図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2019年4月11日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (4)

課題・解決手段

本発明は、非対称1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体、及びこれらの構造を含有する種々の生理活性物質又は材料の調製のための中間体として有用な、1位及び3位が非対称に置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタンを得るための、照射下及び/又はラジカル開始剤の存在下での[1.1.1]プロペランと種々の試薬との反応による、あるクラスの分子、即ちビシクロ[1.1.1]ペンタン及びその誘導体を調製するための、新規かつ効率的な方法に関する。

概要

背景

概要

本発明は、非対称1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体、及びこれらの構造を含有する種々の生理活性物質又は材料の調製のための中間体として有用な、1位及び3位が非対称に置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタンを得るための、照射下及び/又はラジカル開始剤の存在下での[1.1.1]プロペランと種々の試薬との反応による、あるクラスの分子、即ちビシクロ[1.1.1]ペンタン及びその誘導体を調製するための、新規かつ効率的な方法に関する。なし

目的

本発明は、ワンステップ光化学及び/又はラジカル反応(バッチ又はフローシステムにおける)を使用することにより、高度に効率的な方式で非対称1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体を調製するための改良された方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

対称置換された式Iの化合物を製造するためのワンステップ方法であって、式IIの[1.1.1]プロペランを式IIIの化合物と反応させるステップを含み、式中、Zは、C、S又はS(=O)であり、Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキルアリールであるか、又は一緒になって環を形成し、Xは、ハロゲン、−OR1、−NR1R2であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する、ワンステップ方法。

請求項2

Xがハロゲン、好ましくはClである、請求項1に記載のワンステップ方法。

請求項3

得られる式Iの前記化合物を、求核試薬、例えばHOR1、HSR1、HNR1R2、−N3、H3N、H2N−NHR1、H2N−OR1、R4−CH(=N2)、N−ヒドロキシ−2−チオピリドン、又はカップリングパートナーであって、アルカリ金属オルガニル若しくはアルカリ土類金属オルガニルMR1、式中MはLi、Na若しくはMg)、スタンナン(R1Sn(R2)3)、キュプレート([R1CuR1]−若しくは[R1CuCN−])、有機亜鉛化合物(R1ZnQ若しくはR1ZnR1、式中、Qはハロゲン)、有機ビスマス化合物((R1)3Bi)、ボロン酸R1B(OH)2、ボロン酸エステルR1B(OR2)2、又はトリフルオロホウ酸カリウムR1BF3Kであるカップリングパートナーと反応させて(式中、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、R4は、H、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、TMS、アリールを表すか、又は一緒になって環を形成する)、式V(式中、Zは、C、S又はS(=O)であり;Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、CH2F−、CHF2−、CF3−、C2F5−、C3F7−、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し;Gは、−OR1、−SR1、−NR1R2、−N3、−NH2−NH−NHR1、−NH−OR1、−C(=N2)R4、−O−(N−2−チオピリドン)、R1、−OC(=O)R1であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は一緒になって環を形成し、R4は、H、飽和若しくは不飽和の直鎖の若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、TMS、アリールを表すか、又は一緒になって環を形成する)の化合物を得るステップを更に含む、請求項2に記載の方法。

請求項4

式IIの前記[1.1.1]プロペランが、式IVの四ハロゲン化物とアルキル又はアリールリチウムとの0℃未満の温度での反応によって得られる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

式IIの化合物から式Vの化合物を得るための前記反応ステップが、(a)バッチシステム及び/又は(b)フローシステムにおいて行われる、請求項3に記載の方法。

請求項6

式IVの化合物から式Iの化合物を得るための前記反応ステップが、(a)バッチシステム及び/又は(b)フローシステムにおいて行われる、請求項4に記載の方法。

請求項7

式IVの化合物からVの化合物を得るための前記反応ステップが、(a)バッチシステム及び/又は(b)フローシステムにおいて行われる、請求項4に記載の方法。

請求項8

式IIの[1.1.1]プロペランを式IIIの化合物と反応させる前記ステップが、照射下で実施される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

式IIの[1.1.1]プロペランを式IIIの化合物と反応させる前記ステップが、ラジカル開始剤の存在下で実施される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

前記求核試薬が、水、例えば有機又は無機塩基水溶液であり、式(Va)(式中Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は、一緒になって環を形成する)の生成物が得られる、請求項3〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項11

前記求核試薬が、HOR3であり、式(Vb)(式中Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、CH2F−、CHF2−、CF3−、C2F5−、C3F7−、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し;R3は、H、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、又は−N−2−チオピリドンである)の化合物が得られる、請求項3〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

前記求核試薬が、HNR1R2であり、式(Vc)(式中Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、CH2F−、CHF2−、CF3−、C2F5−、C3F7−、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)であり、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖又は分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する)の化合物が得られる、請求項3〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

前記求核試薬が、−N3、H3N、H2N−NHR1、H2N−OR1、R4CH(=N2)であり、式Vd〜h(式中Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、CH2F−、CHF2−、CF3−、C2F5−、C3F7−、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、アルキルアリールであるか、又は一緒になって環を形成し;R4は、H、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、TMS、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する)の生成物が形成される、請求項3〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

ZがCである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

ZがSである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。

請求項16

ZがS(=O)である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

YがR1−C(=O)−又はR1OC(=O)−を表し、ここで、R1は飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、又はアリールである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。

発明の詳細な説明

0001

[発明の分野]
本発明は、種々のビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体及びそれらを含有する生理活性物質又は材料の調製に有用な、1位及び3位が非対称置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体を得るための、照射下及び/又はラジカル開始剤の存在下での[1.1.1]プロペランと種々の試薬とのワンステップ反応による、あるクラスの分子、即ちビシクロ[1.1.1]ペンタン及びその誘導体を調製するための、新規かつ効率的な方法に関する。

0002

[発明の背景
ビシクロ[1.1.1]ペンタン及びその誘導体は、多くの生理活性化合物における構造モチーフであり、そのため、それらの調製において重要な中間体として使用される。既にわかっていることであるが、多くの場合、これらの誘導体を含有する活性分子は有用な物理化学的特性を示し、その使用は、時にはより標準的なフラグメント、例えば芳香族基又は脂溶性基よりも優れており、そのことで、フェニル基又はtert−ブチル基の有望な生物学的等価体となっていることは、文献(例えば、M.R.Barbachynら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1993、3、671〜676、A.F.Stepanら、J.Med.Chem.2012、55、3414〜3424、K.D.Bunkerら、Org.Lett.2011、13、4746〜4748、及びY.L.Gohら、Org.Lett.2014、16、1884〜1887)において主張及び/又は実証されている通りである。

0003

ビシクロ[1.1.1]ペンタンは、様々な適用領域を有する種々の化合物の調製において中間体として使用されてきた。したがって、ビシクロ[1.1.1]ペンタンを含有する化合物が示す特性は、特定の医学適応に限定されない(例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンタンの特性から恩恵を受けると報告されているいくつかの生理活性化合物、例えばフルオロキノロン抗生剤、JAK阻害剤又はγセクレターゼ阻害剤を記載する図1を参照されたい)。

