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式(I):

化1

[式中、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、本明細書に定義された通りである]を有する化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩を開示する。

概要

背景

脊椎動物は、常に、微生物侵入によって脅かされ、感染性病原体を排除するために免疫防御機構進化させてきた。哺乳類において、この免疫系は、2つの部門、すなわち、自然免疫及び適応免疫を含む。自然免疫系は、第一の防衛線であり、病原体由来リガンド並びに損傷関連分子パターンを検出するパターン認識受容体(PRR)によって惹起される(Takeuchi O.ら、Cell、2010:140、805〜820)。ますます多くのこれらの受容体が同定されてきており、これにはToll様受容体(TLR)、C型レクチン受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子I(RIG-I)様受容体及びNOD様受容体(NLR)、また、二本鎖DNAセンサーが含まれる。PRRの活性化によって、病原体の複製を抑制し、適応免疫を容易にする1型インターフェロン炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを含めた、炎症性応答関与する遺伝子がアップレギュレートされる。

TMEM173、MPYS、MITA及びERISとしても公知の、アダプタータンパク質STING(インターフェロン遺伝子刺激物質)は、細胞質核酸への自然免疫応答における中心的なシグナル伝達分子として同定されている(Ishikawa H及びBarber G N、Nature、2008:455、674〜678;WO2013/1666000)。STINGの活性化によって、IRF3及びNFκB経路がアップレギュレートされ、それによってインターフェロン-β及び他のサイトカイン誘導される。STINGは、病原体又は宿主起源の細胞質DNA、及び環式ジヌクレオチド(CDN)と呼ばれる通常と異なる核酸の細胞質DNAへの応答に重要な意味を持つ。

CDNは、原核細胞中での多数の応答の管理を担う細菌性二次メッセンジャーとして初めて同定された。c-di-GMPなどの細菌性のCDNは、2つの3',5'ホスホジエステル結合によって特徴付けられる対称的な分子である。

細菌性のCDNによるSTINGの直接的な活性化は、最近、X線結晶解析によって確認されている(Burdette D L及びVance R E、Nature Immunology、2013:14、19〜26)。したがって、細菌性のCDN及びこれらの類似体は、潜在的なワクチンアジュバントとして関心を集めている(Libanova R.ら、Microbial Biotechnology 2012:5、168〜176;WO2007/054279、WO2005/087238)。

ここ最近では、細胞質DNAへの応答は、環式GMP-AMPシンターゼ(C6orf150又はMB21D1としてすでに公知のcGAS)と呼ばれる酵素による、cGAMPとして同定された新規な哺乳類のCDNシグナル伝達分子の産生に関与し、cGAMPは次にSTINGを活性化することが解明され、示されている。細菌性のCDNと異なり、cGAMPは、その混合された2',5'及び3',5'ホスホジエステル結合によって特徴付けられる非対称性の分子である。(Gao Pら、Cell、2013年:153巻、1094〜1107頁)。cGAMP(II)のSTINGとの相互作用はまた、X線結晶解析によって実証されている(Cai Xら、Molecular Cell、2014:54、289〜296)。

インターフェロンは、ウイルス感染症から細胞を保護し得る物質として最初に記載された(Isaacs & Lindemann、J.Virus Interference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957:147、258〜267)。ヒトにおいて、I型インターフェロンは、9番染色体における遺伝子によってコードされている関連タンパク質ファミリーであり、インターフェロンアルファ(IFNα)の少なくとも13個のアイソフォーム及びインターフェロンベータ(IFNβ)の1個のアイソフォームがコードされている。組換え型IFNαは、最初に認可された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症及びがんにおける重要な療法となっている。細胞における直接的な抗ウイルス活性と並んで、インターフェロンは、免疫系の細胞に対して作用する、免疫応答の強力な調節物質であることが公知である。

I型インターフェロン産生及び他のサイトカインの活性化又は阻害を含めて、自然免疫応答を調節し得る小分子化合物投与は、ウイルス感染症及び自己免疫疾患を含めたヒトの疾患の処置又は防止のための重要な戦略となり得る。このタイプの免疫調節戦略は、感染症自然免疫だけではなく、がん(Zitvogel、L.ら、Nature Reviews Immunology、2015 15(7)、405〜414頁))、アレルギー性疾患(Moisan J.ら、Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.、2006:290、L987〜995)、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症などの神経変性疾患(Lemos、H.ら、J.Immunol.、2014:192(12)、5571-8;Cirulli,E.ら、Science、2015:47(6229)、1436〜41;Freischmidt,A.ら、Nat.Neurosci.,18(5)、631〜6)、過敏性腸疾患などの他の炎症状態(Rakoff-Nahoum S.、Cell.、2004、23、118(2):229〜41)においても、並びにワクチンアジュバント(Persingら、TrendsMicrobiol.2002:10(10補遺)、S32〜7及びDubenskyら、Therapeutic Advances in Vaccines、オンライン発表、2013年9月5日)としても有用となり得る化合物を同定する可能性を有する。

STINGは、様々なDNA及びRNAウイルス並びに細菌に対する保護を含めて、抗菌性宿主防御に必須である(Barberら、Nat.Rev.Immunol.2015:15(2):87〜103、Ma及び Damania、Cell Host & Microbe、2016:19(2)150〜158に概説された)。ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、フラビウイルス科(Flaviviridae)、コロナウイルス科(Coronaviridae)、パピローマウイルス科(Papillomaviridae)、アデノウイルス科(Adenoviridae)、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)、オルト-及びパラミクソウイルス科(ortho- and paramyxoviridae)並びにラブドウイルス科(rhabdoviridae)は、STINGによって媒介されるI型インターフェロン産生を阻害し且つ宿主免疫管理から逃れるための機構を進化させてきた(Holmら、Nat Comm.2016:7:10680;Maら、PNAS 2015:112(31)E4306〜E4315;Wuら、Cell Host Microbe 2015:18(3)333〜44;Liuら、J Virol 2016:90(20)9406〜19;Chenら、Protein Cell 2014:5(5)369〜81;Lauら、Science 2013:350(6260)568〜71;Dingら、J Hepatol 2013:59(1)52〜8;Nittaら、Hepatology 2013 57(1)46〜58;Sunら、PloS One 2012:7(2)e30802;Aguirreら、PloS Pathog 2012:8(10)e1002934;Ishikawaら、Nature 2009:461(7265)788〜92)。したがって、STINGの小分子活性化は、これらの感染症の処置に対して有益であり得る。

対照的に、I型IFN産生の増加及び延長は、マイコバクテリアを含めた多様な慢性感染に関連する(Collinsら、Cell Host Microbe 2015:17(6)820〜8);Wassermannら、Cell Host Microbe 2015:17(6)799〜810;Watsonら、Cell Host Microbe 2015:17(6)811〜9)、Franciscella(Storekら、J Immunol.2015:194(7)3236〜45;Jinら、J Immunol.2011:187(5)2595〜601)、Chlamydia(Prantnerら、J Immunol 2010:184(5)2551〜60;Plasmodium(Sharmaら、Immunity 2011:35(2)194〜207及びHIV(Herznerら、Nat Immunol 2015 16(10)1025〜33;Gaoら、Science 2013:341(6148)903〜6。同様に、複合型自己免疫疾患を有する患者の間でも、過剰なI型インターフェロン産生が見出される。ヒトにおける遺伝的証拠及び動物モデルにおける研究からの支持は、STINGの阻害により、自己免疫疾患を推進するI型インターフェロンの減少が結果的にもたらされるという仮説裏付けている(Crow YJら、Nat.Genet.2006;38(8)38917〜920、Stetson DBら、Cell 2008;134 587〜598頁)。したがって、STINGの阻害薬は、感染又は複合型自己免疫疾患に関連する慢性的なI型インターフェロン及び炎症誘発性サイトカインの産生を有する患者に対する処置を提供する。アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するTh2-偏向した免疫応答に関連する。Th2応答は、IgEレベル上昇に関連し、これはマスト細胞に対する効果を介して、アレルゲンへの過敏性を促進し、その結果、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息にみられる症状をもたらす。健常な個体では、アレルゲンへの免疫応答は、混合Th2/Th1及び制御性T細胞応答によって、より平衡が保たれている。1型インターフェロンの誘導は、局所環境におけるTh2型サイトカインの減少をもたらし、Th1/Treg応答を促進することが示されている。本文脈において、例えば、STINGの活性化などによる1型インターフェロンの誘導は、喘息及びアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の処置において利益をもたらし得る(Huber J.P.ら、J Immunol 2010:185、813〜817)。

STINGに結合し且つアゴニストとして作用する化合物は、ヒトPBMCとのインキュベーション時に、1型インターフェロン及び他のサイトカインを誘導することが示されている。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、様々な障害の処置において、例えばアレルギー性疾患並びに他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息の処置、感染症、神経変性疾患、前がん性症候群及びがんの処置において有用であり得、且つ免疫原性(immugenic)組成物又はワクチンアジュバントとしても有用であり得る。STINGに結合する化合物は、アンタゴニストとして作用し得、例えば自己免疫疾患の処置において有用であり得る。活性化又は阻害剤を用いたSTINGの標的化は、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん、前がん性の症候群を含めた、1型IFN経路に関する調節が有益である疾患及び状態を処置するために、且つ免疫原性組成物又はワクチンアジュバントとしての有望なアプローチであり得ることが予想されている。

皮膚がん及び様々な皮膚ウイルス感染症は、免疫特権がある環境に関与し、病変に対する局部的免疫応答の活性化は、外用療法的アプローチであり得る。STINGアゴニストは、ウイルス性疣贅表在性皮膚がん及び前悪性光線性角化症の処置に使用され得る。二重の作用機序により、STING活性化(例えば、極微針パッチ送達又は外用製剤を介する)は、抗ウイルス性I型インターフェロン産生を介して直接的に、且つ自然免疫活性化の下流の適応免疫応答を向上させることにより間接的に、HPVを管理するために使用され得る。STINGアゴニストは、病変における自然免疫応答を活性化し、且つ抗HPV T細胞応答を推進することができる。

最近の証拠は、腫瘍常在性樹状細胞内のSTING経路の自発的活性化により、I型IFN産生及び腫瘍に対する適応免疫応答がもたらされることを示している。更に、腫瘍微小環境内の抗原提示細胞(APC)におけるこの経路の活性化により、それに続く腫瘍関連抗原に対するT細胞プライミングが推進される。Corrales及びGajewski、Clin Cancer Res;21(21);4774〜9、2015。

国際特許出願WO2014/093936、WO2014/189805、WO2013/185052、U.S.2014/0341976、WO2015/077354、PCT/EP2015/062281及びGB1501462.4は、特定の環状ジヌクレオチド及びSTINGの活性化を介した免疫応答の誘導におけるその使用を開示している。

本発明の化合物は、STINGの活性を調節し、したがって、例えば炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん、前がん性の症候群のような、STING(インターフェロン遺伝子の刺激物質)の調節が有益である疾患、障害及び/又は状態の処置において、且つワクチンアジュバントとして、有益な治療的影響を提供し得る。

概要

式(I): [式中、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、本明細書に定義された通りである]を有する化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩を開示する。

目的

したがって、STINGの阻害薬は、感染又は複合型自己免疫疾患に関連する慢性的なI型インターフェロン及び炎症誘発性サイトカインの産生を有する患者に対する処置を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I):[式中、Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルであり、R1は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されており、R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルであり、R3は、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルであり、R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-、及びC1〜C4アルケニル-から選択されるか、又はR5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR4と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又はR5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR6と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又はR6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR5と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又はR6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR7と一緒になって5〜6員複素環を形成し、R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rcから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、各Rbは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、又は-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、各Rdは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、各Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、各Rfは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、Rg及びRhは、それぞれ独立して、H若しくはC1〜C4アルキルであるか、又はRg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子若しくは複数の原子と一緒になって5〜6員環を形成し、Riは、H、C1〜C4アルキル又はヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-であり、且つRjは、H又はC1〜C4アルキルである]による化合物、又はその互変異性体、又はその塩。

請求項2

Raが、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルであり、R1が、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルが、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されており、R2が、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルであり、R3が、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルであり、R4及びR7が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-から選択され、前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)が、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5-6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、R5及びR6のうちの1個が-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方がH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-から選択されるか、又はR5が-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)がR4と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又はR5が-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)がR6と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又はR6が-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)がR5と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又はR6が-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)がR7と一緒になって5〜6員複素環を形成し、R8が、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rcから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、各Rbが、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、又は-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、各Rcが、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、各Rdが、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、各Reが、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、各Rfが、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、Rg及びRhが、それぞれ独立して、H若しくはC1〜C4アルキルであるか、又はRg及びRhが、それを介してRg及びRhが接続する原子若しくは複数の原子と一緒になって5〜6員環を形成し、Riが、H、C1〜C4アルキル又はヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-であり、且つRjが、H若しくはC1〜C4アルキルである、請求項1に記載の化合物又は塩。

