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技術 両性の患者における嚢胞性線維症の治療のためのタモキシフェンの使用

出願人 ジビファルマエッセ.エッレ.エッレ
発明者 バルデュッツィ、ジョルジオ
出願日 2017年4月3日 (3年8ヶ月経過) 出願番号 2018-552700
公開日 2019年4月18日 (1年8ヶ月経過) 公開番号 2019-510791
状態 未査定
技術分野 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 電気的連続性 電極溶液 長期的効果 的蓄積 一価カチオン 気管支樹 データなし I細胞
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2019年4月18日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (4)

課題・解決手段

両性患者における嚢胞性線維症治療のための非エストロゲン依存性作用薬としてのタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩の使用が開示される。タモキシフェンは、好ましくは吸入経路によって投与される。

概要

背景

嚢胞性線維症は、種々の器官膵臓、腸、肝臓汗腺)に関与する遺伝性疾患である。肺の関与は最も多い死因であり、生存期間中央値は39年である。

嚢胞性線維症は、細胞膜を介して塩化物イオン輸送する膜タンパク質をコードする遺伝子(嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレータ−CFTR)の変異によって引き起こされる。肺のレベルでは、粘液はより密度が高く、粘液を除去することが難しく、粘液は気管支樹蓄積して、呼吸機能進行性で致命的な悪化を決定する再発性肺炎発症に寄与する。

嚢胞性線維症は、欧州で対象10000人あたり0.7例の発生率の稀な疾患である。現在までに、異常なCFTRをコードする約1500の変異が存在する。最も多いのは、嚢胞性線維症に罹患した対象の約70%に存在するF508欠失/F508欠失の変異である。細胞IB3−1に存在する変異F508欠失/W1282Xは、全体的にはるかに少ない頻度である。

遺伝子異常であり、タンパク質CFTRの正常な動作を回復できる、遺伝子治療以外の治療法がないとしても、過去数十年間に数多くの有効成分が嚢胞性線維症の治療のために提案されている。数年来、嚢胞性線維症の遺伝子治療に関する研究が進行中であるにもかかわらず、この重要な目標はまだ達成されていない。

嚢胞性線維症の治療のために提案されている他のほとんどの薬理学的な治療は、実際には呼吸器に関する病状など、この病状の特定の形態の治療に適応されており、あるいは、いくつかの症状の緩和または合併症リスクを軽減のために適応されている。

嚢胞性線維症の治療のために提案されている有効成分の1つはタモキシフェンである。

タモキシフェンは、エストロゲン受容体を選択的に調節することができる非ステロイド分子である。タモキシフェンは、混合アゴニストアンタゴニスト活性を有し、タモキシフェンが作用する組織の種類に応じてアゴニストまたはアンタゴニストとして挙動する。例えば、タモキシフェンは、子宮内膜ではアゴニストとして、乳腺ではアンタゴニストとして挙動する。

タモキシフェンは、哺乳動物エストロゲン感受性腫瘍の治療における抗腫瘍剤として長年治療において使用されている。

妊娠可能な年齢女性患者の嚢胞性線維症の治療におけるその有効性は、CoakleyらによりJ.Clin.Investigation、118(12)、2008、1−11で示唆されており、2011年5月9日に出願人の名義で出願されたイタリア特許出願RM2011A000231の臨床データで証明されている。

国際公開第2009/105234号では、タモキシフェンは、CFTR欠損に関連する疾患を治療または改善するための使用が主張されている多くの有効成分において、実験的な裏付けデータなしに一般論として報告されている。

事実、国際公開第2012/134965号は、タモキシフェンのようなCaCCの阻害剤とNKCCのモジュレーターとの共投与による、平滑筋細胞収縮性の変化を特徴とする疾患の治療または効果の改善方法に関する。

文献において、嚢胞性線維症に罹患した非女性患者を治療するためにタモキシフェンを使用する可能性を想定し、または嚢胞性線維症に罹患した患者におけるタモキシフェンの非エストロゲン依存性効果の可能性を示すデータはない。

