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図面 (16)

課題・解決手段

本発明は、テコビリマット(ST−246)粉末およびシメチコンを含む再構成用の乾燥懸濁物に関する。乾燥懸濁物は、水中に分散されて、オルソポックスウイルス感染および/または種痘性湿疹処置するための、経口投与用水性医薬懸濁製剤を提供する。懸濁製剤は、優れた安定性および良好な溶解性を示し、改善された味覚および食感を有する。

概要

背景

この出願の全体を通じて、本文中で種々の刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示の全体は、本発明の記載および請求時点における当業者既知最先端技術をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。

歴史的には、天然痘病原体である痘瘡ウイルスは、根絶の前に、ヒト集団のほぼ10%を死亡させ、身体不自由にし、または外観を損なわせてきた(1)。天然痘は伝染性が強く、極めて高い罹患率を有する。ワクチン接種をしていない家庭で、構成員の誰かが天然痘になった場合のその構成員中の二次発病率は、30%〜80%の範囲であると報告されている。死亡率は、小痘瘡の場合の1%〜大痘瘡の場合の30%の範囲である。テロリズム道具としての生物戦争の出現により、天然痘は、ただの歴史上の有害な疾患であると考えることはもはやできない。

現時点で、天然痘に曝露された集団において、早期ワクチン接種より他の、疾患の結果を変えることができる、または疾患を防ぐ可能性のある治療法は存在しない。ワクチン接種は、特定の免疫抑制されたレシピエントおよび若干の健康なレシピエントに対する、固有有害事象リスクを有する(2)。さらに、ワクチン接種は、曝露後4日以内に投与された場合にのみ有効である。したがって、単独でまたは場合によっては、ワクチン接種と組み合わせて使用される抗ウイルス薬を、防御免疫の発生の前に起こる無防備時間帯中に、個体を処置するために使用できる。さらに、抗ウイルス薬は、サルなどの、人畜共通感染性ポックスウイルス疾患のヒトでの処置にも使用可能である。

ST−246(4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロパ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド)(テコビリマット)は、近年、オルソポックスウイルスに対する強力な候補として登場した。オルソポックスウイルスに対する活性についてST−246を評価するいくつかの調査は、優れたインビトロおよびインビボ効力を示した(3、4)。ワクシニアウイルス(VV)、牛痘ウイルスCV)、奇肢症ウイルス(ECTV)、サル痘、ラクダ痘、および痘瘡ウイルスに対して、インビトロで評価されると、ST−246は、0.07μMまたはそれ未満の濃度で、ウイルス複製を50%抑制した(50%有効濃度[EC50])。ECTV、VV、またはCVによる致死感染を用いる動物モデルでは、ST−246は、無毒性であり、たとえ処置がウイルス接種後72時間まで遅れた場合でも、死亡を防ぐまたは死亡率を低下させる点で極めて効果的であると報告された(3、4)。ST−246はまた、静脈内VVを用いる非致死性マウス病変モデルでも評価された。ST−246を15または50mg/kg体重で、1日2回、5日間経口投与した場合、尾病変は顕著に低減された(4)。つい最近、ある乳幼児は、親の事前配備用の天然痘予防接種への暴露後に発症した種痘性湿疹に対するFDA認可緊急処置として、ST−246を投与された(5)。

天然痘に対するST−246抗ウイルス療法の高い効力および天然痘感染の処置に対するFDA認可薬物がないことを考慮すると、種々の投与経路で投与できる、安全で効果的なST−246製剤に開発に対する要求が明確に存在する。しかし、ST−246の水中および薬学的に許容可能なpH緩衝剤ならびに共溶媒界面活性剤錯化剤、および脂質などの通常使われる医薬基剤中での低い溶解度は、安全で効果的なST−246液体製剤の作製に対する障害となっている。

したがって、医薬およびその他の生物学ベース産業において、水不溶性ST−246を経口、非経口、または局所投与のための液体懸濁物として処方するという緊要な必要性がある。

概要

本発明は、テコビリマット(ST−246)粉末およびシメチコンを含む再構成用の乾燥懸濁物に関する。乾燥懸濁物は、水中に分散されて、オルソポックスウイルス感染および/または種痘性湿疹を処置するための、経口投与用水性医薬懸濁製剤を提供する。懸濁製剤は、優れた安定性および良好な溶解性を示し、改善された味覚および食感を有する。

目的

乾燥懸濁物は、水中に分散されて、経口投与用の水性の医薬懸濁製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロパ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミドテコビリマット(ST−246))およびシメチコンを含む乾燥懸濁物

請求項2

少なくとも1種の懸濁化剤をさらに含む、請求項1に記載の乾燥懸濁物。

請求項3

前記懸濁化剤がメチルセルロースである、請求項2に記載の乾燥懸濁物。

請求項4

前記メチルセルロースがメチルセルロース400Cpsである、請求項3に記載の乾燥懸濁物。

請求項5

前記メチルセルロースがメチルセルロース15Cpsである、請求項3に記載の乾燥懸濁物。

請求項6

前記懸濁化剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項2に記載の乾燥懸濁物。

請求項7

メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項2〜6のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項8

潤滑剤をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項9

前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項8に記載の乾燥懸濁物。

請求項10

賦形剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項11

前記賦形剤がラクトース一水和物である、請求項10に記載の乾燥懸濁物。

請求項12

さらなる消泡剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項13

甘味料をさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項14

風味料をさらに含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項15

前記ST−246がST−246多形I型、ST−246多形II型、ST−246多形III型、ST−246多形IV型、ST−246多形V型およびST−246多形VI型からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項16

前記ST−246が微粒子化される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項17

前記ST−246が造粒される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項18

前記シメチコンが顆粒状形態である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項19

前記シメチコンが液体形態でかつラクトース一水和物上に吸着される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項20

10〜70重量%のST−246を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項21

15〜40重量%のST−246を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項22

0.2〜6.0重量%のシメチコンを含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項23

0.4〜5.0重量%のシメチコンを含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項24

1〜5重量%のメチルセルロースを含む、請求項3〜23のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項25

2〜3重量%のメチルセルロースを含む、請求項3〜24のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項26

1.0〜30重量%のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項4〜25のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項27

2〜20重量%のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項4〜26のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項28

0.1〜1.0重量%の潤滑剤を含む、請求項8〜27のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項29

10〜20重量%の賦形剤を含む、請求項10〜28のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項30

1.0〜3.0重量%の甘味料を含む、請求項13〜29のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項31

0.1〜1.0重量%の風味料を含む、請求項14〜30のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項32

前記ST−246の粒径が0.5〜10μmである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項33

前記ST−246の粒径が1〜5μmである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物。

請求項34

請求項1〜33のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物および水を含む水性医薬懸濁製剤。

請求項35

薬学的に許容可能な成分をさらに含む、請求項34に記載の製剤。

請求項36

前記薬学的に許容可能な成分が担体、賦形剤、希釈剤添加剤フィラー、潤滑剤および結合剤からなる群から選択される、請求項35に記載の製剤。

請求項37

4〜7のpHを有する、請求項34〜36のいずれか1項に記載の製剤。

請求項38

請求項34〜37のいずれか1項に記載の製剤をそれを必要としている対象に経口投与することを含むオルソポックスウイルス感染および/または種痘性湿疹処置する方法。

請求項39

前記対象が毎日400mg〜2000mgのST−246を投与される、請求項38に記載の方法。

請求項40

前記対象が毎日600mg〜1200mgのST−246を投与される、請求項38に記載の方法。

請求項41

シメチコンおよび必要に応じ少なくとも1種の懸濁化剤、少なくとも1種の潤滑剤、少なくとも1種の賦形剤、少なくとも1種のさらなる消泡剤、少なくとも1種の甘味料および/または少なくとも1種の風味料とST−246を混合することを含む、請求項1〜33のいずれか1項に記載の乾燥懸濁物を製造するプロセス。

請求項42

前記混合することが幾何学的混合を用いて実施される、請求項41に記載のプロセス。

請求項43

水中に前記乾燥懸濁物を分散させることを含む、請求項34〜37のいずれか1項に記載の製剤を製造する方法。

請求項44

前記水が懸濁化剤を含む、請求項43に記載の製剤を製造する方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2016年2月16日に出願された米国特許仮出願第62/295,710号に対する優先権を主張する。この仮出願は、これによりその全体が本明細書に組み込まれる。

