技術 ＳＴ−２４６（テコビリマット一水和物）懸濁製剤

0001

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年２月１６日に出願された米国特許仮出願第６２／２９５，７１０号に対する優先権を主張する。この仮出願は、これによりその全体が本明細書に組み込まれる。

0002

発明の分野
本発明は、乾燥懸濁物を作製するための再構成用のテコビリマット（ＳＴ−２４６）粉末を含む懸濁物（乾燥懸濁物）のための新規経口粉末および乾燥懸濁剤の製造プロセスに関する。
乾燥懸濁物は、水中に分散されて、経口投与用の水性の医薬懸濁製剤を提供する。

0003

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、生物医学先端研究開発局（ＢＡＲＤＡ）の契約番号：ＨＨＳＯ１００２０１１００００１Ｃに基づいて、米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。

0004

この出願の全体を通じて、本文中で種々の刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示の全体は、本発明の記載および請求時点における当業者に既知の最先端技術をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。

0005

歴史的には、天然痘の病原体である痘瘡ウイルスは、根絶の前に、ヒト集団のほぼ１０％を死亡させ、身体不自由にし、または外観を損なわせてきた（１）。天然痘は伝染性が強く、極めて高い罹患率を有する。ワクチン接種をしていない家庭で、構成員の誰かが天然痘になった場合のその構成員中の二次発病率は、３０％〜８０％の範囲であると報告されている。死亡率は、小痘瘡の場合の１％〜大痘瘡の場合の３０％の範囲である。テロリズムの道具としての生物戦争の出現により、天然痘は、ただの歴史上の有害な疾患であると考えることはもはやできない。

0006

現時点で、天然痘に曝露された集団において、早期ワクチン接種より他の、疾患の結果を変えることができる、または疾患を防ぐ可能性のある治療法は存在しない。ワクチン接種は、特定の免疫抑制されたレシピエントおよび若干の健康なレシピエントに対する、固有の有害事象のリスクを有する（２）。さらに、ワクチン接種は、曝露後４日以内に投与された場合にのみ有効である。したがって、単独でまたは場合によっては、ワクチン接種と組み合わせて使用される抗ウイルス薬を、防御免疫の発生の前に起こる無防備な時間帯中に、個体を処置するために使用できる。さらに、抗ウイルス薬は、サル痘などの、人畜共通感染性のポックスウイルス疾患のヒトでの処置にも使用可能である。

0007

ＳＴ−２４６（４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミド）（テコビリマット）は、近年、オルソポックスウイルスに対する強力な候補として登場した。オルソポックスウイルスに対する活性についてＳＴ−２４６を評価するいくつかの調査は、優れたインビトロおよびインビボ効力を示した（３、４）。ワクシニアウイルス（ＶＶ）、牛痘ウイルス（ＣＶ）、奇肢症ウイルス（ＥＣＴＶ）、サル痘、ラクダ痘、および痘瘡ウイルスに対して、インビトロで評価されると、ＳＴ−２４６は、０．０７μＭまたはそれ未満の濃度で、ウイルス複製を５０％抑制した（５０％有効濃度［ＥＣ５０］）。ＥＣＴＶ、ＶＶ、またはＣＶによる致死感染を用いる動物モデルでは、ＳＴ−２４６は、無毒性であり、たとえ処置がウイルス接種後７２時間まで遅れた場合でも、死亡を防ぐまたは死亡率を低下させる点で極めて効果的であると報告された（３、４）。ＳＴ−２４６はまた、静脈内ＶＶを用いる非致死性マウス尾病変モデルでも評価された。ＳＴ−２４６を１５または５０ｍｇ／ｋｇ体重で、１日２回、５日間経口投与した場合、尾病変は顕著に低減された（４）。つい最近、ある乳幼児は、親の事前配備軍用の天然痘予防接種への暴露後に発症した種痘性湿疹に対するＦＤＡ認可緊急処置として、ＳＴ−２４６を投与された（５）。

0008

天然痘に対するＳＴ−２４６抗ウイルス療法の高い効力および天然痘感染の処置に対するＦＤＡ認可薬物がないことを考慮すると、種々の投与経路で投与できる、安全で効果的なＳＴ−２４６製剤に開発に対する要求が明確に存在する。しかし、ＳＴ−２４６の水中および薬学的に許容可能なｐＨ緩衝剤ならびに共溶媒、界面活性剤、錯化剤、および脂質などの通常使われる医薬品基剤中での低い溶解度は、安全で効果的なＳＴ−２４６液体製剤の作製に対する障害となっている。

0009

したがって、医薬およびその他の生物学ベース産業において、水不溶性ＳＴ−２４６を経口、非経口、または局所投与のための液体懸濁物として処方するという緊要な必要性がある。

0010

Ｆｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｍａｌｌｐｏｘ．Ｉｎ：Ｓｍａｌｌｐｏｘ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ．Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ；１９８８）
Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：１０１−１１４（２００３）
Ｑｕｅｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．２００７．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｄｅｌａｙｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ＳＴ−２４６ ｇｉｖｅｎ ｏｒａｌｌｙ ａｇａｉｎｓｔ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｏｒｔｈｏｐｏｘｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｆｅｂ；５１（２）：６８９−９５
Ｓｍｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６：１３２９−１３３５）
Ｖｏｒａ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｓｅｖｅｒｅ ｅｃｚｅｍａ ｖａｃｃｉｎａｔｕｍ ｉｎ ａ ｈｏｕｓｅｈｏｌｄ ｃｏｎｔａｃｔ ｏｆ ａ ｓｍａｌｌｐｏｘ ｖａｃｃｉｎｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ １５；４６（１０）：１５５５−６１）

0011

しかし、微粒子化したＳＴ−２４６からの水性の医薬懸濁製剤の調製は、コロイドの安定性の保持、粒径成長の防止および発泡などの、克服が困難な問題を生じる。

0012

さらに、水性懸濁物が調製されると、懸濁物の沈殿を回避する必要がある。しかし、沈殿が生じる場合、懸濁物の回復は、容易におよびできるだけ素早く達成されなければならず、かつ有利には、これは、単に手で混合物を震盪することにより実現される必要がある。

0013

迅速に懸濁物を再構成できないと、用量の間違いの大きなリスクを生じる。また、懸濁物がドロッパーまたは分注シリンジを使って分注されることが多く、そのため分注装置から自由に流れることができ、かつその中で材料の固着が極めて少ないことを確実にできる、安定な懸濁物が必要であることを考慮すると、迅速な再構成が非常に重要である。

0014

さらに、懸濁製剤の発泡は、これがまた投与量を不正確で変動し易くすることを考慮すると、回避されるべきである。

0015

最後に、経口投与用の、特に小児科で使われるための懸濁製剤は、苦みがあってはいけない。

0016

本発明は、テコビリマットまたはＳＴ−２４６として一般に既知の、４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドの、顆粒化粉末およびシメチコンを含む懸濁物（乾燥懸濁物）用の経口粉末を提供し、これは再構成用に好適である。

0017

本発明は、ＳＴ−２４６粉末とシメチコンとを混合することを含む乾燥懸濁物の製造プロセスも提供する。

0018

本発明は、ＳＴ−２４６、シメチコンおよび懸濁化剤を含む経口投与用の水性の医薬懸濁製剤をさらに提供する。

0019

さらに、本発明は、乾燥懸濁物および懸濁化剤を水中に分散することを含む、水性の医薬懸濁製剤を製造する方法を提供する。

0020

本発明は、オルソポックスウイルス感染および／または種痘性湿疹を処置する方法も提供し、方法は、本発明による水性医薬懸濁製剤を、それを必要としている対象に投与することを含む。