0004

したがって、大量のビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体の最も多様な集合に時間及び費用効率の高い方法で到達するため、生命科学及び材料科学の領域において、関心が高まっている。しかし、ビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を製造するための現在の方法は、依然として面倒であり、とりわけ、非対称に置換された誘導体の合成にはいくつものステップを必要とし、多くの場合、有毒な試薬を必要とする。今日まで、ビシクロ[1.1.1]ペンタンに到達するための2つの主なアプローチが公知である。

0005

第1のアプローチは、Applequistら、J.Org.Chem.1982、4985〜4995(図2A)によって報告されているように、ビシクロ[1.1.0]ブタンの調製と、それに続くカルベン(:CCl2)によるシクロプロパン化、及び脱塩素処理を必要とする。しかし、この合成は、有毒な及び/又は高価な試薬を使用し、中程度の収率を示す。

0006

第2のアプローチは、先行技術(Org.Synth.1998、75、98;Org.Synth.2000、77、249)において最も記載されている合成¥あり、[1.1.1]プロペランの中心結合を種々の試薬と反応させて1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタンを形成するものである。試薬及び反応の範囲は、主として対称のビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体、又は更なる誘導体化には適さない置換基に限定される非対称に置換された誘導体をもたらす。更に、収率は通常低から中程度であり、主に重合及び二量化に起因する多くの副生成物による汚染が問題となる。

0007

非対称誘導体の合成は特に困難であり、得られる生成物は通常、副生成物、位置異性体又はポリマーとの混合物の形態である。

0008

合成的に有用な中間体、例えば1,3−二置換一酸モノエステルに到達するための特定の一方法(P.Kaszyncki及びJ.Michl、J.Org.Chem.1988、53、4594〜4596)は、照射下で[1.1.1]プロペランをブタ−2,3−ジオンで処理してジケトン中間体(図2B)を得ることからなる。この後のハロホルム反応と、それに続くジエステル形成及びモノ鹸化により、脱対称化生成物が得られている。しかし、合計6つの反応ステップが必要とされ、再現性の問題と関連して全体収率は20%と40%の間で変動し、各ステップで繰り返し精製が必要なことから、この経路は特に大規模に行うことが非常に困難である。

0009

したがって、先行技術における方法の欠点を克服でき、一般的な試薬を使用し、精製の必要性が最小限である大規模製造にも適合する、合成的に効率的な経路が必要とされている。出願人は現在、広い範囲の非対称1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体、並びにその対称及び非対称一及び1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を合成する、新規で効率的、選択的、かつ汎用的な方法を発見している。

0010

[発明の概要
本発明は、ワンステップ光化学及び/又はラジカル反応(バッチ又はフローシステムにおける)を使用することにより、高度に効率的な方式で非対称1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体を調製するための改良された方法を提供する。得られるビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体は、先行技術に開示されている、任意の標準的な反応を使用して対称及び非対称一及び1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を得る誘導体化に適している。

0011

より具体的には、本発明は、一態様において、式I




の非対称に置換された化合物を製造するためのワンステップ方法(以下、反応ステップBとも呼ぶ)であって、式IIの




[1.1.1]プロペランを式III




の化合物と反応させるステップを含み、式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、CH2F−、CHF2−、CF3−、C2F5−、C3F7−、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)、R1R2N−、NO2、CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキルアリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Xは、ハロゲン、OR1、R1、NR1R2であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する、
ワンステップ方法を提供する。

0012

特定の実施形態において、本発明の方法は、Xがハロゲン、好ましくはClである、式Ia、好ましくは式Ib




の化合物を製造するためのワンステップ方法を対象とする。

0013

別の態様において、本発明は、得られる式I、好ましくは式Ia、より好ましくは式Ibの化合物の、後続誘導体化反応における更なる精製を行わない中間体としての使用を提供する。したがって、特定の実施形態において、式I(又は式Ia若しくは式Ib)の化合物を製造するためのワンステップ方法に続いて、得られる式I、好ましくは式Ia又は式Ibの化合物を求核試薬と反応させて、式V




(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、CH2F−、CHF2−、CF3−、C2F5−、C3F7−、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)、R1R2N−、NO2、CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Gは、−OR1、−SR1、−NR1R2、−N3、−NH−NHR1、−NH−OR1、−C(=N2)H、−O−(N−2−チオピリドン)、R1、−O(C(=O)R1であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する)
の化合物を得るステップ(以下、反応ステップCとも呼ぶ)を行う。

0014

更なる実施形態において、式IIの[1.1.1]プロペランは、式IV




の四ハロゲン化物を2当量以上のアルキル又はアリールリチウムと0℃未満の温度で反応させること(以下、反応ステップAとも呼ぶ)によって得られる。

0015

特定の実施形態において、式IIの化合物から(式I、好ましくは式Ia又は式Ibの中間体を介して)式Vの化合物を得るための反応ステップB及びCは、(a)バッチシステム又は(b)フローシステムにおいて行われる。

0016

別の特定の実施形態において、式IVの化合物から式I、好ましくは式Ia又は式Ibの化合物を得るための反応ステップA及びBは、(a)バッチシステム又は(b)フローシステムにおいて行われる。

0017

更に別の特定の実施形態において、式IVの化合物から(式I、好ましくは式Ia又は式Ibの中間体を介して)式Vの化合物を得るための反応ステップA及びB及びCは、(a)バッチシステム及び/又は(b)フローシステムにおいて行われる。

0018

更なる実施形態において、式IIの[1.1.1]プロペランを式IIIの化合物と反応させるステップは、照射下及び/又はラジカル開始剤の存在下で実施される。

0019

一実施形態において、式I(又は式Ia若しくは式Ib)の化合物と反応する求核試薬は、水、例えば有機又は無機塩基水溶液であり、式(Va)の生成物が形成される。




(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)を表し、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する)

0020

別の実施形態において、式I(又は式Ia若しくは式Ib)の化合物と反応する求核試薬は、アルコール又は式R3−OHのN−ヒドロキシ−2−チオピリドン(若しくはそのアニオン)であり、式(Vb)の生成物が形成される。




(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)を表し、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、R3は、H、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、又は−N−2−チオピリドンである)

0021

別の実施形態において、式I(又は式Ia若しくは式Ib)の化合物と反応する求核試薬は、式HNR1R2のアミンであり、式(Vc)の生成物が形成される。




(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)を表し、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は、一緒になって環を形成する)

0022

別の実施形態において、式I(又は式Ia若しくは式Ib)の化合物と反応する求核試薬は、アジド(−N3)、アンモニアヒドラジン(H2N−NHR1)、ヒドロキシルアミン(H2N−OR1)、又はジアゾ化合物(R4−CH=N2)であり、式(Vd〜Vh)の生成物が形成される。




(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)を表し、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
R4は、H、飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、TMS、アリールを表すか、又は一緒になって環を形成する)

0023

別の実施形態において、ZはCであり、XはClであり、形成される式IIIの酸塩化物は、遷移金属触媒作用下でカップリングパートナーであって、アルカリ金属オルガニル若しくはアルカリ土類金属オルガニルMR1、式中、Mは、Li、Na若しくはMg)、スタンナン(R1Sn(R2)3)、キュプレート[R1CuR1]−若しくは[R1CuCN]−)、有機亜鉛化合物(R1ZnQ若しくはR1ZnR1、式中、Qはハロゲン)、有機ビスマス化合物((R1)3Bi)、ボロン酸R1B(OH)2、ボロン酸エステルR1B(OR2)2、又はトリフルオロホウ酸カリウムR1BF3Kであるカップリングパートナーとカップリングされて(式中、R1及びR2は、互いに独立して−(C1〜C20)アルキル、アリール、又はヘテロアリールである)、式Vi