請求項3

Raが、H又はC1〜C4アルキルである、請求項1に記載の化合物又は塩。

請求項4

Raが、メチルである、請求項1に記載の化合物又は塩。

請求項5

Raが、Hである、請求項1に記載の化合物又は塩。

請求項6

R1が、非置換のC1〜C4アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項7

R2が、非置換のC1〜C4アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項8

R2が、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項9

R3が、H又はC1〜C4アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項10

R4及びR7のうちの1個が、H、ハロゲン、シアノ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)が、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、且つ、R4及びR7の他方が、Hである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項11

R4及びR7のうちの1個が、Hであり、且つR4及びR7の他方が、H、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ(C2〜C4アルコキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、6員ヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-、フェニル(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCONH(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CONH-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、HO2C(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCO(C1〜C4アルコキシ)-、H2NCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)HNCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)NCO(C1〜C4アルコキシ)-、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、及び-NHSO2(C1〜C4アルキル)から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項12

R4及びR7が、それぞれ独立して、H、C1〜C4アルコキシ-又はヒドロキシ(C2〜C4アルキルオキシ)-である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項13

R5が、-CON(Ri)(Rj)であり、且つR6がHであり、Riが、H又はC1〜C4アルキルであり且つRjが、H又はC1〜C4アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項14

R6が、Hである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項15

R8が、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9員ヘテロアリールである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項16

R8が、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、又は場合により置換されているC2〜C6アルケニルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項17

式(II):を有する、請求項1、5〜7、9〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩、又はその互変異性体。

請求項18

1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;1-(4-アミノブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;メチル4-((4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート;メチル2-アミノ-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;tert-ブチル(E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート;(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;7-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;(R)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-ペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソブチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソペンチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-N-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;4-(シアノメチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3-プロピル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(モルホリノメチル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;7-(tert-ブトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;7-((ジメチルアミノ)メチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;(Z)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-6-(プロパ-1-エン-1-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;7-エトキシ-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-モルホリノ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;ベンジル(3-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバメート;7-(2-アミノエトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(3-ヒドロキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-フェネチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1,3-ジエチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-((3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-ヒドロキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;又は2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド又はその互変異性体、又はその塩である、化合物。

請求項19

塩が、前記化合物の薬学的に許容される塩である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

請求項20

請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物

請求項21

治療に使用されるための、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項22

STINGによって媒介される疾患又は障害処置のための医薬品製造における、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

請求項23

STINGによって媒介される疾患又は障害の処置方法であって、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む方法。

請求項24

前記疾患又は障害が、炎症性疾患アレルギー性疾患及び自己免疫疾患感染症がん、並びに前がん性症候群から選択される、請求項22に記載の方法。

請求項25

ワクチンアジュバントとして使用されるための、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項26

疾患の処置又は防止のための抗原又は抗原性組成物を含むワクチン組成物の製造における、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

技術分野

0001

関連出願
本出願は、2016年4月7日に出願された米国仮特許出願第62/319,355号の優先権を主張し、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。

0002

本発明は、膜貫通タンパク質173の調節物質((TMEM173)、STING(インターフェロン遺伝子刺激物質)としても公知である)(として有用である複素環アミド、並びにこれの作製方法及び使用方法に関する。

背景技術

0003

脊椎動物は、常に、微生物侵入によって脅かされ、感染性病原体を排除するために免疫防御機構進化させてきた。哺乳類において、この免疫系は、2つの部門、すなわち、自然免疫及び適応免疫を含む。自然免疫系は、第一の防衛線であり、病原体由来リガンド並びに損傷関連分子パターンを検出するパターン認識受容体(PRR)によって惹起される(Takeuchi O.ら、Cell、2010:140、805〜820)。ますます多くのこれらの受容体が同定されてきており、これにはToll様受容体(TLR)、C型レクチン受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子I(RIG-I)様受容体及びNOD様受容体(NLR)、また、二本鎖DNAセンサーが含まれる。PRRの活性化によって、病原体の複製を抑制し、適応免疫を容易にする1型インターフェロン炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを含めた、炎症性応答関与する遺伝子がアップレギュレートされる。

0004

TMEM173、MPYS、MITA及びERISとしても公知の、アダプタータンパク質STING(インターフェロン遺伝子の刺激物質)は、細胞質核酸への自然免疫応答における中心的なシグナル伝達分子として同定されている(Ishikawa H及びBarber G N、Nature、2008:455、674〜678;WO2013/1666000)。STINGの活性化によって、IRF3及びNFκB経路がアップレギュレートされ、それによってインターフェロン-β及び他のサイトカイン誘導される。STINGは、病原体又は宿主起源の細胞質DNA、及び環式ジヌクレオチド(CDN)と呼ばれる通常と異なる核酸の細胞質DNAへの応答に重要な意味を持つ。

0005

CDNは、原核細胞中での多数の応答の管理を担う細菌性二次メッセンジャーとして初めて同定された。c-di-GMPなどの細菌性のCDNは、2つの3',5'ホスホジエステル結合によって特徴付けられる対称的な分子である。

0006

0007

細菌性のCDNによるSTINGの直接的な活性化は、最近、X線結晶解析によって確認されている(Burdette D L及びVance R E、Nature Immunology、2013:14、19〜26)。したがって、細菌性のCDN及びこれらの類似体は、潜在的なワクチンアジュバントとして関心を集めている(Libanova R.ら、Microbial Biotechnology 2012:5、168〜176;WO2007/054279、WO2005/087238)。

0008

ここ最近では、細胞質DNAへの応答は、環式GMP-AMPシンターゼ(C6orf150又はMB21D1としてすでに公知のcGAS)と呼ばれる酵素による、cGAMPとして同定された新規な哺乳類のCDNシグナル伝達分子の産生に関与し、cGAMPは次にSTINGを活性化することが解明され、示されている。細菌性のCDNと異なり、cGAMPは、その混合された2',5'及び3',5'ホスホジエステル結合によって特徴付けられる非対称性の分子である。(Gao Pら、Cell、2013年:153巻、1094〜1107頁)。cGAMP(II)のSTINGとの相互作用はまた、X線結晶解析によって実証されている(Cai Xら、Molecular Cell、2014:54、289〜296)。

0009

インターフェロンは、ウイルス感染症から細胞を保護し得る物質として最初に記載された(Isaacs & Lindemann、J.Virus Interference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957:147、258〜267)。ヒトにおいて、I型インターフェロンは、9番染色体における遺伝子によってコードされている関連タンパク質ファミリーであり、インターフェロンアルファ(IFNα)の少なくとも13個のアイソフォーム及びインターフェロンベータ(IFNβ)の1個のアイソフォームがコードされている。組換え型IFNαは、最初に認可された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症及びがんにおける重要な療法となっている。細胞における直接的な抗ウイルス活性と並んで、インターフェロンは、免疫系の細胞に対して作用する、免疫応答の強力な調節物質であることが公知である。

0010

I型インターフェロン産生及び他のサイトカインの活性化又は阻害を含めて、自然免疫応答を調節し得る小分子化合物投与は、ウイルス感染症及び自己免疫疾患を含めたヒトの疾患の処置又は防止のための重要な戦略となり得る。このタイプの免疫調節戦略は、感染症自然免疫だけではなく、がん(Zitvogel、L.ら、Nature Reviews Immunology、2015 15(7)、405〜414頁))、アレルギー性疾患(Moisan J.ら、Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.、2006:290、L987〜995)、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症などの神経変性疾患(Lemos、H.ら、J.Immunol.、2014:192(12)、5571-8;Cirulli,E.ら、Science、2015:47(6229)、1436〜41;Freischmidt,A.ら、Nat.Neurosci.,18(5)、631〜6)、過敏性腸疾患などの他の炎症状態(Rakoff-Nahoum S.、Cell.、2004、23、118(2):229〜41)においても、並びにワクチンアジュバント(Persingら、TrendsMicrobiol.2002:10(10補遺)、S32〜7及びDubenskyら、Therapeutic Advances in Vaccines、オンライン発表、2013年9月5日)としても有用となり得る化合物を同定する可能性を有する。

0011

STINGは、様々なDNA及びRNAウイルス並びに細菌に対する保護を含めて、抗菌性宿主防御に必須である(Barberら、Nat.Rev.Immunol.2015:15(2):87〜103、Ma及び Damania、Cell Host & Microbe、2016:19(2)150〜158に概説された)。ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、フラビウイルス科(Flaviviridae)、コロナウイルス科(Coronaviridae)、パピローマウイルス科(Papillomaviridae)、アデノウイルス科(Adenoviridae)、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)、オルト-及びパラミクソウイルス科(ortho- and paramyxoviridae)並びにラブドウイルス科(rhabdoviridae)は、STINGによって媒介されるI型インターフェロン産生を阻害し且つ宿主免疫管理から逃れるための機構を進化させてきた(Holmら、Nat Comm.2016:7:10680;Maら、PNAS 2015:112(31)E4306〜E4315;Wuら、Cell Host Microbe 2015:18(3)333〜44;Liuら、J Virol 2016:90(20)9406〜19;Chenら、Protein Cell 2014:5(5)369〜81;Lauら、Science 2013:350(6260)568〜71;Dingら、J Hepatol 2013:59(1)52〜8;Nittaら、Hepatology 2013 57(1)46〜58;Sunら、PloS One 2012:7(2)e30802;Aguirreら、PloS Pathog 2012:8(10)e1002934;Ishikawaら、Nature 2009:461(7265)788〜92)。したがって、STINGの小分子活性化は、これらの感染症の処置に対して有益であり得る。

0012

対照的に、I型IFN産生の増加及び延長は、マイコバクテリアを含めた多様な慢性感染に関連する(Collinsら、Cell Host Microbe 2015:17(6)820〜8);Wassermannら、Cell Host Microbe 2015:17(6)799〜810;Watsonら、Cell Host Microbe 2015:17(6)811〜9)、Franciscella(Storekら、J Immunol.2015:194(7)3236〜45;Jinら、J Immunol.2011:187(5)2595〜601)、Chlamydia(Prantnerら、J Immunol 2010:184(5)2551〜60;Plasmodium(Sharmaら、Immunity 2011:35(2)194〜207及びHIV(Herznerら、Nat Immunol 2015 16(10)1025〜33;Gaoら、Science 2013:341(6148)903〜6。同様に、複合型自己免疫疾患を有する患者の間でも、過剰なI型インターフェロン産生が見出される。ヒトにおける遺伝的証拠及び動物モデルにおける研究からの支持は、STINGの阻害により、自己免疫疾患を推進するI型インターフェロンの減少が結果的にもたらされるという仮説裏付けている(Crow YJら、Nat.Genet.2006;38(8)38917〜920、Stetson DBら、Cell 2008;134 587〜598頁)。したがって、STINGの阻害薬は、感染又は複合型自己免疫疾患に関連する慢性的なI型インターフェロン及び炎症誘発性サイトカインの産生を有する患者に対する処置を提供する。アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するTh2-偏向した免疫応答に関連する。Th2応答は、IgEレベル上昇に関連し、これはマスト細胞に対する効果を介して、アレルゲンへの過敏性を促進し、その結果、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息にみられる症状をもたらす。健常な個体では、アレルゲンへの免疫応答は、混合Th2/Th1及び制御性T細胞応答によって、より平衡が保たれている。1型インターフェロンの誘導は、局所環境におけるTh2型サイトカインの減少をもたらし、Th1/Treg応答を促進することが示されている。本文脈において、例えば、STINGの活性化などによる1型インターフェロンの誘導は、喘息及びアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の処置において利益をもたらし得る(Huber J.P.ら、J Immunol 2010:185、813〜817)。

0013

STINGに結合し且つアゴニストとして作用する化合物は、ヒトPBMCとのインキュベーション時に、1型インターフェロン及び他のサイトカインを誘導することが示されている。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、様々な障害の処置において、例えばアレルギー性疾患並びに他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息の処置、感染症、神経変性疾患、前がん性症候群及びがんの処置において有用であり得、且つ免疫原性(immugenic)組成物又はワクチンアジュバントとしても有用であり得る。STINGに結合する化合物は、アンタゴニストとして作用し得、例えば自己免疫疾患の処置において有用であり得る。活性化又は阻害剤を用いたSTINGの標的化は、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん、前がん性の症候群を含めた、1型IFN経路に関する調節が有益である疾患及び状態を処置するために、且つ免疫原性組成物又はワクチンアジュバントとしての有望なアプローチであり得ることが予想されている。