概要

両性の患者における嚢胞性線維症の治療のための非エストロゲン依存性作用薬としてのタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩の使用が開示される。タモキシフェンは、好ましくは吸入経路によって投与される。

目的

本発明の目的は、嚢胞性線維症を治療するために両性の患者において、非エストロゲン依存性作用を有する薬剤としてのタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩を使用することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

嚢胞性線維症治療するために、両性患者において非エストロゲン依存性作用を有する薬剤として使用するためのタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩。

請求項2

前記薬剤がクエン酸タモキシフェンである、請求項1に記載のタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩。

請求項3

前記薬剤が経口経路によって投与される、請求項1または2に記載のタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩。

請求項4

前記薬剤が錠剤として投与される、請求項1、2または3に記載のタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩。

請求項5

前記薬剤が吸入経路によって投与される、請求項1に記載のタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩。

請求項6

前記薬剤が10〜100mgの用量で投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載のタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩。

請求項7

前記薬剤が60mgまたは70mgの1日量で投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩。

技術分野

0001

本発明は、両性患者における嚢胞性線維症治療のためのタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩の使用、特に両性の患者における嚢胞性線維症の治療のための非エストロゲン依存性作用を有する薬剤としてのタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩の使用に関する。

背景技術

0002

嚢胞性線維症は、種々の器官膵臓、腸、肝臓汗腺)に関与する遺伝性疾患である。肺の関与は最も多い死因であり、生存期間中央値は39年である。

0003

嚢胞性線維症は、細胞膜を介して塩化物イオン輸送する膜タンパク質をコードする遺伝子(嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレータ−CFTR)の変異によって引き起こされる。肺のレベルでは、粘液はより密度が高く、粘液を除去することが難しく、粘液は気管支樹蓄積して、呼吸機能進行性で致命的な悪化を決定する再発性肺炎発症に寄与する。

0004

嚢胞性線維症は、欧州で対象10000人あたり0.7例の発生率の稀な疾患である。現在までに、異常なCFTRをコードする約1500の変異が存在する。最も多いのは、嚢胞性線維症に罹患した対象の約70%に存在するF508欠失/F508欠失の変異である。細胞IB3−1に存在する変異F508欠失/W1282Xは、全体的にはるかに少ない頻度である。

0005

遺伝子異常であり、タンパク質CFTRの正常な動作を回復できる、遺伝子治療以外の治療法がないとしても、過去数十年間に数多くの有効成分が嚢胞性線維症の治療のために提案されている。数年来、嚢胞性線維症の遺伝子治療に関する研究が進行中であるにもかかわらず、この重要な目標はまだ達成されていない。

0006

嚢胞性線維症の治療のために提案されている他のほとんどの薬理学的な治療は、実際には呼吸器に関する病状など、この病状の特定の形態の治療に適応されており、あるいは、いくつかの症状の緩和または合併症リスクを軽減のために適応されている。

0007

嚢胞性線維症の治療のために提案されている有効成分の1つはタモキシフェンである。

0008

タモキシフェンは、エストロゲン受容体を選択的に調節することができる非ステロイド分子である。タモキシフェンは、混合アゴニストアンタゴニスト活性を有し、タモキシフェンが作用する組織の種類に応じてアゴニストまたはアンタゴニストとして挙動する。例えば、タモキシフェンは、子宮内膜ではアゴニストとして、乳腺ではアンタゴニストとして挙動する。

0009

タモキシフェンは、哺乳動物エストロゲン感受性腫瘍の治療における抗腫瘍剤として長年治療において使用されている。

0010

妊娠可能な年齢女性患者の嚢胞性線維症の治療におけるその有効性は、CoakleyらによりJ.Clin.Investigation、118(12)、2008、1−11で示唆されており、2011年5月9日に出願人の名義で出願されたイタリア特許出願RM2011A000231の臨床データで証明されている。

0011

国際公開第2009/105234号では、タモキシフェンは、CFTR欠損に関連する疾患を治療または改善するための使用が主張されている多くの有効成分において、実験的な裏付けデータなしに一般論として報告されている。