0021

以下にさらに完全に記載される方法および製剤の詳細を読めば、当業者には、本発明のこれらのおよび他の目的、利点、ならびに特徴が明らかになるであろう。

0022

製剤ＤＳ５４、５５、５７および５８からのＳＴ−２４６の放出％を示す図である。
製剤ＤＳ７５、７７、８３および８４からのＳＴ−２４６の放出％を示す図である。
製剤ＤＳ８５、８６、および８７からのＳＴ−２４６の溶解性を示す図である。
異なる混合時間における製剤ＤＳ８８からのＳＴ−２４６の放出％を示す図である。
異なる潤滑時間におけるＤＳ８８からのＳＴ−２４６の放出％を示す図である。
ＤＳ８９および９０からのＳＴ−２４６の放出％を示す図である。
ＤＳ９１および９２からのＳＴ−２４６の放出％を示す図である。
シメチコンまたは同時粉砕シメチコン−テコビリマット顆粒を＃２０スクリーンを通過させた場合の観察結果を示す図である。ＡおよびＢ：非希釈シメチコンは、スクリーン上に付着した。ＣおよびＤ：前希釈された同時粉砕されたシメチコン−テコビリマット顆粒は、付着せずに容易にスクリーンを通過した。
１００ｇのＤＳ−９２のふるい震盪後に、＃２０スクリーン上に保持された凝集塊を示す。
ＤＳ９３および９４からのＳＴ−２４６の放出％を示す図である。
振幅、振幅のスケール、香り特性、強度スケールおよび残味覚を含む、フレーバープロファイルの定義を示す。
残味覚中で約３分間にわたり患者が知覚できるレベル（≧１）で残存するテコビリマット顆粒の、かびくさい異質芳香、苦味およびタンニンの口当たりの時間強度プロファイルを示す。
テコビリマット製剤＃４（微粒子化ＡＰＩ）の時間強度プロファイルを示す。
製剤＃１（ストロベリー）の時間強度プロファイルを示す。
製剤＃２（チェリー）の時間強度プロファイルを示す。

0023

テコビリマット（ＳＴ−２４６）は、天然痘および関連オルソポックスウイルス用に使われる抗ウイルス薬である。本発明による好適な経口製剤は、小児科および／または老人集団において特に有用である。典型的な最大投与量は１２００ｍｇ／日である。薬物は、生理学的に関連するｐＨ範囲で極めて低い水溶解度、すなわち、１．２〜６．５のｐＨ範囲で約２μｇ／ｍＬの水溶解度を有する。その溶解度は、ｐＨ６．５を越えるとわずかに大きくなるが、化学的安定性は低下する。溶液の安定性は、ｐＨ４〜７の範囲、例えばｐＨ３〜５の範囲で最適である。

0024

低溶解度のために、ＳＴ−２４６を微粒子化して溶解速度を向上させるのが好ましい。ＳＴ−２４６は、水系の媒体中で過飽和になり結晶化して粒径が大きくなる可能性があり、そのため、許容可能な良好な安定性とより長い貯蔵寿命を有する、すぐに使える液体／懸濁物剤形を得ることは、大きな挑戦である。

0025

さらに、ＳＴ−２４６を含む懸濁製剤を形成する場合、界面活性剤などの湿潤剤を通常使用してＳＴ−２４６粒子の湿潤性を改善し、かつ溶解性および溶解度も改善する。しかし、界面活性剤の存在は通常、発泡をもたらし、かつ苦味を感じ不快な匂いを有する製剤を生ずる。

0026

本発明は、水中に懸濁されると許容可能な安定性と溶解性を示す、ＳＴ−２４６顆粒化粉末およびシメチコンを含む再構成製品（乾燥懸濁物）用の粉末を提供する。さらに、ＳＴ−２４６とのシメチコンの使用が再構成時に優れた泡制御をもたらすことが、明らかにされた。

0027

本発明は、カプセル型経口剤形のＳＴ−２４６と比較して類似の、患者における製品性能として重要な製品特質である薬物放出プロファイルを提供する。

0028

加えて、乾燥懸濁物および／または水性医薬懸濁製剤に対する追加の賦形剤、風味料および／または甘味料の組み込みは、製剤の味覚と食感を改善する。

0029

乾燥懸濁物および／または懸濁製剤はまた、崩壊剤、担体、希釈剤、添加剤、フィラー、潤滑剤、および結合剤からなる群より選択される１種または複数の薬学的に許容可能な成分も含む。

0030

崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモまたはタピオカデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびこれらの混合物を挙げ得る。

0031

好ましくは、乾燥懸濁物は、少なくとも１種の懸濁化剤をさらに含む。

0032

懸濁化剤としては、ソルビトールシロップ；糖シロップ；カルボマーおよびポロキサマーなどの合成ポリマー；寒天、キサンタンガムおよびトラガントなどの天然ガム；セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロースまたはメチルセルロース）；または水素化食用油脂；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビークル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分別植物油）；および防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）を挙げ得る。

0033

乾燥懸濁物は、必要に応じて緩衝塩、風味料、着色剤および甘味剤も含んでよい。

0034

さらに、乾燥懸濁物は、必要に応じて湿潤剤および／または界面活性剤も含んでよい。

0035

好ましくは、湿潤剤または界面活性剤はナトリウムドデシルスルフェート、ナトリウムドクセート、ツイーン、スパン、ブリージ、またはセトリミドである。

0036

好ましくは、懸濁化剤はメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ、有利には、乾燥懸濁物はメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含。

0037

好ましくは、乾燥懸濁物はメチルセルロース４００ｃｐｓおよび／またはメチルセルロース１５ｃｐｓを含みかつ、有利には、乾燥懸濁物はメチルセルロース４００ｃｐｓおよびメチルセルロース１５ｃｐｓの両方を含む。

0038

通常、乾燥懸濁物は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびこれらの混合物などの、潤滑剤を含む。

0039

有利には、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

0040

賦形剤としては、味覚、懸濁性、食感、および風味を改善するために使用される薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、乾燥懸濁物が賦形剤を含む場合、賦形剤は有利にはラクトース一水和物である。存在する場合、賦形剤の総量は、約１０重量％〜約２０重量％の量で通常存在する。

0041

乾燥懸濁物は、さらなる消泡剤を含んでもよい。

0042

好ましくは、乾燥懸濁物はスクラロースなどの甘味料も含む。

0043

有利には、乾燥懸濁物はストロベリーまたはブラックチェリーなどの風味料を含む。

0044

ＳＴ−２４６は、ＳＴ−２４６多形Ｉ型、ＳＴ−２４６多形ＩＩ型、ＳＴ−２４６多形ＩＩＩ型、ＳＴ−２４６多形ＩＶ型、ＳＴ−２４６多形Ｖ型およびＳＴ−２４６多形ＶＩ型からなる群から選択され得る。

0045

ＳＴ−２４６は、賦形剤を用いて微粒子化および／または顆粒化され得るが、有利には微粒子化され顆粒化された粉末である。

0046

さらに、シメチコンは、顆粒形態であっても、または液状形態であってもよく、ラクトース一水和物に吸着されてもよい。有利には、シメチコンは顆粒形態である。

0047

乾燥懸濁物は通常、１０〜７０重量％のＳＴ−２４６を含み、好ましくは１５〜４０重量％のＳＴ−２４６を含む。

0048

乾燥懸濁物は通常、０．２〜６．０重量％のシメチコンを含み、好ましくは０．４〜５．０重量％のシメチコンを含む。

0049

好ましくは、乾燥懸濁物は１〜５重量％のメチルセルロースを含み、有利には、２〜３重量％のメチルセルロースを含む。

0050

好ましくは、乾燥懸濁物は１．０〜３０重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含み、有利には、２〜２０重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含む。

0051

乾燥懸濁物が潤滑剤を含む場合には通常、潤滑剤は０．１〜１．０重量％の量で存在する。

0052

同様に、乾燥懸濁物が甘味料を含む場合には通常、甘味料は１．０〜３．０重量％の量で存在し、乾燥懸濁物が風味料を含む場合には通常、風味料は０．１〜１．０重量％の量でまた存在する。