0014

皮膚がん及び様々な皮膚ウイルス感染症は、免疫特権がある環境に関与し、病変に対する局部的免疫応答の活性化は、外用療法的アプローチであり得る。STINGアゴニストは、ウイルス性疣贅表在性皮膚がん及び前悪性光線性角化症の処置に使用され得る。二重の作用機序により、STING活性化(例えば、極微針パッチ送達又は外用製剤を介する)は、抗ウイルス性I型インターフェロン産生を介して直接的に、且つ自然免疫活性化の下流の適応免疫応答を向上させることにより間接的に、HPVを管理するために使用され得る。STINGアゴニストは、病変における自然免疫応答を活性化し、且つ抗HPV T細胞応答を推進することができる。

0015

最近の証拠は、腫瘍常在性樹状細胞内のSTING経路の自発的活性化により、I型IFN産生及び腫瘍に対する適応免疫応答がもたらされることを示している。更に、腫瘍微小環境内の抗原提示細胞(APC)におけるこの経路の活性化により、それに続く腫瘍関連抗原に対するT細胞プライミングが推進される。Corrales及びGajewski、Clin Cancer Res;21(21);4774〜9、2015。

0016

国際特許出願WO2014/093936、WO2014/189805、WO2013/185052、U.S.2014/0341976、WO2015/077354、PCT/EP2015/062281及びGB1501462.4は、特定の環状ジヌクレオチド及びSTINGの活性化を介した免疫応答の誘導におけるその使用を開示している。

0017

本発明の化合物は、STINGの活性を調節し、したがって、例えば炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん、前がん性の症候群のような、STING(インターフェロン遺伝子の刺激物質)の調節が有益である疾患、障害及び/又は状態の処置において、且つワクチンアジュバントとして、有益な治療的影響を提供し得る。

0018

本発明は、式(I):

0019

[式中、
Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルであり、
R1は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されており、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルであり、
R3は、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルであり、
R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、
-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル若しくは5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-、及びC1〜C4アルケニル-から選択されるか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR4と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR6と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR5と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR7と一緒になって5〜6員複素環を形成し、
R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、
-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、
-NRdSORc、-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rc
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rbは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、又は-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、
C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rdは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
各Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、
場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rfは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
Rg及びRhは、それぞれ独立して、H若しくはC1〜C4アルキルであるか、又はRg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子若しくは複数の原子と一緒になって、5〜6員環を形成し、
Riは、H、C1〜C4アルキル若しくはヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-であり、且つ
Rjは、H若しくはC1〜C4アルキルである]による化合物、
又はその互変異性体
又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩に関する。

0020

式(I)の化合物及びその塩に対する本明細書での言及は、遊離塩基として、又はその塩として、例えばその薬学的に許容される塩としての式(I)の化合物を包含することを理解されたい。したがって、一実施形態では、本発明は、遊離塩基としての式(I)の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物及びその塩に関する。更なる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

0021

式(I)による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩は、STINGの調節物質である。したがって、本発明は、治療に使用されるための式(I)の化合物、又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置における、特にSTINGの作動作用又は拮抗作用により媒介される疾患の処置に使用されるための、活性治療用物質としての式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を特に提供する。本発明はまた、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩を提供する。

0022

本発明はまた、STINGの調節方法にも関し、該方法は、細胞と、式(I)による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む。本発明は、更に、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置方法に関し、これは式(I)による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者(ヒト又は他の哺乳類、詳細にはヒト)に投与することを含む。そのようなSTINGによって媒介される疾患又は障害には、炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん、並びに前がん性症候群が含まれる。加えて、STINGの調節物質は、免疫原性組成物又はワクチンアジュバントとして有用であり得る。

0023

本発明は、更に、式(I)による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置のための医薬組成物に関し、該組成物は、式(I)による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む。

実施例

0024

本明細書の全体にわたり提供される式(I)の様々な基及び置換基の代替定義は、本明細書に開示された各化合物種を、個々に、1個以上の化合物種の基も同様に詳細に記載することを目的としている。本発明の範囲には、これらの基及び置換基の定義の任意の組合せが含まれる。本発明の化合物は、当業者が理解するように、「化学的に安定」であると考えられるもののみである。

0025

本発明の化合物は、他の互変異性体(双性イオン性形態を含む)又は異性体で存在し得ることは、当業者により理解されよう。本明細書に記載される式及び化合物の全ての互変異性体(双性イオン性形態を含む)及び異性体は、本発明の範囲内に包含されることを目的としている。

0026

本発明の化合物には、それだけには限らないが、式(A)、式(B)及び/若しくは式(C)が含まれる互変異性体、又はそれだけには限らないが、式(D)若しくは式(E)が含まれる双性イオン性形態で存在し得ることもまた、当業者により理解されよう:

0027

0028

本明細書に記載される中間体化合物及び/又は本発明の化合物に与えられた化学名は、そのような化合物の互変異性表現(場合によっては、そのような代替名は経験的に与えられる)の任意の1つを表し得る。名称付けされた化合物(中間体化合物若しくは本発明の化合物)又は構造的に示された化合物(中間体化合物若しくは本発明の化合物)に対するいかなる言及も、そのような化合物及びその任意の混合物の、双性イオン性形態を含めた全ての互変異性体を包含することを目的としていることを理解されたい。

0029

本明細書で使用される時、用語「アルキル」とは、規定された数の炭素原子を有する、飽和の直鎖又は分岐炭化水素基を表す。用語「C1〜C4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐のアルキル部分を表す。例示的アルキルには、それだけには限らないが、メチルエチル、n-プロピルイソプロピルn-ブチルイソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。

0030

「アルキル」などの置換基用語が、例えば「ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)」のように、別の置換基用語と組み合わせて使用される時、連結している置換基用語(例えば、アルキル)は、2価部分を包含することを目的としており、結合点はその連結置換基を介する。「ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)」基の例には、それだけには限らないが、ヒドロキシメチルヒドロキシエチル、及びヒドロキシイソプロピルが含まれる。

0031

本明細書で使用される時、用語「ハロ(アルキル)」とは、規定された数(n)の炭素原子及び1個以上の(2n+1まで)のハロゲン原子を有する、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、用語「ハロ(C1〜C4アルキル)」とは、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分の1個以上の炭素原子において、同一の又は異なってもよい1個以上のハロゲン原子を有する基を表す。「ハロ(C1〜C4アルキル)」基の例には、それだけには限らないが、-CF3(トリフルオロメチル)、-CCl3(トリクロロメチル)、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、及びヘキサフルオロイソプロピルが含まれる。

0032

「アルケニル」とは、規定された数の炭素原子並びに少なくとも1個及び3個までの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例にはエテニル及びプロペニルが含まれる。

0033

「アルキニル」とは、規定された数の炭素原子並びに少なくとも1個及び3個までの炭素-炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例にはエチニル及びプロピニルが含まれる。

0034

「アルコキシ-」又は「(アルキル)オキシ-」とは、アルキル部分を含有し、酸素連結原子を介して結合している、規定された数の炭素原子を有する「アルキル-オキシ-」基を表す。例えば、用語「C1〜C4アルコキシ-」とは、酸素連結原子を介して結合している、少なくとも1個及び4個までの炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐の炭化水素部分を表す。例示的な「C1〜C4アルコキシ-」又は「(C1〜C4アルキル)オキシ-」基には、それだけには限らないが、メトキシエトキシ、n-プロポキシイソプロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、及びt-ブトキシが含まれる。

0035

本明細書で使用される時、用語「ハロ(アルコキシ)-」とは、酸素連結原子を介して結合している、規定された数(n)の炭素原子及び1個以上(2n+1まで)のハロゲン原子を有する、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、用語「ハロ(C1〜C4アルコキシ)-」とは、酸素連結原子を介して結合している、「ハロ(C1〜C4アルキル)」部分を含有する「ハロアルキル-オキシ-」基を表す。例示的な「ハロ(C1〜C4アルコキシ)-」基には、それだけには限らないが、-OCHF2(ジフルオロメトキシ)、-OCF3(トリフルオロメトキシ)、-OCH2CF3(トリフルオロエトキシ)、及び-OCH(CF3)2(ヘキサフルオロイソプロポキシ)が含まれる。

0036

炭素環の基又は部分は、飽和、部分的に不飽和(非芳香族)又は完全に不飽和(芳香族)であってもよく、環員が炭素原子である環式の基又は部分である。

0037

「シクロアルキル」とは、環中に規定された数の炭素原子を含有する、非芳香族、飽和の炭化水素環基を表す。例えば、用語「C3〜C6シクロアルキル」とは、3〜6個の環炭素原子を有する環式基を表す。例示的な「C3〜C6シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。

0038

複素環の基又は部分は、その環式の基又は部分が、飽和、部分的に不飽和(非芳香族)又は完全に不飽和(芳香族)であってもよく、環員として少なくとも2個の異なる元素の原子を有する環式の基又は部分である。

0039

ヘテロ原子」とは、窒素硫黄、又は酸素の原子、例えば窒素原子又は酸素原子を表す。

0040

ヘテロシクロアルキル」とは、3〜10個の環原子を含有し且つ独立して、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1個以上(一般に1個又は2個)のヘテロ原子環員を含有する、非芳香族の単環式又は二環式の基を表す。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、任意の好適な炭素又は窒素原子によってもよい。

0041

「ヘテロシクロアルキル」基の例には、それだけには限らないが、アジリジニル、チイラニル、オキシラニルアゼチジニルオキセタニルチエタニルピロリジニルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ピペリジニルピペラジニルテトラヒドロピラニルジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチオラニル、1,3-オキサチアニル、1,3-ジチアニル、1,4-オキサチオラニル、1,4-オキサチアニル、1,4-ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピニルが含まれる。

0042

「4員ヘテロシクロアルキル」基の例には、オキセタニル、チエタニル及びアゼチジニルが含まれる。

0043

用語「5〜6員ヘテロシクロアルキル」とは、5又は6個の環原子を含有し、独立して、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む、飽和の単環式基を表す。5〜6員ヘテロシクロアルキル基の説明的な例には、それだけには限らないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルが含まれる。

0044

ヘテロアリール」とは、5〜10個の環原子を含有し、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、該基の少なくとも一部は芳香族である、芳香族の単環式又は二環式の基を表す。例えば、ヘテロアリールという用語は、複素環部分と縮合したフェニル環又は炭素環部分と縮合したヘテロアリール環部分のいずれかを含有する、二環式の複素環アリール基を包含する。ヘテロアリール基の結合点は、任意の好適な炭素又は窒素原子によってもよい。

0045

用語「5〜6員ヘテロアリール」とは、5又は6個の環原子を含有し、少なくとも1個の炭素原子及び独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族単環式基を表す。選択された5員ヘテロアリール基は、1個の窒素、酸素又は硫黄の環ヘテロ原子を含有し、且つ場合により1、2、又は3個の追加の窒素環原子を含有する。選択された6員ヘテロアリール基は、1、2、又は3個の窒素環ヘテロ原子を含有する。5員ヘテロアリール基の例には、フリル(フラニル)、チエニル、ピロリル、イミダゾリルピラゾリルトリアゾリルテトラゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル、オキサゾリルイソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルが含まれる。選択された6員ヘテロアリール基には、ピリジニル(ピリジル)、ピラジニルピリミジニルピリダジニル及びトリアジニルが含まれる。

0046

用語「9〜10員ヘテロアリール」とは、9又は10個の環原子を含有し、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族二環式基を表す。9員ヘテロアリール(6,5-縮合ヘテロアリール)基の例には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリルインドリニル(ジヒドロインドリル)、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル及び1,3-ベンゾジオキソリルが含まれる。

0047

10員ヘテロアリール(6,6-縮合ヘテロアリール)基の例には、キノリニル(キノリル)、イソキノリル、フタラジニル、ナフトリジニル(1,5-ナフチリジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル)、キナゾリニルキノキサリニル、4H-キノリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル(テトラヒドロキノリニル)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル(テトラヒドロイソキノリニル)、シンノリニル、プテリジニル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルが含まれる。

0048

用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、例えば、フルオロクロロ、ブロモ、又はヨードの置換基のようなハロゲンラジカルを表す。

0049

オキソ」とは、例えば、炭素原子に直接結合した場合、カルボニル部分(C=O)を形成するような二重結合の酸素部分を表す。「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、-OHラジカルを意味することを目的としている。本明細書で使用される時、用語「シアノ」とは、ニトリル基、-C≡Nを表す。

0050

本明細書で使用される時、用語「場合により置換されている」とは、基(アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール基など)若しくは環若しくは部分が非置換であってもよいか、又は基、環若しくは部分が、本明細書で提供された置換基の定義(A、R3、など)において定義された1個以上の置換基(複数可)で置換されていてもよいことを示す。基が多くの代替的な基から選択され得る場合には、選択された基は同一又は異なっていてもよい。

0051

用語「独立して」とは、2個以上の置換基が、多くの可能な置換基から選択され、これらの置換基が同一であっても又は異なっていてもよいことを意味する。

0052

用語「薬学的に許容される」とは、健全医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物組織と接触する使用に対して好適であり、合理的な利益/危険比に相応である、化合物、材料、組成物、及び剤形を表す。

