技術 チエノピリミジンジオンＡＣＣ阻害剤の固体形態およびその生成のための方法

0001

関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／３０２，７５５号（２０１６年３月２日出願）および米国仮出願第６２／３０３，２３７号（２０１６年３月３日出願）に対する利益を主張する。これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。

0002

発明の背景
肥満症は、並はずれて大規模な集団の健康的難局である。肥満症の健康負荷は、成人一人当たり失われた、質を調節された寿命により測定して、喫煙の健康負荷をしのぎ、最も重大な予防可能な死因になっている。米国において、約３４％の成人が肥満症を罹患し、１９９９年の３１％から、および１９６０年〜１９８０年の約１５％から増大している。肥満症は、死亡率を、全ての原因から、男性と女性との両方について、全ての年代において、そして全ての人種および民族の集団において、増大させる。肥満症はまた、社会的非難および差別をもたらし、これは、生活の質を劇的に低下させる。肥満症から生じる慢性疾患は、米国の経済に、体重関連医療費において毎年１５００億ドルより多くを支出させる。さらに、肥満集団の約半分、および一般集団の２５％が、代謝症候群（腹部肥満症に関連する状態）、高血圧症、増大した血漿中トリグリセリド、低下したＨＤＬコレステロール、およびインスリン抵抗性（２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の危険性を増大させる）、脳卒中および灌頂心臓疾患を有する。（Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ９：２６７，２００５）。

0003

食事療法および運動は、現在の薬物療法と合わせて使用される場合でさえも、長期間の健康上の利点のために必要とされる持続可能な体重減少を与えない。現在、ほんの数種の抗肥満症薬が、米国において認可されている。脂肪吸収阻害剤であるオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストであるロルカセリン（ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ）（Ｂｅｌｖｉｑ（登録商標））、および併用療法のフェンテルミン／トピラマート（Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））。不運なことに、乏しい効力および魅力のない胃腸での副作用は、オルリスタットの使用を制限する。外科手術は、有効であり得るが、極度に高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する患者に限られ、そして外科手術の低いスループットは、この死亡の影響を１年間あたり約２００ｋの患者に制限する。臨床開発中の肥満症薬物の大部分は、ＣＮＳの中枢作用を通してのカロリー摂取量を減少させるように設計される（例えば、食欲抑制薬および満腹剤）。しかし、ＦＤＡは、中程度の効力および観察された／潜在的な副作用プロフィールに起因して、ＣＮＳ作用剤に対して不利な考え方をとっている。

0004

肥満症の継続的な増大している問題、およびそれを処置するための安全かつ効果的な薬物が現在欠如していることは、この状態およびその基礎にある原因を処置するための新規薬物に対する圧倒的な必要性を強調する。
別の進行中の問題は、広範な真菌性病原体に対して活性を有する抗真菌薬物を欠くことである。しばしば、与えられる抗真菌薬物は、１つの真菌種に対する活性を有するが、密接に関連する種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、およびＣａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）であってさえも、他の種に対する活性を欠く。

0005

Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ９：２６７，２００５

0006

要旨
本明細書中で化合物１と指定される、化合物（Ｒ）−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸は、式：



を有する。

0007

本開示は、化合物１の種々の結晶形態、化合物１およびその種々の形態を作製するためのプロセス、ならびにこのような形態を使用する方法に関する。

0008

化合物１はまた、本明細書中で「化合物１の形態Ｉ」、「化合物１の形態ＩＩ」、「化合物１の形態ＩＩＩ」、「化合物１の形態ＩＶ」、「化合物１の形態Ｖ」、「化合物１の形態ＶＩ」、「化合物１の形態ＶＩＩ」、「化合物１の形態ＶＩＩＩ」、および「非晶質化合物１」とさらに記載される形態を提供する。

0009

化合物１のさらなる結晶形態が、本明細書中にさらに記載される。

0010

いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、化合物１の塩、共結晶、溶媒和物、または水和物を包含し得る。

0011

いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、化合物１の塩を包含し得る。いくつかの実施形態において、化合物１は、本明細書中で「化合物１ナトリウムの形態Ｉ」、「化合物１ナトリウムの形態ＩＩ」、「化合物１カルシウムの形態Ｉ」、「化合物１マグネシウムの形態Ｉ」、「化合物１ジエタノールアミンの形態Ｉ」、および「化合物１ピペラジンの形態Ｉ」とさらに記載される形態を提供する。

0012

いくつかの実施形態は、化合物１、またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスを提供し、このプロセスは：
（ａ）化合物Ｇ−２−ａ：



を、オキサゾールと、化合物Ｇ−９−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｂ）化合物Ｇ−９−ａを、化合物（Ｒ）−Ｇ−１−ａ：



と、化合物Ｇ−４−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、および
（ｃ）化合物Ｇ−４−ａを、化合物１を形成するために十分な条件下で加水分解する工程
を包含する。

0013

いくつかの実施形態は、化合物１、またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスを提供し、このプロセスは：
（ａ）化合物（Ｒ）−Ｇ−５−ａまたはその酸素陰イオン：



を、スルホニル化試薬と、化合物（Ｒ）−Ｇ−６−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｂ）化合物（Ｒ）−Ｇ−６−ａを、臭化物塩と、化合物（Ｒ）−Ｇ−１−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｃ）化合物Ｇ−２−ａ：



を、オキサゾールと、化合物Ｇ−９−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｄ）化合物Ｇ−９−ａを、化合物（Ｒ）−Ｇ−１−ａと、化合物Ｇ−４−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、および
（ｅ）化合物Ｇ−４−ａを、化合物１を形成するために十分な条件下で加水分解する工程
を包含する。

0014

図１Ａは、化合物１の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図示する。

0015

図１Ｂは、化合物１の形態Ｉの別のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図示する。

0016

図２は、化合物１の形態Ｉの楕円体図を図示する。

0017

図３Ａは、化合物１の形態Ｉの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0018

図３Ｂは、化合物１の形態Ｉの別の示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0019

図４Ａは、化合物１の形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0020

図４Ｂは、化合物１の形態Ｉの別の熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0021

図５は、化合物１の形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0022

図６は、化合物１の形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0023

図７Ａは、化合物１の形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0024

図７Ｂは、化合物１の形態ＩＶの別のＸ線粉末回折パターンを図示する。

0025

図８は、化合物１の形態ＩＶの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0026

図９は、化合物１の形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0027

図１０は、化合物１の形態ＶのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0028

図１１Ａは、化合物１の形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0029

図１１Ｂは、化合物１の形態ＶＩの別のＸ線粉末回折パターンを図示する。

0030

図１２は、化合物１の形態ＶＩの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0031

図１３は、化合物１の形態ＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0032

図１４は、化合物１の形態ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0033

図１５Ａは、化合物１の形態ＶＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0034

図１５Ｂは、化合物１の形態ＶＩＩＩの別のＸ線粉末回折パターンを図示する。

0035

図１６は、化合物１の形態ＶＩＩＩの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0036

図１７は、化合物１の形態ＶＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0037

図１８は、非晶質化合物１のＸ線粉末回折パターンを図示する。

0038

図１９は、化合物１ナトリウムの形態ＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0039

図２０は、化合物１ナトリウムの形態Ｉの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0040

図２１は、化合物１ナトリウムの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0041

図２２は、化合物１ナトリウムの形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0042

図２３は、化合物１ナトリウムの形態ＩＩの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0043

図２４は、化合物１ナトリウムの形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0044

図２５は、化合物１カルシウムの形態ＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0045

図２６は、化合物１カルシウムの形態Ｉの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0046

図２７は、化合物１カルシウムの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0047

図２８は、化合物１マグネシウムの形態ＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0048

図２９は、化合物１マグネシウムの形態Ｉの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0049

図３０は、化合物１マグネシウムの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0050

図３１は、化合物１ジエタノールアミンの形態ＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0051

図３２は、化合物１ジエタノールアミンの形態Ｉの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0052

図３３は、化合物１ジエタノールアミンの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0053

図３４は、化合物１ピペラジンの形態ＩのＸ線粉末回折パターンを図示する。

0054

図３５は、化合物１ピペラジンの形態Ｉの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0055

図３６は、化合物１ピペラジンの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示する。

0056

図３７は、化合物１の形態ＩＩの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0057

図３８は、化合物１の形態ＩＩＩの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0058

図３９は、化合物１の形態Ｖの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0059

図４０は、化合物１の形態ＶＩＩの示差走査熱量分析計（ＤＳＣ）曲線を図示する。

0060

特定の実施形態の詳細な説明
１．一般説明
米国特許出願公開第２０１３／０１２３２３１ Ａ１号（２０１３年５月１６日公開、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ１および２を結合して阻害する、特定のチエノピリミジンジオン化合物を開示する。このような化合物としては、化合物１：



が挙げられる。

0061

化合物１（すなわち、（Ｒ）−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸）は、化合物番号Ｉ−１８１と指定されており、そして化合物１の合成は、米国特許出願公開第２０１３／０１２３２３１号の実施例７６に詳細に記載されている。

0062

化合物１は、種々のアッセイおよび治療モデル（ＡＣＣ１および／またはＡＣＣ２の阻害、脂肪酸合成の阻害、ならびに脂肪酸酸化の刺激を実証するものが挙げられる）において、活性である。改善された水への溶解度、安定性、および製剤化の容易さなどの特徴を付与する、化合物１の固体形態を提供することが望ましい。