0002

発明の分野
本発明は、乾燥懸濁物を作製するための再構成用のテコビリマット(ST−246)粉末を含む懸濁物(乾燥懸濁物)のための新規経口粉末および乾燥懸濁剤の製造プロセスに関する。
乾燥懸濁物は、水中に分散されて、経口投与用水性医薬懸濁製剤を提供する。

0003

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、生物医学先端研究開発局(BARDA)の契約番号:HHSO100201100001Cに基づいて、米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。

背景技術

0004

この出願の全体を通じて、本文中で種々の刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示の全体は、本発明の記載および請求時点における当業者既知最先端技術をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。

0005

歴史的には、天然痘病原体である痘瘡ウイルスは、根絶の前に、ヒト集団のほぼ10%を死亡させ、身体不自由にし、または外観を損なわせてきた(1)。天然痘は伝染性が強く、極めて高い罹患率を有する。ワクチン接種をしていない家庭で、構成員の誰かが天然痘になった場合のその構成員中の二次発病率は、30%〜80%の範囲であると報告されている。死亡率は、小痘瘡の場合の1%〜大痘瘡の場合の30%の範囲である。テロリズム道具としての生物戦争の出現により、天然痘は、ただの歴史上の有害な疾患であると考えることはもはやできない。

0006

現時点で、天然痘に曝露された集団において、早期ワクチン接種より他の、疾患の結果を変えることができる、または疾患を防ぐ可能性のある治療法は存在しない。ワクチン接種は、特定の免疫抑制されたレシピエントおよび若干の健康なレシピエントに対する、固有有害事象リスクを有する(2)。さらに、ワクチン接種は、曝露後4日以内に投与された場合にのみ有効である。したがって、単独でまたは場合によっては、ワクチン接種と組み合わせて使用される抗ウイルス薬を、防御免疫の発生の前に起こる無防備時間帯中に、個体を処置するために使用できる。さらに、抗ウイルス薬は、サルなどの、人畜共通感染性ポックスウイルス疾患のヒトでの処置にも使用可能である。

0007

ST−246(4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロパ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミド)(テコビリマット)は、近年、オルソポックスウイルスに対する強力な候補として登場した。オルソポックスウイルスに対する活性についてST−246を評価するいくつかの調査は、優れたインビトロおよびインビボ効力を示した(3、4)。ワクシニアウイルス(VV)、牛痘ウイルスCV)、奇肢症ウイルス(ECTV)、サル痘、ラクダ痘、および痘瘡ウイルスに対して、インビトロで評価されると、ST−246は、0.07μMまたはそれ未満の濃度で、ウイルス複製を50%抑制した(50%有効濃度[EC50])。ECTV、VV、またはCVによる致死感染を用いる動物モデルでは、ST−246は、無毒性であり、たとえ処置がウイルス接種後72時間まで遅れた場合でも、死亡を防ぐまたは死亡率を低下させる点で極めて効果的であると報告された(3、4)。ST−246はまた、静脈内VVを用いる非致死性マウス病変モデルでも評価された。ST−246を15または50mg/kg体重で、1日2回、5日間経口投与した場合、尾病変は顕著に低減された(4)。つい最近、ある乳幼児は、親の事前配備用の天然痘予防接種への暴露後に発症した種痘性湿疹に対するFDA認可緊急処置として、ST−246を投与された(5)。

0008

天然痘に対するST−246抗ウイルス療法の高い効力および天然痘感染の処置に対するFDA認可薬物がないことを考慮すると、種々の投与経路で投与できる、安全で効果的なST−246製剤に開発に対する要求が明確に存在する。しかし、ST−246の水中および薬学的に許容可能なpH緩衝剤ならびに共溶媒界面活性剤錯化剤、および脂質などの通常使われる医薬品基剤中での低い溶解度は、安全で効果的なST−246液体製剤の作製に対する障害となっている。

0009

したがって、医薬およびその他の生物学ベース産業において、水不溶性ST−246を経口、非経口、または局所投与のための液体懸濁物として処方するという緊要な必要性がある。

先行技術

0010

Fenner et al.,The epidemiology of smallpox.In:Smallpox and its eradication.Switzerland:World Health Organization;1988)
Bray et al.,Antiviral Research 58:101−114(2003)
Quenelle et al.2007.Efficacy of delayed treatment with ST−246 given orally against systemic orthopoxvirus infections in mice.Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb;51(2):689−95
Smee et al.(2002)Antimicrob.Agents Chemother.46:1329−1335)
Vora et al.,2008,Severe eczema vaccinatum in a household contact of a smallpox vaccine.Clinical Infectious Disease 15;46(10):1555−61)

発明が解決しようとする課題

0011

しかし、微粒子化したST−246からの水性の医薬懸濁製剤の調製は、コロイドの安定性の保持、粒径成長の防止および発泡などの、克服が困難な問題を生じる。

0012

さらに、水性懸濁物が調製されると、懸濁物の沈殿を回避する必要がある。しかし、沈殿が生じる場合、懸濁物の回復は、容易におよびできるだけ素早く達成されなければならず、かつ有利には、これは、単に手で混合物を震盪することにより実現される必要がある。

0013

迅速に懸濁物を再構成できないと、用量の間違いの大きなリスクを生じる。また、懸濁物がドロッパーまたは分注シリンジを使って分注されることが多く、そのため分注装置から自由に流れることができ、かつその中で材料の固着が極めて少ないことを確実にできる、安定な懸濁物が必要であることを考慮すると、迅速な再構成が非常に重要である。

0014

さらに、懸濁製剤の発泡は、これがまた投与量を不正確で変動し易くすることを考慮すると、回避されるべきである。

0015

最後に、経口投与用の、特に小児科で使われるための懸濁製剤は、苦みがあってはいけない。

課題を解決するための手段

0016

本発明は、テコビリマットまたはST−246として一般に既知の、4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロパ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミドの、顆粒化粉末およびシメチコンを含む懸濁物(乾燥懸濁物)用の経口粉末を提供し、これは再構成用に好適である。

0017

本発明は、ST−246粉末とシメチコンとを混合することを含む乾燥懸濁物の製造プロセスも提供する。

0018

本発明は、ST−246、シメチコンおよび懸濁化剤を含む経口投与用の水性の医薬懸濁製剤をさらに提供する。

0019

さらに、本発明は、乾燥懸濁物および懸濁化剤を水中に分散することを含む、水性の医薬懸濁製剤を製造する方法を提供する。

0020

本発明は、オルソポックスウイルス感染および/または種痘性湿疹を処置する方法も提供し、方法は、本発明による水性医薬懸濁製剤を、それを必要としている対象に投与することを含む。

0021

以下にさらに完全に記載される方法および製剤の詳細を読めば、当業者には、本発明のこれらのおよび他の目的、利点、ならびに特徴が明らかになるであろう。

図面の簡単な説明

0022

製剤DS54、55、57および58からのST−246の放出%を示す図である。
製剤DS75、77、83および84からのST−246の放出%を示す図である。
製剤DS85、86、および87からのST−246の溶解性を示す図である。
異なる混合時間における製剤DS88からのST−246の放出%を示す図である。
異なる潤滑時間におけるDS88からのST−246の放出%を示す図である。
DS89および90からのST−246の放出%を示す図である。
DS91および92からのST−246の放出%を示す図である。
シメチコンまたは同時粉砕シメチコン−テコビリマット顆粒を#20スクリーンを通過させた場合の観察結果を示す図である。AおよびB:非希釈シメチコンは、スクリーン上に付着した。CおよびD:前希釈された同時粉砕されたシメチコン−テコビリマット顆粒は、付着せずに容易にスクリーンを通過した。
100gのDS−92のふるい震盪後に、#20スクリーン上に保持された凝集塊を示す。
DS93および94からのST−246の放出%を示す図である。
振幅、振幅のスケール香り特性、強度スケールおよび残味覚を含む、フレーバープロファイルの定義を示す。
残味覚中で約3分間にわたり患者知覚できるレベル(≧1)で残存するテコビリマット顆粒の、かびくさい異質芳香苦味およびタンニン口当たり時間強度プロファイルを示す。
テコビリマット製剤#4(微粒子化API)の時間強度プロファイルを示す。
製剤#1(ストロベリー)の時間強度プロファイルを示す。
製剤#2(チェリー)の時間強度プロファイルを示す。