0053

本明細書で使用される時、用語「本発明の化合物(複数可)」又は「この発明の化合物(複数可)」とは、本明細書に定義される、任意の形態における式(I)の化合物を意味し、すなわち、任意の互変異性体、任意の塩若しくは非塩の形態(例えば、遊離酸若しくは遊離塩基の形態として、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩として)並びにその任意の物理的形態(例えば、非固体(例えば、液体又は半固体)、及び固体(例えば、非晶質又は結晶形態、特定の多形性形態水和物形態(例えば、一水和物二水和物及び半水和物)を含む溶媒和物形態を含む)、並びに様々な形態の混合物を意味する。

0054

したがって、本明細書に定義された式(I)の化合物、その任意の塩又は非塩の形態及び任意の物理的形態において、並びに様々な形態の混合物は、本発明内に含まれる。それらが本発明内に含まれる一方、本明細書に定義された式(I)の化合物は、その任意の塩又は非塩の形態において、及び任意の物理的形態において、製剤目的に関して、多様なレベルの活性、種々の生物学的利用能及び種々の取扱い特性を有し得ることが理解されよう。

0055

本発明は、更に、式(I)、[式中:
Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルであり、
R1は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されており、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルであり、
R3は、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルであり、
R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-から選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、
-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル若しくは5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、
C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシ-から選択されるか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR4と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR6と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR5と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR7と一緒になって5〜6員複素環を形成し、
R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、
-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、
-NRdSORc、-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rc
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rbは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、又は-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、
C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rdは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
各Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、
場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rfは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
Rg及びRhは、それぞれ独立して、H若しくはC1〜C4アルキルであるか、又はRg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子若しくは複数の原子と一緒になって、5〜6員環を形成し、
Riは、H、C1〜C4アルキル又はヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-であり、且つ
Rjは、H又はC1〜C4アルキルである]による化合物、
又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩に関する。

0056

本発明の化合物の一実施形態では、Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルである。別の実施形態では、Raは、C1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、Raは、メチルである。別の実施形態では、Raは、H又はC1〜C4アルケニルである。特定の実施形態では、Raは、アリル(-CH2CH=CH2)である。選択された実施形態では、Raは、Hである。

0057

本発明の化合物の一実施形態では、R1は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されている。別の実施形態では、R1は、非置換のC1〜C6アルキルである。別の実施形態では、R1は、非置換のC1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、R1は、メチル又はエチルであり、より詳細には、R1はエチルである。

0058

別の実施形態では、R1は、置換されたC1〜C6アルキルである。特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシル-エチルである。

0059

本発明の化合物の一実施形態では、R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、又はC1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルである。別の実施形態では、R2は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はシクロプロピルである。別の実施形態では、R2は、非置換のC1〜C4アルキルである。特定の一実施形態では、R2はHである。他の特定の実施形態では、R2は、メチル、エチル、アリル(-CH2CH=CH2)又はシクロプロピルである。更に他の特定の実施形態では、R2は、メチル、エチル、又はシクロプロピルである。選択された実施形態では、R2は、メチルである。

0060

本発明の化合物の一実施形態では、R3は、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルである。別の実施形態では、R3は、H又はC1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、R1は、H、F又はメチルである。選択された実施形態では、R3は、H又はメチルである。他の選択された実施形態では、R3は、Hである。

0061

本発明の化合物の一実施形態では、R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、
CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、
-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORC、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
及び
前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。

0062

本発明の化合物の一実施形態では、R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、
-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-から選択され、前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。

0063

別の実施形態では、R4及びR7のうちの1個は、H、ハロゲン、シアノ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、
-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
且つR4及びR7の他方は、Hである。

0064

別の実施形態では、R4及びR7のうちの1個は、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-から選択され、前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
且つR4及びR7の他方は、Hである。

0065

別の実施形態では、R4及びR7のうちの1個は、Hであり、且つR4及びR7の他方は、H、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、シアノ(C1〜C4アルキル)-、5〜6員ヘテロシクロアルキル(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ(C2〜C4アルコキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、6員ヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-、フェニル(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCONH(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CONH-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、HO2C(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCO(C1〜C4アルコキシ)-、H2NCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)HNCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)NCO(C1〜C4アルコキシ)-、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、及び5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択される。

0066

別の実施形態では、R4及びR7のうちの1個はHであり、且つR4及びR7の他方は、H、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ(C2〜C4アルコキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、6員ヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-、フェニル(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCONH(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CONH-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、HO2C(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCO(C1〜C4アルコキシ)-、H2NCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)HNCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)NCO(C1〜C4アルコキシ)-、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、及び-NHSO2(C1〜C4アルキル)から選択される。

0067

一実施形態では、R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、(C1〜C4アルキル)、アミノ(C1〜C4アルキル)-、シアノ(C1〜C4アルキル)-、5〜6員ヘテロシクロアルキル(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ(C2〜C4アルキルオキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、及び5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択される。一実施形態では、R4及びR7は、それぞれ独立して、H、C1〜C4アルコキシ-又はヒドロキシ(C2〜C4アルキルオキシ)-である。

0068

一実施形態では、R4は、H又はC1〜C4アルコキシ-であり、且つR7は、H、ヒドロキシル、(C1〜C4アルキル)、アミノ(C1〜C4アルキル)-、シアノ(C1〜C4アルキル)-、5〜6員ヘテロシクロアルキル(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ(C2〜C4アルキルオキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、又は5〜6員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、R4は、Hであり且つR7は、H、C1〜C4アルコキシ-又はヒドロキシ(C2〜C4アルキルオキシ)-である。特定の一実施形態では、R4及びR7は、それぞれHである。別の特定の実施形態では、R4は、H又は-OCH3であり且つR7は、H、
-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2N(CH3)2、-CH2モルホリン-4-イル、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2N(CH3)2、又はモルホリン-4-イルである。別の特定の実施形態では、R4はHであり且つR7は、H、-OCH2CH2CH2OH又は-OCH3である。

0069

本発明の化合物の一実施形態では、R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-、及びC1〜C4アルケニル-から選択される。別の実施形態では、R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-から選択される。別の実施形態では、R5は、-CON(Ri)(Rj)であり、且つR6は、H又はC1〜C4アルケニルであり、Riは、H又はC1〜C4アルキルであり且つRjは、H又はC1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、R5は、-CONH2であり、且つR6は、H又は-CH2CH=CH2である。別の実施形態では、R5は、-CON(Ri)(Rj)であり、且つR6は、Hであり、Riは、H又はC1〜C4アルキルであり且つRjは、H又はC1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、R5は、-CONH2であり、且つR6は、Hである。

0070

本発明の化合物の一実施形態では、R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR4と一緒になって5〜6員複素環を形成している。別の実施形態では、R5は、-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR6と一緒になって5〜6員複素環を形成している。別の実施形態では、R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR5と一緒になって5〜6員複素環を形成している。別の実施形態では、R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR7と一緒になって5〜6員複素環を形成している。

0071

本発明の化合物の一実施形態では、R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、
-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、
-NRdSORc、-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rc
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。

0072

別の実施形態では、R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9員ヘテロアリールである。他の実施形態では、R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、又は場合により置換されているC2〜C6アルケニルである。これらの実施形態では、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、及び-NRdCO2Rcから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニルから選択され、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、
-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各Rd及びRfは、独立して、H又はメチルである。

0073

これらの実施形態では、場合により置換されているC1〜C6アルキル又は場合により置換されているC2〜C6アルケニルは、それぞれ独立して、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2Rc、-NRdCORc、及び-NRdCO2Rcから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、及び-C1〜C4アルキル-フェニルから選択され、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
且つ
各Rd及びRfは、独立して、H又はメチルである。

0074

これらの実施形態では、場合により置換されているC1〜C6アルキル又は場合により置換されているC2〜C6アルケニルは、それぞれ独立して、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2Rc、-NRdCORc、及び-NRdCO2Rcから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、及び-C1〜C4アルキル-フェニルから選択され、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
且つ
各Rd及びRfは、独立して、H又はメチルである。

0075

特定の実施形態では、R8は、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OCH3、
-CH2CH2(モルホリン-4-イル)、-CH2CH2CH2(モルホリン-4-イル)、-CH2CH(OH)(フェニル)、-CH2CH2(フェニル)、
-CH2CH2(3-ヒドロキシ-フェニル)、-CH2CH2(ピリジン-2-イル)、-CH2CH2(ピリジン-3-イル)、-CH2CH2CH2(ピリジン-3-イル)、
-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCO2CH2フェニル、-CH2CH2CH2CH2NH2、
-CH2CH2CH2CH2NHCO2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2NH(3-ニトロ-ピリジン-4-イル)、
-CH2CH2CH2CH2NH(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)-6-ニトロフェニル)、
-CH2CH2CH2CH2NHCO(1-エチル-2-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)、
-CH2CH2CH2CH2(2-アミノ-7-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)、
-CH2CH=CHCH2NH2、-CH2CH=CHCH2NHCO2C(CH3)3、又は-CH2CH=CH2である。他の実施形態では、R8は、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NHCO2C(CH3)3、((2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-4-イル、((2-アミノ-6-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)ブタ-4-イル、又は(2-アミノ-7-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-4-イルである。

0076

他の実施形態では、R8は、H、非置換のC1〜C4アルキル、又は非置換のC2〜C4アルケニルである。特定の実施形態では、R8は、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、又は-CH2CH=CH2である。他の特定の実施形態では、R8は、H、-CH3、-CH2CH2CH3、又は-CH2CH=CH2である。特定の実施形態では、R8は、-CH2CH2CH2CH2NH2である。

0077

本発明の化合物の一実施形態では、各Rbは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、又は-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)である。

0078

本発明の化合物の一実施形態では、各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、
(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。

0079

本発明の化合物の一実施形態では、各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。

0080

別の実施形態では、各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、
-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニルから選択され、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
且つ
各Rd及びRfは、独立して、H又はメチルである。

0081

別の実施形態では、各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、及び-C1〜C4アルキル-フェニルから選択され、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各Rd及びRfは、独立して、H又はメチルである。

0082

本発明の化合物の一実施形態では、各Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。

0083

別の実施形態では、Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5員ヘテロアリール)であり、場合により置換されている6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されている。

0084

別の実施形態では、Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されているモルホリニル)、-CO(場合により置換されているピラゾリル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されているピラゾリル)であり、場合により置換されているモルホリニル又は場合により置換されているピラゾリルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されている。別の実施形態では、Reは、H又はC1〜C4アルキルである。

0085

本発明の化合物の一実施形態では、Rg及びRhは、それぞれ独立して、H又はC1〜C4アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Rg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子又は複数の原子と一緒になって、5〜6員環を形成している。特定の実施形態では、Rg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子又は複数の原子と一緒になって、5員環を形成している。

0086

本発明の化合物の一実施形態では、Rd、Rf、Ri、及びRjのそれぞれは、独立して、H又はC1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、Rd、Rf、Ri、及びRjのそれぞれは、独立して、H又はメチルである。別の実施形態では、Riは、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-である。特定の実施形態では、Riは、ヒドロキシメチル-である。

0087

更に別の実施形態では、本発明は、式(II):

0088

[式中、R1、R2、R4、R6、R7、及びR8は、本明細書に記載される通りである]による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩に関する。

0089

本発明の代表的な化合物には、実施例の化合物が含まれる。本発明は、遊離塩基として及びその塩、例えばその薬学的に許容される塩としての式(I)又は式(II)の化合物を包含することが理解されよう。一実施形態では、本発明は、遊離塩基の形態における式(I)の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、塩、詳細には薬学的に許容される塩の形態における式(I)の化合物に関する。一実施形態では、本発明は、遊離塩基の形態における実施例の化合物に関することが更に理解されよう。別の実施形態では、本発明は、塩、詳細には薬学的に許容される塩の形態における実施例の化合物に関する。

0090

本発明の化合物の特定の実施形態には:遊離塩基、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩としての、
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
1-(4-アミノブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
メチル4-((4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート;及び
メチル2-アミノ-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート;
が含まれる。

0091

本発明の化合物の、より特定の実施形態には:遊離塩基、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩としての、
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート;
(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
(R)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-ペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソブチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソペンチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-N-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
4-(シアノメチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3-プロピル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(モルホリノメチル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-(tert-ブトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-((ジメチルアミノ)メチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(Z)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-6-(プロパ-1-エン-1-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-エトキシ-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-モルホリノ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
ベンジル(3-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバメート;
7-(2-アミノエトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(3-ヒドロキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-フェネチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,3-ジエチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-((3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-ヒドロキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
が含まれる。