0053

乾燥懸濁物は、０．５〜２０μｍ、または０．５〜１０μｍ、または１μｍ〜５μｍのＳＴ−２４６の医薬品有効成分（ＡＰＩ）粒径を好ましくは有し、有利には、１〜１０μｍのＳＴ−２４６の医薬品有効成分（ＡＰＩ）粒径を有する。

0054

ＡＰＩ粒径が大きいほど、溶解速度が遅いことが明らかにされている。

0055

本発明は、水中に分散された乾燥懸濁物を含む、水性の医薬懸濁製剤も提供する。

0056

通常、乾燥または液体の懸濁物は、ヒドロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、メチルセルロース、キサンタンガム、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される懸濁化剤を含む。

0057

懸濁物が水および懸濁化剤を含む場合、これは通常、「製剤媒体」と呼ばれる。

0058

通常、水による再構成時に、製剤は３〜８、好ましくは５〜７のｐＨを有する。

0059

本発明は、オルソポックスウイルス感染および／または種痘性湿疹を処置する方法も提供し、方法は、上述の製剤を、それを必要としている対象に経口投与することを含む。通常、本発明の製剤は、ＳＴ−２４６の投与量が２００ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは４００ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、および最も好ましくは６００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日となるような量で投与される。投与量は通常、特に小児科集団では、体重に従って調節される。

0060

さらに、本発明は、ＳＴ−２４６粉末またはＳＴ−２４６顆粒化粉末とシメチコンを混合することを含む、乾燥懸濁物の製造プロセスも提供する。

0061

必要に応じ、少なくとも１種の懸濁化剤、少なくとも１種の潤滑剤、少なくとも１種の賦形剤、少なくとも１種のさらなる消泡剤、少なくとも１種の甘味料および／または少なくとも１種の風味料をＳＴ−２４６およびシメチコンと混合してよい。

0062

有利には、混合は幾何学的混合を使って実施される。

0063

最後に、本発明は上述した製剤を製造する方法を提供し、ここで乾燥懸濁物が水中に分散され、かつ水が本明細書で上記される懸濁化剤を有利に含む。

0064

本明細書で使用される場合、「パーセント」、「パーセンテージ」または記号「％」は、組成物中に存在する担体の重量を全て基準にして、任意の特定の成分に対して示されるような、組成物中に存在する担体の量、重量／重量（ｗ／ｗ）、重量／体積（ｗ／ｖ）または体積／体積（ｖ／ｖ）濃度を基準にして組成物中の示される成分のパーセントを意味する。したがって、異なるタイプの担体が、示されるように１００％までの量で存在し得、これはＡＰＩの存在を排除せず、その量は、％として、または組成物中に存在する特定の数値のｍｇもしくは存在する特定の数値のｍｇ／ｍＬとして示され、ここで％またはｍｇ／ｍＬは、組成物中に存在する合計担体量に基づく。特定のタイプの担体は、担体の１００％を構成するように組み合わせで存在し得る。

0065

本明細書で使用される場合、「テコビリマット」および「ＳＴ−２４６」という用語は、化合物４−トリフルオロメチル−Ｎ−（３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−ベンズアミドを指す。

0066

以下に示す実施例により、本発明についてさらに記載する。

0067

実施例１．テコビリマット一水和物（ＳＴ−２４６）を含む再構成用の乾燥懸濁物、２００ｍｇの作製
特に小児科および／または老人用途のための、ＳＴ−２４６を含む安定な経口粉末を調製した。粉末の開発は、次の段階を含んだ：
１．種々の乾燥懸濁物の処方と評価。
２．消泡剤および潤滑剤の種々のレベルならびにそれらの製品特性に与える影響の最適化と評価。
３．製品製造プロセスにおける混合時間と潤滑時間ならびに製品特性に与えるその影響の最適化と評価。
４．安定性調査用のバッチの製造。

0068

0069

２種の典型的な乾燥懸濁物を表１に示す。本発明による乾燥懸濁物はＳＴ−２４６の顆粒ならびに味覚、懸濁性、食感および風味を改善するための追加の賦形剤を含む。

0070

0071

実施例２：再構成用乾燥懸濁物、２００ｍｇの開発：
テコビリマット顆粒の組成を表２に示す。微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｖｉｃｅｌ ＣＬ−６１１）を含む懸濁化剤を用いる懸濁物用の経口粉末を、表３に示す目標製剤として使用した。目標製剤は良好な物理的性質を示す。しかし、微結晶セルロースと一緒に同時処理されるキサンタンガムは、溶解媒体中で使用される界面活性剤との相互作用に起因して溶出試験中に凝集挙動を生じ、それにより不十分な薬物放出をもたらす。

0072

0073

0074

実施例３：懸濁化剤の選別と選択：
カプセル剤形用のＳＴ−２４６顆粒を、再構成用ＳＴ−２４６経口粉末、２００ｍｇの調製に使用した。種々の懸濁化剤中での顆粒の懸濁性を評価するために、種々の懸濁化剤を５０ｍＬの精製水中に分散した（表４）。製剤ＤＳ−１〜ＤＳ−１６中の懸濁化剤の濃度を、ＦＤＡのＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ（ＩＩＧ）による最大可能値に従って調製した。プラセボを調製し、目標製剤と目視で比較し、その結果に従って、製剤ＤＳ−１７〜ＤＳ−３８中の懸濁化剤の濃度を調節した。

0075

0076

ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ）６％、ヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｆ５０およびＥ５０）３％、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４ＭＰ）、メチル４００ｃｐｓ０．５％、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦおよびＭＦ）０．７５％、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０Ｌ Ｐｈａｒｍ）３％、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ−５８１ ２．５％、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ−５９１ ２．５％およびアルギン酸ナトリウム４％は、Ａｖｉｃｅｌ ＣＬ−６１１含有目標製剤と同等の粘度を示す。

0077

目標製剤（Ａｖｉｃｅｌ ＣＬ−６１１を懸濁化剤として含む）と同等の粘稠度を有する懸濁化剤濃度を、製剤粘度調整剤として選択した。

0078

実施例４：ＳＴ−２４６顆粒を製剤媒体と混合することによる懸濁物の処方：
ＳＴ−２４６の懸濁性を評価するために、スクラロース、シメチコン（ラクトース一水和物に吸着させた）および懸濁ポリマーなどの成分を加えた。ラクトース一水和物を加えて、組成物の重量を補った。これらの成分を、実施例３からの選択された懸濁化剤媒体濃度で混合した。得られた組成物を表５に示す。

0079

処方手順は下記を含んだ：
１．１ｇのシメチコン（ＭＥＤ−３４０、液体）の、１９ｇのラクトース一水和物（ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ）への吸着。
２．２５ｍＬの媒体に対するポリマーの十分な量（適量）を考慮して、ＳＴ−２４６顆粒、スクラロース、ラクトース上に吸着させたシメチコン、およびラクトース一水和物の幾何学的混合による５ｇ（５用量）の混合物の作製。
３．実施例３で調製した２５ｍＬの製剤媒体への適量の混合物の分散。
４．懸濁物の沈殿、再分散性、およびｐＨの評価。
５．試料を室温にて、２〜８℃および４０℃／７５％ＲＨで１４日間貯蔵するための、懸濁物の約５ｍＬのそれぞれのスクリューキャップガラスバイアル中への移動および、観察結果の記録。表６は、懸濁物の物理学的性質の結果を示す。

0080

0081

沈殿係数を、４０ｃｃのバイアル中の懸濁物の高さをバイアル中の沈殿物の高さで除算することにより決定した。沈殿係数対時間を、懸濁物の経時安定性についての指標として使用した。

0082

再分散性を、エッペンドルフチューブ中の懸濁物を５０００ｒｐｍで１０分間遠心処理し、続いて手作業でまたはリストアクションシェーカーで震盪することにより評価し、遠心分離での沈殿物が再度懸濁される場合、それを「再懸濁可能」として記録した。

