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技術 チエノピリミジンジオンACC阻害剤の固体形態およびその生成のための方法

出願人 ギリアドアポロ,エルエルシー
発明者 アレクサンダー,ケイティアメディオ,ジョンシー.ジュニアカリムシズ,セルチュクガイアー,マイケルハリマン,ジェラルディンシー.フー,シジュンローソン,ジョンピー.モリソン,ヘンリーサボーリン,カイルスコット,マークイー.ヴァルギース,ヴィマルヴァリア,クナルアルヴィンドワン,シャオティアンヤン,シャオウェイ
出願日 2017年3月1日 (3年11ヶ月経過) 出願番号 2018-545600
公開日 2019年3月14日 (1年11ヶ月経過) 公開番号 2019-507160
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 O,S系縮合複素環 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 傾斜プロフィール 移動容器 ポット体 基準区間 労働生産性 設備設定 アンモニウムベース 毛状体
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼACC)の阻害剤として有用な化合物固体形態、その組成物、これらを製造する方法、およびACCにより媒介される疾患の処置においてこれらを使用する方法を提供する。本化合物およびそのアナログを生成するための新規合成方法、ならびにこのような化合物の合成における新規中間体もまた、開示される。このような方法および中間体は、技術水準と比較して、高い収率、好ましい物理化学的特性、および毒性の試薬または溶媒の減少した使用に起因して、大規模での生成に耐えられる。

概要

背景

発明の背景
肥満症は、並はずれて大規模集団の健康的難局である。肥満症の健康負荷は、成人一人当たり失われた、質を調節された寿命により測定して、喫煙の健康負荷をしのぎ、最も重大な予防可能な死因になっている。米国において、約34%の成人が肥満症を罹患し、1999年の31%から、および1960年〜1980年の約15%から増大している。肥満症は、死亡率を、全ての原因から、男性女性との両方について、全ての年代において、そして全ての人種および民族の集団において、増大させる。肥満症はまた、社会的非難および差別をもたらし、これは、生活の質を劇的に低下させる。肥満症から生じる慢性疾患は、米国の経済に、体重関連医療費において毎年1500億ドルより多くを支出させる。さらに、肥満集団の約半分、および一般集団の25%が、代謝症候群腹部肥満症に関連する状態)、高血圧症、増大した血漿トリグリセリド、低下したHDLコレステロール、およびインスリン抵抗性2型糖尿病(T2DM)の危険性を増大させる)、脳卒中および灌頂心臓疾患を有する。(Harwood,Expert Opin.Ther.Targets 9:267,2005)。

食事療法および運動は、現在の薬物療法と合わせて使用される場合でさえも、長期間の健康上の利点のために必要とされる持続可能な体重減少を与えない。現在、ほんの数種の抗肥満症薬が、米国において認可されている。脂肪吸収阻害剤であるオルリスタット(orlistat)(Xenical(登録商標))、5−HT2Cアンタゴニストであるロルカセリン(lorcaserin)(Belviq(登録商標))、および併用療法フェンテルミントピラマート(Qsymia(登録商標))。不運なことに、乏しい効力および魅力のない胃腸での副作用は、オルリスタットの使用を制限する。外科手術は、有効であり得るが、極度に高いボディマス指数(BMI)を有する患者に限られ、そして外科手術の低いスループットは、この死亡の影響を1年間あたり約200kの患者に制限する。臨床開発中の肥満症薬物の大部分は、CNS中枢作用を通してのカロリー摂取量を減少させるように設計される(例えば、食欲抑制薬および満腹剤)。しかし、FDAは、中程度の効力および観察された/潜在的な副作用プロフィールに起因して、CNS作用剤に対して不利な考え方をとっている。

肥満症の継続的な増大している問題、およびそれを処置するための安全かつ効果的な薬物が現在欠如していることは、この状態およびその基礎にある原因を処置するための新規薬物に対する圧倒的な必要性を強調する。
別の進行中の問題は、広範な真菌性病原体に対して活性を有する抗真菌薬物を欠くことである。しばしば、与えられる抗真菌薬物は、1つの真菌種に対する活性を有するが、密接に関連する種(例えば、Candida albicans、Candida krusei、およびCandida parapsilosis)であってさえも、他の種に対する活性を欠く。

概要

本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼACC)の阻害剤として有用な化合物固体形態、その組成物、これらを製造する方法、およびACCにより媒介される疾患の処置においてこれらを使用する方法を提供する。本化合物およびそのアナログを生成するための新規合成方法、ならびにこのような化合物の合成における新規中間体もまた、開示される。このような方法および中間体は、技術水準と比較して、高い収率、好ましい物理化学的特性、および毒性の試薬または溶媒の減少した使用に起因して、大規模での生成に耐えられる。

目的

化合物1はまた、本明細書中で「化合物1の形態I」、「化合物1の形態II」、「化合物1の形態III」、「化合物1の形態IV」、「化合物1の形態V」、「化合物1の形態VI」、「化合物1の形態VII」、「化合物1の形態VIII」、および「非晶質化合物1」とさらに記載される形態を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

化合物1の結晶形態:またはその塩、共結晶水和物、もしくは溶媒和物

請求項2

化合物1の結晶形態:(化合物1の形態I)であって、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:9.3、15.0、および19.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる、結晶形態。

請求項3

前記回折図が、16.0、24.0、25.8、および27.3°2θ±0.2°2θにおいて、1つまたはそれより多くのさらなるピークを含む、請求項2に記載の結晶形態。

請求項4

化合物1の結晶形態:であって、該結晶形態が、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.2、約15.8、約19.6、約24.0、約25.6、約28.6、および約8.7°2θから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする、結晶形態。

請求項5

約189℃〜約193℃の間に吸熱を含む示差走査熱量測定DSC曲線によって特徴付けられる、請求項2に記載の結晶形態。

請求項6

前記結晶形態が、少なくとも約85%の形態Iである、請求項2に記載の結晶形態。

請求項7

化合物1の結晶形態:またはその薬学的に受容可能な塩もしくは共結晶であって:化合物1の形態II、化合物1の形態III、化合物1の形態IV、化合物1の形態V、化合物1の形態VI、化合物1の形態VII、化合物1の形態VIII、化合物1ナトリウムの形態I、化合物1ナトリウムの形態II、化合物1カルシウムの形態I、化合物1マグネシウムの形態I、化合物1ジエタノールアミンの形態I、および化合物1ピペラジンの形態Iから選択される、結晶形態。

請求項8

請求項9

前記形態が、結晶性化合物1を実質的に含まない、請求項8に記載の非晶質化合物1。

請求項10

治療有効量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物1の結晶形態、および薬学的に受容可能なキャリアアジュバントまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物

請求項11

治療有効量の、請求項9または10のいずれかに記載の非晶質化合物1、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物。

請求項12

ACCにより媒介される障害処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶形態、請求項8または9のいずれかに記載の非晶質化合物、あるいは請求項10または11のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。

請求項13

前記ACCにより媒介される障害は、非アルコール性脂肪肝疾患である、請求項12に記載の方法。

請求項14

前記非アルコール性脂肪肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項13に記載の方法。

請求項15

前記ACCにより媒介される障害は、尋常性ざ瘡である、請求項12に記載の方法。

請求項16

化合物1:またはその塩もしくは共結晶を調製するためのプロセスであって、化合物G−4−a:を酸と接触させる工程を包含する、プロセス。

請求項17

化合物G−4−a:を調製するためのプロセスであって、化合物G−9−a:を化合物H−1:と接触させる工程を包含し、ここでRHはハロゲンである、プロセス。

請求項18

RHはブロモである、請求項17に記載のプロセス。

請求項19

化合物1:を調製するためのプロセスであって、化合物G−4−b:を水素源およびパラジウム触媒と接触させる工程を包含する、プロセス。

請求項20

エナンチオマー富化された式(R)−G−5の化合物:を調製するためのプロセスであって、式(R)−G−5において、Raは、窒素酸素、および硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員環、ならびにC1〜6脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基であり;R2は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてR5は、水素またはハロゲンであり;該プロセスは:c)式rac−G−5のラセミ化合物リパーゼ酵素および[アシル]ドナーと接触させる工程であって、これによって、式(R)−G−8の化合物:を形成し、ここで[アシル]はC1〜C7アシル基である、工程;ならびにd)該[アシル]基を除去する工程であって;これによって、該エナンチオマー富化された式(R)−G−5の化合物を調製する、工程を包含する、プロセス。

請求項21

前記式(R)−G−5の化合物は、(R)−G−5−a:である、請求項20に記載のプロセス。

請求項22

前記[アシル]ドナーは、必要に応じて置換された4員〜7員ラクトンまたは4員〜7員の必要に応じて置換された環状無水物;あるいは式RxC(O)ORyの化合物であり、ここでRxは、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族であり;そしてRyは、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族または必要に応じて置換されたC1〜4アシルである、請求項20または21のいずれか1項に記載のプロセス。

請求項23

[アシル]はC4アシル基である、請求項20〜22のいずれか1項に記載のプロセス。

請求項24

前記リパーゼ酵素は、CandidaantarcticaリパーゼBである、請求項20〜23のいずれか1項に記載のプロセス。

請求項25

式:の化合物。

請求項26

式:の化合物。

請求項27

式(R)−G−8の化合物:であって、式(R)−G−8において、[アシル]はRxC(O)−であり、ここでRxは、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族であり;Raは、窒素、酸素、および硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員環、ならびにC1〜6脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基であり;R2は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてR5は、水素またはハロゲンである、化合物。

請求項28

Rxは、必要に応じて置換されたC3〜4脂肪族である、請求項27に記載の化合物。

請求項29

前記化合物は、式(R)−I−1:の化合物である、請求項27または28に記載の化合物。

請求項30

前記化合物は、式(R)−I−2:の化合物である、請求項27に記載の化合物。

請求項31

式(R)−G−1の化合物:であって、式(R)−G−1において、RHは脱離基であり;Raは、窒素、酸素、および硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員環、ならびにC1〜6脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基であり;R2は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そしてR5は、水素またはハロゲンである、化合物。

請求項32

前記化合物は、式H−1:の化合物である、請求項31に記載の化合物。

請求項33

前記化合物は、式H−2:の化合物である、請求項31に記載の化合物。

請求項34

RHは、ハロゲンまたはスルホネートである、請求項31〜33のいずれか1項に記載の化合物。

請求項35

RHはブロモである、請求項31〜33のいずれか1項に記載の化合物。

請求項36

RHはメシレートである、請求項31〜33のいずれか1項に記載の化合物。

請求項37

[アシル]はスクシニルである、請求項20または21のいずれか1項に記載のプロセス。

請求項38

前記[アシル]ドナーは無水コハク酸である、請求項20〜22のいずれか1項に記載のプロセス。

請求項39

前記化合物は、式:の化合物またはその塩である、請求項27に記載の化合物。

請求項40

前記化合物は、式:の化合物またはその塩である、請求項27に記載の化合物。

請求項41

化合物G−9−aを調製する工程は、化合物G−2−a:を、オキサゾールと、化合物G−9−aを形成するために十分な条件下で接触させることを包含する、請求項17〜18のいずれか1項に記載のプロセス。

請求項42

化合物1:またはその塩もしくは共結晶を調製するためのプロセスであって:(a)化合物G−2−a:を、オキサゾールと、化合物G−9−a:を形成するために十分な条件下で接触させる工程、(b)化合物G−9−aを、化合物(R)−G−1−a:と、化合物G−4−a:を形成するために十分な条件下で接触させる工程、(c)化合物G−4−aを、化合物1を形成するために十分な条件下で加水分解する工程を包含する、プロセス。

請求項43

化合物(R)−G−1−aを調製する工程は:(d)化合物(R)−G−5−aまたはその酸素陰イオン:を、スルホニル化試薬と、化合物(R)−G−6−a:を形成するために十分な条件下で接触させること、(e)化合物(R)−G−6−aを、臭化物塩と、化合物(R)−G−1−aを形成するために十分な条件下で接触させることを包含する、請求項42に記載のプロセス。