0092

本発明の化合物は、キラル炭素などの1個以上の不斉中心(キラル中心とも称される)を含有し得る。1個以上のキラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物ジアステレオマー混合物エナンチオマー富む混合物、ジアステレオマーに富む混合物として、又はエナンチオマー的に若しくはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。

0093

本発明の化合物中に存在するキラル中心の立体化学は、本明細書で説明される化合物名及び/又は化学的構造において一般に表される。本発明の化合物中又は本明細書で説明される任意の化学的構造に存在するキラル中心の立体化学が規定されない場合、該構造は、任意の立体異性体及びその全ての混合物を包含することを目的としている。したがって、本発明は、他の異性体を実質的に含まない(すなわち、純粋)であるなどの単離された個々の異性体としてであろうと、又は混合物(すなわち、ラセミ体及びラセミ混合物)としてであろうと、式(I)の化合物、及びその塩の全ての異性体を包含する。他の異性体を実質的に含まない(すなわち、純粋)であるなどの単離された個々の異性体は、10%未満、詳細には約1%未満、例えば約0.1%未満の他の異性体が存在するように、単離され得る。

0094

本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法を使用して分解され得る(又は立体異性体の混合物が豊富であり得る)。例えば、そのような分解は、(1)ジアステレオ異性体の塩、複合体若しくは他の誘導体の形成により、(2)例えば酵素的酸化若しくは還元によるような、立体異性体-特異的試薬との選択的反応により、又は(3)例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル基材上で若しくはキラル溶媒の存在下のような、キラル環境におけるガス液体クロマトグラフィー若しくは液体クロマトグラフィーにより、実行され得る。所望の立体異性体が、上述の分離手順の1つにより別の化学物質に変換された場合、所望の形態を遊離させるために、更なる工程が必要とされることが理解されよう。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性試薬基質触媒若しくは溶媒を使用して不斉合成によるか、又は不斉転換により、1種のエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することにより合成され得る。

0095

本発明はまた、本発明の化合物の様々な重水素化形態も含む。炭素原子に結合している、それぞれの利用可能な水素原子は、独立して重水素原子で置き換えられ得る。当業者には、本発明の化合物の重水素化形態をいかに合成するかは公知であろう。例えば、α-重水素化α-アミノ酸は市販されており又は従来の技術により調製され得る(例えば:Elemes、Y.及びRagnarsson、U.J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、1996、6、537〜40を参照されたい)。そのような化合物を利用することにより、キラル中心における水素原子が重水素原子で置き換えられている化合物の調製が可能となる。他の市販の重水素化出発物質は、本発明の化合物の重水素化類似体の調製において利用され得る(例えば:Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WIから入手可能なメチル-d3-アミンを参照されたい)か、又は重水素化試薬(例えば、重水素化リチウムアルミニウム若しくは重水素化ホウナトリウムを使用した還元によるか又は金属-ハロゲン交換により続いてD2O若しくはメタノール-d3でクエンチすることによる)を利用して、従来の技術を使用して合成され得る。

0096

式(I)の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩を含んでもよい。好適な薬学的に許容される塩を検討するために、Bergeら、J.Pharm.Sci.、66:1〜19、(1977)及びP.H.Stahl及び C.G.Wermuth、編、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use、Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA(2002)を参照されたい。

0097

塩基性アミン又は他の塩基性官能基を含有する式(I)の化合物の塩は、好適な無機酸又は有機酸を用いた遊離塩基の処理などの、当技術分野で公知の任意の好適な方法により調製され得る。そのように形成された薬学的に許容される塩の例には、酢酸塩アジピン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩ショウノウ酸塩ショウノウスルホン酸塩(カンシル酸塩)、カプリン酸塩(デカン酸塩)、カプロン酸塩(ヘキサン酸塩)、カプリル酸塩(オクタン酸塩)、炭酸塩重炭酸塩ケイ皮酸塩、クエン酸塩シクラム酸塩ドデシル硫酸塩(エストール酸塩(estolate))、エタン-1,2-ジスルホン酸塩(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、ギ酸塩フマル酸塩(ヘミ-フマル酸塩など)、ガラクタル酸塩(粘液酸塩)、ゲンチジン酸塩(2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩)、グルコヘプトン酸塩(グルセプト酸塩)、グルコン酸塩グルクロン酸塩、グルタミン酸塩グルタル酸塩、グリセロリン酸塩グリコール酸塩馬尿酸塩臭化水素酸塩塩酸塩(二塩酸塩など)、ヨウ化水素酸塩、イソ酪酸塩乳酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩マレイン酸塩リンゴ酸塩マロン酸塩マンデル酸塩メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩)、ナフタレン-スルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩リン酸塩(二リン酸塩など)、プロプリオン酸塩、ピログルタミン酸塩サリチル酸塩セバシン酸塩ステアリン酸塩コハク酸塩硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ウンデシレン酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、2,2-ジクロロ酢酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、2-オキソグルタル酸塩、4-アセトアミド安息香酸塩、及び4-アミノサリチル酸塩が含まれる。

0098

カルボン酸基又は他の酸官能基を含有する開示された化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより調製され得る。そのような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンをもたらす塩基を用いて作製され得、アルカリ金属塩(特にナトリウム及びカリウム)、アルカリ土類金属塩(特にカルシウム及びマグネシウム)、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、同様にトリメチルアミントリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジンピコリンジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン2-ヒドロキシエチルアミンビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミンN-メチルグルカミンコリジンコリンキニーネキノリンなどの生理学的に許容される有機塩基、並びにリシン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸から作製される塩を含む。

0099

本発明は、式(I)の化合物の全ての可能な化学量論的及び非化学量論的な形態の塩(例えば、臭化水素酸塩、二臭化水素酸塩、フマル酸塩、ヘミ-フマル酸塩など)を、本発明の範囲内に含む。本発明の化合物の特定の塩形態には、臭化水素酸塩及び二塩酸塩を含めた塩酸塩が含まれる。

0100

開示された化合物又はその塩が、構造により名称付けされるか又は説明される時、その溶媒和物(詳細には、水和物)を含めた化合物又は塩が、結晶形態、非結晶形態、又はこれらの混合物で存在し得ることを理解されたい。化合物若しくは塩、又はその溶媒和物(詳細には、水和物)はまた、多形性(すなわち、種々の結晶形態に生じる能力)も呈し得る。これらの種々の結晶形態は、典型的には、「多形体」として公知である。本発明は、本発明の任意の化合物の全ての多形体を、例えば、任意の塩及び/又はその溶媒和物(詳細には、水和物)を含めた、本明細書で構造により名称付けされるか又は説明される任意の化合物の全ての多形性形態を含むことを理解されたい。

0101

多形体は、同一の化学組成を有するが、結晶性固体充填幾何配列、及び他の説明的特性において異なる。多形体は、したがって、形状、密度硬度変形能、安定性、及び溶解性などの異なる物理的特性を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点IRスペクトル、及び粉末X線回折パターンを示し、これは識別に使用され得る。種々の多形体が、例えば、化合物の結晶化/再結晶において使用される条件を変更するか又は調整することにより生成され得ることが理解されよう。多形性形態には、それだけには限らないが、粉末X線回折(XRPD)パターン、赤外線(IR)スペクトルラマンスペクトル示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)及び固体核磁気共鳴(SSNMR)が含まれる多くの従来的分析技術を使用して、特徴付け且つ識別され得る。

0102

当業者は、式(I)の化合物の薬学的に許容される溶媒和物(詳細には、水和物)が、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物を含めて、溶媒分子が結晶化中に結晶格子に取り込まれる時に形成され得ることを十分に認識しているであろう。溶媒和物は、エタノールなどの非水性溶媒を含み得るか又は結晶格子に取り込まれる溶媒として水を含み得る。水が、結晶格子に取り込まれ溶媒である場合の溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。

0103

本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的及び非化学量論的な塩及び/又は水和物の形態を含む。

0104

医薬における使用のために好適な本発明の化合物の塩及び溶媒和物(例えば水和物及び塩の水和物)は、対イオン又は関連する溶媒が薬学的に許容される場合のものである。薬学的に許容されない対イオンを有する塩は、例えば、本発明の他の化合物の調製における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。

0105

典型的には、薬学的に許容される塩は、所望の酸又は塩基を適切に使用することにより、容易に調製され得る。得られた塩は、溶液から結晶化するか若しくは沈殿するか、又は摩砕により形成し得、ろ過又は溶媒の蒸発により回収され得る。

0106

本発明の化合物は、医薬組成物における使用が目的とされているため、それぞれ、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも60%純粋、より好適には少なくとも75%純粋且つ好ましくは少なくとも85%、特に少なくとも98%純粋(%は、重量対重量の基準である)で提供されることが好ましいことが、容易に理解されよう。化合物の純粋でない調製は、医薬組成物に使用される、より純粋な形態を調製するために使用され得る。

0107

本発明は、本発明の化合物の全てのプロドラッグを包含し、これは、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物又は活性代謝物若しくはその残渣を提供することが可能(直接的又は間接的に)である。このような誘導体は、過度実験をすることなく当業者には認識される。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第5版、1巻:Principles and Practiceの教示について言及するが、これはそのような誘導体の教示程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。

0108

本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の任意の遊離塩基形態の全ての互変異性体又は異性体、同様に全ての可能な化学量論的及び非化学量論的な塩形態を含むことを更に理解されたい。本発明の化合物は、STINGの調節が有益である疾患及び障害の処置又は防止において有用である。そのようなSTINGによって媒介される疾患及び障害には、炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん及び前がん性症候群が含まれる。本発明の化合物はまた、免疫原性組成物又はワクチンアジュバントとしても有用である。したがって、本発明は、STINGの調節方法に関し、細胞と本発明の化合物とを接触させることを含む。

0109

本発明の一態様は、STINGを作動させることが有益である、STINGによって媒介される疾患及び障害の処置又は防止の方法を提供する。例示的な疾患/障害には、それだけには限らないが、がん及び感染症(例えば、HIV、HBV、HCV、HPV、及びインフルエンザ)が含まれる。本発明の別の態様は、ワクチンアジュバントとしてのSTINGアゴニストの使用を提供する。

0110

一実施形態では、本発明は、治療に使用される本発明の化合物を提供する。本発明はまた、治療に使用される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩も提供する。本発明は、詳細には、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置に使用されるための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0111

本発明はまた、ワクチンアジュバントとして使用されるための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩も提供する。したがって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物又はワクチンアジュバントもまた提供される。

0112

本発明の更なる実施形態では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1つ以上の免疫賦活剤を含む組成物が提供される。

0113

別の実施形態では、本発明は、STINGによって媒介される疾患若しくは障害の処置に使用されるための、且つ/又は免疫原性組成物又はワクチンアジュバントとして使用されるための本発明の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、STINGによって媒介される疾患又は障害の結果として持続した臓器傷害又は損傷の軽快に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

0114

本発明は、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置のための医薬品製造における、本発明の化合物の使用を更に提供する。本発明は、STINGによって媒介される疾患又は障害、例えば本明細書に挙げた疾患及び障害の処置のための医薬品製造における、式(I)の化合物又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。

0115

本発明は、ワクチンの製造における、式(I)の化合物又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。疾患の処置又は防止のために、抗原又は抗原性組成物を含む免疫原性組成物の製造のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が更に提供される。疾患の処置又は防止のために、抗原又は抗原性組成物を含むワクチン組成物の製造のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が更に提供される。

0116

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置方法に関する。別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置方法に関する。

0117

別の実施形態では、本発明は、抗原又は抗原性組成物及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物を、疾患を患っているか又はそれらに感受性が高いヒト対象に投与することを含む、疾患の処置又は防止の方法に関する。別の実施形態では、本発明は、抗原又は抗原性組成物及び式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物を、疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い患者のヒト対象に投与することを含む、疾患の処置又は防止の方法に関する。

0118

一実施形態では、本発明は、炎症の処置に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、炎症の処置方法が提供される。更なる態様では、炎症の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

0119

一実施形態では、本発明は、アレルギー性疾患の処置に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、アレルギー性疾患の処置方法が提供される。更なる態様では、アレルギー性疾患の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

0120

一実施形態では、本発明は、自己免疫疾患の処置に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、自己免疫疾患の処置方法が提供される。更なる態様では、自己免疫疾患の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

0121

一実施形態では、本発明は、感染症の処置に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、感染症の処置方法が提供される。更なる態様では、感染症の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

0122

一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるHIV感染の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、HIVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトにおける、HIV感染の処置方法に関する。別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、AIDSに感染しているヒトにおける、AIDS感染の処置方法に関する。

0123

一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるHBV感染の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、HBVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトにおける、HBV感染の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるHCV感染の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、HCVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトにおける、HCV感染の処置方法に関する。

0124

一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるインフルエンザの処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、インフルエンザに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトにおける、インフルエンザの処置方法に関する。

0125

一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるヒトパピローマウイルス(HPV)感染の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、HPVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトにおける、HPV感染の処置方法に関する。