0012

事実、国際公開第2012/134965号は、タモキシフェンのようなCaCCの阻害剤とNKCCのモジュレーターとの共投与による、平滑筋細胞収縮性の変化を特徴とする疾患の治療または効果の改善方法に関する。

0013

文献において、嚢胞性線維症に罹患した非女性の患者を治療するためにタモキシフェンを使用する可能性を想定し、または嚢胞性線維症に罹患した患者におけるタモキシフェンの非エストロゲン依存性効果の可能性を示すデータはない。

発明が解決しようとする課題

0014

本出願人は、タモキシフェンが、クロライド電流の密度の増加を決定するCa依存性クロライドチャネルに直接的なエストロゲン非依存性効果も有し、したがって、両性の患者における嚢胞性線維症の治療に有用であることを見出した。

0015

したがって、本発明の目的は、嚢胞性線維症を治療するために両性の患者において、非エストロゲン依存性作用を有する薬剤としてのタモキシフェンまたはその薬学的に受容可能な塩を使用することである。

課題を解決するための手段

0016

本発明の特に好ましい態様では、タモキシフェンの薬学的に受容可能な塩は、クエン酸タモキシフェンである。

0017

タモキシフェンは、経口全身経路により、特に抗腫瘍療法において既に使用されている錠剤として投与することができる。市販の錠剤は、10mgまたは20mgの用量でクエン酸塩としてタモキシフェンを含有する。

0018

シロップエリキシル剤カプセル剤散剤および顆粒剤懸濁剤のような経口投与に適した他の医薬品形態を使用することができる。

0019

経口投与とは異なる投与経路もまた、本発明の使用目的のために使用することができる。そのような投与経路は、下、鼻腔内または吸入経路であっても良い。

0020

吸入経路が特に好ましい。

0021

吸入経路については、他の非経口投与経路に関しては、タモキシフェンの活性代謝物である、特に4−ヒドロキシタモキシフェン、N−デスメチル−4−ヒドロキシタモキシフェンおよびN−デスメチル−タモキシフェンの1つを投与することも可能である。

0022

投与されるタモキシフェンの用量は、一般に、1回以上の用量で10〜100mgである。特に適している用量は、60または70mgの1日量である。

0023

上記製剤は、適切な薬学的に受容可能な担体との混合物中にタモキシフェンまたはその塩を含有する。

0024

Ca依存性クロライドチャネルに対するタモキシフェンの直接的なエストロゲン非依存性有効性は、本出願人により、気管支上皮細胞においてインビトロで証明されている。

0025

CFTRの他に気管支上皮細胞も、小規模ではあるが、クロライド輸送に寄与する別のやり方を有している(LazarowskiおよびBoucher、Curr Opin Pharmacol 2009、9(3)、262−7)。このやり方は、気管支樹に存在するATPによって刺激されるP2Y受容体によって媒介され、細胞内遊離カルシウム(Ca2+)を増加させる(Lazarowskiら、J Biol Chem 2004、279(35)、36855−64)。その次に、細胞内カルシウムの増加は、Ca依存性クロライドチャネルを活性化する。

0026

Ca依存性クロライドチャネルは、通常、嚢胞性線維症の患者に存在するが、それらは比較的不活性である(既にLazarowskiおよびBoucherに引用されている)。

図面の簡単な説明

0027

溶液(n=6)において、5μMのタモキシフェンの非存在下(対照)または存在下で、CFBE(またはIB3−1)細胞において40分後に記録された電流の電流密度(d)−電圧(V)の関係の図である。パラメータを細胞の大きさから独立させるため(したがって、表面から独立して異なる細胞間で比較可能であるように)、記録された電流(pA)を細胞の能力(細胞表面に正比例する)に対して正規化した。
浴溶液(n=6)において、5μMのタモキシフェンの非存在下(対照)または存在下で、細胞IB3−1において24時間後に記録された電流の電流密度(d)−電圧(V)の関係の図である。
浴溶液(n=6)において、5μMのタモキシフェンまたはタモキシフェン+CFTRinhの存在下で、細胞IB3−1において24時間後に記録された電流の電流密度(d)−電圧(V)の関係の図である。