0083

0084

懸濁物は、３％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｆ５０、３％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０、０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４ＭＰ、０．５％Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ４００ｃｐｓ、または３％Ｋｌｕｃｅｌ ＪＦを懸濁化剤として使用して調製され、２．５％Ａｖｉｃｅｌ ＣＬ−６１１を媒体として使用する目標製剤と同等の物理学的性質を示し、かつまた再構成調査のために２〜８℃で、室温および４０℃／７５％ＲＨで貯蔵された場合、同等の物理的安定性結果を示した。

0085

実施例５：選択されたポリマーを用いる再構成用粉末の処方と評価
固体混合物（実施例４で選択した懸濁化剤を含む）を処方し、水中での再構成速度（水和時間）を評価した。組成を表７に示す。

0086

0087

処方手順は、以下の通りであった：
１．１ｇのシメチコン（ＭＥＤ−３４０、液体）の、１９ｇのラクトース一水和物（ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ）への吸着。
２．テコビリマット顆粒、スクラロース、およびラクトースに吸着したシメチコンの幾何学的混合、その後の、１０単位に等価な量の混合物の秤量、次に、それぞれの製剤に対するその他の成分との幾何学的混合；
３．適量を５０ｍＬにするための精製水中での混合物の分散；
４．懸濁物の再構成速度、沈殿、再分散性、およびｐＨの観察（表８参照）；
５．室温、２〜８℃および４０℃／７５％ＲＨで１４日間の試料の貯蔵および観察結果の記録（表９参照）。
６．−１０℃で３日間および室温で３日間の凍結−解凍サイクルの実施および５回繰り返しおよび観察結果の記録（表１０および１１を参照）。

0088

0089

0090

0091

0092

懸濁化剤として３％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｆ５０または３％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０を有する懸濁物は、１４日間の良好な安定性および５回の凍結−解凍サイクル後の良好な安定性を示したが、精製水中に混合物を分散した場合、遅い再構成速度が観察された。

0093

懸濁化剤として０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４ＭＰを使用した懸濁物は、安定性調査中にルーズで、凝乳状の沈殿物を示し、不適合であることを示す。

0094

しかし、懸濁化剤としての０．５％メチルセルロース（４００ｃｐｓ）または３％Ｋｌｕｃｅｌ ＪＦ Ｐｈａｒｍは、良好な再構成速度および許容可能な安定性を示し、したがって目標製剤に対する代替懸濁化剤として使用し得るであろう。

0095

実施例６：分散性調査（シメチコン顆粒ＭＥＤ−３４２を用いて）のための懸濁化剤濃度の最適化
ＤＳ−５４〜ＤＳ−５８の観察結果に従い、より良好な分散性のためにＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｆ５０、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０、およびＫｌｕｃｅｌ ＪＦ Ｐｈａｒｍの濃度を減らし、一方で、分散性と粘度との間のバランスのためにメチルセルロース４００ｃｐｓの濃度を増やした。製剤中のシメチコンを顆粒状固体形態（ＭＥＤ−３４２）に変更し、これは、ラクトース上に液体シメチコンを吸着するのを避けることによりプロセスを単純化する。組成を表１２に示す。

0096

0097

一般に、処方手順は下記を含む：
１．テコビリマット顆粒およびシメチコン顆粒状固体（ＭＥＤ−３４２）の混合後、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通過させる；
２．４０ｇに等価な量のシメチコン−テコビリマット顆粒混合物を秤量し、他の成分と幾何学的に混合する；
３．混合物を、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを使ってＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを再度通過させる；および
４．１用量を精製水中に分散して適量を５ｍＬにし、続いて、分散性および溶解性を評価する（表１３）。

0098

0099

ＳＴ−２４６放出％を図１に示す。

0100

Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｆ５０およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０の濃度を２．０％ｗ／ｖに減らした場合（ＤＳ−６７およびＤＳ−６８）、手作業で振盪後に残っている塊がまだ存在することが観察された。これらの２つのポリマーの水和速度は、生じたゲル層が材料の内部の湿潤を抑制するほど速く、魚眼および不良分散性をもたらす。０．５〜１．０％ｗ／ｖのメチルセルロース４００ｃｐｓおよび２．０〜２．５ｗ／ｖのＫｌｕｃｅｌ ＪＦ Ｐｈａｒｍの濃度は、良好な分散性と粘度との間のバランスに達し得る。

0101

実施例７：懸濁化剤の組み合わせの評価：
懸濁化剤の組み合わせを溶解性調査のために使用した。組成を表１４に示す。懸濁化剤としてＡｖｉｃｅｌ ＣＬ−６１１を用いる目標製剤は、溶出試験で塊の形での浮遊を示す。

0102

0103

処方手順は、以下の通りであった：
１．テコビリマット顆粒およびシメチコン顆粒状固体（ＭＥＤ−３４２）の混合、その後２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通過させる；
２．３０単位に等価な量のシメチコン−テコビリマット混合物の秤量およびその後の他の成分との幾何学的混合；ジップロックバッグ中での混合物の震盪および混合；
３．溶出試験用に適量を５ｍＬにするための精製水中での１用量の分散（表１５）。

0104

0105

実施例８：消泡剤および粘度の最適化：
基準製剤ＤＳ−６０中のシメチコン固体顆粒およびメチルセルロース４００ｃｐｓのレベルを変えることにより、懸濁物の消泡と粘度に関して懸濁物を最適化した。メチルセルロース４００ｃｐｓを、Ｋｌｕｃｅｌ ＪＦ Ｐｈａｒｍで置換し泡度に与える効果を試験するために処方した。組成を表１６に示す。

0106

0107

処方手順は下記を含んだ：
１．３０単位に等価な量のラクトース一水和物およびシメチコン（ＭＥＤ−３４２）の幾何学的に混合、その後の他の成分との幾何学的混合；
２．混合物の、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌの通過；および
３．適量を５ｍＬにして泡度および粘度を試験するための精製水中での１用量の分散（表１７）。

0108

0109

シメチコン（ＭＥＤ−３４２）の単位当たり１６．６７〜２５ｍｇのレベルにより、良好な消泡効果が得られることが観察された。Ｋｌｕｃｅｌ ＪＦ Ｐｈａｒｍのメチルセルロース４００ｃｐｓによる置換でも泡度が減少した。メチルセルロース４００ｃｐｓが０．７５％ｗ／ｖに達すると、懸濁物で良好な粘度が観察された。

0110

実施例９：懸濁化剤としてのメチルセルロース（４００ｃｐｓおよび１５ｃｐｓ）の組み合わせ：
より良好な分散性のためにメチルセルロース１５ｃｐｓのレベルを調節した。組成を表１８に示す。

0111

0112

処方手順は下記を含んだ：
１．テコビリマット顆粒、ラクトース一水和物およびシメチコン（ＭＥＤ−３４２）の幾何学的混合および、混合物の、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌの通過；
２．１０単位に等価な量の混合物の秤量およびその後のポリマー（単一または複数）との幾何学的混合、および
３．適量を５ｍＬにして分散性を試験するための精製水中での１用量の分散。
３種全ての製剤が振盪後の残留塊なしに容易に分散したことが観察された。製剤中のメチルセルロース４００ｃｐｓのレベルを減らすと、懸濁物はより水様になり、０．７５％ｗ／ｖより多いメチルセルロース４００ｃｐｓを維持するのがよいことを示唆する。

0113

実施例１０：迅速な水和のためのメチルセルロースの組み合わせにおけるメチルセルロース１５ｃｐｓとシメチコンのレベルの最適化：
メチルセルロース４００ｃｐｓの濃度を１．０％ｗ／ｖに保持し、より良好な分散性／水和のためにメチルセルロース１５ｃｐｓの量を調節し、消泡効果を調査するためにシメチコン（ＭＥＤ−３４２）のレベルを調節した。組成を表１９に示す。合計混合物を単位当たり５００ｍｇに減らした。