0126

本明細書で使用される時、用語「がん」、「新生物」及び「腫瘍」は、互換的に使用され、単数形又は複数形のいずれにおいても、宿主生体に対して細胞を病的な状態にする悪性形質転換を経た細胞を表す。原発性がん細胞は、十分に確立された技術、詳細には組織学的検査により、非がん性細胞と容易に区別され得る。がん細胞の定義には、本明細書で使用される時、原発性がん細胞だけでなく、原がん細胞から生じる任意の細胞も含まれる。がん細胞には、転移がん細胞、及びin vitro培養物並びにがん細胞から生じる細胞株が含まれる。固形腫瘍として通常顕在化するがんのタイプに言及すると、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、腫瘍量に基づいて、例えば、コンピューター断層撮影(CT)スキャン磁気共鳴画像法(MRI)、X線、身体的検査時の超音波又は触診などの手順により検出可能な、且つ/又は患者から得られる試料中の1つ以上のがん特異抗原発現により検出可能な腫瘍である。腫瘍は、例えば、血液細胞又は免疫細胞から生じるがんのような、造血性(又は血液学的な又は血液学の又は血液に関連する)がんであり得、「液性腫瘍」と称されることもある。血液学的な腫瘍に基づく臨床状態の特定の例には、慢性骨髄球性白血病急性骨髄球性白血病慢性リンパ性白血病及び急性リンパ球性白血病などの白血病;多発性骨髄腫、MGUS及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍;非ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫などのリンパ腫などが含まれる。

0127

がんは、異常な数の芽細胞又は望まれない細胞増殖が存在するか、又はリンパ性及び骨髄性悪性腫瘍の両方を含めた、血液がん診断される、任意のがんであり得る。骨髄性悪性腫瘍には、それだけには限らないが、急性骨髄性(myeloid)(又は骨髄球性又は骨髄性(myelogenous)又は骨髄芽球性(myeloblastic))白血病(未分化又は分化した)、急性前骨髄性(promyeloid)(又は前骨髄球性又は前骨髄性(promyelogenous)又は前骨髄芽球性(promyeloblastic))白血病、急性骨髄単球性(又は骨髄単芽球性(myelomonoblastic))白血病、急性単球性(又は単芽球性(monoblastic))白血病、赤白血病及び巨核球性(megakaryocytic)(又は巨核芽球性(megakaryoblastic))白血病が含まれる。これらの白血病は、共に急性骨髄性(myeloid)(又は骨髄球性又は骨髄性(myelogenous))白血病(AML)と称されてもよい。骨髄性悪性腫瘍にはまた、それだけには限らないが、骨髄増殖性障害(MPD)も含まれ、これには慢性骨髄性(myelogenous)(又は骨髄性(myeloid))白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、本態性血小板血症(又は血小板増加症)、及び真性多血症(PCV)が含まれる。骨髄性悪性腫瘍にはまた、脊髄形成異常症(又は骨髄異形成症候群又はMDS)も含まれ、これは、不応性貧血(RA)、芽球増加型不応性貧血(RAEB)、及び移行期の芽球増加型不応性貧血(RAEBT)、同様に原発性骨髄線維症を伴うか又は伴わない骨髄線維症(MFS)と称されてもよい。

0128

造血性がんにはまた、リンパ性悪性腫瘍も含まれ、これはリンパ節脾臓、骨髄、末梢血、及び/又はリンパ節外部位に影響を及ぼし得る。リンパ性がんには、それだけには限らないが、B細胞悪性腫瘍が含まれ、これにはB細胞非ホジキンリンパ腫(B-NHL)が含まれる。B-NHLは、無痛性(又は低悪性度)、中悪性度(又は侵襲性)又は高悪性度(非常に侵襲性)であり得る。無痛性B細胞リンパ腫には、濾胞性リンパ腫(FL);小リンパ球性リンパ腫(SLL);結節性MZL、節外性MZL、脾臓MZL及び絨毛リンパ球を伴う脾臓MZLを含めた辺縁帯リンパ腫(MZL);リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL);及び粘膜関連リンパ組織(MALT又は節外性辺縁帯)リンパ腫が含まれる。中悪性度B-NHLには、白血病の関与を伴うか又は伴わないマントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)、濾胞性大細胞型(又は悪性度3又は悪性度3B)リンパ腫、及び原発性縦隔リンパ腫(PML)が含まれる。高悪性度B-NHLには、バーキットリンパ腫(BL)、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫(SNCCL)及びリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。他のB-NHLには、免疫芽球性リンパ腫(又は免疫細胞腫)、原発性滲出性リンパ腫、HIV関連(又はAIDSに関する)リンパ腫、及び移植リンパ増殖性の障害(PTLD)又はリンパ腫が含まれる。B細胞悪性腫瘍にはまた、それだけには限らないが、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、大顆粒リンパ球性(LGL)白血病、急性リンパ性(又はリンパ球性又はリンパ芽球性)白血病、及びキャッスルマン病も含まれる。NHLにはまた、T細胞非ホジキンリンパ腫(T-NHL)も含まれ得、これには、それだけには限らないが、特定不能の(NOS)T細胞非ホジキンリンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、血管免疫芽細胞性リンパ性障害(AILD)、ナチュラルキラー(NK)細胞/T細胞リンパ腫、ガンマ/デルタリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫菌状息肉症、及びセザリー症候群が含まれる。

0129

造血性がんにはまた、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型(LP)ホジキンリンパ腫、結節LPホジキンリンパ腫、及びリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含めたホジキンリンパ腫(又は疾患)も含まれる。造血性がんにはまた、くすぶり型MM、意義不明の(又は未知の又は不明の)単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫(骨、骨髄外)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞性白血病、及び原発性アミロイドーシス(AL)を含めた多発性骨髄腫(MM)などの形質細胞疾患又はがんも含まれる。造血性がんにはまた、多形核白血球(又は好中球)、好塩基球好酸球、樹状細胞、血小板赤血球及びナチュラルキラー細胞を含めた追加の造血細胞の他のがんも含まれ得る。本明細書で「造血細胞組織」と称される造血性細胞を含む組織には、骨髄;末梢血;胸腺;並びに脾臓、リンパ節、粘膜関連リンパ組織(腸管関連リンパ組織など)、扁桃腺パイエル板及び虫垂などの末梢リンパ組織、並びに例えば、気管支内層のような他の粘膜関連のリンパ組織が含まれる。

0130

一実施形態では、本発明は、がん及び前がん性症候群の処置に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、がん及び前がん性症候群の処置方法が提供される。更なる態様では、がん及び前がん性症候群の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

0132

炎症とは、外傷に対する血管性細胞性及び神経性の応答の群を表す。炎症は、単球、好中球及び顆粒球などの炎症細胞の組織内への移動と特徴付けることができる。これは、通例、内皮バリア機能の減少及び組織内への浮腫に関連する。炎症は、急性又は慢性のいずれかに分類され得る。急性炎症は、有害刺激に対する身体の初期応答であり、血漿及び白血球の、血液から傷害組織への移動増加により達成される。生化学的事象カスケードにより、傷害組織内の局所脈管系、免疫系、及び様々な細胞に関連する炎症性応答が伝播され且つ発達する。慢性炎症として公知の長期炎症は、炎症部位に存在する細胞型進行性移行をもたらし、炎症過程による組織の同時的破壊及び治癒により特徴付けられる。

0133

感染に対する免疫応答の一部として又は外傷に対する急性応答として起きる場合、炎症は有益であり得、通常は自己限定的である。しかしながら、炎症は様々な条件下で有害となり得る。これには感染病原体に応答した過剰炎症が生み出されることが含まれ、著しい臓器損傷及び死(例えば、敗血症の状態)をもたらし得る。その上、慢性炎症は一般に有害であり、多数の慢性疾患の根底にあって、重度且つ不可逆な損傷を組織に起こす。このような状態で、異種実体に対する慢性応答はまた自己組織バイスタンダー損傷(bystander damage)をもたらすけれども、免疫応答は自己組織に対して向けられる(自己免疫)ことが多い。

0134

したがって、抗炎症療法の目的は、この炎症を低減し、存在する場合は自己免疫を阻害し、且つ生理学的プロセス又は治癒及び組織修復の進行を可能にすることである。

0135

本発明の化合物は、以下に例示するように、筋骨格炎症、血管性炎症、神経性炎症消化器系炎症、眼性炎症、生殖器系の炎症、及び他の炎症を含めた、身体の任意の組織及び臓器の炎症を処置するために使用され得る。

0136

筋骨格炎症とは、筋骨格系の任意の炎症状態、詳細には、手、手首、肩、脊椎頸部殿部足首、及び足の関節を含めた骨格関節に影響を及ぼす状態、並びになどの筋肉を骨に接続する組織に影響を及ぼす状態を表す。本発明の化合物で処置され得る筋骨格炎症の例には、関節炎(例えば、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性及び慢性の感染性関節炎痛風及び偽痛風関連の関節炎、並びに若年性特発性関節炎を含める)、腱炎滑膜炎腱鞘炎滑液包炎結合織炎(線維筋痛症)、上顆炎筋炎、並びに骨炎(例えば、パジェット病恥骨骨炎、及び嚢胞性線維性骨炎を含める)が含まれる。

0137

眼性炎症とは、眼瞼を含めた眼の任意の構造の炎症を表す。本発明の化合物で処置され得る眼性炎症の例には、眼瞼炎眼瞼皮膚弛緩症結膜炎涙腺炎角膜炎乾性角結膜炎(ドライアイ)、強膜炎睫毛乱生、及びブドウ膜炎が含まれる。

0138

本発明の化合物で処置され得る神経系の炎症の例には、脳炎ギラン-バレー症候群髄膜炎、神経性筋強直症ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎CNS血管炎、及び統合失調症が含まれる。

0139

本発明の化合物で処置され得る脈管構造又はリンパ管系の炎症の例には、関節硬化、関節炎、静脈炎、血管炎、及びリンパ管炎が含まれる。

0140

本発明の化合物で処置され得る消化器系の炎症状態の例には、胆管炎胆嚢炎腸炎小腸結腸炎胃炎胃腸炎炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎など)、回腸炎、並びに直腸炎が含まれる。

0141

本発明の化合物で処置され得る生殖器系の炎症状態の例には、子宮頸管炎、絨毛羊膜炎子宮内膜炎精巣上体炎臍炎卵巣炎精巣炎、卵管炎卵管卵巣膿瘍尿道炎腟炎外陰炎、及び外陰部痛が含まれる。

0142

本発明の化合物は、炎症性要素を有する自己免疫状態を処置するために使用され得る。そのような状態には、急性汎発性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、幼年期に発症するSTING関連血管炎(SAVI)、エカルディグティエール症候群(AGS)、凍瘡状ループス、毛細血管拡張性運動失調症(ルイ-バー症候群とも称される)、大脳白質萎縮症を伴う網膜脈管障害(RCVL)、(ANCA)-関連血管炎、慢性疲労症候群自律神経障害脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群グレーブス病、ギラン-バレー症候群、橋本病、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎オルド(ord)甲状腺炎天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血間質性膀胱炎ライム病モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、及び白斑が含まれる。

0143

本発明の化合物は、炎症性要素を有する、T細胞によって媒介される過敏性疾患を処置するために使用され得る。そのような状態には、接触過敏症接触性皮膚炎(ツタウルシによるものを含む)、蕁麻疹皮膚アレルギー呼吸器アレルギー(花粉症、アレルギー性鼻炎)及びグルテン過敏性腸症(セリアック病)が含まれる。

0144

本発明の化合物で処置され得る他の炎症状態には、例えば、虫垂炎皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎舌炎肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎喉頭炎乳腺炎心筋炎腎炎耳炎膵炎耳下腺炎心膜炎腹膜炎咽頭炎胸膜炎肺炎前立腺炎腎盂腎炎、及び口内炎移植片拒絶(腎臓肝臓心臓膵臓(例えば、島細胞)、骨髄、角膜、小腸、移植皮膚片、皮膚同種移植片、及び心臓弁異種移植片などの臓器、血清病、及び移植片対宿主病を含める)、急性膵炎慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、がん関連の高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性皮膚炎ヘルペス、重度の多形性紅斑剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎季節性又は通年性のアレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎薬剤性過敏反応アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症又は汎発性の肺結核化学療法成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における続発性血小板減少症後天性(自己免疫)溶血性貧血、成人における白血病及びリンパ腫、幼児期急性白血病限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患実質臓器移植片拒絶、敗血症が含まれる。好ましい処置には、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、及び感染性状態に付随する炎症(例えば、敗血症)の処置が含まれる。一実施形態では、本発明の化合物は、喘息の処置に使用され得る。