請求項44

化合物1:またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスであって:(a)化合物(R)−G−5−aまたはその酸素陰イオン:を、スルホニル化試薬と、化合物(R)−G−6−a:を形成するために十分な条件下で接触させる工程、(b)化合物(R)−G−6−aを、臭化物塩と、化合物(R)−G−1−a:を形成するために十分な条件下で接触させる工程、(c)化合物G−2−a:を、オキサゾールと、化合物G−9−a:を形成するために十分な条件下で接触させる工程、(d)化合物G−9−aを、化合物(R)−G−1−aと、化合物G−4−a:を形成するために十分な条件下で接触させる工程、および(e)化合物G−4−aを、化合物1を形成するために十分な条件下で加水分解する工程を包含する、プロセス。

技術分野

0001

関連出願の引用
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下で、米国仮出願第62/302,755号(2016年3月2日出願)および米国仮出願第62/303,237号(2016年3月3日出願)に対する利益を主張する。これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。

背景技術

0002

発明の背景
肥満症は、並はずれて大規模集団の健康的難局である。肥満症の健康負荷は、成人一人当たり失われた、質を調節された寿命により測定して、喫煙の健康負荷をしのぎ、最も重大な予防可能な死因になっている。米国において、約34%の成人が肥満症を罹患し、1999年の31%から、および1960年〜1980年の約15%から増大している。肥満症は、死亡率を、全ての原因から、男性女性との両方について、全ての年代において、そして全ての人種および民族の集団において、増大させる。肥満症はまた、社会的非難および差別をもたらし、これは、生活の質を劇的に低下させる。肥満症から生じる慢性疾患は、米国の経済に、体重関連医療費において毎年1500億ドルより多くを支出させる。さらに、肥満集団の約半分、および一般集団の25%が、代謝症候群腹部肥満症に関連する状態)、高血圧症、増大した血漿トリグリセリド、低下したHDLコレステロール、およびインスリン抵抗性2型糖尿病(T2DM)の危険性を増大させる)、脳卒中および灌頂心臓疾患を有する。(Harwood,Expert Opin.Ther.Targets 9:267,2005)。

0003

食事療法および運動は、現在の薬物療法と合わせて使用される場合でさえも、長期間の健康上の利点のために必要とされる持続可能な体重減少を与えない。現在、ほんの数種の抗肥満症薬が、米国において認可されている。脂肪吸収阻害剤であるオルリスタット(orlistat)(Xenical(登録商標))、5−HT2Cアンタゴニストであるロルカセリン(lorcaserin)(Belviq(登録商標))、および併用療法フェンテルミントピラマート(Qsymia(登録商標))。不運なことに、乏しい効力および魅力のない胃腸での副作用は、オルリスタットの使用を制限する。外科手術は、有効であり得るが、極度に高いボディマス指数(BMI)を有する患者に限られ、そして外科手術の低いスループットは、この死亡の影響を1年間あたり約200kの患者に制限する。臨床開発中の肥満症薬物の大部分は、CNS中枢作用を通してのカロリー摂取量を減少させるように設計される(例えば、食欲抑制薬および満腹剤)。しかし、FDAは、中程度の効力および観察された/潜在的な副作用プロフィールに起因して、CNS作用剤に対して不利な考え方をとっている。

0004

肥満症の継続的な増大している問題、およびそれを処置するための安全かつ効果的な薬物が現在欠如していることは、この状態およびその基礎にある原因を処置するための新規薬物に対する圧倒的な必要性を強調する。
別の進行中の問題は、広範な真菌性病原体に対して活性を有する抗真菌薬物を欠くことである。しばしば、与えられる抗真菌薬物は、1つの真菌種に対する活性を有するが、密接に関連する種(例えば、Candida albicans、Candida krusei、およびCandida parapsilosis)であってさえも、他の種に対する活性を欠く。

先行技術

0005

Harwood,Expert Opin.Ther.Targets 9:267,2005

課題を解決するための手段

0006

要旨
本明細書中で化合物1と指定される、化合物(R)−2−(1−(2−(2−メトキシフェニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシエチル)−5−メチル−6−(オキサゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル)−2−メチルプロパン酸は、式:



を有する。

0007

本開示は、化合物1の種々の結晶形態、化合物1およびその種々の形態を作製するためのプロセス、ならびにこのような形態を使用する方法に関する。

0008

化合物1はまた、本明細書中で「化合物1の形態I」、「化合物1の形態II」、「化合物1の形態III」、「化合物1の形態IV」、「化合物1の形態V」、「化合物1の形態VI」、「化合物1の形態VII」、「化合物1の形態VIII」、および「非晶質化合物1」とさらに記載される形態を提供する。

0009

化合物1のさらなる結晶形態が、本明細書中にさらに記載される。

0010

いくつかの実施形態において、化合物1の結晶形態は、化合物1の塩、共結晶溶媒和物、または水和物を包含し得る。

0011

いくつかの実施形態において、化合物1の結晶形態は、化合物1の塩を包含し得る。いくつかの実施形態において、化合物1は、本明細書中で「化合物1ナトリウムの形態I」、「化合物1ナトリウムの形態II」、「化合物1カルシウムの形態I」、「化合物1マグネシウムの形態I」、「化合物1ジエタノールアミンの形態I」、および「化合物1ピペラジンの形態I」とさらに記載される形態を提供する。

0012

いくつかの実施形態は、化合物1、またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスを提供し、このプロセスは:
(a)化合物G−2−a:



を、オキサゾールと、化合物G−9−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(b)化合物G−9−aを、化合物(R)−G−1−a:



と、化合物G−4−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、および
(c)化合物G−4−aを、化合物1を形成するために十分な条件下で加水分解する工程
を包含する。

0013

いくつかの実施形態は、化合物1、またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスを提供し、このプロセスは:
(a)化合物(R)−G−5−aまたはその酸素陰イオン



を、スルホニル化試薬と、化合物(R)−G−6−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(b)化合物(R)−G−6−aを、臭化物塩と、化合物(R)−G−1−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(c)化合物G−2−a:



を、オキサゾールと、化合物G−9−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(d)化合物G−9−aを、化合物(R)−G−1−aと、化合物G−4−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、および
(e)化合物G−4−aを、化合物1を形成するために十分な条件下で加水分解する工程
を包含する。

図面の簡単な説明

0014

図1Aは、化合物1の形態IのX線粉末回折(XRPD)パターンを図示する。

0015

図1Bは、化合物1の形態Iの別のX線粉末回折(XRPD)パターンを図示する。

0016

図2は、化合物1の形態Iの楕円体図を図示する。

0017

図3Aは、化合物1の形態Iの示差走査熱量分析計(DSC曲線を図示する。

0018

図3Bは、化合物1の形態Iの別の示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0019

図4Aは、化合物1の形態Iの熱重量分析(TGA)を図示する。

0020

図4Bは、化合物1の形態Iの別の熱重量分析(TGA)を図示する。

0021

図5は、化合物1の形態IIのX線粉末回折パターンを図示する。

0022

図6は、化合物1の形態IIIのX線粉末回折パターンを図示する。

0023

図7Aは、化合物1の形態IVのX線粉末回折パターンを図示する。

0024

図7Bは、化合物1の形態IVの別のX線粉末回折パターンを図示する。

0025

図8は、化合物1の形態IVの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0026

図9は、化合物1の形態IVの熱重量分析(TGA)を図示する。

0027

図10は、化合物1の形態VのX線粉末回折パターンを図示する。

0028

図11Aは、化合物1の形態VIのX線粉末回折パターンを図示する。

0029

図11Bは、化合物1の形態VIの別のX線粉末回折パターンを図示する。

0030

図12は、化合物1の形態VIの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0031

図13は、化合物1の形態VIの熱重量分析(TGA)を図示する。

0032

図14は、化合物1の形態VIIのX線粉末回折パターンを図示する。

0033

図15Aは、化合物1の形態VIIIのX線粉末回折パターンを図示する。

0034

図15Bは、化合物1の形態VIIIの別のX線粉末回折パターンを図示する。

0035

図16は、化合物1の形態VIIIの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0036

図17は、化合物1の形態VIIIの熱重量分析(TGA)を図示する。

0037

図18は、非晶質化合物1のX線粉末回折パターンを図示する。

0038

図19は、化合物1ナトリウムの形態IのX線粉末回折パターンを図示する。

0039

図20は、化合物1ナトリウムの形態Iの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0040

図21は、化合物1ナトリウムの形態Iの熱重量分析(TGA)を図示する。

0041

図22は、化合物1ナトリウムの形態IIのX線粉末回折パターンを図示する。

0042

図23は、化合物1ナトリウムの形態IIの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0043

図24は、化合物1ナトリウムの形態IIの熱重量分析(TGA)を図示する。

0044

図25は、化合物1カルシウムの形態IのX線粉末回折パターンを図示する。

0045

図26は、化合物1カルシウムの形態Iの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0046

図27は、化合物1カルシウムの形態Iの熱重量分析(TGA)を図示する。

0047

図28は、化合物1マグネシウムの形態IのX線粉末回折パターンを図示する。

0048

図29は、化合物1マグネシウムの形態Iの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0049

図30は、化合物1マグネシウムの形態Iの熱重量分析(TGA)を図示する。

0050

図31は、化合物1ジエタノールアミンの形態IのX線粉末回折パターンを図示する。

0051

図32は、化合物1ジエタノールアミンの形態Iの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0052

図33は、化合物1ジエタノールアミンの形態Iの熱重量分析(TGA)を図示する。

0053

図34は、化合物1ピペラジンの形態IのX線粉末回折パターンを図示する。

0054

図35は、化合物1ピペラジンの形態Iの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0055

図36は、化合物1ピペラジンの形態Iの熱重量分析(TGA)を図示する。

0056

図37は、化合物1の形態IIの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0057

図38は、化合物1の形態IIIの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0058

図39は、化合物1の形態Vの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0059

図40は、化合物1の形態VIIの示差走査熱量分析計(DSC)曲線を図示する。

0060

特定の実施形態の詳細な説明
1.一般説明
米国特許出願公開第2013/0123231 A1号(2013年5月16日公開、その全体が本明細書中に参考として援用される)は、アセチルCoAカルボキシラーゼ1および2を結合して阻害する、特定のチエノピリミジンジオン化合物を開示する。このような化合物としては、化合物1:



が挙げられる。

0061

化合物1(すなわち、(R)−2−(1−(2−(2−メトキシフェニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)エチル)−5−メチル−6−(オキサゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル)−2−メチルプロパン酸)は、化合物番号I−181と指定されており、そして化合物1の合成は、米国特許出願公開第2013/0123231号の実施例76に詳細に記載されている。

0062

化合物1は、種々のアッセイおよび治療モデルACC1および/またはACC2の阻害、脂肪酸合成の阻害、ならびに脂肪酸酸化刺激を実証するものが挙げられる)において、活性である。改善された水への溶解度、安定性、および製剤化の容易さなどの特徴を付与する、化合物1の固体形態を提供することが望ましい。

0063

化合物1およびそのアナログを生成するための新規合成方法、ならびにこのような化合物の合成における新規中間体もまた、開示される。このような方法および中間体は、技術水準と比較して、高い収率、好ましい物理化学的特性、および毒性の試薬または溶媒の減少した使用に起因して、大規模での生成に耐えられる。
2.化合物1の固体形態

0064

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物1の固体形態、またはその塩、共結晶、溶媒和物、もしくは水和物を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物1の固体形態は、塩または共結晶である。いくつかの実施形態において、この塩または共結晶は、その薬学的に受容可能な塩または共結晶である。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物1の固体形態、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物1の固体形態、またはその薬学的に受容可能な共結晶を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物1の固体形態、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「不純物を実質的に含まない」とは、その化合物が、有意な量の外来物質を含まないことを意味する。このような外来物質は、残留溶媒、または化合物1の調製および/もしくは単離から生じ得る他の任意の不純物を含み得る。特定の実施形態において、少なくとも約95重量%の化合物1が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約99重量%の化合物1が存在する。特定の実施形態において、少なくとも約95重量%の化合物1が、その塩または共結晶として存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約99重量%の化合物1が、その塩または共結晶として存在する。

0065

1つの実施形態によれば、化合物1は、少なくとも約97.0重量パーセント、97.5重量パーセント、98.0重量パーセント、98.5重量パーセント、99.0重量パーセント、99.5重量パーセント、または99.8重量パーセントの量で存在し、ここでこれらの百分率は、組成物の総重量に基づく。別の実施形態によれば、化合物1は、HPLCクロマトグラム総面積に対して、約3.0面積パーセントHPLC以下の総有機不純物、そして特定の実施形態においては、約1.5面積パーセントHPLC以下の総有機不純物を含む。他の実施形態において、化合物1は、HPLCクロマトグラムの総面積に対して、約1.0%面積パーセントHPLC以下の任意の単一不純物、そして特定の実施形態においては、約0.5面積パーセントHPLC以下の任意の単一不純物を含む。

0066

いくつかの実施形態において、化合物1は、約90.0〜99.95パーセントのエナンチオマー過剰率(e.e.)で存在する。いくつかの実施形態において、化合物1は、少なくとも約90.0パーセント、91.0パーセント、92.0パーセント、93.0パーセント、94.0パーセント、95.0パーセント、96.0パーセント、97.0パーセント、97.5パーセント、98.0パーセント、98.5パーセント、99.0パーセント、99.5パーセント、99.7パーセント、99.8パーセント、99.9パーセント、または99.95パーセントのエナンチオマー過剰率(e.e.)で存在する。いくつかの実施形態において、化合物1は、光学的に純粋であり、そしてその(S)−エナンチオマーを実質的に含まない。

0067

いくつかの実施形態において、化合物1は、遊離酸として存在する。いくつかの実施形態において、化合物1は、塩として存在する。いくつかの実施形態において、化合物1は、薬学的に受容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、化合物1は、共結晶として存在する。

0068

いくつかの実施形態において、化合物1は、化合物1の塩または共結晶の非晶質形態である。

0069

いくつかの実施形態において、化合物1は、化合物1の塩または共結晶の結晶形態である。いくつかの実施形態において、化合物Iの塩または共結晶の結晶形態は、化合物1ナトリウムの形態I、化合物1ナトリウムの形態II、化合物1カルシウムの形態I、化合物1マグネシウムの形態I、化合物1ジエタノールアミンの形態I、または化合物1ピペラジンの形態Iである。

0070

化合物1について図示される構造は、化合物1の全ての互変異性形態を包含することもまた意図される。さらに、本明細書中に図示される構造は、1つまたはそれより多くの同位体富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することもまた、意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または13Cもしくは14Cが富化された炭素による炭素の置き換え以外には、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

0071

化合物1は、種々の固体形態で存在し得ることが見出された。このような形態としては、多形、溶媒和物、水和物、および非晶質が挙げられる。全てのこのような形態は、本発明によって想定される。特定の実施形態において、本発明は、多形、溶媒和物、水和物、および非晶質の化合物1から選択される、1つまたはそれより多くの固体形態の混合物としての、化合物1を提供する。

0072

いくつかの実施形態において、化合物1は、非晶質固体である。図18は、非晶質化合物1のX線粉末回折パターンを図示する。特定の実施形態において、本発明は、結晶性化合物1を実質的に含まない非晶質固体としての、化合物1を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「結晶性化合物1を実質的に含まない」とは、その化合物が、有意な量の結晶性化合物1を含まないことを意味する。特定の実施形態において、少なくとも約95重量%の非晶質化合物1が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約99重量%の非晶質化合物1が存在する。

0073

本明細書中で使用される場合、用語「多形」とは、化合物が結晶化し得る様々な結晶構造のうちのいずれかをいう。本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」とは、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒が結晶構造に取り込まれた、結晶形態をいう。同様に、用語「水和物」とは特に、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の水が結晶構造に取り込まれた、結晶形態をいう。

0074

特定の実施形態において、化合物1は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物1は、非晶質化合物1を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書中で使用される場合、用語「非晶質化合物1を実質的に含まない」とは、その化合物が、有意な量の非晶質化合物1を含まないことを意味する。特定の実施形態において、少なくとも約95重量%の結晶性化合物1が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約99重量%の結晶性化合物1が存在する。

0075

いくつかの実施形態において、化合物1は、いかなる水も他の溶媒も実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物1は、ニートな結晶形態であり、従って、その結晶構造に組み込まれたいかなる水も他の溶媒も有さない。少なくとも1つのはっきりしたニートな(すなわち、無水物、非溶媒和物)結晶形態で存在し得ることが見出された。化合物1のこのようなニートな結晶形態としては、形態I、形態VII、および形態VIIIが挙げられ、これらの各々は、本明細書中に詳細に記載されている。

0076

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物1の溶媒和結晶形態を提供する。化合物1のこのような溶媒和結晶形態としては、形態II(DMF溶媒和物)、形態III(DMSO溶媒和物)、形態IV(メタノール溶媒和物)、形態V(NMP溶媒和物)、および形態VI(トルエン溶媒和物)が挙げられる。

0077

いくつかの実施形態において、本発明は、形態I、形態II、形態III、形態IV、形態V、形態VI、形態VII、または形態VIIIと称される任意のものから選択される、化合物1の結晶形態を提供する。化合物1の形態I〜VIIIの各々を調製するための方法は、本明細書中に記載されている。

0078

いくつかの実施形態において、本発明は、形態Iと称される、化合物1の多形形態を提供する。

0079

いくつかの実施形態において、本発明は、図1Aに図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態Iを提供する。

0080

本明細書中で使用される場合、用語「約」とは、°2θ値に関して使用される場合、例示に記載されているサンプル調製およびデータ収集条件下で得られた、記載される値±0.1°2θをいう。いくつかの実施形態において、用語「約」とは、°2θ値に関して使用される場合、記載される値±0.2°2θをいう。当業者は、特定のXRPD獲得パラメーターにおける変化は、XRPDパターンおよび得られる°2θの具体的な値に影響を与えることを理解する。

0081

いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、下記の表1から選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0082

いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、表1から選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、表1から選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、表1から選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、表1から選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、そのX線回折パターンにおいて、表1におけるピークのうちの10を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、そのX線回折パターンにおいて、表1におけるピークのうちの15を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、そのX線回折パターンにおいて、表1におけるピークのうちの20を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、そのX線回折パターンにおいて、表1におけるピークのうちの全てを有することを特徴とする。

0083

いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約12.51、約14.89、約17.19、約19.11、約19.91、約28.58、および約38.91°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約12.51、約14.89、約17.19、約19.11、約19.91、約28.58、および約38.91°2θにおけるものから選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約12.51、約14.89、約17.19、約19.11、約19.91、約28.58、および約38.91°2θにおけるものから選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約12.51、約14.89、約17.19、約19.11、約19.91、約28.58、および約38.91°2θにおけるものから選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約12.51、約14.89、約17.19、約19.11、約19.91、約28.58、および約38.91°2θにおけるものから選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約12.51、約14.89、約17.19、約19.11、約19.91、約28.58、および約38.91°2θにおけるものから選択される6つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約12.51、約14.89、約17.19、約19.11、約19.91、約28.58、および約38.91°2θにおけるものから選択される7つ全てのピークを有することを特徴とする。

0084

いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.2、約15.8、約19.6、約24.0、約25.6、約28.6、および約8.7°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.2、約15.8、約19.6、約24.0、約25.6、約28.6、および約8.7°2θにおけるものから選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.2、約15.8、約19.6、約24.0、約25.6、約28.6、および約8.7°2θにおけるものから選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.2、約15.8、約19.6、約24.0、約25.6、約28.6、および約8.7°2θにおけるものから選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.2、約15.8、約19.6、約24.0、約25.6、約28.6、および約8.7°2θにおけるものから選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.2、約15.8、約19.6、約24.0、約25.6、約28.6、および約8.7°2θにおけるものから選択される6つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、以下のピーク:約9.2、約15.8、約19.6、約24.0、約25.6、約28.6、および約8.7°2θを含むX線回折パターンによって特徴付けられる。

0085

いくつかの実施形態において、形態Iは、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:9.3、15.0、および19.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、この回折図は、16.0、24.0、25.8、および27.3°2θ±0.2°2θにおいて、さらなるピークを含む。化合物1の形態Iはまた、図1Aに実質的に示されるようなそのX線回折パターンによって特徴付けられる。化合物1の形態Iはまた、図1Bに実質的に示されるようなそのX線回折パターンによって特徴付けられる。

0086

化合物1の形態Iはまた、単結晶分析によって特徴付けられた。そのデータは表2に要約されており、そしてその楕円体図は、図2に示されている。

0087

いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、約189℃〜約193℃の間の吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる。化合物1の形態Iはまた、図3Aに実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iはまた、図3Bに実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。

0088

いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、図4Aに実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Iは、図4Bに実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。

0089

いくつかの実施形態において、少なくとも約95重量%の化合物1の形態Iが存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも約99重量%の化合物1の形態Iが存在する。

0090

いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約85%の形態Iである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約90%の形態Iである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約95%の形態Iである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約99%の形態Iである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約99.5%の形態Iである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約99.9%の形態Iである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約99.99%の形態Iである。

0091

いくつかの実施形態は、形態Iの化合物1を含有する薬学的組成物を提供する。1つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物1を含有し、ここで化合物1のうちの少なくとも約85%は、形態Iである。1つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物1を含有し、ここで化合物1のうちの少なくとも約90%は、形態Iである。1つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物1を含有し、ここで化合物1のうちの少なくとも約95%は、形態Iである。1つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物1を含有し、ここで化合物1のうちの少なくとも約99%は、形態Iである。1つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物1を含有し、ここで化合物1のうちの少なくとも約99.5%は、形態Iである。1つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物1を含有し、ここで化合物1のうちの少なくとも約99.9%は、形態Iである。1つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物1を含有し、ここで化合物1のうちの少なくとも約99.99%は、形態Iである。

0092

いくつかの実施形態において、本発明は、形態IIと称される、化合物1の溶媒和結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図5に図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態IIを提供する。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、下記の表3から選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0093

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表3から選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表3から選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表3から選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表3から選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、そのX線回折パターンにおいて、表3におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0094

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.56、約8.09、約11.34、約11.74、約14.37、約15.38、約17.56、および約23.00°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.56、約8.09、約11.34、約11.74、約14.37、約15.38、約17.56、および約23.00°2θにおけるものから選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.56、約8.09、約11.34、約11.74、約14.37、約15.38、約17.56、および約23.00°2θにおけるものから選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.56、約8.09、約11.34、約11.74、約14.37、約15.38、約17.56、および約23.00°2θにおけるものから選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.56、約8.09、約11.34、約11.74、約14.37、約15.38、約17.56、および約23.00°2θにおけるものから選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.56、約8.09、約11.34、約11.74、約14.37、約15.38、約17.56、および約23.00°2θにおけるものから選択される6つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.56、約8.09、約11.34、約11.74、約14.37、約15.38、約17.56、および約23.00°2θにおけるものから選択される7つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.56、約8.09、約11.34、約11.74、約14.37、約15.38、約17.56、および約23.00°2θにおけるものから選択される8つ全てのピークを有することを特徴とする。

0095

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約12.2、約12.8、約17.0、約19.6、約21.0、および約22.8°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0096

いくつかの実施形態において、本発明は、形態IIIと称される、化合物1の溶媒和結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図6に図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態IIIを提供する。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、下記の表4から選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0097

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表4から選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表4から選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表4から選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表4から選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、そのX線回折パターンにおいて、表4におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0098

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約6.27、約18.02、約21.61、および約24.14°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約6.27、約18.02、約21.61、および約24.14°2θにおけるものから選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約6.27、約18.02、約21.61、および約24.14°2θにおけるものから選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約6.27、約18.02、約21.61、および約24.14°2θにおけるものから選択される4つ全てのピークを有することを特徴とする。

0099

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約6.3、約8.5、約12.2、約15.9、および約21.6°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0100

いくつかの実施形態において、本発明は、形態IVと称される、化合物1の溶媒和結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図7Aに図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態IVを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図7Bに図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態IVを提供する。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、下記の表5に列挙されるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0101

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、表5から選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、表5から選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、表5から選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、表5から選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、そのX線回折パターンにおいて、表5におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0102

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.73、約9.88、約10.56、約10.70、約11.86、約11.97、約14.54、約16.62、約21.30、約21.94、および約26.72°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.73、約9.88、約10.56、約10.70、約11.86、約11.97、約14.54、約16.62、約21.30、約21.94、および約26.72°2θにおけるものから選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.73、約9.88、約10.56、約10.70、約11.86、約11.97、約14.54、約16.62、約21.30、約21.94、および約26.72°2θにおけるものから選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.73、約9.88、約10.56、約10.70、約11.86、約11.97、約14.54、約16.62、約21.30、約21.94、および約26.72°2θにおけるものから選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.73、約9.88、約10.56、約10.70、約11.86、約11.97、約14.54、約16.62、約21.30、約21.94、および約26.72°2θにおけるものから選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.73、約9.88、約10.56、約10.70、約11.86、約11.97、約14.54、約16.62、約21.30、約21.94、および約26.72°2θにおけるものから選択される6つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.73、約9.88、約10.56、約10.70、約11.86、約11.97、約14.54、約16.62、約21.30、約21.94、および約26.72°2θにおけるものから選択される7つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.73、約9.88、約10.56、約10.70、約11.86、約11.97、約14.54、約16.62、約21.30、約21.94、および約26.72°2θにおけるものから選択される9つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.73、約9.88、約10.56、約10.70、約11.86、約11.97、約14.54、約16.62、約21.30、約21.94、および約26.72°2θにおけるものから選択される10またはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.73、約9.88、約10.56、約10.70、約11.86、約11.97、約14.54、約16.62、約21.30、約21.94、および約26.72°2θにおけるものから選択される11全てのピークを有することを特徴とする。

0103

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.9、約10.6、約11.9、約14.5、約16.6、約21.9、および約26.7°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0104

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:9.9、10.7、19.5、22.0、および26.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、8.7、12.0、および14.7°2θ±0.2°2θにおいて、さらなるピークを含む。化合物1の形態IVはまた、図7Aに実質的に示されるようなそのX線回折パターンによって特徴付けられる。化合物1の形態IVはまた、図7Bに実質的に示されるようなそのX線回折パターンによって特徴付けられる。

0105

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、85および190および202℃における吸熱、ならびに146℃における発熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる。化合物1の形態IVはまた、図8に実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。

0106

いくつかの実施形態において、化合物1の形態IVは、図9に実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。

0107

いくつかの実施形態において、本発明は、形態Vと称される、化合物1の溶媒和結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図10に図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態Vを提供する。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、下記の表6から選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0108

いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、表6から選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、表6から選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、表6から選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、表6から選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、そのX線回折パターンにおいて、表6におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0109

いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される6つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される7つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される8つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される9つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される10またはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される11またはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される12またはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.85、約8.23、約11.02、約11.15、約12.69、約13.34、約16.23、約16.28、約17.32、約18.93、約23.47、約24.56、および約25.40°2θにおけるものから選択される13全てのピークを有することを特徴とする。

0110

いくつかの実施形態において、化合物1の形態Vは、その粉末X線回折パターンにおいて、約8.0、約11.0、約12.7、約13.3、約16.3、約17.9、約20.3、約22.6、約23.5、および約24.6°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0111

いくつかの実施形態において、本発明は、形態VIと称される、化合物1の溶媒和結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図11Aに図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態VIを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図11Bに図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態VIを提供する。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIは、その粉末X線回折パターンにおいて、下記の表7におけるものから選択されるピークを有することを特徴とする。

0112

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約10.19°2θにおけるピークを有することを特徴とする。

0113

いくつかの実施形態において、形態VIは、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:18.0、23.4、および25.3°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、10.5、14.2、15.1、および18.8°2θ±0.2°2θにおいて、さらなるピークを含む。化合物1の形態VIはまた、図11Aに実質的に示されるようなそのX線回折パターンによって特徴付けられる。化合物1の形態VIはまた、図11Bに実質的に示されるようなそのX線回折パターンによって特徴付けられる。

0114

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIは、131℃、193℃、および205℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる。化合物1の形態VIはまた、図12に実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。

0115

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIは、図13に実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。

0116

いくつかの実施形態において、本発明は、形態VIIと称される、化合物1の多形形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図14に図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態VIIを提供する。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、下記の表8から選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0117

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表8から選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表8から選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表8から選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表8から選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、そのX線回折パターンにおいて、表8におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0118

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約8.94、約17.90、および約27.76°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを、約9.16、約13.73、約14.74、約17.05、約18.22、約18.38、約19.47、約19.51、約22.37、約23.85、約23.94、約25.53、約25.96、および約27.17°2θから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することに加えて有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約8.94、約17.90、および約27.76°2θにおけるものから選択される2つまたはそれより多くのピークを、約9.16、約13.73、約14.74、約17.05、約18.22、約18.38、約19.47、約19.51、約22.37、約23.85、約23.94、約25.53、約25.96、および約27.17°2θから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することに加えて有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約8.94、約17.90、および約27.76°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを、約25.96°2θにおけるピークを有することに加えて有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約8.94、および約27.76°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを、約25.96°2θにおけるピークを有することに加えて有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約8.94、約27.76、および約25.96°2θにおけるものから選択される3つ全てのピークを有することを特徴とする。

0119

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約9.2、約13.7、約14.7、約17.1、約18.4、約19.5、約22.4、約23.9、約25.5、および約26.0°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0120

いくつかの実施形態において、本発明は、形態VIIIと称される、化合物1の多形形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図15Aに図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態VIIIを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図15Bに図示されるものと実質的に類似の粉末X線回折パターンを有する、化合物1の形態VIIIを提供する。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、下記の表9から選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0121

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表9から選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表9から選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表9から選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、表9から選択される5つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、そのX線回折パターンにおいて、表9におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0122

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.50、約10.31、約18.77、約22.23、および約25.83°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.50、約10.31、約18.77、約22.23、および約25.83°2θにおけるものから選択される2つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.50、約10.31、約18.77、約22.23、および約25.83°2θにおけるものから選択される3つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.50、約10.31、約18.77、約22.23、および約25.83°2θにおけるものから選択される4つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.50、約10.31、約18.77、約22.23、および約25.83°2θにおけるものから選択される4つ全てのピークを有することを特徴とする。

0123

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、その粉末X線回折パターンにおいて、約5.5、約10.3、約15.8、約18.8、約20.4、約22.7、および約25.8°2θにおけるものから選択される1つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0124

いくつかの実施形態において、形態VIIIは、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:16.0、20.5、および22.8°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、9.1、10.5、18.8、および25.8°2θ±0.2°2θにおいて、さらなるピークを含む。化合物1の形態VIIIはまた、図15Aに実質的に示されるようなそのX線回折パターンによって特徴付けられる。化合物1の形態VIIIはまた、図15Bに実質的に示されるようなそのX線回折パターンによって特徴付けられる。

0125

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、205℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる。化合物1の形態VIIIはまた、図16に実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。

0126

いくつかの実施形態において、化合物1の形態VIIIは、図17に実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。

0127

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物1のナトリウム塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物1ナトリウムの形態Iと称される。いくつかの実施形態において、化合物1ナトリウムの形態Iは、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:7.5、8.2、20.4、および20.9°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、14.8、17.5、24.0、および27.7°2θ±0.2°2θにおいて、さらなるピークを含む。化合物1ナトリウムの形態Iはまた、図19に実質的に示されるような、その完全X線回折パターンによって特徴付けられる。

0128

いくつかの実施形態において、化合物1ナトリウムの形態Iは、約37℃における吸熱および約283℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる。化合物1ナトリウムの形態Iはまた、図20に実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。

0129

いくつかの実施形態において、化合物1ナトリウムの形態Iは、図21に実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。

0130

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物1のナトリウム塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物1ナトリウムの形態IIと称される。いくつかの実施形態において、化合物1ナトリウムの形態IIは、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:4.8、6.7、15.6、および24.2°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、17.9、29.2、32.5、および38.0°2θ±0.2°2θにおいて、さらなるピークを含む。化合物1ナトリウムの形態IIはまた、図22に実質的に示されるような、その完全X線回折パターンによって特徴付けられる。

0131

いくつかの実施形態において、化合物1ナトリウムの形態IIは、約19℃における吸熱、約78℃における吸熱、および約136℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる。化合物1ナトリウムの形態IIはまた、図23に実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。

0132

いくつかの実施形態において、化合物1ナトリウムの形態IIは、図24に実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。

0133

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物1のカルシウム塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物1カルシウムの形態Iと称される。いくつかの実施形態において、化合物1カルシウムの形態Iは、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:10.1、14.3、および20.4°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、3.6、7.8、21.6、27.3、28.9°2θ±0.2°2θにおいて、さらなるピークを含む。化合物1カルシウムの形態Iはまた、図25に実質的に示されるような、その完全X線回折パターンによって特徴付けられる。

0134

いくつかの実施形態において、化合物1カルシウムの形態Iは、約17℃における吸熱、約72℃における吸熱、約180℃における吸熱、および約202℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる。化合物1カルシウムの形態Iはまた、図26に実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。

0135

いくつかの実施形態において、化合物1カルシウムの形態Iは、図27に実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。

0136

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物1のマグネシウム塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物1マグネシウムの形態Iと称される。いくつかの実施形態において、化合物1マグネシウムの形態Iは、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:8.2、16.9、19.1、および21.2°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、15.8、24.1、26.1、および27.1°2θ±0.2°2θにおいて、さらなるピークを含む。化合物1マグネシウムの形態Iはまた、図28に実質的に示されるような、その完全X線回折パターンによって特徴付けられる。

0137

いくつかの実施形態において、化合物1マグネシウムの形態Iは、約53℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる。化合物1マグネシウムの形態Iはまた、図29に実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。

0138

いくつかの実施形態において、化合物1マグネシウムの形態Iは、図30に実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。

0139

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物1のジエタノールアミン塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物1ジエタノールアミンの形態Iと称される。いくつかの実施形態において、化合物1ジエタノールアミンの形態Iは、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:5.1、8.0、17.0、25.1°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、13.4、16.4、20.4、および22.6°2θ±0.2°2θにおいて、さらなるピークを含む。化合物1ジエタノールアミンの形態Iはまた、図31に実質的に示されるような、その完全X線回折パターンによって特徴付けられる。

0140

いくつかの実施形態において、化合物1ジエタノールアミンの形態Iは、約118℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる。化合物1ジエタノールアミンの形態Iはまた、図32に実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。

0141

いくつかの実施形態において、化合物1ジエタノールアミンの形態Iは、図33に実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。

0142

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物1のピペラジン塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物1ピペラジンの形態Iと称される。いくつかの実施形態において、化合物1ピペラジンの形態Iは、回折計で、1.54Åの波長のCu−Kα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク:5.6、8.0、10.5、および15.9°2θ±0.2°2θを含むX線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、13.3、17.9、22.1、および24.3°2θ±0.2°2θにおいて、さらなるピークを含む。化合物1ピペラジンの形態Iはまた、図34に実質的に示されるような、その完全X線回折パターンによって特徴付けられる。

0143

いくつかの実施形態において、化合物1ピペラジンの形態Iは、約27℃における吸熱および約139℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる。化合物1ピペラジンの形態Iはまた、図35に実質的に示されるようなそのDSC曲線によって特徴付けられる。

0144

いくつかの実施形態において、化合物1ピペラジンの形態Iは、図36に実質的に示されるような熱重量分析(TGA)曲線によって特徴付けられる。
3.化合物および定義

0145

本発明の化合物は、上に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS,Handbook of Chemistry and Physics,第75版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、ならびに「March’s Advanced Organic Chemistry」,第5版,編者:Smith,M.B.およびMarch,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。

0146

用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖(すなわち、非分枝)または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは1個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは1個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素(本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される)であって、分子の残部への1つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、1個〜6個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1個〜5個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜4個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜2個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)とは、完全飽和であるかまたは1個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への1つの結合点を有する、単環式C3〜C6炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基アルケニル基アルキニル基およびこれらのハイブリッド(例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニル)が挙げられるが、これらに限定されない。

0147

用語「低級アルキル」とは、C1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピルイソプロピルブチルイソブチル、およびtert−ブチルである。

0148

用語「低級ハロアルキル」とは、1個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、C1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。

0149

用語「ヘテロ原子」とは、酸素硫黄窒素リン、またはケイ素(窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素第四級化形態;あるいは複素環式環の置換可能な窒素(例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおいてのような)、NH(ピロリジニルにおいてのような)またはNR+(N−置換ピロリジニルにおいてのような))を含めて)のうちの1つまたはそれより多くを意味する。

0150

用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、1個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。

0151

本明細書中で使用される場合、用語「二価のC1〜8(もしくはC1〜6)の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。

0152

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−(CH2)n−であり、ここでnは、正の整数、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、または2〜3である。置換アルキレン鎖は、1個またはそれより多くのメチレン水素置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

0153

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも1個の二重結合を含み、1個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

0154

アルコキシ」とは、基「アルキル−O−」をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、および1,2−ジメチルブトキシが挙げられる。

0155

用語「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、またはIを意味する。

0156

用語「環」とは、本明細書中で定義されるようなシクロアルキル基または複素環式環を意味する。

0157

単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計5個〜14個の環員を有し、その系内の少なくとも1個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が3個〜7個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環交換可能に使用され得る。

0158

単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計5個〜10個の環員を有し、その系内の少なくとも1個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が3個〜7個の環員を含む、単環式および二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニルビフェニルナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、1個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が1個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基(例えば、インダニル、フタルイミジルナフトイミジル、フェナントリニル、またはテトラヒドロナフチルなど)である。

0159

用語「アラルキル」とは、アリール−アルキレンをいい、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されるとおりである。

0160

用語「アラルコキシ」とは、アリール−アルコキシをいい、ここでアリールおよびアルコキシは、本明細書中で定義されるとおりである。

0161

用語「アリールオキシアルキル」とは、アリール−O−アルキレンをいい、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されるとおりである。

0162

単独でかまたはより大きい部分(例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」)の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、5個〜10個の環原子、好ましくは5個、6個、または9個の環原子を有し;環状配置共有された6個、10個、または14個のπ電子を有し;そして炭素原子に加えて1個〜5個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニルフラニル、ピロリル、イミダゾリルピラゾリルトリアゾリルテトラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル、ピリジルピリダジニルピリミジニルピラジニルインドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が1個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリルベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルキノリルイソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリルアクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。

0163

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な5員〜7員の単環式、または7員〜10員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、1個またはそれより多く、好ましくは1個〜4個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおいてのように)であっても、NH(ピロリジニルにおいてのように)であっても、+NR(N置換ピロリジニルにおいてのように)であってもよい。

0164

複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニルピペラジニルジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が1個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基(例えば、インドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル)を包含し、ここでそのラジカルまたは結合点は、そのヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。

0165

本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。

0166

本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の1個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の1個より多くの位置が、特定の群から選択される1個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの1つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。

0167

「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン;−(CH2)0〜4R○;−(CH2)0〜4OR○;−O(CH2)0〜4R○、−O−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4CH(OR○)2;−(CH2)0〜4SR○;−(CH2)0〜4Ph、(これは、R○で置換され得る);−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1Ph(これは、R○で置換され得る);−CH=CHPh、(これは、R○で置換され得る);−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1−ピリジル(これは、R○で置換され得る);−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0〜4N(R○)2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)NR○2;−N(R○)C(S)NR○2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)OR○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)SR○;−(CH2)0〜4C(O)OSiR○3;−(CH2)0〜4OC(O)R○;−OC(O)(CH2)0〜4SR○−;−(CH2)0〜4SC(O)R○;−(CH2)0〜4C(O)NR○2;−C(S)NR○2;−C(S)SR○;−SC(S)SR○、−(CH2)0〜4OC(O)NR○2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0〜4SSR○;−(CH2)0〜4S(O)2R○;−(CH2)0〜4S(O)2OR○;−(CH2)0〜4OS(O)2R○;−S(O)2NR○2;−(CH2)0〜4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○2;−P(O)2R○;−P(O)R○2;−OP(O)R○2;−OP(O)(OR○)2;SiR○3;−(C1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)O−N(R○)2;または−(C1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、ここで各R○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、C1〜6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5員〜6員のヘテロアリール環)、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の飽和環部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R○の2個の独立した存在は、それらの間にある原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。

0168

R○(R○の2個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環)上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−(CH2)0〜2R●、−(ハロR●)、−(CH2)0〜2OH、−(CH2)0〜2OR●、−(CH2)0〜2CH(OR●)2、−O(ハロR●)、−CN、−N3、−(CH2)0〜2C(O)R●、−(CH2)0〜2C(O)OH、−(CH2)0〜2C(O)OR●、−(CH2)0〜2SR●、−(CH2)0〜2SH、−(CH2)0〜2NH2、−(CH2)0〜2NHR●、−(CH2)0〜2NR●2、−NO2、−SiR●3、−OSiR●3、−C(O)SR●、−(C1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)OR●、または−SSR●であり、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。R○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、=Oおよび=Sが挙げられる。

0169

「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる:=O、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R*2))2〜3O−、または−S(C(R*2))2〜3S−。ここでR*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−O(CR*2)2〜3O−が挙げられ、ここでR*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。

0170

R*の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR●2、または−NO2が挙げられ、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

0171

「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−R†、−NR†2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR†2、−C(S)NR†2、−C(NH)NR†2、または−N(R†)S(O)2R†が挙げられ;ここで各R†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族、非置換−OPh、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R†の2個の独立した存在は、これらの間の原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、非置換の3員〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。

0172

R†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR●2、または−NO2であり、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

0173

用語「共結晶」とは、イオン化または非イオン化化合物1(あるいは本明細書中に開示される他の任意の化合物)と、1つまたはそれより多くの非イオン化共結晶形成物質(例えば、薬学的に受容可能な塩)との、非共有結合相互作用により連結された分子複合体をいう。

0174

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益/危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらは、薬学的に受容可能な塩を、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19において詳細に記載しており、同様に、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,第2版Revised Edition,P.Heinrich StahlおよびCamille G.Wermuth編者,Wiley,2011年4月が記載しており、これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸臭化水素酸リン酸硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸シュウ酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸もしくはマロン酸)と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩ショウノウ酸塩ショウノウスルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコ酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩グルコン酸塩ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。

0175

適切な塩基から誘導される塩としては、金属イオンアルミニウム亜鉛アルカリ金属アルカリ土類金属が挙げられる)塩、アンモニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウムカリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、および第一級第二級または第三級アミン陽イオンから誘導されるものが挙げられ、天然アミノ酸または天然には存在しないアミノ酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアミンまたはアンモニウムベースの塩としては、アルギニンベタインヒドラバミン、コリンジエチルアミンリジンベンザチン、2−(ジエチルアミノ)−エタノールエタノールアミン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、ジエタノールアミン、アンモニアジメチルアミノエタノール(deanol)、N−メチル−グルカミントロメタミントリエタノールアミン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、1H−イミダゾールエチレンジアミン、ピペラジン、プロカイン、およびベネタミン(benethamine)から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

0176

他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座))形態、例えば、各不斉中心についてのR配置およびS配置、ZおよびEの二重結合異性体、ならびにZおよびEの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座)混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、1またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が13Cまたは14Cを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。

0177

用語「反応条件」は、化学反応が進行する物理的および/または環境的条件をいうことが意図される。用語「〜ために十分な条件下」または「〜ために十分な反応条件下」は、所望の化学反応が進行し得る反応条件をいうことを意図される。反応条件の例としては、以下のもののうちの1つまたはそれより多くが挙げられるが、これらに限定されない:反応温度、溶媒、pH、圧力、反応時間、反応物質モル比、塩基または酸、あるいは触媒の存在、放射線、濃度など。反応条件は、それらの条件が使用される特定の化学反応に因んで、例えば、カップリング条件、水素化条件アシル化条件、還元条件などと命名され得る。大部分の反応のための反応条件は、当業者に一般的に公知であるか、または文献から容易に得られ得る。本明細書中に提供される化学変換を行うために十分な例示的な反応条件は、全体にわたって、特に下記の実施例において、見出され得る。反応条件は、特定の反応中に列挙されるものに加えて、試薬を含み得ることもまた想定される。
4.本発明の化合物を提供するための一般方法

0178

本発明のプロセスは、本明細書中に開示される方法、ならびに本明細書中の開示および当該分野において周知である方法を考慮すれば明らかであるその慣用的改変物を使用して、行われ得る。従来の周知の合成方法が、本明細書中の教示に加えて使用され得る。本明細書中に記載される代表的な化合物(例えば、化合物1、または本明細書中に開示される他の式もしくは化合物(すなわち、I、G−1、G−1−a、G−2、G−2−a、G−2−b、G−3、G−3−b、G−4、G−4−a、G−4−b、G−5、G−5−a、G−6、G−6−a、G−7、G−7−a、G−8、G−8−a、G−8−b、G−9、G−9−a、G−10、G−11、G−12、G−13、G−13−aなど)によって記載される構造を有する化合物)の合成は、以下の実施例に記載されるように達成され得る。利用可能である場合、試薬は、例えばSigma Aldrichまたは他の化学物質供給業者から、市販で購入され得る。

0179

本開示による化合物の代表的な実施形態は、以下に記載される一般反応スキームを使用して合成され得る。これらの一般スキームは、出発物質を、類似の構造を有する他の物質で置き換えることにより変更されて、対応して異なる生成物をもたらし得ることが、本明細書中の記載を考慮すれば明らかである。合成の説明に従って、出発物質がどのように変化して対応する生成物を提供し得るかの多数の例が提供される。置換基が規定されている所望の生成物を考慮して、必要とされる出発物質は一般に、調査によって決定され得る。出発物質は代表的に、市販の供給業者から得られるか、または公開された方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、合成されるべき化合物の構造の調査は、各置換基の正体を提供する。最終生成物の正体は一般に、本明細書中の実施例を考慮しての単純なプロセスの調査によって、必要とされる出発物質の正体を明らかにする。

0180

本開示の化合物は、容易に入手可能である出発物質から、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他のプロセスおよび精製条件もまた、他に記載されない限り、使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質または溶媒とともに変わり得るが、このような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順によって決定され得る。

0181

さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基が必要に応じて、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止し得る。種々の官能基のために適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するために適切な条件は、当該分野において公知である。例えば、多数の保護基が、T.W.Greene and G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York、およびそこに引用される参考文献に記載されている。

0182

さらに、本開示の化合物は、1つまたはそれより多くのキラル中心を含み得る。従って、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化された混合物として、調製または単離され得る。全てのこのような立体異性体(および富化された混合物)は、そうではないことが示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または富化された混合物)は、例えば、当該分野において周知である光学活性出発物質または立体選択的試薬を使用して、調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、およびキラル分割剤などを使用して、分離され得る。

0183

以下の反応のための出発物質は、一般的に公知である化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな改変物によって調製され得る。例えば、これらの出発物質の多くは、市販の供給業者(例えば、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka−ChemceまたはSigma(St.Louis,Missouri,USA))から入手可能である。他のものは、標準的な参考書(例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1〜15巻(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1〜5巻および補遺(Elsevier Science Publishers,1989)、organic Reactions,第1〜40巻(John Wiley,and Sons,1991)、March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons,第5版,2001)、およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989))に記載される手順またはその明らかな改変物によって、調製され得る。

0184

用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、それに関連して記載される反応の条件下で不活性である溶媒をいう(例えば、ベンゼントルエンアセトニトリルテトラヒドロフラン(「THF」)、2−メチルテトラヒドロフラン(「MeTHF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテルメタノール2−プロパノール、およびピリジンなどが挙げられる)。逆のことが特定されない限り、本開示の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、そしてこれらの反応は、不活性ガス(好ましくは窒素)下で実施される。

0185

例示的スキームの各々において、反応生成物を互いから、および/または出発物質から、分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的である技術によって、所望の程度の均一性まで分離および/または精製(本明細書中以下で、分離)される。代表的に、このような分離には、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留昇華、またはクロマトグラフィーが関与する。クロマトグラフィーには、例えば、逆相および順相;サイズ排除;イオン交換;高圧中圧および低圧液体クロマトグラフィーの方法および装置;小規模分析用擬似移動床SMB)および分取用の薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模の薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術が挙げられる、任意の数の方法が関与し得る。

0186

別のクラスの分離方法には、混合物を、所望の生成物、未反応出発物質、または反応副生成物などを結合するように、または他の方法で分離可能にするように、選択された試薬で処理することが関与する。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤、例えば、活性炭モレキュラーシーブ、またはイオン交換媒体などが挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬(例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤(例えば、クラウンエーテル))、または液/液イオン交換試薬(LIX)などであり得る。

0187

分離の適切な方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華においては沸点および分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基の存在または非存在、ならびに多相抽出においては酸性媒体および塩基性媒体中での物質の安定性などである。当業者は、所望の分離を最も達成しやすい技術を適用する。

0188

立体異性体を実質的に含まない、単一の立体異性体(例えば、エナンチオマー)は、ラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤を使用してジアステレオマーを形成するなどの方法を使用して、分割することにより得られ得る(Stereochemistry of Carbon Compounds,(1962)、E.L.Eliel,McGraw Hill;Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113,3)283−302)。本開示のキラル化合物のラセミ混合物は、(1)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別晶出または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに(3)実質的に純粋または富化された立体異性体の、キラル条件下での直接の分離が挙げられる、任意の適切な方法によって、分離および単離され得る。

0189

方法(1)の下で、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基(例えば、ブルシンキニーネエフェドリンストリキニン、およびα−メチル−β−フェニルエチルアミンアンフェタミン)など)と、酸性官能基を有する非対称化合物(例えば、カルボン酸およびスルホン酸)との反応によって、形成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーによる分離に誘導され得る。アミノ化合物光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸またはスルホン酸(例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸)の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。

0190

あるいは、方法(2)によって、分割されるべき基質は、キラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させられて、ジアステレオマー対を形成する(Eliel,E.およびWilen,S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons,Inc.,p.322)。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬(例えば、メンチル誘導体)と反応させることにより形成され得、その後、これらのジアステレオマーの分離および加水分解を行って、遊離エナンチオマー富化された基質を与える。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル(例えば、メンチルエステル(例えば、塩基の存在下で(−)クロロギ酸メンチル)、またはMosherエステル、酢酸α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47:4165))を作製すること、およびそのNMRスペクトルを、2つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在について分析することを包含する。アトロプ異性体化合物の適切なジアステレオマーは、アトロプ異性体のナフチル−イソキノリンの分離のための方法(Hoye,T.,WO 96/15111)に従って、順相または逆相クロマトグラフィーによって、分離および単離され得る。方法(3)によって、2つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離され得る(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough編者,Chapman and Hall,New York;Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375−378)。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法(例えば、旋光および円偏光二色性)によって、区別され得る。

0191

いくつかの実施形態において、式Iの本発明の化合物(化合物1が挙げられるがこれに限定されない)は一般に、2013/0123231 A1に記載される方法に従って調製され得、その全体は、本明細書中に参考として援用される。

0192

いくつかの実施形態において、本発明は、式Iの化合物:



またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩の生成のための合成方法および合成中間体を提供し、式Iにおいて:
Raは、窒素、酸素、および硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員環、ならびにC1〜6脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R2は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そして
R5は、水素またはハロゲンである。

0193

上で一般的に定義されたように、Raは、3員〜7員環およびC1〜6脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、Raは、必要に応じて置換された3員〜7員環である。いくつかの実施形態において、Raは、必要に応じて置換された6員単環式環である。いくつかの実施形態において、Raは、必要に応じて置換された6員単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Raはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態において、Raはテトラヒドロピラン−4−イルである。いくつかの実施形態において、Raは、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Raは、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル基である。

0194

上で一般的に定義されたように、R2は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である。いくつかの実施形態において、R2は水素である。いくつかの実施形態において、R2は、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である。いくつかの実施形態において、R2は、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2はC1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2はメチルである。

0195

上で一般的に定義されたように、R5は、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、R5は水素である。いくつかの実施形態において、R5はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R5はフルオロである。

0196

いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、スキーム1に図示される方法に従って調製され、ここでRa、Re、R2、R5の各々は、単独でと組み合わせての両方で、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
スキーム1。式Iの化合物の合成。

0197

本明細書中で使用される場合、RHは脱離基である。いくつかの実施形態において、RHは、ハロゲンまたはスルホネートである。いくつかの実施形態において、RHはハロゲンである。いくつかの実施形態において、RHはクロロである。いくつかの実施形態において、RHはブロモである。いくつかの実施形態において、RHはヨードである。いくつかの実施形態において、RHはスルホネートである。いくつかの実施形態において、RHは、メシレートトリフレート、ベンゼンスルホネート、トシレートブロレート、またはノシレートである。

0198

本明細書中で使用される場合、Reはカルボキシル保護基である。いくつかの実施形態において、Reは、−Si(RP)3、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;ここで各RPは独立して、C1〜6脂肪族またはフェニルである。いくつかの実施形態において、Reは−Si(RP)3である。いくつかの実施形態において、Reは、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である。いくつかの実施形態において、Reは、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Reはt−ブチルである。いくつかの実施形態において、Reはベンジルである。いくつかの実施形態において、Reはベンズヒドリルである。いくつかの実施形態において、Reはトリチルである。

0199

いくつかの実施形態において、工程S−1は、中間体G−2を中間体G−1によりアルキル化し、これによって中間体G−3を形成することを包含する。当業者は、種々の脱離基RHが、G−2のアルキル化を行うために適切であることを理解する。いくつかの実施形態において、このアルキル化は、塩基によって媒介される。いくつかの実施形態において、この塩基はアルコキシド塩基である。いくつかの実施形態において、この塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカリウムt−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はナトリウムt−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカリウムt−アミルオキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカーボネート塩基である。いくつかの実施形態において、このカーボネート塩基はアルカリ金属カーボネートである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、または重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸セシウムまたは重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、工程S−1は、極性溶媒中で進行する。いくつかの実施形態において、この極性溶媒極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はN−メチルピロリドン(NMP)である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルアセトアミドDMA)である。いくつかの実施形態において、結晶性の中間体G−3は、結晶化によって精製される。

0200

いくつかの実施形態において、工程S−2は、中間体G−3をオキサゾールシントン(オキサゾール)とカップリングさせ、これによって中間体G−4を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このカップリングは、金属触媒カップリングである。いくつかの実施形態において、この金属触媒カップリングはNegishiカップリングである。当業者は、Negishiカップリングが、有機ハロゲン化物またはスルホネート化合物と、有機亜鉛化合物との、遷移金属触媒クロスカップリングであることを理解する。いくつかの実施形態において、このオキサゾールシントンはオキサゾールジンケートである。いくつかの実施形態において、このオキサゾールジンケートは、2−リチオ−オキサゾールと亜鉛塩との間での金属交換によって形成される。いくつかの実施形態において、この亜鉛塩はZnCl2である。いくつかの実施形態において、この2−リチオ−オキサゾールは、オキサゾールをn−ブチルリチウムで処理することによって形成される。いくつかの実施形態において、この2−リチオ−オキサゾールは、−40℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この2−リチオ−オキサゾールは、約−40℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この2−リチオ−オキサゾールは、−60℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この2−リチオ−オキサゾールは、約−60℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この金属触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒はPd(PPh3)4である。いくつかの実施形態において、結晶性の中間体G−4は、結晶化によって精製される。

0201

いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、TMPZnCl−LiCl、TMPMgCl−LiCl、およびイソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウム(ここでTMPとは2,2,6,6,−テトラメチルピペリジンをいう)から選択される金属化剤で処理される。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2M)で処理される。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、金属化剤で、約−20℃〜約−10℃で処理される。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、金属化剤で、約−15℃で処理される。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび2−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この反応は、ZnCl2を添加してオキサゾールジンケートを形成することをさらに包含する。いくつかの実施形態において、この反応は、ZnCl2を2−メチルテトラヒドロフラン中の溶液として添加することをさらに包含する。いくつかの実施形態において、このNegishiカップリングにおいて使用される触媒は、Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pdプレ触媒、XPhos Pdプレ触媒、RuPhos Pdプレ触媒、およびPd−PEPPSI−IPent(ジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II))から選択されるパラジウム触媒である。このようなプレ触媒は、例えば、Bruneauら,ACS Catal.,2015,5(2),pp.1386−1396に記載されている。いくつかの実施形態において、この触媒はPd(PPh3)4である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ZnCl2の添加後に、約50℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、約65℃まで加熱される。

0202

いくつかの実施形態において、工程S−3は、エステル中間体G−4を脱保護して、式Iの化合物を提供することを包含する。Reがベンジルまたはベンズヒドリルであるいくつかの実施形態において、この脱保護は、水素源を使用する、接触水素化である。いくつかの実施形態において、この触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒は炭素担持パラジウムである。いくつかの実施形態において、この水素源はH2である。いくつかの実施形態において、残留水素触媒は、パラジウム捕捉剤によって除去される。いくつかの実施形態において、このパラジウム捕捉剤はチオールである。いくつかの実施形態において、このチオールはSiliaMetSチオールである。いくつかの実施形態において、この脱保護は加水分解反応である。いくつかの実施形態において、この加水分解は酸加水分解である。いくつかの実施形態において、この酸は強いプロトン性酸である。いくつかの実施形態において、この酸は硫酸である。いくつかの実施形態において、この酸は、硫酸、テトラフルオロホウ酸メタンスルホン酸硝酸、または塩酸である。いくつかの実施形態において、この反応は共溶媒中で起こり、ここでこの共溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、この共溶媒は、2−プロパノール、t−ブタノール、t−アミルアルコール、またはエタノールである。いくつかの実施形態において、この共溶媒は、2−プロパノール、t−ブタノール、t−アミルアルコール、エタノール、またはアセトニトリルである。

0203

いくつかの実施形態において、この加水分解反応の温度は、5℃〜10℃の間に維持される。いくつかの実施形態において、この加水分解反応の温度は、約0℃〜約20℃の間である。いくつかの実施形態において、この加水分解反応の温度は、約2℃〜約8℃の間である。いくつかの実施形態において、この加水分解反応の温度は、約2℃〜約10℃の間に維持される。いくつかの実施形態において、その生成物は、結晶化によって精製される。いくつかの実施形態において、その生成物は、アルコール溶液から結晶化される。いくつかの実施形態において、このアルコール溶液は、エタノールと水との混合物である。いくつかの実施形態において、その生成物は、アセトニトリルと水との混合物から結晶化される。

0204

いくつかの実施形態において、式G−1の中間体は、スキーム2に図示される方法に従って調製され、ここでRa、RH、R2、R5の各々は、単独でと組み合わせての両方で、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
スキーム2。式G−1の中間体の合成

0205

いくつかの実施形態において、工程S−4は、中間体G−5のヒドロキシル基を脱離基RHに変換することを包含する。いくつかの実施形態において、中間体G−5は、アルコールまたはその酸素陰イオンである。RHがスルホネート基であるいくつかの実施形態において、G−5は、スルホニル化試薬で処理される。いくつかの実施形態において、このスルホネート基は、メシレート、トリフレート、ベンゼンスルホネート、トシレート、ブロシレート、またはノシレートである。いくつかの実施形態において、このスルホニル化試薬はハロゲン化スルホニルである。いくつかの実施形態において、このスルホニル化試薬は塩化スルホニルである。いくつかの実施形態において、この塩化スルホニルはメタンスルホニルクロリドである。

0206

RHがハロゲンであるいくつかの実施形態において、そのヒドロキシル基は、ハロゲン化試薬によって直接ハロゲンに変換される。いくつかの実施形態において、このハロゲン化試薬は臭素化試薬である。

0207

RHがハロゲンであるいくつかの実施形態において、そのヒドロキシル基は、最初に第一の脱離基に変換され、次いでこの第一の脱離基がハロゲンにさらに変換される。いくつかの実施形態において、この第一の脱離基はスルホネートである。いくつかの実施形態において、このスルホネートは、メシレート、トリフレート、ベンゼンスルホネート、トシレート、ブロシレート、またはノシレートである。いくつかの実施形態において、このスルホネートはメタンスルホネートである。いくつかの実施形態において、このメタンスルホニレートは、G−5をメタンスルホニルクロリドで処理することによって、形成される。いくつかの実施形態において、このスルホネートは、塩基の存在下で形成される。いくつかの実施形態において、この塩基はアミン塩基である。いくつかの実施形態において、このアミン塩基は、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミン(Hunig塩基)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジン(DMAP)である。いくつかの実施形態において、このアミン塩基はトリメチルアミンである。いくつかの実施形態において、このアミン塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、この溶媒は、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、この溶媒は2−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この反応は、プロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態において、このプロモーターは、NaIまたはテトラブチルアンモニウムヨージドである。いくつかの実施形態において、この反応は、約20℃〜約30℃で起こる。いくつかの実施形態において、この反応は、約22℃で起こる。

0208

いくつかの実施形態において、この第一の脱離基は、ハロゲン化物での置換によって、ハロゲンにさらに変換される。いくつかの実施形態において、このハロゲン化物は臭化物である。いくつかの実施形態において、ハロゲンの供給源金属ハロゲン化物である。いくつかの実施形態において、臭化物の供給源は金属臭化物である。いくつかの実施形態において、この金属臭化物はアルカリ金属臭化物である。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属臭化物はLiBrである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属臭化物はNaBrである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属臭化物はKBrである。いくつかの実施形態において、この置換は、プロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態において、このプロモーターは相間移動触媒である。このプロモーターとしては、テトラメチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、この置換は、極性溶媒中で起こる。いくつかの実施形態において、この極性溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はN−メチルピロリドン(NMP)である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルアセトアミド(DMAc)である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒は酢酸エチル(EtOAc)である。いくつかの実施形態において、この反応は、約50℃〜約60℃で起こる。いくつかの実施形態において、この反応は、約55℃で起こる。いくつかの実施形態において、脱離基形成工程S−4およびアルキル化工程S−1は、中間体G−1の単離なしで、一緒に行われる。

0209

いくつかの実施形態において、式G−5の中間体は、スキーム3に図示される方法に従って調製され、ここでRa、R2、R5の各々は、単独でと組み合わせての両方で、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
スキーム3。式G−5の中間体の合成

0210

いくつかの実施形態において、工程S−5は、アルデヒドG−6をエポキシ化し、これによって式rac−G−7のエポキシドを形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このエポキシ化はCorey−Chaykovskyエポキシ化である。当業者は、Corey−Chaykovskyエポキシ化とは、カルボニル化合物をその対応するエポキシドに変換するための、硫黄イリドの使用であることを理解する。いくつかの実施形態において、この硫黄イリドは、トリメチルスルホニウム塩またはトリメチルスルホキソニウム塩から形成される。いくつかの実施形態において、この硫黄イリドは、トリメチルスルホキソニウムヨージドから形成される。いくつかの実施形態において、この硫黄イリドは、トリメチルスルホキソニウムメシレートから形成される。

0211

いくつかの実施形態において、工程S−6は、中間体rac−G−7を、式Ra−OHのアルコール(ここでRaは本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである)によりエポキシド開環し、これによって中間体rac−G−5を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このエポキシド開環は、酸により触媒される。いくつかの実施形態において、この酸はルイス酸である。いくつかの実施形態において、このルイス酸は、金属ハロゲン化物または金属スルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、このルイス酸は鉄塩である。いくつかの実施形態において、このルイス酸はFeCl3である。いくつかの実施形態において、工程S−6は、さらなる溶媒なしで行われる。いくつかの実施形態において、このルイス酸はBF3−Et2Oである。いくつかの実施形態において、工程S−6の溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、この酸は、HBF4−OEt2、HBF4−水、またはショウノウスルホン酸である。いくつかの実施形態において、工程S−6の溶媒はジクロロメタンである。

0212

いくつかの実施形態において、工程S−7は、中間体G−5の(R)−異性体を[アシル]ドナーで選択的にアシル化し、これによって、中間体(R)−G−8および残留(S)−G−5を生成することを包含する。いくつかの実施形態において、この[アシル]ドナーは、式RxC(O)ORyのものであり、ここでRxは、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族であり;そしてRyは、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族または必要に応じて置換されたC1〜4アシルである。いくつかの実施形態において、この[アシル]ドナーは、C4−アシル基を提供する。いくつかの実施形態において、この[アシル]ドナーは、必要に応じて置換された4員〜7員ラクトン、または必要に応じて置換された4員〜7員環状無水物である。いくつかの実施形態において、この[アシル]ドナーは、必要に応じて置換された4員〜7員環状無水物である。いくつかの実施形態において、この[アシル]ドナーは酢酸ビニルであり、そして[アシル]はアセチルである。いくつかの実施形態において、この[アシル]ドナーは酪酸ビニルであり、そして[アシル]はブチリルである。いくつかの実施形態において、この[アシル]ドナーは無水コハク酸であり、そして[アシル]はスクシニルである。

0213

いくつかの実施形態において、このアシル化は速度論的分割である。いくつかの実施形態において、この速度論的分割は、リパーゼ酵素によって達成される。いくつかの実施形態において、このリパーゼ酵素はCandida antarcticaリパーゼB(CAL−B)である。いくつかの実施形態において、このリパーゼ酵素はNovozyme 435である。いくつかの実施形態において、このアシル化反応は、THF溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、このアシル化反応は、トルエン溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、このアシル化反応は、THFとトルエンとの混合物中で行われる。いくつかの実施形態において、[アシル]がスクシニルである場合、未反応の中間体G−5は、水性塩基性条件下でコハク酸陰イオンを形成し、そして未反応の中性アルコール種有機溶媒中に抽出することによって、(R)−G−8から分離される。

0214

いくつかの実施形態において、工程S−8は、エナンチオマー富化された中間体(R)−G−8を加水分解し、これによって(R)−G−5を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この加水分解は水性加水分解である。いくつかの実施形態において、この水性加水分解はアルカリ加水分解である。いくつかの実施形態において、この水性加水分解は、水酸化物によって媒介される。いくつかの実施形態において、この水性加水分解は、水酸化ナトリウムによって媒介される。いくつかの実施形態において、工程S−7およびS−8は、中間体(R)−G−8の単離なしで行われる。

0215

いくつかの実施形態において、生成する(R)−G−8は、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%、または99.5%より高いエナンチオマー過剰率を有する。

0216

いくつかの実施形態において、式G−4の化合物は、スキーム4に図示される方法に従って調製され、ここでRa、Re、RH、R2、R5の各々は、単独でと組み合わせての両方で、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
スキーム4。式G−4の中間体の代替の合成

0217

いくつかの実施形態において、工程S−9は、中間体G−9をハロゲン化アルキルG−1によりアルキル化し、これによって中間体G−4を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このアルキル化は、塩基によって媒介される。いくつかの実施形態において、この塩基はアルコキシド塩基である。いくつかの実施形態において、この塩基はアルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカリウムt−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はナトリウムt−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカリウムt−アミルオキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカーボネート塩基である。いくつかの実施形態において、このカーボネート塩基はアルカリ金属カーボネートである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸ナトリウム重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは重炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、工程S−9は、極性溶媒中で進行する。いくつかの実施形態において、この極性溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はN−メチルピロリドン(NMP)である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルアセトアミド(DMA)である。いくつかの実施形態において、この反応は、約90℃〜約100℃の温度で起こる。いくつかの実施形態において、この反応は、約100℃〜約140℃の温度で起こる。いくつかの実施形態において、この反応は、約115℃の温度で起こる。

0218

いくつかの実施形態において、式G−2およびG−9の化合物は、スキーム5に図示される方法に従って調製され、ここでReは、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
スキーム5。式G−2およびG−9の中間体の合成

0219

いくつかの実施形態において、工程S−10は、中間体G−10(またはその塩)とG−11(またはその塩)との間で尿素を形成し、これによって式G−12の中間体を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この尿素形成は、カルボニル源を使用して進行する。いくつかの実施形態において、このカルボニル源はカルボニルジイミダゾール(CDI)である。いくつかの実施形態において、このカルボニル源はトリホスゲンである。いくつかの実施形態において、式G−11の中間体は、その塩酸塩として使用される。いくつかの実施形態において、さらなる塩基が使用される。いくつかの実施形態において、この塩基はアミン塩基である。いくつかの実施形態において、このアミン塩基はトリエチルアミンである。

0220

いくつかの実施形態において、工程S−11は、式G−12の中間体を臭素化し、これによって式G−13の中間体を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この臭素化試薬はN−ブロモスクシンイミドである。いくつかの実施形態において、この臭素化は、極性非プロトン性溶媒中で行われる。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)である。

0221

いくつかの実施形態において、工程S−12は、式G−13の中間体を分子内化環化し、これによって式G−2の中間体を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この分子内化環化は、強塩基によって行われる。いくつかの実施形態において、この強塩基はアルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属アルコキシドはカリウムt−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、この分子内化環化は、エーテル溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、このエーテル溶媒は1,4−ジオキサンである。

0222

いくつかの実施形態において、工程S−13は、中間体G−2をオキサゾールシントン(オキサゾールまたはオキサゾールメタレート)とカップリングさせ、これによって中間体G−9を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このカップリングは、金属触媒カップリングである。いくつかの実施形態において、この金属触媒カップリングはNegishiカップリングである。当業者は、Negishiカップリングが、有機ハロゲン化物またはスルホネート化合物と、有機亜鉛化合物との、遷移金属触媒クロスカップリングであることを理解する。いくつかの実施形態において、このオキサゾールシントンはオキサゾールジンケートである。いくつかの実施形態において、このオキサゾールジンケートは、2−リチオ−オキサゾールと亜鉛塩との間での金属交換によって形成される。いくつかの実施形態において、この亜鉛塩はZnCl2である。いくつかの実施形態において、この2−リチオ−オキサゾールは、オキサゾールをn−ブチルリチウムで処理することによって形成される。いくつかの実施形態において、この2−リチオ−オキサゾールは、−40℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この2−リチオ−オキサゾールは、−60℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この遷移金属触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒はPd(PPh3)4である。いくつかの実施形態において、結晶性の中間体G−4は、結晶化によって精製される。

0223

いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、TMPZnCl−LiCl、TMPMgCl−LiCl、およびイソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウム(ここでTMPとは2,2,6,6,−テトラメチルピペリジンをいう)から選択される金属化剤で処理される。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2M)で処理される。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、金属化剤で、約−20℃〜約−10℃で処理される。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、金属化剤で、約−15℃で処理される。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび2−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この反応は、ZnCl2を添加してオキサゾールジンケートを形成することをさらに包含する。いくつかの実施形態において、この反応は、ZnCl2を2−メチルテトラヒドロフラン中の溶液として添加することをさらに包含する。いくつかの実施形態において、このNegishiカップリングにおいて使用される触媒は、Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pdプレ触媒、XPhos Pdプレ触媒、RuPhos Pdプレ触媒、およびPd−PEPPSI−IPent(ジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II))から選択されるパラジウム触媒である。このようなプレ触媒は、例えば、Bruneauら,ACS Catal.,2015,5(2),pp.1386−1396に記載されている。いくつかの実施形態において、この触媒はPd(PPh3)4である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ZnCl2の添加後に、約50℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、約65℃まで加熱される。
スキーム6。中間体G−13−aの合成

0224

いくつかの実施形態において、工程S−11は、式G−12の中間体を塩素化し、これによって式G−13−aの中間体を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この塩素化試薬N−クロロスクシンイミドである。いくつかの実施形態において、G−13−aは、上記のように、工程S−12においてG−13の代わりに使用されて、G−2のクロロアナログを形成し得、これが、工程S−13においてG−2の代わりに使用され得る。

0225

いくつかの実施形態は、化合物1:



を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、化合物G−4−a:



を酸と接触させる工程を包含する。

0226

いくつかの実施形態は、化合物G−4−a:



を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、化合物G−9−a:



を式H−1:



の化合物と接触させる工程を包含し、ここでRHはハロゲンである。

0227

いくつかの実施形態において、RHはブロモである。

0228

いくつかの実施形態は、化合物1:



を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式G−4−bの化合物:



を、水素源およびパラジウム触媒と接触させる工程を包含する。

0229

いくつかの実施形態は、エナンチオマー富化された式(R)−G−5の化合物:



を調製するためのプロセスを提供し、ここでRaは、窒素、酸素、および硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員環、ならびにC1〜6脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R2は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;そして
R5は、水素またはハロゲンであり;
このプロセスは:
a)式rac−G−5のラセミ化合物



をリパーゼ酵素および[アシル]ドナーと接触させる工程であって、これによって、式(R)−G−8の化合物:



であって、式(R)−G−8において[アシル]はC1〜C7アシル基である、化合物を形成する、工程;および
b)この[アシル]基を除去する工程;
を包含し、これによって、エナンチオマー富化された式(R)−G−5の化合物を調製する。

0230

いくつかの実施形態において、式(R)−G−5の化合物は:



である。

0231

いくつかの実施形態において、この[アシル]ドナーは、必要に応じて置換された4員〜7員ラクトンまたは4員〜7員の必要に応じて置換された環状無水物;あるいは式RxC(O)ORyの化合物であり、ここでRxは、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族であり;そしてRyは、必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族または必要に応じて置換されたC1〜4アシルである。

0232

いくつかの実施形態において、この[アシル]はC4アシル基である。

0233

いくつかの実施形態において、このリパーゼ酵素はCandida antarcticaリパーゼBである。

0234

いくつかの実施形態は、化合物G−9−a:



を調製するプロセス、化合物G−2−a:



を、オキサゾールと、化合物G−9−aを形成するために十分な条件下で接触させる工程を提供する。

0235

いくつかの実施形態において、これらの反応条件は溶媒を含み、ここでこの溶媒は、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、またはその混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび2−メチルテトラヒドロフランである。

0236

いくつかの実施形態において、これらの反応条件は、金属化剤を含む。いくつかの実施形態において、この金属化剤は、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、TMPZnCl−LiCl、TMPMgCl−LiCl、およびイソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウムから選択される(ここでTMPとは、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジンをいう)。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、これらの反応条件は、オキサゾールと金属化剤とを、約−20℃〜−10℃、または約−15℃で接触させることを含む。

0237

いくつかの実施形態において、これらの反応条件は、ZnCl2を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この触媒は、Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pdプレ触媒、XPhos Pdプレ触媒、RuPhos Pdプレ触媒、およびPd−PEPPSI−IPent(ジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II))から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、この触媒はPd(PPh3)4である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ZnCl2の添加後、約50℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ZnCl2の添加後、約60℃〜約70℃まで加熱される。

0238

いくつかの実施形態は、化合物(R)−G−1−a:



を調製するプロセスを提供し、このプロセスは:
(a)化合物(R)−G−5−aまたはその酸素陰イオン:



を、スルホニル化試薬と、化合物(R)−G−6−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(b)化合物(R)−G−6−aを、臭化物塩と、化合物(R)−G−1−aを形成するために十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

0239

いくつかの実施形態において、このスルホニル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。

0240

いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(Hunig塩基、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジン(DMAP)である。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒は2−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、プロモーターを含む。いくつかの実施形態において、このプロモーターは、NaIまたはテトラブチルアンモニウムヨージドである。いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、約20℃〜約30℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、約22℃の温度を含む。

0241

いくつかの実施形態において、この臭化物塩は、LiBr、NaBr、またはKBrである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はLiBrである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はアンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はテトラブチルアンモニウムブロミドである。

0242

いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびジメチルアセトアミド(DMAc)から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はNMPである。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、約50℃〜約60℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、約55℃の温度を含む。

0243

いくつかの実施形態は、化合物1:



またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスを提供し、このプロセスは:
(a)化合物G−2−a:



を、オキサゾールと、化合物G−9−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(b)化合物G−9−aを、化合物(R)−G−1−a:



と、化合物G−4−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
および(c)化合物G−4−aを、化合物1を形成するために十分な条件下で加水分解する工程
を包含する。

0244

いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、溶媒を含み、ここでこの溶媒は、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、またはその混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび2−メチルテトラヒドロフランである。

0245

いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、金属化剤を含む。いくつかの実施形態において、この金属化剤は、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、TMPZnCl−LiCl、TMPMgCl−LiCl、およびイソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウムから選択される(ここでTMPとは、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジンをいう)。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、オキサゾールと金属化剤とを、約−20℃〜−10℃、または約−15℃で接触させることを含む。

0246

いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、ZnCl2を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この触媒は、Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pdプレ触媒、XPhos Pdプレ触媒、RuPhos Pdプレ触媒、およびPd−PEPPSI−IPentから選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、この触媒はPd(PPh3)4である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ZnCl2の添加後、約50℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ZnCl2の添加後、約60℃〜約70℃まで加熱される。

0247

いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、または重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムである。

0248

いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびジメチルアセトアミド(DMA)から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はNMPである。

0249

いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、約100℃〜約140℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、約115℃の温度を含む。

0250

いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、酸を含む。いくつかの実施形態において、この酸は、硫酸、テトラフルオロホウ酸、メタンスルホン酸、硝酸、または塩酸である。いくつかの実施形態において、この酸は硫酸である。いくつかの実施形態において、この酸は塩酸である。

0251

いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、共溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この共溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、この共溶媒は、2−プロパノール、t−ブタノール、t−アミルアルコール、エタノール、またはアセトニトリルである。

0252

いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、約5℃および10℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、約0℃と約20℃との間の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、約2℃と約8℃との間を含む。

0253

いくつかの実施形態は、化合物1:



またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスを提供し、このプロセスは:
(a)化合物(R)−G−6−a:



を臭化物塩と、化合物(R)−G−1−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(b)化合物G−2−a:



を、オキサゾールと、化合物G−9−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(c)化合物G−9−aを、化合物(R)−G−1−aと、化合物G−4−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
および(d)化合物G−4−aを、化合物1を形成するために十分な条件下で加水分解する工程
を包含する。

0254

いくつかの実施形態において、この臭化物塩は、LiBr、NaBr、またはKBrである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はLiBrである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はアンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はテトラブチルアンモニウムブロミドである。

0255

いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびジメチルアセトアミド(DMAc)から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はNMPである。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、約50℃〜約60℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、約55℃の温度を含む。

0256

いくつかの実施形態において、この臭化物塩はLiBr、NaBr、またはKBrである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はLiBrである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はアンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はテトラブチルアンモニウムブロミドである。

0257

いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、溶媒を含み、ここでこの溶媒は、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、またはその混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび2−メチルテトラヒドロフランである。

0258

いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、金属化剤を含む。いくつかの実施形態において、この金属化剤は、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、TMPZnCl−LiCl、TMPMgCl−LiCl、およびイソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウムから選択される(ここでTMPとは、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジンをいう)。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、オキサゾールと金属化剤とを、約−20℃〜−10℃、または約−15℃で接触させることを含む。

0259

いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、ZnCl2を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この触媒は、Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pdプレ触媒、XPhos Pdプレ触媒、RuPhos Pdプレ触媒、およびPd−PEPPSI−IPentから選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、この触媒はPd(PPh3)4である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ZnCl2の添加後、約50℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ZnCl2の添加後、約60℃〜約70℃まで加熱される。

0260

いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、または重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムである。

0261

いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびジメチルアセトアミド(DMA)から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はNMPである。

0262

いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、約90℃〜約100℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、約100℃〜約140℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、約115℃の温度を含む。

0263

いくつかの実施形態において、工程(d)の反応条件は、酸を含む。いくつかの実施形態において、この酸は、硫酸、テトラフルオロホウ酸、メタンスルホン酸、硝酸、または塩酸である。いくつかの実施形態において、この酸は硫酸である。いくつかの実施形態において、この酸は塩酸である。

0264

いくつかの実施形態において、工程(d)の反応条件は、共溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この共溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、この共溶媒は、2−プロパノール、t−ブタノール、t−アミルアルコール、エタノール、またはアセトニトリルである。

0265

いくつかの実施形態において、工程(d)の反応条件は、約5℃および10℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程(d)の反応条件は、約0℃と約20℃との間の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程(e)の反応条件は、約2℃と約8℃との間を含む。

0266

いくつかの実施形態は、化合物1:



またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスを提供し、このプロセスは:
(a)化合物(R)−G−5−aまたはその酸素陰イオン:



を、スルホニル化試薬と、化合物(R)−G−6−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(b)化合物(R)−G−6−aを、臭化物塩と、化合物(R)−G−1−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(c)化合物G−2−a:



を、オキサゾールと、化合物G−9−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
(d)化合物G−9−aを、化合物(R)−G−1−aと、化合物G−4−a:



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
および(e)化合物G−4−aを、化合物1を形成するために十分な条件下で加水分解する工程
を包含する。

0267

いくつかの実施形態において、このスルホニル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。

0268

いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(Hunig塩基)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジン(DMAP)である。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒は2−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、プロモーターを含む。いくつかの実施形態において、このプロモーターは、NaIまたはテトラブチルアンモニウムヨージドである。いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、約20℃〜約30℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程(a)の反応条件は、約22℃の温度を含む。

0269

いくつかの実施形態において、この臭化物塩は、LiBr、NaBr、またはKBrである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はLiBrである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はアンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はテトラブチルアンモニウムブロミドである。

0270

いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびジメチルアセトアミド(DMAc)から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はNMPである。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、約50℃〜約60℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程(b)の反応条件は、約55℃の温度を含む。

0271

いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、溶媒を含み、ここでこの溶媒は、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、またはその混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび2−メチルテトラヒドロフランである。

0272

いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、金属化剤を含む。いくつかの実施形態において、この金属化剤は、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、TMPZnCl−LiCl、TMPMgCl−LiCl、およびイソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウムから選択される(ここでTMPとは、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジンをいう)。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、オキサゾールと金属化剤とを、約−20℃〜−10℃、または約−15℃で接触させることを含む。

0273

いくつかの実施形態において、工程(c)の反応条件は、ZnCl2を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この触媒は、Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pdプレ触媒、XPhos Pdプレ触媒、RuPhos Pdプレ触媒、およびPd−PEPPSI−IPentから選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、この触媒はPd(PPh3)4である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ZnCl2の添加後、約50℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ZnCl2の添加後、約60℃〜約70℃まで加熱される。

0274

いくつかの実施形態において、工程(d)の反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、または重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムである。

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