0114

0115

処方手順は、以下の通りであった：
１．ＤＳ−７５では、１００単位に等価な量のテコビリマット顆粒、スクラロース、ラクトース一水和物、シメチコン（ＭＥＤ−３４２）およびメチルセルロース４００ｃｐｓの幾何学的混合、その後、混合物の、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌの通過；
２．ＤＳ−７５に対し、５０単位に等価な量の混合物を秤量およびその後のストロベリー風味料との幾何学的混合；
３．ＤＳ−７７に対し、３０単位の混合物に等価な量を秤量およびその後のストロベリー風味料、メチルセルロース１５ｃｐｓ、およびラクトース一水和物との幾何学的混合；
４．ＤＳ−７６〜ＤＳ−７９に対し、１０単位のＤＳ−７５に等価な量を秤量およびその後の他の成分との幾何学的混合；
５．ＤＳ−８０〜ＤＳ−８２に対し、５単位のＤＳ−７７に等価な量を秤量およびその後の他の成分との幾何学的混合；および
６．適量を５ｍＬにして分散性、泡度および沈殿を試験するための精製水中での１用量の分散（表２０）。

0116

0117

テコビリマット投与単位当たり１０〜２５ｍｇのメチルセルロース１５ｃｐｓのレベルにより、良好な分散性／水和を得ることができる。単位当たり２０〜３５ｍｇのレベルのシメチコンを含む製剤での、再構成の初期および１７時間後の懸濁物の泡度における大きな差異はなかった。単位当たり２５〜３５ｍｇのシメチコンを有する製剤中の大きな塊は、シメチコン凝集が原因である可能性があり、シメチコンを単位当たり２０ｍｇに保持するのが有利であることを示唆する。全ての製剤は、１％ｗ／ｖのメチルセルロース４００ｃｐｓで良好な粘度を示した。

0118

実施例１１：最適化組成物のスケールアップ：
メチルセルロース（４００ｃｐｓ）およびＫｌｕｃｅｌ ＪＸＦ Ｐｈａｒｍを懸濁化剤として用いるスケールアップバッチを調製し、評価した。組成を表２１に示す。

0119

0120

それぞれの組成物のバッチサイズは０．５００ｋｇであった。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ：
１．テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通してふるい分けするステップ；
２．テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、＃２０スクリーンを通してふるい分けするステップ；
３．＃２０スクリーンを通してラクトースをふるい分けした後、スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ；
４．ポリマーおよびスクラロースを、＃４０スクリーンを通してふるい分けするステップ；
５．テコビリマット−シメチコン混合物および他の追加の顆粒状成分をＶ型混合機中で１５分間混合するステップ；
６．ステアリン酸マグネシウムを＃４０スクリーンを通した後、潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し、５分間潤滑するステップ；
７．混合物の物理化学的性質を評価するステップ（表２２）；
８．１０用量の混合物を１００ｃｃのガラスびんへ移し、水を適量加えて５０ｍＬにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ（表２１）；
９．２０用量の混合物を、スティックパックＰＡＫＶＦ２．５Ｍフィンシールポーチ（部品番号＃２５Ｍ０２７５ＦＳ０６）サイズ２．５インチｘ６インチ中に充填し、適切にヒートシールし、安定性／溶解調査（表２４）用に１５〜２０個のポーチを調製するステップ。

0121

0122

0123

0124

ＳＴ−２４６放出％を図２に示す。

0125

実施例１２：ＡＰＩの粒径が製剤特性に与える効果：
ＡＰＩの粒径が製剤の溶解などの性能特性に与える効果を調査するために、造粒プロセスに対し異なる粒径のＡＰＩを使用する。組成を表２５に示す。

0126

0127

それぞれの組成物のバッチサイズは０．２８８６ｋｇであった。詳細実験手順およびそれぞれの試験製剤の結果を、実行バッチ記録に記録した。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ：
１．顆粒内成分を、＃２０スクリーンを通すステップ；
２．希釈剤、崩壊剤を含む顆粒内成分を、ＧＭＸ−Ｈｉｇｈ Ｓｈｅａｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ／Ｍｉｘｅｒ（１Ｌボウル）中で、インペラブレード速度４６０ｒｐｍおよびチョッパ速度２０００ｒｐｍで２分間混合するステップ；
３．界面活性剤、結合剤（７．１％ｗ／ｗヒプロメロースＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３溶液）を含む造粒溶液を添加し、顆粒内成分と、ＧＭＸ−Ｈｉｇｈ Ｓｈｅａｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ中で、インペラブレード速度４６０ｒｐｍおよびチョッパブレード２０００ｒｐｍで８〜１０分間混合するステップ；
４．約１．５ｇの水を加えて容器を濯ぎ、追加の２分間造粒し、湿潤混合物の目視観察を記録するステップ；
５．湿潤顆粒状物を、顆粒の乾燥減量（ＬＯＤ）が４．００〜５．５０％ｗ／ｗの範囲に達するまで３５〜４０℃の入口温度でＭｉｄｉ−Ｇｌａｔｔ流動床乾燥機／処理装置を用いて乾燥するステップ。典型的な温度パラメーターを下記に示す。

0128

0129

６．乾燥顆粒を、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通すステップ；
７．顆粒を秤量し、その後再計算し顆粒外成分を秤量するステップ；
８．テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通すステップ；
９．テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、＃２０スクリーンを通すステップ；
１０．ラクトースを、＃２０スクリーンを通し、スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ；
１１．ポリマーおよびスクラロースを、＃４０スクリーンを通すステップ；
１２．テコビリマット−シメチコン混合物および他の顆粒外成分をＶ型混合機中で１５分間混合するステップ；
１３．ステアリン酸マグネシウムを＃４０スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し、５分間潤滑するステップ；
１４．混合物の物理化学的性質を評価するステップ（表２６）；
１５．１０用量の混合物を１００ｃｃのガラスびんへ移し、水を適量加えて５０ｍＬにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ（表２７）；
１６．２０用量の混合物を、スティックパックＰＡＫＶＦ２．５Ｍフィンシールポーチ（部品番号＃２５Ｍ０２７５ＦＳ０６）、サイズ２．５インチｘ６インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査（表２８）用に３個のポーチを調製するステップ。

0130

0131

0132

0133

ＤＳ−８５（ＡＰＩ Ｄ９０＝２１．５１μｍ）はＤＳ−８６（ＡＰＩ Ｄ９０＝３８．７４μｍ）およびＤＳ−８７（ＡＰＩ Ｄ９０＝８１．５３μｍ）に比べて、より高い溶解速度を示したことが観察された。造粒に使用されたテコビリマット一水和物の粒径は、溶解速度に反比例する。より小さい粒子のＡＰＩバッチは、次のようにより早い溶解速度を示した：ＤＳ−８５＞ＤＳ−８６＞ＤＳ−８７（図３参照）。

0134

実施例１３：再構成用テコビリマット一水和物粉末の混合および潤滑時間の最適化：
混合均一性および溶解に対する混合／潤滑時間の効果を調査するために、１０〜２５分の範囲の混合中のおよび３〜１０分の範囲の潤滑中の異なる時点で試料を採取した。組成を表２９に示す。

0135

0136

バッチサイズは０．５００ｋｇであった。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ：
１．テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通すステップ；
２．テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、＃２０スクリーンを通すステップ；
３．ラクトースを、＃２０スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ；
４．ポリマーおよびスクラロースを、＃４０スクリーンを通すステップ；
５．テコビリマット−シメチコン混合物および他の顆粒外成分をＶ型混合機中で混合し、１０、１５、および２０分に１０ｇの試料を採取し、このプロセスを２５分で停止しサンプリングを繰り返すステップ；
６．ステアリン酸マグネシウムを、＃４０スクリーンを通し、その後、潤滑用に、残りの混合物に潤滑剤として２．３ｇを添加し、３、５、および７．５分に１０ｇの試料を採取し、最終潤滑時間が１０分でありサンプリングを繰り返すステップ；
７．混合物の物理化学的性質を評価するステップ（表３０）；
８．１０用量の混合物を１００ｃｃのガラスびんへ移し、水を適量加えて５０ｍＬにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ（表３１）；
９．異なる混合または潤滑時点で１０ｇ試料に適量の精製水を加えて１００ｍＬにし、その後再構成および溶解の試験（表３２Ａおよび３２Ｂ）のために良く撹拌するステップ。