0145

本発明の化合物が潜在的に有益な抗腫瘍効果を有し得るがん疾患及び状態の例には、それだけには限らないが、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮卵巣結腸乳房食道、小腸、腸、内分泌系甲状腺副甲状腺副腎尿道前立腺陰茎、精巣、尿管膀胱、腎臓若しくは肝臓のがん;直腸がん;肛門部のがん;ファロピウス管子宮内膜子宮頸部外陰腎盂腎細胞の癌;軟部組織肉腫;粘液腫;横紋筋腫;線維腫;脂肪腫;奇形腫;胆管癌;肝芽腫;血管肉腫;血管腫(hemagioma);肝細胞がん;線維肉腫;軟骨肉腫;骨髄腫;慢性又は急性の白血病;リンパ球性リンパ腫;原発性CNSリンパ腫;CNSの新生物;脊椎軸腫瘍;扁平上皮癌;滑膜肉腫;悪性胸膜中皮腫;脳幹神経膠腫;下垂体腺腫;気管支腺腫;軟骨腫過誤腫;中皮腫;ホジキン病又は前述のがんのうち1種以上の組合せが含まれる。

0146

好適には、本発明は、脳(神経膠腫)、神経膠芽腫星細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン-ゾナナ症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、カウデン病、レルミット-ダクロス病、ウィルムス腫瘍ユーイング肉腫横紋筋肉腫脳室上衣腫髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌管状腺癌腺扁平上皮癌腺房細胞癌、グルカゴン産生腫瘍、膵島細胞腫、前立腺、肉腫、骨肉腫骨巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫膀胱がん尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん子宮内膜がん腎がん、中皮腫、食道がん唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん鼻咽頭がん、がん(buccal cancer)、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)及び精巣がんからなる群から選択されるがんを処置するか、又はその重症度を低下させるための方法に関する。

0147

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、固形腫瘍又は液性腫瘍の処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、肉腫、乳がん結腸直腸がん胃食道がん、黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、明細胞癌(RCC)、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、及び/又は非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置するために使用され得る。好適には、本発明は、ヒトを含めた哺乳類における、前がん性の症候群を処置するか又はその重症度を低下させるための方法に関し、前がん性の症候群は、子宮頸部上皮内腫瘍、意義不明の単クローン性γグロブリン血症(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚の母斑(前黒色腫)、前立腺上皮内(管内)新形成(PIN)、腺管上皮内癌(DCIS)、結腸ポリープ及び重症肝炎又は硬変症から選択される。

0148

一態様では、ヒトは固形腫瘍を有する。一態様では、腫瘍は、頭頸部がん、胃がん、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、食道がん、非小細胞肺癌前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん及び膵臓がんから選択される。一態様では、ヒトは、以下の:結腸直腸がん(CRC)、食道、子宮頸部、膀胱、乳房、頭頸部、卵巣、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、EC有棘細胞、非小細胞肺癌、中皮腫、及び前立腺がんを有する。別の態様では、ヒトは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性(myeloid)白血病及び慢性骨髄性(myelogenous)白血病などの液性腫瘍のうちの1種以上を有する。

0149

一実施形態では、本発明の化合物は、皮膚がん(例えば、非黒色腫皮膚がん、扁平上皮癌、基底細胞癌)又は日光角化症の処置に有用であり得る。表在性皮膚がんを取り除くのにフィールド効果(field effect)に加えて、本発明の化合物は、処置した患者における二次皮膚がん及び前悪性日光角化症の発生を防止し得る。

0150

本発明の化合物は、関節炎(関節リウマチ)及び再狭窄を含めた血管増殖型障害;肝硬変症及びアテローム性動脈硬化症を含めた線維性障害;糸球体腎炎糖尿病性腎症悪性腎硬化症血栓性微小血管症候群、増殖性網膜症臓器移植片拒絶及び糸球体症を含むメサンギウム細胞増殖性障害;並びに乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症及び神経変性疾患を含む代謝障害を含めた、新血管新生並びに/又は血管透過性に関連する障害の領域における細胞増殖を特徴とする、哺乳類を苦しめる1種以上の疾患の処置において有用であり得る。

0151

本発明の化合物は、神経変性疾患を処置するために使用され得る。例示的な神経変性疾患には、それだけには限らないが、多発性硬化症、ハンチントン病アルツハイマー病パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)が含まれる。

0152

本発明の化合物は、病原体からの感染で引き起こされるか又は感染と同時に起きる任意の疾患である感染症を処置するために使用され得る。病原体は、ヒト組織環境に対して異種である任意の生物種と広く定義されている。一般の疾患を引き起こす病原体には、細菌(TBのような多数)、ウイルス(HBV、HIV、fluのような多数)及び寄生性原虫(マラリアの原因となる熱帯熱マラリア原虫(P falciparum)のような)が含まれる。本発明の化合物は、TB感染症(結核菌(Mycobacterium tuberculosis))、クラミジア野兎病感染症(野兎病菌(Francisella tularensis))などの細菌に由来する感染症、プラスモディウム感染症又はDNA若しくはRNAウイルスによる感染を処置するために使用され得る。本発明の化合物は、DNAウイルスファミリー:ヘルペスウイルス科(単純ヘルペスウイルス1型、カポジ肉腫関連ウイルス及びエプスタイン-バーウイルス)、パピローマウイルス科(ヒトパピローマウイルス)、アデノウイルス及びヘパドナウイルス科(B型肝炎ウイルス)に由来する感染症を処置するために使用され得る。RNAウイルスファミリーの例には、レトロウイルス科(Retroviridae)(ヒト免疫不全ウイルス)フラビウイルス科(デングウイルスC型肝炎ウイルス)、オルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)(インフルエンザ)、並びにコロナウイルス科(ヒトコロナウイルス及びSARSコロナウイルス)が含まれる。

0153

本発明の化合物は、単独又は他の治療剤と組み合わせて利用され得る。免疫応答の調節物質として、本発明の化合物はまた、STINGの調節が有益である疾患及び状態の処置において、単独療法に使用されるか又は別の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明による併用療法は、したがって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の他の治療上活性な薬剤の投与を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の他の治療剤の投与を含む。式(I)の化合物(複数可)及びその薬学的に許容される塩、並びに他の治療剤(複数可)は、単一の医薬組成物中で共に又は別々に投与されてもよく、別々に投与される時は、同時に又は任意の順序で経時的に行われてもよい。式(I)の化合物(複数可)及びその薬学的に許容される塩、並びに他の治療剤(複数可)の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用した治療効果を達成するために選択される。したがって更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、共に1つ以上の他の治療剤を含む組合せが提供される。

0154

式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば;抗原免疫療法抗ヒスタミン薬ステロイド、NSAID、気管支拡張薬(例えば、ベータ2アゴニスト、アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤テオフィリン)、メトトレキセートロイコトリエン調節物質及び同様の薬剤;抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1及び同様の薬剤などのモノクローナル抗体療法;例えばエタネルセプト及び同様の薬剤のような受容体療法;抗原非特異的免疫療法(例えばインターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体調節物質、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、TLRアゴニスト及び同様の薬剤)のような、アレルギー性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の防止又は処置において有用であり得る1つ以上の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。

0155

式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、がん及び前がん性症候群の処置において有用であり得る放射線療法及び/又は手術及び/又は少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。処置される感受性のある腫瘍に対して活性を有する任意の抗悪性腫瘍剤は、組み合わせて利用されてもよい。有用である典型的な抗悪性腫瘍剤には、それだけには限らないが、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドなどの抗微小管作用剤;白金配位錯体;ナイトロジェンマスタードオキサザホスホリン、アルキルスルホネートニトロソ尿素、及びトリアゼンなどのアルキル化剤;アントラサイクリンアクチノマイシン及びブレオマイシンなどの抗生物質剤;エピポフィトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害薬;プリン及びピリミジンの類似体並びに抗葉酸化合物などの代謝拮抗薬;カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害薬;ホルモン及びホルモン類似体;シグナル伝達経路阻害薬;非受容体チロシン血新生抑制薬;免疫療法剤;アポトーシス促進剤;細胞周期シグナル伝達阻害薬;免疫腫瘍学的薬剤並びに免疫賦活剤が含まれる。

0156

抗微小管作用剤又は抗有糸分裂剤は、細胞周期のM期又は有糸分裂期に、腫瘍細胞微小管に対して活性の位相特異性剤である。抗微小管作用剤の例には、それだけには限らないが、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが含まれる。

0157

天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期に作用する位相特異性の抗がん剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ-チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することにより安定化すると考えられている。次に、タンパク質の分解は、有糸分裂が抑止され且つ細胞死に続くことで阻害されると考えられる。ジテルペノイドの例には、それだけには限らないが、パクリタキセル及びその類似体のドセタキセルが含まれる。

0158

パクリタキセル、(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンを有する5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステルは、タイヘイヨウイチイ(Pacific yew tree Taxus brevifolia)から単離される天然ジテルペン生成物であり、注射剤TAXOL(登録商標)として市販されている。パクリタキセルは、テルペンタキサンファミリーメンバーである。パクリタキセルは、米国で、不応性卵巣がんの処置において(Markmanら.、Yale Journal of Biology and Medicine、64:583、1991;McGuireら、Ann.lntem、Med.、111:273、1989)、且つ乳がんの処置において(Holmesら、J.Nat.Cancer Inst.、83:1797、1991)、臨床使用として認可されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzigら、Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.、20:46)及び頭頸部癌(Forastireら、Sem. Oncol.、20:56、1990)の処置のための潜在的候補である。本化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患(Wooら、Nature、368:750.1994)、肺がん及びマラリアの処置に対する可能性も示している。パクリタキセルを用いた患者の処置は、閾値濃度(50nM)を超える投薬持続時間に関連し(Kearns、C.M.ら、Seminars in Oncology、3(6)16〜23頁、1995)、骨髄抑制をもたらす(multiple cell lineages、Ignoff、R.J.ら、Cancer Chemotherapy Pocket Guide、1998)。

0159

ドセタキセル、5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエート三水和物を有する(2R,3S)-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン、N-tert-ブチルエステル、13-エステルは、注射剤としてTAXOTERE(登録商標)として市販されている。ドセタキセルは、乳がんの処置に適応される。ドセタキセルは、セイヨウイチイ(European Yew tree)の針葉から抽出された、天然前駆物質の10-デアセチル-バッカチンIIIを使用して調製される、パクリタキセル(この項を参照されたい)の半合成誘導体である。

0160

ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ(periwinkle plant)に由来する位相特異性の抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより、細胞周期のM期(有糸分裂)において作用する。したがって、結合したチューブリン分子は、微小管へと重合することはできない。有糸分裂は、分裂中期に抑止され細胞死に続くと考えられている。ビンカアルカロイドの例には、それだけには限らないが、ビンブラスチンビンクリスチン、及びビノレルビンが含まれる。

0161

ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、VELBAN(登録商標)として注射剤として市販されている。これは、様々な固形腫瘍の二次治療に適応される可能性があるけれども、精巣がん及びホジキン病を含めた様々なリンパ腫;並びにリンパ球性及び組織球性リンパ腫の処置において主に適応される。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量制限性の副作用である。

0162

ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、22-oxo-、硫酸塩は、ONCOVIN(登録商標)として注射剤として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に適応され、ホジキンリンパ腫及び非ホジキン悪性リンパ腫に対する処置レジメンにおける使用もまた見出された。脱毛症及び神経学的影響は、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程度まで骨髄抑制及び消化管粘膜炎の影響が及ぶ。

0163

ビノレルビン、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-C'-ノルビンカロイコブラスチン[R-(R*,R*)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)]は、酒石酸ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))の注射剤として市販されており、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として又はシスプラチンなどの他の化学治療剤と組み合わせて、様々な固形腫瘍、詳細には非小細胞肺がん、進行性乳がん、及びホルモン不応性前立腺がんの処置における使用に適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量制限性の副作用である。

0164

白金配位錯体は、DNAと相互作用する、非位相特異性の抗がん剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入りアクア化され且つDNAと鎖内及び鎖間の架橋を形成し、腫瘍に対して生物学的悪影響を及ぼす。白金配位錯体の例には、それだけには限らないが、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチンが含まれる。

0165

シスプラチン、cis-ジアンミンジクロロ白金は、PLATINOL(登録商標)として注射剤として市販されている。シスプラチンは、転移性精巣がん及び卵巣がん並びに進行性膀胱がんの処置において主に適応される。

0166

カルボプラチン、白金、ジアミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシレート(2-)-O,O']は、PARAPLATIN(登録商標)として注射剤として市販されている。カルボプラチンは、進行性卵巣癌の一次及び二次の処置において主に適応される。

0167

アルキル化剤は、非位相抗がん特異性剤及び強求電子薬である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基ヒドロキシ基カルボキシル基、及びイミダゾール基などのDNA分子求核的部分を通してDNAと共有結合を形成する。そのようなアルキル化により、核酸機能が崩壊し、細胞死に至る。アルキル化剤の例には、それだけには限らないが、シクロホスファミドメルファラン、及びクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード;ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;カルムスチンなどのニトロソ尿素;並びにダカルバジンなどのトリアゼンが含まれる。