0063

化合物１およびそのアナログを生成するための新規合成方法、ならびにこのような化合物の合成における新規中間体もまた、開示される。このような方法および中間体は、技術水準と比較して、高い収率、好ましい物理化学的特性、および毒性の試薬または溶媒の減少した使用に起因して、大規模での生成に耐えられる。
２．化合物１の固体形態

0064

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の固体形態、またはその塩、共結晶、溶媒和物、もしくは水和物を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物１の固体形態は、塩または共結晶である。いくつかの実施形態において、この塩または共結晶は、その薬学的に受容可能な塩または共結晶である。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の固体形態、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の固体形態、またはその薬学的に受容可能な共結晶を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物１の固体形態、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「不純物を実質的に含まない」とは、その化合物が、有意な量の外来物質を含まないことを意味する。このような外来物質は、残留溶媒、または化合物１の調製および／もしくは単離から生じ得る他の任意の不純物を含み得る。特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物１が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物１が存在する。特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物１が、その塩または共結晶として存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物１が、その塩または共結晶として存在する。

0065

１つの実施形態によれば、化合物１は、少なくとも約９７．０重量パーセント、９７．５重量パーセント、９８．０重量パーセント、９８．５重量パーセント、９９．０重量パーセント、９９．５重量パーセント、または９９．８重量パーセントの量で存在し、ここでこれらの百分率は、組成物の総重量に基づく。別の実施形態によれば、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の総有機不純物、そして特定の実施形態においては、約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の総有機不純物を含む。他の実施形態において、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物、そして特定の実施形態においては、約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物を含む。

0066

いくつかの実施形態において、化合物１は、約９０．０〜９９．９５パーセントのエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）で存在する。いくつかの実施形態において、化合物１は、少なくとも約９０．０パーセント、９１．０パーセント、９２．０パーセント、９３．０パーセント、９４．０パーセント、９５．０パーセント、９６．０パーセント、９７．０パーセント、９７．５パーセント、９８．０パーセント、９８．５パーセント、９９．０パーセント、９９．５パーセント、９９．７パーセント、９９．８パーセント、９９．９パーセント、または９９．９５パーセントのエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）で存在する。いくつかの実施形態において、化合物１は、光学的に純粋であり、そしてその（Ｓ）−エナンチオマーを実質的に含まない。

0067

いくつかの実施形態において、化合物１は、遊離酸として存在する。いくつかの実施形態において、化合物１は、塩として存在する。いくつかの実施形態において、化合物１は、薬学的に受容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、化合物１は、共結晶として存在する。

0068

いくつかの実施形態において、化合物１は、化合物１の塩または共結晶の非晶質形態である。

0069

いくつかの実施形態において、化合物１は、化合物１の塩または共結晶の結晶形態である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉの塩または共結晶の結晶形態は、化合物１ナトリウムの形態Ｉ、化合物１ナトリウムの形態ＩＩ、化合物１カルシウムの形態Ｉ、化合物１マグネシウムの形態Ｉ、化合物１ジエタノールアミンの形態Ｉ、または化合物１ピペラジンの形態Ｉである。

0070

化合物１について図示される構造は、化合物１の全ての互変異性形態を包含することもまた意図される。さらに、本明細書中に図示される構造は、１つまたはそれより多くの同位体富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することもまた、意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃが富化された炭素による炭素の置き換え以外には、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

0071

化合物１は、種々の固体形態で存在し得ることが見出された。このような形態としては、多形、溶媒和物、水和物、および非晶質が挙げられる。全てのこのような形態は、本発明によって想定される。特定の実施形態において、本発明は、多形、溶媒和物、水和物、および非晶質の化合物１から選択される、１つまたはそれより多くの固体形態の混合物としての、化合物１を提供する。

0072

いくつかの実施形態において、化合物１は、非晶質固体である。図１８は、非晶質化合物１のＸ線粉末回折パターンを図示する。特定の実施形態において、本発明は、結晶性化合物１を実質的に含まない非晶質固体としての、化合物１を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「結晶性化合物１を実質的に含まない」とは、その化合物が、有意な量の結晶性化合物１を含まないことを意味する。特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の非晶質化合物１が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の非晶質化合物１が存在する。

0073

本明細書中で使用される場合、用語「多形」とは、化合物が結晶化し得る様々な結晶構造のうちのいずれかをいう。本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」とは、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒が結晶構造に取り込まれた、結晶形態をいう。同様に、用語「水和物」とは特に、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の水が結晶構造に取り込まれた、結晶形態をいう。

0074

特定の実施形態において、化合物１は、結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物１は、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書中で使用される場合、用語「非晶質化合物１を実質的に含まない」とは、その化合物が、有意な量の非晶質化合物１を含まないことを意味する。特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物１が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物１が存在する。

0075

いくつかの実施形態において、化合物１は、いかなる水も他の溶媒も実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物１は、ニートな結晶形態であり、従って、その結晶構造に組み込まれたいかなる水も他の溶媒も有さない。少なくとも１つのはっきりしたニートな（すなわち、無水物、非溶媒和物）結晶形態で存在し得ることが見出された。化合物１のこのようなニートな結晶形態としては、形態Ｉ、形態ＶＩＩ、および形態ＶＩＩＩが挙げられ、これらの各々は、本明細書中に詳細に記載されている。

0076

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の溶媒和結晶形態を提供する。化合物１のこのような溶媒和結晶形態としては、形態ＩＩ（ＤＭＦ溶媒和物）、形態ＩＩＩ（ＤＭＳＯ溶媒和物）、形態ＩＶ（メタノール溶媒和物）、形態Ｖ（ＮＭＰ溶媒和物）、および形態ＶＩ（トルエン溶媒和物）が挙げられる。

0077

いくつかの実施形態において、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、または形態ＶＩＩＩと称される任意のものから選択される、化合物１の結晶形態を提供する。化合物１の形態Ｉ〜ＶＩＩＩの各々を調製するための方法は、本明細書中に記載されている。

0078

いくつかの実施形態において、本発明は、形態Ｉと称される、化合物１の多形形態を提供する。

0079

いくつかの実施形態において、本発明は、図１Ａに図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態Ｉを提供する。

0080

本明細書中で使用される場合、用語「約」とは、°２θ値に関して使用される場合、例示に記載されているサンプル調製およびデータ収集条件下で得られた、記載される値±０．１°２θをいう。いくつかの実施形態において、用語「約」とは、°２θ値に関して使用される場合、記載される値±０．２°２θをいう。当業者は、特定のＸＲＰＤ獲得パラメーターにおける変化は、ＸＲＰＤパターンおよび得られる°２θの具体的な値に影響を与えることを理解する。

0081

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、下記の表１から選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0082

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表１から選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表１から選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表１から選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表１から選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、そのＸ線回折パターンにおいて、表１におけるピークのうちの１０を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、そのＸ線回折パターンにおいて、表１におけるピークのうちの１５を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、そのＸ線回折パターンにおいて、表１におけるピークのうちの２０を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、そのＸ線回折パターンにおいて、表１におけるピークのうちの全てを有することを特徴とする。

0083

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２．５１、約１４．８９、約１７．１９、約１９．１１、約１９．９１、約２８．５８、および約３８．９１°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２．５１、約１４．８９、約１７．１９、約１９．１１、約１９．９１、約２８．５８、および約３８．９１°２θにおけるものから選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２．５１、約１４．８９、約１７．１９、約１９．１１、約１９．９１、約２８．５８、および約３８．９１°２θにおけるものから選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２．５１、約１４．８９、約１７．１９、約１９．１１、約１９．９１、約２８．５８、および約３８．９１°２θにおけるものから選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２．５１、約１４．８９、約１７．１９、約１９．１１、約１９．９１、約２８．５８、および約３８．９１°２θにおけるものから選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２．５１、約１４．８９、約１７．１９、約１９．１１、約１９．９１、約２８．５８、および約３８．９１°２θにおけるものから選択される６つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２．５１、約１４．８９、約１７．１９、約１９．１１、約１９．９１、約２８．５８、および約３８．９１°２θにおけるものから選択される７つ全てのピークを有することを特徴とする。

0084

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．２、約１５．８、約１９．６、約２４．０、約２５．６、約２８．６、および約８．７°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．２、約１５．８、約１９．６、約２４．０、約２５．６、約２８．６、および約８．７°２θにおけるものから選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．２、約１５．８、約１９．６、約２４．０、約２５．６、約２８．６、および約８．７°２θにおけるものから選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．２、約１５．８、約１９．６、約２４．０、約２５．６、約２８．６、および約８．７°２θにおけるものから選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．２、約１５．８、約１９．６、約２４．０、約２５．６、約２８．６、および約８．７°２θにおけるものから選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．２、約１５．８、約１９．６、約２４．０、約２５．６、約２８．６、および約８．７°２θにおけるものから選択される６つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、以下のピーク：約９．２、約１５．８、約１９．６、約２４．０、約２５．６、約２８．６、および約８．７°２θを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

0085

いくつかの実施形態において、形態Ｉは、回折計で、１．５４Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク：９．３、１５．０、および１９．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、この回折図は、１６．０、２４．０、２５．８、および２７．３°２θ±０．２°２θにおいて、さらなるピークを含む。化合物１の形態Ｉはまた、図１Ａに実質的に示されるようなそのＸ線回折パターンによって特徴付けられる。化合物１の形態Ｉはまた、図１Ｂに実質的に示されるようなそのＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

0086

化合物１の形態Ｉはまた、単結晶分析によって特徴付けられた。そのデータは表２に要約されており、そしてその楕円体図は、図２に示されている。

0087

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、約１８９℃〜約１９３℃の間の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物１の形態Ｉはまた、図３Ａに実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉはまた、図３Ｂに実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。