0137

0138

0139

0140

0141

全ての試料は５分で９０％を越える溶解を示したことが観察され、１０〜２５分の範囲の混合および３〜１０分の範囲の潤滑は、試料の溶解に大きな影響を与えないことを示している。混合時間および潤滑時間を、上記試験に従い、以降ではそれぞれ１５分と５分に固定する。

0142

実施例３１：高／低潤滑の効果の評価：
潤滑剤の変動に対する潤滑の効果を評価するために、±５０％の変動レベルを有するステアリン酸マグネシウムを用いて、製剤の物理化学的性質および溶解に対する潤滑剤レベルの効果を試験した。組成を表３３に示す。

0143

0144

それぞれの組成物のバッチサイズは０．５００ｋｇであった。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ：
１．テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通すステップ；
２．テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、＃２０スクリーンを通すステップ；
３．ラクトースを、＃２０スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ；
４．ポリマーおよびスクラロースを、＃４０スクリーンを通すステップ；
５．テコビリマット−シメチコン混合物および他の顆粒外成分をＶ型混合機中で１５分間混合するステップ；
６．ステアリン酸マグネシウムを、＃４０スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し、５分間潤滑するステップ；
７．混合物の物理化学的性質を評価するステップ（表３４）；
８． １０用量の混合物を１００ｃｃのガラスびんへ移し、水を適量加えて５０ｍＬにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ（表３５）；
９．２０用量の混合物を、スティックパックＰＡＫＶＦ２．５Ｍフィンシールポーチ（部品番号＃２５Ｍ０２７５ＦＳ０６）、サイズ２．５インチｘ６インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査（表３６）用に３個のポーチを調製するステップ。

0145

0146

0147

0148

製剤の０．２５％および０．７５％レベルでのステアリン酸マグネシウムの量は、製品の物理化学的性質ならびに溶解に、何ら差異を示さなかった。

0149

実施例１５：テコビリマット顆粒の粒径および粒度分布に対する粉砕の効果
目的は、テコビリマット顆粒の粒径および粒度分布に対する粉砕の効果を調べることである。１００ｇのＳｉｇａのテコビリマット顆粒を用いて粒度分布を試験した。Ｓｉｇａの同じロット番号由来の１１０ｇのテコビリマット顆粒を、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒａ Ｃｏｍｉｌを通し、そこからの１００ｇを粒度分布試験用に秤量した。結果を表３７に示す。

0150

粉砕の前後のテコビリマット顆粒の粒度分布の間で大きな差異は観察されなかった。

0151

実施例１６：混合前／配合前の前希釈およびそのままのシメチコンの評価：
シメチコン顆粒状グレードは、現時点では、テコビリマット顆粒と共に前希釈／粉砕される。商業的に大規模に再現できる希釈方法を確立するために、混合前の前希釈および非希釈／そのままのシメチコンを比較した。組成を表３８に示す。

0152

0153

それぞれの組成物のバッチサイズは０．５００ｋｇであった。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ：
１．ＤＳ−９１では、テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通し、その後テコビリマット顆粒および顆粒状シメチコンを、＃２０スクリーンを通すステップ；
２．ＤＳ−９２では、テコビリマット顆粒を、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通し、その後顆粒状シメチコンを、＃２０スクリーンを通すステップ；
３．ラクトースを、＃２０スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ；
４．ポリマーおよびスクラロースを、＃４０スクリーンを通すステップ；
５．テコビリマット顆粒および全ての顆粒外成分をＶ型混合機中で１５分間混合するステップ；
６．ステアリン酸マグネシウムを、＃４０スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し５分間潤滑するステップ；
７．混合物の物理化学的性質を評価するステップ（表３９）；
８．１０用量の混合物を１００ｃｃのガラスびんへ移し、水を適量加えて５０ｍＬにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ（表４０）；
９．２０用量の混合物を、スティックパックＰＡＫＶＦ２．５Ｍフィンシールポーチ（部品番号＃２５Ｍ０２７５ＦＳ０６）、サイズ２．５インチｘ６インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査用の３個のポーチを調製するステップ（表４１）。

0154

0155

0156

0157

混合前に、＃２０スクリーンを通す際、非希釈シメチコンはふるい上に部分的に付着し（図８ＡおよびＢ）、一方、前希釈されたおよび同時粉砕されたシメチコンおよびテコビリマット顆粒は、＃２０スクリーンを容易に通過した（図８ＣおよびＤ）ことが観察された。粒度分布分析のためのふるいの振盪後に、ＤＳ−９２由来の大きな凝集塊が＃２０スクリーン上に残り（図９）、混合前に非希釈の場合の大きなシメチコン塊の形成を示す。

0158

図８は、シメチコンまたは同時粉砕シメチコン−テコビリマット顆粒を、＃２０スクリーンを通過させた場合の観察結果を示す。ＡおよびＢ：非希釈シメチコンは、スクリーン上に付着した。ＣおよびＤ：前希釈されたおよび同時粉砕されたシメチコン−テコビリマット顆粒は、付着せずに容易にスクリーンを通過した。

0159

図９は、１００ｇのＤＳ−９２のふるいの震盪後に、＃２０スクリーン上に保持された凝集塊を示す。

0160

実施例１７：代替原料由来のシメチコンの評価：
これまで、Ｎｕｓｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのシメチコン顆粒状固体（ＭＥＤ−３４２）を使用した。シメチコンの代替原料−ＡＩＣからのシメチコン５０％粉末を使って、製剤に対する効果を試験した。混合前の前希釈および非希釈のシメチコンを比較した。組成を表４１に示す。

0161

0162

それぞれの組成物のバッチサイズは０．５００ｋｇであった。詳細実験手順およびそれぞれの試験製剤の結果を、実行バッチ記録に記録した。一般に、処方手順は下記のステップを含んだ：
１．ＤＳ−９３では、テコビリマット顆粒およびシメチコン粉末を、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通し、その後テコビリマット顆粒およびシメチコン粉末を、＃２０スクリーンを通すステップ；
２．ＤＳ−９４では、テコビリマット顆粒を、２Ｂ０３９Ｒ０３１２５１７３＊（９９１）スクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを通し、その後シメチコン粉末を、＃２０スクリーンを通すステップ；
３．ラクトースを、＃２０スクリーンを通し、その後スパチュラを使う幾何学的混合によりラクトースに風味料を添加するステップ；
４．ポリマーおよびスクラロースを、＃４０スクリーンを通すステップ；
５．テコビリマット顆粒および全ての顆粒外成分をＶ型混合機中で１５分間混合するステップ；
６．ステアリン酸マグネシウムを、＃４０スクリーンを通し、その後潤滑剤として上記粉砕混合物に添加し５分間潤滑するステップ；
７．混合物の物理化学的性質を評価するステップ（表４３）；
８．１０用量の混合物を１００ｃｃのガラスびんへ移し、水を適量加えて５０ｍＬにし、良く震盪して内容物を混合し、懸濁物の物理化学的性質を評価するステップ（表４４）；
９．２０用量の混合物を、スティックパックＰＡＫＶＦ２．５Ｍフィンシールポーチ（部品番号＃２５Ｍ０２７５ＦＳ０６）、サイズ２．５インチｘ６インチ中に充填し、適切にヒートシールし、溶解調査（表４５）用に３個のポーチを調製するステップ。

0163

0164

0165

0166

無希釈シメチコン５０％粉末は全く付着なく容易に＃２０スクリーンを通過したことが観察された。シメチコン粉末を用いるＤＳ−９３およびＤＳ−９４の流動性は、顆粒状シメチコンを用いる前に記載のバッチより良好であった。再構成後のＤＳ−９３およびＤＳ−９４の懸濁物は、同様に泡立ち、これらの両方は、ＤＳ−９１およびＤＳ−９２より遥かに多くの気泡を含んでいた。したがって、シメチコン粉末の消泡効果は、顆粒状シメチコンほど効果的ではない。