実施例

0028

我々は、TMXがCa依存性クロライドチャネルに対して直接的な作用を有するかどうかを評価するために、インビトロでの実験(CFの治療における薬剤の効果を評価するのに最も信頼性が高く、かつ適切である)を行った。

0029

本発明者らの実験は、F508欠失/F508欠失変異誘導するホモ接合CFBE細胞およびIB3−I細胞(F508欠失/W1282X変異をもたらす気管支上皮嚢胞性線維症細胞の不死化細胞株)で行った。

0030

Ca依存性クロライドチャネルを通るクロライド電流は、穿孔された全細胞構成におけるパッチクランプ技術を用いて測定した。全細胞構成は、電極の下の膜を破壊することによってではなく、膜を通る孔を形成し、細胞質完全性を維持しながら、電極の溶液と細胞質との間の電気的連続性保証するイオノフォアグラミシジン、10μg/ml)の作用によって得られた。したがって、チャネル活性の維持にとって重要であり得る細胞質成分は、電極に含まれる溶液での細胞質の透析後に除去されない。特に、グラミシジンは、細胞膜を一価カチオン(K+およびNa+)に対して透過性にするが、二価カチオン(例えばCa2+およびMg2+など)およびクロライドなどの陰イオンに対して透過性にしない。したがって、二価カチオンおよびクロライドの細胞内濃度は、細胞質の透析の影響を受けない。

0031

電極の溶液は、145mM KCl、1mM MgCl2、10mMHEESを含有し、pH 7,25であった。実験中に、細胞を入れた槽の溶液は、NMGCl 150mM、CaCl2 2mM、MgCl2 1mM、HEPES 10mM、グルコース10mM、マンニトール30mM、pH 7.4であった。この浴溶液は、膨潤によって活性化された電流を抑制するために、浴溶液の等モル浸透圧条件においても使用された細胞内に存在した電極溶液に対して高浸透圧(浸透圧337mOsm測定値)であった(以前に行われた全細胞実験で認められたとおり)。

0032

細胞(FCSまたはIB3−1)をタモキシフェン5μMで40分間インキュベートした。この期間の後、細胞は実験によって、常にタモキシフェン5μMの存在下で溶解した。

0033

これらの実験中に測定された電流密度は、対照条件下で観察されたものと比較して有意に増加し、タモキシフェンがCa依存性クロライドチャネルに直接作用し、クロライドの輸送を増加させるという仮説を支持している(図1)。

0034

さらに、Ca依存性クロライド電流に対するタモキシフェンの長期的効果の可能性を評価するために、5μMタモキシフェンで24時間インキュベートした同じ細胞を用いて実験を行った(図2)。

0035

得られたデータは、タモキシフェンの効果が経時的にほとんど変化しないことを示している(24時間、図2)。

0036

最後に、タモキシフェンがCFTRチャネルに及ぼす可能性のある作用を評価するために、24時間タモキシフェンで処置した細胞でI/Vを記録した後、タモキシフェンおよびCFTR inh(CFTRの特異的阻害剤)を含む溶液(図3)への溶液の置き換えを実施した。

0037

得られたデータは、クロライド電流に対するタモキシフェンの効果がCFTRの阻害剤の存在下では有意に変化しないことを示し、タモキシフェンがCFTRチャネルに作用しないことを示している(図3)。

0038

結論として、本発明者らの実験は、CFの原因となる変異を有する細胞において、タモキシフェンがCa依存性クロライドチャネルに直接的に作用して、クロライド電流の密度を増加させ、これによりナトリウム取り込みのバランスをとり、細胞でのナトリウムの病的蓄積をさせず、粘性を帯びる粘液分泌物から水の回収を可能にすることを示している。

0039

この作用は、タモキシフェンの抗エストロゲン活性とは完全に独立している(図1)。

0040

さらに、Ca依存性クロライドチャネルにおけるタモキシフェンの活性は、長時間持続し(図2)、CFTRチャネル活性を伴わない(図3)。

0041

したがって、タモキシフェンは、女性および男性の両方において、年中毎日、持続的な方法でその活性を遂行することができる。

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