0023

テコビリマット(ST−246)は、天然痘および関連オルソポックスウイルス用に使われる抗ウイルス薬である。本発明による好適な経口製剤は、小児科および/または老人集団において特に有用である。典型的な最大投与量は1200mg/日である。薬物は、生理学的に関連するpH範囲で極めて低い水溶解度、すなわち、1.2〜6.5のpH範囲で約2μg/mLの水溶解度を有する。その溶解度は、pH6.5を越えるとわずかに大きくなるが、化学的安定性は低下する。溶液の安定性は、pH4〜7の範囲、例えばpH3〜5の範囲で最適である。

0024

低溶解度のために、ST−246を微粒子化して溶解速度を向上させるのが好ましい。ST−246は、水系の媒体中で過飽和になり結晶化して粒径が大きくなる可能性があり、そのため、許容可能な良好な安定性とより長い貯蔵寿命を有する、すぐに使える液体/懸濁物剤形を得ることは、大きな挑戦である。

0025

さらに、ST−246を含む懸濁製剤を形成する場合、界面活性剤などの湿潤剤を通常使用してST−246粒子湿潤性を改善し、かつ溶解性および溶解度も改善する。しかし、界面活性剤の存在は通常、発泡をもたらし、かつ苦味を感じ不快な匂いを有する製剤を生ずる。

0026

本発明は、水中に懸濁されると許容可能な安定性と溶解性を示す、ST−246顆粒化粉末およびシメチコンを含む再構成製品(乾燥懸濁物)用の粉末を提供する。さらに、ST−246とのシメチコンの使用が再構成時に優れた泡制御をもたらすことが、明らかにされた。

0027

本発明は、カプセル型経口剤形のST−246と比較して類似の、患者における製品性能として重要な製品特質である薬物放出プロファイルを提供する。

0028

加えて、乾燥懸濁物および/または水性医薬懸濁製剤に対する追加の賦形剤風味料および/または甘味料の組み込みは、製剤の味覚と食感を改善する。

0029

乾燥懸濁物および/または懸濁製剤はまた、崩壊剤担体希釈剤添加剤フィラー、潤滑剤、および結合剤からなる群より選択される1種または複数の薬学的に許容可能な成分も含む。

0030

崩壊剤としては、寒天アルギン酸炭酸カルシウム微結晶性セルロースクロスカルメロースナトリウムクロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプンジャガイモまたはタピオカデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロースゴム、およびこれらの混合物を挙げ得る。

0031

好ましくは、乾燥懸濁物は、少なくとも1種の懸濁化剤をさらに含む。

0032

懸濁化剤としては、ソルビトールシロップ糖シロップカルボマーおよびポロキサマーなどの合成ポリマー;寒天、キサンタンガムおよびトラガントなどの天然ガムセルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースヒドロキシルプロピルセルロースまたはメチルセルロース);または水素食用油脂乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア);非水ビークル(例えば、アーモンド油、油性エステルエチルアルコール、または分別植物油);および防腐剤(例えば、メチルもしくはプロピル−p−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸)を挙げ得る。

0033

乾燥懸濁物は、必要に応じて緩衝塩、風味料、着色剤および甘味剤も含んでよい。

0034

さらに、乾燥懸濁物は、必要に応じて湿潤剤および/または界面活性剤も含んでよい。

0035

好ましくは、湿潤剤または界面活性剤はナトリウムドデシルスルフェート、ナトリウムドクセート、ツイーンスパンブリージ、またはセトリミドである。

0036

好ましくは、懸濁化剤はメチルセルロースおよび/またはヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ、有利には、乾燥懸濁物はメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含。

0037

好ましくは、乾燥懸濁物はメチルセルロース400cpsおよび/またはメチルセルロース15cpsを含みかつ、有利には、乾燥懸濁物はメチルセルロース400cpsおよびメチルセルロース15cpsの両方を含む。

0039

有利には、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

0040

賦形剤としては、味覚、懸濁性、食感、および風味を改善するために使用される薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、乾燥懸濁物が賦形剤を含む場合、賦形剤は有利にはラクトース一水和物である。存在する場合、賦形剤の総量は、約10重量%〜約20重量%の量で通常存在する。

0041

乾燥懸濁物は、さらなる消泡剤を含んでもよい。

0042

好ましくは、乾燥懸濁物はスクラロースなどの甘味料も含む。

0043

有利には、乾燥懸濁物はストロベリーまたはブラックチェリーなどの風味料を含む。

0044

ST−246は、ST−246多形I型、ST−246多形II型、ST−246多形III型、ST−246多形IV型、ST−246多形V型およびST−246多形VI型からなる群から選択され得る。

0045

ST−246は、賦形剤を用いて微粒子化および/または顆粒化され得るが、有利には微粒子化され顆粒化された粉末である。

0046

さらに、シメチコンは、顆粒形態であっても、または液状形態であってもよく、ラクトース一水和物に吸着されてもよい。有利には、シメチコンは顆粒形態である。

0047

乾燥懸濁物は通常、10〜70重量%のST−246を含み、好ましくは15〜40重量%のST−246を含む。

0048

乾燥懸濁物は通常、0.2〜6.0重量%のシメチコンを含み、好ましくは0.4〜5.0重量%のシメチコンを含む。

0049

好ましくは、乾燥懸濁物は1〜5重量%のメチルセルロースを含み、有利には、2〜3重量%のメチルセルロースを含む。

0050

好ましくは、乾燥懸濁物は1.0〜30重量%のヒドロキシプロピルセルロースを含み、有利には、2〜20重量%のヒドロキシプロピルセルロースを含む。

0051

乾燥懸濁物が潤滑剤を含む場合には通常、潤滑剤は0.1〜1.0重量%の量で存在する。

0052

同様に、乾燥懸濁物が甘味料を含む場合には通常、甘味料は1.0〜3.0重量%の量で存在し、乾燥懸濁物が風味料を含む場合には通常、風味料は0.1〜1.0重量%の量でまた存在する。

0053

乾燥懸濁物は、0.5〜20μm、または0.5〜10μm、または1μm〜5μmのST−246の医薬品有効成分(API)粒径を好ましくは有し、有利には、1〜10μmのST−246の医薬品有効成分(API)粒径を有する。

0054

API粒径が大きいほど、溶解速度が遅いことが明らかにされている。

0055

本発明は、水中に分散された乾燥懸濁物を含む、水性の医薬懸濁製剤も提供する。

0056

通常、乾燥または液体の懸濁物は、ヒドロロースヒドロキシエチルセルロースカラギーナン、メチルセルロース、キサンタンガム、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される懸濁化剤を含む。

0057

懸濁物が水および懸濁化剤を含む場合、これは通常、「製剤媒体」と呼ばれる。

0058

通常、水による再構成時に、製剤は3〜8、好ましくは5〜7のpHを有する。

0059

本発明は、オルソポックスウイルス感染および/または種痘性湿疹を処置する方法も提供し、方法は、上述の製剤を、それを必要としている対象に経口投与することを含む。通常、本発明の製剤は、ST−246の投与量が200mg〜2000mg/日、好ましくは400mg〜2000mg/日、および最も好ましくは600mg〜1200mg/日となるような量で投与される。投与量は通常、特に小児科集団では、体重に従って調節される。

0060

さらに、本発明は、ST−246粉末またはST−246顆粒化粉末とシメチコンを混合することを含む、乾燥懸濁物の製造プロセスも提供する。

0061

必要に応じ、少なくとも1種の懸濁化剤、少なくとも1種の潤滑剤、少なくとも1種の賦形剤、少なくとも1種のさらなる消泡剤、少なくとも1種の甘味料および/または少なくとも1種の風味料をST−246およびシメチコンと混合してよい。