0167

実施例１８：水性医薬懸濁製剤の味覚評価
本発明による水性医薬懸濁製剤の味覚は、経口投与をうまく行うために極めて重要である。

0168

したがって本発明は、小児科のおよび老人への投与に好適である、テコビリマットの懸濁物剤形のための口当たりの良い粉末を提供する。

0169

次の実施例は、一連のテコビリマット水性懸濁物の感覚特性（基本的味覚、例えば、苦味；芳香性および三叉神経効果）を特定し定量する。

0170

６人の経験豊かな医薬品感覚性官能試験員を使って、上述の感覚特性を評価した。

0171

試料を記述的官能分析法のフレーバープロファイル法１を使って評価して、調査試料の感覚特性を特定し、特徴付けおよび定量化した。フレーバプロフィル法は、Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙがその会社のゼラチンカプセルの異味を特定するのを支援するために元々開発されたもので、製品の感覚特性、例えば、食感、芳香、味覚、口当たりの完全な記述を与える。

0172

この方法は、再現可能な方式により製品の芳香（適切な場合）および風味を記述し評価する正式な手順からなる。フレーバープロファイル項目を図１１に示す。

0173

フレーバープロファイルを用いて下記を含む製品の風味の個別特性が特定される：
１．基本的味覚：甘味、酸味、塩味、および苦味；
２．芳香：鼻咽頭通路（鼻後方）を介して嗅覚系により知覚される揮発成分；
３．感覚因子：しびれるような、冷たい、暖かい、焼けるような、乾燥した、油っぽい、渋い、など。

0174

フレーバープロファイルはまた、特徴的香りが現れる時点でのそれらの強度、または強烈さの尺度；特徴的香りが現れる順序；ならびに嚥下後の指定時間間隔で残っている全ての感覚、すなわち基本的味覚、感覚因子、および芳香の記述を含む。

0175

硬さ（咀しゃく錠）または粒子性／ざらざら感（咀しゃく錠、分包、懸濁物）などのいくつかの経口医薬品食感特性についても言及され評価される。

0176

経口医薬品については、初期の風味品質および残味覚風味品質の両方が患者の受容性に重要であり、したがって、それぞれが評価されることが重要である。調査製品の初期の風味特性は最初の１０〜２０秒の間に評価され、残味覚特性は、後述のように、複数の時間間隔で３０分まで評価された。

0177

試料構成および味覚評価プロトコル
懸濁物用に調合されたテコビリマット粉末、微粒子化テコビリマットＡＰＩおよびテコビリマット顆粒の味覚評価試料を、以下の通りに、評価の直前に構成した：
１．琥珀ボトル中のＡＰＩ含有粉末を撹拌して、粉末が確実に自由に動き回れるようにした。
２．予め計量した精製（逆浸透）水をそれぞれの粉末含有ボトルに加えた。
３．ボトルを２〜３分間手で混合した。風味付けされていないボトルを激しく混合し、風味料含有ボトルを静かに混合した。
４．５ｍＬの試料をそれぞれの試験配合物から採取し、評価のためにそれぞれの官能試験員に分配した。

0178

官能試験員は、構成した試料を以下のように評価した：
１．官能試験員は、天然水および塩気がないクラッカーで口蓋を洗浄した。
２．５ｍＬの試料を目盛付き経口シリンジを使って個別１オンスプラスチックコップ中に分注し、各官能試験員に配布した。
３．同時に開始して、官能試験員は彼らの口中に直接試料を注ぎ込み、内容物を口腔中で１０秒間ごろごろさせ、吐き出した。この間に官能試験員は初期の風味特性を独立に評価し記録した。
４．官能試験員はその後、風味が持続する限り３０分まで定期的間隔で、残味覚特性を独立に評価し記録した。
５．官能試験員は各自の結果を記述し、試料に対する予備的なフレーバープロファイルを生成した。
６．ステップ５由来の予備的なフレーバープロファイルをガイドとして使用して試料の２回目の評価のためにステップ１〜４を反復し、官能試験員は必要な修正を記入した。
７．官能試験員は各自の結果を記述し、試料に対する最終的フレーバープロファイルを策定した。

0179

風味リーダーシップ基準
風味料含有製剤試作品の風味品質を、妥当な風味リーダーシップ基準を用いて解釈した。研究は、医薬品を含む、多くのカテゴリーにおいて長期間続くリーダー商品は、一連の感覚特性を共通して持つことを明らかにし、この特性は風味リーダーシップ基準として知られる。製品カテゴリーの内で最高の販売高を一般に有する製品に関連するフレーバープロファイルは、以下の特性を有する：
１．素早く認識可能な識別風味を有する；
２．アクティブな基本的特性と急速に混ざりそれを覆い隠す、濃い風味をもたらす；
３．不快な口内感覚（例えば、舌刺痛）を有さない；
４．初期の印象でまたは残味覚で、異質な香りを有さない；
５．短期間（または適切な期間）の残味覚を有する。

0180

風味リーダーシップの概念を用いて感覚分析結果を解釈し、より完全に下に記載する。

0181

風味識別の即時影響
風味リーダーは、風味識別の即時影響を示す。消費者が製品を味見するとき、最初の特徴的香りにより製品が識別され、風味経験の残りの部分に対する期待を設定する。例えば、多くの安価なチョコレートには初期のワックスのような印象があり、他方、高品質チョコレートは初期のチョコレート風味およびココアバター口当たりにより識別される。多くの経口医薬品については残念ながら、最初の印象は、多くの患者が受け入れられないと感じる、苦味または異質芳香（例えば、グリーンステム様、かびくさい、粉っぽい ）である。

0182

バランスのとれた濃い風味の急速な広がり
良く混合された風味は、製品が成功するために重要である。風味リーダーは、急速に広がり十分なこくがあり良好にバランスがとれている風味を有する。混合風味は、別々に識別されない基本にある感覚印象の複合体が予測される特徴的香りを支えていることを意味する。例えば、Ｃｏｃａ−Ｃｏｌａ（登録商標）は、個別に選び出すことが難しい数百の個別の風味成分を含み、これらの成分は、極めて良く混合されている。ほとんどの食品および飲料とは異なり、医薬品の問題は、原薬の好ましくない感覚特性を「混合により除去」し、一方で、製剤中の多くの賦形剤を同時に最小限にすることである。振幅は、バランスとふくよかさの統合的な尺度である（図１１参照）。それは初期の風味品質の全体尺度であり、美味性と患者の許容性と相関することが示されている。１の振幅は、大抵の経口医薬品にとって適切である。

0183

適合性のある口当たり因子
風味リーダーは、消費者の期待と適合性がある口当たりを有する。多くの薬剤の活性物質および賦形剤は、患者および消費者に受け入れられないと思われる舌刺痛または喉のヒリヒリ感などの三叉神経効果を引き起こす可能性がある。例えば、軽度の口内刺激は、柑橘類風味料（柑橘類外皮口内刺激）含有製剤中では許容可能であろうが、風船ガム風味料含有製剤中では、全く適切でないであろう。予想外のまたは予測より強力な口当たり因子は、患者受容性に対し有害作用を有する場合がある。

0184

三叉神経効果を生ずる賦形剤の例は下記を含む：
１．メチルおよびプロピルパラベン（多くの経口医薬品中の一般的防腐剤）は、一定レベルを超えると受け入れられないことがある舌刺痛およびしびれる感覚をもたらす。
２．ベンジルアルコール（溶媒／保存剤）は、舌刺痛およびヒリヒリ感の両方を生ずる。

0185

「異臭」のないこと
風味リーダーは、一貫して異臭がない点で注目に値する。異臭は、予想外のまたは受け入れられない特徴的香り（異質な香り）の出現である。大抵の経口医薬品では、ＡＰＩが異質な香りの主要な発生源であり、これは基本的味覚（例えば、苦味）および／または芳香（例えば、硫黄の）を含み得る。異質な香りの他の発生源は、賦形剤、例えばテルペン様、溶媒様、または香水様の異質な香りを生ずるパラベン芳香系の不十分な風味系、パッケージから製品へ異質な香りを「感染させる」または移動させる梱包材料相互作用および「風味の剥ぎ取り」または製品からパッケージへの風味芳香の移動（消失）を含む。