(式中、
Zは、Cを表し、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は、一緒になって環を形成する)
の生成物が形成される。

0024

好適な実施形態において、ZはCであり、別の好適な実施形態において、ZはSであり、更に好適な実施形態において、ZはS(=O)である。

図面の簡単な説明

0025

ビシクロ[1.1.1]ペンタン単位を含有する生理活性化合物、例えばフルオロキノロン抗生剤、JAK阻害剤又はγセクレターゼ阻害剤を示す図である。
(A)まずビシクロ[1.1.0]ブタンを調製し、続いてカルベン:CCl2でシクロプロパン化し脱塩素処理することによるビシクロ[1.1.1]ペンタンの合成(Applequistら、J.Org.Chem.1982、4985〜4995)、及び(B)[1.1.1]プロペランを照射下でブタ−2,3−ジオンで処理してジケトン中間体を得て、続いてハロホルム反応とその後のジエステル形成及びモノ鹸化によるビシクロ[1.1.1]ペンタンの合成(P.Kaszyncki及びJ.Michl、J.Org.Chem.1988、53、4594〜4596)を示す略図である。
先行技術の方法及び本発明の方法による非対称酸塩化物の合成の比較を示す略図である。
本発明の方法(反応ステップC)により調製されたビシクロ[1.1.1]ペンタンの反応性を示す略図である。

0026

[発明の詳細な説明]
本発明は、光化学及び/又はラジカル反応を使用することにより、高度に効率的な方式で非対称1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体をワンステップ調製するための改良された方法を提供する。得られるビシクロ[1.1.1]ペンタンは反応性中間体であり、バッチ又はフローシステムにおいて、非対称又は対称一及び1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を得るために先行技術に開示されている任意の標準的な誘導体化反応での使用に適するものである。

0027

「ビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体(複数可)」という用語は、式Iの非対称1,3−二置換化合物(又は式Iaの酸ハロゲン化物若しくは式Ibの酸塩化物)に対して使用される一方、「ビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体」という用語は、反応性ビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体を種々の求核試薬と反応させることによって得られる式V(又は式Va〜Vi)の非対称又は対称一及び1,3−二置換化合物に対して使用される。

0028

「非対称」という用語は、本明細書において使用される場合、ビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体の2つの環置換基(即ち、Y基と−Z(=O)X基)が同一ではない式I(又は式Ia若しくは式Ib)の化合物を指す。

0029

本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、1〜20個の炭素原子を有する完全に飽和した直鎖又は分岐炭化水素部分を指し、アルキルラジカルは本明細書に記載する1つ又は複数の置換基で独立して任意選択で置換されていてもよい。特別の定めがない限り、アルキルは、1〜16個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、又は1〜4個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例としては、メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチル、n−へキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチルn−オクチル、n−ノニルn−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

0030

カルボシクリル」又は「炭素環」という用語は、3〜14個の炭素原子、好ましくは5又は6〜10個の炭素原子を含有する骨格によって形成された1つ、2つ又はそれ以上の環、好ましくは1つの環を有する飽和又は部分不飽和環式又は分岐環式基、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルテトラリンシクロペンテニル、又はシクロヘキサ−2−エニル基を指す。不飽和炭素環式基は、好ましくは1つ又は2つの二重及び/又は三重結合を含有する。

0031

本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、2〜14個、好ましくは2〜6個の炭素原子と、窒素硫黄リン、及び/又は酸素から選択される1〜8個、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を環内に有する、5〜15員の飽和非芳香族環系又は多重縮合環系、例えば、4、5、6若しくは7員単環式、6、7、8、9、10、11若しくは12員二環式、又は10、11、12、13、14若しくは15員三環式環系を指す。複素環基は、ヘテロ原子又は炭素原子において結合することができる。ヘテロシクリルは、スピロ環式環だけでなく、縮合又は架橋環を含むことができる。複素環の例としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4−ジオキサンモルホリン、1,4−ジチアンピペラジンピペリジン、1,3−ジオキソランイミダゾリジンイミダゾリンピロリンピロリジンテトラヒドロピランジヒドロピランオキサチオイアン(oxathioiane)、ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジチアン、オキサチアン、及びチオモルホリンが挙げられる。複素環基は、下記に言及する基から独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択で置換されていてもよい。

0032

本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、単一の環(例えば、フェニル)又は多数の環(例えば、ビフェニル)又は多数の縮合した(縮合)環(例えば、ナフチルフルオレニル及びアントリル)を有する炭素原子6〜20個の芳香族炭素環式基を指す。アリール基は6〜10員環系であり、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどを含むことが好ましい。アリール基は、下記に言及する基から独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択で置換されていてもよい。

0033

本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、N、O又はSから選択される1〜10個のヘテロ原子を有する、5〜20員の単環式又は二環式又は三環式芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、5〜10員環系(例えば、5〜7員単環若しくは8〜10員二環)又は5〜7員環系である。典型的なヘテロアリール基としては、2−又は3−チエニル、2−又は3−フリル、2−又は3−ピロリル、2−、4−又は5−イミダゾリル、3−、4−又は5−ピラゾリル、2−、4−又は5−チアゾリル、3−、4−又は5−イソチアゾリル、2−、4−又は5−オキサゾリル、3−、4−又は5−イソオキサゾリル、3−又は5−1,2,4−トリアゾリル、4−又は5−1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−又は4−ピリジル、3−又は4−ピリダジニル、3−、4−又は5−ピラジニル、2−ピラジニル、及び2−、4−又は5−ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、下記に言及する基から独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択で置換されていてもよい。

0034

本明細書において使用される場合、「アルキルアリール」という用語は、ハロゲン又はメトキシ基から選択される1つ又は複数により任意選択で置換されている、−(C1〜C5)アルキル基と(C6〜C12)アリール基との組合せを指す。アルキルアリール基の例としては、ベンジル基パラメトキシベンジル基、メタコロベンジル(metacholorobenzyl)基が挙げられる。

0035

本明細書において使用される場合、「アルキルヘテロアリール」という用語は、N、O又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン又はメトキシ基から選択される1つ又は複数により任意選択で置換されている、−(C1〜C5)アルキル基と(C6〜C12)ヘテロアリール基との組合せを指す。

0036

本明細書において使用される場合、X基に関する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロクロロ、ブロモ、及びヨード、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、より好ましくはクロロを指し、Q基に関する「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。

0037

本明細書において使用される場合、本明細書において定義する基に関する「任意選択で置換されている」という用語は、特別の定めがない限り、非置換であるか、又は1つ若しくは複数、例えば1〜5個、好ましくは1、2、3又は4個の適切な非水素置換基で置換されている基を指し、置換基のそれぞれは、本明細書において定義されるアルキル、アルケニルアルキニル、ハロ、−オキソ(=O)、−OR1、−NR1R2、−SR1、ニトロ、シアノ、−COR1、−COOR1、−CONR1R2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、式中、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖又は分岐−(C1〜C20)アルキルであり、ここで、1つ又は2つの非隣接CH2基は、O原子が互いに直接結合しないような形で−O−、−CH=CH−、−CO−、−OCO−、−COO−、−NCO−、−CON−によって置き換えられていてもよい。