0088

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、図４Ａに実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、図４Ｂに実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。

0089

いくつかの実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物１の形態Ｉが存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物１の形態Ｉが存在する。

0090

いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約８５％の形態Ｉである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約９０％の形態Ｉである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約９５％の形態Ｉである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約９９％の形態Ｉである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約９９．５％の形態Ｉである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約９９．９％の形態Ｉである。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、少なくとも約９９．９９％の形態Ｉである。

0091

いくつかの実施形態は、形態Ｉの化合物１を含有する薬学的組成物を提供する。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物１を含有し、ここで化合物１のうちの少なくとも約８５％は、形態Ｉである。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物１を含有し、ここで化合物１のうちの少なくとも約９０％は、形態Ｉである。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物１を含有し、ここで化合物１のうちの少なくとも約９５％は、形態Ｉである。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物１を含有し、ここで化合物１のうちの少なくとも約９９％は、形態Ｉである。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物１を含有し、ここで化合物１のうちの少なくとも約９９．５％は、形態Ｉである。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物１を含有し、ここで化合物１のうちの少なくとも約９９．９％は、形態Ｉである。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、化合物１を含有し、ここで化合物１のうちの少なくとも約９９．９９％は、形態Ｉである。

0092

いくつかの実施形態において、本発明は、形態ＩＩと称される、化合物１の溶媒和結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図５に図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態ＩＩを提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、下記の表３から選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0093

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表３から選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表３から選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表３から選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表３から選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、そのＸ線回折パターンにおいて、表３におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0094

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．５６、約８．０９、約１１．３４、約１１．７４、約１４．３７、約１５．３８、約１７．５６、および約２３．００°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．５６、約８．０９、約１１．３４、約１１．７４、約１４．３７、約１５．３８、約１７．５６、および約２３．００°２θにおけるものから選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．５６、約８．０９、約１１．３４、約１１．７４、約１４．３７、約１５．３８、約１７．５６、および約２３．００°２θにおけるものから選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．５６、約８．０９、約１１．３４、約１１．７４、約１４．３７、約１５．３８、約１７．５６、および約２３．００°２θにおけるものから選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．５６、約８．０９、約１１．３４、約１１．７４、約１４．３７、約１５．３８、約１７．５６、および約２３．００°２θにおけるものから選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．５６、約８．０９、約１１．３４、約１１．７４、約１４．３７、約１５．３８、約１７．５６、および約２３．００°２θにおけるものから選択される６つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．５６、約８．０９、約１１．３４、約１１．７４、約１４．３７、約１５．３８、約１７．５６、および約２３．００°２θにおけるものから選択される７つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．５６、約８．０９、約１１．３４、約１１．７４、約１４．３７、約１５．３８、約１７．５６、および約２３．００°２θにおけるものから選択される８つ全てのピークを有することを特徴とする。

0095

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２．２、約１２．８、約１７．０、約１９．６、約２１．０、および約２２．８°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0096

いくつかの実施形態において、本発明は、形態ＩＩＩと称される、化合物１の溶媒和結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図６に図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態ＩＩＩを提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、下記の表４から選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0097

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表４から選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表４から選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表４から選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表４から選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、そのＸ線回折パターンにおいて、表４におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0098

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．２７、約１８．０２、約２１．６１、および約２４．１４°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．２７、約１８．０２、約２１．６１、および約２４．１４°２θにおけるものから選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．２７、約１８．０２、約２１．６１、および約２４．１４°２θにおけるものから選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．２７、約１８．０２、約２１．６１、および約２４．１４°２θにおけるものから選択される４つ全てのピークを有することを特徴とする。

0099

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．３、約８．５、約１２．２、約１５．９、および約２１．６°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0100

いくつかの実施形態において、本発明は、形態ＩＶと称される、化合物１の溶媒和結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図７Ａに図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態ＩＶを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図７Ｂに図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態ＩＶを提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、下記の表５に列挙されるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0101

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５から選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５から選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５から選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５から選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、そのＸ線回折パターンにおいて、表５におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0102

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．７３、約９．８８、約１０．５６、約１０．７０、約１１．８６、約１１．９７、約１４．５４、約１６．６２、約２１．３０、約２１．９４、および約２６．７２°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．７３、約９．８８、約１０．５６、約１０．７０、約１１．８６、約１１．９７、約１４．５４、約１６．６２、約２１．３０、約２１．９４、および約２６．７２°２θにおけるものから選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．７３、約９．８８、約１０．５６、約１０．７０、約１１．８６、約１１．９７、約１４．５４、約１６．６２、約２１．３０、約２１．９４、および約２６．７２°２θにおけるものから選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．７３、約９．８８、約１０．５６、約１０．７０、約１１．８６、約１１．９７、約１４．５４、約１６．６２、約２１．３０、約２１．９４、および約２６．７２°２θにおけるものから選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．７３、約９．８８、約１０．５６、約１０．７０、約１１．８６、約１１．９７、約１４．５４、約１６．６２、約２１．３０、約２１．９４、および約２６．７２°２θにおけるものから選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．７３、約９．８８、約１０．５６、約１０．７０、約１１．８６、約１１．９７、約１４．５４、約１６．６２、約２１．３０、約２１．９４、および約２６．７２°２θにおけるものから選択される６つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．７３、約９．８８、約１０．５６、約１０．７０、約１１．８６、約１１．９７、約１４．５４、約１６．６２、約２１．３０、約２１．９４、および約２６．７２°２θにおけるものから選択される７つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．７３、約９．８８、約１０．５６、約１０．７０、約１１．８６、約１１．９７、約１４．５４、約１６．６２、約２１．３０、約２１．９４、および約２６．７２°２θにおけるものから選択される９つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．７３、約９．８８、約１０．５６、約１０．７０、約１１．８６、約１１．９７、約１４．５４、約１６．６２、約２１．３０、約２１．９４、および約２６．７２°２θにおけるものから選択される１０またはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．７３、約９．８８、約１０．５６、約１０．７０、約１１．８６、約１１．９７、約１４．５４、約１６．６２、約２１．３０、約２１．９４、および約２６．７２°２θにおけるものから選択される１１全てのピークを有することを特徴とする。

0103

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．９、約１０．６、約１１．９、約１４．５、約１６．６、約２１．９、および約２６．７°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0104

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、回折計で、１．５４Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク：９．９、１０．７、１９．５、２２．０、および２６．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、８．７、１２．０、および１４．７°２θ±０．２°２θにおいて、さらなるピークを含む。化合物１の形態ＩＶはまた、図７Ａに実質的に示されるようなそのＸ線回折パターンによって特徴付けられる。化合物１の形態ＩＶはまた、図７Ｂに実質的に示されるようなそのＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

0105

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、８５および１９０および２０２℃における吸熱、ならびに１４６℃における発熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物１の形態ＩＶはまた、図８に実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。

0106

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＩＶは、図９に実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。

0107

いくつかの実施形態において、本発明は、形態Ｖと称される、化合物１の溶媒和結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図１０に図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態Ｖを提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、下記の表６から選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0108

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表６から選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表６から選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表６から選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表６から選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、そのＸ線回折パターンにおいて、表６におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0109

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される６つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される７つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される８つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される９つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される１０またはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される１１またはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される１２またはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．８５、約８．２３、約１１．０２、約１１．１５、約１２．６９、約１３．３４、約１６．２３、約１６．２８、約１７．３２、約１８．９３、約２３．４７、約２４．５６、および約２５．４０°２θにおけるものから選択される１３全てのピークを有することを特徴とする。

0110

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８．０、約１１．０、約１２．７、約１３．３、約１６．３、約１７．９、約２０．３、約２２．６、約２３．５、および約２４．６°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0111

いくつかの実施形態において、本発明は、形態ＶＩと称される、化合物１の溶媒和結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図１１Ａに図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態ＶＩを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図１１Ｂに図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態ＶＩを提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、下記の表７におけるものから選択されるピークを有することを特徴とする。

0112

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１０．１９°２θにおけるピークを有することを特徴とする。

0113

いくつかの実施形態において、形態ＶＩは、回折計で、１．５４Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク：１８．０、２３．４、および２５．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、１０．５、１４．２、１５．１、および１８．８°２θ±０．２°２θにおいて、さらなるピークを含む。化合物１の形態ＶＩはまた、図１１Ａに実質的に示されるようなそのＸ線回折パターンによって特徴付けられる。化合物１の形態ＶＩはまた、図１１Ｂに実質的に示されるようなそのＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

0114

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩは、１３１℃、１９３℃、および２０５℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物１の形態ＶＩはまた、図１２に実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。

0115

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩは、図１３に実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。

0116

いくつかの実施形態において、本発明は、形態ＶＩＩと称される、化合物１の多形形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図１４に図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態ＶＩＩを提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、下記の表８から選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0117

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表８から選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表８から選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表８から選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表８から選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、そのＸ線回折パターンにおいて、表８におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0118

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８．９４、約１７．９０、および約２７．７６°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを、約９．１６、約１３．７３、約１４．７４、約１７．０５、約１８．２２、約１８．３８、約１９．４７、約１９．５１、約２２．３７、約２３．８５、約２３．９４、約２５．５３、約２５．９６、および約２７．１７°２θから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することに加えて有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８．９４、約１７．９０、および約２７．７６°２θにおけるものから選択される２つまたはそれより多くのピークを、約９．１６、約１３．７３、約１４．７４、約１７．０５、約１８．２２、約１８．３８、約１９．４７、約１９．５１、約２２．３７、約２３．８５、約２３．９４、約２５．５３、約２５．９６、および約２７．１７°２θから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することに加えて有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８．９４、約１７．９０、および約２７．７６°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを、約２５．９６°２θにおけるピークを有することに加えて有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８．９４、および約２７．７６°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを、約２５．９６°２θにおけるピークを有することに加えて有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８．９４、約２７．７６、および約２５．９６°２θにおけるものから選択される３つ全てのピークを有することを特徴とする。