0062

有利には、混合は幾何学的混合を使って実施される。

0063

最後に、本発明は上述した製剤を製造する方法を提供し、ここで乾燥懸濁物が水中に分散され、かつ水が本明細書で上記される懸濁化剤を有利に含む。

0064

本明細書で使用される場合、「パーセント」、「パーセンテージ」または記号「%」は、組成物中に存在する担体の重量を全て基準にして、任意の特定の成分に対して示されるような、組成物中に存在する担体の量、重量/重量(w/w)、重量/体積(w/v)または体積/体積(v/v)濃度を基準にして組成物中の示される成分のパーセントを意味する。したがって、異なるタイプの担体が、示されるように100%までの量で存在し得、これはAPIの存在を排除せず、その量は、%として、または組成物中に存在する特定の数値のmgもしくは存在する特定の数値のmg/mLとして示され、ここで%またはmg/mLは、組成物中に存在する合計担体量に基づく。特定のタイプの担体は、担体の100%を構成するように組み合わせで存在し得る。

0065

本明細書で使用される場合、「テコビリマット」および「ST−246」という用語は、化合物4−トリフルオロメチル−N−(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロパ[f]イソインドール−2(1H)−イル)−ベンズアミドを指す。

0066

以下に示す実施例により、本発明についてさらに記載する。

0067

実施例1.テコビリマット一水和物(ST−246)を含む再構成用の乾燥懸濁物、200mgの作製
特に小児科および/または老人用途のための、ST−246を含む安定な経口粉末を調製した。粉末の開発は、次の段階を含んだ:
1.種々の乾燥懸濁物の処方と評価。
2.消泡剤および潤滑剤の種々のレベルならびにそれらの製品特性に与える影響の最適化と評価。
3.製品製造プロセスにおける混合時間と潤滑時間ならびに製品特性に与えるその影響の最適化と評価。
4.安定性調査用のバッチの製造。

0068

0069

2種の典型的な乾燥懸濁物を表1に示す。本発明による乾燥懸濁物はST−246の顆粒ならびに味覚、懸濁性、食感および風味を改善するための追加の賦形剤を含む。

0070

0071

実施例2:再構成用乾燥懸濁物、200mgの開発:
テコビリマット顆粒の組成を表2に示す。微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(Avicel CL−611)を含む懸濁化剤を用いる懸濁物用の経口粉末を、表3に示す目標製剤として使用した。目標製剤は良好な物理的性質を示す。しかし、微結晶セルロースと一緒同時処理されるキサンタンガムは、溶解媒体中で使用される界面活性剤との相互作用に起因して溶出試験中に凝集挙動を生じ、それにより不十分な薬物放出をもたらす。

0072

0073

0074

実施例3:懸濁化剤の選別と選択:
カプセル剤形用のST−246顆粒を、再構成用ST−246経口粉末、200mgの調製に使用した。種々の懸濁化剤中での顆粒の懸濁性を評価するために、種々の懸濁化剤を50mLの精製水中に分散した(表4)。製剤DS−1〜DS−16中の懸濁化剤の濃度を、FDAのInactive Ingredient Guide(IIG)による最大可能値に従って調製した。プラセボを調製し、目標製剤と目視で比較し、その結果に従って、製剤DS−17〜DS−38中の懸濁化剤の濃度を調節した。

0075

0076

ポビドン(Kollidon 90F)6%、ヒプロメロース(Methocel F50およびE50)3%、メチルセルロース(Methocel A4MP)、メチル400cps0.5%、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel HFおよびMF)0.75%、ヒドロキシエチルセルロース(Natrosol 250L Pharm)3%、Avicel RC−581 2.5%、Avicel RC−591 2.5%およびアルギン酸ナトリウム4%は、Avicel CL−611含有目標製剤と同等の粘度を示す。

0077

目標製剤(Avicel CL−611を懸濁化剤として含む)と同等の粘稠度を有する懸濁化剤濃度を、製剤粘度調整剤として選択した。

0078

実施例4:ST−246顆粒を製剤媒体と混合することによる懸濁物の処方:
ST−246の懸濁性を評価するために、スクラロース、シメチコン(ラクトース一水和物に吸着させた)および懸濁ポリマーなどの成分を加えた。ラクトース一水和物を加えて、組成物の重量を補った。これらの成分を、実施例3からの選択された懸濁化剤媒体濃度で混合した。得られた組成物を表5に示す。

0079

処方手順は下記を含んだ:
1.1gのシメチコン(MED−340、液体)の、19gのラクトース一水和物(SuperTab 11SD)への吸着。
2.25mLの媒体に対するポリマーの十分な量(適量)を考慮して、ST−246顆粒、スクラロース、ラクトース上に吸着させたシメチコン、およびラクトース一水和物の幾何学的混合による5g(5用量)の混合物の作製。
3.実施例3で調製した25mLの製剤媒体への適量の混合物の分散。
4.懸濁物の沈殿、再分散性、およびpHの評価。
5.試料を室温にて、2〜8℃および40℃/75%RHで14日間貯蔵するための、懸濁物の約5mLのそれぞれのスクリューキャップガラスバイアル中への移動および、観察結果の記録。表6は、懸濁物の物理学的性質の結果を示す。

0080

0081

沈殿係数を、40ccのバイアル中の懸濁物の高さをバイアル中の沈殿物の高さで除算することにより決定した。沈殿係数対時間を、懸濁物の経時安定性についての指標として使用した。

0082

再分散性を、エッペンドルフチューブ中の懸濁物を5000rpmで10分間遠心処理し、続いて手作業でまたはリストアクションシェーカーで震盪することにより評価し、遠心分離での沈殿物が再度懸濁される場合、それを「再懸濁可能」として記録した。

0083

0084

懸濁物は、3%Methocel F50、3%Methocel E50、0.5%Methocel A4MP、0.5%Methylcellulose 400cps、または3%Klucel JFを懸濁化剤として使用して調製され、2.5%Avicel CL−611を媒体として使用する目標製剤と同等の物理学的性質を示し、かつまた再構成調査のために2〜8℃で、室温および40℃/75%RHで貯蔵された場合、同等の物理的安定性結果を示した。

0085

実施例5:選択されたポリマーを用いる再構成用粉末の処方と評価
固体混合物(実施例4で選択した懸濁化剤を含む)を処方し、水中での再構成速度(水和時間)を評価した。組成を表7に示す。

0086

0087

処方手順は、以下の通りであった:
1.1gのシメチコン(MED−340、液体)の、19gのラクトース一水和物(SuperTab 11SD)への吸着。
2.テコビリマット顆粒、スクラロース、およびラクトースに吸着したシメチコンの幾何学的混合、その後の、10単位に等価な量の混合物の量、次に、それぞれの製剤に対するその他の成分との幾何学的混合;
3.適量を50mLにするための精製水中での混合物の分散;
4.懸濁物の再構成速度、沈殿、再分散性、およびpHの観察(表8参照);
5.室温、2〜8℃および40℃/75%RHで14日間の試料の貯蔵および観察結果の記録(表9参照)。
6.−10℃で3日間および室温で3日間の凍結解凍サイクルの実施および5回繰り返しおよび観察結果の記録(表10および11を参照)。

0088

0089

0090

0091

0092

懸濁化剤として3%Methocel F50または3%Methocel E50を有する懸濁物は、14日間の良好な安定性および5回の凍結−解凍サイクル後の良好な安定性を示したが、精製水中に混合物を分散した場合、遅い再構成速度が観察された。

0093

懸濁化剤として0.5%Methocel A4MPを使用した懸濁物は、安定性調査中にルーズで、凝乳状の沈殿物を示し、不適合であることを示す。

0094

しかし、懸濁化剤としての0.5%メチルセルロース(400cps)または3%Klucel JF Pharmは、良好な再構成速度および許容可能な安定性を示し、したがって目標製剤に対する代替懸濁化剤として使用し得るであろう。

0095

実施例6:分散性調査(シメチコン顆粒MED−342を用いて)のための懸濁化剤濃度の最適化
DS−54〜DS−58の観察結果に従い、より良好な分散性のためにMethocel F50、Methocel E50、およびKlucel JF Pharmの濃度を減らし、一方で、分散性と粘度との間のバランスのためにメチルセルロース400cpsの濃度を増やした。製剤中のシメチコンを顆粒状固体形態(MED−342)に変更し、これは、ラクトース上に液体シメチコンを吸着するのを避けることによりプロセスを単純化する。組成を表12に示す。