0038

R1基及びR2基は、互いに独立してH、飽和直鎖又は分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する。特定の実施形態において、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖又は分岐−(C1〜C20)アルキル、好ましくは、−(C1〜C12)アルキル、より好ましくは−(C1〜C8)アルキルであり、ここで、1つ又は2つの非隣接CH2基は、O原子が互いに直接結合しないような形で−O−、−CH=CH−、−CO−、−OCO−、−COO−、−NCO−、−CON−によって置き換えられていてもよく;好ましくは、−(C1〜C8)アルキルであり、ここで、1つ又は2つの非隣接CH2基は、−O−、−CH=CH−、−CO−、−OCO−、−COO−によって置き換えられていてもよい。R1基、R2基、R3基及びR4基に関連する「アルキル」及び「アリール」という用語は上記に定義する通りであり、「環」という用語は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールにより上記に定義する通りである。特定の実施形態において、「アルキル」はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、tert−ブチルを含み、「アリール」はフェニル、ベンジルを含み、「環」は、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。

0039

本明細書において使用される場合、「ワンポット」プロセスという用語は、それぞれの中間体を単離及び/又は精製することなく、典型的には単一の反応容器において実施される2以上の連続した反応を指す。ワンポットプロセスは、連続プロセス反応器、又は連続フロー反応器での使用に適しており、新鮮反応物質反応器に連続的に添加され、反応生成物が連続的に取り出される。

0040

本明細書において使用される場合、「脱離基」又は「LG」という用語は、当業者には容易に理解され、典型的には任意の基又は原子であって、それが結合した原子の求電子性を高めて置換を容易にするものである。好適な脱離基は、ハロゲン原子、例えば塩化物臭化物ヨウ化物、又はスルホニル基、例えばメシラートトシラートペルフルオロスルホニラートである。脱離基がカルボニル基に結合している場合、脱離基は、カルボニル基が無水物として活性化されるように、上記に定義するようなハロゲン若しくはスルホニル基、又はエステルとすることができる。

0041

「求核試薬」という用語は、求電子試薬電子対供与して化学結合を形成する化学種であると、当業者には容易に理解される。求核試薬の例としては、非帯電化合物、例えばアミン、エナミン、ヒドラジン、エノールメルカプタン、アルコール、カルボン酸、ジアゾ化合物及びアジド、並びに帯電部分、例えばアルコキシドカルボキシラートチオラートカルバニオンメタル化アミン(例えばアミンアニオン、例えばソダミド)、及び種々の有機及び無機アニオン(例えば例NaN3)が挙げられる。本発明における使用に好適な求核試薬としては、式HOR1の脂肪族及び芳香族アルコール、式HSR1のメルカプタン、アジド−N3、アンモニア(H3N)、式HNR1R2のアミン、式H2N−NHR1のヒドラジン、式H2N−OR1のヒドロキシルアミン、式R4−HC(=N2)のジアゾメタン、N−ヒドロキシ−2−チオピリドン(又はそのアニオン)が挙げられる。

0042

「カップリングパートナー」という用語は、少なくとも1つの炭化水素フラグメントを含み、遷移金属触媒カップリング反応を起こして新しい炭素−炭素結合を形成することができる化学種であると理解される。カップリングパートナーの例としては、有機ハロゲン化物、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、遷移金属オルガニル、例えばスタンナン、キュプレート、有機亜鉛化合物若しくは有機ビスマス化合物、又はアルカリ若しくはアルカリ土類オルガニル、より具体的には、アルカリ金属オルガニル若しくはアルカリ土類金属オルガニル(MR1、式中、Mは、Li、Na若しくはMgである)、スタンナン(R1Sn(R2)3)、キュプレート[R1CuR1]−若しくは[R1CuCN−])、有機亜鉛化合物(R1ZnQ若しくはR1ZnR1、式中、Qはハロゲンである)、有機ビスマス化合物((R1)3Bi)、ボロン酸R1B(OH)2、ボロン酸エステルR1B(OR2)2、又はトリフルオロホウ酸カリウムR1BF3Kが挙げられる。

0043

本明細書において使用される場合、「ラジカル開始剤」という用語は、穏和な条件下でラジカル種を製造し、ラジカル反応を促進することができる物質であると定義される。これらの物質は一般に、弱結合、即ち結合解離エネルギーの弱い結合を有している。典型的な例は、ハロゲン分子アゾ化合物、並びに有機及び無機過酸化物である。ラジカル開始剤は、触媒量、化学量論量、又は過剰量で、好ましくは、触媒量で使用することができる。

0044

「ワンステップ」という用語は、本明細書において特定の反応又は方法ステップに関して使用される場合、中間体形成ステップを含まない、出発材料(複数可)のそれぞれの生成物への直接変換(例えば、式II及び式IIIの化合物の式I若しくは式Vの化合物への直接変換、又は式IVの化合物の式IIの化合物を経由した式I若しくは式Vの化合物への変換)を意味する。

0045

本明細書において「フロー反応」「フロープロセス」という文脈で使用される「フロー」という用語は、バッチ製造ではなく連続的に流れる流れにおいて行われる化学反応に適用される。流体液体溶液又は懸濁液)をチューブへと移動させるためにポンプ又は追加圧力が使用され、流体を含有するチューブは互いに結合し、流体は互いに接触する。これらの流体が一緒に反応することができる分子で構成されているか、そうした分子を含有する場合、反応が起こる。反応は、外部因子、例えば温度又は照射による触媒又は開始を必要とする可能性がある。

0046

本明細書において使用される場合、「フローシステム」という用語は、上記のようなフロー反応を行うために使用される設備容器配管を指す。

0047

本明細書において使用される場合、「連続フロー」という用語は、フローシステムのフローにおいて行われる反応の生成物を直接別のフローシステムに移動させて別の反応を受けさせる一連の変換を指す。

0048

本明細書において使用される場合、「バッチ」、「バッチシステム」又は「バッチ反応」という用語は、当業者にとって標準的な技法を使用して1つの容器内で行われる化学的変換を指す。

0049

反応順序、例えば「バッチシステム及び/又はフローシステム」において行われる反応ステップA、B及びCに言及することは、バッチ及びフローシステムの任意の組合せが使用できることを意味し、より具体的には、(i)反応ステップA、B、Cをバッチ式に行うことができること、又は(ii)反応ステップAをバッチ式に行うことができ、反応ステップB、Cをフロー式に行うことができること、又は(iii)反応ステップA、Bをフロー式に行うことができ、反応ステップCをバッチ式に行うことができること、又は(iv)反応ステップA、B、Cをフロー式に行うことができることを意味する。

0050

バッチシステム用の光反応器は、ランプジャケット付き浸漬ウェルコールドフィンガー凝縮器、反応容器、冷却槽、及び磁気的撹拌装置からなる。ランプは、低圧中圧若しくは高圧水銀ランプLEDランプ、UVCランプ、又は白熱ランプ(例えばタングステンランプ)とすることができる。こうした変換に適する波長は、可視及び/又はUVスペクトル内とすることができる。ランプの冷却に使用される浸漬ウェルは、UV光に対して透明であり、そのため広い範囲の波長、特に200nm程度の短い波長、より具体的には200nmと400nmの間の波長の光を透過する二重壁石英又はホウケイ酸ガラスで作られる。典型的な反応設定は、例えば、多頚フラスコ又は反応器である反応容器を含んでもよい。コールドフィンガー凝縮器は、揮発性有機化合物トラップとして機能し、反応容器の4つの頚部のうちの1つに取り付けられる。照射を最大限にするため、反応容器の周囲又は中に配置される、適切な冷却システムを備えるいくつかのランプを使用することも可能である。