0119

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約９．２、約１３．７、約１４．７、約１７．１、約１８．４、約１９．５、約２２．４、約２３．９、約２５．５、および約２６．０°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0120

いくつかの実施形態において、本発明は、形態ＶＩＩＩと称される、化合物１の多形形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図１５Ａに図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態ＶＩＩＩを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、図１５Ｂに図示されるものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１の形態ＶＩＩＩを提供する。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、下記の表９から選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0121

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表９から選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表９から選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表９から選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表９から選択される５つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、そのＸ線回折パターンにおいて、表９におけるピークの全てを有することを特徴とする。

0122

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．５０、約１０．３１、約１８．７７、約２２．２３、および約２５．８３°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．５０、約１０．３１、約１８．７７、約２２．２３、および約２５．８３°２θにおけるものから選択される２つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．５０、約１０．３１、約１８．７７、約２２．２３、および約２５．８３°２θにおけるものから選択される３つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．５０、約１０．３１、約１８．７７、約２２．２３、および約２５．８３°２θにおけるものから選択される４つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．５０、約１０．３１、約１８．７７、約２２．２３、および約２５．８３°２θにおけるものから選択される４つ全てのピークを有することを特徴とする。

0123

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．５、約１０．３、約１５．８、約１８．８、約２０．４、約２２．７、および約２５．８°２θにおけるものから選択される１つまたはそれより多くのピークを有することを特徴とする。

0124

いくつかの実施形態において、形態ＶＩＩＩは、回折計で、１．５４Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク：１６．０、２０．５、および２２．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、９．１、１０．５、１８．８、および２５．８°２θ±０．２°２θにおいて、さらなるピークを含む。化合物１の形態ＶＩＩＩはまた、図１５Ａに実質的に示されるようなそのＸ線回折パターンによって特徴付けられる。化合物１の形態ＶＩＩＩはまた、図１５Ｂに実質的に示されるようなそのＸ線回折パターンによって特徴付けられる。

0125

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、２０５℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物１の形態ＶＩＩＩはまた、図１６に実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。

0126

いくつかの実施形態において、化合物１の形態ＶＩＩＩは、図１７に実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。

0127

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物１のナトリウム塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物１ナトリウムの形態Ｉと称される。いくつかの実施形態において、化合物１ナトリウムの形態Ｉは、回折計で、１．５４Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク：７．５、８．２、２０．４、および２０．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、１４．８、１７．５、２４．０、および２７．７°２θ±０．２°２θにおいて、さらなるピークを含む。化合物１ナトリウムの形態Ｉはまた、図１９に実質的に示されるような、その完全Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

0128

いくつかの実施形態において、化合物１ナトリウムの形態Ｉは、約３７℃における吸熱および約２８３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物１ナトリウムの形態Ｉはまた、図２０に実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。

0129

いくつかの実施形態において、化合物１ナトリウムの形態Ｉは、図２１に実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。

0130

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物１のナトリウム塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物１ナトリウムの形態ＩＩと称される。いくつかの実施形態において、化合物１ナトリウムの形態ＩＩは、回折計で、１．５４Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク：４．８、６．７、１５．６、および２４．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、１７．９、２９．２、３２．５、および３８．０°２θ±０．２°２θにおいて、さらなるピークを含む。化合物１ナトリウムの形態ＩＩはまた、図２２に実質的に示されるような、その完全Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

0131

いくつかの実施形態において、化合物１ナトリウムの形態ＩＩは、約１９℃における吸熱、約７８℃における吸熱、および約１３６℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物１ナトリウムの形態ＩＩはまた、図２３に実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。

0132

いくつかの実施形態において、化合物１ナトリウムの形態ＩＩは、図２４に実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。

0133

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物１のカルシウム塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物１カルシウムの形態Ｉと称される。いくつかの実施形態において、化合物１カルシウムの形態Ｉは、回折計で、１．５４Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク：１０．１、１４．３、および２０．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、３．６、７．８、２１．６、２７．３、２８．９°２θ±０．２°２θにおいて、さらなるピークを含む。化合物１カルシウムの形態Ｉはまた、図２５に実質的に示されるような、その完全Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

0134

いくつかの実施形態において、化合物１カルシウムの形態Ｉは、約１７℃における吸熱、約７２℃における吸熱、約１８０℃における吸熱、および約２０２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物１カルシウムの形態Ｉはまた、図２６に実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。

0135

いくつかの実施形態において、化合物１カルシウムの形態Ｉは、図２７に実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。

0136

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物１のマグネシウム塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物１マグネシウムの形態Ｉと称される。いくつかの実施形態において、化合物１マグネシウムの形態Ｉは、回折計で、１．５４Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク：８．２、１６．９、１９．１、および２１．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、１５．８、２４．１、２６．１、および２７．１°２θ±０．２°２θにおいて、さらなるピークを含む。化合物１マグネシウムの形態Ｉはまた、図２８に実質的に示されるような、その完全Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

0137

いくつかの実施形態において、化合物１マグネシウムの形態Ｉは、約５３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物１マグネシウムの形態Ｉはまた、図２９に実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。

0138

いくつかの実施形態において、化合物１マグネシウムの形態Ｉは、図３０に実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。

0139

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物１のジエタノールアミン塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物１ジエタノールアミンの形態Ｉと称される。いくつかの実施形態において、化合物１ジエタノールアミンの形態Ｉは、回折計で、１．５４Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク：５．１、８．０、１７．０、２５．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、１３．４、１６．４、２０．４、および２２．６°２θ±０．２°２θにおいて、さらなるピークを含む。化合物１ジエタノールアミンの形態Ｉはまた、図３１に実質的に示されるような、その完全Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

0140

いくつかの実施形態において、化合物１ジエタノールアミンの形態Ｉは、約１１８℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物１ジエタノールアミンの形態Ｉはまた、図３２に実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。

0141

いくつかの実施形態において、化合物１ジエタノールアミンの形態Ｉは、図３３に実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。

0142

本明細書中のいくつかの実施形態は、化合物１のピペラジン塩または共結晶の結晶形態を提供し、これは、化合物１ピペラジンの形態Ｉと称される。いくつかの実施形態において、化合物１ピペラジンの形態Ｉは、回折計で、１．５４Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定される場合に、以下のピーク：５．６、８．０、１０．５、および１５．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図によって特徴付けられる。この回折図は、１３．３、１７．９、２２．１、および２４．３°２θ±０．２°２θにおいて、さらなるピークを含む。化合物１ピペラジンの形態Ｉはまた、図３４に実質的に示されるような、その完全Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

0143

いくつかの実施形態において、化合物１ピペラジンの形態Ｉは、約２７℃における吸熱および約１３９℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。化合物１ピペラジンの形態Ｉはまた、図３５に実質的に示されるようなそのＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。

0144

いくつかの実施形態において、化合物１ピペラジンの形態Ｉは、図３６に実質的に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。
３．化合物および定義

0145

本発明の化合物は、上に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。

0146

用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

0147

用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。

0148

用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。

0149

用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。

0150

用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。

0151

本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。

0152

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

0153

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

0154

「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。

0155

用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

0156

用語「環」とは、本明細書中で定義されるようなシクロアルキル基または複素環式環を意味する。

0157

単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。

0158

単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１０個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式および二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。

0159

用語「アラルキル」とは、アリール−アルキレンをいい、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されるとおりである。

0160

用語「アラルコキシ」とは、アリール−アルコキシをいい、ここでアリールおよびアルコキシは、本明細書中で定義されるとおりである。

0161

用語「アリールオキシアルキル」とは、アリール−Ｏ−アルキレンをいい、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されるとおりである。

0162

単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。

0163

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。

0164

複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含し、ここでそのラジカルまたは結合点は、そのヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。

0165

本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。

0166

本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。

0167

「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○−；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。

0168

Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。

0169

「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。

0170

Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

0171

「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。

0172

Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

0173

用語「共結晶」とは、イオン化または非イオン化化合物１（あるいは本明細書中に開示される他の任意の化合物）と、１つまたはそれより多くの非イオン化共結晶形成物質（例えば、薬学的に受容可能な塩）との、非共有結合相互作用により連結された分子複合体をいう。

0174

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載しており、同様に、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，第２版Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編者，Ｗｉｌｅｙ，２０１１年４月が記載しており、これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。

0175

適切な塩基から誘導される塩としては、金属イオン（アルミニウム、亜鉛、アルカリ金属、アルカリ土類金属が挙げられる）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、および第一級、第二級または第三級のアミン陽イオンから誘導されるものが挙げられ、天然アミノ酸または天然には存在しないアミノ酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアミンまたはアンモニウムベースの塩としては、アルギニン、ベタイン、ヒドラバミン、コリン、ジエチルアミン、リジン、ベンザチン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ジエタノールアミン、アンモニア、ジメチルアミノエタノール（ｄｅａｎｏｌ）、Ｎ−メチル−グルカミン、トロメタミン、トリエタノールアミン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、１Ｈ−イミダゾール、エチレンジアミン、ピペラジン、プロカイン、およびベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