0096

0097

一般に、処方手順は下記を含む:
1.テコビリマット顆粒およびシメチコン顆粒状固体(MED−342)の混合後、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通過させる;
2.40gに等価な量のシメチコン−テコビリマット顆粒混合物を秤量し、他の成分と幾何学的に混合する;
3.混合物を、2B039R03125173*(991)スクリーンを使ってQuadro Comilを再度通過させる;および
4.1用量を精製水中に分散して適量を5mLにし、続いて、分散性および溶解性を評価する(表13)。

0098

0099

ST−246放出%を図1に示す。

0100

Methocel F50およびMethocel E50の濃度を2.0%w/vに減らした場合(DS−67およびDS−68)、手作業で振盪後に残っている塊がまだ存在することが観察された。これらの2つのポリマーの水和速度は、生じたゲル層が材料の内部の湿潤を抑制するほど速く、魚眼および不良分散性をもたらす。0.5〜1.0%w/vのメチルセルロース400cpsおよび2.0〜2.5w/vのKlucel JF Pharmの濃度は、良好な分散性と粘度との間のバランスに達し得る。

0101

実施例7:懸濁化剤の組み合わせの評価:
懸濁化剤の組み合わせを溶解性調査のために使用した。組成を表14に示す。懸濁化剤としてAvicel CL−611を用いる目標製剤は、溶出試験で塊の形での浮遊を示す。

0102

0103

処方手順は、以下の通りであった:
1.テコビリマット顆粒およびシメチコン顆粒状固体(MED−342)の混合、その後2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通過させる;
2.30単位に等価な量のシメチコン−テコビリマット混合物の秤量およびその後の他の成分との幾何学的混合;ジップロックバッグ中での混合物の震盪および混合;
3.溶出試験用に適量を5mLにするための精製水中での1用量の分散(表15)。

0104

0105

実施例8:消泡剤および粘度の最適化:
基準製剤DS−60中のシメチコン固体顆粒およびメチルセルロース400cpsのレベルを変えることにより、懸濁物の消泡と粘度に関して懸濁物を最適化した。メチルセルロース400cpsを、Klucel JF Pharmで置換泡度に与える効果を試験するために処方した。組成を表16に示す。

0106

0107

処方手順は下記を含んだ:
1.30単位に等価な量のラクトース一水和物およびシメチコン(MED−342)の幾何学的に混合、その後の他の成分との幾何学的混合;
2.混合物の、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilの通過;および
3.適量を5mLにして泡度および粘度を試験するための精製水中での1用量の分散(表17)。

0108

0109

シメチコン(MED−342)の単位当たり16.67〜25mgのレベルにより、良好な消泡効果が得られることが観察された。Klucel JF Pharmのメチルセルロース400cpsによる置換でも泡度が減少した。メチルセルロース400cpsが0.75%w/vに達すると、懸濁物で良好な粘度が観察された。

0110

実施例9:懸濁化剤としてのメチルセルロース(400cpsおよび15cps)の組み合わせ:
より良好な分散性のためにメチルセルロース15cpsのレベルを調節した。組成を表18に示す。

0111

0112

処方手順は下記を含んだ:
1.テコビリマット顆粒、ラクトース一水和物およびシメチコン(MED−342)の幾何学的混合および、混合物の、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilの通過;
2.10単位に等価な量の混合物の秤量およびその後のポリマー(単一または複数)との幾何学的混合、および
3.適量を5mLにして分散性を試験するための精製水中での1用量の分散。
3種全ての製剤が振盪後の残留塊なしに容易に分散したことが観察された。製剤中のメチルセルロース400cpsのレベルを減らすと、懸濁物はより水様になり、0.75%w/vより多いメチルセルロース400cpsを維持するのがよいことを示唆する。

0113

実施例10:迅速な水和のためのメチルセルロースの組み合わせにおけるメチルセルロース15cpsとシメチコンのレベルの最適化:
メチルセルロース400cpsの濃度を1.0%w/vに保持し、より良好な分散性/水和のためにメチルセルロース15cpsの量を調節し、消泡効果を調査するためにシメチコン(MED−342)のレベルを調節した。組成を表19に示す。合計混合物を単位当たり500mgに減らした。

0114

0115

処方手順は、以下の通りであった:
1.DS−75では、100単位に等価な量のテコビリマット顆粒、スクラロース、ラクトース一水和物、シメチコン(MED−342)およびメチルセルロース400cpsの幾何学的混合、その後、混合物の、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilの通過;
2.DS−75に対し、50単位に等価な量の混合物を秤量およびその後のストロベリー風味料との幾何学的混合;
3.DS−77に対し、30単位の混合物に等価な量を秤量およびその後のストロベリー風味料、メチルセルロース15cps、およびラクトース一水和物との幾何学的混合;
4.DS−76〜DS−79に対し、10単位のDS−75に等価な量を秤量およびその後の他の成分との幾何学的混合;
5.DS−80〜DS−82に対し、5単位のDS−77に等価な量を秤量およびその後の他の成分との幾何学的混合;および
6.適量を5mLにして分散性、泡度および沈殿を試験するための精製水中での1用量の分散(表20)。

0116

0117

テコビリマット投与単位当たり10〜25mgのメチルセルロース15cpsのレベルにより、良好な分散性/水和を得ることができる。単位当たり20〜35mgのレベルのシメチコンを含む製剤での、再構成の初期および17時間後の懸濁物の泡度における大きな差異はなかった。単位当たり25〜35mgのシメチコンを有する製剤中の大きな塊は、シメチコン凝集が原因である可能性があり、シメチコンを単位当たり20mgに保持するのが有利であることを示唆する。全ての製剤は、1%w/vのメチルセルロース400cpsで良好な粘度を示した。

0118

実施例11:最適化組成物スケールアップ
メチルセルロース(400cps)およびKlucel JXF Pharmを懸濁化剤として用いるスケールアップバッチを調製し、評価した。組成を表21に示す。

0119

0120

それぞれの組成物のバッチサイズは0.500kgであった。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ:
1.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通してふるい分けするステップ;
2.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通してふるい分けするステップ;
3.#20スクリーンを通してラクトースをふるい分けした後、スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
4.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通してふるい分けするステップ;
5.テコビリマット−シメチコン混合物および他の追加の顆粒状成分をV型混合機中で15分間混合するステップ;
6.ステアリン酸マグネシウムを#40スクリーンを通した後、潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し、5分間潤滑するステップ;
7.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表22);
8.10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表21);
9.20用量の混合物を、スティックパックPAKVF2.5Mフィンシールポーチ部品番号#25M0275FS06)サイズ2.5インチx6インチ中に充填し、適切にヒートシールし、安定性/溶解調査(表24)用に15〜20個のポーチを調製するステップ。

0121

0122

0123

0124

ST−246放出%を図2に示す。

0125

実施例12:APIの粒径が製剤特性に与える効果:
APIの粒径が製剤の溶解などの性能特性に与える効果を調査するために、造粒プロセスに対し異なる粒径のAPIを使用する。組成を表25に示す。

0126

0127

それぞれの組成物のバッチサイズは0.2886kgであった。詳細実験手順およびそれぞれの試験製剤の結果を、実行バッチ記録に記録した。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ:
1.顆粒内成分を、#20スクリーンを通すステップ;
2.希釈剤、崩壊剤を含む顆粒内成分を、GMX−High Shear Granulator/Mixer(1Lボウル)中で、インペラブレード速度460rpmおよびチョッパ速度2000rpmで2分間混合するステップ;
3.界面活性剤、結合剤(7.1%w/wヒプロメロースMethocel E3溶液)を含む造粒溶液を添加し、顆粒内成分と、GMX−High Shear Granulator中で、インペラブレード速度460rpmおよびチョッパブレード2000rpmで8〜10分間混合するステップ;
4.約1.5gの水を加えて容器濯ぎ、追加の2分間造粒し、湿潤混合物の目視観察を記録するステップ;
5.湿潤顆粒状物を、顆粒の乾燥減量(LOD)が4.00〜5.50%w/wの範囲に達するまで35〜40℃の入口温度でMidi−Glatt流動床乾燥機処理装置を用いて乾燥するステップ。典型的な温度パラメーターを下記に示す。