0051

フローシステム用の光反応器は、ランプを含むジャケット付き浸漬ウェルに1つ、2つ、3つ又はそれ以上のチューブの層を巻き付けることによって構築され、水又は任意の他の溶媒で冷却される。フローシステム用の光反応器は、光損失を最小にするため、アルミニウム箔又は任意の反射材で包まれ、冷却槽で冷却される。反応液は、ポンプ又は溶液を含有するフラスコ内の追加圧力を用い、制御された流量で混合装置及び背圧調整器を介して圧送され、反応器を通過する。ランプは、低圧、中圧若しくは高圧水銀ランプ、LEDランプ、UVCランプ、又は白熱ランプ(例えばタングステンランプ)とすることができる。こうした変換に適する波長は、可視及び/又はUVスペクトル内とすることができる。ランプを冷却するための浸漬ウェルは、二重壁石英又はホウケイ酸ガラスで作られる。ジャケット付き浸漬ウェルの周囲のチューブは、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)チューブ、ポリテトラフルオロエチレンPTFE)チューブ、又はチューブの内容物への外部光の照射を可能とする他のチューブとすることができる。チューブのサイズは、1/16インチ、1/8インチ、1/4インチ、3/16インチなどとすることができる。ポンプは、HPLCポンプ、蠕動ポンプシリンジポンプなどとすることができる。混合装置は、例えばタフゼル(Tefzel)(登録商標)(ETFE)Tee、PEEK Tee、Steel Teeなどとすることができる。

0052

本発明は、式Iの非対称1,3−二置換ビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体のワンステップ調製のための改良された方法であって、




式II




の[1.1.1]プロペランを式III




の適切な化合物と反応させるステップを含み、式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、RSC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Xは、ハロゲン、−OR1、−NR1R2であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する、方法を提供する。

0053

式IIIの化合物の例示的な例としては、メチル2−クロロ−2−オキソアセタート、又はエチルクロロオキソアセタート、又は2−オキソ−2−フェニルアセチルクロリド、又はメチル2,2,2−トリフルオロアセタート、又はトリフルオロアセチルクロリド、又は1,1,1−トリフルオロアセトン、又は2,3−ヘキサジオン、又は3,4−ヘキサジオン、又は1−(3−メチルフェニル)−2−フェニル−1,2−エタンジオン、又は1,2−ビス(4−クロロフェニル)−1,2−エタンジオン、又はバッチ又はフローシステムでの光化学反応における任意の他の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

0054

均等又は不均等開裂を受ける反応物質の量は、化学量論量以下、化学量論量、又は過剰量とすることができ、好ましくは、[1.1.1]プロペランと比較して0.5当量と3当量の間の範囲とすることができる。

0055

好適な実施形態において、Xはハロゲン、より好ましくはClである。

0056

したがって、特定の実施形態において、本発明の方法は、Xがハロゲン、好ましくはClである、式Ia、好ましくは式Ib




の化合物を製造するためのワンステップ方法を対象とする。

0057

別の態様において、本発明は、得られる式I、好ましくは式Ia、より好ましくは式Ibの化合物の、後続の誘導体化反応における更なる精製を行わない中間体としての使用を提供する。したがって、特定の実施形態において、式I(又は式Ia若しくは式Ib)の化合物を製造するためのワンステップ方法に続いて、得られる式I、好ましくは式Ia又は式Ibの化合物を求核試薬と反応させて式V




(式中、
Zは、C、又はS若しくはS(=O)であり、
Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、CH2F−、CHF2−、CF3−、C2F5−、C3F7−、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)、R1R2N−、NO2、CH(=NOR1)であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、
Gは、−OR1、−SR1、−NR1R2、−N3、−NH−NHR1、−NH−OR1、−C(=N2)H、−O−(N−2−チオピリドン)、R1、−O(C(=O)R1であり、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成する)
の化合物を得るステップ(以下、反応ステップCとも呼ぶ)が行われる。

0058

他の実施形態において、本発明のワンステップ方法で更に使用するための[1.1.1]プロペランの調製(反応ステップA)は、以下の通りである:

0059

特定の実施形態において、[1.1.1]プロペランは、1,1−ジブロモ−2,2−ビス(クロロメチルシクロプロパンから、好ましくは、臭素原子と適切な有機リチウム種、例えばMeLi、EtLi、PrLi、iPrLi、nBuLi、sec−Buli、tBuLi、又は芳香族リチウム種、例えばPhLiなどとのハロゲン−リチウム交換により得られる。好適な実施形態において、有機リチウム種は、バッチシステムでは、適切な溶媒の懸濁液又は溶液として1,1−ジブロモ−2,2−ビス(クロロメチル)シクロプロパンを含有する反応器に(好ましくは溶液として)添加される。1,1−ジブロモ−2,2−ビス(クロロメチル)シクロプロパン用に選択される溶媒としては、アルカン(ペンタン、ヘキサンヘプタンシクロヘキサン石油エーテル芳香族溶媒ベンゼントルエンシメン)、又はエーテルジエチルエーテルジイソプロピルエーテル、TBME、THF、MeTHF)が挙げられる。添加温度は、−80℃と0℃の間、好ましくは−60℃と−20℃の間である。次いで、反応物は、−20℃〜50℃の範囲、好ましくは0℃と30℃の間の温度に放置される。反応時間は、1時間〜12時間、好ましくは1時間と6時間の間の範囲である。

0060

別の実施形態において、有機リチウム種の溶液は、追加圧力を用いてフローシステムへと圧送されるか又は押し込まれ、そこで、同様にポンプ又は追加圧力を用いて添加される1,1−ジブロモ−2,2−ビス(クロロメチル)シクロプロパンの溶液又は懸濁液と混合される。

0061

一実施形態において、得られる[1.1.1]プロペランは、選択される溶媒が低沸点溶媒の場合には反応器から蒸留され、溶媒が高沸点溶媒の場合には反応溶媒と共に反応器から共蒸留される。得られる[1.1.1]プロペラン(又は[1.1.1]プロペランの溶液)は、冷却システムを用い、−196℃と0℃の間、好ましくは−80℃と−20℃の間の範囲で凝縮される。

0062

別の実施形態において、反応混合物は、−80℃〜0℃、好ましくは−60℃と20℃の間の範囲の温度まで冷却され、塩基、好ましくは無機塩基の水溶液でクエンチしてから適切な溶媒を用いて1〜10の範囲のpHで抽出される。

0063

別の実施形態において、反応混合物は、非反応性材料、例えばシリカ若しくはセライト若しくはガラスビーズパッド、又は任意の種類のフィルタを通してろ過される。

0064

更に別の実施形態において、蒸留した、又は粗製の、又はろ過した[1.1.1]プロペランの溶液は、更なる希釈を行って、又は行わずに次のバッチ反応において直接反応させる。