0186

短期間（または適切な期間）の残味覚
最後の印象、すなわち残味覚は風味品質に特に重要である。残味覚は、嚥下のかなり後で１つまたは２〜３の特徴的香りの持続により引き起こされる。ほとんどの製品にとっては、短い、さっぱりした残味覚が重要である。短い、清浄な残味覚を有する製品は、消費者がもう一口かじったり飲んだりするのを促進し、それにより、さらに多くの製品を消費することを促進する。例えば、サッカリンに関する主要な不満の１つは、その特に長い、苦味残味覚および喉がつまる感覚である。

0187

しかし、医薬品の目標は、患者の服薬遵守であり、消費ではない。多くのＡＰＩにとって残味覚は最も重要である。なぜなら多くの風味システムは初期残味覚を十分にカバーするが有益な効果は素早く減少し、ＡＰＩをさらすからである。

0188

一般原則として、残味覚中に十分に残存する（平らな減衰曲線）初期の中程度の苦味ＡＰＩに比べて、急速に消えていく（急峻な減衰曲線）強力に苦い（または他の）味のＡＰＩをマスクすることは容易である。いずれにせよ、配合技術者の課題は、３０秒であれ３０分であれ、残味覚の持続時間全体にわたりアクティブな味覚をマスクすることである。

0189

製剤
表４６の調査試料は、ＳＩＧＡ承認バッチ記録（記録された処方作業シート）に従いマサチューセッツＢｅｖｅｒｌｙにある配合のみを行う薬局であるＣｕｓｔｏｍ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｅｒにより配合された。テコビリマット活性薬物は、原末（造粒および微粒子化）としてＳＩＧＡから供給を受け、賦形剤は、ＳＩＧＡ承認供給業者から供給を受けた。

0190

0191

味見評価日数
６００ｍｇ／日の最大１日曝露量を超えないことを保証するために必要な３日間の期間にわたり、表４６に示す４種の製剤を評価した。スケジュールは次の通りである：
１日目：
テコビリマット製剤３（２００ｍｇ／５ｍＬ）−２回味見
テコビリマット製剤４（２００ｍｇ／５ｍＬ）−１回味見
２日目：
テコビリマット製剤４（２００ｍｇ／５ｍＬ）−１回味見
テコビリマット製剤１（２００ｍｇ／５ｍＬ）−２回味見
３日目：
テコビリマット製剤１（２００ｍｇ／５ｍＬ）−１回味見
テコビリマット製剤２（２００ｍｇ／５ｍＬ）−２回味見

0192

フレーバープロファイル結果
官能試験員は上記で概略を述べた手順により試料を評価した。結果を下記の表およびグラフ形式によりまとめる。表形式は、風味リーダーシップ基準を用いた結果の解釈と共に試料の最終的フレーバープロファイルを含む。

0193

多くの経口医薬品の課題は、初期の風味および全体を通しての残味覚中の重要な（「望ましくない」）感覚特性をマスクすることである。

0194

時間的感覚性効果（残味覚）を可視化するために、選択特性強度を時間の関数としてプロットすることは有用である。したがって、以下のそれぞれの表形式まとめはグラフである。それぞれのグラフで、小さい強度を超える（＞１）領域にシェードをかけた。この強度を超える好ましくない感覚特性は、患者にとって明確に知覚でき多くの場合受け入れられないと感じられる。

0195

製品の受容可能性を高めるために、好ましくない感覚特性の強度は、製品フレーバープロファイルの全域にわたり、この限界強度未満のままであるべきである。

0196

テコビリマット製剤３（顆粒）
テコビリマット（２００ｍｇ／ｍＬ）製剤＃３（顆粒）を、表４７に示すように、かびくさい異質芳香、苦味基本的味覚およびタンニン／粉っぽい口当たりにより特徴付ける。

0197

0198

テコビリマット顆粒（製剤＃３）のかびくさい異質芳香、苦味およびタンニン口当たりは、患者が知覚できるレベル（≧１）で約３分間にわたり残味覚中に残存した、図１２参照。

0199

テコビリマット製剤４（微粒子化）
テコビリマット（２００ｍｇ／ｍＬ）製剤＃４（微粒子化ＡＰＩ）を、異質芳香（粉っぽい、セッケン様／ワックス様）、苦味基本的味覚およびタンニン／粉っぽい口当たりで特徴付けたが、表４８に示すように、一般に、ＡＰＩ顆粒より強度が低い。

0200

0201

微粒子化ＡＰＩ（製剤＃４）の好ましくない（有害な）感覚特性は、図１３に示すように大抵の患者の知覚閾値である、小さい（１）強度よりわずかに大きい。

0202

テコビリマット製剤１（ストロベリー）
テコビリマット製剤＃１（ストロベリー）は、表４９に示すように振幅（バランスとふくよかさ）で測定して初期風味品質が幾分低い。

0203

0204

製剤＃１（ストロベリー）の風味系（風味付け芳香および甘味基本的味覚）は、図１４に示すように苦味基本的味覚および粉っぽい／かびくさい芳香を十分にカバーする。

0205

テコビリマット製剤２（チェリー）
表５０に示すように、テコビリマット製剤＃２（チェリー）は、振幅で測定して製剤＃１（ストロベリー）より初期風味品質がわずかに低い。

0206

0207

製剤＃２（チェリー）の風味系（風味付け芳香および甘味基本的味覚）は、図１４に示すように、苦味基本的味覚および粉っぽい／かびくさい芳香を十分にカバーする。

0208

結果は、無加糖／味付けされていないテコビリマット製剤は、異質芳香（かびくさい、粉っぽい、セッケン様／ワックス様）、苦味基本的味覚およびタンニン／粉っぽい口当たりにより特徴付けられることを示す。しかし、全体的に見て、これらの特性は、顆粒に比べて微粒子化ＡＰＩでは強度が小さい。

0209

微粒子化ＡＰＩの好ましくない特性は、大抵の患者の知覚閾値近傍にある（すなわち、患者が知覚できないかもしれない）。

0210

２つの加糖／風味料含有テコビリマット懸濁物は全体的風味品質が幾分低く、かつ両風味料含有懸濁物は、それらの異質芳香（粉っぽい／かびくさい）、苦味基本的味覚および口当たり（タンニン／粉っぽい）に起因して、振幅（目標＝１．）で測定して初期の風味品質が幾分低い。

0211

両風味料含有懸濁物は、風味および甘味の影響（強度）が幾分低い。しかし、ストロベリー風味料含有懸濁物は、チェリー風味料含有懸濁物よりわずかに多く混合されかつふくよかであり（すなわち、振幅がより大きく）、両風味料含有懸濁物は、苦味基本的味覚および粉っぽい／かびくさい芳香を十分にカバーするが、風味付け芳香は急速に消え去る。

0212

したがって、テコビリマットは風味（基本的味覚、芳香、口当たりおよび食感）が比較的「当たり障りなく」、微粒子化ＡＰＩはＡＰＩ顆粒よりも風味が低く、および加糖／風味料含有製剤は風味品質が幾分低く（チェリーよりストロベリーが高い）、これは主に低影響（強度）および短い風味付け芳香の期間ならびにより低い程度の根底にある甘味基本的味覚が原因である。

0213

本発明は、特定の実施形態に関連して記載されてきたが、本発明の真の趣旨と範囲から逸脱することなく、様々な変更をなし得、また、等価物と置き換える得ることは、当業者には理解されたい。さらに、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、単一または複数のプロセスステップを本発明の目的、趣旨および範囲に適応させるように多くの変更を行い得る。こうした変更は全て、本明細書の範囲に含まれることが意図されている。

0214

参考文献
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