0176

他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。

0177

用語「反応条件」は、化学反応が進行する物理的および／または環境的条件をいうことが意図される。用語「〜ために十分な条件下」または「〜ために十分な反応条件下」は、所望の化学反応が進行し得る反応条件をいうことを意図される。反応条件の例としては、以下のもののうちの１つまたはそれより多くが挙げられるが、これらに限定されない：反応温度、溶媒、ｐＨ、圧力、反応時間、反応物質のモル比、塩基または酸、あるいは触媒の存在、放射線、濃度など。反応条件は、それらの条件が使用される特定の化学反応に因んで、例えば、カップリング条件、水素化条件、アシル化条件、還元条件などと命名され得る。大部分の反応のための反応条件は、当業者に一般的に公知であるか、または文献から容易に得られ得る。本明細書中に提供される化学変換を行うために十分な例示的な反応条件は、全体にわたって、特に下記の実施例において、見出され得る。反応条件は、特定の反応中に列挙されるものに加えて、試薬を含み得ることもまた想定される。
４．本発明の化合物を提供するための一般方法

0178

本発明のプロセスは、本明細書中に開示される方法、ならびに本明細書中の開示および当該分野において周知である方法を考慮すれば明らかであるその慣用的な改変物を使用して、行われ得る。従来の周知の合成方法が、本明細書中の教示に加えて使用され得る。本明細書中に記載される代表的な化合物（例えば、化合物１、または本明細書中に開示される他の式もしくは化合物（すなわち、Ｉ、Ｇ−１、Ｇ−１−ａ、Ｇ−２、Ｇ−２−ａ、Ｇ−２−ｂ、Ｇ−３、Ｇ−３−ｂ、Ｇ−４、Ｇ−４−ａ、Ｇ−４−ｂ、Ｇ−５、Ｇ−５−ａ、Ｇ−６、Ｇ−６−ａ、Ｇ−７、Ｇ−７−ａ、Ｇ−８、Ｇ−８−ａ、Ｇ−８−ｂ、Ｇ−９、Ｇ−９−ａ、Ｇ−１０、Ｇ−１１、Ｇ−１２、Ｇ−１３、Ｇ−１３−ａなど）によって記載される構造を有する化合物）の合成は、以下の実施例に記載されるように達成され得る。利用可能である場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給業者から、市販で購入され得る。

0179

本開示による化合物の代表的な実施形態は、以下に記載される一般反応スキームを使用して合成され得る。これらの一般スキームは、出発物質を、類似の構造を有する他の物質で置き換えることにより変更されて、対応して異なる生成物をもたらし得ることが、本明細書中の記載を考慮すれば明らかである。合成の説明に従って、出発物質がどのように変化して対応する生成物を提供し得るかの多数の例が提供される。置換基が規定されている所望の生成物を考慮して、必要とされる出発物質は一般に、調査によって決定され得る。出発物質は代表的に、市販の供給業者から得られるか、または公開された方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、合成されるべき化合物の構造の調査は、各置換基の正体を提供する。最終生成物の正体は一般に、本明細書中の実施例を考慮しての単純なプロセスの調査によって、必要とされる出発物質の正体を明らかにする。

0180

本開示の化合物は、容易に入手可能である出発物質から、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセスおよび精製条件もまた、他に記載されない限り、使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質または溶媒とともに変わり得るが、このような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順によって決定され得る。

0181

さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基が必要に応じて、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止し得る。種々の官能基のために適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するために適切な条件は、当該分野において公知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびそこに引用される参考文献に記載されている。

0182

さらに、本開示の化合物は、１つまたはそれより多くのキラル中心を含み得る。従って、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化された混合物として、調製または単離され得る。全てのこのような立体異性体（および富化された混合物）は、そうではないことが示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、当該分野において周知である光学活性出発物質または立体選択的試薬を使用して、調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、およびキラル分割剤などを使用して、分離され得る。

0183

以下の反応のための出発物質は、一般的に公知である化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな改変物によって調製され得る。例えば、これらの出発物質の多くは、市販の供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ））から入手可能である。他のものは、標準的な参考書（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第５版，２００１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９））に記載される手順またはその明らかな改変物によって、調製され得る。

0184

用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、それに関連して記載される反応の条件下で不活性である溶媒をいう（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２−メチルテトラヒドロフラン（「ＭｅＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、２−プロパノール、およびピリジンなどが挙げられる）。逆のことが特定されない限り、本開示の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、そしてこれらの反応は、不活性ガス（好ましくは窒素）下で実施される。

0185

例示的スキームの各々において、反応生成物を互いから、および／または出発物質から、分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的である技術によって、所望の程度の均一性まで分離および／または精製（本明細書中以下で、分離）される。代表的に、このような分離には、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーが関与する。クロマトグラフィーには、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧の液体クロマトグラフィーの方法および装置；小規模分析用；擬似移動床（ＳＭＢ）および分取用の薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模の薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術が挙げられる、任意の数の方法が関与し得る。

0186

別のクラスの分離方法には、混合物を、所望の生成物、未反応出発物質、または反応副生成物などを結合するように、または他の方法で分離可能にするように、選択された試薬で処理することが関与する。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤、例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、またはイオン交換媒体などが挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル））、または液／液イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。

0187

分離の適切な方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華においては沸点および分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基の存在または非存在、ならびに多相抽出においては酸性媒体および塩基性媒体中での物質の安定性などである。当業者は、所望の分離を最も達成しやすい技術を適用する。

0188

立体異性体を実質的に含まない、単一の立体異性体（例えば、エナンチオマー）は、ラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤を使用してジアステレオマーを形成するなどの方法を使用して、分割することにより得られ得る（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２）、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３，３）２８３−３０２）。本開示のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋または富化された立体異性体の、キラル条件下での直接の分離が挙げられる、任意の適切な方法によって、分離および単離され得る。

0189

方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、およびα−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と、酸性官能基を有する非対称化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応によって、形成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーによる分離に誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。

0190

あるいは、方法（２）によって、分割されるべき基質は、キラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させられて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることにより形成され得、その後、これらのジアステレオマーの分離および加水分解を行って、遊離のエナンチオマー富化された基質を与える。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、塩基の存在下で（−）クロロギ酸メンチル）、またはＭｏｓｈｅｒエステル、酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５））を作製すること、およびそのＮＭＲスペクトルを、２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在について分析することを包含する。アトロプ異性体化合物の適切なジアステレオマーは、アトロプ異性体のナフチル−イソキノリンの分離のための方法（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ ９６／１５１１１）に従って、順相または逆相クロマトグラフィーによって、分離および単離され得る。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編者，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法（例えば、旋光および円偏光二色性）によって、区別され得る。

0191

いくつかの実施形態において、式Ｉの本発明の化合物（化合物１が挙げられるがこれに限定されない）は一般に、２０１３／０１２３２３１ Ａ１に記載される方法に従って調製され得、その全体は、本明細書中に参考として援用される。

0192

いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：



またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩の生成のための合成方法および合成中間体を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員環、ならびにＣ１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ２は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；そして
Ｒ５は、水素またはハロゲンである。

0193

上で一般的に定義されたように、Ｒａは、３員〜７員環およびＣ１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、必要に応じて置換された３員〜７員環である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、必要に応じて置換された６員単環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、必要に応じて置換された６員単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒａはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒａはテトラヒドロピラン−４−イルである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基である。

0194

上で一般的に定義されたように、Ｒ２は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。

0195

上で一般的に定義されたように、Ｒ５は、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はフルオロである。

0196

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、スキーム１に図示される方法に従って調製され、ここでＲａ、Ｒｅ、Ｒ２、Ｒ５の各々は、単独でと組み合わせての両方で、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
スキーム１。式Ｉの化合物の合成。

0197

本明細書中で使用される場合、ＲＨは脱離基である。いくつかの実施形態において、ＲＨは、ハロゲンまたはスルホネートである。いくつかの実施形態において、ＲＨはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＲＨはクロロである。いくつかの実施形態において、ＲＨはブロモである。いくつかの実施形態において、ＲＨはヨードである。いくつかの実施形態において、ＲＨはスルホネートである。いくつかの実施形態において、ＲＨは、メシレート、トリフレート、ベンゼンスルホネート、トシレート、ブロシレート、またはノシレートである。

0198

本明細書中で使用される場合、Ｒｅはカルボキシル保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、−Ｓｉ（ＲＰ）３、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；ここで各ＲＰは独立して、Ｃ１〜６脂肪族またはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｅは−Ｓｉ（ＲＰ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｅはｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｅはベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒｅはベンズヒドリルである。いくつかの実施形態において、Ｒｅはトリチルである。

0199

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１は、中間体Ｇ−２を中間体Ｇ−１によりアルキル化し、これによって中間体Ｇ−３を形成することを包含する。当業者は、種々の脱離基ＲＨが、Ｇ−２のアルキル化を行うために適切であることを理解する。いくつかの実施形態において、このアルキル化は、塩基によって媒介される。いくつかの実施形態において、この塩基はアルコキシド塩基である。いくつかの実施形態において、この塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカリウムｔ−アミルオキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカーボネート塩基である。いくつかの実施形態において、このカーボネート塩基はアルカリ金属カーボネートである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、または重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸セシウムまたは重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１は、極性溶媒中で進行する。いくつかの実施形態において、この極性溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。いくつかの実施形態において、結晶性の中間体Ｇ−３は、結晶化によって精製される。

