変異およびF691L変異を有するFLT3遺伝子によってコードされる。別の実施態様において、発癌性FLT3変異体はITD変異およびD835Y変異を有するFLT3遺伝子によってコードされる。別の実施態様において、発癌性FLT3変異体は、ITD変異、F691L変異、およびD835Y変異を有するFLT3遺伝子によってコードされる。

0198

血液癌は、血液または造血器悪性腫瘍としても知られているが、白血病およびリンパ腫などの血液または骨髄の癌である。急性骨髄性白血病(AML)は、100,000人あたり3.9の発生率で、成人の全ての急性白血病の約90%を占める、クローン性造血肝細胞白血病である(例えば、Lowenberg et al., N. Eng. J. Med. 341: 1051-62 (1999) and Lopesde Menezes, et al, Clin. Cancer Res. (2005), 11(14):5281-5291を参照されたい)。化学療法は完全な寛解をもたらすことができるが、AMLの長期間無病生存率は、約14%であり米国において毎年AMLによって7,400人が死亡する。約70%のAMLの芽細胞野生型のFLT3を発現し、約25%から約35%はFLT3キナーゼ受容体変異を発現することによって、構造的に活性なFLT3を生じる。活性型変異の2つの種類がAML患者において特定されている:キナーゼドメインの活性化ループにおける遺伝子内縦列重複(ITD)および点変異である。AML患者、および寛解状態にある患者におけるFLT3−ITD変異は、生存に関して予後が不良であることを示し、FLT3−ITD変異は、5年以内に再発する変異を有する患者の、64%の再発率に有害に作用する最も重要な因子である(Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457を参照されたい)。臨床研究におけるFLT3変異の予後的な重要性から、FLT3がAMLにおいて駆動的な役割を示し、疾患の進行および維持に必要でありうることを示唆している。混合型白血病(MLL)は、染色体11バンドq23(11q23)の転移に関係し、胎児の血液系腫瘍の約80%、および成人の急性白血病の約10%において生じる。特定の11q23転位がインビトロでの造血前駆細胞不死化に重要であることが示されてきたが、白血病の発達には二次的な遺伝毒性事象が必要である。FLT3とMLL融合遺伝子の発現の間には明らかな一致があり、MLLにおいて最も一貫して過剰発現している遺伝子はFLT3である。さらに、MLL融合遺伝子発現と共に、活性化FLT3は、短い潜伏期間で急性白血病を誘導することが示されている(Ono, et al., J. of Clinical Investigation (2005), 115:919-929を参照されたい)。そのため、FLT3はシグナルによって、MLLの進行および維持に関係していると考えられている(例えば、Armstrong, et al., Cancer Cell (2003), 3:173-183)。

0199

FLT3−ITD変異はまた、成人の骨髄異形成症候群の症例の約3%、および急性リンパ性白血病(ALL)のいくつかの症例においてもまた存在する(Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457)。

0200

FLT3は、Hsp90、および17AAGのクライアントタンパク質であることが示されており、Hsp90活性を阻害するベンゾキノンアンサマイシン抗生物質が、FLT3のHsp90との会合を妨害することが示されている。野生型FLT3またはFLT3−ITD変異のいずれかを発現する白血病細胞の成長は、17’’AAGによる治療によって阻害されることが示された(Yao, et al., Clinical Cancer Research (2003), 9:4483-4493)。

0201

本明細書に記載される化合物は、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病(AML);混合型白血病(MLL);急性前骨髄球性白血病;急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄肉腫;T細胞型急性リンパ性白血病(T−ALL);B細胞型急性リンパ性白血病(B−ALL);慢性骨髄単球性白血病(CMML);骨髄異形成症候群;骨髄増殖性障害;これに限定はされないが、癌などの他の増殖性障害自己免疫性障害;並びに、乾癬およびアトピー性皮膚炎などの皮膚障害などの、血液悪性腫瘍の治療または予防に有用である。

0202

別の局面において、本開示はまた、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(z)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(kk)、5(ll)、6、7、7(a)、7(b)、8、9、10または11、12、13、14、14(a)、14(b)、14(c)、14(d)、14(e)、14(f)、14(g)、14(h)、14(i)、14(j)、14(k)、14(l)、14(m)、14(n)、14(o)、14(p)、14(q)、14(r)、14(s)、14(t)、14(u)、14(v)、14(w)、14(x)、14(z)、14(aa)、14(bb)、15、16または17に記載の有効量の任意の化合物を投与することによって、FLT3または変異型FLT3を接触させることによってFLT3活性を調節するための方法を提示する。化合物は、いくつかの実施態様において、FLT3の活性を、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%、または90%より大きく、調節するのに十分な量で提供される。多くの実施態様において、化合物は約1μM、100μM、もしくは1mM、または1−100nM、100−500nM、500−1000nM、1−100μM、100−500μM、もしくは500−1000μMの範囲の濃度である。いくつかの実施態様において、接触はインビトロで行われる。別の実施態様において、接触はインビボで行われる。

0203

別の局面において、本開示はまた、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(z)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(kk)、5(ll)、6、7、7(a)、7(b)、8、9、10、または11、12、13、14、14(a)、14(b)、14(c)、14(d)、14(e)、14(f)、14(g)、14(h)、14(i)、14(j)、14(k)、14(l)、14(m)、14(n)、14(o)、14(p)、14(q)、14(r)、14(s)、14(t)、14(u)、14(v)、14(w)、14(x)、14(z)、14(aa)、14(bb)、15、16、または17に記載される有効量の任意の化合物を投与することによって、c−Kitを接触させて、c−Kitの活性を調節するための方法を提供する。化合物は、いくつかの実施態様において、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%、または90%より大きく、c−Kitの活性を調節するのに十分な量で提供される。いくつかの実施態様において、化合物は約1μM、100μM、もしくは1mM、または1−100nM、100−500nM、500−1000nM、1−100μM、100−500μM、もしくは500−1000μMの範囲の濃度である。いくつかの実施態様において、接触はインビトロで行われる。別の実施態様において、接触はインビボで行われる。

0204

別の実施態様において、本開示はまた、実施態様1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、2、2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)、2(g)、2(h)、3、4、4(a)、4(b)、4(c)、5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(z)、5(aa)、5(bb)、5(cc)、5(dd)、5(ee)、5(ff)、5(gg)、5(hh)、5(ii)、5(kk)、5(ll)、6、7、7(a)、7(b)、8、9、10、または11、12、13、14、14(a)、14(b)、14(c)、14(d)、14(e)、14(f)、14(g)、14(h)、14(i)、14(j)、14(k)、14(l)、14(m)、14(n)、14(o)、14(p)、14(q)、14(r)、14(s)、14(t)、14(u)、14(v)、14(w)、14(x)、14(z)、14(aa)、14(bb)、15、16、または17に記載される有効量の任意の化合物を投与することによって、CSFR1を接触させて、CSFR1活性を調節するための方法を提供する。化合物は、いくつかの実施態様において、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、もしくは90%、または90%より大きく、CSF1Rの活性を調節するのに十分な量で提供される。いくつかの実施態様において、化合物は約1μM、100μM、もしくは1mM、または1−100nM、100−500nM、500−1000nM、1−100μM、100−500μM、もしくは500−1000μMの範囲の濃度である。いくつかの実施態様において、接触はインビトロで行われる。別の実施態様において、接触はインビボで行われる。

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