0065

更に別の実施形態において、蒸留した、又は粗製の、又はろ過した[1.1.1]プロペランの溶液は、希釈を行って、又は行わずにフロー反応器に直接圧送される。

0066

一実施形態において、ZはCを表し、Y、Xは上に定義した通りであるか、又は、ZはSを表し、Y、Xは上に定義した通りであるか、又は、ZはS(=O)を表し、Y、Xは上に定義した通りである。

0067

別の実施形態において、Xはハロゲン、好ましくはClを表し、Y、Zは上に定義した通りであるか、又は、XはOR1を表し、Y、Zは上に定義した通りであるか、又は、XはR1を表し、Y、Zは上に定義した通りであるか、又は、XはNR1R2を表し、Y、Zは上に定義した通りである。

0068

特定の実施形態において、ZはCを表し、Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、Xは、ハロゲン、−OR1、−NR1R2を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩化物である。

0069

別の特定の実施形態において、ZはS(=O)を表し、Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−C2F5、−C3F7、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、−NO2、−CH(=NOR1)を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、Xは、ハロゲン、−OR1、−NR1R2を表し、ここで、R1及びR2は、互いに独立してH、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリールであるか、又は一緒になって環を形成し、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩化物である。特定の実施形態(上記の組合せの全てに適用される)において、Yは、R1−C(=O)−、R1OC(=O)−、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CN、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、好ましくはR1−C(=O)−、R1OC(=O)−、R1R2NC(=O)−、R1SC(=O)−、R1R2N−、より好ましくはR1−C(=O)−又はR1OC(=O)−又はR1R2NC(=O)−又はR1R2N−である。

0070

特定の実施形態(上記の組合せの全てに適用される)において、R1及びR2は、互いに独立してHである。

0071

一実施形態において、反応は、−50℃〜室温、好ましくは−40℃〜0℃の温度範囲で進行する。

0072

別の実施形態において、反応の濃度は、0.01M〜2Mの範囲である。

0073

別の実施形態において、反応時間は、1分と12時間の間である。

0074

別の実施形態において、反応は、照射源と適切な冷却器を備えるバッチ反応器において行われる。

0075

更に別の実施形態において、反応は、光フロー反応器とも呼ばれる照射源を備えるフロー反応器において起こる。

0076

一実施形態において、粗反応物を処理し、生成物を標準的な技法により単離することができる。別の実施形態において、粗混合物は、次のステップ(反応ステップC)において更に反応させることができる。

0077

本発明の方法により調製されるビシクロ[1.1.1]ペンタン中間体の多くの合成における重要な中間体としての使用は、下記の通りである(反応ステップC):
反応ステップBで得られる中間体は、精製したものであれ粗製であれ、種々の求核試薬と反応させる。

0078

一実施形態において、Xは脱離基、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物であり、塩基、好ましくは無機塩基の水溶液を用いた処理により、酸(Z=Cの場合)、スルフィン酸(Z=Sの場合)、又はスルホン酸(Z=S(=O)の場合)が生成され、式Va




(式中、Y、Zは上に定義する通りである)
の生成物が得られる。

0079

別の実施形態において、Xは脱離基、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物であり、アルコールを用いた処理により、エステル(Z=Cの場合)、アルキルスルフィナート(Z=Sの場合)、又はアルキルスルホナート(Z=S(=O)の場合)が生成され、式Vb




(式中、Y、Z、R1は上に定義する通りであり、R3は、H、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、又は−N−2−チオピリドンである)
の生成物が得られる。

0080

別の実施形態において、Xは脱離基、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物であり、アミンを用いた処理により、アミド(Z=Cの場合)、スルフィンアミド(Z=Sの場合)、又はスルホンアミド(Z=S(=O)の場合)が生成され、式Vc




(式中、Y、Z、R1、R2は上に定義する通りである)
の生成物が得られる。

0081

別の実施形態において、Xは脱離基、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物であり、ZはCであり、アミノアルコールを用いた処理とその後の脱水により、オキサゾリジン若しくはオキサゾールが得られ、又は、ジアミンを用いた処理とその後の脱水により、イミダゾリン若しくはイミダゾールが得られ、又は、アミノチオールを用いた処理とその後の脱水により、チアゾールが得られる。

0082

別の実施形態において、Xはアルキル又はアリールであり、MCPBAを用いた処理により、エステルが得られる。

0083

別の実施形態において、Xはハロゲン化物、好ましくは塩化物であり、アジド塩又はアンモニア及びジフェニルホスホリルアジドを用いた処理により、式Vd




(式中、Y、Zは上に定義する通りである)
に到達することができる。

0084

アシルアジドは、クルチウス転位を受けて対応するアミン又はカルバマートを生じることができる。アンモニアを用いた処理から得られる第一級アミドは、ホフマン転位を受けて対応するアミンを生成することができる。

0085

別の実施形態において、Xは脱離基、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物であり、ZはCであり、式R4−CH=N2のジアゾメタンを用いた処理により、式Vh




ジアゾケトンが得られ、ここで、Y,Z,R4は上に定義する通りである。

0086

ジアゾケトンは、アルント・アイステル転位において更に反応して同族酸を生じることができる。

0087

別の実施形態において、Xはハロゲン化物、好ましくは塩化物であり、ZはCであり、ヒドラジン又はヒドロキシルアミンを用いた処理により式Vfのアシルヒドラジン又は式Vgのアシルヒドロキシルアミン




を得ることができ、ここで、R1は、H、飽和直鎖若しくは分岐−(C1〜C20)アルキル、アリール、又はアルキルアリールである。

0088

別の実施形態において、Xはハロゲン化物、好ましくは塩化物であり、ZはCであり、カップリングパートナーであって、アルカリ金属オルガニル若しくはアルカリ土類金属オルガニル(MR1、式中MはLi、Na若しくはMg)、スタンナン(R1Sn(R2)3)、キュプレート[R1CuR1]−若しくは[R1CuCN−])、有機亜鉛化合物(R1ZnQ、若しくはR1ZnR1、式中、Qはハロゲン)、有機ビスマス化合物((R1)3Bi)、ボロン酸R1B(OH)2、ボロン酸エステルR1B(OR2)2、又はトリフルオロホウ酸カリウムR1BF3Kであるカップリングパートナーを用いた処理により式Vi




の化合物が得られ、ここで、R1及びR2は、互いに独立して−(C1〜C20)アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。

0089

別の実施形態において、Xはハロゲン化物、好ましくは塩化物であり、N−ヒドロキシ−2−チオピリジノン又は同様の試薬(即ち、そのアニオン)を用いた処理により、光又はラジカル開始剤を用いた処理後に末端ビシクロ[1.1.1]ペンタンを生じるバートンタイプのエステルが得られる。

0090

一実施形態において、反応は、反応ステップBから得られる精製又は粗製中間体からバッチ式に行われる。

0091

好適な実施形態において、所望の反応物質が反応ステップBに使用されるのと同じ反応容器に添加され、反応ステップBから得られる中間体が、粗製の状態で使用される(バッチ、ワンポットの反応順序)。

0092

別の好適な実施形態において、反応ステップB(バッチ式に得られる)からの粗製中間体の溶液がフローシステムに添加され、次の変換を受けて式Va〜Viの生成物が得られる(バッチ→フローの順序)。

0093

別の好適な実施形態において、反応ステップB(フロー式に得られる)からの粗製中間体の溶液がフローシステムに添加され、次の変換を受けて式Va〜Viの生成物が得られる(フロー→フローの順序)。

0094

更に別の好適な実施形態において、反応ステップB(フロー式に得られる)からの粗製中間体の溶液がバッチ反応器に添加され、適切な反応物質と共に次の変換を受けて式Va〜Viの生成物が得られる(フロー→バッチの順序)。

0095

別の実施形態において、反応ステップBで得られる粗製又は精製中間体は、フロー反応装置注入されて変換される。

0096

本明細書において検討した実施形態は例示的に過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。

0097

実施例1:バッチ条件での3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート
(a)バッチ条件で調製したメチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート(4)




(i)[1.1.1]プロペラン2
1,1−ジブロモ−2,2−ビス(クロロメチル)シクロプロパン(1、518g、1.74mol、1当量)の乾燥Et2O(600mL)懸濁液に、Et2O(2400mL、3.83mol、2.2当量)中1.6MのMeLi溶液を、N2雰囲気下−50〜−60℃でカニューレにより滴加した。MeLiの添加後、反応混合物を1時間かけて0℃に温めた。次いで、反応混合物をドライアイスアセトン浴から取り出し、0℃の氷水浴に入れ、2時間撹拌した。次いで、蒸留装置を接続し、受けフラスコを−78℃に冷却する。[1.1.1]プロペラン2が、濃度0.3〜0.6MのEt2O溶液として収率70〜95%で得られる。

0098

(ii)メチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート(4)
−20と−30℃の間の[1.1.1]プロペランのEt2O(750mL、375mmol、1当量)蒸留溶液に、メチル2−クロロ−2−オキソアセタート3(41.9mL、375mmol、1当量)を添加した。Hanovia中圧水銀蒸気ランプを用い、[1.1.1]プロペランが完全に消費されるまで反応混合物に照射し、Et2O溶液中のメチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート4を得た。この溶液は、更なる精製を行うことなく求核試薬と共に直接使用して別のビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を得ることができるほか、減圧下で溶媒を除去してメチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート4を黄色固形物として得ることができ、これは、更なる精製を行うことなく任意の他の適切なステップに使用できる。

0099

(b)バッチ条件で調製したエチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート(6)




−20と−30℃の間の実施例1(a)に記載するように調製した[1.1.1]プロペランのEt2O蒸留溶液2(750mL、305mmol、1当量)に、エチルクロロオキソアセタート5(34.1mL、305mmol、1当量)を添加した。[1.1.1]プロペランが完全に消費されるまでHanovia中圧水銀蒸気ランプで反応混合物に照射し、エーテル溶液中のエチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6を得た。この溶液は、更なる精製を行うことなく求核試薬と共に直接使用して別のビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を得ることができるほか、減圧下で溶媒を除去してエチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6を黄色固形物として得ることができ、これは、更なる精製を行うことなく任意の他の適切なステップに使用できる。

0100

(c)バッチ条件で調製したtert−ブチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート(8)




−20と−30℃の間の実施例1(a)に記載するように調製した[1.1.1]プロペランのEt2O蒸留溶液2(333mL、136mmol、1当量)に、tert−ブチル2−クロロ−2−オキソアセタート7(22.38g、136mmol、1当量)を添加した。[1.1.1]プロペランが完全に消費されるまでHanovia中圧水銀蒸気ランプで反応混合物に照射し、エーテル溶液中のtert−ブチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート8を得た。この溶液は、更なる精製を行うことなく求核試薬と共に直接使用して別のビシクロ[1.1.1]ペンタン誘導体を得ることができるほか、減圧下で溶媒を除去してtert−ブチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート8を得ることができ、これは、更なる精製を行うことなく任意の他の適切なステップに使用できる。

0101

実施例2:バッチ条件で調製した3−(アルキルオキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸
(a)バッチ条件で調製した3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸9




実施例1(a)に記載するように調製したメチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート4のEt2O溶液に、1Lの蒸留水固体無機塩基又は塩基性水溶液溶液、例えばNaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3などをpHが塩基性となるまで添加し、混合物を室温で2と16時間の間激しく撹拌した。水層を分離し、DCM(×2)で抽出した。次いで、水相をpH=1まで酸性化した。この混合物をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸9を収率30%で淡黄色固体として得た。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ3.69(s,3H)、2.40(s,6H)ppm。13C NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ174.86、169.56、52.80、51.90、37.55ppm。

0102

(b)バッチ条件で調製した3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸10




実施例1(b)に記載するように調製したエチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6のEt2O溶液に、1Lの蒸留水と固体無機塩基又は塩基性水溶液溶液、例えばNaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3などをpHが塩基性となるまで添加し、混合物を室温で2と16時間の間激しく撹拌した。水層を分離し、DCM(×2)で抽出した。次いで、水相をpH=1まで酸性化した。この混合物をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸10を収率42%で白色固体として得た。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ1.27(t,J=7.2Hz,3H)、2.34(s,6H)、4.14(q,J=7.2Hz,2H)、10.65(bs,1H)。13C NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ175.1、169.5、61.0、52.8、37.8、37.5、14.2ppm。

0103

(c)バッチ条件で調製した3−(tert−ブチルオキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸11




実施例1(c)に記載するように調製したtert−ブチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート8のEt2O溶液に、1Lの蒸留水と固体無機塩基又は塩基性水溶液溶液、例えばNaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3などをpHが塩基性となるまで添加し、混合物を室温で2と16時間の間激しく撹拌した。水層を分離し、DCM(×2)で抽出した。次いで、水相をpH=1まで酸性化した。この混合物をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−(tert−ブトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸11を収率24%で得た。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ2.28(s,6H)、1.56(s,9H)。

0104

実施例3フロー条件で調製した3−(アルキルオキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸及びアルキル3−(ハロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート
(a)フローシステムを使用した3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(9)




[1.1.1]プロペランのEt2O(500mL、161mmol、1当量)溶液2と、メチルクロロオキソアセタート3(16.3mL、177mmol、1.1当量)のEt2O(49.7mL)溶液を独立して調製した。反応器全体を純粋なEt2Oで5分間フラッシュした(ポンプ1:4.0mL・min−1、ポンプ2:0.5mL・min−1)。次いで、氷浴中の光反応器(体積58mL;FEPチューブをランプ上で回転させた)に、0〜−80℃の試薬(2)の溶液を4.0mL・min−1の流量で注入し、次いで、室温の試薬(3)の溶液を0.5mL・min−1の流量で注入した。溶液が光反応器を出た後に、反応混合物をNaOH、KOH、NaHCO3又はKHCO3などの塩基性水溶液でクエンチした。2時間激しく撹拌した後、水層を分離し、pH=1となるまで酸性化した。次いで、混合物をDCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(9、17.5g、103mmol、63%)を淡黄色固体として得た。