0128

0129

6.乾燥顆粒を、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通すステップ;
7.顆粒を秤量し、その後再計算し顆粒外成分を秤量するステップ;
8.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通すステップ;
9.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通すステップ;
10.ラクトースを、#20スクリーンを通し、スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
11.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通すステップ;
12.テコビリマット−シメチコン混合物および他の顆粒外成分をV型混合機中で15分間混合するステップ;
13.ステアリン酸マグネシウムを#40スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し、5分間潤滑するステップ;
14.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表26);
15.10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表27);
16.20用量の混合物を、スティックパックPAKVF2.5Mフィンシールポーチ(部品番号#25M0275FS06)、サイズ2.5インチx6インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査(表28)用に3個のポーチを調製するステップ。

0130

0131

0132

0133

DS−85(API D90=21.51μm)はDS−86(API D90=38.74μm)およびDS−87(API D90=81.53μm)に比べて、より高い溶解速度を示したことが観察された。造粒に使用されたテコビリマット一水和物の粒径は、溶解速度に反比例する。より小さい粒子のAPIバッチは、次のようにより早い溶解速度を示した:DS−85>DS−86>DS−87(図3参照)。

0134

実施例13:再構成用テコビリマット一水和物粉末の混合および潤滑時間の最適化:
混合均一性および溶解に対する混合/潤滑時間の効果を調査するために、10〜25分の範囲の混合中のおよび3〜10分の範囲の潤滑中の異なる時点で試料を採取した。組成を表29に示す。

0135

0136

バッチサイズは0.500kgであった。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ:
1.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通すステップ;
2.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通すステップ;
3.ラクトースを、#20スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
4.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通すステップ;
5.テコビリマット−シメチコン混合物および他の顆粒外成分をV型混合機中で混合し、10、15、および20分に10gの試料を採取し、このプロセスを25分で停止しサンプリングを繰り返すステップ;
6.ステアリン酸マグネシウムを、#40スクリーンを通し、その後、潤滑用に、残りの混合物に潤滑剤として2.3gを添加し、3、5、および7.5分に10gの試料を採取し、最終潤滑時間が10分でありサンプリングを繰り返すステップ;
7.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表30);
8.10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表31);
9.異なる混合または潤滑時点で10g試料に適量の精製水を加えて100mLにし、その後再構成および溶解の試験(表32Aおよび32B)のために良く撹拌するステップ。

0137

0138

0139

0140

0141

全ての試料は5分で90%を越える溶解を示したことが観察され、10〜25分の範囲の混合および3〜10分の範囲の潤滑は、試料の溶解に大きな影響を与えないことを示している。混合時間および潤滑時間を、上記試験に従い、以降ではそれぞれ15分と5分に固定する。

0142

実施例31:高/低潤滑の効果の評価:
潤滑剤の変動に対する潤滑の効果を評価するために、±50%の変動レベルを有するステアリン酸マグネシウムを用いて、製剤の物理化学的性質および溶解に対する潤滑剤レベルの効果を試験した。組成を表33に示す。

0143

0144

それぞれの組成物のバッチサイズは0.500kgであった。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ:
1.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通すステップ;
2.テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通すステップ;
3.ラクトースを、#20スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
4.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通すステップ;
5.テコビリマット−シメチコン混合物および他の顆粒外成分をV型混合機中で15分間混合するステップ;
6.ステアリン酸マグネシウムを、#40スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し、5分間潤滑するステップ;
7.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表34);
8. 10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表35);
9.20用量の混合物を、スティックパックPAKVF2.5Mフィンシールポーチ(部品番号#25M0275FS06)、サイズ2.5インチx6インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査(表36)用に3個のポーチを調製するステップ。

0145

0146

0147

0148

製剤の0.25%および0.75%レベルでのステアリン酸マグネシウムの量は、製品の物理化学的性質ならびに溶解に、何ら差異を示さなかった。

0149

実施例15:テコビリマット顆粒の粒径および粒度分布に対する粉砕の効果
目的は、テコビリマット顆粒の粒径および粒度分布に対する粉砕の効果を調べることである。100gのSigaのテコビリマット顆粒を用いて粒度分布を試験した。Sigaの同じロット番号由来の110gのテコビリマット顆粒を、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadra Comilを通し、そこからの100gを粒度分布試験用に秤量した。結果を表37に示す。

0150

粉砕の前後のテコビリマット顆粒の粒度分布の間で大きな差異は観察されなかった。

0151

実施例16:混合前/配合前の前希釈およびそのままのシメチコンの評価:
シメチコン顆粒状グレードは、現時点では、テコビリマット顆粒と共に前希釈/粉砕される。商業的に大規模再現できる希釈方法確立するために、混合前の前希釈および非希釈/そのままのシメチコンを比較した。組成を表38に示す。

0152

0153

それぞれの組成物のバッチサイズは0.500kgであった。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ:
1.DS−91では、テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通し、その後テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通すステップ;
2.DS−92では、テコビリマット顆粒を、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通し、その後顆粒状シメチコンを、#20スクリーンを通すステップ;
3.ラクトースを、#20スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
4.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通すステップ;
5.テコビリマット顆粒および全ての顆粒外成分をV型混合機中で15分間混合するステップ;
6.ステアリン酸マグネシウムを、#40スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し5分間潤滑するステップ;
7.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表39);
8.10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表40);
9.20用量の混合物を、スティックパックPAKVF2.5Mフィンシールポーチ(部品番号#25M0275FS06)、サイズ2.5インチx6インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査用の3個のポーチを調製するステップ(表41)。

0154

0155

0156

0157

混合前に、#20スクリーンを通す際、非希釈シメチコンはふるい上に部分的に付着し(図8AおよびB)、一方、前希釈されたおよび同時粉砕されたシメチコンおよびテコビリマット顆粒は、#20スクリーンを容易に通過した(図8CおよびD)ことが観察された。粒度分布分析のためのふるいの振盪後に、DS−92由来の大きな凝集塊が#20スクリーン上に残り(図9)、混合前に非希釈の場合の大きなシメチコン塊の形成を示す。

0158

図8は、シメチコンまたは同時粉砕シメチコン−テコビリマット顆粒を、#20スクリーンを通過させた場合の観察結果を示す。AおよびB:非希釈シメチコンは、スクリーン上に付着した。CおよびD:前希釈されたおよび同時粉砕されたシメチコン−テコビリマット顆粒は、付着せずに容易にスクリーンを通過した。

0159

図9は、100gのDS−92のふるいの震盪後に、#20スクリーン上に保持された凝集塊を示す。

0160

実施例17:代替原料由来のシメチコンの評価:
これまで、Nusil Technologiesからのシメチコン顆粒状固体(MED−342)を使用した。シメチコンの代替原料−AICからのシメチコン50%粉末を使って、製剤に対する効果を試験した。混合前の前希釈および非希釈のシメチコンを比較した。組成を表41に示す。

0161

0162

それぞれの組成物のバッチサイズは0.500kgであった。詳細実験手順およびそれぞれの試験製剤の結果を、実行バッチ記録に記録した。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ:
1.DS−93では、テコビリマット顆粒およびシメチコン粉末を、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通し、その後テコビリマット顆粒およびシメチコン粉末を、#20スクリーンを通すステップ;
2.DS−94では、テコビリマット顆粒を、2B039R03125173*(991)スクリーンを備えたQuadro Comilを通し、その後シメチコン粉末を、#20スクリーンを通すステップ;
3.ラクトースを、#20スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ;
4.ポリマーおよびスクラロースを、#40スクリーンを通すステップ;
5.テコビリマット顆粒および全ての顆粒外成分をV型混合機中で15分間混合するステップ;
6.ステアリン酸マグネシウムを、#40スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し5分間潤滑するステップ;
7.混合物の物理化学的性質を評価するステップ(表43);
8.10用量の混合物を100ccのガラスびんへ移し、水を適量加えて50mLにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ(表44);
9.20用量の混合物を、スティックパックPAKVF2.5Mフィンシールポーチ(部品番号#25M0275FS06)、サイズ2.5インチx6インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査(表45)用に3個のポーチを調製するステップ。