0200

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、中間体Ｇ−３をオキサゾールシントン（オキサゾール）とカップリングさせ、これによって中間体Ｇ−４を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このカップリングは、金属触媒カップリングである。いくつかの実施形態において、この金属触媒カップリングはＮｅｇｉｓｈｉカップリングである。当業者は、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリングが、有機ハロゲン化物またはスルホネート化合物と、有機亜鉛化合物との、遷移金属触媒クロスカップリングであることを理解する。いくつかの実施形態において、このオキサゾールシントンはオキサゾールジンケートである。いくつかの実施形態において、このオキサゾールジンケートは、２−リチオ−オキサゾールと亜鉛塩との間での金属交換によって形成される。いくつかの実施形態において、この亜鉛塩はＺｎＣｌ２である。いくつかの実施形態において、この２−リチオ−オキサゾールは、オキサゾールをｎ−ブチルリチウムで処理することによって形成される。いくつかの実施形態において、この２−リチオ−オキサゾールは、−４０℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この２−リチオ−オキサゾールは、約−４０℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この２−リチオ−オキサゾールは、−６０℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この２−リチオ−オキサゾールは、約−６０℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この金属触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態において、結晶性の中間体Ｇ−４は、結晶化によって精製される。

0201

いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ＴＭＰＺｎＣｌ−ＬｉＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、およびイソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム（ここでＴＭＰとは２，２，６，６，−テトラメチルピペリジンをいう）から選択される金属化剤で処理される。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ）で処理される。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、金属化剤で、約−２０℃〜約−１０℃で処理される。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、金属化剤で、約−１５℃で処理される。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この反応は、ＺｎＣｌ２を添加してオキサゾールジンケートを形成することをさらに包含する。いくつかの実施形態において、この反応は、ＺｎＣｌ２を２−メチルテトラヒドロフラン中の溶液として添加することをさらに包含する。いくつかの実施形態において、このＮｅｇｉｓｈｉカップリングにおいて使用される触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、およびＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ（ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ））から選択されるパラジウム触媒である。このようなプレ触媒は、例えば、Ｂｒｕｎｅａｕら，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．，２０１５，５（２），ｐｐ．１３８６−１３９６に記載されている。いくつかの実施形態において、この触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＺｎＣｌ２の添加後に、約５０℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、約６５℃まで加熱される。

0202

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−３は、エステル中間体Ｇ−４を脱保護して、式Ｉの化合物を提供することを包含する。Ｒｅがベンジルまたはベンズヒドリルであるいくつかの実施形態において、この脱保護は、水素源を使用する、接触水素化である。いくつかの実施形態において、この触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒は炭素担持パラジウムである。いくつかの実施形態において、この水素源はＨ２である。いくつかの実施形態において、残留水素触媒は、パラジウム捕捉剤によって除去される。いくつかの実施形態において、このパラジウム捕捉剤はチオールである。いくつかの実施形態において、このチオールはＳｉｌｉａＭｅｔＳチオールである。いくつかの実施形態において、この脱保護は加水分解反応である。いくつかの実施形態において、この加水分解は酸加水分解である。いくつかの実施形態において、この酸は強いプロトン性酸である。いくつかの実施形態において、この酸は硫酸である。いくつかの実施形態において、この酸は、硫酸、テトラフルオロホウ酸、メタンスルホン酸、硝酸、または塩酸である。いくつかの実施形態において、この反応は共溶媒中で起こり、ここでこの共溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、この共溶媒は、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、またはエタノールである。いくつかの実施形態において、この共溶媒は、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、エタノール、またはアセトニトリルである。

0203

いくつかの実施形態において、この加水分解反応の温度は、５℃〜１０℃の間に維持される。いくつかの実施形態において、この加水分解反応の温度は、約０℃〜約２０℃の間である。いくつかの実施形態において、この加水分解反応の温度は、約２℃〜約８℃の間である。いくつかの実施形態において、この加水分解反応の温度は、約２℃〜約１０℃の間に維持される。いくつかの実施形態において、その生成物は、結晶化によって精製される。いくつかの実施形態において、その生成物は、アルコール溶液から結晶化される。いくつかの実施形態において、このアルコール溶液は、エタノールと水との混合物である。いくつかの実施形態において、その生成物は、アセトニトリルと水との混合物から結晶化される。

0204

いくつかの実施形態において、式Ｇ−１の中間体は、スキーム２に図示される方法に従って調製され、ここでＲａ、ＲＨ、Ｒ２、Ｒ５の各々は、単独でと組み合わせての両方で、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
スキーム２。式Ｇ−１の中間体の合成

0205

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、中間体Ｇ−５のヒドロキシル基を脱離基ＲＨに変換することを包含する。いくつかの実施形態において、中間体Ｇ−５は、アルコールまたはその酸素陰イオンである。ＲＨがスルホネート基であるいくつかの実施形態において、Ｇ−５は、スルホニル化試薬で処理される。いくつかの実施形態において、このスルホネート基は、メシレート、トリフレート、ベンゼンスルホネート、トシレート、ブロシレート、またはノシレートである。いくつかの実施形態において、このスルホニル化試薬はハロゲン化スルホニルである。いくつかの実施形態において、このスルホニル化試薬は塩化スルホニルである。いくつかの実施形態において、この塩化スルホニルはメタンスルホニルクロリドである。

0206

ＲＨがハロゲンであるいくつかの実施形態において、そのヒドロキシル基は、ハロゲン化試薬によって直接ハロゲンに変換される。いくつかの実施形態において、このハロゲン化試薬は臭素化試薬である。

0207

ＲＨがハロゲンであるいくつかの実施形態において、そのヒドロキシル基は、最初に第一の脱離基に変換され、次いでこの第一の脱離基がハロゲンにさらに変換される。いくつかの実施形態において、この第一の脱離基はスルホネートである。いくつかの実施形態において、このスルホネートは、メシレート、トリフレート、ベンゼンスルホネート、トシレート、ブロシレート、またはノシレートである。いくつかの実施形態において、このスルホネートはメタンスルホネートである。いくつかの実施形態において、このメタンスルホニレートは、Ｇ−５をメタンスルホニルクロリドで処理することによって、形成される。いくつかの実施形態において、このスルホネートは、塩基の存在下で形成される。いくつかの実施形態において、この塩基はアミン塩基である。いくつかの実施形態において、このアミン塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。いくつかの実施形態において、このアミン塩基はトリメチルアミンである。いくつかの実施形態において、このアミン塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この反応は、プロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態において、このプロモーターは、ＮａＩまたはテトラブチルアンモニウムヨージドである。いくつかの実施形態において、この反応は、約２０℃〜約３０℃で起こる。いくつかの実施形態において、この反応は、約２２℃で起こる。

0208

いくつかの実施形態において、この第一の脱離基は、ハロゲン化物での置換によって、ハロゲンにさらに変換される。いくつかの実施形態において、このハロゲン化物は臭化物である。いくつかの実施形態において、ハロゲンの供給源は金属ハロゲン化物である。いくつかの実施形態において、臭化物の供給源は金属臭化物である。いくつかの実施形態において、この金属臭化物はアルカリ金属臭化物である。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属臭化物はＬｉＢｒである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属臭化物はＮａＢｒである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属臭化物はＫＢｒである。いくつかの実施形態において、この置換は、プロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態において、このプロモーターは相間移動触媒である。このプロモーターとしては、テトラメチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、この置換は、極性溶媒中で起こる。いくつかの実施形態において、この極性溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）である。いくつかの実施形態において、この反応は、約５０℃〜約６０℃で起こる。いくつかの実施形態において、この反応は、約５５℃で起こる。いくつかの実施形態において、脱離基形成工程Ｓ−４およびアルキル化工程Ｓ−１は、中間体Ｇ−１の単離なしで、一緒に行われる。

0209

いくつかの実施形態において、式Ｇ−５の中間体は、スキーム３に図示される方法に従って調製され、ここでＲａ、Ｒ２、Ｒ５の各々は、単独でと組み合わせての両方で、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
スキーム３。式Ｇ−５の中間体の合成

0210

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−５は、アルデヒドＧ−６をエポキシ化し、これによって式ｒａｃ−Ｇ−７のエポキシドを形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このエポキシ化はＣｏｒｅｙ−Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙエポキシ化である。当業者は、Ｃｏｒｅｙ−Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙエポキシ化とは、カルボニル化合物をその対応するエポキシドに変換するための、硫黄イリドの使用であることを理解する。いくつかの実施形態において、この硫黄イリドは、トリメチルスルホニウム塩またはトリメチルスルホキソニウム塩から形成される。いくつかの実施形態において、この硫黄イリドは、トリメチルスルホキソニウムヨージドから形成される。いくつかの実施形態において、この硫黄イリドは、トリメチルスルホキソニウムメシレートから形成される。

0211

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６は、中間体ｒａｃ−Ｇ−７を、式Ｒａ−ＯＨのアルコール（ここでＲａは本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである）によりエポキシド開環し、これによって中間体ｒａｃ−Ｇ−５を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このエポキシド開環は、酸により触媒される。いくつかの実施形態において、この酸はルイス酸である。いくつかの実施形態において、このルイス酸は、金属ハロゲン化物または金属スルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、このルイス酸は鉄塩である。いくつかの実施形態において、このルイス酸はＦｅＣｌ３である。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６は、さらなる溶媒なしで行われる。いくつかの実施形態において、このルイス酸はＢＦ３−Ｅｔ２Ｏである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６の溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、この酸は、ＨＢＦ４−ＯＥｔ２、ＨＢＦ４−水、またはショウノウスルホン酸である。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６の溶媒はジクロロメタンである。