0168

シクロホスファミド、2-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリン2-オキシド一水和物は、注射剤又は錠剤としてCYTOXAN(登録商標)として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として又は他の化学治療剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病の処置における使用に適応される。

0169

メルファラン、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-L-フェニルアラニンは、注射剤又は錠剤としてALKERAN(登録商標)として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び切除不可能な卵巣上皮癌の姑息的処置に適応される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量制限性の副作用である。

0170

クロラムブシル、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN(登録商標)錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、並びにリンパ肉腫巨大濾胞性リンパ腫、及びホジキン病などの悪性リンパ腫の姑息的処置に適応される。

0171

ブスルファン、1,4-ブタンジオールジメタンスルホネートは、MYLERAN(登録商標)錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の姑息的処置に適応される。

0172

カルムスチン、1,3-[ビス(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素は、凍結乾燥材料の単一バイアルとしてBiCNU(登録商標)として市販されている。カルムスチンは、単剤として又は脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫用の他の薬剤と組み合わせて、姑息的処置に適応される。

0173

ダカルバジン、5-(3,3-ジメチル-1-トリアゼノ)-イミダゾール-4-カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてDTIC-Dome(登録商標)として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の処置に且つホジキン病の二次処置用の他の薬剤と組み合わせた使用に適応される。

0174

抗生物質抗悪性腫瘍薬は、DNAに結合するか又は挿入される、非位相特異性剤である。典型的には、そのような作用により、安定したDNA複合体又は鎖の切断がもたらされ、核酸の通常機能が破壊され、細胞死に至る。抗生物質抗悪性腫瘍剤の例には、それだけには限らないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン;並びにブレオマイシンが含まれる。

0175

ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても公知であり、注射可能な形態でCOSMEGEN(登録商標)として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の処置に適応される。

0176

ダウノルビシン、(8S-cis-)-8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-lyxo-ヘキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオンヒドロクロリドは、リポソームの注射可能な形態としてDAUNOXOME(登録商標)として、又は注射用としてCERUBIDINE(登録商標)として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病及び進行性HIV関連カポジ肉腫の処置における寛解誘導に適応される。

0177

ドキソルビシン、(8S、10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-lyxo-ヘキソピラノシル)オキシ]-8-グリコロイル、7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオンヒドロクロリドは、注射可能な形態としてRUBEX(登録商標)又はADRIAMYCINRDF(登録商標)として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の処置に主に適応されるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の処置における有用な成分でもある。

0178

ブレオマイシン、ストレプトマイセスベルチシルス(Streptomyces verticillus)株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物は、BLENOXANE(登録商標)として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として又は他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、及び精巣癌の姑息的処置に適応される。

0179

トポイソメラーゼII阻害薬には、それだけには限らないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物に由来する位相特異性の抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、DNA鎖切断を起こすトポイソメラーゼII及びDNAと三元複合体を形成することにより、細胞周期のS及びG2期において細胞に影響を与える。鎖切断が累積し、細胞死に続く。エピポドフィロトキシンの例には、それだけには限らないが、エトポシド及びテニポシドが含まれる。

0180

エトポシド、4'-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射剤又はカプセル剤としてVePESID(登録商標)として市販されており、VP-16として一般に公知である。エトポシドは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、精巣がん及び非小細胞肺がんの処置に適応される。

0181

テニポシド、4'-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射剤としてVUMON(登録商標)として市販されており、VM-26として一般に公知である。テニポシドは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の処置に適応される。

0182

代謝拮抗性悪性腫瘍剤は、DNA合成を阻害することによるか又はプリン若しくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することにより、細胞周期のS期(DNA合成)において作用する位相特異性の抗悪性腫瘍剤である。したがって、S期は進行することなく、細胞死に続く。代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤の例には、それだけには限らないが、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビンメルカプトプリンチオグアニン、及びゲムシタビンが含まれる。

0183

5-フルオロウラシル、5-フルオロ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5-フルオロウラシルの投与により、チミジル酸合成の阻害に至り、またRNA及びDNAの両方に組み込まれる。典型的には、結果は細胞死である。5-フルオロウラシルは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、乳房、結腸、直腸、胃及び膵臓の癌の処置に適応される。他のフルオロピリミジン類似体には、5-フルオロデオキシウリジン(フロキスリジン)及び5-フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。

0184

シタラビン、4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-2(1H)-ピリミジノンは、CYTOSAR-U(登録商標)として市販されており、Ara-Cとして一般に公知である。シタラビンは、DNA鎖伸長にシタラビンを末端組み込みすることによりDNA鎖成長を阻害することによって、S期における細胞位相特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置に適応される。他のシチジン類似体には、5-アザシチジン及び2',2'-ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)が含まれる。

0185

メルカプトプリン、1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、PURINETHOL(登録商標)として市販されている。メルカプトプリンは、現在まだ特定されていない機構によりDNA合成を阻害することにより、S期において細胞位相特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置に適応される。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。

0186

チオグアニン、2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID(登録商標)として市販されている。チオグアニンは、現在まだ特定されていない機構によりDNA合成を阻害することにより、S期において細胞位相特異性を示す。チオグアニンは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置に適応される。他のプリン類似体には、ペントスタチンエリスロヒドロキシノニルアデニン(EHNA)、フルダラビンホスフェート、及びクラドリビンが含まれる。

0187

ゲムシタビン、2'-デオキシ-2'、2'-ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド(β-異性体)は、GEMZAR(登録商標)として市販されている。ゲムシタビンは、S期において、G1/S期の境界を通して細胞の進行を阻止することにより、細胞位相特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺がんの処置においてシスプラチンと組み合わせて、且つ局所進行性膵臓がんの処置において単独で適応される。

0188

メトトレキセート、N-[4[[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチド及びチミジル酸の合成に必要であるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通して、DNAの合成、修復及び/又は複製を阻害することにより、特にS期において細胞位相効果を示す。メトトレキセートは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳房、頭部、頸部、卵巣及び膀胱の癌の処置に適応される。

0189

カンプトテシンは、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含めて、入手可能であるか又はトポイソメラーゼI阻害薬として開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例には、それだけには限らないが、イリノテカントポテカン、及び以下に記載の7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの様々な光学的形態が含まれる。

0190

イリノテカンHCl、(4S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[(4-ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3',4',6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオンヒドロクロリドは、注射剤CAMPTOSAR(登録商標)として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物SN-38と共に、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカン又はSN-38の三元複合体と複製酵素との相互作用に起因する回復不能二重鎖切断の結果として起きると考えられている。イリノテカンは、結腸又は直腸の転移性がんの処置に適応される。

0191

トポテカンHCl、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4',6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオンモノヒドロクロリドは、注射剤HYCAMTIN(登録商標)として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合し、DNA分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼIにより引き起こされる一本鎖切断のレレゲーションを防止するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣がん及び小細胞肺がん転移性癌の二次処置に適応される。

0192

ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモン(複数可)とがんの成長及び/又は成長の欠如との間に関係性がある、がんの処置に有用な化合物である。がん処置に有用なホルモン及びホルモン類似体の例には、それだけには限らないが、小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の処置に有用である、プレドニゾン及びプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド;副腎皮質癌及びエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の処置に有用な、アナストロゾールレトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタンなどのアミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害薬;ホルモン依存性乳がん及び子宮内膜癌の処置に有用な、酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン;フルベストラントフルタミドニルタミドビカルタミド酢酸シプロテロンなどのエストロゲン、及び抗エストロゲン薬、並びに前立腺癌及び良性前立腺肥大の処置に有用な、フィナステリド及びデュステリドなどの5α-還元酵素;ホルモン依存性乳癌及び他の感受性が高いがんの処置に有用な、タモキシフェントレミフェンラロキシフェンドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン薬、同様に米国特許第5,681,835号、同第5,877,219号、及び同第6,207,716号に記載されるものなどの選択的エストロゲン受容体調節物質(SERMS);並びに前立腺癌の処置のための、例えば、酢酸ゴセレリン及びロイプロリドなどのLHRHアゴニスト及びアンタゴニストのような黄体形成ホルモン(LH)及び/又は卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)及びその類似体が含まれる。

0193

シグナル伝達経路阻害薬は、細胞内変化を誘起する化学的プロセスを遮断するか又は阻害する阻害薬である。本明細書で使用される時、この変化は細胞増殖又は細胞分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害薬には、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断薬セリン/スレオニンキナーゼホスファチジルイノシトール-3キナーゼミオ-イノシトールシグナル伝達、及びRas癌遺伝子の阻害薬が含まれる。

0194

数種のタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与する様々なタンパク質中の特異的チロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、大きく受容体型キナーゼ又は非受容体型キナーゼとして分類することができる。

0195

受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与し、一般に成長因子受容体と称される。多くのこれらのキナーゼの不適当な又は管理されていない活性化、すなわち、例えば過剰発現又は変異によるような異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、管理されていない細胞成長をもたらすことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの異常活性は、悪性の組織成長と関連付けられてきた。その結果、そのようなキナーゼの阻害薬は、がんの処置方法を提供することができる。成長因子受容体には、例えば、上皮成長因子受容体(EGFr)、血小板由来の成長因子受容体(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮成長因子受容体(VEGFr)、免疫グロブリン様及び上皮成長因子相同ドメイン(TIE-2)を伴うチロシンキナーゼ、インスリン成長因子-I(IGFI)受容体、マクロファージコロニー刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞成長殖因子(FGF)受容体、Trk受容体(TrkA、TrkB、及びTrkC)、エフリン(eph)受容体、並びにRET癌原遺伝子が含まれる。成長受容体の数種の阻害薬は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害薬及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体及び成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath、John C.、Exp.Opin.Ther.Patents (2000)10(6):803〜818;ShawverらDDT2巻、No.2 1997年2月;及びLofts, F.J.ら、「Growth factor receptors as targets」、New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Workman, Paul及びKerr, David編、CRCpress 1994、Londonに記載されている。

0196

成長因子受容体型キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。本発明に有用な非受容体型チロシンキナーゼは、抗がん薬の標的又は有望な標的であり、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(接着斑キナーゼ)、ブルトンチロシンキナーゼ、及びBcr-Ablが含まれる。そのような非受容体型キナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S.及びCorey, S.J.、(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465〜80;並びにBolen, J.B.、Brugge, J.S.、(1997)Annual review of Immunology.15:371〜404に記載されている。

0197

SH2/SH3ドメイン遮断薬は、PI3-K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及びRas-GAPを含めた多様な酵素又はアダプタータンパク質におけるSH2又はSH3ドメイン結合を崩壊させる薬剤である。抗がん薬の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E.(1995)、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3) 125〜32において論じられている。

0198

セリン/スレオニンキナーゼの阻害薬には、MAPキナーゼカスケード遮断薬が含まれ、これにはRafキナーゼ(rafk)、マイトジェン又は細胞外制御キナーゼ(MEK)、及び細胞外制御キナーゼ(ERK)の遮断薬;並びにPKC(アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロンミューラムダイオタゼータ)の遮断薬を含めたタンパク質キナーゼCファミリーメンバー遮断薬が含まれる。IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、及びTGFベータ受容体キナーゼ。そのようなセリン/スレオニンキナーゼ及びその阻害薬は、Yamamoto, T.、Taya, S.、Kaibuchi, K.、(1999)、Journal of Biochemistry 126(5)799〜803;Brodt, P、Samani, A.、及びNavab, R.(2000)、Biochemical Pharmacology、60.1101〜1107;Massague, J.、Weis-Garcia, F.(1996)Cancer Surveys.27:41〜64;Philip, P.A.、及びHarris, A.L.(1995)、Cancer Treatment and Research.78:3-27、Lackey, K.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、(10)、2000、223〜226;米国特許第6,268,391号;並びにMartinez-Iacaci, L.ら、Int.J.Cancer(2000)、88(1)、44〜52に記載されている。

0199

PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PK、及びKuの遮断薬を含めたホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーメンバーの阻害薬もまた、本発明で有用である。そのようなキナーゼは、Abraham, R.T.(1996)、Current Opinion in Immunology.8(3)412〜8;Canman, C.E.、Lim, D.S. (1998)、Oncogene 17(25)3301〜3308;Jackson, S.P.(1997)、International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7):935〜8;及びZhong,H.ら、Cancer res、(2000)60(6)、1541〜1545において論じられている。

0200

また本発明で有用なのは、ホスホリパーゼC遮断薬及びミオイノシトール類似体などのミオ-イノシトールシグナル伝達阻害薬である。そのようなシグナル阻害薬は、Powis, G.、及びKozikowski A.、(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Paul Workman及びDavid Kerr編、CRCpress 1994、Londonに記載されている。

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