0163

0164

0165

0166

無希釈シメチコン50%粉末は全く付着なく容易に#20スクリーンを通過したことが観察された。シメチコン粉末を用いるDS−93およびDS−94の流動性は、顆粒状シメチコンを用いる前に記載のバッチより良好であった。再構成後のDS−93およびDS−94の懸濁物は、同様に泡立ち、これらの両方は、DS−91およびDS−92より遥かに多くの気泡を含んでいた。したがって、シメチコン粉末の消泡効果は、顆粒状シメチコンほど効果的ではない。

0167

実施例18:水性医薬懸濁製剤の味覚評価
本発明による水性医薬懸濁製剤の味覚は、経口投与をうまく行うために極めて重要である。

0168

したがって本発明は、小児科のおよび老人への投与に好適である、テコビリマットの懸濁物剤形のための口当たりの良い粉末を提供する。

0169

次の実施例は、一連のテコビリマット水性懸濁物の感覚特性(基本的味覚、例えば、苦味;芳香性および三叉神経効果)を特定し定量する。

0170

6人の経験豊かな医薬品感覚性官能試験員を使って、上述の感覚特性を評価した。

0171

試料を記述的官能分析法のフレーバープロファイル法1を使って評価して、調査試料の感覚特性を特定し、特徴付けおよび定量化した。フレーバプロフィル法は、Upjohn Companyがその会社のゼラチンカプセル異味を特定するのを支援するために元々開発されたもので、製品の感覚特性、例えば、食感、芳香、味覚、口当たりの完全な記述を与える。

0172

この方法は、再現可能な方式により製品の芳香(適切な場合)および風味を記述し評価する正式な手順からなる。フレーバープロファイル項目図11に示す。

0173

フレーバープロファイルを用いて下記を含む製品の風味の個別特性が特定される:
1.基本的味覚:甘味酸味塩味、および苦味;
2.芳香:鼻咽頭通路後方)を介して嗅覚系により知覚される揮発成分;
3.感覚因子しびれるような、冷たい、暖かい、焼けるような、乾燥した、油っぽい、い、など。

0174

フレーバープロファイルはまた、特徴的香りが現れる時点でのそれらの強度、または強烈さの尺度;特徴的香りが現れる順序;ならびに嚥下後の指定時間間隔で残っている全ての感覚、すなわち基本的味覚、感覚因子、および芳香の記述を含む。

0175

硬さ(咀しゃく錠)または粒子性/ざらざら感(咀しゃく錠、分包、懸濁物)などのいくつかの経口医薬品食感特性についても言及され評価される。

0176

経口医薬品については、初期の風味品質および残味覚風味品質の両方が患者の受容性に重要であり、したがって、それぞれが評価されることが重要である。調査製品の初期の風味特性は最初の10〜20秒の間に評価され、残味覚特性は、後述のように、複数の時間間隔で30分まで評価された。

0177

試料構成および味覚評価プロトコル
懸濁物用に調合されたテコビリマット粉末、微粒子化テコビリマットAPIおよびテコビリマット顆粒の味覚評価試料を、以下の通りに、評価の直前に構成した:
1.琥珀ボトル中のAPI含有粉末を撹拌して、粉末が確実に自由に動き回れるようにした。
2.予め計量した精製(逆浸透)水をそれぞれの粉末含有ボトルに加えた。
3.ボトルを2〜3分間手で混合した。風味付けされていないボトルを激しく混合し、風味料含有ボトルを静かに混合した。
4.5mLの試料をそれぞれの試験配合物から採取し、評価のためにそれぞれの官能試験員に分配した。

0178

官能試験員は、構成した試料を以下のように評価した:
1.官能試験員は、天然水および塩気がないクラッカー口蓋洗浄した。
2.5mLの試料を目盛付き経口シリンジを使って個別1オンスプラスチックコップ中に分注し、各官能試験員に配布した。
3.同時に開始して、官能試験員は彼らの口中に直接試料を注ぎ込み、内容物を口腔中で10秒間ごろごろさせ、吐き出した。この間に官能試験員は初期の風味特性を独立に評価し記録した。
4.官能試験員はその後、風味が持続する限り30分まで定期的間隔で、残味覚特性を独立に評価し記録した。
5.官能試験員は各自の結果を記述し、試料に対する予備的なフレーバープロファイルを生成した。
6.ステップ5由来の予備的なフレーバープロファイルをガイドとして使用して試料の2回目の評価のためにステップ1〜4を反復し、官能試験員は必要な修正記入した。
7.官能試験員は各自の結果を記述し、試料に対する最終的フレーバープロファイルを策定した。

0179

風味リーダーシップ基準
風味料含有製剤試作品の風味品質を、妥当な風味リーダーシップ基準を用いて解釈した。研究は、医薬品を含む、多くのカテゴリーにおいて長期間続くリーダー商品は、一連の感覚特性を共通して持つことを明らかにし、この特性は風味リーダーシップ基準として知られる。製品カテゴリーの内で最高販売高を一般に有する製品に関連するフレーバープロファイルは、以下の特性を有する:
1.素早く認識可能な識別風味を有する;
2.アクティブ基本的特性と急速に混ざりそれを覆い隠す、濃い風味をもたらす;
3.不快な口内感覚(例えば、刺痛)を有さない;
4.初期の印象でまたは残味覚で、異質な香りを有さない;
5.短期間(または適切な期間)の残味覚を有する。

0180

風味リーダーシップの概念を用いて感覚分析結果を解釈し、より完全に下に記載する。

0181

風味識別の即時影響
風味リーダーは、風味識別の即時影響を示す。消費者が製品を味見するとき、最初の特徴的香りにより製品が識別され、風味経験の残りの部分に対する期待を設定する。例えば、多くの安価なチョコレートには初期のワックスのような印象があり、他方、高品質チョコレートは初期のチョコレート風味およびココアバター口当たりにより識別される。多くの経口医薬品については残念ながら、最初の印象は、多くの患者が受け入れられないと感じる、苦味または異質芳香(例えば、グリーンステム様、かびくさい、粉っぽい )である。

0182

バランスのとれた濃い風味の急速な広がり
良く混合された風味は、製品が成功するために重要である。風味リーダーは、急速に広がり十分なこくがあり良好にバランスがとれている風味を有する。混合風味は、別々に識別されない基本にある感覚印象複合体が予測される特徴的香りを支えていることを意味する。例えば、Coca−Cola(登録商標)は、個別に選び出すことが難しい数百の個別の風味成分を含み、これらの成分は、極めて良く混合されている。ほとんどの食品および飲料とは異なり、医薬品の問題は、原薬の好ましくない感覚特性を「混合により除去」し、一方で、製剤中の多くの賦形剤を同時に最小限にすることである。振幅は、バランスとふくよかさの統合的な尺度である(図11参照)。それは初期の風味品質の全体尺度であり、美味性と患者の許容性相関することが示されている。1の振幅は、大抵の経口医薬品にとって適切である。

0183

適合性のある口当たり因子
風味リーダーは、消費者の期待と適合性がある口当たりを有する。多くの薬剤の活性物質および賦形剤は、患者および消費者に受け入れられないと思われる舌刺痛またはヒリヒリ感などの三叉神経効果を引き起こす可能性がある。例えば、軽度の口内刺激は、柑橘類風味料(柑橘類外皮口内刺激)含有製剤中では許容可能であろうが、風船ガム風味料含有製剤中では、全く適切でないであろう。予想外のまたは予測より強力な口当たり因子は、患者受容性に対し有害作用を有する場合がある。

0184

三叉神経効果を生ずる賦形剤の例は下記を含む:
1.メチルおよびプロピルパラベン(多くの経口医薬品中の一般的防腐剤)は、一定レベルを超えると受け入れられないことがある舌刺痛およびしびれる感覚をもたらす。
2.ベンジルアルコール(溶媒/保存剤)は、舌刺痛およびヒリヒリ感の両方を生ずる。