0212

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−７は、中間体Ｇ−５の（Ｒ）−異性体を［アシル］ドナーで選択的にアシル化し、これによって、中間体（Ｒ）−Ｇ−８および残留（Ｓ）−Ｇ−５を生成することを包含する。いくつかの実施形態において、この［アシル］ドナーは、式ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙのものであり、ここでＲｘは、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；そしてＲｙは、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族または必要に応じて置換されたＣ１〜４アシルである。いくつかの実施形態において、この［アシル］ドナーは、Ｃ４−アシル基を提供する。いくつかの実施形態において、この［アシル］ドナーは、必要に応じて置換された４員〜７員ラクトン、または必要に応じて置換された４員〜７員環状無水物である。いくつかの実施形態において、この［アシル］ドナーは、必要に応じて置換された４員〜７員環状無水物である。いくつかの実施形態において、この［アシル］ドナーは酢酸ビニルであり、そして［アシル］はアセチルである。いくつかの実施形態において、この［アシル］ドナーは酪酸ビニルであり、そして［アシル］はブチリルである。いくつかの実施形態において、この［アシル］ドナーは無水コハク酸であり、そして［アシル］はスクシニルである。

0213

いくつかの実施形態において、このアシル化は速度論的分割である。いくつかの実施形態において、この速度論的分割は、リパーゼ酵素によって達成される。いくつかの実施形態において、このリパーゼ酵素はＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢ（ＣＡＬ−Ｂ）である。いくつかの実施形態において、このリパーゼ酵素はＮｏｖｏｚｙｍｅ ４３５である。いくつかの実施形態において、このアシル化反応は、ＴＨＦ溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、このアシル化反応は、トルエン溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、このアシル化反応は、ＴＨＦとトルエンとの混合物中で行われる。いくつかの実施形態において、［アシル］がスクシニルである場合、未反応の中間体Ｇ−５は、水性塩基性条件下でコハク酸陰イオンを形成し、そして未反応の中性アルコール種を有機溶媒中に抽出することによって、（Ｒ）−Ｇ−８から分離される。

0214

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−８は、エナンチオマー富化された中間体（Ｒ）−Ｇ−８を加水分解し、これによって（Ｒ）−Ｇ−５を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この加水分解は水性加水分解である。いくつかの実施形態において、この水性加水分解はアルカリ加水分解である。いくつかの実施形態において、この水性加水分解は、水酸化物によって媒介される。いくつかの実施形態において、この水性加水分解は、水酸化ナトリウムによって媒介される。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−７およびＳ−８は、中間体（Ｒ）−Ｇ−８の単離なしで行われる。

0215

いくつかの実施形態において、生成する（Ｒ）−Ｇ−８は、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％より高いエナンチオマー過剰率を有する。

0216

いくつかの実施形態において、式Ｇ−４の化合物は、スキーム４に図示される方法に従って調製され、ここでＲａ、Ｒｅ、ＲＨ、Ｒ２、Ｒ５の各々は、単独でと組み合わせての両方で、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
スキーム４。式Ｇ−４の中間体の代替の合成

0217

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、中間体Ｇ−９をハロゲン化アルキルＧ−１によりアルキル化し、これによって中間体Ｇ−４を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このアルキル化は、塩基によって媒介される。いくつかの実施形態において、この塩基はアルコキシド塩基である。いくつかの実施形態において、この塩基はアルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカリウムｔ−アミルオキシドである。いくつかの実施形態において、この塩基はカーボネート塩基である。いくつかの実施形態において、このカーボネート塩基はアルカリ金属カーボネートである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは重炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属カーボネートは重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−９は、極性溶媒中で進行する。いくつかの実施形態において、この極性溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。いくつかの実施形態において、この反応は、約９０℃〜約１００℃の温度で起こる。いくつかの実施形態において、この反応は、約１００℃〜約１４０℃の温度で起こる。いくつかの実施形態において、この反応は、約１１５℃の温度で起こる。

0218

いくつかの実施形態において、式Ｇ−２およびＧ−９の化合物は、スキーム５に図示される方法に従って調製され、ここでＲｅは、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
スキーム５。式Ｇ−２およびＧ−９の中間体の合成

0219

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１０は、中間体Ｇ−１０（またはその塩）とＧ−１１（またはその塩）との間で尿素を形成し、これによって式Ｇ−１２の中間体を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この尿素形成は、カルボニル源を使用して進行する。いくつかの実施形態において、このカルボニル源はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。いくつかの実施形態において、このカルボニル源はトリホスゲンである。いくつかの実施形態において、式Ｇ−１１の中間体は、その塩酸塩として使用される。いくつかの実施形態において、さらなる塩基が使用される。いくつかの実施形態において、この塩基はアミン塩基である。いくつかの実施形態において、このアミン塩基はトリエチルアミンである。

0220

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１１は、式Ｇ−１２の中間体を臭素化し、これによって式Ｇ−１３の中間体を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この臭素化試薬はＮ−ブロモスクシンイミドである。いくつかの実施形態において、この臭素化は、極性非プロトン性溶媒中で行われる。いくつかの実施形態この極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。

0221

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１２は、式Ｇ−１３の中間体を分子内化環化し、これによって式Ｇ−２の中間体を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この分子内化環化は、強塩基によって行われる。いくつかの実施形態において、この強塩基はアルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態において、このアルカリ金属アルコキシドはカリウムｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、この分子内化環化は、エーテル溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、このエーテル溶媒は１，４−ジオキサンである。

0222

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１３は、中間体Ｇ−２をオキサゾールシントン（オキサゾールまたはオキサゾールメタレート）とカップリングさせ、これによって中間体Ｇ−９を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このカップリングは、金属触媒カップリングである。いくつかの実施形態において、この金属触媒カップリングはＮｅｇｉｓｈｉカップリングである。当業者は、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリングが、有機ハロゲン化物またはスルホネート化合物と、有機亜鉛化合物との、遷移金属触媒クロスカップリングであることを理解する。いくつかの実施形態において、このオキサゾールシントンはオキサゾールジンケートである。いくつかの実施形態において、このオキサゾールジンケートは、２−リチオ−オキサゾールと亜鉛塩との間での金属交換によって形成される。いくつかの実施形態において、この亜鉛塩はＺｎＣｌ２である。いくつかの実施形態において、この２−リチオ−オキサゾールは、オキサゾールをｎ−ブチルリチウムで処理することによって形成される。いくつかの実施形態において、この２−リチオ−オキサゾールは、−４０℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この２−リチオ−オキサゾールは、−６０℃未満の温度で形成される。いくつかの実施形態において、この遷移金属触媒はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態において、結晶性の中間体Ｇ−４は、結晶化によって精製される。

0223

いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ＴＭＰＺｎＣｌ−ＬｉＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、およびイソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム（ここでＴＭＰとは２，２，６，６，−テトラメチルピペリジンをいう）から選択される金属化剤で処理される。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ）で処理される。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、金属化剤で、約−２０℃〜約−１０℃で処理される。いくつかの実施形態において、このオキサゾールは、金属化剤で、約−１５℃で処理される。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この反応は、ＺｎＣｌ２を添加してオキサゾールジンケートを形成することをさらに包含する。いくつかの実施形態において、この反応は、ＺｎＣｌ２を２−メチルテトラヒドロフラン中の溶液として添加することをさらに包含する。いくつかの実施形態において、このＮｅｇｉｓｈｉカップリングにおいて使用される触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、およびＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ（ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ））から選択されるパラジウム触媒である。このようなプレ触媒は、例えば、Ｂｒｕｎｅａｕら，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．，２０１５，５（２），ｐｐ．１３８６−１３９６に記載されている。いくつかの実施形態において、この触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＺｎＣｌ２の添加後に、約５０℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、約６５℃まで加熱される。
スキーム６。中間体Ｇ−１３−ａの合成

0224

いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１１は、式Ｇ−１２の中間体を塩素化し、これによって式Ｇ−１３−ａの中間体を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この塩素化試薬はＮ−クロロスクシンイミドである。いくつかの実施形態において、Ｇ−１３−ａは、上記のように、工程Ｓ−１２においてＧ−１３の代わりに使用されて、Ｇ−２のクロロアナログを形成し得、これが、工程Ｓ−１３においてＧ−２の代わりに使用され得る。

0225

いくつかの実施形態は、化合物１：



を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、化合物Ｇ−４−ａ：



を酸と接触させる工程を包含する。

0226

いくつかの実施形態は、化合物Ｇ−４−ａ：



を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、化合物Ｇ−９−ａ：



を式Ｈ−１：



の化合物と接触させる工程を包含し、ここでＲＨはハロゲンである。

0227

いくつかの実施形態において、ＲＨはブロモである。

0228

いくつかの実施形態は、化合物１：



を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式Ｇ−４−ｂの化合物：



を、水素源およびパラジウム触媒と接触させる工程を包含する。

0229

いくつかの実施形態は、エナンチオマー富化された式（Ｒ）−Ｇ−５の化合物：



を調製するためのプロセスを提供し、ここでＲａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員環、ならびにＣ１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ２は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；そして
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
このプロセスは：
ａ）式ｒａｃ−Ｇ−５のラセミ化合物：



をリパーゼ酵素および［アシル］ドナーと接触させる工程であって、これによって、式（Ｒ）−Ｇ−８の化合物：



であって、式（Ｒ）−Ｇ−８において［アシル］はＣ１〜Ｃ７アシル基である、化合物を形成する、工程；および
ｂ）この［アシル］基を除去する工程；
を包含し、これによって、エナンチオマー富化された式（Ｒ）−Ｇ−５の化合物を調製する。