0105

(b)フローシステムを使用した3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸10




[1.1.1]プロペランのEt2O(497mL、201mmol、1当量)溶液2と、エチルクロロオキソアセタート5(20.2mL、181mmol、0.9当量)のEt2O(49.7mL)溶液を独立して調製した。反応器全体を純粋なEt2Oで5分間フラッシュした(HPLCポンプ1:9.0mL・min−1、HPLCポンプ2:0.9mL・min−1)。次いで、氷浴中の光反応器(体積58mL;FEPチューブをランプ上で回転させた)に、−50〜−60℃の試薬(2)の溶液を9.0mL・min−1の流量で注入し、次いで、室温の試薬(5)の溶液を0.9mL・min−1の流量で注入した。1時間後、溶液が光反応器を出た後に、反応混合物をNaOH、KOH、NaHCO3又はKHCO3などの塩基性水溶液でクエンチし、溶液を30分かけて激しく撹拌し、次いで、水層と有機層を分離した。水層をpH=1となるまで酸性化した。次いで、混合物をDCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−(エトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸10(18.2g、98.8mmol、49%)を淡黄色固体として得た。

0106

実施例4:式(V)の化合物の調製
(a)エチル3−(ジメチルカルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート12




エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.17g、5.81mmol、1当量)のジエチルエーテル溶液に、ジメチルアミン(2.91mL、5.81mmol、1当量)を室温で滴加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、水を添加し、粗製物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去してエチル3−(ジメチルカルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート12を得た。

0107

(b)メチル3−アセチルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート13




CuI(2.52g、13.23mmol、1.2当量)の乾燥THF(30.6mL)懸濁液に、Et2O中1.6MのMeLi(16.5mL、26.5mmol、2.4当量)をN2雰囲気下、0℃で滴加した。次いで、反応混合物を−78℃に冷却し、メチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート4の乾燥THF(30.6mL)溶液を滴加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いで、メタノール(11.15mL、276mmol、25当量)を添加し、混合物を室温に温めた。NH4Clの飽和溶液を添加し、混合物をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0%〜75%)により精製して、メチル3−アセチルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート13を油状物として収率49%で得た。1H NMR:(400MHz,クロロホルム−d)δ3.69(s,3H)、2.28(s,6H)、2.09(s,3H)ppm。

0108

(c)エチル3−カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート14




エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.17g、5.81mmol、1当量)のジエチルエーテル溶液に、メタノール(0.8mL、5.6mmol、1当量)中7Mのアンモニアを室温で滴加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、水を添加し、粗製物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去してエチル3−カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート14を得た。

0109

(d)エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート15




エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(26.99g、143mmol)のクロロホルム(100ml)溶液を、クロロホルム(700ml)中のナトリウム2−スルフィドピリジン1−オキシド(21.34g、143mmol、1当量)とN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.748g、14.31mmol、0.1当量)の混合物にN2雰囲気下23℃で滴加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、混合物にタングステンランプ(240W)で2時間照射した。粗製物を1MのHCl、飽和NaHCO3、ブライン洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、シリカパッドを通してろ過し、真空中で濃縮してメチルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラートを無色油状物として収率36%で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.66(3H)、2.42(1H)、2.08(6H)。

0110

(e)エチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート16




Et2Oに溶解させたエチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(4.7g、23mmol)にNaHCO3(1当量)を添加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、粗製物を水で希釈し、DCM(×2)で抽出し、水相を6MのHCl溶液でpH=1まで酸性化し、再度DCM(×3)で抽出した。揮発性物質を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をDCM(503mL)に再懸濁させ、触媒量のHOBtとDMAP、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(4.90g)及びEDC(9.3g)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0%〜80%)により精製して、エチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート16を収率46%で得た。

0111

(f)エチル3−(2−ジアゾアセチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート17




エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.1g、5.4mmol)をMeCN(13mL)とTHF(13mL)の混合物に溶解させ、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(2.71mL、5.43mmol)及びトリエチルアミン(1.13mL、8.15mmol)のMeCN(13mL)及びTHF(13mL)の混合物中氷水冷却溶液に滴加し、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をEtOAcに再溶解させ、水、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン20%〜50%)により精製して、エチル3−(2−ジアゾアセチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート17を収率56%で黄色油状物として得た。

0112

(g)エチル3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート18




エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6のDCM溶液に、5当量の2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを0℃で添加し、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、水(×3)、1MのHCl溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ベンゼン(5:2)混合物に再懸濁させ、塩化チオニル(3当量)を室温で添加し、混合物を短時間還流し、室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を液体N2とEt2Oで凍結させ、その後10MのNaOH溶液を添加した。液体N2浴を除去し、水を添加した。混合物を室温まで温め、Et2Oで希釈し、水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮してエチル3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート18を収率56%で得た。

0113

(h)エチル3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート19




エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.135g、5.6mmol、1当量)のEtOH(20mL)溶液に、NaBH4(0.636g、16.8mmol、3当量)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮してエチル3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート19を得た。

0114

(i)エチル3−((3−ブロモベンジル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート20




エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.13g、5.6mmol、1当量)のEt2O溶液に、(3−ブロモフェニルメタンアミン(1.04g、5.6mmol、1当量)を室温で滴加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、水を添加し、粗製物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去してエチル3−((3−ブロモベンジル)カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート20を得た。

0115

(j)エチル3−(3−アミノベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート21




3−アミノフェニル亜鉛ヨージド(4mL、THF中0.25M、1mmol)を、N2雰囲気下で丸底フラスコに添加し、氷浴中で0Cに冷却した。次いで、エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(161mg、0.8mmol)を添加し、混合物を室温に温め、室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、8%NH4OH溶液及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ヘキサン/Et2Oからの結晶化によりエチル3−(3−アミノベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート21が得られた。

0116

(k)エチル3−(4−(エトキシカルボニル)ベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート22




エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.05g、5.2mmol)とPdCl2(PPh3)(1760mg、0.25mmol)を、THF(35mL)に溶解させた。次いで、(4−(エトキシカルボニル)フェニル)亜鉛(II)ブロミドの0.5MのTHF(10mL、5mmol)溶液を室温で添加し、混合物を同じ温度で5時間撹拌した。次いで、混合物をEt2Oと飽和NH4Clとの間で分配し、水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物をEtOAc/ヘキサン0%〜10%を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル3−(4−(エトキシカルボニル)ベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート22を得た。

0117

(l)エチル3−(3−メチルベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート23




エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.05g、5.2mmol)と、予め調製したトリブチル(m−トリル)スタンナン(0.99g、2.6mmol、0.5当量)と、インジウム金属(0.6g、1当量)を無溶媒で混合し、25時間撹拌した。次いで、粗製物をEtOAc/ヘキサン0%〜20%を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル3−(3−メチルベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート23を得た。

0118

(m)エチル3−ベンゾイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート24




Pd(OAc)2(0.05mmol)をN2雰囲気下室温でHMPA(1mL)に懸濁させた。Et3N(134uL、0.1mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで、エチル3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート6(1.05g、5.2mmol)のHMPA(3mL)溶液を滴加し、その後HMPA(5mL)中のトリフェニルビスマス(1mmol)を添加した。粗製物を65℃で5時間加熱した。次いで、粗製物を室温に冷却し、Et2Oで希釈し、塩基性アルミナを通してろ過し、Et2Oで洗浄した。このエーテル溶液を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン0%〜20%を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してエチル3−ベンゾイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート24を得た。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