0185

異臭」のないこと
風味リーダーは、一貫して異臭がない点で注目に値する。異臭は、予想外のまたは受け入れられない特徴的香り(異質な香り)の出現である。大抵の経口医薬品では、APIが異質な香りの主要な発生源であり、これは基本的味覚(例えば、苦味)および/または芳香(例えば、硫黄の)を含み得る。異質な香りの他の発生源は、賦形剤、例えばテルペン様、溶媒様、または香水様の異質な香りを生ずるパラベン芳香系の不十分な風味系、パッケージから製品へ異質な香りを「感染させる」または移動させる梱包材料相互作用および「風味の剥ぎ取り」または製品からパッケージへの風味芳香の移動(消失)を含む。

0186

短期間(または適切な期間)の残味覚
最後の印象、すなわち残味覚は風味品質に特に重要である。残味覚は、嚥下のかなり後で1つまたは2〜3の特徴的香りの持続により引き起こされる。ほとんどの製品にとっては、短い、さっぱりした残味覚が重要である。短い、清浄な残味覚を有する製品は、消費者がもう一口かじったり飲んだりするのを促進し、それにより、さらに多くの製品を消費することを促進する。例えば、サッカリンに関する主要な不満の1つは、その特に長い、苦味残味覚および喉がつまる感覚である。

0187

しかし、医薬品の目標は、患者の服薬遵守であり、消費ではない。多くのAPIにとって残味覚は最も重要である。なぜなら多くの風味システムは初期残味覚を十分にカバーするが有益な効果は素早く減少し、APIをさらすからである。

0188

一般原則として、残味覚中に十分に残存する(平ら減衰曲線)初期の中程度の苦味APIに比べて、急速に消えていく(急峻な減衰曲線)強力に苦い(または他の)味のAPIをマスクすることは容易である。いずれにせよ、配合技術者の課題は、30秒であれ30分であれ、残味覚の持続時間全体にわたりアクティブな味覚をマスクすることである。

0189

製剤
表46の調査試料は、SIGA承認バッチ記録(記録された処方作業シート)に従いマサチューセッツBeverlyにある配合のみを行う薬局であるCustom Medicine Pharmacenterにより配合された。テコビリマット活性薬物は、原末(造粒および微粒子化)としてSIGAから供給を受け、賦形剤は、SIGA承認供給業者から供給を受けた。

0190

0191

味見評価日
600mg/日の最大1日曝露量を超えないことを保証するために必要な3日間の期間にわたり、表46に示す4種の製剤を評価した。スケジュールは次の通りである:
1日目:
テコビリマット製剤3(200mg/5mL)−2回味見
テコビリマット製剤4(200mg/5mL)−1回味見
2日目:
テコビリマット製剤4(200mg/5mL)−1回味見
テコビリマット製剤1(200mg/5mL)−2回味見
3日目:
テコビリマット製剤1(200mg/5mL)−1回味見
テコビリマット製剤2(200mg/5mL)−2回味見

0192

フレーバープロファイル結果
官能試験員は上記で概略を述べた手順により試料を評価した。結果を下記の表およびグラフ形式によりまとめる。表形式は、風味リーダーシップ基準を用いた結果の解釈と共に試料の最終的フレーバープロファイルを含む。

0193

多くの経口医薬品の課題は、初期の風味および全体を通しての残味覚中の重要な(「望ましくない」)感覚特性をマスクすることである。

0194

時間的感覚性効果(残味覚)を可視化するために、選択特性強度を時間の関数としてプロットすることは有用である。したがって、以下のそれぞれの表形式まとめはグラフである。それぞれのグラフで、小さい強度を超える(>1)領域にシェードをかけた。この強度を超える好ましくない感覚特性は、患者にとって明確に知覚でき多くの場合受け入れられないと感じられる。

0195

製品の受容可能性を高めるために、好ましくない感覚特性の強度は、製品フレーバープロファイルの全域にわたり、この限界強度未満のままであるべきである。

0196

テコビリマット製剤3(顆粒)
テコビリマット(200mg/mL)製剤#3(顆粒)を、表47に示すように、かびくさい異質芳香、苦味基本的味覚およびタンニン/粉っぽい口当たりにより特徴付ける。

0197

0198

テコビリマット顆粒(製剤#3)のかびくさい異質芳香、苦味およびタンニン口当たりは、患者が知覚できるレベル(≧1)で約3分間にわたり残味覚中に残存した、図12参照。

0199

テコビリマット製剤4(微粒子化)
テコビリマット(200mg/mL)製剤#4(微粒子化API)を、異質芳香(粉っぽい、セッケン様/ワックス様)、苦味基本的味覚およびタンニン/粉っぽい口当たりで特徴付けたが、表48に示すように、一般に、API顆粒より強度が低い。

0200

0201

微粒子化API(製剤#4)の好ましくない(有害な)感覚特性は、図13に示すように大抵の患者の知覚閾値である、小さい(1)強度よりわずかに大きい。

0202

テコビリマット製剤1(ストロベリー)
テコビリマット製剤#1(ストロベリー)は、表49に示すように振幅(バランスとふくよかさ)で測定して初期風味品質が幾分低い。

0203

0204

製剤#1(ストロベリー)の風味系(風味付け芳香および甘味基本的味覚)は、図14に示すように苦味基本的味覚および粉っぽい/かびくさい芳香を十分にカバーする。

0205

テコビリマット製剤2(チェリー)
表50に示すように、テコビリマット製剤#2(チェリー)は、振幅で測定して製剤#1(ストロベリー)より初期風味品質がわずかに低い。

0206

0207

製剤#2(チェリー)の風味系(風味付け芳香および甘味基本的味覚)は、図14に示すように、苦味基本的味覚および粉っぽい/かびくさい芳香を十分にカバーする。

0208

結果は、無加糖味付けされていないテコビリマット製剤は、異質芳香(かびくさい、粉っぽい、セッケン様/ワックス様)、苦味基本的味覚およびタンニン/粉っぽい口当たりにより特徴付けられることを示す。しかし、全体的に見て、これらの特性は、顆粒に比べて微粒子化APIでは強度が小さい。

0209

微粒子化APIの好ましくない特性は、大抵の患者の知覚閾値近傍にある(すなわち、患者が知覚できないかもしれない)。

0210

2つの加糖/風味料含有テコビリマット懸濁物は全体的風味品質が幾分低く、かつ両風味料含有懸濁物は、それらの異質芳香(粉っぽい/かびくさい)、苦味基本的味覚および口当たり(タンニン/粉っぽい)に起因して、振幅(目標=1.)で測定して初期の風味品質が幾分低い。

0211

両風味料含有懸濁物は、風味および甘味の影響(強度)が幾分低い。しかし、ストロベリー風味料含有懸濁物は、チェリー風味料含有懸濁物よりわずかに多く混合されかつふくよかであり(すなわち、振幅がより大きく)、両風味料含有懸濁物は、苦味基本的味覚および粉っぽい/かびくさい芳香を十分にカバーするが、風味付け芳香は急速に消え去る。

0212

したがって、テコビリマットは風味(基本的味覚、芳香、口当たりおよび食感)が比較的「当たり障りなく」、微粒子化APIはAPI顆粒よりも風味が低く、および加糖/風味料含有製剤は風味品質が幾分低く(チェリーよりストロベリーが高い)、これは主に低影響(強度)および短い風味付け芳香の期間ならびにより低い程度の根底にある甘味基本的味覚が原因である。

0213

本発明は、特定の実施形態に関連して記載されてきたが、本発明の真の趣旨と範囲から逸脱することなく、様々な変更をなし得、また、等価物と置き換える得ることは、当業者には理解されたい。さらに、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、単一または複数のプロセスステップを本発明の目的、趣旨および範囲に適応させるように多くの変更を行い得る。こうした変更は全て、本明細書の範囲に含まれることが意図されている。

実施例

0214

参考文献
1.Fenner et al.,The epidemiology of smallpox.In:Smallpox and its eradication.Switzerland:World Health Organization;1988).
2.Bray et al.,Antiviral Research 58:101−114(2003).
3.Quenelle et al.2007.Efficacy of delayed treatment with ST−246 given orally against systemic orthopoxvirus infections in mice.Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb;51(2):689−95.
4.Smee et al.(2002)Antimicrob.Agents Chemother.46:1329−1335).
5.Vora et al.,2008,Severe eczema vaccinatum in a household contact of a smallpox vaccine.Clinical Infectious Disease 15;46(10):1555−61).

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