0230

いくつかの実施形態において、式（Ｒ）−Ｇ−５の化合物は：



である。

0231

いくつかの実施形態において、この［アシル］ドナーは、必要に応じて置換された４員〜７員ラクトンまたは４員〜７員の必要に応じて置換された環状無水物；あるいは式ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙの化合物であり、ここでＲｘは、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；そしてＲｙは、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族または必要に応じて置換されたＣ１〜４アシルである。

0232

いくつかの実施形態において、この［アシル］はＣ４アシル基である。

0233

いくつかの実施形態において、このリパーゼ酵素はＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢである。

0234

いくつかの実施形態は、化合物Ｇ−９−ａ：



を調製するプロセス、化合物Ｇ−２−ａ：



を、オキサゾールと、化合物Ｇ−９−ａを形成するために十分な条件下で接触させる工程を提供する。

0235

いくつかの実施形態において、これらの反応条件は溶媒を含み、ここでこの溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはその混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランである。

0236

いくつかの実施形態において、これらの反応条件は、金属化剤を含む。いくつかの実施形態において、この金属化剤は、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ＴＭＰＺｎＣｌ−ＬｉＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、およびイソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウムから選択される（ここでＴＭＰとは、２，２，６，６，−テトラメチルピペリジンをいう）。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、これらの反応条件は、オキサゾールと金属化剤とを、約−２０℃〜−１０℃、または約−１５℃で接触させることを含む。

0237

いくつかの実施形態において、これらの反応条件は、ＺｎＣｌ２を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、およびＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ（ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ））から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、この触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＺｎＣｌ２の添加後、約５０℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＺｎＣｌ２の添加後、約６０℃〜約７０℃まで加熱される。

0238

いくつかの実施形態は、化合物（Ｒ）−Ｇ−１−ａ：



を調製するプロセスを提供し、このプロセスは：
（ａ）化合物（Ｒ）−Ｇ−５−ａまたはその酸素陰イオン：



を、スルホニル化試薬と、化合物（Ｒ）−Ｇ−６−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｂ）化合物（Ｒ）−Ｇ−６−ａを、臭化物塩と、化合物（Ｒ）−Ｇ−１−ａを形成するために十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

0239

いくつかの実施形態において、このスルホニル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。

0240

いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、プロモーターを含む。いくつかの実施形態において、このプロモーターは、ＮａＩまたはテトラブチルアンモニウムヨージドである。いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、約２０℃〜約３０℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、約２２℃の温度を含む。

0241

いくつかの実施形態において、この臭化物塩は、ＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、またはＫＢｒである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はＬｉＢｒである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はアンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はテトラブチルアンモニウムブロミドである。

0242

いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、約５０℃〜約６０℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、約５５℃の温度を含む。

0243

いくつかの実施形態は、化合物１：



またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスを提供し、このプロセスは：
（ａ）化合物Ｇ−２−ａ：



を、オキサゾールと、化合物Ｇ−９−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｂ）化合物Ｇ−９−ａを、化合物（Ｒ）−Ｇ−１−ａ：



と、化合物Ｇ−４−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
および（ｃ）化合物Ｇ−４−ａを、化合物１を形成するために十分な条件下で加水分解する工程
を包含する。

0244

いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、溶媒を含み、ここでこの溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはその混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランである。

0245

いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、金属化剤を含む。いくつかの実施形態において、この金属化剤は、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ＴＭＰＺｎＣｌ−ＬｉＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、およびイソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウムから選択される（ここでＴＭＰとは、２，２，６，６，−テトラメチルピペリジンをいう）。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、オキサゾールと金属化剤とを、約−２０℃〜−１０℃、または約−１５℃で接触させることを含む。

0246

いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、ＺｎＣｌ２を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、およびＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔから選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、この触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＺｎＣｌ２の添加後、約５０℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＺｎＣｌ２の添加後、約６０℃〜約７０℃まで加熱される。

0247

いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、または重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムである。

0248

いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＮＭＰである。

0249

いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、約１００℃〜約１４０℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、約１１５℃の温度を含む。

0250

いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、酸を含む。いくつかの実施形態において、この酸は、硫酸、テトラフルオロホウ酸、メタンスルホン酸、硝酸、または塩酸である。いくつかの実施形態において、この酸は硫酸である。いくつかの実施形態において、この酸は塩酸である。

0251

いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、共溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この共溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、この共溶媒は、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、エタノール、またはアセトニトリルである。

0252

いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、約５℃および１０℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、約０℃と約２０℃との間の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、約２℃と約８℃との間を含む。

0253

いくつかの実施形態は、化合物１：



またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスを提供し、このプロセスは：
（ａ）化合物（Ｒ）−Ｇ−６−ａ：



を臭化物塩と、化合物（Ｒ）−Ｇ−１−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｂ）化合物Ｇ−２−ａ：



を、オキサゾールと、化合物Ｇ−９−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｃ）化合物Ｇ−９−ａを、化合物（Ｒ）−Ｇ−１−ａと、化合物Ｇ−４−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
および（ｄ）化合物Ｇ−４−ａを、化合物１を形成するために十分な条件下で加水分解する工程
を包含する。

0254

いくつかの実施形態において、この臭化物塩は、ＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、またはＫＢｒである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はＬｉＢｒである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はアンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はテトラブチルアンモニウムブロミドである。

0255

いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、約５０℃〜約６０℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、約５５℃の温度を含む。

0256

いくつかの実施形態において、この臭化物塩はＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、またはＫＢｒである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はＬｉＢｒである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はアンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はテトラブチルアンモニウムブロミドである。

0257

いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、溶媒を含み、ここでこの溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはその混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランである。

0258

いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、金属化剤を含む。いくつかの実施形態において、この金属化剤は、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ＴＭＰＺｎＣｌ−ＬｉＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、およびイソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウムから選択される（ここでＴＭＰとは、２，２，６，６，−テトラメチルピペリジンをいう）。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、オキサゾールと金属化剤とを、約−２０℃〜−１０℃、または約−１５℃で接触させることを含む。

0259

いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、ＺｎＣｌ２を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、およびＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔから選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、この触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＺｎＣｌ２の添加後、約５０℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＺｎＣｌ２の添加後、約６０℃〜約７０℃まで加熱される。

0260

いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、または重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムである。

0261

いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＮＭＰである。

0262

いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、約９０℃〜約１００℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、約１００℃〜約１４０℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、約１１５℃の温度を含む。

0263

いくつかの実施形態において、工程（ｄ）の反応条件は、酸を含む。いくつかの実施形態において、この酸は、硫酸、テトラフルオロホウ酸、メタンスルホン酸、硝酸、または塩酸である。いくつかの実施形態において、この酸は硫酸である。いくつかの実施形態において、この酸は塩酸である。

0264

いくつかの実施形態において、工程（ｄ）の反応条件は、共溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この共溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、この共溶媒は、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、エタノール、またはアセトニトリルである。

0265

いくつかの実施形態において、工程（ｄ）の反応条件は、約５℃および１０℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｄ）の反応条件は、約０℃と約２０℃との間の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｅ）の反応条件は、約２℃と約８℃との間を含む。

0266

いくつかの実施形態は、化合物１：



またはその塩もしくは共結晶を調製するプロセスを提供し、このプロセスは：
（ａ）化合物（Ｒ）−Ｇ−５−ａまたはその酸素陰イオン：



を、スルホニル化試薬と、化合物（Ｒ）−Ｇ−６−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｂ）化合物（Ｒ）−Ｇ−６−ａを、臭化物塩と、化合物（Ｒ）−Ｇ−１−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｃ）化合物Ｇ−２−ａ：



を、オキサゾールと、化合物Ｇ−９−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
（ｄ）化合物Ｇ−９−ａを、化合物（Ｒ）−Ｇ−１−ａと、化合物Ｇ−４−ａ：



を形成するために十分な条件下で接触させる工程、
および（ｅ）化合物Ｇ−４−ａを、化合物１を形成するために十分な条件下で加水分解する工程
を包含する。

0267

いくつかの実施形態において、このスルホニル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。

0268

いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、プロモーターを含む。いくつかの実施形態において、このプロモーターは、ＮａＩまたはテトラブチルアンモニウムヨージドである。いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、約２０℃〜約３０℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、工程（ａ）の反応条件は、約２２℃の温度を含む。

0269

いくつかの実施形態において、この臭化物塩は、ＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、またはＫＢｒである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はＬｉＢｒである。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はアンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、この臭化物塩はテトラブチルアンモニウムブロミドである。

0270

いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）から選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、約５０℃〜約６０℃の温度を含む。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の反応条件は、約５５℃の温度を含む。

0271

いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、溶媒を含み、ここでこの溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはその混合物である。いくつかの実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランである。

0272

いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、金属化剤を含む。いくつかの実施形態において、この金属化剤は、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ＴＭＰＺｎＣｌ−ＬｉＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、およびイソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウムから選択される（ここでＴＭＰとは、２，２，６，６，−テトラメチルピペリジンをいう）。いくつかの実施形態において、この金属化剤はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、オキサゾールと金属化剤とを、約−２０℃〜−１０℃、または約−１５℃で接触させることを含む。

0273

いくつかの実施形態において、工程（ｃ）の反応条件は、ＺｎＣｌ２を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＸＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄプレ触媒、およびＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔから選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、この触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＺｎＣｌ２の添加後、約５０℃より高温まで加熱される。いくつかの実施形態において、この反応混合物は、ＺｎＣｌ２の添加後、約６０℃〜約７０℃まで加熱される。

0274

いくつかの実施形態において、工程（ｄ）の反応条件は、塩基を含む。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、リン酸三カリウム、またはリン酸二カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、または重炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基は、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムである。